PDF ( 24 ) - DergiPark

Yeni Tp Dergisi 2008;25: 118-120
Yeni Tıp Dergisi 2008;25:118-120
Olgu sunumu
Cornelia de Lange Sendromu: øki Olgu
ùit UÇAR 1, Esma ALTINEL 1, Pelin ZORLU 1, Gülseren ùAHøN 1, Atilla ÇøFCø1, Candemir KARACAN1
1
Dr. Sami Ulus Çocuk Sa÷l÷ ve Hastalklar E÷itim ve Araútrma Hastanesi, Pediatri Klini÷i, ANKARA
ÖZET
Cornelia de Lange sendromu, karakteristik dismorfik yüz
bulgular, üst ekstremite malformasyonlar, hirsutizm,
kalp defektleri, geliúme gerili÷i, zeka gerili÷i, göz ve
genitoüriner anomaliler, iúitme kayb ve gastroözofagial
disfonksiyon ile karakterize nadir görülen geliúimsel bir
bozukluktur. Prevalans, 1/10.000 ie 1/50.000 arasnda
de÷iúmekte ve rk fark göstermemektedir. Tekrarlayan
alt solunum yolu enfeksiyonu ve geliúme gerili÷i
nedeniyle klini÷imize baúvuran beú aylk erkek hasta ve
büyüme gerili÷i nedeniyle klini÷imize baúvuran üç aylk
kz hastaya Cornelia de Lange sendromu tans konuldu
ve nadir görülmesi nedeniyle sunuldu.
Anahtar Kelimeler: Konjenital anomaliler, Cornelia de
Lange sendromu, büyüme gerili÷i
ABSTRACT
Cornelia de Lange Syndrome: A report of two cases
Cornelia de Lange syndrome is a rarely seen
developmental disorder characterized by characteristic
dysmorphic facial features, upper-extremity malformations,
hirsutism, cardiac defects, failure to thrive, mental
retardation, ophthalmologic and genitourinary anomalies,
hearing loss, and gastroesophageal dysfunction. Its
prevalance has been reported to vary from 1:10.000 to
1:50.000, without any known racial predilection. We
presented a 5-month-old male patient who admitted to
our clinic because of recurrent lower respiratory tract
infections and failure to thrive and a 3-month-old female
patient who admitted to our clinic because of growth
failure diagnosed as Cornelia de Lange syndrome and
reported due to its rarity.
Key Words: Congenital anomalies, Cornelia de Lange
syndrome, growth failure
GøRøù
Cornelia de Lange sendromu (CdLS) ya da di÷er
adyla Brachmann de Lange sendromu, mikrosefali, sinofriz (orta hatta birleúen kaúlar), uzun
kirpikler, antevert burun delikleri, uzun filtrum,
ince dudaklar gibi karakteristik yüz görünümü
bulgularnn bulundu÷u, geliúme gerili÷i, mental
retardasyon, hirsutizm ve multipl konjenital
anomalilerin eúlik etti÷i nadir görülen bir genetik
sendromdur1. CdLS’nun ilk orjinal tarifi 1933 ylnda
Cornelia de Lange tarafndan yaplmútr. Prevalans
1/10.000-50.000 arasnda de÷iúmekte olup bir
sonraki gebelikte tekrarlama riski %2-5’tir. Etyolojinin
multifaktöriyel oldu÷u düúünülen sendrom genellikle
sporadik görülmekte olup genetik geçiúi düúük
penetrasyonlu otozomal dominant veya resesif
olabilmektedir1,2. Burada farkl anomalilerin eúlik
etti÷i ve karakteristik yüz görünümleri nedeniyle
CdLS tans alan iki olgu sunuldu.
Fizik muayenede, vücut a÷rl÷ 3400 gr (<3p), boyu
56 cm (10 p), baú çevresi 35 cm (d2 SD), mikrobrakisefali, sinofriz, bilateral düúük kulak, uzun ve
kvrk kirpikler, antevert burun delikleri, deprese
burun kökü, uzun filtrum, ince dudaklar, yüksek
damak, mikroretrognati, ön ve arkada düúük saç
çizgisi tespit edildi (Resim 1).
OLGU 1
Üç aylk kz hasta, do÷du÷undan beri sesinin az
çkmas ve geliúme gerili÷i úikayetleri ile hastanemize baúvurdu. 27 yaúndaki sa÷lkl annenin üçüncü
gebeli÷inden üçüncü yaúayan olarak, miadnda,
2800 gr, normal yolla do÷an hastann iki tane
sa÷lkl erkek kardeúi ve anne baba arasnda birinci
dereceden akraba evlili÷i vard. Öyküsünden anne
sütü ile beslenirken yeterli kilo alamad÷ için iki
aylkken formula mamaya baúland÷ ö÷renildi.
