MEN 1 – MEN 2 hastalarını nasıl takip etmeliyiz ? Prof. Dr. Sevinç

MEN 1 – MEN 2
hastalarını nasıl takip etmeliyiz ?
Prof. Dr. Sevinç Eraslan
Dokuz Eylül Üniversitesi
Tıp Fakültesi Endokrinoloji BD
MEN 1 - MEN 2 : Herediter kanser sendromları
Sık rastlanan sorunlar değil
Doğru tanı; hasta bireyin etkin tedavisi yanında,
aile bireylerinde tarama ve izlenecek
önlem yöntemleri açısından önemli !
MEN 1: Çeşitli tümörlerin birlikteliği ile oluşan bir
tablo (Net sendromik varyantları söz konusu değil)
Her bir MEN1 ailesinde olasılıkla
inaktive edici MEN 1 germline mutasyonu var
MEN 1 germline mutasyon testi : yararlı bilgiler
vermekle birlikte, tedaviyi her zaman çok kesin olarak
yönlendirmez
MEN 2’in en az 3 ayrı varyantı var (MEN 2A, MEN 2B ve
ailevi medüller tiroid Ca )
* MTC’in agresifliği ve etkilenen organların dağılımı açısından
aralarında önemli farklar var
Mortaliteyi öncelikle belirleyen feokromositomadan çok
medüller tiroid Ca!
MEN 2 taşıyıcılarında medüller tiroid Ca’ı tedavi veya önlem için
çocuklukta proflaktik tiroidektomi önemli
Olasılıkla her hastada aktive edici germline RET mutasyonu var
(genetik taşıyıcıların saptanmasında önemli)
Spesifik RET kodon mutasyonu ; MEN 2 tipi
MT Ca’ın ortaya çıkış yaşı
MT Ca’ın agresifliği ile İLİŞKİLİ !
Bu nedenle mutasyon tipi, tedavi kararını etkiliyor
MEN 1 SENDROMU
MEN 1’de 20’den çok endokrin ve endokrin dışı tümörün
kombinasyonu var (Bu nedenle her indeks hastayı veya ailelerini
kapsayacak basit, net bir tanım yapmak olası değil)
Pratik bir MEN 1 tanımı: MEN 1’le ilişkili temel 3 endokrin
tümörden,
*Paratiroid tümörü
*Enteropankreatik endokrin tümörler
*Hipofiz tümörleri
2’in geliştiği hasta, olarak yapılabilir
MEN 1 ( 40 yaşta gözlenebilen belirtilerin tahmini % )
Endokrin özellikler
1. Paratiroid adenomu (%90)
2. Enteropankreatik tümör
Gastrinoma (%40)
İnsülinoma (10)
Fonksiyonel olmayan (PP dahil ,%20)
Diğer: Glukagonoma, VİPoma,
Somatostatinoma (%2)
3. Karsinoid (foregut)
Timus (fonksiyonel olmayan, %2)
Bronş (
«
)
Mide (EC benzeri tm,
fonksiyonel olmayan, %10)
4. Ön hipofiz Tm
PRLoma (%20)
Diğer: GH+PRL, GH,
fonksiyonel
olmayan( %5)
ACTH (%2), TSH: nadir
5. Adrenal korteks (%25)
(fonksiyonel olmayan)
MEN 1 (40 yaşta gözlenen özelliklerin tahmini %)
Endokrin dışı
Lipomlar (%30)
Yüzde anjiyofibromlar (%85)
Kollajenomlar (%70)
Nadir (endokrin ve endokrin dışı,
doğumsal olabilir)
*Feokromositoma (< %1)
*Ependimom (%1)
MEN 1’ de lipom
Darling TN, 2010
MEN 1’de angiofibromlar
Darling TN,2010
MEN 1’ de kollagenomlar
•
Darling TN,2010
Darling TN,2010
* Yayınlanan ilk MEN 1’li hasta (Erdheim, 1903)
Eozinofilik hipofiz adenomu + paratiroid adenomu
* Tipik triad (HPT + ZES + hipofizer adenomatozis) ve
otozomal dominant geçiş (Wermer, 1954)
* MEN 1 geninin tanımlanması ve moleküler patogenezin
aydınlanması (Chandrasekharappa, 1997)
MEN 1 geni 610 aa’li bir proteini (MENİN) kodlar
Menin: Nükleer transkripsiyon regülatörü gibi çalışır
(inaktive edici germline mutasyon, fonksiyon kaybı)
MEN 1’de etkin tedavi
Hastalığın primer belirtilerinin ve sekonder komplikasyonlarının
yaşam boyu araştırılmasını (tarama) ve gereken girişimlerin
uygulanmasını gerektirir. Be nedenle:
1. MEN 1 tanısının doğrulanması
2. MEN 1 tümör sendromları açısından aralıklı tarama
3. Tarama ile saptanan tümör sendromlarının tedavisi
4. MEN 1’le ilişkili hastalık risk faktörlerinin belirlenmesi ve
uygun tedavisi
5. Aile bireylerinin taranması, izlenmesi, tedavisi
1. Doğru tanı - Hastada ailevi MEN 1 mi var ?
MEN 1 fenotipi : Hem ailevi hem de sporadik formları içerir
Görünüşte sporadik MEN 1 hastaları (aile öyküsü yok)
1. Otozomal dominant MEN 1 (germline mutasyon+)
2. Nedensel ilişkinin olmadığı sporadik endokrin
tümörlerin bir arada oluşu: MEN 1 FENOKOPİ !
Seyir, tedavi ve prognoz farklılıkları !
Bu karmaşık özellikler nedeniyle MEN 1 kuşkusu olan
hastaya GENETİK TEST önerisi !
Genotipi doğrulamak da kolay olmayabilir, çünkü:
* MEN 1’le ilişkili 450’den fazla mutasyon var
*Genotip – fenotip arasında kesin ilişki yok
*MEN 1’li ailelerin % 10 - 20’de belirlenebilen bir MEN 1
mutasyonu yok!
(MEN 1 geninin değerlendirilmemiş
kısımlarında mutasyon olasılığı veya
büyük delesyonların varlığı)
2. MEN 1’de tümör sendromların düzenli aralıklarla taranması
MEN 1’de klinik tablonun ortaya çıkış oranı > %95
Ancak hastalığın şiddeti ve dağılımı bireyler arasında
önemli farklılıklar gösterir
MEN 1 fenotip spektrumu
* Paratiroid > %95 Hiperparatiroidi, hiperplazi
* Pankreas > %50 NF adenom, malinite, gastrinoma,
insülinoma, glukagonoma
* Hipofiz %20-30 NF adenom, PRLoma, akromegali,
Cushing, TSHoma
* Adrenal %20-30 Makronodular hiperplazi, malinite
* Gastroduodenal %50’e kadar Gastrinoma, EC-like
hiperplazi, gastrik karsinoid,
malinite
Timus < %5 Karsinoid, malinite
Bronş < %5 Karsinoid, malinite
Derialtı <%30 Lipom
Deri
> %70 Anjiyofibrom, kollajenoma
Diğer (oran değişken) Leyomyom, ependimom, DM
MEN 1’le ilişkili lezyonların erken tanı ve tedavisi için
düzenli aralıklarla BİYOKİMYASAL ve GÖRÜNTÜLEME
YÖNTEMLERİ ile tarama yapılır
*Puberte öncesi neoplazi nadir olsa da hafif-orta
şiddette hiperparatiroidi adolesanda gelişebilir,
bu dönemde hipofiz adenomu da olabilir,
fonksiyonel veya f. olmayan pankreas lezyonlarına da
rastlanabilir, 30 yaş öncesi MALİNİTE ise nadirdir !
MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkinde biyokimyasal tarama
(en az yılda bir kez, açlık kan örneğinde)
* İyonize kalsiyum ve albuminle düzeltilmiş Ca++ ve PTH
* Gastrin, glikoprotein alfa subunit
* Glukagon, VIP, PP, kromogranin A
* PRL, IGF-I, TSH, fT4
* Glukoz, insülin,
* Kolesterol, trigliserid, HDL
MEN 1 tanısı kesinleşmiş erişkin hastada aralıklı görüntüleme
yöntemleri ile tarama
* Yılda bir kez abdominal USG : Pankreas, karaciğer ve adrenaller
* 3-5 yılda bir kez torakal ve abdominal CT veya MR:
Bronkopulmoner ve timus karsinoidi,
Adrenal ve gastroenteropankreatik tümörler
* 3-5 yılda bir kez : Hipofiz MR
* 5 yılda bir kez : DEXA
Burgess J, Clin Endocrinol 2010
2001 NIH konsensus konferansına göre MEN1’de periyodik tarama:
1- Anamnez (fonksiyonel tümörlere ait semptomlar ?)
2- Biyokimya (yıllık)
3- Görüntüleme(3-5yıl)
* Tümörleri erken saptayarak morbidite ve mortalitenin
azaltılması amacıyla yoğun bir tarama programı önerisi !
* CERRAHİ sonrası için (pankreas ve diğerleri) özel öneri yok
* Düzenli yoğun taramanın hastadaki olası psikolojik etkisi ?
** MEN 1’de belirli hastalıklara ait prospektif tarama ve
sonuçlarına ait çalışma sayısı az !
** Düzenli tarama uzun dönemde sürvi üzerinde etkili mi ?
(çok merkezli çalışma gerekliliği- MEN 1 insidansı düşük)
Tarama programının pek çok yararı olduğu kesin !
* Endokrin morbidite ve malign transformasyonu önleyebilir
* Yaşam süresine etkisi : prospektif çalışma yetersizliğine
karşın , retrospektif çalışmalara göre
olasılıkla olumlu etki var !
Waldmann J, World J Surg, 2009
3. Saptanan tümör sendromlarının tedavisi
PRİMER HİPERPARATİROİDİ
* Sıklıkla 2. dekadda belirir
* Tipik biyokimya: hafif iyonize hiperkalsemi + normal
aralıkta PTH ve ilerlemesi genelde yavaş,
bazan adolesanda ciddi hiperkalsemi !
* Tedavide genel eğilim «erken paratiroidektomi» !
* Cerrahi sırasında 4 glandın da değerlendirilmesi gerekir
* Aynı seansta trans servikal timektomi de yapılır
* Başarılı cerrahi sonrasında nüks hiperparatiroidi daha sık
İNTRAABDOMİNAL NEOPLAZİ
*
Enteropankreatik ve adrenal neoplazmlar
En sık : Nonfonksiyone pankreas adenomu
İnsülinoma
Pankreatiko-duodenal gastrinoma
Gastrik karsinoid
Salgı yapmayan pankreatik lezyonlar 20 yaşa kadar
%40 hastada gelişir
Tedavi: Cerrahi (büyük tm için, eşik değer ?)
Genel eğilim : Büyük ve hızlı büyüyende
cerrahi!
Statik, < 2-3 cm: Konservatif! (İzlem !)
İnsülinoma:
Adolesan ve erken gençlik döneminde belirti verir
Benign ve cerrahi ile kür şansı yüksek
Gastrinoma:
30 yaş öncesi sık değil
60 yaşa kadar MEN1’li hastaların %50’de gelişir
Belirgin ZES olmasa da yüksek gastrin salgısına ikincil,
diyare, midede ECL hücre hiperplazisi/karsinoid sıktır
Hipergastrinemili hastaların %50’de MALİNİTE gelişir
(periodik gastroskopi)
MEN1’de hipergastrinemi tedavisi
Sporadik gastrinomanın aksine cerrahi ile kür nadir
* Multisentrik
* Duodenal submukozal yerleşim sık
Progresif ve malign seyre karşın yavaş ilerler
PPI ile medikal tedavi başarılı
Eşlik eden PHP tedavisi ve somatostatin analogları
hipergastrinemiyi kontrol eder
HİPOFİZDE NEOPLAZİ
MEN1’de sıklıkla benign (en sık NF adenom ve PRLoma )
Genelde yavaş seyirli ama sporadik adenomlara oranla
daha agresif olmaya eğilimli !
