(Pankreatik Dispepsi) Ne Zaman Düşünelim, Ne Yapalım?

Eur J Surg Sci 2012;3(1):i1-i4
DERLEME
Dispepside Pankreas Yetersizliğini (Pankreatik
Dispepsi) Ne Zaman Düşünelim, Ne Yapalım?*
Kadir DEMİR1
1
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Dispepsi, yıllık insidansı yaklaşık %1 ve prevalansı %20-30 civarında olan bozulmuş sindirim durumudur. Etyolojisi çeşitlilik
gösterse de, hastaların sadece %40’ında organik bir neden bulunur. Dispepsi ayırıcı tanısında, kardiyak, hepatobiliyer, pankreatik ve intestinal patolojiler yanında gastroözofageal reflü hastalığı da mide-dışı nedenler olarak dikkate alınmalıdır. Gastrik asit
sekresyonunun inhibisyonu, fonksiyonel dispepsili hastalarda antidepresan ilaç kullanımı ve prokinetik ilaçlar ister gastrik ister
non-gastrik olsun dispepsi tedavisinde yaygın kullanılan yöntemlerdir. Bazen bütün çabalara rağmen tedavi başarısız olur. Bu
hastalarda pankreatik enzim eksikliği akılda tutulmalı ve enzim replasman tedavisi başlanmalıdır.
Anahtar kelimeler: Dispepsi, Pankreas, Pankreas yetmezliği, Enzim replasman tedavisi
Geliş Tarihi: 28 Şubat 2012 • Kabul Ediliş Tarihi: 05 Mart 2012
ABST­RACT
Pancreatic Dyspepsia: A Place for Pancreatic Insufficiency in Dyspepsia
Dyspepsia refers to a condition of impaired digestion which has a yearly incidence of approximately 1%, and the prevalence of
around 20-30%. Although the etiology of dyspepsia varies, an organic cause is found in only 40% of the patients. In the differential diagnosis of dyspepsia, cardiac, hepatobiliary, pancreatic, and intestinal disorders and gastroesophageal reflux disease can
be eliminated as non-gastric causes. Inhibition of gastric acid secretion with proton pump inhibitors, use of an antidepressant
drug in functional dyspeptic patients and prokinetics drugs are the approaches generally used in the treatment of dyspepsia
regardless of the presence of gastric or non-gastric causes. Sometimes, despite all efforts, treatment of dyspepsia is unsuccessful. In those patients, pancreatic enzyme deficiency should be kept in mind and enzyme replacement therapy should be given.
Key words: Dyspepsia, Pancreas, Pancreatic insufficiency, Enzyme replacement therapy
Re­ce­ived: February 28, 2012 • Accepted: March 05, 2012
* Editörün Notu: Bu makale ile ilgili öz-değerlendirme soruları sayfa 37'de yer almaktadır.
i1
Dispepside Pankreas Yetersizliğini (Pankreatik Dispepsi) Ne Zaman Düşünelim, Ne Yapalım?
Dispepsi, kelime anlamıyla dys (kötü) ve peptein
(sindirim)’in birleşimi olmak üzere kötü sindirim
demektir. Dispepsi, Roma III uzlaşı toplantısına göre;
karnın üst kısmında duyulan ağrı veya huzursuzluğu
tanımlar. Postprandiyal huzursuzluk; postprandiyal
şişkinlik, erken doyma ve epigastrik ağrı veya epigastrik yanmadır. Dispepsinin yıllık insidansı yaklaşık %1,
prevalansı %20-30'dur. Tüm gastrointestinal yakınmaların %40-70’ini açıklarken, birinci basamağa başvuran hastaların %4-8’inde yakınma dispepsidir. Son
derece sık rastlanan bir yakınmadır. Etyolojisi çok
çeşitli olmasına rağmen, organik nedenler %40’ını
açıklar, %60’ında organik bir neden bulunmaz.
Organik nedenler; peptik ülser hastalığı %15-25, reflü
özefajit %5-15, mide/özefagus kanseri < %2'dir. Diğer
nedenler arasında; safra yolları hastalığı, gastroparezi,
pankreatit, karbonhidrat malabsorpsiyonu (laktoz,
sorbitol, fruktoz, mannitol), ilaçlar (akarboz, alkol,
alendronat, oral antibiyotiklerden eritromisin, kodein,
kortikosteroidler, herbal ilaçlardan sarımsak, ginkgo,
demir, metformin, migliot, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar COX-2 selektifler dahil, orlistat, potasyum
klorür, risedronat, teofilin), midenin infiltratif hastalıkları (Crohn hastalığı, sarkoidoz), metabolik bozukluk (hiperkalsemi, hiperkalemi), hepatoma, iskemik
bağırsak hastalığı, sistemik hastalıklar (diabetes mellitus, tiroid, paratiroid, konnektif doku hastalığı), intestinal parazitler (giardia), abdominal kanserler çok
nadir nedenlerdir. Fonksiyonel dispepsili olgular
izlendiğinde, yaklaşık %20’sinde organik nedenlerin
yıllar içinde tanındığı da bilinen bir gerçektir.
Ayırıcı tanıda; dispepsi semptomlarıyla başvuran
hastada kardiyak, hepatobiliyer, pankreas, bağırsak
hastalıkları ve gastroözefageal reflü hastalığı elimine
edilerek gastrik nedenlere yönelinir. Bundan sonra
değişik yaklaşımlar mevcuttur; Helicobacter pylori
infeksiyonunu araştırıp tedavi etmek, gastroskopi
yapıp nedeni araştırıp tedavi etmek veya ampirik proton pompa inhibitörü kullanmak gibi yaklaşımlar
önerilir. Her yaklaşımın kendine özgü avantajları veya
dezavantajları mevcuttur. Etyolojisi ne olursa olsun
dispeptik olgularda tedavi, genellikle proton pompasıyla asit inhibisyonu, fonksiyonel olgularda antidepresan ilaçlar ve prokinetik ajanlarla olmaktadır. Oran
tam bilinmese de, tüm çabalara rağmen dispeptik
olgularda tedavi her zaman başarılı olmamaktadır.
Pankreas enzimleri oral alınan besinlerin sindirilmesinde son derece önemlidir. Bu enzimler arasında
en hassas olanı yağ sindiriminden sorumlu pankreatik
lipazdır. Bunun için pankreas fonksiyon kusurunu
değerlendirmede en çok kullanılan enzimdir.
i2
Pankreatik lipaz aktivitesi vücutta kompanse edilememektedir. Lipaz eksikliğinde yağ sindirimi bozulur,
diyetle alınan yağlar yeterince emilmediğinden, ince
bağırsak distaline ulaşan yağ miktarı artar. İnce bağırsak distalinde lümen içeriğindeki yağ miktarının artışı
gastrik boşalımı ve intestinal geçişi hızlandırır. Bu
mevcut yağ emilimini daha da bozar. Sonuç olarak,
lipaz aktivitesinde kısmi yetersizlik, yağ sindiriminin
bozulmasının yanı sıra, hareketleri hızlandırarak sindirim kusuruna emilim yetersizliğinin (kısalan zamana bağlı emilimin olumsuz etkilenmesi) eklenmesine
ve dolayısıyla kısmi yetersizliğin daha da belirginleşmesine neden olur.
Pankreas fonksiyonları direkt olarak; sekretin
uyarı testiyle pankreasın enzim ve bikarbonat sekresyonu uyarılır ve duodenal tubaj ile elde edilen sekresyonda düzeyleri ölçülerek değerlendirilir. İndirekt
olarak günümüzde en çok fekal elastaz ölçümü kullanılmaktadır. Fekal elastaz düzeyi < 200 μg/g ise pankreas yetmezliğinden, < 100 μg/g ise de ağır pankreas
yetmezliğinden bahsedilmektedir. Pankreas fonksiyon bozukluğunun nedenlerine
bakıldığında üç alt grup dikkati çeker:
1. Kronik pankreatit, kistik fibrozis ve pankreatik
rezeksiyona bağlı fonksiyonel parankim kaybına,
2. Pankreas kanal tıkanıklığı, endojen uyarı azalması [çölyak hastalığı, Crohn hastalığı, diabetes mellitus ve intraluminal inaktivasyona (gastrinoma)]'na
bağlı sağlam parankime rağmen sekresyonda azalmaya ve
3. Gastrik rezeksiyon, kısa bağırsak sendromu,
Crohn hastalığı, diabetes mellitusa bağlı yemek sonrası
asenkroni nedeniyle, enzim ve bikarbonat sekresyonunun yeterince uyarılamamasına bağlı olarak gelişir.
