08.30 - 10.00 Özgür Çoğullu

Ailevi Kanser Sendromları
Prof.Dr. Özgür ÇOĞULU
EÜTF Pediatrik Genetik Bilim Dalı
Tıbbi Genetik Anabilim Dalı
Sıkılanlar 1
Sıkılanlar 2
İlgili olanlar
Dinleyici Dağılımı
Hücre büyümesinin kontrol dışı olması ile karakterize bir
hastalık, 2 şekilde gerçekleşir;
 Nesilden nesile geçen germline, herediter
 Germ hücrelerinde rastgele oluşan mutasyonlar sonucu
 Sperm
o Hücre bölünmesinin daha fazla olması nedeniyle mutasyon geliştirme riski daha
fazla
 %95’i kodlama yapmayan bölgede
 Ovum
 Hayatın herhangi bir döneminde oluşan genetik değişiklikler,
sporadik olgular, somatik mutasyonlar
 Yaklaşık 340 kadar gen
Kanser Nedir?
Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med. 2001 Jan;125(1):85-90.
 Normal bir hücrede mutasyon oluşması durumunda
 Apoptoz
 Tamir
 İnsanda yaklaşık hücre sayısı 1014
 Herhangi bir hücrenin kanser olabilmesi için 6 spesifik
mutasyona uğraması gerekir
 Mutasyon oranı 10-6
 Bir hücrenin 6 mutasyonu olma oranı 10-36!!!
Kanser Geliştirme Olasılığı
45 hücre bölünmesi
Zigot
1 hücre
Mutasyon oranı 5x10-9
Toplam 5x109/baz çifti
Yetişkin insan
5x1013 hücre
Yavru hücre başına
25 mutasyon
15 yaşında
kolon kriptindeki
tek bir stem cell’de
1000 mutasyon
Kodlama yapmayan DNA bölgesi
Kanserde Mutasyon Oranı
Tomlinson I, Sasieni P, Bodmer W. How many mutations in a cancer? Am J Pathol. 2002 Mar;160(3):755-8.
Kanser oluşumu
 Her 3-4 kişiden biri
Ölüm
• Erkeklerin 1/4
• Kadınların 1/5
İdeal
 Erken tanı,
 Tarama,
 Hedefe yönelik tedavi,
 Toksitesi az ilaç kullanma
birçok kanserde yeterli ilerleme yok
Kanser
Kelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet. 2007 Jan;71(1):76-83.
• Tümör Supresör Genler için kanser gelişme riski
Bir hücrede TSG’de
mutasyon olma olasılığı
1/1 000 000
1/1 000 000 000
1/1 000
Bir gende hücre
bölünmesi sırasında
hata olasılığı
HCS’nda germline ilk vuruş olması nedeniyle
kanser olasılığı 1 milyon kat daha fazla
Kanser Oluşumu
Genetik bir hastalık
Komplike çok basamaklı olaylar zinciri
Çok sayıda mutasyonun (anahtar rol oynayan genlerde) fatal
birikimi
–
–
–
–
Nokta mutasyonlar
Kromozomal ya da gen düzeyinde delesyonlar
Heterozigositenin kaybı
Metilasyon bozuklukları
Sonucunda
–
–
–
–
–
Onkogen aktivasyonu,
Tümör supresyon inhibisyonu
Anormal gen ekspresyonu,
Genetik ve epigenetik anormalliklerin görülmesine kadar giden bir dizi olaylar,
Malign fenotipin oluşumu
Kanser
Çok sayıda faktörün etkileşimi
 Bazı faktörler tümör gelişimini inhibe eder (tümör supresör) bazıları
da kanser gelişimini uyarır
 Kanser bu 2 uç arasındaki denge ve DNA’nın kendi kendini tamir
yeteneğine bağlı
Aşamaları
 Başlangıç
 İlerleme
 Malin değişim
 Progresyon
 Metastaz
Uzun süreç
Yıllar alabilir
Bu dengeyi bozabilme potansiyeline sahip çok sayıda
faktör mevcut
Kanser Gelişimi
Eksternal büyüme sinyalleriyle bağımsız olarak
bölünebilme
Eksternal büyümeye karşı olan sinyallere karşı duyarsızlık
Apoptozdan kaçma
Ölümsüzlük
Anjiogenezin uyarılması
İnvazyon
Kanser için Gerekli 6 Özellik
Herhangi 3 kişiden 1’i hayatının bir döneminde kanser
geliştirecek
 Dolayısıyla bir şekilde savunmanın alt olma durumu söz konusu
 Mevcut mutasyonun diğer mutasyonları tetiklemesi
 2 mekanizma
o Mutant hücreye ait hızlı büyüme avantajı
o Genomun destabilize edilmesi
– Kromozomal instabilite
– Mikrosatellit instabilitesi
 Onkogenler ve tümör supresör genler
Kansere Karşı Savunma
Mekanizması
Sporadik-Somatik mutasyonlar sonucu
 Tek bir hücrede gelişir
 Sonraki nesile geçmez
 Sporadik
Herediter
 Herediter kanser sendromu
 Kansere yatkınlık sendromu
 Herediter kanser
o 50’den fazla tipi yatkınlık nedeniyle oluşur
o Ailevi özellik söz konusu
Kanserler
Belirgin bir kalıtım şekli ortaya konan ve genetik nedeni
olduğu düşünülen ya da saptanan ailevi kanserler
Nedenleri
 TSG
 RB
 Onkogen
 MEN
 DNA tamir genleri
 Genomik instabiliteye neden olarak
 ATS
Kansere Yatkınlık Sendromu Nedir?
