çocuklarda kronik c hepatiti tedavisi

ÇOCUKLARDA KRONİK HEPATİT TEDAVİSİ
Prof. Dr. Tufan Kutlu
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Pediatrik Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
KRONİK B HEPATİTİ TEDAVİSİ
Hepatit B virusu (HBV) enfeksiyonu günümüzde aşı ile korunabilen bir hastalıktır.
Yüksek endemik bölgelerde çocuklara ve adolesanlara yönelik aşılama kampanyaları
sonucunda bu yaş grubunda hastalığın prevalansı önemli ölçüde azalmıştır (1). Ancak
aşılamanın başlamasından önce doğan çocuklarda, aşılamanın iyi yapılamadığı bölgelerde
yaşayan çocuklarda ve aşılamaya rağmen enfekte olan çocuklarda kronik B hepatiti (KBH)
halen önemli bir sağlık problemi olarak devam etmektedir.
Erişkin hastalarda KBH, siroz ve hepatoselüler kanser (HSK) gelişiminde önemli bir
risk faktörü oluşturmaktadır (2). Hastalığın bu ciddi seyri nedeniyle korunma ve hastalığa
yakalananlarda tedavi çok önemli bir sosyal problem oluşurmaktadır. Kronik B hepatiti
çocuklarda ve adolesanlarda erişkinlere oranla daha selim ve hafif seyirlidir. Ağır hepatit,
siroz, HSK ve HBV mutasyonları gelişmesi sonucunda anti-HBe pozitif hepatit gelişmesi
çocuklarda da bildirilmesine rağmen, erişkinlere kıyasla, hem vertikal hem de horizontal yolla
bulaşan çocuklarda, çok daha nadir olarak görülür (3-5). Hastalığın ciddi komplikasyonlarının
ise özellikle de perinatal yoldan bulaşan çocuklarda erişkin yaşlarda ortaya çıkması
beklenmektedir. Bu durumda KBH’nin çocukluk çağında tedavi edilmesinin acil bir durum
olmadığı ve daha çok geç komplikasyonları önlemeye yönelik olduğu söylenebilir.
Genelde KBH tedavisinin amacının aktif viral replikasyon fazından inaktif, taşıyıcı
durumuna geçişi sağlaması veya hızlandırması olduğu kabul edilmektedir. Tedavinin kısa
dönemde HBV-DNA klirensini (hibridizasyon ile), HBeAg kaybı ve sonucunda anti-HBe
serokonversiyonunu, alanin aminotransferazın (ALT) normale gelmesi ve karaciğer
histolojisinin iyileşmesini ve son olarak HBsAg’nin kaybolmasını sağlaması istenir. Uzun
dönemde ise tedavinin erişkin yaştaki geç komplikasyonları önlemesi arzu edilir. Erişkinlerde
HBeAg pozitif KBH’li hastaların interferon alfa (IFN) ile tedavisinin 7-11 yıllık bir izlem
sonucunda son dönem karaciğer hastalığı veya HSK gelişmesini, tedavi edilmeyen hastalara
kıyasla, önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir (6-8). Ancak günümüzde kullanılan ilaçların
sınırlı bir tedavi edici özelliği olması, çocuklarda da hastalığın genellikle ılımlı bir seyir
izlemesi nedeni ile, çocuklarda KBH’nin acilen tedavi edilmesinin gerekliliği tartışılmaktadır
(9,10).
İnterferon alfa
Bu immunomodülatör antiviral ilaç olan IFN hepatit B tedavisinde ilk kez 1970’li
yıllarda kullanılmış olup rekombinan IFN üretiminden sonra kullanımı yaygınlaşmıştır (1113). Erişkinlerin ardından çocuklarda da KBH tedavisinde IFN kullanımı ile ilgili çok
miktarda çalışma yapılarak yayınlanmıştır (14-18). Bütün bu çalışmaların sonucunda tedavi
endikasyonları, tedaviye iyi ve kötü yanıt kriterleri, tedavinin yan etkileri, yanıtsız hastaların
tekrar tedavisi, başka ilaçlarla kombinasyon ve tedavinin harcanan paraya değip değmediği
konusunda önemli bilgiler elde edilmiştir.
İnterferon alfa HBeAg’nin anti-HBe’ye serokonversiyonunu hızlandırmakta ve
HBsAg klirensini de anlamlı ölçüde arttırmaktadır. Günümüze kadar Avrupa’da ve Dünya’da
çok sayıda KBH’li çocuk IFN ile tedavi edilmiş olup 18 grup tarafından tedavi edilen 1122
olgunun değerlendirildiği bir konsensus raporu 1999 yılında yayınlanmıştır (18). Bu rapora
göre KBH’li çocuklarda IFN tedavisinin, tedavi sonrasındaki ilk 12 aylık izlem süresinde,
spontan HBeAg kaybı ve anti-HBe serokonversiyon oranını 2-3 kat arttırdığı belirtilmektedir.
Bu konsensus raporuna göre tedavi adayı çocuklar 2 yaşın üstünde olmalı, HBeAg ve HBV
DNA pozitif olmalı, ALT düzeyleri yüksek olmalıdır. Kesin bir alt sınır belirtilmemiş olsa da,
ALT düzeyinin normalin üst sınırının en az 2 katı ve üzerinde olması önerilmektedir. Normal
veya düşük ALT düzeyi olan çocuklar düzenli olarak izlenmeli ve sitolizde belirgin bir artış
olmadan tedavi düşünülmemelidir. İzlem sırasında ALT düzeyleri artan çocuklar en az bir yıl
daha izlenmeli ve spontan serokonversiyon gelişmezse tedavi planlanmalıdır. Tedavi
öncesinde karaciğer biyopsisi yapılması, hastalığın evresini belirlemek için gerekli olup,
klinik tanıyı desteklemesi açısından da önemlidir. Çocuklar için önerilen IFN dozu 5-6
MU/m2 haftada 3 kez olup tedavi süresi 6 aydır. Takip amaçlı ilk klinik ve biyokimyasal
değerlendirme tedavinin başlangıcından 2 hafta sonra gerçekleştirilmeli ve daha sonra aylık
kontrollar yapılmalıdır. Hepatit B virusunun serolojik göstergeleri tedavinin sonunda ve izlem
süresinin sonunda araştırılmalıdır. Nötropeni doz azaltılmasını gerektiren en sık rastlanılan
neden olsa da nadiren tedaviyi sonlandırmayı gerektirir. Tedavi sırasında, özellikle HBeAg
serokonversiyonu öncesinde, ALT yükselmesi doğaldır. Çocuklar IFN’un yan etkilerini
genellikle iyi tolere ederler.
Bortolotti (19) tarafından şimdiye kadar yayınlanmış 9 randomize kontrollu çalışma
tedavi etkinliği açısından değerlendirilmiştir (Tablo 1) (20-28). Bu çalışma yaşları 1,5 ile 17
arasında değişen toplam 465 KBH’li çocuk içermektedir (IFN alan 238, plasebo verilen veya
tedavi edilmeyen 227 çocuk). İzlem süresi sonunda IFN alan hastalarda HBeAg klirensi % 30
olup tedavi edilmeyen hastalarda bulunan % 12 değerinden anlamlı olarak yüksek
bulunmuştur. Diğer taraftan tedavi edilen hastalarda HBsAg klirensi 12/238 iken, tedavi
edilmeyenlerde 1/227 olarak bulunmuştur.
Tedavi sonrasında HBV-DNA ve HBeAg klirensi sağlanan ve tedaviye yanıt alınan
hastalarda genellikle anti-HBe oluşmakta ve ALT normale gelmekte olup bu durum
çoğunlukla kalıcıdır. İki kontrollu çalışmada tedavi edilen toplam 107 çocuk ve tedavi
edilmeyen 59 KBH’li çocukta hastalığın orta vadedeki prognozu incelenmiştir (28,29). Tedavi
sonrası 5 yıl izlem sonunda tedavi edilen ve edilmeyenlerdeki kalıcı HBeAg klirensi her iki
grupta da aynı bulunmuştur. Bu sonuç, en azından Avrupa’lı çocuklarda, IFN tedavisinin basit
olarak spontan HBeAg klirensini hızlandırdığını göstermektedir. Ancak tedavi edilen
çocuklarda HBsAg kaybı, tedavi edilmeyenlere oranla anlamlı olarak fazla bulunmuş olup
IFN tedavisinin HBV enfeksiyonunu eradike etmede daha etkili olduğunu göstermektedir.
Kronik B hepatitli çocuklarda tedavi öncesi yüksek ALT değerleri ve HBV-DNA
düzeyinin düşük olmasının tedaviye yanıtla anlamlı olarak ilişkisi olduğu bildirilmektedir
(19). Yapılan çalışmalar normal ALT değerleri olan Çin’li çocukların IFN tedavisine yanıtının
çok zayıf olduğunu göstermiştir (20,21). Sokal ve ark. (28) dişi cinsiyetin cevabı istatiksel
olarak etkileyen tek parametre olduğunu belirtmişlerdir. Ancak Comanor (30) istatiksel bir
model geliştirerek Sokal ve arkadaşlarının yaptığı çalışmaya uygulamış ve IFN tedavisine
yanıt şansının dişi cinsiyet, IFN dozu ve düşük HBV-DNA düzeyi ile, spontan anti-HBe
serokonversiyonunun ise yüksek ALT düzeyi ile arttığını öne sürmüştür. Ruiz-Moreno ve ark.
(31) ise kendi kliniklerinde tedavi edilen 50 KBH’li çocukta IFN tedavisine yanıtı etkileyen
faktörlerin yüksek ALT düzeyi, düşük HBV-DNA düzeyi ve yüksek histolojik aktivite indeksi
(HAİ) olduğunu bildirmişlerdir. Kendi kliniğimizde edindiğimiz deneyim de yüksek ALT
düzeyi ve yüksek HAİ’nin tedaviye yanıttaki en değerli parametreler olduğunu destekler
şekildedir.
Günümüzde yüksek doz IFN’nin (10 MU/m2) standart dozdan (5 MU/m2) daha etkili
olduğu veya tedavi uzatılmasının cevabı arttırdığı sonucuna varabilecek yeterli veri yoktur.
Bu konuda yurdumuzda birkaç çalışma yapılmıştır. Bunlardan birincisinde Özen ve ark. (32)
IFN tedavisine yanıt vermeyen KBH’li 24 çocuğu ikinci kez 24 hafta süreyle 10MU/m2 IFN
ile tedavi etmişler ve tedavi sonunda % 33.3, izlem süresi sonunda ise % 45.8 oranında anti-
HBe serokonversiyonu geliştiğini gözlemlemişlerdir. Ertem ve ark. da (33) 46 KBH’li çocuğu
yüksek doz IFN ile 6 ay tedavi etmişler ve 1 yıl izlem sonrasında olguların % 48.7’sinde
HBeAg’nin kaybolduğu, % 19.5’inde de anti-HBs oluştuğunu bildirmişlerdir. Kontrol grubu
olmayan bu iki çalışmadan başka bir çalışmada ise Gürakan ve ark. (34) yüksek doz IFN (10
MU/m2) ve standart doz IFN (5 MU/m2) ile 6 ay tedavi edilen ve tedavi sonrasında en az 6 ay
izlenen 30 KBH’li çocukta elde edilen sonuçları karşılaştırmışlardır. Tedavi bitiminde yüksek
doz IFN alanlarda HBeAg kaybı % 53, standart doz alanlarda ise % 7 oranında bulunmuştur.