Tedavi genel populasyondaki hastalara benzer
İNTRATORASİK NEOPLAZİ
MEN1’de %5 hastada benign ve malign intratorasik
nöroendokrin tümör var
En sık : Benign bronşiyal karsinoid
Malign TİMUS karsinoidi
** Paratiroidektomi sırasında
PROFLAKTİK TİMEKTOMİ !
(Etkinliği tam ?
Cerrahiye karşın malinite riski var)
MALİNİTE
MEN1’in en olumsuz sonucu (%30)
En tipik seyri: Enteropankreatik hastalık (hipergastrinemi,
hiperglukagonemi)
Diğer malign transformasyon yerleri:
TİMUS ve MİDE MUKOZASI
Daha az oranda : Hipofiz ve adrenalde
Malign transformasyonu önleme yöntemleri ?
*TM çapı
*Aile öyküsü
*Hormon profili riski belirlemede yardımcı
*Günümüzde en önemli strateji: Klinik, radyolojik,
biyokimyasal izlem !
4. MEN1’le ilişkili hastalıklara ait risk faktörlerinin tedavisi
- MEN1’de doğrudan gelişen hastalık etkileri,
(Hormonal, kitle etkisi, malinite) önemli MORBİDİTE nedeni
- Parakrin-endokrin düzeyde fenotip etkileşimleri de önemli!
* pHPT’nin hipergastrinemiyi artırıcı etkisi (hastalık şiddeti
artabilir)
* Hipergastrineminin gastrik karsinoid gelişimini artırması
(farklı dokuda neoplazi gelişiminin hızlanması)
- Kalp damar hastalıkları açısından konvansiyonel risk faktörleri!
(MEN1’de malinite dışında morbiditeyi artıran en
önemli hastalık grubu kalp damar hastalıklarıdır
DM, IGT riski yüksektir )
5. Asemptomatik aile bireylerinde genetik test ve izlem
- Asemptomatik aile bireylerinde «prediktif genetik test»
( Yararlı bilgiler verir, ancak major tedavi yönlendiriciliği
nadir - MEN2 ‘dekinin aksine )
MEN1 mutasyon test endikasyonları
1. İndeks hastada: Klinik kriterleri MEN1’le uyumlu(sp.-ailesel)
2. İndeks hastada: *Klinik tam değil ancak atipik düşündürücü
özellikleri olan(2 veya daha fazla MEN1’le ilişkili Tm olan),
* 30 yaş öncesi çok sayıda pt adenomu olan
*Gerçek rekürren HPT
* Her yaşta gastrinoma-çoklu adacık Tm, Ailevi İzole HPT
3. MEN1 mutasyonu olan ailelerdeki asemptomatik birey
Brandi ML, Consensus, JCEM, 2001
MEN1 mutasyon taşıyıcılığı olan (genetik test veya diğer kriterler)
asemptomatik bireylerde tümör ekspresyonu açısından tarama
programı:
Tm
Paratiroid
Başlama yaşı
8
Gastrinoma
20
İnsülinoma
5
Diğer entero
pankreatik
20
Ön Hipofiz
Karsinoid
5
20
Biyokimya
(yılda)
Ca(iyonize), PTH
Görüntüleme
(3 yılda)
Hayır
Gastrin, g. Asid output
sekretinle uya. Gastrin
Hayır
AKŞ, İnsülin
Kromogranin A, glukagon
Proinsülin
PRL, IGF-I
yok
Octreotide Scan
CT veya MR
MR
CT
MEN 2 Sendromu
Çeşitli endokrin hücre ve dokuda hiperplazi ve neoplazi gelişimi
* Tiroidin parafolliküler - C hücreleri
* Paratiroid
* Adrenal medullada en sık
Genetik, nadir (2.5/100 000) bir sendrom
MEN2A, MEN2B, ailevi medüller karsinom: Alt tipleri
Tiroid C hücrelerindeki hiperplazi ilerledikçe, çok erken yaşta
medüller tiroid kanseri (MTK) gelişir
Feokromositoma sıklıkla benign , ciddi bir hipertansiyon krizine
yol açana kadar sessiz seyirlidir
MEN 2 Sendromunda
1- Genetik tarama
2- Tarama sonuçları ile klinik sendromların ilişkilendirilmesi
3- Genetik test sonuçlarına göre tedavi planı çizilmesi
çok önemli !!!
MEN 2
İlk tanımlanması klinik bir sendrom olarak (Sipple Send)
Sonraları otozomal dominant geçiş
Genetik sorunun yeri 10q11
Sorumlu gen RET (B. Ponder ve ark. UK)
RET : Tirozin kinaz reseptörü ve mutasyonları fonksiyonda
aktivasyona yol açar
•
•
Cornelis J Lips, Uptodate 2011
Cornelis J Lips, Uptodate 2011
* MEN2’de genotip ile fenotip arasında ilişki çok kuvvetli !
* Spesifik bir mutasyon belirli bir klinik sendrom oluşturur
- Ekstramembranöz cysteine bağlayan kısımdaki mutasyon
MEN2A,
- Ligand bağlanan yerin iç kısmındaki mutasyon genellike
MEN2B’e neden olur
MEN2B’de paratiroid sorunu yok
MTK daha malign, daha erken yaşta ve
bazı fenotip özellikleri var (Marfanoid
yapı, mukozada nöromlar,
barsakta gangliyonöromatozis)
MEN1’de mutasyonlar gen boyunca dağınıktır,
genotip – fenotip ilişkisi yoktur veya çok azdır
MEN2 : Belirli mutasyon sonucunda gelişen tümör tipi
ve yaşı hakkında çok önemli bilgiler vermesi ve
sonuçta hasta ve yakınlarının tedavilerinin
yönlendirilmesi açısından ayrı bir özellik taşıyor
Medüller Tiroid Kanserli (MTK) hastaların
%25’de MEN sendromu (sıklıkla MEN2A),
Görünüşte sporadik Feokromositomalı hastaların %2-5’de MEN2A
vardır
MTK: Malign tm, lokal + uzak organ metaztazı yapar
(ama diğer nöroendokrin tm gibi yavaş
bir seyir de izleyebilir)
MEN2 ile ilişkili adrenal medüller tm hemen her zaman
benign, bilateral olabilir, sıklıkla fonksiyoneldir
Paragangliomalar (ekstramedüler feo.) MEN2’de olabilir
•
Cornelis J Lips, Uptodate 2011
MTK ve feokromositomalı hastalar hangi koşullarda
MEN olasılığı açısından değerlendirilmelidir ?
1. Hastada veya ailesinde eşlik eden bir tümör öyküsü
2. Kırk yaştan genç hastalar
(Bazı görüşler ise yaş önemli olmaksızın
her feokromositomalı hastanın MEN açısından
araştırılmasını önerir)
Genelde genç (<35 yaş), bilateral, multisentrik lezyon
varlığında düşünülebilir
MEN2A’da RET mutasyonu %95 hastada 634. pozisyondadır
Kalanların hemen hepsi:611, 618, 620, 630, 631. pozisyonda
MEN2B’de ise 918. pozisyondadır
MTK çok daha agresif, proflaktik cerrahi daha farklı
Ailevi MTK’da: 609,791,790,804,649,891,768. pozisyonda
MTK daha yavaş seyirli
* Medüller Tiroid Kanseri : MEN2A
MEN2B
Ailevi MTK’de
yaklaşık % 100
* Feokromositoma : MEN2A
MEN 2B’de yaklaşık %50 (ailevi MTK’de yok)
* Primer hiperparatiroidi : Yalnızca MEN2A’da ve %25 sıklığındadır
* Deride Lichen amyloidosis: Çok nadir, MEN2A’da
* Hirscsprung hastalığı :
«
MEN 2A’ da deride lichen amyloidosis
(lichen planus amyloidosis)
Cornelis J Lips, Uptodate 2011
Cornelis J Lips, Uptodate 2011
Medüller tiroid karsinomu; genetik tarama ile tanı almadıysa
MEN2A’ın ilk belirtisi !