 Tümör supresör gen (TP53, BRCA1, BRCA2, APC, RB1)
Vücudun gardiyanları, trafiğin kontrolü!!!
Fonksiyon kaybı durumunda kanser gelişimi söz konusu
 Hücre siklusunun devamını engeller
 Apoptozu uyarır
 Tek alleli fonksiyon için yeterli
Kanser Genetiği
Gatekeepers
 Hücre büyümesini sınırlandırır ve hücre siklusunu, proliferasyonu,
diferansiasyonu kontrol eder
 Rb, BRCA1, APC
Caretakers
 DNA’yı kontrol eder ve tamir eder
 p53
Landscapers
 Mikroçevreyi düzenler
Tümör Süpresör Genler
Erken evre
(Gatekeepers)
Oluşan mutasyon ile
instabilite ya da
çoğalma avantajı
BRCA1, Rb
İlerleme evresi
(Caretakers)
Çoğalmaya karşı
hücre savunma
mekanizmalarının
gücü
p53
TSG’ler ve Multistage
Kanser Gelişimi
Kanser
 Onkogenler (Myc, Ras, HER2/neu, RET, KIT, BCR-ABL)
Kanser oluşturma kapasitesine sahip gen
Normal durumda proto-onkogen ve fizyolojik fonksiyonu var
Tek allelin farklı nedenlerle kaybı kontrolsüz hücre çoğalımı için
yeterli
Kaybı mutasyon oranını arttırması bakımından önemli
80 civarında tarif edilmiş
 DNA tamir mekanizmasında görevli genler
Kanser Genetiği
En Sık Karşılaşılan Proto-onkogenler
Onkogenler
Erb-B
C-Myc
N-ras
Ki-ras
Tümör supresör genler
NF1
NF2
BRCA
WT1
P53
Rb
DNA tamir
mekanizması
ATX
NB
Bloom
Kanser
 Onkogen etkilenmesi nedeniyle gelişen kalıtsal kanserler TSG’lere
oranla daha seyrek
 Mutasyon nedeniyle embriyogenezde kontrolsüz hücre büyümesine
bağlı spontan terminasyon gelişir
 Germline kalıtılan genler sadece kalıtsal kanser oluşumunda
sorumlu olmayıp sporadik aynı kanser tipinin gelişiminde de
sorumlu
 Spermlerde aktif bölünme daha fazla olması nedeniyle ovuma göre
daha yüksek olasılıkla sonraki nesillere mutasyon aktarımı
 %95’i kodlama yapmayan bölgede
Kanser Genetiği
 Kanserlerin yaklaşık %10’u kalıtsal gen değişikliği
 Kansere karşı koruyan bir yapıda olan genlerde bir değişiklik
olması sonucu üst nesilden kalıtılır
 %50 olasılıkla bu değişiklik sonraki nesile geçer
 Dominant
 Mutlaka kanser geliştireceği ya da her tip kanser gelişeceği
anlamına gelmez
 "genetic susceptibility” genetik yatkınlık tanımlaması
Kansere Yatkınlık Sendromu
 Üreme hücrelerinde mutasyon
 Sonraki nesile geçer
 Hücre siklusu
 DNA tamiri ile ilgili genlerde etkilenme söz konusu
 Bütün hücrelerde germline mutasyon mevcut
 Mitotik siklus sonucu somatik hücrelerde sonraki mutasyonlarda
hastalık gelişir
 Genellikle genetik olarak ailesel anlamda otozomal dominant;
hücresel düzeyde resesif yani “two hit” hipotezi geçerli
 Tespit edilmeyen hastalığa yol açan birçok mutasyon daha vardır
Kansere Yatkınlık
Sendromlarında Sorun Nerede?