Şiddetli pankreas enzim yetersizliği olan olgular, sindirim kusuruyla (maldigesyon), hafif düzeyde yetersizliği
olanlar ise genellikle dispepsiyle başvurmaktadır.
Literatürde dispeptik olgularda pankreas enzim yetersizliğinin araştırıldığı çalışmaların sonuçları çelişkilidir;
oran %19 ile %35 arasında bildirilmektedir. Çalışmalar
değerlendirildiğinde, çalışmalar arasında dispepsi tanımında ve olgu seçiminde farklılık olduğu dikkati çeker,
bu durum değişik oranları açıklayabilir. Okada ve arkadaşlarının çalışmasında, batın ultrasonografisi yapılan
300 olguda serum lipaz/pankreatik amilaz bakılmış ve
değerlendirilmiştir. Dispepsi semptomları olmayanlar,
akut dispepsi tarifleyenler ve safra kesesi taşı saptananlar elimine edildikten sonra bakıldığında, fonksiyonel
dispepsi olgularında serum lipaz düzeyleri, organik
nedenli dispepsililerden daha yüksek bulunmuştur.
Eur J Surg Sci 2012;3(1):i1-i4
Demir K.
Literatürdeki çalışmalar değerlendirildiğinde dispepsi
semptomları olan hastaların bir kısmında, pankreas
yetersizliğinin olduğu konusunda hiçbir şüphe yoktur,
ancak bu oranın bu denli yüksek olması oldukça şüphelidir. Fonksiyonel dispepsili olgularda, bu konuda epidemiyolojik çalışmalara gereksinim vardır.
Dispeptik semptomlar, birçok kez alt gastrointestinal sistem semptomlarıyla (hassas bağırsak sendromu) birlikte görülmektedir. Şiddetli pankreas enzim
yetersizliği, özellikle ishal baskın olgularda %6.1 oranında görülmüş, bunların da %20’sinde morfolojik
pankreatik anormallikler saptanmıştır. Enzim replasmanı yapılanlarda da semptomların anlamlı olarak
azaldığı görülmüştür.
Pankreas enzim yetersizliğinden bahsederken,
enzim düzeylerinin yaş ile azaldığının bilinmesi
önemlidir. Elli yaşın üzerinde her dekadda artan oranda, yaklaşık %11.5 dolayında, pankreas enzim yetersizliği olduğu, bunların da hemen yarısında (%5.1) ağır
düzeyde olduğu bildirilmiştir. Diyabetik olgularda da
pankreas enzim yetersizliği sık görülmektedir.
İnsüloasiner portal sistem, Langerhans adacığı hücrelerinin salgıladığı hormonların asinüs hücrelerini
direkt olarak etkilemesine neden olur. Fizyolojik
koşullarda, insülin asinüs hücreleri üzerinde trofik
etki gösterir, enzim sekresyonunu uyarırken granüllerin yoğunluğu halo fenomenine neden olur. Oysa
antiinsüliner hormonlar (glukagon ve somatostatin)
atrofik etki gösterir, enzim sekresyonunu inhibe ederken enzimlerin depolandığı granüllerin yokluğu ile
halonun kaybolmasına yol açar. Diyabetik kişilerde
insülinin yokluğu veya direnç nedeniyle etkisizliği,
asinüs hücrelerinin üzerinde sadece antiinsüliner hormonların etkili olmasına ve dolayısıyla asinüs hücrelerinde atrofiye yol açar. Sonuç olarak diyabetik kişilerde, değişik düzeylerde enzim sekresyonunun azalması
beklenmelidir. Diyabetik olgularda enzim yetersizliği
1943 yılından beri araştırılmıştır. 2000 yılına kadar
direkt stimülasyon testleriyle yapılan çalışmalarda,
yaklaşık %52.4 (%18-100) oranında pankreas fonksiyon yetersizliği saptanmıştır. Son dekadda yapılan
çalışmalar, fekal kimotripsin veya elastaz bakılarak
yapılan, indirekt testlerle pankreas yetersizliği değerlendirilmiş çalışmalardır. Bunlarda, Tip 1 diyabette
%51 (%26-74), Tip 2 diyabette %32 (%28-36) oranında
pankreas fonksiyonlarında değişik düzeylerde (hafifağır) yetersizlik saptanmıştır.
