Dr. Bilal Yıldız - Çocuk Nefroloji Derneği

İLAÇLAR ve BÖBREK
Prof Dr BilalYILDIZ
Eskisehir OsmangaziÜniversitesi
ÇocukNefroloji BilimDalı
TubulerHastalıklarKursu,4‐5Haziran2016,Ankara
‘Her şey zehirdir ve hiçbir şey zehirsiz değildir. Yalnız dozunda alınan şeyler, zehir olmaktan çıkar’
Paracelsus,1490‐ 1541
İlaçların tubuluslardan geçişi ‘Transport enzimleri’ • Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC)
• ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar • Megalin ve cubilin: reseptör aracılı endositoz
ile LMW protein emilimi : Aminoglikozitlerin
hücreye ana giriş yolu
• Multispesifik solüt taşıyıcılar (SLC): Tekbirmaddenin
konsantrasyongradiyenti ileveyaikincibirmaddenin
konsantrasyongradyenti nedeniilegerçekleşeneşleştirilmiş
maddetransportunaolanaksağlayantaşıyıcılardır:
a‐ Organik anyon taşıyıcıları (probenisid ileinhibe
edilenOAT1 veOAT3,organikanyontransport
polipeptidleri,multidrugve toksinekstrusion proteinler
(MATEs),peptid taşıyıcıları)
b‐ Organic katyon taşıyıcıları (OCT2 gibi) c‐ Organik karnitin/zwitterionik taşıyıcılar
• ATP binding cassette (ABC) taşıyıcılar : ATP hidrolizi ile oluşan enerjiye gereksinim duyan ve tubulden atım görevi yapan taşıyıcılardır (multidrug‐resistant protein 1 (MDR1), breast cancer resistance protein ve multidrug‐
associated resistance proteins (MRP2/4) Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015
Organik katyonların işlenmesi
• Hücre içine giriş: bazolateral
OCTs ile hücre içine geçerler. Hücre içinin negatif olması bu geçişleri kolaylaştırır. • Lümene sekresyon: H+ ile elektronötral değiş – tokuş yapılarak (bir SCL türü taşıyıcı olan multidrug ve toksin atım protein (MATE 2/2K) ve (bir ATP türü taşıyıcı olan multidrug‐
resistant protein 1 (MDR1) sayesinde gerçekleştirilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015
1‐ OCT taşıyıcıları için rekabet : simetidin ve trimetoprim ile ortaya çıkan serum kreatinin artışı
2‐ OCT taşıyıcılarında ortaya çıkan polimorfizmler ile nefrotoksisite ortaya çıkabilir : metformin
3‐ MDR1 digoksin taşır ve kinidin ile etkileşime girebilir. Digoksin ve kinidin birlikte kullanımı ile digoksin
toksitesi görülebilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015
Organik anyonların işlenmesi
• Önce sodyum dikarboksilat
kotransporterler (NaDCs) ile gerçekleştirilmiş sodyum ve dikarbosilatların
[R(COO−)2, örneğin α‐KG, hücre içine geçişi gerçekleştirilir. • Lümene sekresyon: Bir ATP türü taşıyıcı olan (multidrug‐associated
resistance proteins (MRP2, MRP4) ve bir solüt taşıyıcı (OAT4) kullanılır. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015
• OAT1 inhibitörü olan probenisid penisilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde uzatır
• OAT3’ten yoksun farelerde penisilin ekskresyonu
yetersizdir. • OAT1 ve OAT3’ten yoksun farelerde loop ve tiazid
diüretiklerine cevap çok azalır, antiviral ajanların işlenmesi defektif hale gelir
• Metotreksat kandan hücre içine OAT ile alınır. NSAID, OAT inhibe edebilir ve MTX ve NSAI birlikte kullanıldıklarında MTX toksisitesi gelişebilir. Nigam etall.Clin JAm Soc Nephrol,2015
Nefrotoksisite riski taşıyan hastalar
•
•
•
•
•
•
•
•
Dehidratasyon
Sepsis
Renal yetmezlik Önceki veya mevcut böbrek hastalıkları
Kardiovasküler hastalık
Diyabet
Daha önce radyokontrast
maddelere maruz kalmış olmak Prematürite
Girardi,Drug Saf,2015
Nefrotoksik bir ilaca maruz kalma
• Akut böbrek hasarı (Akut tubular nekroz, akut intersitisyal nefrit ve trombotik mikroanjiopati)
• Renal tubular disfonksiyon
• Nefrotik sendrom
• Kronik böbrek yetmezliği
Direkt tubuler
hücre toksisitesi
Aminoglikozitler, amphoterisin B, kalsinörin
inhibitörleri, sisplatin, MTX, foskarnet, kontrast maddeler, pamidronat, asetaminofen, vankomisin, IVIG İmmun aracılı renal toksisite
Beta‐laktamlar, kinolonlar, rifampisin, makrolitler, sülfanomidler, tetrasiklin, NSAIDs, diüretikler, fenitoin, ranitidin, allopurinol, asiklovir
Vazokonstrüksiyon Siklosporin A, takrolimus, vasopressorler
İntraglomerular
perfüzyonda
değişim
NSAIDs, ACEI, ARB
Kristal birikimi
Asiklovir, sülfanomid, MTX, triamteren, DNA‐giraz inh.