118
118
Resim 1. Olgu 1’in önden görünümünde sinofriz, uzun
ve kvrk kirpikler, antevert burun delikleri, deprese
burun kökü, uzun filtrum, ince dudaklar ve düúük saç
çizgisi izlenmekte
Hafif derecede hipertrikoz, el parmaklarnda
mikromeli, bilateral simian çizgisi ve klinodaktili,
sol ayak 2. ve 3. parmaklar arasnda parsiyel
sindaktili, proksimalden çkan sol ayak baúparmak,
ekstremite ve gövde kaslarnda hafif tonus artú,
Ş. Uçar118-120
ve ark.
Yeni Tp Dergisi 2008;25:
sternum solunda 1/6° sistolik üfürüm mevcuttu.
Göz muayenesinde, sa÷da daha yüksek olmak
üzere orta derecede kompoze miyop, astigmatizma
ve bilateral katarakt baúlangc saptanan hastann
otoakustik emülsiyon yöntemi ile yaplan iúitme
testine bilateral yant alnamad.
Laboratuvar incelemelerinde, tam kan saym,
böbrek ve karaci÷er fonksiyon testleri, tiroid
fonksiyon testleri normal olan hastann tam idrar
incelemesinde dansite 1015, pH 5, mikroskopik
incelemede nadir lökosit ve 10-12 eritrosit saptand.
ødrar Ca/kreatinin, spot idrar oksalat ve sitrat
düzeyleri ise normal snrlarda idi. Ekokardiyografi
(EKO)’da sekundum atrial septal defekt (ASD) ve
sol ventrikül duvar kalnl÷nda hafif artú saptanrken abdominal ultrasonografide sa÷ böbrek alt
polde 2mm çapnda taú, sol böbrek alt polde
multipl kristaloidler ve orta alt kesimde milimetrik
taú saptand. CdLS tans alan ve nefroloji, göz,
kulak burun bo÷az, kardiyoloji ve genetik bölümlerinin takibine giren olgumuzun ailesine genetik
danúma verildi.
OLGU 2
Beú aylk erkek hasta, üç gündür olan ateú,
öksürük, hrlt, balgam çkarma, beslenememe ve
bir gün önce baúlayan kusmayla birlikte morarma
úikayetleri ile baúvurdu. Öyküsünden gebelik
sürecinin normal oldu÷u, hastanede 36 haftalk,
2700 gr, normal yolla do÷du÷u, do÷ar do÷maz
a÷lad÷, morarmasnn olmad÷, anne sütü ve
formula mama ile beslendi÷i, aúlarnn yaplmad÷,
iki aylkken baú kontrolünü sa÷lad÷ ve anneyi
tanmaya baúlad÷ ö÷renildi. Sa÷lkl kardeúleri
olan hastann anne ve baba arasnda akraba evlili÷i
yoktu. Bir aylkken baúlayan hrltl solunum ve aralkl
öksürük úikayetleri olan hastann öyküsünden bir
kez pnömoni geçirdi÷i ö÷renildi.
Fizik muayenesinde genel durumu kötü, pulseoksimetre ile oksijen saturasyonu %84, vücut
a÷rl÷ 4000gr (<3p), boy 57 cm (<3p), baú çevresi
36cm (<-2SD), vücut scakl÷ 38,5°C, solunum says
80/dk, nabz 156/dk, tansiyonu 76/40 mmHg ve
ön fontaneli 3x3 cm bulundu. Peroral siyanozu ve
burun kanad solunumu olan hastann subkostal ve
interkostal retraksiyonlar tespit edildi. Dinlemekle
her iki akci÷erde yaygn krepitan ral ve sternum
solunda 2/6° sistolik üfürüm duyuldu. Sinofriz,
mikrosefali, bask burun kökü, strabismus, büyük
ve düúük kulak kepçesi, yüksek damak, uzun
filtrum, ince dudaklar, antevert burun delikleri,
ksa boyun, düúük saç çizgisi, pektus ekskavatum,
simian çizgisi, pubik kllanma artú, hirsutizm,
kutis marmaratus ve hipospadias tespit edildi
(Resim 2). Nörolojik muayenesinde obje ve úk
takibi yok, baú traksiyonda geri kalyor, derin
tendon refleksleri normoaktif ve kas tonusu artmú
olarak saptand.
Resim 2. Olgu 2’nin önden görünümünde sinofriz, bask
burun kökü, düúük kulak, uzun filtrum, ince dudaklar,
antevert burun delikleri, ksa boyun ve düúük saç çizgisi
izlenmekte
Laboratuvar tetkiklerinde, hemoglobin 11.1 g/dL,
MCV 76 fL, lökosit says 16500/mm³, trombosit
says 345000/mm³, %76 segment, %4 monosit,
%20 lenfosit ve CRP 66 mg/L bulundu. Arteriyel
kan gaznda hipoksemisi olan hastann karaci÷er
ve böbrek fonksiyonlar, serum elektrolitleri, tam
idrar tetkiki ve immünglobulinleri normal bulundu.
Akci÷er grafisinde bilateral yaygn infiltrasyon
izlendi. Kan ve idrar kültüründe üreme olmad.
Akut toplum kökenli çok a÷r pnömoni tansyla
seftriakson tedavisi ile akci÷er bulgular düzeldi.
EKO’da ASD saptanan hastann kromozom analizi,
elektroensefalografi ve batn ultrasonografi incelemeleri normal bulundu. Kranial manyetik rezonans
incelemesinde bilateral oksipital loblarda gri-beyaz
cevher orannda gri cevher lehine artú izlendi.
Faringoözefagogramda yutma fonksiyonunu tam
gerçekleútiremeyip baryumu aspire etti÷i gözlenen
hastaya reflü sintigrafisi çekilerek üç epizotta reflü
tespit edildi ve tedavi baúland. Bilateral beyin sap
iúitsel uyarlmú potansiyelleri alnamad. CdLS
tansyla hasta takibe alnd.
TARTIùMA
Cornelia de Lange sendromu, nadir görülmesine
karún klinik olarak iyi tanmlanmú bir sendrom
olup, büyüme ve geliúme gerili÷i, mikrosefali,
sinofriz, uzun kvrk kirpikler, konkavitesi aúa÷
bakan ince dudaklar, uzun filtrum ile karakterize
yüz görünümü vakalarn tümünde görülmektedir1,3,4. Kline ve arkadaúlar 180 vakalk serilerinde
tüm olgularda mikrosefali ve pubertede gecikme,
%97 olguda hirsutizm ve %68 olguda düúük
do÷um a÷rl÷ bildirmiútir2. Her iki olgumuza da
119
119
Ş. Uçar ve ark.
Yeni Tp Dergisi 2008;25: 118-120
karakteristik yüz görünümleri
tans konuldu (Tablo 1).
nedeniyle
CdLS
Tablo 1. Olgularn Klinik Özellikleri
Bulgular
Yaú
Cinsiyet
Gestasyon
Düúük do÷um a÷rl÷
Vücut a÷rl÷
Anne-baba aras akrabalk
Mikrosefali
Sinofriz
Uzun, kvrk kirpikler
Uzun filtrum
ønce, aúa÷ dönük üst dudak
Düúük saç çizgisi
Bask burun kökü
Düúük kulak
Antevert burun delikleri
Yüksek damak
Ksa boyun
Hirsutizm
Mikromeli
Simian çizgisi
Klinodaktili , sindaktili
Proksimalden çkan
baúparmak
øúitme kayb
Cutis marmararus, perioral
siyanoz
Kardiyak anomali
Göz bozuklu÷u
Ürogenital anomali
Gastroözofagial
disfonksiyon
Olgu 1
Olgu 2
3 ay
Kz
39 hafta
+
+(<3p)
+
+(<-2SD)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
5 ay
Erkek
36 hafta
+(<3p)
+(<-2SD)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
+
+(ASD)
+miyopi,
katarakt
+nefrolitiyazis
-
+(ASD)
+strabismus
+hipospadias
+(GÖR)
Etyolojinin tam olarak bilinmedi÷i sendromda aile
öyküsü ve akraba evlili÷i tanmlanan vakalarda
3q26.3 kromozom defekti gösterilmiútir5,6. 2004
ylnda sporadik ve ailesel vakalarda 5. kromozom
üzerindeki cohesin regülatörü olan NIPBL (NippedB-like) geninde mutasyonlar tanmlanmútr6,7.
Bhuiyan ve ark. tarafndan 39 CdLS’nun %56'snda
NIPBL geninde mutasyon saptanmútr8. Ayrca
cohesin kompleksinin yapsal komponenti olan
genlerden X kromozomu üzerindeki SMC1A geninde
2006 ylnda, 10. kromozom üzerinde bulunan SMC3
geninde ise 2007 ylnda mutasyonlar saptanmútr.
Son iki gen defekti daha hafif formlarla iliúkilidir9,10.
Olgularmza mutasyon analizi yaplamad ve kromozom
analizleri normal bulundu.
Cornelia de Lange sendromlu olgularn ço÷unda
mental retardasyon, geliúme gerili÷i, bo÷uk ve
güçsüz a÷lama saptanr. Her iki olgumuzda da
geliúme gerili÷i saptanrken ilk olgumuzun ailesi
do÷du÷undan beri sesinin az çkmasndan úikayetçi
idi. Sendromda daha nadir olarak göz bozukluklar
(miyop, mikrokornea, optik atrofi), düúük kulak,
iúitme kusurlar, yüksek damak, yark damak, geç
ve seyrek çkan diúler, hipoplastik meme baú,
diafragma hernisi, koanal atrezi, gastroözofageal
reflü (GÖR), ba÷rsak anomalileri, konjenital kalp
hastal÷, davranú bozukluklar, hipertonisite,
konvulziyonlar, mikromeli, fokomeli, sindaktili,
proksimalden çkan ayak baúparma÷, ürogenital
anomaliler ve kontraktürler gibi çeúitli anomaliler
bildirilmiútir2-4,11,12. ølk olgumuzda karakteristik yüz
görünümüne ek olarak simian çizgisi, klinodaktili,
proksimalden çkan baúparmak, sol ayak ikinci ile
üçüncü parmaklar arasnda parsiyel sindaktili,
geliúme gerili÷i, ASD, miyop, astigmatizm, katarakt
baúlangc, nefrolitiazis saptanmú ve iúitme testine
bilateral yant alnamamútr. økinci olgumuzda ise
karakteristik yüz görünümüne ek olarak pektus
ekskavatum, ksa boyun, strabismus, simian çizgisi,
iúitme kayb, ASD, hirsutizm, hipospadias, GÖR,
mental retardasyon ve geliúme gerili÷i saptand
(Tablo 1).
Karakteristik yüz bulgular olan CdLS, geliúme gerili÷i,
mikrosefali, mental retardasyon ve tekrarlayan
akci÷er enfeksiyonu olgularnda ayrc tanda
aklda bulundurulmal, prenatal tansnn mümkün
olmas ve tekrarlama riskinin bulunmas nedeniyle
de aileye genetik danúma verilmelidir.
REFERANSLAR
1. Pankau R, Johanson W, Meinecke P. Brachmann de Lange
syndrome in 16 of our patients. Monatsschr Kinderheilkd 1990;138:72-6.
2. Kline AD, Barr M, Jackson LG. Growth manifestations in Brachman
de Lange syndrome. Am J Med Genet 1993;47:1042-9.
3. Jones KL. Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation.
5th ed. WB Saunders Company 1997:88-9.
4. Gupta D, Goyal S. Cornelia de-Lange syndrome. J Indian Soc
Pedod Prev Dent. 2005;23:38-41.
5. Beck B, Mikkelsen M. Chromosomes in Cornelia de Lange
syndrome. Hum Genet 1981;59: 271-6.
6. Gillis LA, McCallum J, Kaur M, DeScipio C, Yaeger D, Mariani A, et
al. NIPBL mutational analysis in 120 individuals with Cornelia de Lange
syndrome and evaluation of genotype-phenotype correlations. Am J Hum
Genet 2004;75:610-23.
7. Borck G, Redon R, Sanlaville D, Rio M, Prieur M, Lyonnet S, et al.
NIPBL mutations and genetic heterogeneity in Cornelia de Lange syndrome.
J Med Genet 2004;41:128.
8. Bhuiyan ZA, Klein M, Hammond P, Van Haringen A, Mannens
MMAM, Van Barckelaer- Onnes I, et al. Genotype-phenotype Correlations of
39 patients with Cornelia de Lange syndrome: the Dutch experience. J Med
Genet 2006;43:568-75.
120
120
9. Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, et al.
X-linked Cornelia de Lange syndrome owing to SMC1L1 mutations. Nat
Genet. 2006;38:528-30.
10. Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, et
al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild
variant of Cornelia de Lange syndrome with predominant mental
retardation. Am J Hum Genet 2007;80:485-94,
11. Nallasamy S, Kherani F, Yaeger D, McCallum J, Kaur M, Devoto M,
et al. Ophthalmologic findings in Cornelia de Lange syndrome: a genotypephenotype correlation study. Arch Ophthalmol 2006;124:552-7.
12. Kline AD, Stanley C, Belewich J, Borodosky K, Barr M, Jackson LG.
Developmental data on individuals with Brachman de Lange syndrome. Am
J Med Genet 1993;47:1053-8.
Yazúma adresi:
Dr. ùit UÇAR
Dr. Sami Ulus Çocuk Sa÷l÷ ve Hastalklar E÷itim ve Araútrma Hastanesi
e-mail: [email protected]
Yayna kabul tarihi: 17.04.2008