Dispepside pankreas enzim yetmezliği, özellikle
tedaviye dirençli, yaşlı, diyabetik, zayıf ve ishalli olgularda düşünülmelidir. Pankreas enzim yetersizliği de,
özellikle tedaviye dirençli fonksiyonel dispepsi ve ishal
Eur J Surg Sci 2012;3(1):i1-i4
baskın iBS, yaşlı dispeptik olgu, zayıf ve ishalli dispeptik olgularda ve zayıf, dispeptik ve ishalli diyabetiklerde düşünülmelidir.
Pankreas Enzim Replasmanı
Pankreas enzim yetersizliğinde tedavi enzim replasmanıdır. Pankreas enzim replasman tedavisi
(PERT)'nde esas, enzimlerin doğru zamanda, doğru
yerde ve yeterli düzeyde bulunmasını sağlamaktır.
İdeal bir preparatın özellikleri arasında; ince bağırsakta iki saatlik etkinlik ile yaklaşık pH 6 seviyesinde hızlı
enzim salınımı, pilordan eş zamanlı geçiş için partikül
boyutunun 1.7 mm'den küçük olması, geniş spesifik
alan yüzey, her kullanımda benzer etkinlik, mide asidine dayanıklılık ve ürün içeriğinin onaylanmış olması
gerekmektedir. Farmasötik özellikler bunu sağlamada
çok önemlidir. Enterik kaplı tabletler mide asidine
dirençlidir, ancak kötü dağılım göstermeleri ve mideden boşalmalarında gecikme görülmesi dezavantajlarıdır. Mikrosferler veya minimikrosferler de mide asidine dirençlidir, aynı zamanda pilordan eş zamanlı
geçmesi, kimusta pankreas enzimlerinin dağılımının
homojen olmasıyla üstünlük gösterir. Enzim preparatları yemek sırasında verilmeli ve beraberinde de mutlaka mide asit inhibisyonu yapılmalıdır. Yemekten
önce enzim verilmesi etkinliği %50’lerde tutarken,
yemek sırasında alınması etkinliği %63’lere taşır.
Proton pompa inhibitörlerinin kullanımı da %80’lere
taşır.
Özetle, inatçı dispepsi ve IBS-D hastalarında
pankreas enzim yetersizliği düşünülmelidir.
Yetmezliğin hafif derecede olması (< 200 µg/L) semptom oluşturmak için yeterlidir. Enzim yetmezliğinden
şüphelenildiğinde semptomlara göre replasman tedavisi uygulanmalı ve bu amaçla farmasötik olarak enterik kaplı tabletlerden daha aktif olan minimikrosfer
formu tercih edilmelidir. Pankreas enzim yetersizliği,
özellikle tedaviye dirençli fonksiyonel dispepsilerde,
ishal baskın İBS de, yaşlı dispeptik olgularda, zayıf ve
ishalli dispeptik diyabet olgularında göz önünde
bulundurulmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Iglesias-Garcia J. Management of exocrine pancreatic
insufficiency associated with other clinical conditions:
gastrointestinal surgery, diabetes mellitus, AIDS. In.
Dominguez-Munoz JE, editor. Clinical Pancreatology for
Practicing Gastroenterologists and Surgeons. Australia:
Blackwell Publishing, 2005: 299-305.