İzlem süresi sonunda her iki grupta da kalıcı yanıt oranlarının sırasıyla % 60 ve % 33 olduğu
gözlenmiş ancak aradaki fark anlamlı bulunmamıştır (p>0.05).
Standart IFN’ye yanıt alınamayan veya hiç tedavi edilmemiş KBH’li çocuklarda IFN
beta
ve
gamma
kullanımı
ve
IFN/levamizol
kombinasyonlarının
etkili
olduğu
gösterilememiştir (35-37).
Kortikosteroid kullanımı
Kronik B hepatitli hastalara IFN tedavisi öncesinde veya IFN tedavisi ile aynı anda
uygulanan prednizolonun başarı şansını arttırıp arttırmadığı çok sayıda erişkin hastada
araştırılmıştır (38-45). Bu tedavi yönteminin özellikle immuntoleran fazdaki normal ALT
düzeyi olan hastalarda ALT düzeyini arttırarak IFN tedavisine yanıtı arttıracağı
düşünülmüştür. Ancak varılan sonuçlar çelişkilidir. Lok ve ark. (40) IFN öncesi uygulanan
prednizolon tedavisinin, tedavi öncesi yüksek ALT düzeyi olan hastalarda, tek başına
uygulanan IFN tedavisine göre sınırda bir yarar sağladığını, ancak normal ALT düzeyi olan
hastalarda yarar sağlamadığını bildirmiştir. Cohard ve ark. (43) ise bu konuda yayınlanmış
çok sayıda çalışmayı meta-analiz yoluyla değerlendirmişler ve tedavi öncesi yüksek ALT
düzeyi olan erişkin hastalarda IFN tedavisine eklenen prednizolonun tedavi yanıtını anlamlı
olarak arttırmadığı sonucuna varmışlardır. Çok sayıda KBH’li erişkin hasta içeren çok
merkezli bir çalışmada ise, tedavi öncesi prednizolon uygulanmasının, özellikle ALT düzeyi
yüksek hastalarda, IFN tedavisinin başarısını anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir (45). Bu
tedavi yöntemi az sayıda çalışmada KBH’li çocuklarda da denenmiş olup elde edilen sonuçlar
birbiriyle çelişmekte ve prednizolon tedavisinin her zaman IFN cevabını arttırmadığı
şeklindedir (21,27,46-49). Günümüzde KBH tedavisinde prednizolon kullanılmamaktadır.
İnterferona yanıtsız hastalar
İnterferon tedavisine yanıtsız olguların tekrar IFN ile tedavisinin etkisiz olduğu
kontrollu bir çalışmada gösterilmiştir (50). Ancak bu hastalarda tedavi süresinin uzatılması
veya daha yüksek dozda IFN ile ikinci kez tedavi edilmelerinin yanıt oranını arttırdığı
şeklinde yayınlar da vardır (32,51). İnterferon tedavisine yanıt, tedavi bitimini takip eden ilk
6-12 aydan sonra da ortaya çıkabileceği için yanıtsız denilmeden önce özellikle ALT düzeyi
yüksek hastaların izlem süresini arttırmak gerekli olabilir. Tedaviye yanıtsız hastaların
Lamivudin (LAM), LAM/IFN kombinasyonu veya çocuklarda kullanıma girmesi beklenen
yeni ilaçlarla da (pegile-interferon (pegIFN), adefovir gibi) tedavisi denenebilir (52-55).
Hastanın ikinci kez tedavi edilmeden önce iyi yanıt kriterlerine (yüksek ALT düzeyi gibi)
uyduğunun kontrolu tedavi başarısını arttıracaktır.
İnterferon tedavisinin yan etkileri
Çocuklarda, erişkinlere benzer biçimde, IFN tedavisi sırasında sık olarak yan etkiler
görülmesine rağmen, nadiren tedaviyi kesmeyi gerektirecek kadar ciddi düzeydedir (Tablo 2).
Interferon tedavisi gören çocuklarda yorgunluk, kas ağrısı, baş ağrısı, bulantı ve kusma,
enjeksiyon yerinde ağrı, ateş, irritabilite, depresyon, kemik iliği baskılanması ve saç
dökülmesi görülebilir. En sık görülen yan etki olguların % 80’inden fazlasında tedavinin ilk
bir haftasında görülen ateş ve soğuk algınlığı benzeri tablodur. Bu yan etkiler hafif-orta
derecede olup tedavi edilebilir bozukluklardır. İlk enjeksiyonlardan sonra ve ilk hafta içinde
bu belirtiler oldukça şiddetli olup daha sonra şiddeti azalır. Parasetamol verilmesinin ateş ve
kas ağrısını azaltmada yararı olabilir (56).
İnterferonun kemik iliğini baskılayıcı özellikleri vardır. Tedavi öncesinde kemik iliği
baskılanması veya trombositopeni (<75000/mm3), nötropeni (<1000/mm3) varlığı bilinen
hastalar sık kan sayımı yapılarak çok dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Nötropeni doz
azaltılmasını gerektiren en önemli yan etkidir (18,19,56).
Tedavi sırasında beslenme durumunun bozulduğu, iştahsızlık ve kilo kaybının ortaya
çıktığı da gösterilmiştir. Ancak tedavi bitiminden kısa süre sonra ağırlık normale dönmektedir
(57,58). Comanor ve ark. (59) KBH’li çocuklarda IFN tedavisi sırasında büyümenin geçici
olarak durduğunu göstermişlerdir.
Uzun süren tedavi sonrasında konvülsiyon, irritabilite, anksiyete, kişilik değişiklikleri,
depresyon, intihar veya akut psikoz ortaya çıkabilir. Tedavi öncesinde psikiyatrik veya
nörolojik sorunları olan hastalarda bu yan etkiler daha kolay ortaya çıkar. Bu nedenle bu tür
yakınmaları olan hastalara tedavi endikasyonu çok dikkatli bir şekilde konmalıdır. Psikiyatrik
belirtiler genelde tedavinin bitmesinden 2-4 hafta sonra yok olur (60-62).
İnterferon tedavisi sonrasında hastalarda otoantikorlar ortaya çıkabilir. Özellikle
yatkınlığı olan kişilerde 24-48 haftalık tedavi sonrasında hastaların yaklaşık % 2’sinde
otoimmun hastalıklar gelişebilir veya bilinen bir otoimmun hastalık (romatoid artrit veya
psoriazis) alevlenebilir (18,63).
İnterferon tedavisinin fiyat-yarar analizi
İnterferon pahalı bir tedavidir. Jacques ve Olson (64) IFN ile 2, 12 ve 25 yaşında
tedavi edilmiş hastalarda her yıl için kurtarılan hayatın maliyetini hesaplamış ve özellikle
küçük çocukları tedavi etmenin daha düşük doz kullanılması ve geride daha uzun bir ömür
bulunması nedeniyle harcanan cost-efektif olduğunu göstermişlerdir.
Pegile-interferon
İnterferon tedavisinin haftada 3 enjeksiyon şeklinde uygulanması ve yan etkileri
yanında pahalı olması kullanımını kısıtlayan faktörlerdir. Son yıllarda kronik C hepatiti
(KCH) tedavisinde standart IFN’un yerini pegIFN almış ve tedaviye yanıt oranı da artmıştır
(65,66). Bu gelişme sonrasında PegiFN KBH’li hastalara da denenmiştir (54,55). Bir
çalışmada KBH’li ve daha önce tedavi edilmemiş 194 erişkin hasta randomize edilerek
haftada bir kez 90, 180 veya 170 mikrogram pegIFN alfa-2a (40 kDa) ve 4.5 MU standart IFN
alfa-2a ile haftada 3 kez 24 hafta boyunca tedavi edilmiş ve 24 hafta izlenmiştir. İzlem süresi
sonunda pegIFN grubunda elde edilen ortalama cevap (ALT normalleşmesi, HBV-DNA kaybı
ve HBsAg’nin kaybolması) % 24, standart IFN grubunda ise % 12 olarak saptanmıştır
(p=0.036) (54). Muhtemelen yakın bir gelecekte, KCH’de olduğu gibi, KBH tedavisinde de
hem erişkin hem de çocuklarda pegIFN ilk seçilecek tedavi yöntemi olacaktır.
Lamivudin
Lamivudin bir nukleosid analogu olup HBV-DNA replikasyonunu inhibe etmektedir.
Oral yoldan verilen bu ilaç çok iyi tolere edilmektedir. Erişkinlerde yapılan kontrollu
çalışmalarda 100 mg/gün dozunda kullanılması ile bir yıl sonunda % 17-33 arasında değişen
oranda HBeAg serokonversiyonu sağladığı bildirilmiştir (67-69). Tedavinin 5 yıla uzatılması
ile bu oranın arttığı gösterilmiştir (70,71).
Lamivudin cccDNA üzerine etki etmediği için tedavi kesildikten sonra, eğer anti-HBe
serokonversiyonu oluşmaz ise, virüs replikasyonu yeniden başlar ve HBV DNA serumda
tekrar pozitifleşir (72). Uzun süreli LAM tedavisi sonrasında HBV polimeraz üzerinde
YMDD mutasyonları ortaya çıkar ve viral rezistans gelişir (73). Bunun sonucunda virüs
replikasyonu aktifleşir ve tedaviye rağmen ALT artışı görülür.
Lamivudin yakın bir geçmişte HBeAg pozitif çocuklarda da kullanılmaya
başlanmıştır. Daha önce uygulanan IFN tedavisine yanıt vermeyen KBH’li çocuklardan başka
naif hastalara da çeşitli merkezlerde LAM veya LAM/IFN kombinasyonu denenmiştir. Bu
çalışmalarda İFN tedavisine eklenen LAM’in tek başına uygulanan IFN tedavisine üstün olup
olmadığı da araştırılmıştır. Dünya literatüründe çocuk yaş grubunda yer alan bu çalışmaların
önemli bir kısmının ülkemizden bildirilmiş olması sevindiricidir (74-84).
