diyabette osteoporoz tedavisi

DİYABETTE
OSTEOPOROZ TEDAVİSİ
Prof. Dr. Refik Tanakol
İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji
ve Metabolizma
TİP 2 DİYABET VE KEMİK

Kalça kırık RR : 1.7 , tüm kırıklar RR: 1.2
Janghorbani, , 2007, Am J Epidemiol, 166: 495

Diyabet kalça kırık riskini yaş, komorbid durumlar,
ilaçlara göre düzeltme yapıldıktan sonra erkeklerde
%18, kadınlarda %11 artırır.
Lipscombe, 2007, Diabetes Care, 30: 835

Diyabetikler daha yüksek risk altında olmalarına
rağmen (daha yaşlı, daha çok kırık geçirmişler ve
daha sık kortikosteroid tedavi alıyorlar) daha az
tedavi ediliyorlar (%21.9 vs %24.9)
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
DİYABET VE KEMİK

PENTOSİDİNE (AGE) kemiği kırılgan hale
getirir. %42 kırık riski
Shwartz, 2009, J Clin Endocrinol Metab 94: 2380

Kemik pentosidine artışı non diabetiklerde bile
kalçada kırılganlığa yol açıyor.
Saito, 2006, Calcif Tissue Int 79: 160

Sklerostin Tip 2 DM da artar.
Gennari, 2012, JCEM, 97: 1737
Type 2 diabetes and bone
Journal of Bone and Mineral Research
Volume 27, Issue 11, pages 2231-2237, 28 SEP 2012 DOI: 10.1002/jbmr.1759
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.1759/full#fig1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Yaş,
seks,
BMİ,
glukokortikoidler,
sigara,
günde 3 ünite veya daha
fazla alkol,
ebeveynlerde kalça kırığı,
sekonder osteoporoz,
romatoid artrit,
geçirilmiş frajilite fraktürü,
femur boynu BMD veya t–
skor
www.iofbonehealth.org.
http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/frax.html.
FRAX® is a simple web-based tool that integrates clinical information in a quantitative
manner to predict a 10-year probability of major osteoporotic fracture for both women and
men in different countries. ©2009 International Osteoporosis Foundation
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR

FRAX’ da seçenekler arasında ayrı bir “diyabet” girişi
yok, fakat Tip 1 DM sekonder osteoporoz nedenleri
arasında kabul ediliyor.

Tip 2 DM direkt risk faktörü olarak girilemiyor çünkü Tip
2DM ölümleri artırdığı için gençlerde daha fazla risk
varmış gibi çıkıyor. Aynı sigara gibi
Bridges, 2011, Diab Med
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR

9449 kadında belli bir t-skoru ve yaşa göre diyabetli
olmak, diyabeti olmayanlara göre daha yüksek kırık riskine
sebep oluyor.
Schwartz, 2011, JAMA, 305: 2184
FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK
RİSK VERİYOR
3518 kadın ve erkekte Tip 2 DM, FRAX risk
faktörleri, kullanılan ilaçlar, yaş, cinsiyete göre
düzeltme yaptıktan sonra diyabetik olmayan
36085 kişilik kontrol grubuna oranla daha fazla
kırık riski taşımaktadır.
 Kalça kırık RR: 6.27 (65 yaş <)
RR: 2.22 (> 65 yaş)

Giangregorio, 2012, J Bone Miner Res 27: 301
FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes
Giangregorio, Journal of Bone and Mineral Research
Volume 27, Issue 2, pages 301-308,
FRAX ile hesaplanan
Kırık riski,
Gözlemlenen riskden
Daha az çıkıyor
gözlem
FRAX ile hesaplanan
Journal of Bone and Mineral Research,2012 27: 2231-2237,
FRAX RİSK KALKÜLATÖRÜNDE
YAPILABİLECEKLER ??

Tip 2 DM romatoid artrit hanesine girilebilir

Kırık riski %20 değil ama %20’ye yakın çıkarsa
Tip 2 DM varlığında %20 üzerinde gibi almak

Glukokortikoid girişi

Leslie, 2012, J Bone Miner Res, 27: 2231
Yamaguchi, 2011, Endocr J 58: 613

İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU
ÖNLER Mİ?

İyi metabolik kontrol kemik kaybını durdurur.
Majima, 2005, Ost Int, 16: 907

Hayvan modellerinde diyabet kontrolu histomorfometrik
bozuklukları düzeltiyor.

HbA1c >8 olan olan 78 hastada 3 haftalık iyi glisemik
kontrolun kemik kaybını yavaşlattığı
Okazaki, 1997, JCEM, 82: 2915
İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU
ÖNLER Mİ?

ACCORD intensif (HbA1c %6.4) ve standart
glisemik kontrol (HbA1c %7.5) grupları
arasında fark yok Schwartz, 2012, Diabetes Care, 35: 1525
ACCORD BONE çalışmasında intensif tedavi
düşme riskini artırmıyor.
Schwartz A V et al. Dia Care 2012;35:1525-1531
İNSÜLİN TEDAVİSİ VE KIRIKLAR

İnsülin tedavisinin kemik kırıkları üzerine etkisi
yok.
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292

İnsülin tedavisi erkeklerde kırık riskinde artışa
yol açar. Fakat 3 yıldan sonra insülin kullanımı
kırıkları artırmıyor.
Monami, 2008, Diabetes Care, 31: 199
METFORMİN

Metformin direkt olarak osteoblastları etkiliyerek
osteogenesisi artırır.
Montagnani, 2013, Diabetes, Obes Metab

Hücre kültürlerinde AGE ile ilgili osteoblastlar üzerindeki
olumsuzluklar azalır.
Cortizo, 2006, Eur J Pharmacol 536: 38

Metformin kullanan hastalarda fraktür riski %20 azalır.
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292
Crude
Variable
Lower 95%
CI
OR
Upper 95%
CI
Multiply-adjusteda
Lower 95%
OR
CI
Upper 95%
CI
Insulin
<1,000 DDD
1.65
1.50
1.81
1.04
0.92
1.18
1,000–1,999
DDD
1.67
1.49
1.87
0.85
0.73
1.00
≥2,000 DDD
1.75
1.60
1.92
0.88
0.76
1.02
<150 DDD
1.07
0.95
1.22
0.87
0.76
1.01
150–499
DDD
1.06
0.93
1.20
0.81
0.71
0.94
≥500 DDD
1.02
0.91
1.15
0.81
0.70
0.93
<400 DDD
1.17
1.08
1.27
0.88
0.80
0.96
400–1,299
DDD
1.14
1.06
1.24
0.82
0.75
0.90
≥1,300 DDD
1.13
1.05
1.23
0.85
0.76
0.95
1.50
1.03
0.79
1.36
1.28
0.89
0.68
1.17
1.60
1.17
0.90
1.52
Metformin
Sulphonylureas
Other types of oral antidiabetics
<45 DDD
1.16
0.90
45–199
1.00
0.77
DDD
≥200 DDD
1.26
0.99
SÜLFONİLÜRELER
 Glisemik
kontrolu düzelterek kırık riski
üzerine indirekt olumlu etki
Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292
TİAZOLİDİNEDİONLAR

Mezenkimal hücrelerin osteoblast yerine adiposite
diferansiyasyonu
Pei, 2004, J Clin Invest 113: 805

PPAR- aktivasyonu ile kemikte IGF-1ekspresyon azalması
Lecka , 2007, Endocrinology, 148: 903

ADOPT 4 yıl rosiglitazone alanlarda sülfonilüre veya metformin
alanlara göre artmış kırık riski
Kahn, 2006, NEJM, 355: 2427

Pioglitazon ile Tip 2 DM lu postmenopozal kadınlarda artmış
kırık riski
Dormandy, 2005, Lancet, 366: 1279

Pioglitazon 6 ayda OC, femur boynu , distal radius BMD azalması
Kanazawa, 2010, Ost Int 21: 2013

Tüm TZD ler ile nonvertebral ve kalça kırık riski 3 kat ARTMIŞ
Meier, 2008, Arch Intern Med, 168: 820
Loke Y K et al. CMAJ 2009;180:32-39
İNKRETİNLER


Osteoblastlarda GİP reseptörü
GİP tip 1 kollajen sentezi ve ALP artırır. Osteoblast apoptozu
önlenir. PTH ile indüklenen kemik rezorpsiyonu azalır.
Bollag, 2000, Endocrinology 141: 1228


GLP -1 knockout farelerde osteoklastik aktivite artışı
Exenatide, streptozotosin ile diyabetik yapılmış farelerde wnt
üzerinden osteojenik aktivite artışı
Nuche, 2009, Calcif Tissue Int, 84: 453

28 çalışmanın meta-analizi: 35 haftalık 11880 hastada DDP-4
inhibitörü ve 9175 kontrol RR: 0.60 (0.37-0.99).
Monami, 2011, Diabetes Care, 34: 2474

Vildagliptin AGE-RAGE etkileşimini azaltarak etkili
Yamagishi, 2011, 17: 4379
Subgroup analyses of MH-OR (95% CI) for bone fractures in placebo-controlled trials.
Monami M et al. Dia Care 2011;34:2474-2476
DİYABETİK OSTEOPOROZ
TEDAVİSİ
İyi metabolik kontrol
 Uygun kalsiyum ve D vitamini alımı
 Egzersiz (denge, düşmeyi önleme, ağırlık
egzersizleri)
 Potansiyel osteoporoz risk faktörlerinin
kaldırılması ( sigara, alkol, fazla kafein )

DİYABETİK OSTEOPOROZ
TEDAVİSİ
gözden geçirilmesi (glukokortikoid,
antihipertansif)
 İlaçların
 Görme
bozukluklarının düzeltilmesi
 Kardiyovasküler
değerlendirme (düşmelere
karşı tansiyon, aritmi kontrolları)
Diyabetik Osteoporoz Tedavisi

İdrarla Ca kaybının durdurulması

Tip 1 diabette sıkı glikoz kontrolu ile
hiperkalsiüri azalır. Fosfat reabsorpsiyonu
artar.

25OHD eksikliği varsa replasman

Magnezyum, kalsiyum, kolekalsiferol
ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL GUIDELINES
Holick, 2011, J Clin Endocrinol metab, 96: 1911

19-50 yaş arası en az 600 İÜ/gün, 50-70 yaş 600
İÜ/gün
70+ yaş 800 İÜ/gün,

düşmenin önlenmesi için 65+ için 800 İÜ/gün

Güneş ışınlarına maruz kalmayan bir kişinin serum
25OHD seviyelerini 75 nmol/l civarında tutabilmek
için günde 1500-2000 İÜ civarında D vitamini alması
gerekmektedir.

D vitamini eksikliği olan hastalar
• başlangıç tedavisi olarak 8 hafta boyunca
haftada 50000 İÜ
• idame için günde 1500-2000 İÜ D vitamini
almalıdırlar.
European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis
DOI 10.1007/s00198-012-2074 Osteopor Int, 2012
• Hastalara 800 İÜ /gün D vitamininin yanı sıra
50 yaşından daha büyük olanlara 1000 mg
elemanter kalsiyum verilmelidir.
Diabet ve Mineral Metabolizması

Kanda kalsiyum ve magnezyum düşük olabilir (PTH
yüksek)

Bazan PTH düşük olabilir (Mg eksikliğine bağlı
fonksiyonel hipoparatiroidi !)

1,25OH2D düşük, 24,25 OH2 D yüksek
DİYABETİK OSTEOPOROZ
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ortamda yüksek glukoz varlığında İnsülin+ 1,25 OH2D3
tedavisi OC, ALP, osteoblast proliferasyonunu en fazla
şekilde artırır.
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
İnsülin ve 1,25 OH2D3 birlikte verildiği zaman tek tek
verilmelerine nazaran daha yüksek insülin reseptör ve VDR
ekspresyonu yaptırırlar.
Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119
DİYABETİK OSTEOPOROZLULARDA TEDAVİ
GİRİŞİMLERİ KIRIK RİSKİNİ AZALTABİLİR Mİ?
Danimarka’da 103 562 antirezorptif ilaç
kullanan ile genel popülasyondan 310 683 kişi
karşılaştırılmış.
 İlaçların etkisi bakımından diyabetik olan ve
olmayanlar ile Tip 1 DM ve Tip 2 DM lu
hastalar arasında fark yok.

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
Fracture type/drug
KALÇA
Alendronate
Clodronate
Etidronate
Raloxifene
Strontium
OMURGA
Alendronate
Clodronate
Etidronate
Raloxifene
Strontium
ÖN KOL
Alendronate
Clodronate
Etidronate
Raloxifene
Strontium
Diyabet yok
Diyabet var
P
1.85 (1.68–2.04)*
4.01 (2.16–7.41)*
2.07 (1.96–2.19)*
2.19 (1.58–3.02)*
–
1.97 (1.31–2.95)*
2.57 (0.16–42.3)
1.80 (1.37–2.36)*
2.27 (0.59–8.70)
–
0.77
0.76
0.32
0.96
–
4.17 (3.44–5.06)*
4.55 (1.20–17.3)*
3.92 (3.49–4.40)*
5.86 (3.01–11.4)*
–
4.51 (2.03–10.0)*
–
4.43 (2.51–7.81)*
–
–
0.85
–
0.68
–
–
1.54 (1.38–1.72)*
2.72 (1.22–6.10)*
1.43 (1.33–1.53)*
1.52 (1.17–1.98)*
–
0.79 (0.35–1.77)
–
1.52 (1.01–2.28)*
1.05 (0.22–5.10)
–
0.11
–
0.77
0.65
–
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
ALENDRONATIN TİP 2 DM’DE KEMİK MİNERAL
YOĞUNLUĞU VE KEMİK DÖNGÜSÜNE ETKİSİ






FIT DATA 11 MERKEZ, 6458 hasta, Tip 2 DM lu 297
hasta randomize, kör, plasebo kontrollu
ALENDRONAT 2 yıl 5 mg sonra 1 yıl 10 mg
3 yıl sonunda ALN kullananlarda lomber vertebrada
+ %6.6 kalçada +%2.4
Plasebo gruplarında tüm bölgelerde azalma
BMD artışı DM olsun veya olmasın aynı.
Plasebo grubundaki diyabetli kadınlar diyabet olmayanlara
göre daha fazla kemik kaybediyor.
Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553
Mean percent change
(SE) in total hip BMD
and lumbar spine BMD
in diabetic and
nondiabetic women, by
treatment group.
▴, ALN, nondiabetic
women;
▪, ALN, diabetic women;
▵, placebo, nondiabetic
women;
□, placebo, diabetic
women.
Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553
POSTMENOPOZAL OSTEOPOROTİK TİP 2 DM OLAN
VE OLMAYAN JAPON KADINLARDA 3 YILLIK
ALENDRONAT TEDAVİSİ






151 postmenopozal osteoporotik kadın (yaş 68)
16 kadın DM
Alendronat 35 mg/hafta 3 yıllık tedavi
Lomber vertebra + %9.4
NTx - %40 ; ALP -% 21
DM olmayan grupta kırık % 13.3; DM grubunda %12.6
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173
Alendronat diyabetik hastalarda daha mı az
etkili?




26 Tip 2 DM hastada alendronat 4.8 yıl
Diyabetiklerde total kalça, femur boynu, ön kol KMY artışı
diyabetik olmayanlara göre daha az.
Total kalça
- % 5.6 (vs nondiyabetik: +%1.4)
Femur boynu -%8.1 (vs nondiyabetik + %1.1)
Dağdelen, 2007, Adv Ther 24: 1314
DİYABETLİ HASTALARDA ANTİREZORPTİF
İLAÇLAR KEMİK DÖNGÜSÜNÜ AŞIRI
BASKILIYOR MU?
Alendronat ve risedronat B-ALP ve NTx %4050 azalma
 Raloksifen B-ALP OC, CTx de %30-50 azalma
 Diyabet zaten formasyonda %2-66 azalma
yapar, üzerine %30-50 azalma ??
 Böylece kemiğin eskimesi, mikrofraktürlerin
yoğunlaşması artar mı ?

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209
DİYABET VE KEMİK

Farelerde düşük osteokalsin düzeylerinde beta cell
proliferasyonu azalır. Glukoz intoleransı ve insülin
rezistansı oluşur.
Lee, 2007, Cell, 130: 456

Rekombinan karboksile olmamış osteokalsin
diyabet, metabolik sendrom, obezite ve
hiperglisemi gelişmesini önlemektedir.
Ferron, 2008, Proc Natl Acad Sci USA 105: 5266
ALENDRONAT KULLANANLARDA YENİ
TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?

Osteoporoz ilaçları (bisfosfonat, raloksifen,
stronsiyum, denosumab) osteokalsini azaltır. Diyabet
artışı beklenirdi.

Halbuki alendronat ile tedavi edilen Tip 1 DM lu
hastalarda insülin ihtiyacı 1.yılda %22, 2.yılda %36
azalmıştır. Sadece Ca ve D vit. bu etkiyi
göstermemiştir.
Maugeri, 2002, Arch Gerontol Geriatr 34: 117
ANTİREZORPTİF KULLANANLARDA YENİ
TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?
ilaç
Tip 1 DM
Tip 2 DM
Alendronat
0.84
0.71 * (0.59-0.85)
Etidronat
0.98
0.77 * (0.69-0.86)
Raloksifen
1.61
0.46 * (0.25-0.87)
* p< 0.05
Alendronat
Etidronat
Raloksifen
DDD: belirlenmiş günlük dozu tam alma
Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int, 89: 265
RİSEDRONAT ve AKTİF D VİTAMİNİ

Risedronat kardiyovasküler mortaliteyi azaltır.
Steinbuch, 2002, Regul Toxicol Pharmacol 35: 320

2.5 mg/g RİSEDRONAT ve 1 µg ALFAKALSİDOL
1 yıl boyunca verildiğinde hem kemik mineral
yoğunluğunu artırmış, hem de abdominal aort
kalsifikasyon skoru ve plak skorlarında ilerlemeyi
durdurmuş, buna karşılık kontrol grubunda
progresyon olmuştur.
Kanazawa, 2010, Am J Med Sci 339: 519
BİSFOSFONATLAR ve AKTİF D
VİTAMİNİNİN ATEROSKLEROZA ETKİLERİ

Aterosklerotik plak içinde yer alan mineral çekirdek
hidroksiapatit ile benzerlik gösterir.
Lusis, 2000, Nature, 407: 233



Bisfosfonatlar plak içinde yoğunlaşmaktadır.
Bisfosfonatlar aterosklerozun ilerlemesini durdurur.
Klodronat yüksek kolesterol diyeti verilen tavşanlarda aterom
plak progresyonunu durdurur.
Ylitalo, 1994, J Lab Clin Med, 123: 769

Risedronat TNF alfa azalması
D’Amalio, 2008, J Bone Miner Res 23: 373

1,25 OH2 D Tip2 DM hastalarının monositlerinde TNF alfa,
IL-6, IL-1 azalması
Giulietti, 2007, Diabetes Res Clin Pract 77: 47
DİABET VE HRT

CEE 0,625 mg/gün insülin sensitivitesini
etkilemez, 1.25 insülin sensitivitesini azaltır.
Kombine tedavide medroksiprogesteron asetat
insülin sensitivitesini azaltır, noretisteron
etkisiz.
 Dydrogesteron 10 mg/gün insülin hassasiyetini
artırır.

KUOPIA ÇALIŞMASI
HRT KULLANIMI DİYABETE YAKALANMA RİSKİNİ AZALTIR
Pentti K et al. Eur J Endocrinol 2009;160:979-983
DİABET VE HRT
HERS çalışması: 2029 kadında
HRT alanlarda yeni DM %6,2 plasebo grubunda %9,5
Kanaya, 2003, Ann Intern Med, 138:1

WHI çalışması: E+P kolunda 10000 kadında mutlak
diyabet azalması 15 kadın
Margolis, 2004, Diabetologia, 47: 1175

Transdermal östrojen kullanan non-obez
postmenopozal kadınlarda DM azalması
Rossi, 2004, Diab care, 27: 645
MORE ÇALIŞMASINDA Raloksifenin Tip
2 DM’lu Hastaların Glisemik kontrolu ve
Kardiovasküler Risk Faktörlerine Etkisi
5133 kadından 202’si Tip 2 DM
 3 yıllık çalışma sonunda glisemik kontrola
etkisinin olmadığı
 Bazal açlık glisemisi dikkate alındığında RLX
alanlarda daha fazla glukoz düşüşü,
 trigliserid değişikliği yok,
 total kolesterol, LDL, fibrinojen azalır,
 apo A1 artar, apo B azalır.

Barrett-Connor, Clin Ther 2003; 25: 919
ÖZET
Diyabetik osteoporoz gereği gibi
değerlendirilerek tedavi edilmemektedir.
FRAX da yeni uyarlamalar ?
 Diyabetik osteoporotiklerin yeterli kalsiyum ve
D vitamini almaları sağlanmalıdır.
 Bisfosfonatlar diyabetiklerde, diyabetik
olmayanlara benzer etki göstermektedir.
 Bisfosfonatlar ve HRT yeni diyabet ortaya
çıkışını geciktirmektedir.