2. Okada R, Okada A, Okada T, Okada T, Hamajima N,
John E. Elevated serum lipase levels in patients with
i3
Dispepside Pankreas Yetersizliğini (Pankreatik Dispepsi) Ne Zaman Düşünelim, Ne Yapalım?
dyspepsia of unknown cause in general practice. Med
Princ Pract 2009; 18: 130-6.
3. Kellow JE. IBS: do we need to exclude exocrine pancreatic insufficiency in IBS? Nat Rev Gastroenterol Hepatol
2010; 7: 479-80.
4. Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, Simmonette A, Azadbakht
N, Hoggard N, et al. Some patients with irritable bowel
syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency.
Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 433-8.
5. Rothenbacher D, Löw M, Hardt PD, Klör HU, Ziegler H,
Brenner H. Prevalence and determinants of exocrine
pancreatic insufficiency among older adults: results of a
population-based study. Scand J Gastroenterol 2005; 40:
697-704.
6. Herzig KH, Purhonen AK, Räsänen KM, Idziak J, Juvonen
P, Phillps R, et al. Fecal pancreatic elastase-1 levels in
older individuals without known gastrointestinal diseases
or diabetes mellitus. BMC Geriatr 2011; 11: 4.
7. Löhr JM, Hummel FM, Pirilis KT, Steinkamp G, Körner A,
Henniges F. Properties of different pancreatin preparations used in pancreatic exocrine insufficiency. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 1024-31.
8. Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic enzyme replacement
therapy: exocrine pancreatic insufficiency after gastrointestinal surgery HPB (Oxford). 2009; 11(Suppl 3): 3-6.
9. Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic enzyme therapy for
pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep
2007; 9: 116-22.
10. Ewald N, Raspe A, Kaufmann C, Bretzel RG, Kloer HU,
Hardt PD. Determinants of exocrine pancreatic function
as measured by fecal elastase-1 concentrations (FEC) in
patients with diabetes mellitus. Eur J Med Res 2009; 14:
118-2.
11. Leeds JS, Hopper AD, Hurlstone DP, Edwards SJ,
McAlindon ME, Lobo AJ, et al. Is exocrine pancreatic
insufficiency in adult coeliac disease a cause of persisting
symptoms? Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 265-71.
12. Seibold F, Scheurlen M, Müller A, Jenss H, Weber P.
Impaired pancreatic function in patients with Crohn's
disease with and without pancreatic autoantibodies. J
Clin Gastroenterol 1996; 22: 202-6.
i4
13. Ito K. Duodenum preservation in pancreatic head resection to maintain pancreatic exocrine function (determined
by pancreatic function diagnostant test and cholecystokinin secretion). J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005; 12:
123-8.
14. Büchler M, Malfertheiner P, Glasbrenner B, Friess H,
Beger HG. Secondary pancreatic insufficiency following
partial and total gastrectomy. Nutrition 1988; 4: 314-6.
15. Friess H, Böhm J, Müller MW, Glasbrenner B, Riepl RL,
Malfertheiner P, et al. Maldigestion after total gastrectomy
is associated with pancreatic insufficiency. Am J
Gastroenterol 1996; 91: 341-7.
16. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M,
Figueiras A, Vilariño-Insua M. Effect of the administration
schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic
enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic
insufficiency: a randomized, three-way crossover study.
Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 993-1000.
17. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M,
Vilariño-Insua M. Optimising the therapy of exocrine
pancreatic insufficiency by the association of a proton
pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut
2006; 55: 1056-7.
18. Nandhakumar N, Green MR.Interpretations: How to use
faecal elastase testing. Arch Dis Child Educ Pract Ed
2010; 95: 119-23.
19. Leeds JS, Oppong K, Sanders DS. The role of fecal elastase-1 in detecting exocrine pancreatic disease. Nat Rev
Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 405-15.
Yazışma Adresi
Prof. Dr. Kadir DEMİR
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı
İstanbul-Türkiye
E-ma­il: [email protected]
Eur J Surg Sci 2012;3(1):i1-i4