Sokal ve ark. (74) tarafından 2-12 yaşlar arasındaki 53 KBH’li çocukta
gerçekleştirilen bir doz çalışması sonucunda LAM’in çocuklarda 3 mg/kg/gün dozunda
kullanılmasının yeterli olduğu bildirilmiştir. Geniş uluslararası kontrollu ve randomize başka
bir çalışmada ise bir yıl boyunca 3 mg/kg/gün dozunda LAM ile tedavi edilen KBH’li 191
çocuk ve plasebo alan 97 çocuk karşılaştırılmış ve tedavi sonunda HBeAg kaybı LAM alan
grupta % 23, plasebo alan grupta ise % 13 olarak bulunmuştur (75). Tedavi öncesi ALT
düzeyleri normalin üst sınırının 2 katı üzerinde olan çocuklarda HBeAg kaybı % 34 iken,
normalin 2 katının altında ALT değerleri olan çocuklarda bu oran % 16 olarak tespit
edilmiştir. Tedavi sonunda olguların % 19’unda YMDD mutasyonu gelişmiştir. Tedavinin
önemli bir yan etkisi gözlenmemiştir. Bu çok merkezli çalışmanın verileri değerlendirilerek
HBeAg serokonversiyonuna etki eden en önemli parametrelerin tedavi öncesi yüksek ALT
düzeyi ve yüksek HAI olduğu gösterilmiştir (85). Yaş, etnik köken ve diğer faktörlerin tedavi
yanıtına etkisi olmadığı bildirilmiştir.
Selimoğlu ve ark. (77) tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada KBH'li çocuklarda
İFN tedavisine eklenen Lam'in tedavi yanıtını arttırıp arttırmadığı araştırılmıştır. Bu amaçla
47 olguya 5 MU/m2/haftada 3 kez/6 ay IFN-alfa ile beraber 4 mg/kg LAM tedavisi 12 ay
boyunca uygulanmış ve tek başına 6 ay boyunca IFN uygulanan 30 hasta ile karşılaştırılmıştır.
Birinci grupta elde edilen kalıcı yanıt oranı % 40.4 olup ikinci grupta elde edilen % 43.3
oranından farklı bulunmamıştır.
Dikici ve ark. (78) tarafından yapılan başka bir çalışmada da IFN tedavisine eklenen
LAM'in tedavi başarısını arttırmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmada 27 hastaya IFN-alfa 2b 10
MU/m2/haftada 3 kez ile birlikte LAM 4 mg/kg 1 yıl boyunca birlikte uygulanmış olup aynı
doz ve sürede tek başına IFN uygulanan 13 hasta ile karşılaştırılmış ve tedavi bitiminden 6 ay
sonra kalıcı yanıt oranı her iki grupta sırasıyla % 37 ile % 30.7 olarak bulunmuş olup aradaki
farkın anlamsız olduğu belirtilmiştir.
Tarafımızdan (79) gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmada KBH’li ve daha önce
tedavi edilmemiş 156 çocuk değerlendirilmiş olup IFN tedavisine eklenen LAM’ın tedavi
yanıtını arttırıp artırmadığı araştırılmıştır. Bu çalışmada 93 çocuk tek başına IFN 5
MU/m2/haftada 3 kez ile 6 ay tedavi edilmiş olup 63 başka çocuğa aynı doz ve sürede IFN’ye
ilave olarak IFN tedavisinden 3 ay önce başlatılan 4 mg/kg/gün dozunda LAM 1 yıl süre ile
verilmiştir. Her iki grupta da tedavi bitiminde ve 1 yıl takip sonrasında sonuçlar
değerlendirilmiştir. Tedavi bitiminde 1. ve 2. gruplarda HBeAg serokonversiyonu sırasıyla
olguların % 16.1 ve % 27’sinde bulunurken (p=0.09) 1 yıl takip sonrasında 1. grupta
serokonversiyon sıklığı % 30.1’e çıkmış ancak 2. grupta değişmemiştir (p=0.673). Bu
sonuçlar IFN tedavisine eklenen LAM’nin HBeAg serokonversiyonunu hızlandırdığını ancak
1 yıl izlem sonrasında arada fark kalmadığını göstermektedir.
Dikici ve ark. (76) tarafından gerçekleştirilen başka bir çalışmada ise IFN 10
2
MU/m /haftada 3 kez ile kombine olarak 4 mg/kg LAM tedavisini 6 ay boyunca alan 30 hasta
ile 12 ay boyunca alan 27 hasta karşılaştırılmış olup tedavi sonunda ve 6 aylık izlem süresi
sonunda HBeAg kaybı birinci grupta sırasıyla % 33 ve % 37, ikinci grupta ise % 59 ve % 56
olarak tespit edilmiştir. Yüksek doz interferon ile kombine edilen LAM tedavisinin 6 aydan
12 aya çıkarılması ile kalıcı yanıt oranının arttığı ancak aradaki farkın istatiksel olarak anlamlı
olmadığı sonucuna varılmıştır.
Başka bir çalışmada da IFN tedavisine eklenen LAM'nin IFN ile beraber veya
birbirinin peşi sıra kullanımının tedaviye yanıtı etkileyip etkilemediği de araştırılmış olup bu
amaçla 10 MU/m2 IFN ve 4 mg/kg/gün LAM alan KBH'li 32 hasta 2 gruba bölünmüştür (80).
Birinci grupta IFN ve LAM aynı anda başlanıp, 6. aydan sonra tek başına LAM tedavisi 1 yıla
tamamlanmıştır. İkinci grupta ilk 2 ay tek başına LAM, sonraki 6 ay ilave olarak IFN ve son 4
ay tek başına LAM ile tedavi sürdürülmüş olup tedavi bitiminden 6 ay sonra yapılan
değerlendirmede anti-HBe serokonversiyonunun her iki grupta da sırasıyla % 47 ve % 46
olduğu ve farkın anlamsız olduğu görülmüştür.
Çok merkezli bir çalışmada IFN-alfa ve LAM kombinasyon tedavisinin iki değişik
IFN ile yapılmasının tedavi sonucu üzerine etkisi araştırılmış olup 4 mg/kg/gün dozunda
LAM’ye eklenen 5 MU/m2 IFN-alfa 2a ve IFN-alfa 2b karşılaştırılmıştır. Özgenç ve ark. (81)
tarafından gerçekleştirilen bu çalışmada IFN 6 ay, LAM bir yıl kullanılmış olup tedavi sonu
anti-HBe serokonversiyonu her iki grupta da farklı olarak bulunmamıştır (% 42.9 versus %
45.7).
Yapılmış olan bu çalışmalara rağmen çocuklarda LAM kullanımı süresi, etkinliği ve
yan etkileri ile ilgili bilgiler kesin bir sonuca varabilecek düzeye ulaşmamıştır. Bir yıl LAM
kullanımı sonrasında elde edilen yanıt 6 ay IFN tedavisi ile elde edilenden daha fazla değildir.
Türkiye ve diğer ülkelerde yapılan çalışmalar sonrasında naif KBH’li hastalarda LAM
monoterapisinin ilk aşamada tercih edilmemesi gerektiği, ancak özel durumlarda gerekli
olduğu (siroz, karaciğer nakli gibi…), IFN tedavisine eklenen LAM’nin serokonversiyonu
çabuklaştırdığı ancak uzun dönemde aradaki farkın yok olduğu sonucuna varılmıştır.
İnterferon gibi LAM tedavisi de yüksek ALT düzeyleri olan hastalarda daha etkilidir. Bu
nedenle LAM tedavisini şimdilik yüksek ALT düzeyi ve ciddi histolojik lezyonları olan ve
IFN’ye yanıtsız veya IFN ile tedavi edilemeyen hastalarda, LAM monoterapisi veya
IFN/LAM kombinasyonu şeklinde kullanmak daha mantıklı gibi gözükmektedir. Kendi
gözlemlerimize göre IFN monoterapisine yanıt alınamayan hastalara uygulanan LAM/IFN
kombinasyonunun yararlı olduğu ve naif hastalardakine benzer serokonversiyon yanıtı
alındığı görülmüştür. Uzun süreli LAM tedavisi sonrasında YMDD mutasyonu gelişmesi
nedeniyle bu olguların dikkatli olarak izlenmesi gereklidir.
Adefovir dipivoxil
Erişkinlerde KHB tedavisinde kullanılmaya başlanan adefovir dipivoxil bir nükleotid
analogu olup çocuklarda kullanımı için henüz ruhsatı yoktur. Erişkin KBH’li hastalarda
adefovir tedavisinin LAM’ye benzer oranda HBeAg serokonversiyonu oluşturmasına rağmen
mutant suşların gelişme riskinin çok daha az olduğu bildirilmiştir (52,53,86). Yapılan geniş
bir çalışmada 48 hafta boyunca 10 mg/gün (172 olgu) ve 30 mg/gün (173 olgu) adefovir
kullanan KBH’li erişkin hastalar plasebo verilen olgularla (170 olgu) karşılaştırılmış olup
HBV-DNA kaybı olguların sırasıyla % 21, % 39 ve % 0’ında, ALT normalleşmesi % 48, %
55 ve % 16’sında, HBeAg serokonversiyonu % 12, % 14 ve % 6’sında elde edilmiş olup
adefovir kullanan hastalarda mutasyon gelişmesine rastlanmamıştır (52). Bu sonuçlara göre
10 mg/gün dozunun plasebodan daha fazla yan etkisi olmadığı ve ideal doz olduğu sonucuna
varılmıştır. Adefovirin, LAM’ye rezistans gelişen KBH’li hastalarda da LAM ile kombine
edilerek veya monoterapi biçiminde kullanılmasının etkili olduğu bildirilmiştir (86).
Çocuklarda henüz adefovir ile yapılmış ve yayınlanmış çalışma bulunmamaktadır. Ancak
yakın bir gelecekte kullanılmaya başlanmasını umuyoruz.
Timozin alfa
Timozin alfa timustan elde edilen immunomodülatör bir peptid olup kronik hepatit
tedavisinde denenmiştir. Haftada 2 kez uygulanması ve yan etkilerinin IFN tedavisine kıyasla
pek olmaması nedeniyle değişik çalışmalarda KBH üzerine etkinliği araştırılmıştır (87,88). Şu
anda ülkemizde bulunmayan bu ilacın çok pahalı olması önemli bir dezavantajını
oluşturmaktadır
Mutchnik ve ark. (87) tarafından gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, kontrollu
bir çalışmada KBH’li 49 erişkin hastaya timozin alfa 1.6 mg dozunda haftada 2 kez 6 ay
boyunca uygulanmış olup 48 hastaya ise plasebo verilmiştir. Tedavi bitiminden 6 ay sonra
yapılan kontrolda tedavi grubunda HBV-DNA ve HBeAg kaybı % 14, plasebo grubunda ise
% 4 olarak bulunmuştur (p=0.084). Tedaviden 12 ay sonra tedavi grubunda yanıt oranı %
25’e plasebo grubunda % 13’e çıkmış olup aradaki farkın anlamlı olmadığı görülmüştür
(p<0.11). Bazı hastalarda timozin alfa/IFN kombinasyonu da uygulanmıştır (89,90).
