A - Kemoterapi ve biyolojik ajanlar

Refrakter
Hodgkin Hastalığında
Kemoterapi ve
Biyolojik ajanlar
Dr. Celalettin CAMCI
Gaziantep Üniversitesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
Kurtarma KT
 YDKT/OKİT
 Platin içeren rejimler:
 ESHAP (Etoposid, Metilprednisolon, Sitarabin, Cisplatin)
 ORR: %73, grade 3-4 myelotoksisite %59 (22 hasta)
Aparicio J, et al. Ann Oncol 1999;10:593–595
 ASHAP (Adriamisin, Solumedrol, Sitarabin, Cisplatin)
 ORR: %70, myelosüpresyon (56 hasta)
Rodriguez Jet al. Blood1999;93:3632–3636.
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 DHAP (Cisplatin, Sitarabin, Dekzametazon)
 ORR %89, Grade 4 myelotoksisite %50 (102 hasta)
Josting A, et al. Ann Oncol 2002;13(suppl 1):117–121.
 Ifosfamidli rejim:
 ICE (İfosfamid, Karboplatin, Etoposid)+IFRT
 ORR %88, myelosüpresyon (65 hasta)
Moskowitz CH, Blood 2001;97:616 – 623.
 BEAM/mini-BEAM (Karmusin, Etoposid, Sitarabin,
Melfalan)
 ORR %68, morbidite ve kök hücre toksisite yüksek
Martín A, Br J Haematol 2001;113:161–171.23
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 Gemcitabinli rejimler:
 GVD (Gemsiabin, Vinorelbin, Lip. Doksorubisin)
 ORR: %70, mukozit ve nötropeni (91 hasta)
Bartlett NL, Ann Oncol 2007;18:1071–1079.32
 IGEV (İfosfamid, Gemsitabin, Vinorelbin)
 ORR: %81.3 (CR %53.8, %60 primer refrakter cevap)
Santoro A, Haematologica 2007;92:35– 41.33
 GDP (Gemsitabin, Dekzametazon, Cisplatin)
 ORR: %62 (hedef PKH sayısına ulaşma %97)
Kuruvilla J, et al.Cancer 2006;106:353–360.
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 RT/kurtarma tedavisi amaçlı
 Tek başına nadiren endikasyonu vardır.
 Sınırlı alan relaps, B semptomu yok ve PS iyi olan 100 hastalık
retrospektif seride CR %77, 5 yıllık yaşam %51, 5 yıllık
hastalıksız yaşam %28
Josting A, J Clin Oncol 2005; 23:1522–1529.
 ICE+IFRT (> 5cm tm), 65 hasta (43’ü relaps hast)
 43 aylık takipte EFS: %68, OS: %83
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
Yeni tedavi stratejileri
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
Yüzey reseptörleri ve antijenleri
 CD 30:




ALCL ve HL (HRS hücrede ekspresyonu fazla)
Tek başına anti-CD30 etkili değil
Xmab2513 (CD30+cAC10 kimerik ab)
SNG-35 (Wmab2513+MMAE-monometil auristatin E; antimikrotübül ajan): 21 günlük doz ile 45 hastada %88 tümör
cevabı, %37 ORR.Haftalık doz ile 17 hastada ORR:%47 (CR:
%41)
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 CD 40:
 Hematopoietik (B hücre, monosit, dendritik hücre) ve diğer
(epitel, endotel hücre) yanı sıra B-hücreli lenfomalar, HRS ve
meme ca’da eksprese edilir.
 SGN-40 ve HCD122 mevcut monoklonal ab
 HRS’de CD40L (CD154) yok, çevre hücrelerde eksp mevcut,
dolayısıyla anti-CD40 etkinliği belli değil
 Diğer ilaçlarla kombine kullanım gündeme gelebilir
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 TRAIL ve TRAIL-R:





Tumor necrosis factor apoptosis-inducing ligand
Aktive T hücre ve NK hücrede eksprese olur
4 ayrı reseptörü var: R1-4
HL’da R1, R2, R4 eksprese olur, R3 yoktur
Vorinostat+Bortezomib ± AMG655 (TRAIL-R2) faz 1
çalışması devam ediyor
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 CD 80:
 T hücre aktivasyonunda rol alan molekül
 Normalde geçici eksprese olur ve immün efektör hücreleri
uyarır
 FL ve HRS’de ekspresyonları artmıştır
 Galiximab (anti-CD80 mab), faz I çalışması tamamlanmış, faz
II çalışması devam ediyor
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
Hücre içi yaşam sinyal yolakları
 HDAC (Histon deasetilaz) İnhibitörleri:




18 tip tanımlanmış, 4 ana sınf Class I-IV
Vorinostat dışında onaylı ilaç yok
Vorinostat ve panobinostat Class I ve II’yi inhibe eder
ORR %38-80 arası (faz I çalışma)
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 PI3K/Akt/mTOR
 Tüm kanser tiplerinde en sık
patolojinin görüldüğü
yolaktır
 Evorilimus: PR %47
 HDAC inh+Evorilimus
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 NF-κB:
 Apoptoz, karsinogenez, inflamasyon ve hücre yaşam
sinyallerinde rol alan genlerin ekspresyonunda kilit role sahip
 HL’da NF-κB aktivasyonda artış otokrin-parakrin yollarda
olabildiği gibi gen mutasyonları da gösterilmiştir
 Bortezomib: NF-κB inhibisyonu yanı sıra p21, p27, Bcl-2, Bax,
XIAP, survivin, p53 seviyelerini de etkiler
 Tek başına HL’da etkinliği yok, ICE/Gemcitabin
kombinasyonları deneniyor (ORR %20-75)
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 HSP 90(Heat Shock Protein 90):
 Proteinlerin yapısal ve fonksiyonel düzenini sağlayan ara
eleman
 HL’da aşırı ekspresyon gösterilmiş
 17-AAG: HSP90 inhibitörü, doksorubisin+ Anti- TRAIL-R ab
ile kombine klinik çalışması devam ediyor
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
Mikroçevre ve immünoterapi
 HRS hücreleri de yaşam sinyalleri sağlayan mikroçevre ile
sarılıdırlar
 Rituximab:
 HRS’de eksprese edilmez fakat mikroçevredeki reaktif B
hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir
 22 hastada yapılan çalışmada ORR %60 (nodal tutulum olanlarda
ve HRS’de CD20 ekspresyonundan bağımsız)
 ABVD+R:52 hastada 32 aylık EFS %82, OS %100
Boll B, et al. [abstract]. Blood. 2007;110:215.
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
 Lenalidomide:
 12 hastalık bir çalışmada;25 mg/gün/ 1-21 gün/28 günde bir: ORR
%25 (1 CR, 3 PR), Gr 3-4 nötropeni %47, trombositopeni %27
Younes A, Pro B, Fayad L. [abstract] Blood. 2008;112:2595.
 15 hastalık bir diğer seride; aynı doz: ORR %60 (2 PR, 7 SD), Gr
3-4 nötropeni/trombositopeni %26.6
Kuruvilla J, et al. [abstract]. Blood. 2008;112:3052.
 EBV+-HL’da otolog LMP2-spesifik Sitotoksik T Lenfosit
(CTL) tedavisi: 9/10 hastada remisyon (4 hastada >9 ay süren
CR)
Bollard CM, et al.Blood. 2007;110:2838-2845.
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
Son Söz
 Son 30 yıldır relaps/refrakter HL’da onaylanmış yeni bir ilaç
YOK.
 Tedavide YDKT+OKİT öncelikli olmalı
 Yapılamayan hastalarda kurtarma KT’lerin etkinliği de
oldukça iyi
 Moleküler hedeflere yönelik ilaçlar henüz tek başlarına
mucize yaratmaktan uzaklar ancak mevcut tedavi
yaklaşımlarıyla kombine edilmeleriyle daha iyi sonuçlar
beklenmelidir
17.04.2011 Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi