AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIM PRENSİPLERİ ve ANTİBİYOTİKLER
Transkript
AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIM PRENSİPLERİ ve ANTİBİYOTİKLER
AKILCI ANTİBİYOTİK KULLANIM PRENSİPLERİ ve ANTİBİYOTİKLER Hazırlayan: Dr. Muammer MERTOĞLU Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Akhisar Devlet Hastanesi EKK Başkanı EKİM 2011 ÖNSÖZ Enfeksiyon Hastalıklarının tedavisinde sıkça kullanılan antibiyotikler ve kullanım prensipleri hakkında Akhisar Devlet Hastanesinde çalışan hekimlerin yararlanmaları amacıyla hazırlanan bu kitapçığın tüm hekim arkadaşlarıma faydalı olması dileklerim ile …… Dr. Muammer MERTOĞLU Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Akhisar Devlet Hastanesi Enfeksiyon Kontrol Komitesi Başkanı EKİM 2011 İÇİNDEKİLER SAYFA 1-Antimikrobiyal ilaçların kullanımında genel prensipler………………………... 1 2-Antibakteriyel ilaçlar……………………………………………………………. 2 3-Penisillinler……………………………………………………………………… 7 4-Sefalosporinler…………………………………………………………………… 10 5-Diğer betalaktamlar……………………………………………………………… 11 6-Makrolidler……………………………………………………………………… 14 7-Linkozamitler…………………………………………………………………… 16 8-Tetrasiklinler…………………………………………………………………… 17 9-Amfenikoller…………………………………………………………………… 19 10-Aminoglikozitler……………………………………………………………… 21 11-Kinolonlar……………………………………………………………………. 23 12-Glikopeptid antibiyotikler……………………………………………………. 25 13-Ansamisinler…………………………………………………………………. 27 14-Sulfonamitler………………………………………………………………… 28 15-Antianaerobik etkili antibakteriyeller………………………………………... 29 ANTİMİKROBİYAL İLAÇLARIN KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER İnfeksiyon hastalıklarının spektrumu günümüzde çok genişlemiştir. İnfeksiyonların tedavisi iki temel üzerine oturur: 1.Özgül tedavi; etkene yöneliktir. 2.Destek tedavisi; semptomlara yöneliktir. Etkene yönelik özgül tedavi, antimikrobik ilaç uygulamasıdır. Antimikrobiklerin bilinçsiz kullanımı; bir takım ciddi yan etkilerin ortaya çıkmasına, bakteriler arasında direnç gelişmesine ve yüksek rakamlara ulaşan ekonomik yük gibi sakıncalara neden olmaktadır. Önce tablonun bir enfeksiyon olduğunu klinik veya laboratuar bulguları ile saptamak gerekir. Bundan sonra enfeksiyonun antimikrobiyal uygulamasını gerektirip gerektirmeyeceği kararlaştırılır. Örneğin çok yaygın olan viral solunum yolu enfeksiyonlarında ve diğer etkenli enfeksiyonların çok büyük bölümünde antimikrobiyal kullanılmaz. Bakteriyal kökenli her infeksiyonun tedavisinde de antimikrobikler kullanılmaz. Örneğin bakteriyel besin zehirlenmelerinin büyük bir bölümü sadece destek tedavisi ile kontrol altına alınır. A-Antimikrobik uygulamasını etkileyen hastaya ait faktörler: 1.Yaş: 0-2 yaş grubu ile 60 yaşın üstündekilerde ilaç farmakokinetiği oldukça farklıdır. Verilen ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımı değişkendir. Örneğin yeni doğanlarda ve bebeklerde mide pH ‘sı erişkinlerden daha yüksektir ve mide asidinde inaktive olan ilaçlar bu yaşlarda ağızdan verildiklerinde kolayca absorbe olurlar. Peniciline G bebeklere ağızdan verildiğinde inaktive olmadan kolayca emilir. Yeni doğanlara verildiğinde kloranfenikol yeterince metabolize edilemediğinden plazmada çoğalır ve prognozu oldukça kötü olan gribebek sendromuna neden olur. Sülfamitler plazmada albümine bağlanarak billirubinin albümini bağlamasını engeller ve böylece kanda yüksek düzeylere çıkarak yeni doğanlarda bu durum kernikterus ile sonuçlanabilir. Bebeklere tetrasiklin de verilmez. Çünkü tetrasiklinler gelişmekte olan kemik ve diş dokusuna bağlanır ve dişlerde kalıcı lekeler oluşturur. Kalıcı dişlerin oluşumunu da etkileyebileceğinden 6-7 yaşına kadar çocuklara verilmemelidir. Kinolonlar kıkırdak gelişimini engelleyerek kemik gelişimini yavaşlatırlar ve ayrıca artropatiye de neden olabilmektedirler. Bu nedenle gelişmekte olan çocuklara verilmemesi önerilmektedir. Yeni doğanlarda ve bebeklerde böbrek fonksiyonları da erişkinlere göre yetersiz durumdadır. Yeni doğanlara betalaktamlar ve aminoglikozitler verileceği zaman doz ayarlaması iyi yapılmalıdır. İleri yaşlarda ilacın emilimi, dağılımı ve atılımı değişir. Yaşlılıkta tükrük, lizozin ve demir bağlayan proteinler azalır. Ağzın pH’sı yükselir. Özafagusun peristaltizmi yavaşlar ve midede aklorhidri gelişir. Yaşlılarda kreatinin klerensi düşer. Atılımı böbrek yolu ile olan antimikrobiklerin özellikle terapötik indeksi küçük ve nefrotoksik potansiyeli fazla olanların uygulanmasında çok dikkatli olunmalıdır. Yaşlılarda betalaktamların SSS’ne olumsuz etkileri, plazmada uzun süre yüksek düzeyde kalan aminoglikozitlerin kohlear ve vestibüler sisteme olumsuz etkileri olur. İleri yaşlarda bazı ilaçların hepatotoksik etkileri artabilir. İzomiazid yaşlılarda daha sık hepatotoksisiteye neden olur. 2.Genetik ve metabolik bozukluklar: Bazı genetik bozukluklarda, bir kısım antimikrobiklerin metabolizmaları değişebilir ve ciddi yan etkilere neden olabilir. INH karaciğerde asetilasyona uğrayarak inaktive olur. Bu INH asetilasyonu genlerin kontrolünde olup tedavi yetersizliklerine neden olur. Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliğinde; sülfamit ve nitrofuranların uygulanması ağır hemoliz krizlerine neden olur. Diyabetli hastalarda İM verilen ilaçların absopsiyonu yetersizdir. Diyabetiklerde görülen mikroanjiopatinin buna yol açtığı ileri sürülmektedir. Uzun etkili sülfamitler sülfanil ürea grubu antidiyabetiklerin etkisini arttırmaktadır. Sefalosporinler, kloranfenikol, İNH, nitrofuranlar, penicilin, streptomycin idrarda yalancı glikoz olumluluğu verebilirler Pernisiyöz anemi, folikasit yetmezliği ve demir eksikliği anemilerinin tedavisi sırasında aynı zamanda kloranfenikol de verilirse anemi tedavilerine yanıt çok az alır. Atopik alerjisi olanlarda antimikrobiklere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları daha sık görülür. 3.Böbrek ve karaciğer bozuklukları: Alkolik sirozu olan hastalarda kloranfenikolün kemik iliğine olan süpresör etkisi artar. Yine böyle hastalarda atılımı safra ile olan antimikrobiklerin bu yolla atılımı çok azalır. Karaciğerin fonksiyon bozukluklarında betalaktam antibiyotiklerin uygulanması lökopeniye yol açabilir. Hem karaciğer hem de böbrek bozukluklarında tetrasiklinlerin verilmemesi gerekir. Yalnız doksisiklini böbrek bozukluklarında kullanabiliriz. 4.Gebelik: Gebelerde antimikrobik uygulaması özel dikkat gerektiren bir durumdur. Hepatotoksik potansiyeli olan antimikrobikler gebelerde toksik etki gösterebilirler. Tetrasiklinler bu konuda başı çekmektedirler. İNH, rifampisin, novobiyosin, eritromisin gebelerde sorun yaratabilir. Tetrasiklinler hem anne hem de fetus için zararlıdır ve gebelerde kullanılmamalıdır. Kloranfenikol anne adayı için bir sorun oluşturmaz ancak yeni doğanda gribebek semptomuna neden olur. Kinolonlar hayvanlarda kıkırdak gelişimini engellediğinden gebelerde verilmemesi uygun olur. İmidazoller gebelere verilmez. Genel olarak bakıldığında betalaktam antibiyotikler, makrolitler gebelerde güvenle kullanılabilir. Aminoglikozitlerde gebelerde kullanılmış anne ve fetus için önemli bir yan etkiye neden olmamışlardır. Vancomicin gerektiğinde gebeye verilebilir. B.Antimikrobik uygulamasını etkileyen mikroorganizmaya ait faktörler Etken mikroorganizmanın antimikrobiklere olan duyarlılığının bilinmesi çok önemlidir. Bu duyarlılığı saptamak için antibiyogram denen testler yapılır. Bunun için enfeksiyon hastalarında mümkün olduğunca etkeni saptamak için kültür yapılmalıdır. Ciddi bir stafilakoksik enfeksiyonda etkenin metisilline duyarlı veya dirençli olduğu düşünülerek tedavi şekillendirilir. A grubu betahemolitik streptokoklarda ise antibiograma gerek yoktur. İntaselüler bakterilerinin neden olduğu infeksiyonlarda hücre içine iyi penetre olan antimikrobikler seçilmeli ve tedavi uzun sürmelidir. C. İnfeksiyonların tedavisini etkileyen antimikrobiğe ait faktörler İnfeksiyon hastalıklarının özgül tedavisinde seçilen ilacın veriliş yolu da neticeyi etkiler. Genelde gastrointestinal sistem enfeksiyonlarında oral verildiğinde etkili olan antibiyotikler seçilir. Örneğin tifo tedavisinde kloranfenikol, kinolon, ampisilin veya sulfametaksazoltrimetoprimin oral formları paranteral formlarına tercih edilmelidir. Bazı antimikrobikler sindirim kanalından absorbe olmaz, aminoglikolizler ve peptit antibiyotikler böyledir. Paranteral tedavi inravenöz veya intamüsküler olarak uygulanır. Bazı antimikrobikler sadece intravenöz uygulanır. Vancomisin psödomembranöz enterokolit tedavisinde, polienlerden nistatin sindirim kanalı kandidiazında ve bazı aminoglikozitler barsak dezenfeksiyonunda oral olarak kullanılabilirler. Aminoglikozitlerin günlük dozunu bir defada bolus şeklinde uygulamanın 8 saat ara ile 3 defada uygulamaktan daha etkili ve güvenli olduğu anlaşılmıştır. Aminoglikozitlerde bakterisidal etki doza bağlıdır. SSS enfeksiyonlarında BOS’a geçişi az olan antibiyotikler verilmesi zorunlu olduğundan intratekal uygulanabilir. Antibiyotiklerin bakterilere etkileri 2 çeşittir. a-Bakteriostatik b-Bakterisit Antimikrobik ajanların etki mekanizmalarını 5 grupta toplayabiliriz: 1-Hücre zarı biyosentezini bozarak etkileme: Etkileme mekanizması bakterisit etkiyi yansıtır. Bu grupta penisilinler, sefalosporinler ve vankomisin gibi antibiyotikler bulunur. 2-Ribozomlarda protein sentezini inhibe ederek etkileme: Bu antibiyotikler kloramfenikol, tetrasiklinler, aminoglikozitler ve makrolitler olup bakteriostatik etkilidirler. 3-Bakterilerde hücre zarı permeabilitesini değiştirerek etki yapan antibiyotikler ; polimiksin B, kolitsin, nistatin, anfoterisin B olup bakterisit etkilidirler. 4-Bakterilerde nükleik asit sentezini veya metabolizmasını etkileyenler rifampisin, nalidiksik asit olup bakteriostatik etkilidir. 5-Bakterilerin çoğalmaları için gerekli metabolitlerin etkilerini engelleyen antimetabolitler; sulfanamitler ve trimetoprim olup bakteriostatik etkiye sahiptirler. Antibiyotik tedaviyi yeterli doz ve yeterli sürede kullanma prensibi radikal tedavi için esastır. Antibiyotiğin seçimi ve dozu kadar uygulama şeklinin de önemi vardır. Paranteral uygulama en güvencelisi olup çabuk etki ve yüksek kan konsantrasyonu sağlar. Antibiyotik seçiminde bakterisit etkililer aynı amaca yönelik bakteriostatik etkililere yeğ tutulmalıdır. Antibiyotiklerin BOS’na geçme oranı menenj intihaplarında farklıdır. BOS’a en iyi geçen antibiyotikler: penisilinler, sefalosporinler, kloranfenikol Rezistansın oluşumunu engellemek için tedavi kurallarına dikkat etmek gerekir. Ancak zorunlu hallerde ve belli enfeksiyonlarda kombine tedaviye gidilmelidir Günümüzde antimikrobik ilaçların kombine kullanımında önemli nedenlerden biri sinerjizim elde etmektir. İstenmeyen sonuçların ortaya çıkmasını engellemek için iki antibiyotik aynı sıvı içinde karıştırılıp verilmemelidir. Buna örnek penisilin + kloranfenikol, karbenisilin + gentamisin kombinasyonlarıdır. Kombinasyonda prensip olarak bakterisit bir ilaç aynı nitelikte diğer bir ilaçla beraber verilirse antagonizm meydana gelmez. Sistem ya etkiyi arttır veya aynı kalır. Kemoterapetik ve antibiyotikler çeşitli koşullarda profilakside kullanılabilir. Her üst solunum yolu enfeksiyonu bakteriyel etkenli değildir, büyük çoğunluk abakteriyel etkenlerle oluşur. Tedavi öncesi hemogram yapılması hekime yol gösterici olur. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR I- BETALAKTAM ANTİBİYOTİKLER A-Penisilinler 1.Amoksisilin 2.Amoksisilin – klavulanat 3.Ampisilin 4.Ampisilin – Sulbaktam 5.Azidosilin 6.Bakampisilin 7.Mezlosilin 8.Penisilin (prokain, benzatin, kristalize, pen V, fenoksimetil) 9.Piperasilin 10.Piperasilin- tazobaktam 11.Tikarsilin - klavulanat 12.Karbenisilin B-Sefalosporinler 1. kuşak sefalosporinler a-Sefadroksil b-Sefaleksin c-Sefazolin d-Sefadrin e-Sefalotin 2.kuşak sefalosporinler a-Sefaklor b-Sefoksitin c-Sefprozil d-Sefuroksim(parenteral) e-Sefuroksim Aksetil f-Lorakarbef 3. kuşak sefalosporinler a-Sefiksim b-Sefodizim c-Sefoperazon d-Sefoperazon - Sulbaktam e-Sefotaksim f-Seftazidim g-Seftizoksim h-Seftriakson ı-Sefditoren i-Sefdinir j-Sefpodoksim k-Seftibuten 4. kuşak sefalosporinler a-Sefepim C-Diğer Betalaktam antibiyotikler 1.Monobaktamlar: -Aztreonam 2.Karbapenemler a-İmipenem b-Meropenem c-Ertapenem d-Doripenem II. MAKROLİD VE LİNKOZAMİT GRUBU ANTİBİYOTİKLER A-Makrolidler 1.Azitromisin 2.Diritromisin 3-Eritromisin 4.Klaritromisin 5.Roksitromisin 6.Spiramisin 7.Treoleandomisin 8.Telitromisin B-.Linkozamitler 1.Linkomisin 2.Klindamisin C-Tetrasiklinler 1.Tetrasiklin 2.Doksisiklin 3.Oksitetrasiklin 4.Tigecycline III. AMFENİKOLLER a-Kloramfenikol b-Tiamfenikol IV. AMİNOGLİKOZİT ANTİBİYOTİKLER 1.Amikasin 2.Gentamisin 3.İsepamisin 4.Kanamisin 5.Neomisin 6.Netilmisin 7.Streptomisin 8.Tobramisin V. KİNOLON GRUBU ANTİBİYOTİKLER 1.Ofloksasin 2.Siprofloksasin 3.Enoksasin 4.Levofloksasin 5.Norfloksasin 6.Pefloksasin 7.Moksifloksasin 8.Lomefloksasin 9.Gatifloksasin 10.Gemifloksasin VI. ANTİSTAFİLOKOKAL ANTİBİYOTİKLER A-Antistafilokokal penisilinler 1.Fluklosasilin 2.Nafsilin B-Glikopeptit antibiyotikler 1.Vankomisin 2.Teikoplanın 3.Basitrasin 4.Polimiksin- B 5.Kolistin C-Diğer antistafilokokal antibiyotikler 1.Füsidik asit ve tuzları 2.Mupirosin 3.Linezolit 4.Daptomisin VII. ANSAMİSİNLER 1.Rifabutin 2. Rifamisin 3.Rifampisin VIII. SULFONAMİT ANTİBİYOTİKLER 1.Sulfisoksazole 2.Sulfadiazin 3.Sulfametoksipridazin 4.Sulfametaksazol 5.Trimetoprim sulfametaksazol IX. ANTİ ANAEROBİK ETKİLİ ANTİBİYOTİKLER 1.Metronidazol 2.Ornidazol 3.Seknidazol 4.Tinidazol PENİSİLLİNLER Penisilinlerin keşfi 1929 yılında Sir Aleksander Fleming tarafından yapılmıştır. Klinik uygulamaya 1941 yılında girmiştir. 1954 yılında ilk semisentetik penisilin olan fenoksimetil penisilin uygulamaya girmiştir. Penisilinler, sefalosporinler, monobaktamlar; betalaktam halkası içerdiklerinden betalaktamlar diye isimlendirilirler. Penisilinler duyarlı bakterilere hücre duvar sentezini bozarak bakterisidal etkilidirler. Penisilinlerin sınırlandırılması ve uygulama yolları : Penisilinler Uygulama yolu DOĞAL PENİSİLİNLER Penisilin G -Prokain penisilin G -Kristalize penisilin G -Benzatin penisilin G -Penisilin V( fenoksimetil penisilin) PENİSİLİNAZA DAYANIKLI PENİSİLİNLER Metisilin Nafsilin İzoksazolil penisilinler -Kloksasilin -Dikloksasilin -Flukloksasilin -Oksasilin İM İV İM PO İM-İV İM-İV PO PO PO PO-İM-İV AMİNOPENİSİLİNLER Ampisilin Amoksisilin Bakampisilin Siklasilin Episilin Hetasilin Pivampisilin PO-İM-İV PO-İM-İV PO PO PO PO PO ANTİPSODOMONAL PENİSİLİNLER Karbenisilin Tikarsilin Karindasilin İM-İV İM-İV PO ÜREİDOPENİSİLİNLER (GENİŞ SPEKTURUMLU ANTİPSODOMONAL PENİSİLİNLER) Azdosilin İM-İV Mezlosilin İM-İV Piperasilin İM-İV AMİDİNOPENİSİLİNLER Amdinosilin Pivamdinosilin İM-İV PO BETALAKTAMAZ İNHİBİTÖRLÜ KOMBİNE PENİSİLİNLER Ampisilin + sulbaktam Amoksisilin + Klavulanat Tikarsilin + Klavulanat Piperasilin + Tazolaktan PO-İM-İV PO-İM-İV İV İV Stafilakoklar genellikle penisiline dirençlidirler. Hastane dışında enfeksiyon yapan S.Aureus suşları betalaktamaz salgılayarak penisiline direnç kazanmışlardır. Aynı şekilde KN stafilakoklarda penisilinlere dirençlidirler Penisilinler betalaktamaz salgılayan Bacteroides türleri dışındaki anaeroplara; örneğin gram pozitif anaeropkoklar, Fusobacterium, Antinomyces türlerine etkilidir. Penisilin G’ye B.fragilis betalaktamaz salgıladığından dirençlidir. Penisilin G gram negatif basıllerin çoğuna etkisizdir. Menengokoklar penisiline duyarlı olmalarına karşın gonakoklar direnç kazanmaya başlamıştır. Penisilinlerin çoğunun gastrointestinal kanaldan emilimleri çok düşüktür. Penisilin G asite dayanıksızdır. Ampisilin absobsiyonu besinler ile azalırken, amoksisilin besinlerden etkilenmez. Penisilinlerin çoğunun serum yarı ömürleri kısa olduğu için çoğu kez 4-6 saate bir uygulanmaları gerekir. Kristalize penisilin G; İV verilişinden sonra 30-60 dk içinde serum maksimum düzeyine ulaşır, onun için 4-6 saatte bir kullanılmalıdır. Prokain penisilin 12 saatte bir uygulanır. Benzatin penisilin (Depopenisilin , uzun etkili penisilin) daha uzun etkili olup vücuttan 4 hafta içinde atılır. Penisilinlerin çoğu metabolize olmadan büyük ölçüde böbreklerden tübüler salınım ile atılırlar. İdrardaki yoğunlukları çok yüksek, çoğu kez kan düzeyinin 100 mislinden fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğunda serum düzeyi çok artar. Penisilinlerin çoğundan farklı olarak nafsilin, oksasilin ve penisilin V yarı yarıya metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Ampisilin, amoksisilin ve üreidopenisilinler de safrada yüksek düzeylerde bulunurlar. Penisilinler; akciğer, karaciğer, böbrek, kas, kemik, plasenta gibi vücut dokularına iyi dağılırlar. İnflamasyon durumunda apse içine, orta kulağa, plevra, periton sinovial sıvılara, göz, beyin ve BOS’na yeterli düzeyde geçebilirler. İnflamasyon yok ise penisilinlerin buraya geçişi çok azdır. Streptokok enfeksiyonlarının tedavisinde hala ilk seçilecek ilaç penisilinlerdir. Çoğu kez yüksek doz penisilin G pneumokok enfeksiyonlarında oldukça etkilidir. Streptokoklara bağlı endokardit tedavisinde ilk seçilecek antibiyotiktir. Romatizmal ateş profilaksisinde oldukça etkilidir. Penisilin G; aktinomikoz, şarbon, difteri, tetanoz,fare ısırığı hastalığı, erizipel, gazlı gangren, sifiliz ve periodental infeksiyonlarda önerilmektedir. Kristalize penisilin G erişkinde toplam olarak günde 15-30 milyon ünite 4-6 eşit dozda uygulanır. Prokain penisilinin günlük erişkin dozu 12 saat ara ile 800000-1600000 ünite arasındadır. Benzatin penisilin G’nin dozu 1200000 ünite ile 2400000 ünitedir. Ayda tek doz uygulanır. Gastrointestinal ve genitoüriner ameliyata alınacak endokardit riskli hastalarda ampisilin + aminoglikozit kombinasyonu kullanılır. Ampisilin günde 6 saat ara ile 4 kez uygulanırken, amoksisilin ampisilinin yarı dozunda 8 saat ara ile günde 3 kez, bakampisilin ise daha düşük dozda ve 12 saat ara ile günde 2 kez uygulanmaktadır. Ampisilinin günlük erişkin dozu 4-12 gram, amoksisilinin 1,5-4 gram, bakampisilinin 800-1600 gram arasındadır. Mezlosilin ve piperasilinin günlük erişkin dozu 6-12 gram 4 eşit parçaya bölünerek 6 saatte bir uygulanır. Penisilin tedavisi ile ilgili en sık görülen yan etkiler aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Penisilin tedavisi sırasında allerjik reaksiyon görülme olasılığı % 0,7-4 arasında iken, anafilaksi çıkma olasılığı yüz binde 4-15 arasındadır. Anafilaksiden ölüm ise anafilaksi gelişen hastaların % 10’unda görülür. İlaç ateşine en çok neden olan antibiyotik grubu sefalosporinler ile birlikte penisilinlerdir. Prokain penisilinin içeriğindeki prokain nedeniyle allerji yapma olasılığı daha fazladır. Yüksek doz penisilin preparattaki sodyum içeriği nedeni ile sıvı yüklenmesine yol açabilir ve hipokalemi görülebilir. Penisilinlerin her türevi ile C.difficile’ye bağlı enterokolitte dahil gastrointestinal reaksiyonlar görülebilir. Diare yan etkisi en çok ampisilin ve betalaktam + betalaktamaz içeren preparatların kullanılması ile ortaya çıkar. Penisilinler aminoglikozitler ile invitro geçimsiz olduklarından aynı sıvı içinde karıştırılmamalıdırlar. SEFALOSPORİNLER Antimikrobiyal aktivitelerine göre 1., 2., 3., 4 cü kuşak sefalosporinler olarak sınırlandırılırlar. Bakterisidal etkilidirler. Etkilerini bakteri hücre duvar sentezini bozarak gösterirler. 1. kuşak sefalasporinler gram pozitif koklara en etkili gruptur. Gram pozitif koklardan enterokoklara etkisiz olan sefalosporinler streptekok ve MSSA ‘lara etkilidirler. 1. kuşak sefalosporinlerin esas olarak etkili olduğu bakteriler; MSSA, pneumokoklar gibi gram pozitif koklardır. 2. Kuşak sefalosporinlerin gram pozitif koklara etkinliği 1. kuşağa göre daha az gram negatiflere etkinlikleri ise daha fazladır. Özellikle sefuroksimin H.influenzae, M. Catarrhalis ve gonokoklara etkinlikleri iyi decededir. Sefoksitin anaerop etkinliği fazla olan 2. kuşak sefalosporindir. 3. kuşak sefalosporinlerin gram negatif aerop basillere etkinliği 1. ve 2. kuşağa göre daha iyidir. Enterik gram negatif basillere etkilidirler. Bu kuşak içinde pseudomonaslara etkili olanlar; sefoperazon ve seftazidimdir. Seftazidim pseudomonaslara en etkili 3. kuşak sefalosporindir. Duyarlı bakterilerin betalaktamaz enzimi salgılamaları ile bu bakterilerde sefoperazona karşı direnç gelişimi oluşmuştur. Bu nedenle sefoperazon bir betalaktamaz inhibitörü olan sulbaktam ile konbine edilmiştir. Seftriakson, gonokoklara en etkili 3. kuşak sefolosporindir. 3. kuşak sefolosporinler gram negatif tüm bakterilere 2. kuşaktan daha etkilidir. 4. kuşak sefolosporinlerden sefepim gram negatif bakterilere en etkili olanlarındandır. Sefalosporinlerin çoğu aside dayanıksız olmaları ve gastrointestinal kanaldan emilimlerinin iyi olamaması nedeniyle oral kullanılamazlar. Oral kullanılabilen sefalosporinler: - 1. ci kuşaktan sefaleksin, sefadroksil, sefradin - 2. ci kuşaktan sefuroksim aksetil ve sefaklor - 3. cü kuşaktan sefiksim ve cefdinir Bunlar dışındaki tüm sefalosporinler paranteral kullanılırlar. Vücuttaki eliminasyon yarı ömürleri 1-2 saattir. Seftriaksonun yarı ömrü oldukça uzun 5-10 saattir, dolayısı ile 24 saatte bir uygulanabilmektedir. Sefalosporinler plazma proteinlerine değişik oranda (%75-96) bağlanırlar. Proteine en fazla bağlananlar; sefazolin, sefoksitin, sefoperazon ve ceftriaksondur. Sefalosporinler dokuların çoğuna penisilinlerden daha iyi ulaşırlar. Ancak göz ve prostata girişleri yeterli düzeylerde olmaz. Kemik dokusuna iyi geçerler. 1. ve 2. kuşak sefalosporinlerin ( sefuroksim hariç) BOS’na geçişleri tedavi edici düzeylerde değildir. 3. kuşak sefalosporinlerden sefotaksim, seftriakson, seftazidim, seftizoksim menenjit durumunda BOS’na yeterli düzeylerde ulaşır. Sefalosporinlerin çoğu vücuttan metabolize edilmeden, böbreklerden glomerüler fitrasyon ile atılır. Sefalosporinlerin çoğu safra ile düşük oranda ancak tedavi edici düzeylerde atılırlar. Yalnız sefoperazon safraya %70 oranında atılır, ve safrada yüksek düzeylere ulaşır. Sefalosporinler plasentadan fötal dolaşıma ve anne sütüne geçerler. 1. kuşak sefalosporinler hasta dışında gelişen stafilakok ve streptekok enfeksiyonlarında penisilinlerin kullanılamadığı durumlarda etkin seçeneklerdir. Ancak penisiline allerji durumunda %3-7 oranında sefalosporinlerede allerji söz konusudur. 1. kuşak sefalasporinler cerrahi profilakside tercih edilen antibiyotiklerdir. Kardiak, torasik, ortopedik, vasküler, biliyer, intraabdominal ameliyatlarda profilaktik kullanılırlar. Bu amaçla yarılanma ömrü daha uzun olduğu için genellikle sefazolin tercih edilmektedir. 2. kuşak sefalosporinlerden sefuroksim ve sefaklor en çok hastane dışında gelişen pnomöni, epiglotit, otit, sinüzit, üriner enfeksiyonlar ve yumuşak doku enfeksiyonlarında kullanılırlar. Sefoksitin, antianaerop etkinliği de olduğundan aerop ve anaerop karma enfeksiyonlarda genellikle bir aminoglikozit ile kombine edilerek kullanılır. 3. kuşak sefalosporinler; menenjit hariç hastane dışında gelişen enfeksiyonlarda kullanılmamalıdır. Hastanede gelişen, tedavisi güç olan gram negatif basil infeksiyonlarına saklanmalıdır. Seftazidim; antipseudomonal özelliği nedeniyle menenjitler de dahil pseudomonaslara bağlı enfeksiyonlarda genellikle bir aminoglikozit ile kombine edilerek kullanılır. Aynı özelliğinden dolayı nötropeni + ateş durumunda tercih edilir. Seftriakson bir çok merkezde gonokok enfeksiyonlarının tedavisinde ilk seçenektir. Bakteriler tarafından salgılanan betalaktamazlara direnç geliştiğinden bugün için sulbaktam ile güçlendirilmiş sefaperazon ile kombine preperatları mevcuttur. Sefalosporin tedavisi sırasında görülen komplikasyonlardan birisi filebittir.İV infizyonun yavaş yapılması ile görülme sıklığı azaltılabilir. Sefalosporinler K vitamini metabolizmasını bozarlar, ayrıca barsak florasını bozarak K vitamini sentesizini inhibe ederler. Bu nedenle özellikle genel durumu bozuk hastalarda bu ilaçlar kullanılacağı zaman K vitamini de verilmelidir. Bazı sefalosporinlerin doz ve uygulama yolları Jenerik ismi Erişkin dozu Uygulama yolu 1. kuşak -Sefazolin 3x1 gr Paranteral -Sefadroksil 2x0,5 gr PO -Sefaleksin 4x0,5-1 gr PO -Sefradin 4x0,5 gr PO 2. kuşak -Sefoksitin 4x2 gr Paranteral -Sefuroksim 3x1,5 gr Paranteral -Sefuroksim aksetil 2x0,5 gr PO -Sefaklor 2x0,5 gr PO 3. kuşak -Sefoperazon 3x2 – 2x2 gr Paranteral -Sefotaksim 4x2 - 3x2 gr Paranteral -Seftriakson 2x1-2 gr Paranteral -Seftazidim 3x2gr Paranteral -Seftizoksim 2x2 gr- 3x2 gr Paranteral -Sefoperazon + sulbaktam 3x2 gr-2x2 gr Paranteral -Sefiksim 1x0,4 gr PO 4. kuşak -Sefepim 3x2gr-2x2 gr Paranteral DİĞER BETALAKTAMLAR A. MONOBAKTAMLAR -Aztreonam : Gurubun tek üyesidir. Aztreonam monosiklik bir betalaktam antibiyotiktir. Antipseudomonal etkilidir. Bakteri hücre duvar sentezini bozarak bakterisit etki eder. Gram negatif bakterilere etkilidir. Gram pozitif bakteriler ve aneoroplar aztrenoma dirençlidirler. Etki spektrumu aminoglikozitlere benzer, aminoglikozitlerle kombine edildiğinde genellikle sinerjik etkilidir. Aztreonam oral yoldan absorbe olmadığı için parenteral kullanılır. İM enjeksiyondan sonra hızlı ve tam absorbe olur. 1 saat içinde serum tepe düzeyine ulaşır. IV uygulamada ise serum tepe düzeyine 30 dk da ulaşır. Aztreonam vücut doku ve sıvılarına oldukça iyi dağılır. Aztreonamın vücuttan eliminasyonu böbrekler aracılığı ile glomerüler filtrasyon, tübüler sekrasyon ile olur. Aztreonam klinikte erişkin hastada 8-12 saatte bir 1-2 gr dozunda İM ve İV kullanılır. Gram negatif aerop bakterilere bağlı bakteriyemilerin tedavisinde oldukça etkilidir. Nosokomial pnömonilerin tedavisinde aminoglokozitlere alternatiftir. Özellikle yaşlılarda aminoglikozit toksisitesinden korkulduğunda, piyelonefrit ve ürnier sepsiste aztreonam iyi bir seçenektir. Abdominal enfeksiyonlarda, postpartum endometritte klindamisin ve metronidazol ile birlikte aminoglikozitler yerine kullanılabilecek bir antibiyotiktir. Yan etkileri ;diğer betalaktam anitibiyotikler gibidir. B.KARBAPENEMLER 1-İmipenem 2.Meropenem 3.Ertapenem 4.Doripenem Karbapenemlerin ilk klinik uygulamaya giren üyesi imipenemdir. İmipenem betalaktam antibiyotikler içinde en geniş etki spektrumuna sahip, etkinliği fazla olan bir antibiyotiktir. İmipenem insan renal tübüllerinde bulunan dehidropeptidaz -1 enzimi tarafından parçalanarak inaktive olmaktadır. Bu nedenle bu enzimi inhibe eden silastatin ile birlikte eşit miktarda kombine edilmiş preperatlar halinde (Tienam) klinik kullanıma sunulmuştur. Meropenem ise dehidropeptidaz -1 enziminin etkisine dirençli bir türevdir. P.aeruginosaya daha etkilidir ve konvulsiyon yan etkisi imipenemden daha azdır. Karbapenemler diğer betalaktamlar gibi bakteri hücre duvar sentezini bozarak bakteri ölümüne (baktersit etki ) neden olurlar. Karbapenemler şu ana kadar mevcut olan tüm betalaklam antibiyotikler içinde en geniş etki spektrumuna sahiptirler. Gram pozitif ve gram negatif aeorop ve anaeroplara etkilidir. Penisilinler ve sefalosporinler ile bu grup arasında çapraz direnç yoktur. İnsan hücresi içine penetrasyonları iyi olmadığı için intrasellüler patojenlere bağlı infeksiyonların tedavisinde uygun ilaçlar değildirler. Gram pozitif etkinlik açısında imipenem meropeneme göre daha üstündür. Pseudomonaslara etkinlik açısından meropenem biraz daha üstündür. Karbapenemlerin oral absorbsiyonları yoktur. Serum tepe düzeyine İV infizyonu takiben 30 dk içinde ulaşırlar. Serum yarılanma ömürleri yaklaşık 1 saattir. Büyük ölçüde böbreklerden glomerüler filtrasyon ile itrah edilirler. Safra ile atılımları çok azdır.Renal yetmezlikte doz ayarlamak gerekir. Vücut sıvılarına oldukça iyi dağılırlar. Enfeksiyonların çoğunda imipenemi 6 saat ara ile 500 mg olarak uygulamak yeterlidir. Günlük doz 4 grama kadar çıkabilir. Ancak ağır enfeksiyonlar da 3 gramı aşan dozlarda kullanıldığında konvüzyon yan etkisinin daha sık görüldüğü saptanmıştır. İmipenem bakteriyemilerin başlangıç ampirik tedavisinde oldukça etkili bulunmuştur. İmipenem nosokomiyal pnömonilerin tedavisinde de başarı ile kullanılmaktadır. Etken pseudomonas ise tek başına imipenem kullanılmamalıdır. Ancak etken olan pseudomonas imipeneme duyarlı ise kullanılabilir. Osteomyelit ve özellikle diabetik hastaların yumuşak doku enfeksiyonlarında imipenem tedavisi ile başarılı sonuçlar alınmıştır. Nötropeni + ateş durumunda tek başına imipenem kullanılabilir. Hücre içi penetrasyonu iyi olmadığından pelvik inflamatuar hastalıkta tercih edilmemelidir. Karbepenemlerin en sık yan etkileri bulantı, diare, kusma, pseudomembranöz enterokolit gibi gastrointestinal yan etkileridir. Önceden geçirilmiş kafa travması, konvulsiyon öyküsü, kronik alkolizim ve serebrovasküler olay geçirmiş kişilerde imipeneme bağlı konvülsiyon gelişme riski daha fazladır. MAKROLİDLER Bu grup antibiyotikler makrosiklik bir lakton halkası içerdiklerinden bu ismi almışlardır. Makrolid antibiyotiklerin ilk üyesi spiramisindir. Bunu takiben josamisin, myokamisin, rokitamisin, eritromisin, klaritromisin, oleandeomisin, roksitromisin, diritromisin, fluritromisin, telitromisin elde edilmiştir. Makrolid antibiyotikler bakteri hücresinde protein sentezini engeller. Makrolidler mikroorganizmanın türüne, üreme dönemine ve yoğunluğuna bağlı olarak bakteriostatik veya bakterisit etkili olabilirler. Makrolidler bakteri ribozomlarının 50 S alt birimine bağlanarak bakteri hücresinde protein sentezini engeller. Eritromisin ve diğer makrolidlerin bağlandığı yere, kloranfenikol ve linkozamitlerde bağlanır. Bu üç antibiyotik türü birbirlerinin bakteri ribozomundaki hedef noktalara bağlanmasını önlerler; birbirlerinin antibakteriyel etkinliğini antagonize ettiklerinden birlikte kullanılmamalıdır. Eritomisinin etkili olduğu mikroorganizmalar arasında; gram pozitif koklar (stafilokok, pnömokok, A grubu betahemolitik streptekok), N. Menengititis, N. Gonorrheae, B. Pertusis, L. Pneumophila, Micoplasma pneumoniae, bazı riketsiya türleri, klamidyalar ve C.diffteria sayılabilir. MSSA suşları hemen daima eritromisine dirençlidir. Gram pozitif koklara klaritromisinin etkinliği eritromisinden 2-4 kat daha fazla, azitromisinin aynı bakterilere etkinliği eritromisinden 2-4 kat daha azdır. Eritromisine dirençli olan streptekok ve stafilakoklar klaritromisin ve azitromisine de dirençlidir. Klaritromisinin vücutta meydana gelen bir metaboliti olan 14-hidroksiklaritromisinin H.influenzaeya etkinliği ana madde olan klaritromisinden daha fazladır. H. influenzae ve M. Catarrhalise azitromisinin etkinliği eritromisin ve klaritromisinden fazladır. Makrolid antibiyotiklerin barsak bakterilerine etkinliği yetersizdir. Azitromisin, klaritromisin ve eritromisinin her üçü de M. Pneumiae ve Clamidyalara iyi etkinlik gösterir; bu iki yeni makrolidin C.trachomatis ve Ureaplasma urealyticuma etkisi eritromisinden daha iyidir. Gerek azitromisin gerekse klaritromisinin doku kültürlerinde toksoplazma gondiiye etkili oldukları gösterilmiştir. Makrolid antibiyotikler oral yoldan uygulandıktan sonra değişen miktarlarda absorbe olup portal ven yolu ile karaciğere ulaşır. Az bir kısmı karaciğerde inaktive olan makrolidler esas olarak safraya geçerler ve barsaktan reabsorbe edildikten sonra enterohepatik sirkülasyona ulaşırlar. Makrolidler periferik kanda ölçülebilir düzeye ulaşmadan önce safra yolu ile ekskresyon başlar. Baz eritromisin asitte dayanıksızdır. Oral alındığında mide asittidesi ile önemli ölçüde inaktive edilir. Eritromisinin asitte dayanıklılığını arttırmak ve biyoyararlanımını yükseltmek için aside dayanıklı filmle kaplanmış tabletler veya barsak kaplamalı kapsüller içinde oral yoldan tuz veya ester şeklinde preperatları hazırlanmıştır. Eritromisin etilsüksinat ve eritromisin estolat midenin asit ortamına çok daha dayanıklıdır ve barsaktan daha fazla absorbe edilir. Eritromisin hücre içersine kolay girer ve intasellüler bazı bakterilere (klamidya ve riketsiyalar) etkilidir. SSS ve BOS’na infeksiyon varlığında bile geçişi yeterli değildir. Eritromisin karaciğerde önemli ölçüde konsantre olur, büyük bir kısmı safra yolu itrah edilir. Eliminasyon yarı ömrü 1-3 saattir. Roksitromisinin oral yoldan alınan 300 mg’lık bir tableti makrolidler içersinde en yüksek serum konsantrasyonunu sağlar. Karaciğer de metabolize edilir. Yarı ömrü 11 saattir. Spiramisinin oral yoldan alınan 500 mg’lık tableti 2 saat sonra en yüksek serum seviyesine ulaşır. En fazla biliyer sistem ile atılır. Klaritromisin oral yoldan alındığında çok iyi absorbe olur. Kan ve dokularda hem klaritromisin hem de invivo koşullarda oluşan metaboliti 14 hidrosiklaritromisin bulunur. Metaboliti klaritromisinden daha fazla antibakteriyel etkinliğe sahiptir. Makrolid grubu antibiyotiklerden olan azitromisin azalitler denen antibiyotik sınıfının ilk temsilcisidir. Azitromisin oral yoldan alındığında diğer makrolidlerdeki gibi yüksek serum düzeyi sağlamaz. Dokuda ve hücre içerisinde serumdakinden daha yüksek ve uzun süreli konsantrasyon oluşturur. Gebelikte klamidyal pelvik enfeksiyonların tedavisinde eritromisin, tetrasiklin tercih edilir. Eritromisin penisilin allerjisi olan kişilerde; pnömokok, A grubu betahemolitik streptokok infeksiyonlarının tedavisinde, romatizmal ateş ve infektif endokardit profilaksisinde penisliline alternatif antibiyotik olarak kullanılabilir. Oleoandomisinin penisilin G’ye veya diğer makrolidlere bir üstünlüğü yoktur. Spiramisin A grubu streptokok faranjitinde, stretokok ve pnömokoklara bağlı sinüzitlerde penisilinlere alternatif olarak kullanılabilir. Gebe kadınlarda toksoplazmoz tedavisinde kullanılır ve konjenital anomalileri yüksek oranda önler. Gebelikte toksoplazmoz tedavisi için 2 gr/günlük spiramisin dozu 6-8 saat aralıklarla 3-4 hafta süre ile uygulanır. Gebelik sonlanasıya kadar 2 haftalık ilaçsız dönemleri takiben aynı tedavi şeması tekrarlanır. Josamisin M.pneumoniae atipik pnömonisinde eritromisin kadar etkilidir. Klamidya enfeksiyonlarında özellikle çocuklarda ilk seçenek antibiyotiktir. Boğmacada 3-4 gün içersinde bakteri eradikasyonunu sağlar. Uygulama dozu 50mg/kg/ gündür. Eritromisinin kullanıldığı tüm enfeksiyonların tedavisinde azitromisinde kullanılabilir. Azitromisinin erişkinler için önerilen uygulama dozu oral yemekten 1 saat önce veya yemekten 2 saat sonra ilk gün 1 gr, 2. günden itibaren 500mg/gün verilerek tedavinin 5 güne tamamlanması şeklindedir. Yan etkileri az ve doz aralıkları uzundur. Klaritromisinin erişkinler için tedavi dozu: 2X250mg/gün peroral 7-14 gün süre ile uygulanması şeklindedir. H. İnfluenzaeye bağlı sinüzit ve bronşit tedavisinde 2X500mg/ gün kullanılması önerilir. Roksitramisinin en önemli avantajı yarı ömrünün uzun olması nedeniyle 12 saatte bir kullanılabilmesidir. Erişkin dozu 2X150mg/gündür. Eritromisin, klinik kullanımda antimikrobik ajanlar içerisinde yan etki açısından en güvenilir olanlarındandır. Daha çok erişkin yaş grubunda kolestatik hepatite neden olabilir. Bulgular ilacın kesilmesi ile birlikte birkaç gün veya hafta içersinde geriler; ilaç tekrar alınırsa belirtiler kısa sürede yeniden başlar. Oral teofilin ve oral eritromisin birlikte kullanıldıklarında teofilinin kan düzeyi yükselir ve teofiline bağlı toksik etki ortaya çıkabilir. Eritromisin Warfarinin antikoagulan etkisini artırır. Klinik kullanım için önerilen dozlarda azitromisin ve klaritromisin ile yan etki gelişimi nadirdir. LİNKOZAMİTLER Linkozamitler olarak anılan antibiyotikler; -Linkomisin -Klindamisindir. Linkozamitler antibakteriyel spektrum ve etki mekanizması açısından eritromisin ile benzerlik gösterirler. Linkomisinin kimyasal yapısında yapılan bir değişiklikle klindamisin elde edilmiştir. Linkozamitler, bakterilerin 50 S ribozamal alt birimlerine bağlanarak protein sentezini inhibe ederek bakteriyostatik etki gösteren antibiyotiklerdendir. Linkozamitlerin ribozamal bağlanma bölgeleri makrolidler ve kloranfenikolün bağlanma bölgesi ile çok yakındır. Bu üç antibiyotik bağlanma bölgesi için birbirleri ile yarışırlar ve birlikte kullanıldıklarında antagonistik etki gösterirler. Linkomisinin etki spektrumu içersinde yer alan mikroorganizmalar: S.Aureus, S. Epidermidis, S. Pyogenes, S. Pneumonea sayılabilir. Klindamisin B.Fragilise en etkili antibiyotiktir. Klindamisin oral yoldan alındıktan sonra gastrointestinal sistemden %90 oranında absorbe edilir. Klindamisinin gıdalar ile birlikte alınması oral absopsiyonunu fazla etkilemez. Buna karşın gıdalar linkomisinin absopsiyonunu azaltırlar. Bu nedenle linkomisinin aç alınması önerilir. Klindamisinin 150-300 mg’lık oral dozlarını takiben bir saat içersinde maksimum serum konsantrasyonuna ulaşılır. Linkozamitler dokulara ve vücut sıvılarına iyi penetre olurlar. Akciğer, karaciğer, safra, appendiks, yumuşak dokular, kemik, eklem ve prostat dokusuna linkozamitlerin geçişi iyidir. BOS’na yeterli düzeyde geçmezler. Klindamisin, PNL’lere ve makrofaşlar içerisine aktif olarak girer ve bu hücreler içersinde yüksek konsantrasyona ulaşır. Klindamisin %90 karaciğerde metabolize edilerek safra ve idrar yolu ile atılırken %10’nu böbrekler yolu ile değişmeden atılır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klindamisin yarı ömrünün uzamasına karşın toksik birikim olmaz. Yarılanma ömrü 6 saattir. Linkozamitler ilk seçenek ilaç olarak aneorop enfeksiyonların tedavisinde kullanılırlar. SSS dışında kalan organların B. Fragilis ve diğer penisiline dirençli aneorop enfeksiyonlarında klindamisin önerilir. Genellikle polimikrobiyal olabilen intraabdominal infeksiyonlar ve jinekolojik pelvik enfeksiyonlarda klindamisin aminoglikozitler veya 3. kuşak sefalosporinler ile kombine edilerek kullanılabilir. Stafilakok ve streptokokların neden olduğu yumuşak doku ve Üst solunum yolu enfeksiyonlarında klindamisin alternatif ilaç olabilir. Linkomisinin erişkin dozu 12 saat ara ile 600mg İM, ciddi infeksiyonlarda 8 saat ara ile 600mg şeklindedir. Çocuklarda 10-30mg/kg/gün dozunda kullanılır. Klindamisinin oral kullanılma dozu genellikle 6 saatte bir 150-300 mg’dır. Parenteral doz aralığı 6-12 saat olacak şekilde günlük total doz 600-2700 mg/gündür. Linkozamitlerin oral yoldan uygulanması ile %20 vakada diare görülür. Bunların kullanımında önemli ölçüde toksik yan etkisi olan C.difficiletoksini ile meydana gelen psedomembranöz kolit görülür. Klindamisin kullanan hastaların %0,01-10’da görülür. Antibiyotiğin uygulama dozundan bağımsızdır ve oral yada parenteral tedaviyi takiben gelişebilir. Psedomembranöz kolit fatal seyirli olabileceğinden antibiyotik hemen kesilmelidir. Klindamisinin özellikler parenteral kullanımı sırasında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik meydana gelebilir. Nadiren sarılık ve hepatosellüler hasar ile seyreden hepatotoksik etki bildirilmiştir. Linkozamitler noromüsküler iletimi bloke eden ilaçların etkinliğini arttırırlar. TETRASİKLİNLER En çok kullanılan tetrasiklin grubu antibiyotikler oksitetrasiklin, tetrasiklin, roksisiklin, minosiklin ve son olarak da Tigecycline’dir Tetrasiklinler; bakteri hücresi içerisine difüzyon ile girerler. Ribozamal 30 S kompleksine bağlanarak protein sentezini durdurmak sureti ile bakteriyositatik etki gösterirler. Tetrasiklinler gram pozitif ve gram negatif bakterilere, aerop ve aneorop mikroorganizmalara, spiroketler, riketsiya, klamidya ve mikoplazma türlerine etki gösterirler. Geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. P.pseudomallei, brusella türleri, V.cholerae ve diğer vibrioların tedavisinde tetrasiklinler önemli bir yere sahiptir. Tetrasiklinler; kısa, orta ve uzun etkili olabilirler. Tetrasiklin, oksitetrasiklin ve klortetrasiklin kısa etkili, doksisiklin ve minosiklin uzun etkildirler. Oral yoldan uygulandıklarında %90-95 oranında absorbe olurlar. Esas olarak jejnumun yukarı kısmından absorbe edilirler. Gastrointestinal sistemden kısmen absorbe olmaları ve karaciğerden itrah edilmeleri nedeniyle tetrasiklinler kolon mikroflorasında bozukluğa yol açarlar. Barsak florasında en az bozukluğa yol açan minosiklindir. Tetrasiklinler safrada plazmadakinin 5-20 katı, yüz sinüsleri ve sinovya sıvısında plazmadakine eşit kontastrasyonlarda bulunur. Minosiklin ve doksisiklin gibi tetrasiklinler dokulara ve vücut salgılarına iyi penetre olurlar. Minosiklin, göz yaşı ve tükrükten yüksek konsantrasyonlara ulaştığından menengokok taşıyıcılığının tedavisinde önerilir. BOS konsantrasyonları yetersizdir Oksitetrasiklin 6-8 saat, doksisiklin ise 12-24 saat aralıklarla kullanılabilir. Tetrasiklinler intravenöz yoldan uygulandığında ulaşılan konsantrasyonlar oral uygulamadan daha yüksektir. Tetrasiklinlerin İM uygulamaları çok ağrılı olduğundan bu yolla uygulama önerilmemektedir. Tetrasiklinler fetüse ve anne sütüne geçerler, kemik ve dişlerde birikirler. Tetrasiklinlerin ilk seçilecek ilaç olduğu durumlar; akne, Lyme hastalığı, mikoplazma pnömonisi, tülaremi, bruselloz ve riketsiya enfeksiyonlarıdır. Tetrasiklinler bruselloz tedavisinde streptomisin veya rifampisin ile kombine edilerek kullanılır. Tetrasiklinlerin uygulama dozu: kısa etkili birleşikler olan tetrasiklin ve oksitetrasiklin 6 saat ara ile 250-500 mg/gündür. 8 yaşın üzerindeki çocuklarda uygulama dozu 2550mg/kg/gündür. Uzun etkili birleşiklerden doksisiklin ve minosiklin ilk gün 12 saat ara ile 100mg sonraki günlerde 100-200mg/gün uygulanır. 8 yaşından büyük, 45 kg altındaki çocuklara 2,2mg/kg’lık doz ilk gün 12 saat ara ile sonraki günlerde günde tek doz verilir. Karaciğer hastalığı olanlarda tetrasiklinler, hepatotoksik yan etkileri nedeniyle kullanılmamalıdır. Gebelerde, laktasyon döneminde ve 8 yaşın altındaki çocuklarda yan etkileri nedeniyle kullanılmamalıdır. Tetrasiklin grubu ilaç kullananlarda bulantı, kusma, anoreksi ve ishal sık görülen gastrointestinal yan etkilerdir. Tetrasiklinlerle birkaç günlük tedaviden sonra barsakta candida cinsi mantarlar hakim duruma geçer. Oral veya vajinal candida enfeksiyonu tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Tetrasiklinler yeni oluşan diş ve kemiklerdeki kalsiyuma kolayca bağlanır ve birikirler Bu birikme sonucunda diş ve kemiklerde kahverengi lekelenme meydana gelir. Gebelikte tetrasiklin kullanımı ile fötal diş ve kemiklerde renk değişikliğine ilaveten gelişme bozukluğu ve kemik deformiteleri de olabilir. Bebek ve 8 yaşın altındaki çocuklarda tetrasiklinler, dişlerin mine ve dentin tabakalarında hipoplaziye dolayısıyla kalıcı dişlerde gelişme bozukluğuna yol açarlar. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde ve gebe kadınlarda yüksek doz tetrasiklin verilmesi ile karaciğerde yağlı dejenerasyon meydana gelebilir. Böbrek yetmezliği olanlarda tetrasiklinlerin vücutta birikmesi de hepatotoksik etkiyi arttırır. Minosiklin kullananlarda en sık rastlanan yan etki vestibüler toksisiteye bağlı olarak gelişen vertigodur. Tetrasiklinlerin barsak florasını bozması sonucu barsakta K vitamini sentezi azalır ve kanama eğilimi meydana gelebilir. Tetrasiklinler penisilinler ile birlikte parenteral uygulandıklarında penisilinlerin bakterisidal etkisini azaltabilirler. Antiasit olarak kullanılan kalsiyum magnezyum ve alüminyüm birleşikleri ve anemi tedavisinde kullanılan demir birleşikleri tetrasiklinlerin absopsiyonunu önemli ölçüde azaltırlar. Bu nedenle tetrasiklin grubu antibiyotikler süt, yoğurt ve mandıra ürünleri gibi kalsiyumdan zengin besinlerle birlikte kullanılmamalıdır. AMFENİKOLLER Bu grupta; -Kloramfenikol -Tiamfenikol bulunmaktadır. Kloramfenikol klinik kullanıma girdiği yıllarda gram pozitif ve gram negatif bakterilere, aneoroplara, riketsiyalara uzanan geniş etki spektrumu nedeniyle yaygın bir şekilde kullanılmıştır. 1960 yıllarında saptanan aplastik anemi, yeni doğanda gri bebek sendromu gibi ölümcül olabilen yan etkileri nedeniyle kullanımı azalmıştır. Ucuz, denenmiş, geniş etki spektrumlu, BOS’da dahil dokulara, vücut sıvılarına ve hücre içine yeterli düzeyde ulaşması nedeniyle yaygın olarak kullanılan kloramfenikol bugün daha çok alternatif tedavide seçilen bir antibiyotiktir. Tiamfenikol yapıca ve antibakteriyel özelliği kloramfenikole benzeyen bakterilerin çoğuna kloramfenikolden daha az etkili bir türevdir. Kloramfenikol duyarlı bakteride protein sentezini inhibe ederek bakteriyostatik etki gösterir. Kloramfenikolun duyarlı bakterilerin çoğuna bakteriyostatik etkisi varken, H. İnfluenzae, pnömokok ve meningokoklara bakterisit etkilidir. Kloramfenikolun etki spektrumu geniştir. MSSA, grup D streptokoklar hariç olmak üzere gram pozitif koklara, gonokok, menengokok, H. İnfluenzae, E. Coli, S. Typhi, S. Paratyphi A, shigella türleri, V. Kolera, B.pertusis, gram pozitif ve gram negatif aneoroplara etkili olduğu gibi klamidya, mikoplazma ve riketsiyalara da etkilidir. Ülkemizde S. Typhi suşlarında kloramfenikol direnci yoktur. Shigella türlerinde ise %20 civarında kloramfenikol direnci vardır. Kloramfenikol oral alımda %100’e yakın absorbe edilir. Vücut doku ve sıvılarına oldukça yüksek düzeylerde yayılır. BOS’na geçer. Göz içi sıvılarına ve seröz boşluklardaki sıvılara geçer. Gebelerde fötuse geçer. Karaciğerde %90 metabolize edilerek itrah edilir. Karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekir. Vücuttan eliminasyon yarı ömrü 3 saattir. Yeni doğanda ilacın eliminasyonu çok yavaş olduğundan yeni doğan ve prematüreler kloramfenikolun toksik etkilerine çok duyarlıdırlar. Kloaramfenikolun mutat dozu 50mg/kg/gün olarak hesaplanır, dört eşit parçaya bölünüp 6 saat ara ile uygulanır. Kloramfenikolun en iyi kullanım yeri BOS’na ve beyin dokusuna iyi geçtiğinden SSS enfeksiyonlarıdır. Menenjit etkenleri olan pnömokok menengokok ve H.influenzae’ya kloramfenikolün etkisi bakterisidaldir. Bu nedenle büyük çocuk ve erişkin menenjitlerinde kullanılır. Anaerop bakterilere etkinliği ve beyin dokusuna iyi geçtiği için pyojenik beyin apsesinde penisilinle kombine kullanımı bu endikasyonda hala ilk tercihtir. Kloramfenikol tifo tedavisinde ilk tercih olarak önerilmekte ise de son yıllarda ofloksasin ve siprofloksasin gibi kinelonlar bu endikasyonda kloramfenikolun yerini almaya başlamıştır. Penisiline allerjik hastalarda, H. İnfluenzae’ya bağlı epiglotit, septikartrit ve osteomiyelit tedavisinde kullanılır. Riketsiya enfeksiyonlarında parenteral tedavi gerektiğinde kloramfenikol ilk tercihtir. Kloramfenikolun kemik iliği üzerine iki toksik etkisi vardır: 1-Dozla ilişkili direk toksik etki tedavinin 5-7.ci gününde periferik kanda retikülositopeni, 6-10 cu gününde serum demirinde artma saptanır. Bunu trombositopeni ve lökopeni izler. Çocuklar erişkinden daha fazla etkilenirler. Hücre sayısındaki azalma ilaç kesildikten 2-3 hafta sonra geri döner. Genel olarak lökosit sayısı 4000/mm3’ün altına düştüğü anda kloramfenikolu kesmek gerekir. 2-İdiyosenkraziye bağlı etki: genellikle ölümcül seyir eder. Gerçek aplastik anemi görülme olasılığı 19000-200000’de birdir. Aplastik anemili hastaların %26’sında etiyolojiden kloramfenikol sorumlu tutulmaktadır. Aplastik anemi gelişiminin dozla ilişkisi yoktur. İlaç kullanımından 3-12 hafta içinde ortaya çıkar. Kloramfenikolle tedavi sırasında haftada iki kez hemogram yapılmalı anemi, lökopeni , trombositopeni durumunda ilaç kesilmelidir. Kloramfenikolun diğer bir yan etkisi akdeniz tipi G 6 PD eksikliği olanlarda hemolize yol açmasıdır. Gri bebek sendromu kloramfenikol kullanımına bağlı olarak gelişen, yeni doğan ve prematürelerde nadiren de çocuk ve erişkinler de görülen ağır bir klinik tablodur. Gri bebek sendromu tedaviye başladıktan 3-4 gün içinde başlar. Periferde solukluk ve siyanoz, ciltte tipik gri renk oluşur. Olay fark edilir ve ilaç kesilir ise sendrom geri dönebilir. AMİNOGLİKOZİTLER Doğal veya semisentetik antibiyotiklerdir. -Streptomisin -Neomisin -Kanamisin -Gentamisin -Tobramisin -Sisomisin -Amikasin -Netilmisin Aminoglikozitler arasındaki bireysel farklılık aminosiklitol halkaya bağlı amino şekerlerin yapı ve sayısından kaynaklanmaktadır. Amikasin kanamisin A’nın, Netilmisin ise sisomisinin semitentetik türevidir. Bakteri ribazomlarında protein sentezini inhibe ederek hızlı bakterisidal etkilidirler. Protein sentezini inhibe eden diğer antibiyotiklerden tetrasiklinler ve kloranfenikol bakteriostatik etkilidir. Aminoglikozitler gram negatif bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarından periplazmik aralığa difüzyon ile girerler. Aminoglikozitlerin en önemli etkinlikleri pseudonomaslar başta olmak üzere gram negatif aerop basiller üzerinedir. Gram pozitif bakterilere etkinlikleri oldukça kısıtlıdır. Stafilakoklara genellikle etkilidirler. Streptomisin M.tüberkülozise etkilidir. Sindirim kanalından absorpsiyonları oldukça azdır. Aminoglikozitler İM uygulandığında hızla absorbe edilir. 30-60 dk da plazma tepe düzeyine ulaşırlar. Aminoglikozitlerin terapötik indeksleri dar olduğu için kolayca toksik düzeylere ulaşabilirler. Streptomisin hariç aminoglikozitler plazma proteinlerine çok az bağlanırlar. Büyük ölçüde ekstrasellüler sıvıya dağılırlar. Aminoglikozitler kan-beyin, kan-BOS, kan-göz engellerini çok az geçerler. Ancak yeni doğanda BOS’ndaki yoğunlukları serum düzeyinin üzerine çıkabilir. Aminoglikozitler streptomisin hariç safra içine giremezler, çeşitli salgı ve dokularda hücre içinde düşük düzeylerde bulunurlar. Yüksek konsantrasyonlar sadece renal korteks, iç kulak endo ve perilenfinde saptanmıştır. Bu özellik bu ilaçların ototoksik ve nefrotoksik etkilerini açıklar. Aminoglikozitlerin plevral ve sinovial sıvılardaki konsantrasyonu tekrarlanan dozlarda plazma düzeyine ulaşır. İnflamasyon varsa peritoneal ve perikardial boşluklara peretrasyonları artar. Fetal dolaşıma azda olsa geçerler. Aminoglikozitler vücutta metabolize edilmezler. Hemen hemen hepsi hiç değişmeden böbreklerden glomerüler flitrasyon ile atılır. Streptomisin; tüberküloz tedavisinde genellikle İNH ile birlikte Bakteriyel endokarditte penisilinle kombine olarak Brusellozda tetrasiklinlerle birlikte Tülaremi ve veba da ilk ilaç olarak kullanılır. Neomisin ; ciddi toksik etkileri nedeniyle topikal olarak kullanılır. Kanamisin; duyarlı bakterilerin hızla direnç kazanması nedeniyle pek kullanılmamaktadır. Sisomisin; belirgin nefrotoksik etkisi nedeniyle pek kullanımı yoktur. Gentamisin, tobramisin, netilmisin ve amikasinin toksik ve yan etkileri birbirine benzer. Aminoglikozitler bakterisidal etkili ve betalaktam antibiyotiklerle sinerjik etkili antibiyotiklerdir. Yalnızca idrar yolu enfeksiyonlarında tek başına uygulanırlar. Bunun dışında genellikle bir betalaktam antibiyotikle kombine olarak uygulanırlar. Hastanede gelişen pnömonilerin tedavisinde bir antipseudomonal penisilin veya sefalosporinle kombine olarak bir aminoglikozit kullanılır. İntraabdominal infeksiyonların tedavisinde; bir aminoglikozit klindamisinle veya metronidazol yada sefoksitin ile kombine olarak uygulanır. Aminoglikozitler BOS’na tedavi edici dozlarda geçmezlerse de menenjit tedavisinde sinerjik etkilerinden yaralanmak amacı ile veya intratekal yada intraventriküller olarak uygulanırlar. Bu antibiyotiklerin günlük dozunun tek doz yavaş infüzyonla verilmesinin hem yan etkileri azalttığı hem de bakterisidal etkiyi arttırdığına dair yayınlar vardır. Günlük toplam doz 24 saatte tek doz olarak uygulanmaktadır. İV uygulamada ilaç 50-200 ml sıvı içinde infüzyonla verilir. Aminoglikozitlerin dozları ve uygulama şekilleri İlaç veriliş yolu önerilen doz Streptomisin Kanamisin Gentamisin Tobramisin Netilmisin Amikasin İM İM-İV İM-İV İM-İV İM-İV İM-İV 15-25 mg/kg tek veya ikiye bölünerek 12h ara ile 15 mg/kg /gün 12saatte bir 3-6mg/kg /gün 8-12 saatte bir 3-6 mg/kg/gün 8-12 saatte bir 3-6 mg/kg/gün 8-12 saatte bir 15-25 mg/kg/gün 8-12 saatte bir Aminoglikozitlerin en önemli yan etkileri nefrotoksisite, ototoksisite ve nörotoksik yan etkileridir. Aminoglikozitler; irreversibl vestibilotoksik ve kohleotoksiktir. En fazla streptomisin, daha sonra sırası ile amikasin, gentamisin, tobramisin ve netilmisin ototoksik etkilidir. Uygulanan ilaç miktarı ne kadar fazla ise ve tedavi süresi ne kadar uzun ise ototoksisite olasılığı o kadar fazladır Nefrotoksik etki en fazla gentamisin kullanımıyla daha sonra sırayla tobramisin, amikasin ve netilmisin tedavisi ile ortaya çıkar. Nerotoksisite; daha çok streptomisin kullanımına bağlı olarak ve oldukça nadir görülür. KİNOLONLAR Bu grup antibakteriyel ajanların ilk üyesi olan nalidiksik asit 1960’lı yıllarda üretilmiştir. 1980’li yıllarda yeni kinolon türevleri klinik kullanıma girmiş ve çeşitli enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Yeni kinolon türevleri nalidiksik asite benzer şekilde bakterisidal, oral alındığında iyi absorbe olan, kullanımı kolay ilaçlardır. En çok tedavide uygulanan kinolonlar: Norfloksasin, enoksasin, ofloksasin, siproofloksasin, pefloksasin. Kinolonlar tümüyle sentetik olarak elde edilen antibakteriyel ajanlardır. Kinolonlar duyarlı bakteri hücresinde DNA sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler. Kinolonların bakterideki primer hedefi DNA giraz enzimidir. Bu enzimin bakteri hücresinde oldukça önemli işlevleri vardır. Kinolonlar barsak bakterilerine H. İnfluenzae, M.catarrhelis, gonokoklar, menengokoklar, L.pneumophilla gibi gram negatif bakterilere etkilidir. P.aenoginosa, asinetobakter, brusella, stafilakoklara etkinlikleri orta derecedir. Anaerop bakterilere pnömokok, enterokok ve strafilokoklara etkisizdirler. Kinolonların betalaktam antibiyotiklerle ve aminoglikozitlerle kombinasyonu her hangi bir etkileşime yol açmamaktadır. Kinolonlarla rifampisin, kloramfenikol, tetrasiklin veya vankomisin kombine edildiğinde bazen antagonistik etki görülebilmektedir. Kinolonlara karşı duyarlı bakterilerde direnç gelişimi tek basamaklı spontan mutasyon ile olmaktadır. Yeni kinolon türevlerinin oral alımda sindirim kanalından absorbsiyonları son derece iyidir. En düşük absorbsiyon %40-50 oranında norfloksasinde saptanmıştır , bu oran siprofloksasin için %70’tir. Kinolonlar oral alındıktan sonra genellikle 12 saat sonra serum tepe düzeyine ulaşırlar. Yaşlılarda böbrek yetmezliği olanlar da bu süre uzar.Kinolonların yarı ömürleri nispeten uzundur.Bu da günde tek doz veya iki doz uygulanmalarına izin verir. Yeni kinolon türevleri vücut sıvılarına ve dokulara çok iyi dağılır, bir çok hücreye kolaylıkla girerler. Akciğerler, karaciğer, kalp, kemik, prostat dokusuna iyi etkili oldukları bakterilere karşı MIC değerinin üzerindeki yoğunlukta ulaşırlar. İdrarda ilaç konsantrasyonu oldukça yüksek, prostat salgısında daha düşüktür. Dışkıda aerob florayı yok edecek düzeylerde bulunurlar. PNL ‘de ve makrofajlarda konsantre olurlar. BOS’na geçişleri çok iyi değildir. En iyi BOS düzeyi sağlayan kinolonlar peflokasasin ve ofloksasindir, %30-80 arasında geçerler. Norfloksasin, ciprofloksasin, enoksasin hem renal hemde hepatik yolla elimine edilirken, ofloksasin daha çok renal , pefloksasinde daha çok hepatik yol ile elimine edilir. Kinolonların biyoyararlanımları oldukça yüksek %85-90 arasındadır. Kinolon türevlerinin kullanıldığı başlıca infeksiyon hastalıkları: genitoüriner infeksiyonlar, gastrointestinal infeksiyonlar(tifo, paratifo dahil), akciğer enfeksiyonları, osteomyelitler, menenjit, endokardit, oftalmik enfeksiyonlar, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarıdır. Kinolonlar oral alım kolaylığı, idrar, böbrek ve prostat dokularında yüksek düzeylere ulaşmaları, bu düzeyde üriner enfeksiyon etyolojisinden sorumlu olabilecek hemen tüm bakterilere etkili olmaları nedeniyle idrar yolu enfeksiyonlarında eşsiz tedavi seçenekleridir. 