Çocuklarda bu konuda yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır.
İmmunoterapi
Pol (91) tarafından gerçekleştirilen bir çalışma sonrasında Hepatit B aşısı uygulanan
HBV enfeksiyonlu erişkin hastalarda HBV replikasyonunun baskılandığı bildirilmiştir. Ancak
daha sonra yapılan çalışmaların sonuçları bunu tam olarak doğrular nitelikte değildir. Aynı
yazar ve ark. tarafından gerçekleştirilen başka bir çalışmada daha önce tedavi edilmemiş 46
erişkin KBH’li hastaya 20 mikrogram preS2/S içeren hepatit B aşısı (Genhevac B, PasteurMerieux), 34 başka hastaya S antijeni içeren başka bir rekombinan hepatit B aşısı
(Recombivax, Merck) 0, 1, 2, 6, 9 ve 12. aylarda uygulanmış, 37 olgu ise kontrol grubu
olarak alınmıştır. İzlem süresi sonunda aşılanmış ve aşılanmamış hastalarda HBV-DNA
negatifleşmesi birbirinden farklı olarak bulunmamıştır. HBeAg serokonversiyonu ise
aşılanmış olanlarda % 13.3 aşılanmamış olanlarda ise % 3.6 olarak saptanmış olup aradaki
fark anlamlı değildir (92). Yurdumuzdan yapılan başka bir çalışmanın sonuçları da
immuntoleran fazdaki erişkin hastalara uygulanan hepatit B aşısının yararlı olmadığını
göstermektedir (93).
Çocuklarda bu konuda yapılan ve yayınlanan tek çalışma Dikici ve ark. (94)
tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu çok merkezli çalışmada KBH’li olup daha önceden tedavi
edilmemiş ve hepatit B aşısı yapılmamış immuntoleran fazdaki 84 çocuk 2 gruba ayrılmış ve
43 çocuğa 30 gün arayla 3 standart doz hepatit B aşısı yapılmış, diğer 31 çocuk kontrol grubu
olarak izleme alınmıştır. İlk enjeksiyondan 6 ve 12 ay sonra her 2 grupta değerlendirilmiş ve
aşı sonrasında anlamlı düzeyde HBV-DNA kaybı veya HBeAg serokonversiyonu
gözlenmemiştir.
KRONİK DELTA HEPATİTİ TEDAVİSİ
Hepatit delta virusu (HDV) 1977 yılında İtalya’da bulunmuş olup (95) defektif bir
RNA virusudur. Enfeksiyon oluşturabilmesi için HBV enfeksiyonuna eşlik etmesi
gerekmektedir (96). En az rastlanan kronik viral hepatit nedeni olmasına rağmen en hızlı
siroza ilerleyen hepatotrop virus olma özelliğine sahiptir (97,98). Yapılan taramalar
sonucunda HBsAg pozitif (asemptomatik taşıyıcı, kronik hepatit ve/veya siroz) çocuklarda %
0.5 ile % 14 arasında değişen oranlarda HDV enfeksiyonu varlığı gösterilmiştir. İtalya’da
gerçekleştirilen bir çalışmada 3-15 yaş arasındaki kronik delta hepatitli (KDH) 23 çocuk 5-12
yıl arasında değişen bir süre izlenmiştir. Olguların ilk başvuru sırasında % 83’ünde kronik
aktif hepatit, % 26’sında ise siroz varlığına rağmen izlem süresince klinik ve biyokimyasal
göstergelerin pek değişmediği gözlenmiş ve biyopsi izlemi yapılabilen 14 hastanın sadece
2’sinde histolojik bulguların kötüleştiği gösterilmiştir (99). İzlem süresi içinde önemli bir
bozulma gözlenmese de olguların ¼’ünün daha ilk tanı sırasında sirotik olması enfeksiyonun
ciddiyetini göstermekte olup etkin bir tedavinin gerekliliği de ortaya çıkmaktadır.
Erişkinlerde yapılan tedavi denemeleri sonucunda kronik delta hepatiti tedavisinde
kabul edilmiş tek tedavi yönteminin en az bir yıl süreyle kullanılan yüksek doz IFN olduğu
bildirilmektedir (100). Ancak bu tedavinin çok etkin olmadığı ve çoğunlukla da geçici bir
transaminaz azalması sağladığı bilinmektedir. Kronik delta hepatitinin tedavisi HBsAg’nin
kaybı ile sağlanabilmekte olup bu durum da hastaların çok azında gelişmektedir. Yakın bir
geçmişte KBH tedavisinde kullanıma giren LAM ve famsiklovir gibi diğer nukleosid
analoglarının, LAM/IFN kombinasyonunun ve timozin alfanın da KDH tedavisinde etkili
olmadığı gösterilmiştir (101-103).
Çocuklarda KDH tedavisi ile ilgili olarak yayınlanmış az sayıda çalışma vardır (105107). Bu çalışmalarda kısa veya uzun süre kullanılan IFN tedavisi, erişkinlerde elde edilen
sonuçlara benzer şekilde, karaciğerdeki enflamasyonun azalmasına paralel olarak ALT
değerlerinde düşmeye ve histolojik aktivite indeksinde azalmaya yol açsa da HDV
enfeksiyonu üzerine pek etkili gibi gözükmemektedir. Toplam 5 hastadan oluşan kendi
serimizde de uzun süreli LAM/IFN tedavisine yanıt alınamamıştır. Her ne kadar hepatit B
aşılaması ile HBV enfeksiyonu, dolayısıyla birlikte görülebilen HDV enfeksiyonu sıklığı
azalsa da, çok ciddi seyretmesi ve klasik tedaviye yanıtının çok az olması nedeniyle KDH
için yeni tedavi protokollerine ihtiyaç vardır.
KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ
Dünya üzerinde yaklaşık 500 milyon kişinin kronik hepatit C virus (HCV)
enfeksiyonuna tutulmuş olduğu tahmin edilmektedir (108,109). Türkiye’de yapılan
çalışmalarda anti-HCV sıklığı, yaklaşık % 0.3 ile % 1.8 arasında bulunmuş olup, gelişmiş
ülkelerden pek farklı değildir (110-112). Eskişehir yöresinde yapılan bir çalışmada çocuklarda
anti-HCV sıklığı % 0.5 olarak saptanmıştır (113). Bu değer erişkinlerde bulunandan farklı
değildir.
Hepatit C virusu genomik değişiklikler gösterir ve genetik benzerlik gözönüne
alınarak tip 1-6 arasında sınıflandırılmıştır. Ayrıca a, b, c olarak belirlenen subtipleri de
vardır. Genotiplerin tanısal değil epidemiyolojik önemi vardır (114). Kronik C hepatitinde
tedaviye yanıt tipler arasında değişiklik gösterir. Erişkinlerde KCH’nin doğal seyrinin ve IFN
tedavisine yanıtın bazı genotiplerle ilişkisi araştırılmış olup tip 1b’nin varlığında yanıtın daha
kötü olduğu gösterilmiştir (115). İtalya’da Bortolotti ve ark. (116) tarafından KCH’li
çocuklarda yapılan bir çalışmada tip 1b % 55 oranında saptanmış ancak hastalığın seyrini
ağırlaştırmadığı görülmüştür.
Kronik C hepatiti olduğu düşünülen, HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyi yüksek ve
karaciğer biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara, eğer bir kontrendikasyon yoksa
tedavi önerilmelidir. Bu hastalarda tedavinin amacı HCV-RNA’yı negatifleştirmek, serum
ALT düzeyini normale getirmek, karaciğerde varolan enflamasyonu geriletmek, fibrozise
engel olmak ve uzun vadede HSK’ya engel olmak şeklinde özetlenebilir. Genel olarak,
dekompanse sirozlu hastalar, normal ALT düzeyi olanlar, solid organ nakli yapılmış kişiler ve
IFN monoterapisi veya ribavirin (RBV) ile kombine tedaviye kontrendikasyon bulunan
hastaların tedavi edilmemesi önerilmektedir (117).
İnterferon alfa
Rekombinan veya lenfoblastoid IFN, KCH tedavisinde etkili olduğu kabul edilen ve
en yaygın olarak kullanılan ilk ilaçtır. Interferon alfa viral enfeksiyonlara yanıt olarak
organizma tarafından üretilen ve doğal antiviral etkisi olan bir proteindir. Günümüzde
rekombinan formları (IFN alfa-2a, alfa-2b, konsensus IFN) üretilmiş olup KCH tedavisinde
kullanılmaktadır (115,118,119). Son yıllarda standart IFN’nin yerini hızla pegIFN almaktadır
(120-123).
Çocuklarda KCH tedavisinin IFN ile tedavisi ile ilgili olarak yapılmış çalışmaların
sayısı erişkinlere göre azdır (116,124-133). Ancak tedavi endikasyonları ve tedaviye iyi yanıt
kriterleri erişkinlerden pek farklı değildir. Genel olarak genotip 2 veya 3 ile enfekte olan, viral
yükü düşük olan, portal fibrozu olmayan veya minimal olan, dişi cinsiyette, şişman olmayan
ve 40 yaşın altındaki KCH’li hastaların tedaviye iyi yanıt verdiği kabul edilir (117,118).
Tedavinin erken başlanmasından çocuklar da fayda görür (134). Genellikle, erişkinlerdeki
gibi tedavinin ilk 3 ayı içinde yanıt ortaya çıkar .
Haftada 3 kez 3 MU IFN ile 6-12 boyunca tedavi edilen KCH’li erişkinlerde kalıcı
yanıt oranı % 10-25 arasında değişmektedir (115,118). Çocuklarda kullanılmış olan IFN dozu
6-12 ay boyunca haftada 3 kez 3-5 MU/m2 olup KCH’li çocuklarda yapılan değişik dozlarda
ve sürelerdeki IFN tedavileri sonucunda ortaya çıkan kalıcı virolojik yanıtın % 33 ile % 45
arasında değiştiği ve erişkinlerden daha yüksek olduğu bildirilmiştir (135,136). Jacobson ve
ark. (135) tarafından IFN monoterapisi ile ilgili 12 yayın ve 3 özetin incelendiği bir çalışmada
366 KCH’li çocuk ve 105 kontrol olgusunun tedavi sonuçları değerlendirilmiştir. Bu
araştırmanın sonucuna göre çocuklarda IFN monoterapisi sonucunda elde edilen ortalama
kalıcı virolojik yanıt % 36 olarak bulunmuştur. Kalıcı viral yanıtın genotipe göre değiştiği ve
tip 1’de % 27, diğerlerinde ise % 70 olduğu da bu araştırmanın sonucunda görülmüştür.