Sıvı‐elektrolit değişiklikleri
NSAID, amfoterisin B
Glomerulopati /NS NSAIDs, kaptopril, interferon, penisillamin,
TMA
Siklosporin A, takrolimus, kemoterapötik ajanlar
Diğer:
Osmotik nefrozis (mannitol ve Ig) ve rabdomiyoliz
Beta‐Laktam antibiotikler
• ABH oluşturma sıklığına ilişkin gerçek veriler bulunmamaktadır. • Çoğu beta laktam antibiyotik güvenilir olmakla birlikte ATIN riski her zaman vardır. • Nefrotoksik beta laktam antibiyotikler oligürik veya non‐oligürik ATN yapabilirler.
Beta laktam toksisitesi
1‐ Tubuler hücrelerde birikme: sefaloridin ve imipenem PT hücrelerine OAT sistemi (OAT1 ve
OAT3) yolu ile girer ve burada geçici yüksek konsantrasyonlara ulaşabilirler. Cilastatin bu sistemi bloke eder ve birikimi önler. 2‐ Mitokondriyal solunumun yarışmalı inhibisyonu : hedef proteinlerin asilasyonu
3‐ Lipid peroksidasyonu
4‐ Hipersensitivite reaksiyonları Fanos and Cuzzolin,Comprehensive pediatric nephrology,2008
• Sefalosporin nefrotoksisitesi genellikle önerilen tedavi dozlarının üzerindeki uygulamalarda ortaya çıkar ve %2 vakada serum Cr artış • Karbapenemler de nefrotoksisite ile ilişkilidirler ve en toksik olanı imipenemdir. • Seftirakson ve sefoperazon nefrotoksik
olmadığı öngörülür
• Pretermlerde görülen beta laktam ve sefalosporin nefrotoksisitesindeki temel risk faktörü bu antibiyotiklerin uzun süreli kullanımıdır
Girardi,Drug Saf20015;Cataldi L,DisChildFetalNeonatalEd.2005
Jensen J‐US, BMJ Open 2012
Aminoglikozit nefrotoksisitesi
• Aminoglikozit kullanan hastalarda akut böbrek hasarı gelişme oranı %6‐26 arasında değişmektedir.
• Hastanede ilaç kaynaklı gelişen akut böbrek hasarı vakalarının yaklaşık yarısı aminoglikozit kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. • Antibiyotikler ile gerçekleşen ABH vakalarının ise %80’i aminoglikozitler ile ilişkilendirilmiştir.
Fanos , J Chemoth, 2001
Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011
Aminoglikozitler glomerulleri de etkiler
1‐ Mezangiyal hücre kasılması: UF Kf ve GFR azalır
2‐ Mezangiyal
proliferasyon
3‐ Yüksek dozlarda neutrophil infiltration
4‐ Glomerul filtrasyon
bariyerindeki negatif yükü nötralize eder ve proteinüri oluşabilir
Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011
Aminoglikozitler renal kan akımını azaltır 1‐ Başlangıçta tubulus
hasarı ile başlayan ve ATII ve adenozin yolu ile oluşan tubuloglomeruler
feedbak (TGF) 2‐ TGF sonrasında renal
vasküler yapılarda ve mezangiyal alanda VK yapan maddelerin üretimi Lopez‐Novoa,InternationalSociety ofNephrology,2011
• Akut böbrek hasarı tedavinin 5‐7 günlerinde ortaya çıkar ve genellikle non‐
oligüriktir, konsantrasyon defekteleri vardır ve bazen de hastalarda poliüri görülür. • Komplet veya inkomplet Renal Fankoni
veya Bartter benzeri bir sendrom görülebilir
• Tubular enzimüri (alanin aminopeptidaz, b‐
D‐glukosamin ve fosfataz alkalin) toksisitenin ilk bulgusudur • Hipokalemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalsemi ve asidoz
• Daha önce böbrek fonksiyonlarında değişme olan ve düşük dozlarda uzun süre aminoglikozit
kullanımı kronik tubulointersitisyal nefrite yol açabilir
• Nefrotoksisiteyi belirlemek için serum Cr düzeyi ne olursa olsun proksimal tubulus hasar belirteçlerine bakılması önerilmektedir • Vakaların çoğunda aminoglikozit antibiyotiğin kesilmesini izleyen 21 gün içinde serum Cr düzeyleri normale döner
Jansen,Am JPerinatol 2015;Mina,Curr Opin Pediatr2016
‘Risk Faktörleri’
•
•
•
•
•
•
•
İlacın dozu, Uygulama süresi, Doz aralığı
Öncekiböbrekhastalığı
Dehidratasyon
Hepatik disfonksiyon
Yenidoğanlarda hipoksi veRDS
GramnegatifSepsis
Birlikte uygulanan nefrotoksik ilaçların varlığı: NSAIDs,diüretikler,amfoterisin B,
siklosporin,sefalosporinler,vankomisin
• PEM
• Hipopotasemi vehipomagnezemi
• ‘…..once‐ and threetimes‐daily aminoglycoside antibiotics appear to be equally effective in the treatment of pulmonary exacerbations of cystic fibrosis, and they presented evidence of their low nephrotoxicity in children……..’ Smyth AR,Bhatt J.