3-14 günlük tedavilerde %92-100 oranında bakteri eradikayonu ve klinik iyileşme sağlarlar. Akut sistit tedavisi sırasında kinolonlara direnç gelişmesi oldukça nadir görülmekle birlikte 3 günden kısa süreli tedavilerde staflokokkus saprophyticus eradikasyonu güç olmaktadır. Akut piyelonefritte 7-10 günlük ofloksasin ve norfloksasin tedavisi ile %78-91 oranında tedavi başarısı elde edilmiştir. P.aeruginosaya bağlı üriner enfeksiyonlar da bakteri eradikasyonu %70 civarındadır. Bakteriyel prostatitlerde kinolonlarla tedavide başarı oranı %90’nın üzerindendir. Prostattitlerde kinolonlar ilk tercih edilecek ilaçlardır. Bu endikasyonda 4-6 hafta süre ile uygulanmaları önerilir, aksi takdirde infeksiyonun tekrarlama olasılığı fazladır. Cinsel ilişki ile bulaşan enfeksiyonlardan gonorede tek doz ofloksasin, ciprofloksasin ve norfloksasin ile %100 başarılı olunmuştur. Gonorede kinolonlar ilk seçilecek alternatif ilaçlardır. Kinolon türevleri enterik patojenlerin çoğuna etkili, sindirim kanalından yüksek düzeyde emilirler, mukoza ve fagositer hücrelerin içine geçişlerinin çok iyi olması nedeniyle gastrointestinal enfeksiyonların tedavisinde eşsiz seçeneklerdir. Akut bakteriyel ishallerin ampirik tedavisinde kinolonlar ilk seçilecek ilaçlardır. Dirençli Shigella suşlarının yaygın olduğu yerlerde basilli dizanterinin primer tedavisinde önerilmektedir. Akut salmonella enterokolitlerinde kinolon türevleri eski ilaçlardan farklı olarak taşıyıcılığa yol açmadıkları ve iyileşme süresini kısalttıkları için önerilmektedirler. Kronik salmonella typhi taşıyıcılarında norfloksasin, ofloksasin veya ciprofloksasinle 28 günlük tedavide %80 bakteri eradikasyonu sağlanmıştır. Akciğer dokusunda ve balgamda serumdan daha fazla yoğunluğa ulaşmaları kinolonların bu endikasyonda kullanımlarını gündeme getirmiş. Kinolonlar pnömokoklar ve anaeroplara az etkilidirler. Bu nedenle hastane dışında gelişen pnömonilerde ve kronik bronşit alevlenmelerinde önerilmezler. Ayrıca teofilin ile interferansları vardır, birilikte kullanılmamalıdırlar. Kinolonların hastanede gelişen gram negatif pnömonilerde ve kistik fibrozisli hastalarda görülen pseudomonosa bağlı akciğer enfeksiyonlarında kullanılabilir. Ciprofloksasin 2X500-750mg/gün ortalama 8 hafta süre ile osteomiyelitlerin tedavisinde kullanıldığında %75 civarında bakteriyolojik yanıt alınır. Gram negatif basiller yanında özellikle P.aeroginosaya bağlı osteomiyelitlerin evde tedavisinde kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Streptokok ve stafilakok enfeksiyonlarında etkinlikleri az olduğundan pyodermilerde önerilmezler. Özellikle hastanede ameliyat sonrası gelişen duyarlı bakterilere bağlı menenjitlerde kinolonlar uygulanabilir. Ciprofloksasin 2X500mg/gün dozunda 2-5 gün süre ile menengokok taşıyıcılarında kullanıldığında %96-100 oranında başarı elde edilmiştir. Kinolonlardan : ofloksasin birinci kuşak, ciprofloksasin ikinci kuşak, levofloksasin üçüncü kuşak ve moksifloksasin dördüncü kuşaktandır. Aluminyüm içeren sukralfat kinolon absorpsiyonunu azaltırken simetidin ve ranitidin ise kinolon absorpsiyonunu geciktirmektedir. Kinolonların 16-18 yaş altındakilere, gebelere, süt veren annelere uygulanması kontr endikedir. En sık görülen yan etkiler gastrointestinal yan etkilerdir. Epileptik hastalarda kinolonlar zorunlu olmadıkça kullanılmamalıdır. Kinolonlar karaciğer enzimlerini geçici olarak yükseltirler. Norfloksasin kullanımı sadece genitoüriner ve gastrointestinal enfeksiyonlarla kısıtlanmalıdır. Ofloksasin klamidya enfeksiyonlarında daha etkilidir. GLİKOPEPTİD ANTİBİYOTİKLER Glikopeptidler dar spektrumlu antibiyotiklerdir. Bu grupta: -Vancomicin -Teikoplanin -Daptomisin -Ramoplanin -Ristosetin -Aktinoidin -Polimiksin -Kolistin -Basitrasin bulunmaktadır. Vancomisin Vancomisin başta stafilakokus aureus olmak üzere penisiline dirençli gram pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde geniş bir kullanım alanı bulmuştur. Tedavide vancomisinin hidroklorur tuzu kullanılır ve oda ısısında 14 gün stabildir. Vancomisin başka bazı kimyasal maddelerle çözünmez bileşikler oluşturur. Bu yüzden klinikte sodyum bikarbonat, heparin, penisilinler, sulfanamitler, kloramfenikol, kortikosteroidler, aminofilm, vitamin preparatları, warfarin ve barbitüratlar ile karıştırılarak uygulanmamalıdır. Bakterisidal bir antibiyotik olan vancomisin etkisini esas olarak çoğalan mikroorganizmada hücre duvarı sentezini inhibe ederek gösterir. Gram pozitif kok ve basillerin büyük çoğunluğu vancomisine duyarlıdır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda stafilakok suşlarının tümü vancomisine duyarlı bulunmuştur. Tüm pnömokoklar A, C, G gurubu streptokoklar vancomisine duyarlıdır. Vancomisin serumda ulaşılabilen konsantrasyonlardan diğer streptokoklar için bakterisidal etki gösterirken enterokoklar için bakteriyositatiktir. Enterokok suşlarının %90’nın üremesi 6mg/litre ve altındaki vancomisin konsantrasyonlarında inhibe olur. Vancomisin Listeria monositogenes suşlarının çoğu için bakteriostatiktir.C.perfiringens, C.difficile dahil olmak üzere klostridium türleri vancomisine duyarlıdır. Gram negatif bakterilere, Legionella ve bakterioides türlerine mikobakteri, riketsia ve klamidya türlerine vancomisinin etkinliği yoktur. Vancomisin ile teikoplanin arasında değişken olabilen çapraz direnç gelişimi söz konusu olabilir. Vancomisin- gentamisin enterokok ve viridans streptokok, S.bovis, MRSA, MSSA infeksiyonlarında, vancomisin-rifampisin ise KN stafilakok infeksiyonlarında güvenle kullanılabilecek kombinasyonlardır. Vancomisin oral yoldan alındığında absorbe olmaz. İM yapılan enjeksiyonlar ise ağrı ve nekroza neden olduğundan sistemik enfeksiyonlar için kullanımı damar yolu(İV) ile sınırlıdır. 6 saatlik aralar ile İV infüzyon şeklinde 500mg’lık dozlar halinde verilir. Atılımı esas olarak böbrek ile glomerüler flitrasyon ile olmaktadır. Karaciğerde az bir kısmı metabolize olursa da safrada konsantre olmaz ve teratötik düzeylere ulaşmaz. Göz dokularına ve normal kişideki meninkslere geçişi iyi değildir. Apseye penatrasyonu iyi, kemik dokusuna penatrasyonu orta düzeydedir. Renal yetmezlikte vancomisin atılımı gecikeceğinden doz ayarlamasına gidilmelidir. Yanıklı hastalarda, gebelerde ve obezlerde vancomisin serum yarılanma ömrü kısaldığından daha yüksek dozlar gerekebilir. Vancomisin ile tedavi endikasyonları: stafilakoksik, streptokoksik enfeksiyonlar, pseudomembranöz enterekolit, difteroidlerin neden olduğu enfeksiyonlar şeklinde sınırlandırılabilir. Parenteral vancomisin kullanımı ciddi MRSA infeksiyonları veya betalaktamlara allerjisi olan hastalarda gelişen stafilakoksik enfeksiyonlarda ilk seçilecek tedavidir. S. aureusun neden olduğu sepsis, endokardit, pnömoni, sellülit gibi infeksiyonlarda vancomisin etkindir. Katater enfeksiyonu, yapay kapak endokarditi, protez eklem enfeksiyonu, SSS şant enfeksiyonu gibi yabancı cisim enfeksiyonlarının sıklıkla etkeni stafilakokus epidermidisdir. Vancomisin bu bakteriye karşı son derece etkili olmasına rağmen yabancı cisim yüzeyindeki mikroorganizma vancomisinin bakterisidal etkisinden korunabilir. Toksijenik C.difficile suşlarının neden olduğu pseudomembranöz enterokolitte 6 saat ara ile günde 4 kez 125 mg vancomisin 5-10 gün süre ile oral yoldan verilerek tedavi sağlanır. Barsak lümeninde vancomisini bağlayacağı için beraberinde kolestramin kullanılmamalıdır. Enterokok enfeksiyonlarında bakteriostatik etkili olduğundan vancomisin bir aminoglikozit ile kombine edilerek kullanılmalıdır. Febril nöropenik hastalarda genel olarak gram pozitif bakteri infeksiyonlarında artış saptanması nedeniyle vancomisin oldukça yaygın kullanılmaktadır. Normal renal fonksiyonlu bir erişkinde uygulanacak vancomisin dozu 12 saat ara ile 1 gr veya 6 saat ara ile 500mg’dır. Vancomisinin uygulanacak dozu 100-250 ml %5 dekstroz veya %0,9 sodyum klorür içersinde en az bir saat sürecek infüzyon ile verilmelidir. Vancomisinin bugün en sık görülen yan etkisi İV veriliş yolu ile ilgili olanlardır. Kırmızı adam sendromu %3,4-47 olguda infüzyon hızına bağlı olarak gelişen baş, yüz, ense ve göğsün üst kısmında eritematöz flaş