Tarafımızdan yapılan bir ön araştırmanın sonuçlarına göre (her merkezin gönderdiği
sonuçların yazar tarafından değerlendirilmesi ile) Türkiye’de çeşitli pediatrik gastroenteroloji
merkezlerinde 3-10 MU/m2 arasında değişen dozlarda IFN monoterapisi ile 6 ay ile 1.5 yıl
arasında değişen sürelerde tedavi edilen 85 KCH’li çocukta kalıcı yanıt oranı yaklaşık % 47
olarak saptanmıştır (yayınlanmamış veriler). Her merkezde genotip tayini yapılamadığı için
genotipe göre değerlendirme yapılamamıştır.
İnterferon alfa/ribavirin kombinasyonu
Ribavirin oral bir antiviral ajan olup çok sayıda virusa karşı etkilidir. Ribavirinin
HCV’ye karşı tek başına önemli bir etkisi olmamasına rağmen erişkin KCH’li hastalarda IFN
tedavisine eklendiği zaman kalıcı yanıt oranını 2-3 kat arttırdığı gösterilmiştir (137-139). Bu
nedenle günümüzde KCH tedavisinde kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir. İnterferon
monoterapisi sadece RBV’nin kullanılamadığı bazı durumlarda uygulanmaktadır (140).
Ribavirinin erişkinlerdeki standard dozu ağırlığı 75 kg altında olan hastalara 1 000
mg/gün, üstündekilere ise 1 200 mg/gün olup oral yoldan 2 doza bölünerek verilir. Optimal
RBV dozu genotipe göre de değişir. Genotip 2 veya 3 için günde 800 mg RBV yeterli
olurken, genotip 1’de kiloya göre değişmek üzere günde 1 000 veya 1 200 mg RBV gereklidir
(137-139). Ribavirinin çocuklarda 15 mg/kg/gün dozunda kullanılması önerilmektedir
(141,142).
Poynard ve ark. (115) tarafından yapılan bir araştırmada KCH’li 832 erişkin naif
hastaya sırasıyla IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez) ve plasebo 48 hafta, IFN alfa 2b (3
MU/haftada 3 kez) ve RBV (1000-1200 mg/gün) 24 hafta, IFN alfa 2b (3 MU/haftada 3 kez)
ve RBV (1000-1200 mg/gün) 48 hafta süreyle verilmiş ve kalıcı virolojik yanıtın sırayla %
19, % 35 ve % 43 olduğu görülmüştür. Çocuklarda bu konuda yayınlanmış sadece 5 makale
bulunmakta olup bu çalışmalarda toplam 89 KCH’li çocuk ve adolesan IFN (3-5 MU/m2) ve
RBV (15 mg/kg/gün) kombinasyonu ile 6-12 ay boyunca tedavi edilmiş olup kalıcı virolojik
yanıt oranı % 41.7 ile % 64 arasında değişmektedir (134,141-144). Bu çalışmalardan biri
yurdumuzda Süoğlu ve ark. (144) tarafından gerçekleştirilmiş olup IFN alfa (3 MU/m2)
monoterapisi alan 10 çocuk ile IFN alfa (3 MU/m2 ) ve RBV (15 mg/kg) kombinasyonu ile 12
ay tedavi edilen 12 çocuk karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada kombinasyon tedavisi alan grupta
kalıcı yanıt oranı % 41.7, monoterapi alan grupta ise % 30 olarak saptanmıştır. Tarafımızdan
yapılan araştırmada yurdumuzdaki değişik merkezlerde IFN (3-10 MU/m2) ve RBV (15
mg/kg/gün) kombinasyonu 60 KCH’li çocuk hastaya 1-4 yıl arasında değişen sürelerde
uygulanmış olup kalıcı yanıt oranı ortalama % 68.3 olarak bulunmuştur (yayınlanmamış
veriler).
Pegile interferon/ribavirin kombinasyonu
Pegile interferon polietilen glikol isimli bir molekül eklenmesiyle kimyasal değişikliğe
uğrayan bir IFN’dir. Bu değişiklik sonrasında PegIFN’nin yarı ömrü uzamakta ve haftada bir
kez kullanılması ile sabit bir kan düzeyi sağlanabilmektedir (54,55,145). Standart IFN’de ise
kan düzeyi haftada 3 kez yapılan enjeksiyonlara bağlı olarak oynamalar göstermektedir. Bu
nedenle pegIFN HCV inhibisyonunda daha etkili olup tedavi sonrası kalıcı yanıtı da
arttırmaktadır (120,146). Kullanım kolaylığı ve daha etkili olması nedeni ile pegIFN hem
monoterapi hem de kombinasyon tedavisinde standart IFN’nin yerini almıştır.
Günümüzde iki değişik pegIFN geliştirilmiş ve geniş hasta serilerinde denenmiştir:
pegIFN alfa-2a (Pegasys, Hoffman La Roche) ve pegIFN alfa-2b (Pegintron, Schering-Plough
Corporation). Bu iki ürünün etkisi birbirine çok yakın olsa da değişik dozlarda kullanılırlar.
PegIFN alfa-2a erişkinlere subkutan yoldan haftada 180 mikrogram, pegIFN alfa-2b ise yine
subkutan yoldan haftada 1.5 mcg/kg (haftada 75 - 150 mcg arasında) dozunda kullanılır
(55,121-123,145).
Optimal tedavi süresi IFN monoterapisi veya kombinasyon tedavisi oluşuna göre
değişebileceği gibi HCV genotipi ile de ilgilidir. Pegile IFN monoterapisi uygulanan
hastalara, HCV genotipi ne olursa olsun, 48 haftalık süre önerilmektedir. Kombinasyon
tedavisi uygulanan hastalara önerilen optimal tedavi süresi ise virusun genotipine göre değişir.
Bu nedenle kombinasyon tedavisi uygulanacak hastalarda tedavi süresini belirlemek amacıyla
HCV genotipi araştırılması önerilir (117,120-123).
Erişkin KCH’li hastalarda Fried ve ark. (120) tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada
48 hafta uygulanan standart IFN/RBV kombinasyonu ile pegIFN/RBV kombinasyonu
karşılaştırılmış olup kalıcı virolojik yanıtın pegIFN kullanılmasıyla % 44’ten % 56’ya çıktığı
görülmüştür. Yine bu çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte hastalarda pegIFN/RBV
kombinasyonu ile kalıcı yanıtın % 76’ya ulaştığı bildirilmiştir.
Hadziyannis ve ark. (121) genotip 2 veya 3 ile enfekte KCH’li erişkin hastalarda
pegIFN/RBV (800 mg/gün) kombinasyonu ile 24 haftalık tedavinin yeterli olduğunu ve bu
hastalarda % 84 oranında kalıcı yanıt oluştuğunu belirtmişlerdir. Yine aynı çalışmada genotip
1 ile enfekte KCH’li erişkin hastaların pegIFN/RBV (1000-1200 mg/gün) kombinasyonu ile
48 hafta tedavi edilmeleri sonucunda % 52 oranında kalıcı yanıt elde edilmiştir. Diago ve ark.
(147) ise genotip 4 ile enfekte hastaların pegIFN/RBV kombinasyon ile 48 hafta tedavi
edilmeleri sonucunda % 79 oranında yanıt elde edildiğini bildirmişlerdir.
Pegile IFN henüz çocuklarda kullanım için ruhsat almamıştır. Bu nedenle sadece
kontrollu klinik çalışmalarda denenmektedir. Ribavirinin çocuklarda kullanımı Amerika
Birleşik Devletleri’nde FDA tarafından onaylanmış olup şurup biçiminde de satılmaktadır.
Yurdumuzda henüz çocuklarda kullanımı için ruhsat alınmamıştır. Kronik C hepatitli
çocuklarda kombinasyon tedavisi ile ilgili çok az bilgi vardır, ancak yapılan çalışmalar
monoterapiye oranla başarı oranını arttırdığını göstermiştir. Kendi kişisel deneyimlerimize
göre standart IFN veya pegIFN’ye eklenen RBV’nin tedavinin yan etkilerini IFN
monoterapisine göre çok arttırmadığı ancak başarı oranını 2 kat arttırdığı görülmüştür.
Kimler tedavi edilmelidir ?
Anti-HCV ve HCV-RNA pozitif, serum ALT düzeyleri yüksek olan ve karaciğer
biyopsisinde kronik hepatit saptanan hastalara eğer kontrendikasyon yoksa alfa IFN ve RBV
kombinasyon tedavisi önerilmelidir. “The National Institutes of Health Consensus
Development Conference Panel” sonucunda KCH tedavisinin sadece histolojik olarak
ilerleyici karaciğer hastalığı olanlara yapılması önerilmiştir. Buna göre karaciğer biyopsisinde
fibrozis veya ılımlı-ağır arasında enflamasyon ve nekroz saptanan olguların tedavi edilmesi ve
histolojik olarak daha hafif lezyon saptanan hastaların tedavisinde ise her hastanın diğer
özelliklerine göre karar verilmesi önerilmiştir. Hastaların tedavi için seçilmesinde semptom
varlığı ya da yokluğuna, bulaş yoluna, HCV RNA genotipine veya serum HCV RNA
düzeyine göre karar verilmemelidir (117-119,136).
Karaciğer biyopsisi sonucunda siroz tespit edilen hastalara eğer asit, sarılık, varis
kanaması veya hepatik ansefalopati gibi dekompansasyon belirtileri yoksa tedavi önerilebilir.
Ancak sirozlu hastalarda IFN veya kombinasyon tedavisinin hastaların sağkalım oranını
arttırdığı gösterilememiştir (121).
Hepatit C virusu ve HIV (Human immunodeficiency virus) enfeksiyonu birlikte olan
kişilere kontrendikasyon olmadığı sürece tedavi önerilmelidir. Böyle hastalarda hepatit C
daha ciddi ve hızla ilerleyici olup son dönem karaciğer hastalığına bağlı ölüm sıktır. Bu
nedenle HIV pozitif C hepatitli hastalara erken dönemde ve hafif seyirli hastalıkta bile tedavi
uygulanmalıdır (148). HIV enfeksiyonu ilerlerse tedavi komplikasyonları daha ağır olduğu
gibi cevap oranı da azalır. Ribavirinin diğer antiretroviral ilaçlarla ciddi etkileşimlere
girebileceği unutulmamalıdır.
Kesin karar verilemediği durumlarda tedavi edip etmeme kararı belirli aralarla gözden
geçirilmelidir çünkü günümüzdeki hızlı gelişmelerin ışığında yakın gelecekte daha etkili bir
tedavi söz konusu olabilir.
Kimler tedavi edilmemeli ?
Kontrollu klinik çalışmalar haricinde, KCH’ye bağlı dekompanse siroz, normal
transaminaz değerleri olan hastalar, solid organ transplantasyonu olmuş olanlar, monoterapi
veya kombine tedaviye karşı kontrendikasyon bulunan hastalar tedavi edilmemelidir (117).