Turnbull C, Hodgson S. Genetic predisposition to cancer. Clin Med. 2005 Sep-Oct;5(5):491-8.
Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int. 2008 Oct;105(41):706-14.
Bazılarında sadece kanser gelişimi ön plandadır
Daha nadir diğerlerinde multisistem etkilenme
• Tipik fenotip
• Nörolojik patoloji vb…
Kalıtsal
Yatkınlık
Kanser
%10
Sporadik
Kanser Bulgusu
Ön Planda
HNPCC, HBOC,
MEN, Rb..
Sendromik
Bulgular Ön
Planda
Cowden,
Nörofibromatozis,
Costello, Bloom,
WAGR..
%90
Kansere Yatkınlık Sendromu
HNPCC
FAP
HBOC
MEN
En İyi Bilinen Sendromlar
Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med. 2001 Jan;125(1):85-90.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ataksi Telenjiektazi
•
Bloom
•
Cowden
•
Familyal adenomatozis polipozis
•
Peutz Jeggers
•
Rothmund Thomson
•
TS
•
Von Hippel Lindau
•
Kseroderma Pigmentozum
NF
MEN
Nijmegan Breakage
Li Fraumeni
Fanconi
HNCC
Rb
Herediter papiller renal kanser
Yüksek Düzeyde Penetrans
Gösteren Kanserler
Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.
Kanser Riskinin Genetik Varyantlarla İlişkisi
Allel frekansı
Sık görülen
Varyantlar
(Düşük penetrans)
Nadir görülen
Varyantlar
(Orta penetrans)
Nadir görülen
Varyantlar
(Yüksek penetrans)
Tarif edilen
 200
Çoğunluğu otozomal dominant !!
Artmış malignite riski ile karakterize olmalarına rağmen sıklıkla
benign tümörlere ve jeneralize hastalık tablolarına yatkınlık
yaratırlar
 Cowden hastalığı
 MEN
 Birlikte düşünüldüğünde 70 yaşına kadar tam penetrans
Kansere Yatkınlık Sendromu
Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.
Yetişkin kanserlerinin %5-10’u
Çocuklukta Kansere Yatkınlık Sendromu
 370 kanser hastası-kanser enstitüsü
o Toplam %29 kanser araştırılmasına aday, riskli grup (n=109)
 Ailede kanser hikayesi (%61)
 Kalıtsal kanser düşündürtecek tümör (%18)
 Genetik tanı gerektirten tıbbi bir nedene bağlı (%16)
 Ailede başka bir tıbbi durum nedeniyle (%6)
Kansere Yatkınlık Sıklığı
Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V. Update on pediatric cancer predisposition syndromes.
Pediatr Blood Cancer. 2013 Aug;60(8):1247-52.
Knapke et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer. 2012
Ömür boyu takip gerekir
 Disiplinler arası kooperasyon gereken
 Özel takip
Akrabalar taranır
Aile üyelerine bilgi vermek gerekir
Neden Herediter Kanser
Sendromunu Tespit Önemli?
Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int. 2008 Oct;105(41):706-14.
Durmaz A, Durmaz B, Kadioglu B, Aksoylar S, Karapinar D, Koturoglu G, Orman MN, Ozkinay F, Cogulu O. The
Association of minor congenital anomalies and childhood cancer. Pediatr Blood Cancer. 2011 Jul 1;56(7):1098-102.
 Aynı aile tarafında 2 ve üzerinde aynı tip kanser gelişimi
 3 nesil aile ağacı analizi en önemlisi
 Birden fazla jenerasyonda hastalığın görülmesi
 Erken yaşlarda hastalığın ortaya çıkması
 50 yaş
 Bir kişide birden fazla farklı kanser gelişimi
 Atipik lokalizasyon ya da bilateral olma, sağ yerleşimli kolorektal kanser
 Meme kanseri gibi genetik ile ilişkisi bilinen kanser tipinin bir ailede görülmesi
 Kanser yanısıra başka fenotipik bulguların eşlik etmesi ya da tipik anomalileri taşıma
 Overgrowth
 Hemihipertrofi
 Tipik tümör gelişimi
 Hemanjioblastoma
 Feokromasitoma
 Renal hücreli karsinom
Ne Zaman Kansere Yatkınlıktan
Şüphelenilmeli?
Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer. 2013 Aug;60(8):1247-52.
Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene. 2004 Aug 23;23(38):6445-70.
Kelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet. 2007 Jan;71(1):76-83.
Fizik Bulgular
Sendromlar
Café au Lait
NF, Silver Russell, Bloom
Avuç içi ve ayak altında çukurluklar,
milia
Anjiofibrom, shagreen lekesi
Gorlin
Telenjiektazi
Ataksi Telenjiektazi
Makrosefali
Mikrosefali
Banayan-Riley-Ruvalcaba, Cowden,
Sotos, Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel
Bloom, Fanconi, Dubowitz
Multipl lipom, hemanjiom
Banayan-Riley-Ruvalcaba
TS
Makroglossi, kulak memesi yarıklanmsı BWS
Hiperpigmentasyon
NF, Fanconi, Bloom
Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda
Şüphelenilecek Fizik Bulgular
Fizik Bulgular
Sendromlar
Çillenme
Gevşek koyu renkli pigmentasyon
Mukokutanöz papillomatöz lezyon
Pigmente retinal lezyon
Epidermal kist
Hemihipertrofi
Vasküler lenfatik malformasyon, nevüs
Gigantizm
Baş parmak ya da radial kemik
anomalisi
Hipertelorizm
Aniridi
Carney kompleksi
Costello
Cowden
FAP, Gardner
Gardner
Proteus, KTW, NF, BWS
KTW, SWS, Proteus
Proteus, BWS
Fankoni
Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel
WAGR
Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda
Şüphelenilecek Fizik Bulgular
Tümör
İlgili Sendrom
Adrenokortikal karsinom, meme kanseri
LFS
Wilms
WAGR, BWS, Denys-Drash, SGB
Hemanjioblastoma
VHL
Berrak hücreli böbrek kanseri
VHL, TS
Feokromasitoma
VHL, MEN 2B, NF1
Hepatoblastoma
BWS, FAP
Menenjiom, vasküler swannom
NF2
Kutanöz bazal hücreli karsinom
Gorlin, XP
Testiküler tm
Proteus
Nb
SGBS, Costello,
Melanom
XP, Werner, Proteus
Troid kanseri
BRRS
Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom
Düşündürecek Tümörler
Tümör
İlgili Sendrom
Medüller troid karsinomu
MEN 2
Rabdomyosarkom
Herediter RB, LFS, NF1, BWS
Optik gliom, nörofibrom
NF1
Böbrek ya da SSS’ne ait rabdoid tümör
Rabdoid tümör yatkınlık sendromu
Nöroblastom
NF1, BWS
Embriyonel rabdomyosarkom
NF1, Costello
Retinoblastom
RB
Multipl bazal hücreli karsinom
Gorlin
Lösemi
Trizomi 21, NF, Fanconi
Beyin tm
LiFraumeni, XP, Bloom
Mesane
Costello
Meme
Cowden, LiFraumeni,Bloom,HBOC,BRRS
Erkeklerde meme ca
Klinefelter,HBOC
Kardiyak rabdomyom
TS
Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom
Düşündürecek Tümörler
Tümör
İzlem
NF
Yıllık izlem ve göz takibi; düzenli TA takibi; ayrıntılı sistem muayenesi
BWS
3 ayda bir abdominal USG, AFP; 6 ayda bir karın muayenesi
MEN 1
Takip 5-10 yaş arası başlar, AKŞ, Ca, PTH, insülin, prolaktin, IGF1; yıllık USG; 3-5
yılda bir pankreatik ve hipofiz MRI; yıllık abdominal ve kafa MRI
MEN 2
2A için 5 yaşına kadar, 2B için ilk yıl proflaktik troidektomi; yıllık katekolamin düzey
tayini ve 3 yılda bir MRI
LFS
Adrenokortikal karsinom için her 3-4 ayda bir karın USG, tam kan ve idrar analizi;
meme ca için kontrol 18 yaşında başlar, yılda 2 defa muayene, 20-25 yaşlarında yılda
bir mamografi, osteosarkom için yılda bir tüm vücud MRI