Cochrane DatabaseSyst Rev.2014;2:Cd002009.
• ‘….Extended interval dosing of aminoglycosides in neonates is safe and effective, with a reduced risk of serum drug concentrations outside the therapeutic range….’ Nestaas E,ArchDisChildFetal
NeonatalEd2005
• ‘…once‐daily dosing aminoglycoside schedule
provides similar or even potentially improved efficacy and safety…’ Contopoulos‐Ioannidis,Pediatrics.
2004
Hangi aminoglikozit en düşük nefrotoksisiteye sahiptir?
• neomisin> gentamisin > tobramisin > amikasin
> netilmisin
Serum dip ve pik düzeyler
• Serum dip düzeylerinin amikasin için < 10 mg/ml ve diğer aminoglikozitler için : < 2 mg/ml olması önerilir
• İlaç monitörizasyonu genel olarak önerilmekte ise de, uygun izlem sırasında bile nefrotoksisite gelişebilir
‘…neither monitoring drug serum peak levels nor dosage adjustment had any effect on nephrotoxicity…’
Verpooten GA,Dordrecht:Kluwer;2003.
Vankomisin
• Sıklık: %5‐7 (ağır hasta hastalarda : % 5–30)
• Nefrotoksisite riski, temel olarak, ilacın dozuna ve tedavi süresine bağlıdır
• Proksimal renal tubulus hücrelerinde oluşan oksidatif stres (ratlarda antioksidanilaçlar
koruyucudur),iskemi veATIN
• Mitokondriyal hasar
• Kompleman veinflamasyon ???
• Geri dönüşlü akut tubular nekroz ve ATIN gelişen iki temel bozukluktur
• Vakalar genellikle asemptomatik seyreder, tek bulgu serum Cr artıştır. • Genel risk faktörleri: serum dip değeri >15mg/L, uzun tedavi süresi, eşlik eden KC hastalığı ve birlikte uygulanan nefrotoksik
ilaçların varlığı
• Nefrotoksisite erken (<8 gün) veya geç dönemde (%13 kadar vaka , >8 gün) ortaya çıkabilir. • Geç dönemde ortaya çıkan toksisite ile serum dip değerleri arasında korelasyon olmadığı bildirilmiştir. Bu vakalarda <1 yaş ve birlikte alınan diğer nefrotoksik ilaçların varlığı bağımsız risk faktörü olarak tanımlanmıştır
Knoderer,Annals ofPharmacotherapy,2015
• Vankomisin ile beraber piperasilin‐tazobaktam veya aminoglikozit tedavisi uygulamaları toksisite riskini arttırır
• Tosisiteden kaçınmak için genellikle MIC <1 için serum dip düzeyinin 10–12 mcg/mL olması istenir
• Yüksek MIC değerlerinin saptandığı izolatlar için vankomisin doz artışı nefrotoksisite riskini büyük oranda arttırdığı için, doz artışı yerine başka bir alternatifin (linezolid gibi) düşünülmesi gerekir
Le,JournalofthePediatricInfectiousDiseasesSociety,2015
Hwang, JournalofMicrobiology, ImmunologyandInfection, 2015
• Yeni veriler vankomisin tedavisi alan çocuklarda klinik iyileşmenin sıklıkla önerilen vankomisin
serum hedef düzeylerine varmadan gerçekleştiğini göstermektedir. Bu amaçla kişisel eğri altında kalan alan / minimum inhibitör konsantrasyon oranının (AUC/MIC) daha iyi bir hedef gösterge olduğu ve MIC< 1µg/mL için AUC/MIC >400 olması önerilir. ‘….vancomycin nephrotoxicity can be better
determined by area under the concentration time curve (AUC) than trough consentrations…AUC indicates
cumulative exposure over a 24 hours period…’ BalancingVancomycinEfficacyandNephrotoxicity:ShouldWeBeAimingforTroughor
AUC/MIC?CurrentOpinion PediatricDrugs,2015
Anti‐viral ilaçlar
İlaç Neden
Klinik / patolojik özellikler
Tubulusta Sıklık: gansiklovir % 2‐6 –
Asiklovir
kristal ve
asiklovir: % 5‐10; çoğu kez Gansiklovir oluşması asemptomatik; artmış serum Cr, sonucu kristalüri, piyüri, hematüri, obstrüktif proteinüri, ilacın kesilmesi ile