İnterferon tedavisinin kontrendikasyonları arasında ağır depresyon, nöropsikiyatrik
sendromlar, ilaç veya alkol alışkanlığı, iyi tedavi edilememiş otoimmun hastalıklar (romatoid
artrit, lupus eritematozus veya psoriazis) ve kemik iliği yetersizliği de sayılabilir. Ribavirin
kullanımının kontrendikasyonları arasında belirgin anemi, böbrek yetersizliği ve koroner veya
serebrovasküler hastalıklar sayılabilir (117).
Ribavirin tüm hastalarda eritrositlerde değişik derecelerde hemolize yol açar. Bu
nedenle daha önceden anemi veya hemoliz varlığı bilinen hastalarda RBV kullanılmamalıdır.
Kombinasyon tedavisi sırasında sitopeni saptanan hastalarda eritropoetin veya granülosit
stimüle edici faktörlerin kullanımının yararlı olduğu bildirilmiştir.
Ribavirin çoğunlukla böbrekler yoluyla atılır. Böbrek hastalığı olan hastalarda tedavi
sırasında hemoliz gelişebilir ve bu durum hayatı tehdit edebilir. Bu nedenle serum kreatinin
düzeyi 2 mg/dL üzerinde olan hastalar RBV ile tedavi edilmemelidir.
Tedavinin yan etkileri
Kronik C hepatitli hastaların IFN veya pegIFN ile tedavisi sırasında ortaya çıkan yan
etkiler KBH tedavisi sırasında görülenlerden farklı değildir. Kombinasyon tedavisi uygulanan
hastalarda RBV’nin de yan etkileri nedeniyle kombinasyon tedavisi IFN monoterapisinden
daha zor tolere edilir. Ribavirinin en sık yan etkileri anemi, yorgunluk, irritabilite, kaşıntı, deri
döküntüsü, burun tıkanıklığı, sinüzit ve öksürüktür. Ribavirin eritrositlerde doza bağlı olarak
hemoliz yapar ve kombinasyon tedavisi ile hemoglobin değeri 2-3 g/dL, hematokrit ise % 510 arasında düşüş gösterir. Bu düşüş tedavinin 1 ile 4. haftaları arasında başlar ve hızlı
seyredebilir. Bazı hastalarda anemiye bağlı olarak yorgunluk, nefes darlığı, çarpıntı ve
başağrısı görülebilir. Bu belirtiler hastaların % 10-20 sinde görülür. Bu belirtilerin RBV ile
ilişkisi iyi araştırılmalıdır çünkü doz azaltılmasını veya tedavinin erken dönemde kesilmesini
gerektirebilirler (117).
Çok nadir görülen bir yan etki ise hastalığın alevlenmesidir. Bu durumun nedeni tam
olarak bilinmeyen bir şekilde otoimmun hepatit oluşması ile ortaya çıktığı kabul edilmektedir.
Bu olasılık nedeni ile transaminaz değerleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Eğer ALT
değerleri başlangıç değerlerinin 2 katını aşarsa tedavi sonlandırılmalıdır. Bu hastaların bir
kısmı kortikosteroid tedaviden yarar görebilir.
Tedaviye yanıt vermeyen hastalar için seçenekler
Tedaviye cevap vermeyen veya verdikten sonra relaps gelişen hastalar için az sayıda
seçenek vardır. İnterferon monoterapisinden sonra relaps gelişen hastalar için (özellikle tedavi
sırasında HCV-RNA negatifleşmiş ve tedavi süresince değişmemişse) kombinasyon tedavisi
seçeneği uygundur (149). Tedaviye yanıtsız veya relaps gelişen hastalar için tedavi dozları,
süresi ve tedaviye yanıt yüzdeleri henüz çok netleşmemiştir.
Tedaviye yanıt vermeyen hastalar için deneysel bir seçenek uzun süreli IFN
kullanımıdır. Bu tedavi eğer pegIFN daha önce iyi tolere edilmiş ve ALT düzeyleri veya
karaciğer histolojisinde belirgin iyileşme sağlamışsa (HCV-RNA üzerine etkili olmasa da)
yararlı olabilir.
Yeni tedaviler
KCH tedavisinde amantadin gibi antiviral ilaçlar denenmiş ve IFN yanıtsız hastalarda
% 18 oranında kalıcı yanıt oluşturduğu gösterilmiştir (147). Diğer taraftan slimarinin de
kronik hepatitli hastalarda yararlı olduğuna dair yayınlar vardır. Ancak bu ilaçların etkisinin
kontrollu çalışmalarla gösterilmesi gerekmektedir.
Timozin alfa da KCH tedavisinde erişkinlerde tek başına veya alfa IFN ile kombine
edilerek kullanılmıştır (148). Haftada 2 enjeksiyon şeklinde kullanılır ve yan etkisi neredeyse
hiç yoktur. Ancak çok pahalı bir tedavi yöntemi olup yaygın olarak kullanıma geçememiştir.
İnterferona yanıtsız hastalarda bir alternatif oluşturabilir.
Kronik C hepatiti tedavisinde HCV’nin proteaz, helikaz, polimeraz inhibitörü gibi
çeşitli enzimlerininin spesifik inhibitörlerinin kullanılması gelecekte umut vadeden
tedavilerdendir. Hepatit C virusu replikasyonunun diğer aşamalarını inhibe eden ilaçlar,
RNA’dan HCV antijenlerinin yapımını bloke ederek (IRES inhibitörleri), HCV proteinlerinin
normal işlemesine engel olarak (glikozilasyon inhibitörleri) veya HCV’nin hücre içine
girmesini bloke ederek (reseptörünü inhibe ederek) C hepatiti tedavisinde etkili olabilir. İlave
olarak nonspesifik sitoprotektif ajanlar HCV tarafından oluşturulan hücre hasarına engel
olarak hepatit C tedavisinde yardımcı olabilir. Diğer taraftan ribozimler ve antisens
oligonükleotidler kullanılarak viral replikasyonu engellemeye yönelik çalışmalar deneysel
düzeyde devam etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the
incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997;336:1855-9
2. Beasley RP, Hwang LY. Overwiew on the epidemiology of hepatocellular carcinoma. In:
Hollinger FB, Lemon SM, Margolis H (eds). Viral hepatitis and liver disease. Baltimore, MD:
Williamand Wilkins; 1991:532-5
3. Bortolotti F, Calzia R, Cadrobbi P, et al. Liver cirrhosis associated withy chronic hepatitis
B virus infection in childhood. J Pediatr 1986;108:224-7
4. Barbera C, Calvo P, Coscia A, et al. Precore mutant hepatitis B virus and outcome of
chronic infection and hepatitis B e antigen positive children. Pediatr Res 1994;36:347-50
5. Chung T, Tong MJ, Hwang B, Lee SD, Hu MM. Primary hepatocellular carcinoma and
hepatitis B infection during childhood. Hepatology 1987;7:46-8
6. Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg positive patients
treated with interferon alpha for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996;334:1422-7
7. Lau DY, Everhat J, Kleiner DE, et al. Long-term outcome of patients with hepatitis B
treated with interferon alpha. Gastroeneeterology 1997;113:1660-7
8. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in
patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. Cancer 1998;82:827-35
9. Huang J, Rosenthal P. Is interferon therapy in pediatric chronic hepatitis B infection
warrented? J Pediatr Gastroenterol Nutr2000;31:217-9
10. Roberts EA. Why to treat chronic hepatitis B in childhood with interferon? Gut
2000;46:591-3
11. Greenberg HB, Pollard RB, Lutwick LI, Gregory PB, Robinson WS, Merigan TC.
Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic
active hepatitis. N Engl J Med 1976:295:517-22
12. Kingham JG, Ganguly NK, Shaari ZD, et al. Treatment of HBsAg-positive chronic active
hepatitis with human fibroblast interferon. Gut 1978;19:91-4
13. Dooley JS, Davis GL, Peters M, Waggoner JG, Goodman Z, Hoofnagle JH. Pilot study of
recombinant human alpha-interferon for chronic type B hepatitis. Gastroenterology
1986;90:150-7
14. Lok AS, Lai CL, Wu PC. Interferon therapy of chronic hepatitis B virus infection in
Chinese. J Hepatol 1986;3 (Suppl 2):S209-15
15. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung CY. Placebo controlled trial of
recombinant alpha 2 interferon in Chinese HBsAg carrier children. Lancet 1987;2:877-80
16. Bruguera M, Amat L, Garcia O, Lambruschini N, Carnicer J, Bergada A, Martin Orte E,
Costa J, Sanchez-Tapias JM, Rodes J. Treatment of chronic hepatitis B in children with
recombinant alfa interferon. Different response according to age at infection. J Clin
Gastroenterol 1993;17:296-9
17. Çullu F, Tumay GT, Kutlu T, Erkan T, Ozbay G, Badur S. Traitement de l’hépatite
chronique à virus B de l’enfant par des doses moderées d’interferon alpha. Gastroenterol Clin
Biol 1995;19:53-7
18. Jara P, Bortolotti F. Interferon alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a
consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1999;29:163:70
19. Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children. J Hepatol 2003;39(suppl):2005
20. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung CY. Placebo-controlled trial of
recombinant alpha 2-interferon in Chinese HBsAg-carrier children. Lancet. 1987;2:877-80
21. Lai CL, Lin HJ, Lau JN, et al. Effect of recombinant alpha 2 interferon with or without
prednisone in Chinese HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78(286):155-63 hangisi doğru?
22. Ruiz Moreno M, Jimenez J, Porres JC, Bartolome J, Moreno A, Carreno V. A controlled
trial of recombinant interferon-alpha in Caucasian children with chronic hepatitis B. Digestion
1990;45:26-33
23. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Molina J, et al. Prospective, randomized controlled trial of
interferon-alpha in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1991;13:1035-9
24. Utili R, Sagnelli E, Galanti B, et al. Prolonged treatment of children with chronic hepatitis
B with recombinant alpha-2a interferon: a controlled, randomized study. Am J Gastroenterol
1991;86:327-30
25. Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, et al. Recombinant interferon-alfa 2a hastens the
rate of HBeAg clearence in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1994;20:287-90
26. Vajro P, Tedesco M, Fontanella A, et al. Prolonged and high dose recombinant interferon
alpha 2b alone or after pednisolone priming accelerates termination of active viral replication
in children with chronic hepatitis b infection. Pediatr Infect Dis 1996;15:223-31
27. Gregorio GV, Jara P, Hierro L, et al-Vergani G. Lymphoblastoid interferon alfa with or
without steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B: a multicenter controlled
trial. Hepatology 1996;23:700-7
28. Sokal ME, Conjeeveram HS, Roberts EA, et al. Interferon alpha therapy for chronic
hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology
1998;114:988-95
29. Bortolotti F, Jara P, Barbera C, et al. Long-term effect of alpha-interferon in children with
chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715-8
30. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, Roberts EA, et al. Statistical models for predicting
response to interferon alpha and spontaneous seroconversion in children with chronic hepatitis
B. J Viral Hepat 2000;7:144-52
31. Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenes J, et al. Factors predictive of response to interferon
therapy in children with chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22:540-4
32. Özen H, Koçak N, Yüce A, Gürakan F. Retreatment with higher dose interferon alpha in
children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 1999;18:694-7
33. Ertem D, Acar Y, Kotiloğlu Kara E, Pehlivanoğlu E. High-dose interferon results in
HBsAg seroclearence in children with chronic hepatitis B infection. Turk J Pediatr
2003;45:123-8
34. Gürakan F, Koçak N, Özen H, Yüce A. Comparison of standart and high dosage
recombinant interferon alpha 2b for treatment of children with chronic hepatitis B infection.