VHL
Retinal hemanjiom için yıllık göz muayenesi; SSS hemanjioblastoması için ergenlik
dönemi ile birlikte 2 yılda bir beyin omurilik MRI; Renal kontrol için yılda bir 5
yaşından sonra USG; Pankreas karsinomu için 20 yaşından itibaren MR;
feokromasitoma için TA ve katekolamin takibi
FAP
Sık Görülen KYS’ları ve
İzlem
Hepatoblastoma için 3-5 yaşına kadar 3 ayda bir AFP ve karın USG; kolon kanseri
için 10 yaşından itibaren yılda bir kolonoskopi
Sendrom
İlişkili Tümör
İzlem
AT
Hematolojik, Meme
AFP
Bloom
WT, Osteosarkom, hematolojik
BWS taraması
Cowden
Meme, troid, endometriyum
Yıllık, 18 yaş sonrası, 30’dan sonra mamografi, 18
sonrası USG
Rb
Rb, Osteosarkom
Her ay (0-3/12), 2 ayda bir anestezi ile (3/12-7/12),
3 ayda bir (7/12-18/12), 6 ayda bir (3 yaşa kadar),
yıllık (7 yaşa kadar)
Gorlin
Medulloblastom, Bazal hücreli karsinom
Sık cilt muayenesi, Nörolojik değerlendirme 6 ayda
bir 3 yaşa kadar, sonra yılda 1, 7 yaşına kadar
Meme ca.
Meme, Over, Pankreas, Prostat, melanom
18 yaşından itibaren her ay elle muayene, klinik
muayene 25 y. dan sonra
HNPCC
Kolon, Endometriyum, Üriner sistem
25 y. dan sonra yılda 2 defa kolon muayenesi
Tbs
Astrositom, Böbrek, Rabdomyom
Göz muayenesi, Renal USG, CT, MRI, EKO, EEG
Nf
Swannom, Menengiom
10 y.dan sonra yılda bir MR, sık işitme ve görme
testi
Werner
Troid, Menengiom, Melanom, Sarkom
Yıllık fizik muayene, idrar analizi
XP
Deri, Korneal, Melanom, Lösemi
Her 3-6 ayda bir cilt ve göz muayenesi
Sık Görülen KYS’ları ve İzlem
Kanser Tipi
HNPCC
FAP
%
80-85
80
BRCA1
BRCA2
MEN1
60-85
60
16-66
VHL
25
Kanserler ve Hayat Boyu Risk
Hastalık temelinde spesifik düşünülmekle
birlikte koruyucu tedavi bakımından
öneriliyor
Proflaktik Cerrahi
Bilimoria MM.Prophylactic surgery in hereditary cancer syndromes: an ounce of prevention may be the only cure. J Surg Oncol. 2002
Mar;79(3):131-3.
Genel kural
 Çocuklukta başlayan bir hastalık durumu
 Etkili ve güvenli tarama ve tedavi imkanlarının bulunması durumunda
çocuklara test yapılır
Test öncesi olayın psikolojik boyutu mutlaka ele alınmalı
 Çocuk
 Aile
Bazı sendromlara özgü protokoller mevcut
 VHL
 MEN
 Peutz jeggers
 Pten hjamartom sendromu
 BWS…
Kansere Yatkınlık Sendrom Taraması
Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer. 2013
Aug;60(8):1247-52.
Test spesifik, güvenilir ve sonuçları değerlendirilebilir olmalı
Sonuçlarına göre ilgili bireyler bu sonuçtan yarar
sağlayabilmeli
Sonuçlara göre test sonrası genetik danışmanlıkta riskler
tartışılabilir, önlemler alınabilir olmalı
Çocukluk yaş grubunda kanser testinin kendisi tarafından karar
verilebilir yaşa kadar bekletilebilirliğinin değerlendirilmesi,
gerekirse ebeveynlerin karar vermesi
Kanser Genetik Testi Kararında
Önemli Noktalar
 Kromozomal anomaliler
• Down sendromu
 Geçici myeloproliferatif bozukluk-%10 DS
 Akut lösemi-10-20 kat artmış risk
 5 yaşına kadar %2, 30 yaşına kadar %3
 ALL, %2; AML (özellikle M7), %10
 M7 riski 400 kat fazla
 Hangi genler sorumlu???