nefropati düzelen non‐oligürik akut ABH;
Direkt hidrasyon normal olduğunda da renal
ortaya çıkabilir; tedavide tubular
probenisid yararlı olabilir; toksisite, patoloji: tubular nekroz olmadan intersitisyel inflamasyon
Burnham, Drug Facts and Comparisons, 2002; Reusser , Blood , 2002 Asiklovir ilişkili iğne biçimli kristaller
Mason,NEngl JMed2008
• Yenidoğanlarda asiklovir tedavisi ile vakaların % 17–35’inde nefrotoksisite ortaya çıkabilir. Nefrotoksisite klasik olarak 48 saat içinde ortaya çıkar ve dehidratasyon veya ek nefrotoksik ilaç uygulaması ile yakından ilişkilidir.
• Asiklovirin taşınmasında rol oynayan organik asit taşıyıcıları aynı zamanda beta laktam
antibiyotikler için de (özellikle seftriakson) kullanılmaktadır. Bu tür tedavi kombinasyonları ciddi nefrotoksisite riski taşırlar
Vomiero,PediatrNephrol 2002; Steinberg,JPediatr2015
İlaç Neden
Klinik / patolojik özellikler
Cidofovir Tubuler Sıklığı: % 24; %12 vakada apoptozis proteinüri görülmüş; probenisid ve hidrasyon
nefroksisite riskini azaltır; caspaz‐3 inhibisyonu ile nefrotoksisite önlenir; IGF‐1, hepatosit büyüme faktörü
koruyucu olabilir
Amfoterisin B deoksikolat, Amphoterisin B lipid kompleks ve lipozomal Amphoterisin B
• Doza bağlı nefrotoksisite gösterir
• Yarılanma ömrü yaş ile ters orantılıdır • Çocuklardaki nefrotoksisite sıklığı bilinmiyor. Yenidoğanların dikkate alınmadığı bir çalışmada (Dutta, Pediatr Infect Dis J, 2012) oran : %42 Amfoterisin B nefrotoksisitesine
ilişkin risk faktörleri
•
•
•
•
•
Toplam doz Tedavi süresi Doz şeması
Tuz kaybının varlığı
Kullanılan ek ilaçlar (diüretikler, aminoglikozitler, siklosporin gibi diğer nefrotoksik ilaçlar) • Bazal böbrek fonksiyonu
• Yaş
Goldman, TheJournalofClinicalPharmacology,2007
Nefrotoksisite mekanizması
(1) Afferent arteriyolar vazokonstriksiyon
(2) Amfoteresin B, distal tubuler hücrelerde kolesterole bağlanır. Böylece distal tubulustaki
hücrelerde porlar açılır. H, Na ve Cl iyonlarının geri kaçışı ile ortaya çıkan distal renal tubular asidoz
ortaya çıkar (asidoz ve hiponatremi). Öte yandan bu porlardan lümene K ve Mg geçişi olur, hipopotasemi
(yaklaşık % 50) gelişebilir. • Hücre içine giren amfoterisin B nefrojenik
diyabetus
insipidusa yol açar: Gs‐alpha proteinleri ve/veya adenilat siklazi
inhibe eder ve vazopresin
rezistansı ile poliüri
oluşur. Zietze etal.Nat.Rev.Nephrol.2009
• Klinik görümümü distal renal tubular asidoz, hipokalemi, hipomagnezemi, poliüri ve vazokonstrüksiyona sekonder gelişen GFR azalması (serum Cr artış) oluşturur
Amfoterisin B nefrotoksisitesini azaltma • Lipozomal formları kullanmak : çocuklarda ve yenidoğanlardabu formun kullanılması ile nefrotoksite sırası ile %6’ya ve ‘%0‐20’ ye kadar azalabildiği bildirilmiştir • Amfoterisin B infüzyonu öncesinde 10‐15 cc/kg SF vermek veya yenidoğanlarda
>4mEq/L Na desteği vermek
Sideri,JClin PharmTher, 2012;Karadag‐Oncel,EarlyHumDev2013;
Goldman,JPediatr Hematol Oncol.2004
NSAID
Batlouni, Arq Bras Cardiol 2010 PG temel etkileri PGE2 ve PGI2 ile gelişen VD (afferent ve efferent
arteriollerde COX‐1 ve COX‐2 vardır), Na+ geri emiliminin inhibe edilmesi, COX ekspresyonu renin üretiminin uyarılması ve ADH’nın baskılanması NSAID etkisi ile 1‐ RBF azalması ile GFR azalır ve Na retansiyonu, HT ve ödem gelişebilir
2‐ NSAID renin üretimini azaltır. Aldosteron azalır, hiperkalemi ve asidoz
oluşur.