ile birlikte nadiren tehlikeli de olabilen hipotansiyon tablosudur. İnfüzyon kesildikten sonra da tablo geri döner. Vancomisinin bolus tarzı verilmesi sonucu kardiyak arrest gelişebilir. Şimik flebit %5-13 hastada görülebilmektedir. Vancomisin tedavisinin ikinci haftasında sonra lökopeni ortaya çıkar. Vancomisinin en önemli yan etkileri ototoksisite ve nefrotoksisitedir. Ototoksisitenin başlangıç belirtisi tinnitustur. İlacın kesilmesiyle gerilesede sıklıkla ilerlemeye devam eder ve kalıcıdır. Teikoplanin Kimyasal yapısı vancomisine benzer. Teikoplanin antibakteriyel etkisini hücre duvar sentezini etkileyerek gösterir. Bakterisit etkilidir. Gram pozitif bakterilere oldukça etkilidir. Genellikle stafilakoklara vancomisin kadar, enterokok dışı streptokoklar ve klostridiuma en az 4-8 katı daha etkilidir. Enterekok suşları için vancomisinden daha aktif olmakla birlikte bu suşlara teikoplanin de bakteriostatik etkilidir. Aminoglikozit ve rifampisin ile sinerjistik olabilir. Teikoplanin oral yolla verildiğinde absorbe olmaz. Kas içine uygulanabilir. İV uygulamada 3-6mg/kg dozların 5 dk da. infüze edildiğinde maksimum kan düzeyine ulaştığından 24 saat gibi uzun aralarla tedavi uygulanabilmektedir. Sabit kan düzeyi sağlayabilmek için 5 tedavi günün geçmesi gerekmektedir. Teikoplaninin %80’i idrar ile aktif formda atılmaktadır. Teikoplanin muhtemel kullanım alanları: MRSA ve S. epidermidis olmak üzere dirençli gram pozitif bakterilerin etken olduğu sepsis, endokardit, pnömoni, yumuşak doku enfeksiyonu ve osteomiyelit gibi ağır enfeksiyonlardır. Vancomisinden daha başarılı tedavi sonuçları elde edilmiştir. Yan etkisi vancomisinden daha az olup İM ve günde tek doz uygulanabilir. Teikoplanin yakın zamana kadar 6mg/kg(400mg) yükleme dozunu takiben 2-3 mg/kg/gün idame dozu ile uygulanmıştır. Ağır infeksiyonlarda daha yüksek yükleme dozu yada 12 şer saat ara ile 3 kez 6-7mg/kg dozdan sonra aynı dozu 24 saat ara ile sürdürülmesi önerilmektedir. ANSAMİSİNLER Bu grupta: -Rifampisin -Rifamisin -Rifabutin bulunmaktadır. 1967 yılından beri kullanımdadırlar. Rifampisin DNA ‘ya bağlı RNA polimeraze etki ederek etkisini gösterir. M.tüberkülözis ve M. Lepra infeksiyonlarının tedavisinde etkili olarak kullanılmaktadır. Bakterisidal etkiye sahiptir. Rifampisin gastrointestinal sistemden iyi absorbe edilmektedir. Oral 600mg/gün uygulandıktan sonra uygun seviyelere erişmektedir. BOS’da dahil vücut sıvılarına iyi dağılmaktadır. Menenjitli hastalarda BOS seviyesi plazma seviyelerinin %50’sine erişir. İlacın büyük bir kısmı karaciğer ve böbrekten itrah edilir. Karaciğer yetmezliğinde doz azalması gerekirken böbrek yetmezliğinde tam doz uygulanır: Rifampisin akciğerde kavite içi kazeöz odakta intrasellüler olarak yavaş üreyen tbc basiline karşı etkilidir. Yan etkilerin en önemlisi hepatotoksisitedir. Karaciğer fonksiyon testlerinde minimal anormallikler sık olarak gelişir ve genel olarak ilaç kullanımına devam ederken kendiliğinden düzelir. İNH ile birlikte kullanımı karaciğer toksisitesini arttırır. Hepatit gelişen vakalarda billirubin ve transaminazlar iki kat ve daha yüksek oranlarda artıyorsa ilaç kesilir. Transaminazlar normale dönünce tekrar başlanılır Rifampisin karaciğer mikrozomal enzimlerinin etkisini artırır ve bir çok ilacın atılımını hızlandırır. Rifampisin güçlü etkisinden dolayı tüberkülozda kombine tedavinin kaçınılmaz bir seçeneğini oluşturur. İlaç 10-20mg/kg /gün dozda verilir. 50kg üstündeki hastalarda 600mg/gün dozu aşılmamalıdır. SULFONAMİTLER, TRİMETOPRİM-SULFAMETAKSAZOL Sulfonamitler insanlarda kullanılan sistemik etkili ilk antibakteriyel ajanlardır. Mikrobiyal folik asit sentezisi inhibe ederek bakteriostatik etkilidirler İlk kullanılmaya başladıkları 1932 yılından beri gram pozitif ve gram negatif pek çok bakteri yanında antinomices, clamydia, toksoplazma ve nokardia türleri bu ilaçlara duyarlıdır. Genellikle sistemik etki için oral kullanılırlar. Sindirim kanalında özellikle ince barsaktan hızla tama yakın absorbe olurlar. Tüm vücut dokularına oldukça iyi dağılırlar. BOS, sinovya, plevra ve periton sıvılarına %80 oranında ulaşırlar. Böbreklerden itrah edilirler. İdrarın alkali oluşu itrahı arttırır. Sulfametaksazol Türkiye’de tirimetoprimle kombine şekilde bulunmaktadır. Barsak antiseptiği olarak eskiden sulfonamitler kullanılmıştır. Topikal sulfonamitlerden silversulfadiazin yanık tedavisinde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Sulfonamitlerin oftalmik pomad ve damlaları, vajinal kremleri de topikal uygulama için mevcuttur. Sulfasalazin ülseratif kolit, Crohn hastalığı gibi inflamatuar barsak hastalıklarında, romatoid artritte ve diğer inflamatuar hastalıklarda kullanılan sulfonamit türevleridir. Sulfonamitler %3-5 oranında deri döküntüsü, G 6 PD eksikliği olanlarda akut hemoliz yapar. Ayrıca agranülositoz, trombositopeni ve lökopeniye de yol açabilir Sulfonamitler gebeliğin son ayında kullanılmamalıdır. Çünkü kernikterus riskini arttırırlar. Aynı nedenle süt veren annelerde, 2 aydan küçüklerde kullanılmamalıdır. Sulfonamit konsantrasyonları indometazin, salisilatlar ve probenesit ile artar. Sulfonamitler gibi trimetoprimde sindirim yolundan iyi absorbe olur. İlacın çoğu idrar ile tübüler sekresyon yolu ile atılır. TMP’ in serum yarı ömrü 9-11 saattir. TMP-SMZ daima 1/5 oranında kombinasyon ile elde edilir. Oral, paranteral ve topikal kullanılabilirler. Metabolizmaları karaciğerde olur. BOS dahil vücut sıvılarına ve dokulara iyi dağılır. Endikasyonları : -İdrar yolu enfeksiyonları : Duyarlı bakterilere karşı 10-14 gün süre ile -Kronik prostatitlerde: 6-12 hafta süre ile -Kronik bronşititin akut alevlenmelerinde 14 gün süre ile -Orta kulak iltihabında ve akut sinüzitte 10 gün süre ile -Tifoda alternatif tedavide 14 gün süre ile -AİDS’li ve immun sistemi bozuk hastalarda P. Carinii pnömonilerinde 21 gün süre ile kullanılır. ANTİ ANAEROBİK ETKİLİ ANTİBAKTERİYELLER Bu grupta metronidazol, ornidazol, tinidazol, seknidazol bulunmaktadır. 5-nitroimidazoller trikomonosidal, amibisidal ve anaerop bakterilere bakterisidal etkilidirler. Metronidazol ve diğerleri hücre içine pasif difüzyon ile girerler. 5-nitroimidazoller; T. vajinalis , E. histolytica, G. intestinalis, B. coli, Blastocystis hominise ve anaerop bakterilerin çoğuna etkilidirler. Metronidazol, ornidazol ve tinidazol başta Bacteroides fragilis olmak üzere Bacteroides türlerine, Fusobacterium türlerine, peptokok ve peptostreptokok gibi anaerop koklara, Clostridium perfringens ve diğer Clostridium türlerine, gram negatif anaerop koklara son derece etkilidir. Zaman içinde duyarlı bakterilerde metronidazole karşı direnç gelişiminin olmadığı bildirilmektedir. 5- nitroimidazoller sindirim kanalından çok iyi absorbe olmaktadırlar. Absorpsiyonları yemek ile etkilenmemekle birlikte yemekle alınırsa serum tepe düzeylerine ulaşmaları gecikmektedir. Oral ve rektal yoldan uygulandıklarında, İV uygulanışları ile hemen hemen benzer serum düzeylerine ulaşırlar. Tüm vücut sıvılarına ve dokulara çok iyi diffüze olurlar. Kemik, pelvik dokular, safra, tükrük, seminal sıvı, anne sütü, plasenta, apse, ampiem sıvısı, orta kulak sıvısı ve BOS’na tedavi edici düzeylerde geçer. Bu grup ilaçlar karaciğerde metabolize edilirler, hidroksi metabolitleri de anaerop bakterilere bakterisidal etkilidir. Safrada yüksek konsantrasyonlara ulaşırlar. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekir. %60-80 oranında renal yolla elimine edilirler.%15 oranında dışkı ile atılırlar. Kolon ve genital kanal florasından kaynaklanan intraabdominal ve pelvik enfeksiyonlarda genellikle bir aminoglikozitle kombine edilerek kullanılırlar. Karaciğer apselerinde ise gram negatif aerop basillere etkili bir penisilin türevi veya sefalosporinle kombine edilerek kullanılması önerilmektedir. Anaeroplara bağlı pnomöni ve ampiyemde klindamisin veya penilisilinden daha az etkilidirler. Metronidazol’un oral ve İV, ornidazol’un oral, İV ve vajinal preparatları vardır. Metronidazol İV olarak bir saatlik infüzyon şeklinde başlangıçta 15mg/kg/gün, idame dozu olarak 7-8 mg/kg/gün olarak 2-3 veya 4’e bölünerek verilir. Oral tedavi süresi 10 gündür. Ornidazol İV olarak günde 1,5 gr tek doz veya 8 saatte bir 500mg 30 dakikalık infüzyon ile verilir. Oral tedavi süresi 5-10 gündür. Özellikle ilk trimestrde, yeni doğanda kullanımı sakıncalıdır. Prematüre bebeği olan anneler ve diğer emziren anneler tedavi sırasında süt vermemelidirler. 4 yaş altında kullanılmaması önerilmektedir. Gebelerde kullanıldığında metronidazol plasentaya geçerek hızla fötal dolaşıma katılır. Çok büyük zorunluluk yoksa gebelerde kullanılmamalıdır. En sık görülen yan etkileri gastrointestinal yan etkileri olup; bulantı, kusma ve ağızda metalik tat görülmesidir. En ciddi yan etkiler nörolojik etkilerdir; periferik nöropati, parestezi, ataksi, baş dönmesi, baş ağrısı, konfüzyon, konvülziyon şeklindedir. Metronidazol yapısal olarak antabüsa benzediğinden bu ilacı kullanan hastaların alkol almamaları gerekir. Kumadin gibi antikoagulanlarla birlikte kullanılırsa antikoagulan etkiyi arttırır.