• 329 gen içinde RUNX1, CRF2-4, IFNAR
Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar
 Klinefelter sendromu
 Germ hücreli tümörler
 Meme kanseri (tüm erkek meme ca.’ların %25)





Mozaik trizomi 8
Turner sendromu
Del (11p)
Del(13q)
DiGeorge
Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar
Direkt onkojenik etki
 Trizomi 21-ALL
 Trizomi 8—AML
 Trizomi 18--Wilms
Mikroçevreye bağlı
 Trizomi 8’de hematopoetik progenitör proliferasyonu gibi
Makroçevre değişiklikleri
 Hormonal değişiklikler-cinsiyet kromozomal anomalilerde
Konstitusyonel Anöploidinin
Kanser Yapıcı Etkisi
Otozomal Dominant Bozukluklar
1 allelin bozukluğu ile karakterize
TSG için “2 hit” olması gerekirken klinik düzeyde dominant geçiş
söz konusu
 Retinoblastom
 Li Fraumeni
 MEN
 Famiyal kolon kanser sendromları
 Herediter Breast/Ovarian Kanser
 Fakomatozlar
• TS, NF, VHL, AT, IP
Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar
Nörokutanöz sendromlar
 SSS patolojisi
 Cilt bulguları
 Retinal bulgular
Nörofibromatozis
Sturge weber
Von Hippel Lindau
Ataksi Telenjiektazi
İnkontinentia Pigmenti…
Fakomatozlar
Friedrich von Recklinghausen tarafından 1882 yılında tanımlanmış
1/2500, NF1, 17q11.2
OD kalıtım ancak sorumlu gen nörofibromin, tümör supresör protein
 RAS proteinin aktivasyonunu sınırlar
 Çok geniş ekspresyon
 Olguların yarısı yeni mutasyon
 Yıllar içinde nörofibromlar oluşur ve artabilir
 Komplikasyon durumunda ya da
 Malignite durumunda cerrahi
 Optik gliom
 %50’si NF
 Çok yavaş ilerler
 6 yaşına kadar oluşmalı, yoksa risk çok düşer
 Takip
 Yıllık fizik muayene, göz muayenesi, IQ
 Ergenlikte skolyoz takibi
Nörofibromatozis 1
 OD
 Yarısı de novo
 1/35000 NF2
 NF2, 22q12, Merlin proteini, tümör supresör gen
 Çok az oranda malign tümör gelişir
 En önemli bulgu işitme kusuru
 Schwannomas, skin tag benzeri
 Özellikle vestibüler
 Diğer bölgelerde de görülebilir
 Café au lait daha nadir
Nörofibromatozis 2
OD
TSC1 (9. kromozom, hamartin); TSC2 (16. kromozom,
tuberin)
 Tümör supresör gen
 2. allelin mutasyonunda tümör gelişimi
 2/3’ü de novo mutasyon
Majör-minör bulgulara bağlı tanı
 Benign hamartom ve gelişme geriliği
 Shagreen patch, ash leaf (>3), sebaceum adenoma
 Klasik triad, konvülziyon, MR, kutanöz anjiofibrom (%50)
Renal hücreli karsinom, kardiyak rabdomyom, dev hücreli
astrositom
Renal USG, Göz, MRI, EKO, nörolojik muayene
Tuberosklerozis
 En çok bilinen, 1969 yılında tanımlanmış
 Otozomal dominant
 Yumuşak doku sarkomları, meme kanseri, lösemi, osteosarkom,
beyin tümörü, GİS karsinomu
 P53 mutasyonu
 İleri erken yaş tümörleri ile karakterize ancak
 Çocuklukta gelişebilir
 16 yaşına kadar %42 risk
Risk altındaki yetişkinler 20’li yaşlardan itibaren yıllık mamogram,
MRI
Çocukluk çağında kolon kanseri görülebileceğinden kolonoskopi
BT önerilmez
Li Fraumeni
 Özellikle (kalıtsal kanser düşündürecek diğer
bulguların varlığında) p53 mutasyonu taranması
gereken tümörler;
 Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom-%50-100
 Beyin tümörü-%2-10
 Osteosarkom-%3
 Rabdomyosarkom-%9
P53
 OD
 PTEN geni sorumlu, tümör supresör, 10q23.3