3‐ NSAID ile artan ADH su tutulmasını uyarır ve hiponatremi gelişebilir. Nayır,ödem,2012
Kim,Electrolyte BloodPress.2007
NSAID ile gelişen renal klinik olaylar
• Vazomotor ABH
• Nefrotik sendrom ve ATIN : oligürik ve non
oligürik ABH, nefrotik düzeyde proteinüri, eozinofili, pyüri
• KBY
• Na retansiyonu, Hiponatremi, Hiperkalemi
NSAID Nefrotoksisitesi
• Çocuklardaki sıklığı bilinmiyor (erişkinlerde %1‐5 kadardır)
• Nefrotoksisite kullanılan ilacın dozuna, hangi NSAID ilacın kullanıldığına ve etkilenme süresine bağlıdır
• Dehidratasyon ve ACE inhibitörü kullanmak nefrotoksisite gelişmesini riskini artırır
• İlacın alımından 1‐5 gün sonra oligürik veya non
oligürik ABH meydana gelebilir. Genellikle geri dönüşlüdür. Huerta, Am J Kidney Dis, 2005
Parasetamol
• Tedavi veya toksik dozlardaki (%1‐2) alımlar ile ABH gelişebilir (akut tubular nekroz ve proteinüri, granular silendir, hematüri ve piyüri
• Serum Cr 7 gün içinde pik yapar ve ilacın kesilmesi ile bir ay içinde geri döner
• Temel mekanizma tubular hasar ve apoptozistir. [Toksik metaboliti olanN‐acetyl‐p‐benzo‐
quinone imine(NAPQI)birikiminedeniile
sulfatların veindirgenmişglutatyonun azalması,
vebunabağlıoksidatif süreçlerin(lipid
peroksidasyonu veROSartışı)gelişmesi]
• Mezankimal kök hücrelerde H2O2 artışı, c‐Jun N‐
terminal kinase ve p38 (JNK/p38) yolağının fosforilizasyonu ve caspaz 3 aktivasyonu yaptığı da gösterilmiştir.
• Yüksek ve düşük dozlar böbrekte intersitisyal
fibroblastaları aktive edebilir, ancak yalnızca yüksek dozlarda tubular hücre sağ kalımı azalır.
• Tedavi için temel olarak N‐asetil sistein
önerilir. • Toll‐like reseptör4blokerleri antioksidanve
anti‐inflamatuar özellikleriilerenal vehepatik
toksisiteyi önlemedeetkinolabilir.
• Satkara (Citrus macroptera)Fruit,
Thearubigins,Sundarban Honey,Artemisia
pallens methanol extract….vb
Salama,Exp Ther Med,2015
Kemoteropötik ilaçlar
İlaç
Neden
Sisplatin GFR azalır ve direkt tubular
toksisite
görülür, Toksisite
doza bağlıdır
CYC
MTX
Klinik
Nefrotoksisite akut veya kronik olabilir. Poliüri, proteinüri, tubular K, P, Mg (hipomagnezemi toksisitenin çarpıcı bir özelliği) ve amino asit kaybı olur. Toksisiteyi
önlemek için hidrasyon temeldir, mannitol
ve SF yeterli idrar çıkışı sağlayabilir. Serbest radikal temizleyicileri (sodium thiosulfat) ve N‐Asetilsistein koruyucu Nefrotoksik değildir, SIAD gelişebilir
Tubuler
GFR azalır ve serum Cr artar, hidrasyon ve Obstrk. ve idrarın alkalinizasyonu önleyici olabilir, direkt karboksipepdidaz‐G (CPDG) MTX serum tubular
düzeyini hızla düşürür, MTX kesilmesi ile 2 toksisite hafta içinde düzelme Kalsinörin inhibitörleri
• Genel olarak transplantasyon olan hastaların %25 inde nefrotoksisite gelişir
• Nefrotik sendrom tedavisi gören hastaların %9 kadarında akut dönemde serum Cr artış saptanır. Uzun dönemde de nefrotoksisite
görülebilir – birinci yılda %4, sonraki beş yılda %15 ‐ 40 Sinha,Indian JNephrol.2013;Husseini,Nephrol DialTransplant,2005
Smith,1987–2010AreportoftheNorthAmerican pediatricrenaltrialsandcollaborativestudies,PediatrTransplant,2013