(tiroidde nodül – kitle)
A.tanı: Diff. Tiroid kanseri
İnce iğne asp.: Bazan yanıltıcı
Hangi koşulda MTK kuşkusu olmalı ?
** Tiroidde kitle olan genç, erkek ve
ailede sendromla ilişkili olabilecek öykü varlığında !
Plazma Kalsitonin ölçümü sıklıkla tanısal (alım, transport,
yalancı +liğe dikkat)
CEA: Daha az oranda + , ama daha agresif olma göstergesi
Tedavi : Total tiroidektomi + santral kompartman lenf nodu
diseksiyonu
Postop. CT ölçümü : Cerrahi küratif mi ?
Post op. RT : Etkisi ?
Metastaz olduğunda (akciğer, karaciğer, kemik)
semptomatik hastaya (diyare..):somatostatin analogu
İlerleyici hastalığın tedavisi güç!
Kemoterapi: Etki az
Kötü prognoz göstergesi: Bir yılda CT ‘de 2 kattan fazla artış!
Daha aktif tedavi: I123-MIBG + se I131- MIBG tedavisi
Octreo scan +se ra. işaretli octreotid ted.
Tirozin kinaz inh. Tedavisi (sunitinib….)
SONUÇ: GÜNÜMÜZDE KÜRATİF TEK YÖNTEM CERRAHİ !!!!
Feokromositoma: MEN2A’da hemen her zaman benign
Bilateral olabilir
Nadiren de adrenal dışındadır
MEN2A tanısı doğrulandığında feokromositoma için
düzenli tarama gereklidir !
Günümüzde en iyi yöntem: Plazma veya idrarda
metanefrinlerin ölçümü
MEN2A’da biyokimyasal ölçümler : 6 ayda
Görüntüleme(CT veya MR) : 1-2 yıl ara ile yapılır
Tedavi: Cerrahi (laparoskopik)
Diğer adrenalde de + olursa: adrenalektomi veya
«adrenal korteksi koruyan» cerrahi!
(uzun dönem sonuçlar, rekürens ?)
Hiperparatiroidi : MEN2A’da daha seyrek
Sıklıkla tüm glandlarda hiperplazi vardır
Tedavi: total paratiroidektomi
ve/veya ototransplantasyon
veya işaretli tek, az bir miktar
doku bırakılması
Rekürens olduğunda:
Hafif hiperkalsemide izlem veya
semptomatiklerde cinacalcet
GENETİK TARAMA
** Tüm MTK ve feokromositomalı hastalarda genetik tarama
yapılabilir
- MTK için RET geni,
- Feokr. İçin klinik ve aile öyküsüne göre hangi genlerin
taranacağı kararlaştırılır
* MEN2A’da yüksek olasılıkla 634. pozisyonda mutasyon !
Bu durumda hastanın 1. derece akrabalarına
genetik test önerisi yapılır (ebeveyn, kardeşler, çocuklar)
ve danışmanlık için klinik genetik uzmanına yönlendirilir
Otozomal dominant geçiş olduğu için , eğer
de novo bir mutasyon değilse ebeveynden biri,
çocukların %50’i etkilenmiştir
Bu yaklaşımın yararları: (temelde gen defektini belirleyerek,
taramayı etkin ve nispeten
düşük maliyetle yapabilmeye dayanır)
1- Etkilenmemiş aile bireylerinde(özellikle çocuklar)
biyokimyasal tarama gerekmez
2- Etkilenen çocuklara proflaktik total tiroidektomi önerilir
MEN2A için 5 yaş veya öncesinde
MEN2B için doğumdan sonra olabilen ilk anda
3- Etkilenen aile bireylerinde düzenli aralıklarla feokromositoma
için biyokimyasal tarama önerilir
A. Grossman, ENDO 2010