Pediatr İnfect Dis J. 2000;19:52-6
35. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Moraleda G, Guardia L, Moreno A, Carreno V. Treatment with
interferon gamma vs. interferon alpha and gamma in children with chronic hepatitis B.
Pediatrics 1992;90:254-8
36. Ruiz-Moreno M, Fernandez P, Leal A, et al. Pilot interferon beta trial in children with
chronic hepatitis B who had previously not responded to interferon-alpha therapy. Pediatrics
1997;99:222-5
37. Ruiz-Moreno M, Garcia R, Rua MJ, et al. Levamisole and interferon in children with
chronic hepatitis B. Hepatology 1993;18:264-9
38. Perrillo RP, Regenstein FG, Peters MG, et al. Prednisone withdrawal followed by
recombinant alpha interferon in the treatment of chronic type B hepatitis. A randomized,
controlled trial. Ann Intern Med 1988;109:95-100
39. Fevery J, Elewaut A, Michielsen P, et al. Efficacy of interferon alfa-2b with or without
prednisone withdrawal in the treatment of chronic viral hepatitis B. A prospective doubleblind Belgian-Dutch study. J Hepatol 1990;11(Suppl 1):S108-12
40. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone
priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology 1992;102:2091-7
41. Perez V, Findor J, Tanno H, Sorda J. A controlled trial of high dose interferon, alone and
after prednisone withdrawal, in the treatment of chronic hepatitis B: long term follow up Gut
1993;34(Suppl 2):S91-4
42. Zarski JP, Causse X, Cohard M, Cougnard J, Trepo C. A randomized, controlled trial of
interferon alfa-2b alone and with simultaneous prednisone for the treatment of chronic
hepatitis B. French Multicenter Group. J Hepatol 1994;20:735-41
43. Cohard M, Poynard T, Mathurin P, Zarski JP. Prednisone-interferon combination in the
treatment of chronic hepatitis B: direct and indirect metanalysis. Hepatology 1994;20:1390-8
44. Liaw YF, Lin SM, Chen TJ, Chien RN, Sheen IS, Chu CM. Beneficial effect of
prednisolone withdrawal followed by human lymphoblastoid interferon on the treatment of
chronic type B hepatitis in Asians: a randomized controlled trial. J Hepatol 1994;20:175-80
45. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, et al. Prednisolone withdrawal therapy enhances the
effect of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B. INTERPRED Trial Group. J
Hepatol 1996;25:803-13
46. Giacchino R, Main J, Timitilli A, et al. Dual-centre, double-blind, randomised trial of
lymphoblastoid interferon alpha with or without steroid pretreatment in children with chronic
hepatitis B. Liver 1995; 15: 143-8
47. Utili R, Sagnelli E, Gaeta GB, et al. Treatment of chronic hepatitis B in children with
prednisone followed by alfa-interferon: a controlled randomized study. J Hepatol 994;20:1637
48. Özen H, Koçak N, Gürakan F, Yüce A. Recombinant interferon-alpha-2A with or without
steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B. Turk J Pediatr 1998, 40: 503-14
49. Kim HS, Kim JW, Chung KS. Treatment of chronic hepatitis B in children with
prednisolone withdrawal followed by recombinant interferon alpha. Yonsei Med J
1998;39:309-16
50. Ballauf A, Scheider T, Gerner T, Habermehl P, Beherens R, Wirt S. Safety and efficacy of
interferon retreatment in children with chronic hepatitis B. Eur J Pediatr 1998;157:382-5
51. Yüce A, Koçak N, Özen H, Gürakan F. Prolonged interferon alpha treatment in children
with chronic hepatitis B. Ann Trop Paediatr 2001;21:77-80
52. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B
e antigen positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:808-16
53. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment
of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003;348:800-7
54. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance
in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat
2003;10:298-305
55. Craxi A, Cooksley WG. Pegylated interferons for chronic hepatitis B. Antiviral Research
2003;60:87-9
56. Iorio R, Pensati P, Botta S, et al. Side effects of alpha-interferon therapy and impact on
health-related quality of life in children with chronic viral hepatitis. Pediatr Infect Dis J
1997;16:984-90
57. Vegnente A, Guida S, Di Costanzo V, Fusco C, Iorio C, Toscano P. Nutritional status and
growth in children with chronic hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:123-7
58. Gottrand F, Michaud L, Guimber B, et al. Influence of recombinant interferon alpha on
nutritional status and growth pattern in children with chronic viral hepatitis. Eur J Pediatr
1996;155:1031-4
59. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, et al. Impact of chronic hepatitis B and interferon
alpha therapy on growth of children. J Viral Hepat 2001;8:139-47
60. Shakil AO, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Seizures during alpha interferon therapy. J
Hepatol 1996;24:48-51
61. Janssen HL, Brouwer JT, van der Mast RC, Schalm SW. Suicide associated with alfainterferon therapy for chronic viral hepatitis. J Hepatol 1994;21:241-3
62. Van Gool AR, Kruit WH, Engels FK, Stoter G, Bannink M, Eggermont AM.
Neuropsychiatric side effects of interferon-alfa therapy. Pharm World Sci 2003;25:11-20
63. Dumoulin FL, Leifeld L, Sauerbruch T, Spengler U. Autoimmunity induced by interferonalpha therapy for chronic viral hepatitis. Biomed Pharmacother 1999;53:242-54
64. Louis-Jacques O, Olson AD. Cost-benefit analysis of interferon therapy in children with
chronic active hepatitis B. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;24:25-32
65. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin
compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a
randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
66. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for
chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2002;347:972-82
67. Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary
trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-61
68. Lai CL, Chien RN, Leung NW, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis
B. N Engl J Med 1998;339:61-8
69. Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic
hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63
70. Leung NWY, Lai CL, Chang TT, et al. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. Extendet
lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen
seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001;33:1527-32
71. Lau DT, Khokhar MF, Doo F, et al. Long-term therapy of hepatitis B with lamivudine.
Hepatology 2000;32:828-34
72. Honkoop P, Deman RA, Niesters HGM, Zondervan PE, Schalm SW. Acute exacerbation
of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology
2000;32:635-9
73. Yeh CT, Chien RL, Chu CM, Liaw YF. Clearence of the original hepatitis B virus
YMDD-motif mutants with emergence of distinct lamivudine-resistance mutants during
prolonged lamivudine therapy. Hepatology 2000;31:1318-26
74. Sokal EM, Roberts EA, Mieli-Vergani G, et al. A dose ranging study of the
pharmacokinetics, safety, and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents
with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:590-7
75. Jonas MM, Kelly DA, Mizerski J, et al. Clinicalş trial of lamivudine in children with
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1706-13
76. Dikici B, Boşnak M, Kara H, et al. Lamivudine and interferon-alpha combination
treatment of childhood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J
2001;20:988-92
77. Selimoğlu MA, Aydoğdu S, Ünal F, Zeytinoğlu A, Yüce G, Yağcı RV. Alpha interferon
and lamivudine combination therapy for chronic hepatitis B in children. Pediatr Int
2002;44:404-8
78. Dikici B, Boşnak M, Boşnak V, et al. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in
children with lamivudine and α-interferon combination and α-interferon alone. Pediatr Int
2002;44:517-21
79. Kutlu T, Çullu F, Erkan T, et al. Interferon + lamivudine combination therapy versus
interferon alone in naive pediatric patients with chronic hepatitis B. The 36th Annual Meeting
of ESPGHAN. Prague 4-7 June 2003. Abstract book . p.202
80. Dikici B, Boşnak M, Boşnak V, et al. Combination therapy for children with chronic
hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:1087-91
81. Özgenç F, Dikici B, Targan Ş, et al. Comparison of antiviral effect of lamivudine with
interferon-α2a versus - α2b in children with chronic hepatitis B infection. Antiviral Therapy
2004;9:23-6
82. Dikici B, Ozgenc F, Kalayci AG, et al. Current therapeutic approaches in childhood
chronic hepatitis B infection: a multicenter study. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:127-33
83. Hartman C, Berkowitz D, Shouval D, et al. Lamivudine treatment for chronic hepatitis B
infection in children unresponsive to interferon. Pediatr Infect Dis J 2003;22:224-8
84. Saltık-Temizel IN, Koçak N, Demir H. Interferon-alpha and lamivudine combination
therapy of children with chronic hepatitis B infection who were interferon-alpha
nonresponders. Pediatr Infect Dis J 2004;23:466-8
85. Hom X, Little NR, Gardner SD, Jonas MM. Predictors of virologic response to
lamivudine treatment in children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J
2004;23:441-5
86. Peters MG, Hann Hw H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with
lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology
2004;126:91-101
87. Mutchnik MG, Lindsay KL, Schiff ER, et al. Thymosin alpha 1 treatment of chronic
hepatitis B: results of phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled
study. J Viral Hepat 1999;6:397-403
88. Amarapurkar D, Das HS. Thymosin alpha in the treatment of chronic hepatitis B: an
uncontrolled open-label trial. Indian J Gastroenterol 2002;21:59-61
89. Rasi G, Mutchnick MG, Di Virgilio D, et al. Combination low-dose lymphoblastoid
interferon and thymosin alpha 1 therapy in the treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepat
1996;3:191-6
90. Saruç M, Yüceyar H, Küçükmetin N, Demir MA, Kandiloğlu AR. Combination thymosinalpha 1 and interferon-alpha 2b in the treatment of anti-Hbe-positive chronic hepatitis B.
Hepatogastroenterology 2002;49:798-802
91. Pol S. Immunotherapy of chronic hepatitis B anti HBV vaccine. Biomed Pharmacother
1995;49:105-9
92. Pol S, Nalpas B, Driss F, et al. Efficacy and limitations of a specific immunotherapy in
chronic hepatitis B. J Hepatol 2001;34:917-21
93. Yalçın K, Daniş R, Değertekin H, Alp MN, Tekes S, Budak T. The lack of effect of
therapeutic vaccination with a pre-S2/S HBV vaccine in the immune tolerant phase of chronic
HBV infection. J Clin Gastroenterol 2003;37:330-5
94. Dikici B, Kalaycı AG, Özgenç F, et al. Therapeutic vaccination in the immunotolerant
phase of children with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J
95. Rizetto M, Canese MG, Arico S, et al. Immunofluorescence detection of new antigenantibody system (d/anti-d) associated to hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg
carriers. Gut 1977;18:997-1003
96. Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis. In: Zakim D, Boyer TD (eds).