• 10 yıllık izlem sonrasında vakaların %60’ında ağır allograft nefropatisi gelişmektedir. Uzun izlemler allograft nefropatisinin en önemli nedeninin kalsinörin inhibitörleri ile geliştiğine işaret etmektedir. Nankivell ,NEngl JMed.2003
Akut nefrotoksisite
• Nefrotoksisite temel olarak afferent
arteriyoler ve intrarenal vazokonstrüksiyon, azalan renal akım ve GFR sonucunda oluşur. • Nefrotoksisite tedavinin ilk haftasında ortaya çıkar ve alınan ilacın dozuna ve pik serum düzeyine bağlıdır. • İlacın kesilmesi ile düzelen serum Cr artışı ve HT görülür
‐ RAS aktivasyonu (siklosporinin JGhücrelere
direktetkisiveindirekt olarakETartışınacevap)
‐ Endotelial disfonksiyon sonucunda
vazodilatasyon (PGveNO)yapanpeptit üretiminde
azalma,vazokonstrüksiyon (Endotelin veTXA2)yapan
peptitlerde artış
‐ Sempatik tonusta artış ‐ Siklosporin ilişkili NFAT inhibisyonu ile PGE2 sentezinin azalması VK etkilerin güçlenmesi:
NFAT,COX‐2ekpresyonunun anauyarıcılarından
biridir:NAFTinhibisyonu ilePGE2üretiminiazalır
• Reaktif oksijen ve nitrojen ürünlerinin artışı
• Vasküler endoteliyal hasara (VK,iskemi ve
trombosit agregasyonunda artış)bağlı gelişen idiosinkrazik HUS benzeri etki
• Tubulopati: endoplasmik retikulum stresi, pro‐apoptotik proteinlerin indüklenmesi ile tubular ve endoteliyal hasar/hücre ölümü
Kronik toksisite
ZununiVahedetal.,BioImpacts,2015
• Kronik arteriyopati: afferent arteriollerde
gelişenhyalinozis:arteriyal lümendaralması:
düzkashücrelerineolanbuetkininnedeni
bilinmiyor
• Tubulointersitisyal değişiklikler: arteriyopati
velümendaralması,apoptozis,serbestoksijen
radikalleri,TGF‐β (azalmışNOüretimi,artmış
ATII)
• Glomerular değişiklikler (global glomerular
sklerozis): arteriyoler hyalinozis sonucu
gelişeniskemi
• Genetik faktörler: siklosporin P‐glikoprotein
pompasınınsustratıdır.Bupompanın
ekspresyonundaazalmasiklosporin
düzeylerindeartmayanedenolur.
P‐glikoprotein geninde TT genotipi olan donorlerden yapılan nakil sonucunda alıcılarda, P‐glikoprotein ekspresyonunun azalması ile, kronik siklosporin
nefrotoksisitesi ortaya çıkar [OR] 13.4, 95% CI 1.2‐148)]. Hauser ,JAm Soc Nephrol 2005
Elektrolitlerde görülen değişiklikler
• Hiperpotasemi: %4
• Hipomagnezemi: %60
• Hiponatremi: Nakildensonra%77,3aysonra
%6
• Metabolik asidoz : Tubular hasarsonucunda
ortayaçıkar.Buetkihiperpotasemi sonucunda
amonyumsekresyonunun suprese olmasıile
gerçekleşir.
• Hipofosfatemi
• Hiperürisemi
• Hiperkalsiüri
Hiperpotasemi (%4) • Kortikal toplayıcı tubullerde Na‐K‐ATPase aktivitesinin azalması • K kanallarını inhibe
edilmesi • Mineralokortikoid
reseptörlerinin azalması • Cl reabsorbsiyonunun
artması ile K kanalları çalışamaz hale gelmesi Bennett,Cyclosporine and tacrolimus nephrotoxicity,2016
• Hipomagnezemi (%60) : Sıklıkla
asemptomatiktir.Mgemilimiileilgilihenle
kulpukalınçıkankolundaklaudin‐16
ekspresyonununazalmasıvedistal tubulusta
TRPM6mRNA veEGF’nin eşzamanlıolarak
downregülasyonu ilegereçekleşir.
• Hiponatremi (Nakildensonra%77,3aysonra
%6):EGFepiteliyal sodyumkanallarının
aktivasyonunuazaltabilir.Birbaşkaneden
sodyumklorid kanallarınınekspresyonunun
azalmasıolabilir.
