Prof Dr Salih Pay - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz
İnhibitörleri
“MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis
Prof Dr Salih Pay
12 Mart 2011
Inflamation
Cytokine production
Cell growth
differentiation
Matrix
regulation
Extracellular-regulated protein kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) Hammaker D et al. Ann Reum Dis 2010;69(Suppl)1-14
Cuadrado N and Nrbreda R. Biochem. J. (2010) 429, 403–417
Cuadrado N and Nebreda R. Biochem. J. (2010) 429, 403–417
Hücre kültürlerinde yapılan araştırmalar
p38 MAPK:
İL-1 ile uyarılan fibrobalastlarda İL-6 ve İL-8 yapımını ile COX-2 ve MMP 1, 3
indüksiyonunu regule eder.
ARD 2004
İL-1 ile stimule edilen kondrositlerde NO yapımını düzenler.
J Immunol 1998
M-CSF/RANKL veya TNF-  ile indüklenen osteoklast diferansiasyonunda
önemli rol oynar.
İL-17 sinyal iletiminde rol oynar.
J Biol Chem 2000
Arthritis Res Ther 2005
Hücre kültürlerinde yapılan araştırmalar
p38 MAPK inhibitörleri:
Monositlerde TNF- , İL-1, İL-8, COX2 yapımını bloke etmiş.
Nature 1994 Arthritis Res Ther 2005
Osteoblast ve kondrositlerde TNF-  /İL-1’in indüklediği osteoklast formasyonu
ve kemik rezorbsiyonunda önemli rol oynayan İL-6 yapımını baskılar.
J Cell Physiol 2001
TNF-  stimulasyonunu takiben osteoblastların İL-17’e bağlı İL-6 yapımını
süprese eder.
J Cell Biochem 2004
RA hayvan modellerinde yapılan çalışmalar
p38 MAPK inhibitörlerinin profilaktik ve tedavi amacıyla uygulanması klinik
bulguların şiddetini, pati (paw) şişmesini, inflamasyonu, kartilaj yıkımını,
kemik erozyonunu azaltır.
Rat streptokok hücre duvarı artrit modeli
J Pharmacol Exp Ther 2006
Mice CIA modeli
J Pharmacol Exp Ther 2006
Rat adjuvant ve CIA modeli
Arthritis Rheum 2003
p38 RA da neden önemli?
p38  sitokin ekspresyonunu düzenleyen anahtar isoform
p38 romatoid sinoviyumda eksprese ve aktive olur
p38 inhibisyonu RA patogenezinde önemli rol oynayan çok
sayıda sitokini süprese eder
p38’in bloke edilmesi insan LPS stimulasyon modelinde ateş ve
sitokin yapımını azaltır
p38 inhibitörleri çok sayıda hayvan artrit modelinde etkilidir
Hammaker D and Firestein GS. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl): 1-14
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2
Study of an Oral p38-  MAPK Inhibitor, SCIO-469,
in Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Çalışma Dizaynı:
PLA: 76, SCIO-469 100 mg/g (ER): 78, SCIO-469 30 mg X3/g (IR): 75,
SCIO-469 60 mgX3/g (IR): 73 Toplam hasta sayısı: 302
12 +12 hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı
ER: Extended Release IR: Immediate Release
Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2
Study of an Oral p38-  MAPK Inhibitor, SCIO-469,
in Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Sonuçlar:
12 hf ACR 20: Çalışma grupları ortalama: %27.2, Plasebo grubu: %24
12 hf ACR 50: Çalışma grubu: %10.7 Plasebo grubu: %9.3
Çalışma grubunda CRP ve ESR ilk hf da düşmüş ancak 4 hf devam etmemiş
Döküntü, baş dönmesi, konstipasyon, artralji çalışma grubunda, doza bağımlı
KCFT bozulma ve 11 hasta çalışmayı bırakmış
Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2
Study of an Oral p38a MAPK Inhibitor, SCIO-469,
in Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431
Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38
MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate
Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Çalışma Dizaynı:
MTX: 53, PAM 50 mg/g: 52, PAM 150 mg/g: 51, PAM 300 mg/g: 48,
Toplam: 204
12 hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı
Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 335-344
Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38
MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate
Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Sonuçlar:
12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %23, 28 ve 31, MTX grubu: %45
12 hf ACR 50: Çalışma Grupları %12, 6 ve 13, MTX grubu: %23
300 mg grubunda CRP ilk hf da düşmüş ancak 2 hf da tekrar yükselmiş
Döküntü, baş dönmesi, çalışma gruplarında, doza bağımlı
KCFT bozulma MTX grubunda %11, PAM 150 mg %6, PAM 300 mg %19
Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 335-344
Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38
MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate
Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis
Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 335-344
Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active
Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy
Stabil dozda MTX’a yanıtsız hastalarda
Çalışma Dizaynı:
PLA: 53, PAM 25X2 mg/g: 57, PAM 75X2 mg/g: 57, PAM 50 mg/g: 53,
PAM 150 mg/g: 53, PAM 300 mg/g: 54, Toplam: 328
12 hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı
Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 364-367
Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active
Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy
Stabil dozda MTX’a yanıtsız hastalarda
Sonuçlar:
12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: % 40, 40, 42, 31 ve 43,
PLA grubu: %45
12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 9-24, PLA grubu: %15
Yan etki profili bir önceki çalışma ile uyumlu
Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 364-367
Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active
Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy
Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 364-367
Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38
MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies
VeRA: DMARD Yanıtsız Hastalarda (MTX kesilmiş)
Çalışma Dizaynı:
PLA: 106, VX-702 5 mg/g: 103, VX-702 10 mg/g: 104, Toplam: 313
12 hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı
Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 1232-1241
Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38
MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies
VeRA: DMARD Yanıtsız Hastalarda (MTX kesilmiş)
Sonuçlar:
12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %36 ve 40, PLA grubu: %28
12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 13 ve 11, PLA grubu: %9
Çalışma gruplarında CRP ilk hf da düşmüş ancak devam etmemiş
Yan etki profili benzer
Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 1232-1241
Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38
MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies
Study 304 (with MTX): MTX Yanıtsız
Çalışma Dizaynı:
PLA: 41, VX-702 10 mg/hf 2 doz : 36, VX-702 10 mg/g: 40, Toplam: 117
12 hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı
Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 1232-1241
Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38
MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies
Study 304 (with MTX): MTX Yanıtsız
Sonuçlar:
12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %44 ve 40 PLA grubu: %22
12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 8 ve 15 PLA grubu: %7
Çalışma gruplarında CRP ilk hf da düşmüş ancak devam etmemiş
Yan etki profili benzer
Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 1232-1241
Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38
MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two
Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies
Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60: 1232-1241
p38 inhibitörleri neden insan çalışmalarında başarısız
Doz: Yan etkiler nedeniyle düşük, VX-702 ve Pamapimod için geçerli değil
Biodağılım: Beyne geçmesin diye düşük lipofilisitede üretiliyor
Yanlış izoformun hedeflenmesi: p38- dışındaki izoformların hedeflenmesi?
P38-’nın antiinflamatuvar etkinliği: Son çalışmalarda bu yönde veriler?
Hayvan modellerinin güvenirliği
Çok sayıda hücre içi ileti ağlarının olması
p38 regulasyonundan fizyolojik kaçış: CRP azalıp tekrar artıyor
p38’in RA daki rolü kesin mi?
Hammaker D and Firestein GS. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl): 1-14