Hepatology: a textbook of liver disease, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 1996:12991329
97. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, et al. Influence of hepatitis delta virus on progression
to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987;155:931-5
98. Sagnelli E, Straffolini T, Ascione A, et al. Decrease in HDV endemicity in Italy. J Hepatol
1997;26:20-4
99. Bortolotti F, Di Marco V, Vajro P, et al. Long-term evolution of chronic delta hepatitis in
children. J Pediatr 1993;122:736-8
100. Farci P, Mandas A, Coiana A, et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon
alfa-2a. N Engl J Med 1994;330:88-94
101. Lau DT, Doo E, Park Y, et al. Lamivudine for chronic delta hepatitis. Hepatology
1999;30:546-9
102. Yurdaydın C, Bozkaya H, Gürel S, et al. Famciclovir treatment of chronic delta hepatitis.
J Hepatol 2002;37:266-71
103. Wolters LM, van Nunen AB, Honkoop P, et al. Lamivudine-high dose interferon
combination therapy for chronic hepatitis B patients co-infected with the hepatitis D virus. J
Viral Hepat 2000;7:428-34
104. Rosina F, Conoscitore P, Smedile A, et al. Treatment of chronic hepatitis D with thymusderived polypeptide thymic humoral factor-gamma 2: a pilot study. Dig Liver Dis
2002;34:285-9
105. Di Marco V, Giacchino R, Timitilli A, et al. Long-term interferon-alpha treatment of
children with chronic hepatitis delta: a multicentre study. J Viral Hepat 1996;3:123-8
106. Schneider A, Habermehl P, Gerner P, Lausch E, Ballauff A, Wirth S. Alpha-interferon
treatment in HBeAg positive children with chronic hepatitis B associated hepatitis D. Klin
Padiatr 1998;210:363-5
107. Dalekos GN, Galanakis E, Zervou E, Tzoufi M, Lapatsanis PD, Tsianos EV. Interferonalpha treatment of children with chronic hepatitis D virus infection: the Grek experience.
Hepatogastroenterology 2000;47:1072-6
108. Davison S. Chronic hepatitis. In: Kelly DA (Ed). Diseases of the liver and biliary system
in children. Blackwell Science. London. 1999:97-123
109. American Academy of Pediatrics. Commitee on Infectious Diseases. Hepatitis C virus
infection. Pediatrics 1998;101:481-5
110. Badur S. Hepatitis C enfeksiyonunun serolojik tanısı. Klimik Dergisi 1990;3:58-62
111. Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F. Diyarbakır’da kan donörlerinde hepatit C
virus antikor prevalansı. Gastroenteroloji 1993;4:41-2
112. Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi: bir meta-analiz.
Kılıçturgay K (Ed). Viral Hepatit 98.1998:10-39
113. Uçar B, Akgün N, Akgün Y et al. Eskişehir yöresinde çocuklarda hepatit C
seroepidemiyolojisi. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1998;41:233-40
114. Bréchot C. Hepatitis C virus genetic variability: clinical implication. Am J Gastroenterol
1994;89:S41-7
115. Poynard T, Leroy V, Cohard M et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the
treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology 1996;24:778-9
116. Bortolotti F, Giacchino R, Vajro P, et al. Recombinant interferon-alpha therapy in
children with chronic hepatitis C. Hepatology 1995;22:1623-7
117.
NIH
Consensus
Statement
on
Management
of
Hepatitis
C:
2002.
NIH Consens State Sci Statements. 2002;19:1-46. Review
118. Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med
1997;336:347-52
119. Ahmed A, keeffe EB. Treatment strategies for chronic hepatitis C: update since the 1997
National Institutes of Health Consensus Development Conference. J Gastroenterol Hepatol
1999;14(suppl):S12-8
120. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for
chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2002;347:972-82
121. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon-α2a and ribavirin combination
therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-55
122. Schalm SW, Weiland O, Hansen BE, et al. Interferon-ribavirin for chronic hepatitis C
with and without cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials.
Gastroenterology 1999;117:408-13
123. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic
hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72
124. Iorio R, Pensati P, Porzio S, Fariello I Guida S, Vegnente A. Lymphoblastoid interferon
alfa treatment in chronic hepatitis C. Arch Dis Child 1996;74:152-6
125. Jonas MM, Ott MJ, Nelson SP, Badızadegan K, Perez-Atayde AR. Interferon-alpha
treatment of chronic hepatitis C virus infection in children. Pediatr Infect Dis J 1998;17:241-6
126. Ko JS, Choe YH, Kim EJ, Lee EH, Jang JJ, Seo JK. Interferon-alpha treatment of
chronic hepatitis C in children with hemophilia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:41-4
127. Majda-Stanislawska E, Szaflik I, Omulecka A. Interferon alpha for eradication of HCV
and remission of chronic hepatitis in children. Med Sci Monit 2000;6:1142-7
128. Nakashima E, Fujisawa T, Kimura A, et al. Efficacy of interferon-alpha treatment in
japanese children with chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:411-4
129. Pensati P, Iorio R, Botta S, et al. Low virological response to interferon in children with
chronic hepatitis C. J Hepatol 1999;31:604-11
130. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Castillo I et al. Treatment of children with chronic hepatitis C
with recombinant interferon-alpha: a pilot study. Hepatology 1992;16:882-5
131. Sawada A, Tajiri H, Kozaiwa K, et al. Favorable response to lymphoblastoid interefonalpha in children with chronic hepatitis C. J Hepatol 1998;28:184-8
132. Jonas MM. Children with hepatitis C. Hepatology 2002;36:S173-8
133. Yüce A, Koçak N, Gürakan F, Özen H. Interferon-alpha treatment for chronic hepatitis C
in children. Turk J Pediatr 2000;42:34-8
134. Hartman C, Berkowitz D, Rimon N, Shamir R. The effect of early treatment in children
with chronic hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:252-7
135. Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KR. An analysis of published trials of
interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2002;34:52-8
136. Jonas MM. Challenges in the treatment of
2001;5:1063-71
hepatitis in children. Clin Liver Dis
137. Lai MY. Firstline treatment for hepatitis C: combination interferon/ribavirin versus
interferon monotherapy. J Gastroenterol Hepatol 2000;15(suppl):E130-3
138. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b alone or in
combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med
1998;339:1485-92
139. Reichard O, Norkrans G, Fryden A, Braconier JH, Sonnerborg A, Weiland O.
Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of interferon a-2b with and without
ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998;351:83-7
140. Zoulim F, Haem J, Ahmed SS, et al. Ribavirin monotherapy in patients with chronic
hepatitis C: a retrospective study of 95 patients. J Viral Hepat 1998;5:193-8
141. Lackner H, Moser A, Deutsch J, et al. Interferon-alpha and ribavirin in treating children
and young adults with chronic hepatitis C after malignancy. Pediatrics 2000;106:E53
142. Wirth S, Lang T, Gehring S, Gerner P. Recombinant alfa-interferon plus ribavirin
therapy in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:1280-4
143. Christensson B, Wiebe T, Akesson A, Widell A. Interferon-alpha and ribavirin treatment
of hepatitis C in children with malignancy in remission. Clin Infect Dis 2000;30:585-6
144. Süoğlu Ö, Elkabes B, Sökücü S, Saner G. Does interferon and ribavirin combination
therapy increase the rate of treatment response in children with hepatitis C? J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002;34:199-206
145. Nieforth KA, Nadeeau R, Patal IH, Mould D. Use of an indirect pharmacodynamic
simulation model of MX protein induction to compare in vivo activity of interferon alfa-2a
and a polyethylene glycol-modified derivative in healthy subjects. Clin Pharm Therap
1996;59:636-46
146. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin
compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a
randomised trial. Lancet 2001;358:958-65
147. Smith JP. Treatment of chronic hepatitis C with amantadine. Dig Dis Sci 1997;42:1681-7
148. Rasi G, Di Virgilio D, Mutchnik MG, et al. Combination thymosin α and lymphoblastoid
interferon treatment in chronic hepatitis C. Gut 1996;39:679-83
149. Barbaro G, Di Lorenzo G, Belloni G, et al. Interferon alpha-2B and ribavirin in
combination for patients with chronic hepatitis C who failed to respond to, or relapsed after,
interferon alpha therapy: a randomized trial. Am J Med 1999;107:112-8
Tablo 1. Kronik B hepatitli çocuklarda IFN tedavisine yanıt.
Yazar
n
Tedavi şeması
Süre
İzlem
Yanıt
p
Lai (20)
12
IFN (2.5-10 MU/m2)
12 hafta
15 ay
1/12
0.47
12
Plasebo
31
PDN+IFN (5 MU/m2)
16 hafta
29
IFN (5 MU/m2)
16 hafta
30
Plasebo
12
IFN 10 MU/m2
12
Tedavisiz
12
IFN 10 MU/m2
6 ay
12
IFN 5 MU/m2
6 ay
12
Tedavisiz
Lai (21)
Ruiz-Moreno (22)
Ruiz-Moreno (23)
Utili (24)
Barbera (25)
Vajro (26)
1/12
18 ay
5/31
0.49
1/29
0/30
3 ay
15 ay
4/12
1.00
3/12
9 ay
11/24
0.34
2/12
2
10
IFN 3 MU/m
10
Tedavisiz
21
IFN 7.5 MU/m2
6 ay
19
IFN 3 MU/m2
6 ay
37
Tedavisiz
9
PDN+IFN 10 MU/m2
12 ay
6 ay
2/10
1.00
1/10
12 ay
6/20
0.18
4/19
5/37
2
13
IFN 10 MU/m
9
Tedavisiz
12 ay
12 ay
12 ay
3/9
7/12
1/9
0.10
Gregorio (27)
Sokal (28)
34
PDN+IFN 5 MU/m2
12 hafta
30
Plasebo+IFN 5 MU/m2
12 hafta
31
Tedavisiz
70
IFN 6 MU/m2
74
Tedavisiz
18 ay
12/34
0.04
12/30
4/31
24 hafta
24 hafta
18/70
8/74
PDN: prednizolon
Tablo 2. İnterferon tedavisinin çocuklarda en sık görülen yan etkileri (56).
Yan etki
Sıklığı (%)
Ateş
78
Yorgunluk
48
Kas ağrısı
39
İştahsızlık
36
Kilo kaybı
32
Nötropeni
22
Halsizlik
21
Baş ağrısı
19
Saç dökülmesi
10
Karın ağrısı
10
Bulantı
8
Anksiyete
7
İğne korkusu
7
Kusma
6
Dizziness
5
Havale geçirme
3.6
Dudakta herpes
3.5
Deri döküntüsü
2
Depresyon
1.8
İshal
1.5
Tat değişiklikleri
0.8
0.001