• Hiperürisemi: glomerular vetubular etkilerle
ürikasitatımıazalmıştır.Semptomatik olabilir
Takrolimus
• Daha az nefrotoksik ?? (Efficacy Limiting Toxicity Elimination (ELITE) Symphony study, N Engl J Med. 2007; Ojo, Chronic renal failure after
transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med, 2003)
• Hiperkalemi (kortikal tubulustaki
NaKATPaz’ın daha selektif inhibitörüdür)
• Hiperürisemi
• HUS
Krejči ,Biomed 2010,veTranspl Int,2010
Kalsinörin nefrotoksisitesi
önleme ve tedavi
• Protokolden çıkarma, dozu minimuma çekme
• Omega‐3yağasitleri:tromboksan senteziniazaltır,
sonuçlarçelişkili
• Kalsiyum kanal blokerleri: VKönler,sonuçlarçelişkili
,çünkükronikdeğişiklikler(vasküler ve
tubulointersitisyel)
• Pentoksifilin:GFRveserumCRetkilideğil
• Thromboksan sentezinhibitörleri:GFRverenal kan
akımınaetkisiyok
• Lökotrien reseptörantagonistleri:deneyselolarak
etkili
Kontrast madde nefrotoksisitesi
• Tanım: kontrast maddenin uygulanmasından sonra 48 saat içinde serum Cr düzeyinin > 0.5 mg/dl mutlak artışı veya bazal serum Cr düzeyinde %25’lik bir artış • Klinik: non oligürik serum Cr artışı (nadiren oligürik). Serum Cr düzeyi 3‐5 günlerde pik yapar ve genellikle 14 gün içinde normale döner. Vakaların <%1’i diyaliz ihtiyacı gösterir
• İdrar tetkiki: tubular proteinüri, granüler
silendir, düşük FeNa (<%1)
Caiazza,BioMed Research International,2014;Barrett,JAm Soc Nephrol,1994
Risk faktörleri
•
•
•
•
•
•
Önceden var olan renal bozukluk Konjestif kalpyetmezliği
Hipovolemi
Küçükyaş
BirlikteNSAIDvediüretik kullanımı
Kontrast maddenin özelliği: yüksek ozmolalite, vizkozite ve büyük volümler (düşük osmolaliteli iohexol veya iodixanol
kullanmak tosisite riskini azaltır)
Vasudevan veKamath,ManualofPediatric Nephrology,2014
Tubulointersitisyel Nefrit (ATIN)
• İlaçlarla ilişkili ATIN, tip B idiosinkratik non‐IgE
aracılı immun bir reaksiyondur. immun hasar hücre aracılı bir proçestir. Lenfositik infiltrasyon, tubular hasar ve tubulitis başlıca patolojik bulgulardır
Joyce,PediatrNephrol,2016
Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015
Joyce,PediatrNephrol,2016
Krishnan,IranianJournalofKidneyDiseases,2015
Joyce,PediatrNephrol,2016
• Çocuklarda ATIN sıklığı : %7
• Klasik bulgular olan döküntü , artralji ve ateş sadece %10‐15 vakada bir arada görülür.
• Erişkin hastalarda en önemli neden ilaçlar (%70) ve enfeksiyonlardır (%15) • Çocuklarda ATIN etyolojisi : ilaçlar ??!! Biyopsi ile kanıtlanmış vakalarda çoğunlukla idiopatik (muhtemelen otoimmun) ATIN, ‐
sıklıkla üveit ile birlikte (TINU) – en sık görülen etiyolojiyi oluşturabilir
• Vakaların çoğu non oligürik veya poliüriktir. Ağır vakalarda oligüri görülebilir. • Üveit sık görülür. Genellikle asemptomatiktir
veya ışığa hassasiyet gibi minör bulgular verebilir. Bazen ATIN hemen öncesinde de saptanabilir veya daha sonra gelişebilir. • Nadiren steroid tedavisine yanıtlı sensorinöral işitme kaybı olabilir
SEMPTOMLAR
‐ Yorgunluk
‐ İştahsızlık, kilo kaybı
‐ Baş ağrısı
‐ Yan ağrısı
‐ Artralji
‐ Miyalji
BULGULAR ‐ Ateş: %27.3 ‐ Deri döküntüsü: %15 ‐ Kostovertebral açı hassasiyeti
LABORATUAR BULGULARI (SERUM)
• Artmış serum Cr ve BUN düzeyleri
• Hiperkloremik metabolik asidoz
• Sıklıkla renal kayıp ile oluşan hipokalemi veya üremi /hiperkalemi