 PTEN hamartoma tumour sendromu
 Bannayan Riley Ruvalcaba
 Proteus
 Proteus-like sendrom
 1/200000
 Mukokutanöz lezyonlar (30 yaşına kadar %99), uterusleiomyom, GİS
polipleri, makrosefali
 Trichilemmoma ve papillomatöz papüller patognomonik
 En sık karşılaşılan kanserler
 Meme (%25-50)
 Troid (%3-10)
 Endometriyum
Cowden
 OD
 VHL geni, 3p25.5, tümör supresör
 Cafe au Lait,
 İnternal hemanjiom
 %80’de etlilenmiş ebeveyn
 Sıklıkla malin tümör gelişimi
 Multipl tümör tipleri
 Renal cell carcinoma (%40), renal kistler
 Retinal angioma
 Serebellar hemangioblastoma
 Feokromasitoma
 Pancreatik kistler, tümörler
 Epididimal kistadenom
Von Hippel-Lindau Hastalığı
Otozomal Resesif Bozukluklar
Daha ağır
Daha erken yaş
Her 2 ebeveynden de hatalı allel gelmeli
 XP
 Cockayne
 TTD (trikotiyodistrofi)
 AT
 Fankoni
Kansere Yatkınlık Yaratan
Sendromlar
 BLM geni, %100 penetrans, 15q26.1
 OR
 Bulgular
 Boy kısalığı
 Yüzde güneş gören yerlerde rash
 Uzun ve dar bir yüz, mikrognati, belirgin kulak ve burun
 Pigmentasyon değişiklikleri, café au lait
 İmmün bozukluk ve tekrarlayan enfeksiyonlar
 Kromozom kırıklarına eğilim, SCE’de artış
 Kanser
 Herhangi bir yaş
 Lösemi, lenfoma
Bloom Sendromu
 1/300000, OR, FANCA
 FA proteinleri
 A,B,C,E,F,G,L,M birleşerek kompleks oluşur
 FANCD2 üzerinden BRCA1, FANCD1,ATR,BLM gibi proteinlerin tamirinde
 Bulgular




Boy kısalığı
Hiperpigmentasyon
Özellikle baş parmak olmak üzere parmak anomalisi
Kemik iliği yetersizliği
 Kansere yatkınlık





Lösemi (AML)-1/10
Cilt kanseri
GIS kanseri, oral kanserler
Wilms tümörü
Genitoüriner sistem tümörü-vulvar kanserler
 DNA hasarı yapan ajanlara hassasiyet ve çok sayıda tamir edilememiş kırık
 DEB
 Mitomisin C
Fanconi Anemisi
 ATM, 11q22.3
 DNA hasarına yanıt defektif ve çift zincir kırıkları tamir edilemez, apoptoz
gerçekleşmez ve telomer stabilize değil
 Bulgular
 Progresif serebellar ataksi-erken çocuklukta başlar, yürümeyle birlikte
 Ciltte ve korneada telenjiektazi-5 yaşına kadar belirgin
 İmmünite bozukluğu (humoral)
 Kromozom instabilitesi ve ionizan radyasyona duyarlık
 UV duyarlılığı yok
 DNA iplikçik tamiri kusurlu ve UV iplikçikleri etkilemez
 Kanser ile ilişkisi
 Hematolojik malignite
 Taşıyıcılarda meme kanseri
 Yetişkin yaşlara kadar yaşam
Ataksi Telenjiektazi
Wilms tümörü ilişkili sendromlar
 WAGR
 Denys-Drash
 Frasier
 BWS
Overgrowth sendromlar
 Simpson Golabi Behmel
 Wilms, Nb
 GPC3
 Proteus
 Gonadal, meningiom, parotid adenom
 PTEN
 Sotos
 Hematolojik
 NSD1
 Costello
 Rabdomyosarkom, Nb, mesane kanseri
 HRAS
 Bannayan-Riley-Ruvalcaba
 Cowden
Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar
 11p15’de lokalize genlerin defekti sonucu (H19, LIT1, IGF2,
CDKN1C)
 1/15000
 Bulguları
 Hemihipertrofi
 Organomegali
 İşitme kusuru
 GÜS, Kalp ve kas sistemi anomalileri
 Normal zeka
 Kanser
 Wilms tümör (%5-7)
 Hepatoblastoma
 Adrenokortikal tümör
 Nöroblastoma
Beckwidth Wiedemann
 Diagnostik amaçlı NGS
 48 örneğe kadar multiplex
 2761 gen, 40000 ekzon
 Hedefli panel, kanser
EÜTF Tıbbi Genetik AD
Desai AN et al. Cilin Genet, 2012
Teşekkür Ederim