• Hipernatremi
• Sıklıkla hipofosfatemi veya üremi / hiperfosfatemi
• Hiperürisemi
• Artmış IgE düzeyi ve eozinofili
• Anemi • Lökositoz, yüksek ESH ve CRP
• Normokrom normositik anemi : ATIN eritropoetin üreten peritubuler hücreleri etkileyebilir
• Hemolitik anemi: İlaçlar ile gelişen ATIN’e
eşlik edebilir
LABORATUAR BULGULARI (İDRAR)
• Proteinüri: örneğin retinal bağlayıcı protein / Cr oranı
• Mikroskopik hematüri
• Piyüri : > %1 eozinofilüri (Wright boyaması)
• İzostenüri
• Glikozüri
• Fosfatüri ve düşük TPR • Bikarbonatüri
• Aminoasidüri
Jahnukainen,Pediatr Nephrol,2013;Wu, Clin JAmSoc Nephrol,2010
Genel yaklaşım
• Açıklanamayan ABH olan vakalarda her zaman ATIN düşünülmeli, etken olabilecek ilaçlar kesilmelidir
• ATIN düşünülen ve etkenin kesilmesinden sonra 5 gün içinde düzelme görülmeyen olgulara biyopsi yapılmalıdır
İlaçla ilişkili ATIN ve Biyopsi
• Patologların genel yaklaşımı: Eozinofilik
infiltrat > 10 eozinofil / 20x büyütme alanı saptanmış ise ATIN nedeni bir ilaç olabilir
• Tubuler bazal membranda immun kompleks birikimi (anti TBM antikorları) son derece nadirdir : rifampisin, allopurinol, fenitoin ve metisilin
Tedavi
• Destek tedavisi
• Steroid (2mg/kg/günmaks:60mg,4‐8hafta),
İmmunsupresif tedavi(azatioprin)steroid ile
birliktekullanılabilir,Steroid intolerası veya
steroide cevapsızlıkvarsaMMFkullanılabilir
• Steroid tedavisine yanıt yoksa tanı gözden geçirilmeli: özellikle nefronofitizi ?!
Nefrotoksisite önleme stratejileri
1‐ Alternatifiniz varsa nefrotoksik ilaç seçmeyin: birilaçseçmekiçinönemliparametrelerdenbiri
oilacınnefrotoksik olmamasıdır.Örneğin
azteronam aminoglikozitlere alternatifolabilir
2‐ Yüksek riskli hastalara nefrotoksik ilaç uygulamayın: KBH ve önceden var olan böbrek hastalığı pek
çoknefrotoksik ilaçmajor riskfaktörleridirler.
Sepsisin kendisinefrotoksisite içinmajor risk
faktörüdür.Diabetes mellitus aminoglikozitler,
NSAIDs,ve ACEinhibitörlerinin tosisite riskini
arttırır.Hastanınhidrasyonu yeterliolmalıdır.
Öncedenyapılanhidrasyon pekçokilacın
nefrotoksisite riskiniazaltır:amfoterisinB,
aminoglikozitler ve NSAIDs,
3‐ Varsa kullanacağınız ilacın daha az nefrotoksik olan bileşimini kullanın: ‐ lipozomal amfoterisin B/konvansiyonel
amfoterisin B
‐ netilmisin /diğeraminoglikozitler
‐ teikoplanin /vankomisin
‐ seftazidim böbrekiçinengüvenilir3.kuşak
sefalosporin gibigörünmektedir.
‐ NSAIDdışıaneljezikler,hemodinamik
stabilitesi vehidrasyonu yetersizhastalarda
tercihnedeniolabilir.
4‐ İlacın dip serum düzeyleri ölçülebiliyorsa önerilen düzeyleri kullanmak nefrotoksisiteyi
azaltabilir: aminoglikozitler vevankomisin
5‐ Nefrotoksik ilaç kombinasyonlarından kaçının: ‐ sefalosporinler ve aminoglikozitler
‐ sefalosporinler veasiklovir
‐ vankomisinve aminoglikozitler
6‐ Tedavi süresini sınırlayın: aminoglikozitler ile
>10güntedaviriskiarttırır,birkaçayarayla
yapılanaminoglikozit tedavikürleri
nefrotoksisite riskiniarttırabilir
7‐ Böbrek hasarı gelişmekte olduğunu erkenden belirlemeye çalışın: Girardi, Drug Saf, 2015
8‐ Renal hasar varsa ilacı kesin: ATIN,nefrotik
sendrom,TTP‐HUSveobstrüktif üropati
9‐ Yeni geliştirilmiş ilaçları pediatride dikkatle kullanmak zorunludur
10‐ Renal yetmezlik durumunda ilacın dozunu veya doz aralığını yeniden düzenlemek gerekir