Richter Transformasyonu Tanı ve Tedavisi

Richter Dönüşümü Tanı ve
Tedavisi
Dr Şahika Zeynep Akı
GUTF Hematoloji B.D.
[CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIA SECONDARILY
ASSOCIATED WITH A MALIGNANT RETICULOPATHY:
RICHTER'S SYNDROME].
LORTHOLARY P, BOIRON M, RIPAULT P, LEVY JP, MANUS A, BERNARD
J.
Nouv Rev Fr Hematol. 1964 Sep-Oct;4:621-44.
PMID: 14199493[PubMed - indexed for MEDLINE]
Richter Sendromu
• Hodgkin dışı lenfoma (NHL)
– Yüksek dereceli B hücre kaynaklı NHL
•
•
•
•
Yaygın büyük B hücreli lenfoma (YBBHL)
Küçük çentiksiz lenfoma
Lenfoblastik lenfoma
Saçlı hücreli lösemi
• Hodgkin lenfoma
Richter Sendrom Sıklığı
KLL
(n)
Sıklık (%)
Klasik Richter sendromu Hodgkin varyant
Robertson LE1
1972- 1992
1992- 2002
1374
2147
2.8
4.9
Mauro FR2
1011
1.8
0.4
Tsimberidou AM3
3986
3.7
0.3
Rossi D4
185
13.6
Rasi S5
331
6.3
1- Robertson LE, et al. J Clin Oncol 1993; 11: 1985- 1989.
2- Mauro FR, et al. Blood 1999;94: 448- 454
3- Tsimberidou AM, et al J Clin Oncol 2006; 24: 2343- 2351
4- Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202- 215
5- Rasi S, et al. Br J Haematol 2010; 152: 284- 294
Richter Sendromu- Klinik ve
Laboratuar Bulguları
• Sistemik bulgular
– Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi
• Klinik durumda hızlı değişiklik
• Lenfoid kitle boyutunda hızlı artış
• Splenomegali ve/veya hepatomegali ilişkili
bulgular
• Yüksek LDH
• Paraproteinemi
• Hiperkalsemi, litik kemik lezyonları
Tsimberidou AM, et al. Cancer 2005; 103: 216- 228
Richter Sendromu- Klinik Öngörü
• Kronik lenfositik lösemi öyküsü
–
–
–
–
–
Lenf nodu boyutunun ≥ 5 cm olması
Hızlı büyüyen lenf nodları (son 3 ayda 2 katına çıkması)
Ekstranodal lezyon şüphesinin olması
B semptomların olması
Belirgin yüksek laktat dehidrogenaz
RS sıklığı 5 ve 10 yıl
% 10 ve 15
Rossi D Br J Haematol 2008; 142: 202- 215
Richter Sendromu- İmmunhistokimya
• YBBHL sentroblastik veya immunoblastik varyant
olarak gelişmektedir.
– Germinal merkez sonrası fenotip % 80
• IRF4- pozitif
– Germinal merkez fenotipi % 20
• Hücre yüzeyinde CD10 ve/veya BCL6 sunulması
• KLL’ye özel antijenlerin sunumu kaybolabilir
– CD5 ve CD23
• Hücre yüzeyinde CD20 sunulması görülebilir
Mao Z, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1605- 1614
•
•
•
•
•
Mart 2003- Haziran 2005 arası 37 KLL
Ortanca yaş 61 (40- 82)
Erkek/ kadın
26/ 11
Toplam 57 PET/BT incelemesi
Richter dönüşümü 11/37 hastada (+)
– 10/11 hastada PET/BT pozitif
– 10/11 hastada SUVmaks > 5
– Duyarlılık % 91, özgüllük % 80
Bruzzi JF, et al. J Nucl Med 2006; 47: 1267- 1273
KLL Hastalarında Artmış FDG Tutulumu
Artmış tutulum bölgesinden biyopsi
• Richter dönüşümü
• Akselere faz KLL
• Başka bir malignite
Bruzzi JF, et al. J Nucl Med 2006; 47: 1267- 1273
Richter Dönüşümü
• Orijinal KLL klonunda
transformasyon
• Klonal olarak KLL’den farklı
ve bağımsız bir lenfomanın
oluşması (Kompozit
lenfoma)
Timar B, Leukemia 2004
Richter Sendromu
IgVH Mutasyon Durumu ve Klonalite Analizi
Yaygın Büyük B Hücreli Lenfoma
Klonal olarak
ilişkili
Klonal olarak ilişkili değil
IgVH unmutated
11
1
IgVH mutated
4
4
IgVH mutasyon
durumu bilinmeyen
3
0
18 (% 78)
5
Toplam
Klasik RS gelişmiş 23 hastada IgVH gen sekans analizi
Mao Z, et al. Am J Surg Pathol 2007; 31: 1605- 1614
Richter Sendromu- Etyoloji ve Onkogenez
• Trizomi 12
– Atipik lenfosit morfolojisine eşlik ediyor (CD5- , FMC7+,
sIg güçlü boyanma)
– Hücresel çoğalma ve hastalıkta ilerlemeye sık
– Richter dönüşümünde rolü?
• 11q delesyonu
– 11q23 delesyonu
– t(11,14) (q13;q32)
• Mikrosatellit instabilite
• Tümör baskılayıcı genler
– p53 mutasyonu, p16INK4A ve p21 mutasyonu
– p27 ekspresyon kaybı
Tsimberidou AM, et al. Cancer 2005; 103: 216- 228
Stereotip B Hücre Reseptörü
Richter Sendromu Dönüşümünde Bağımsız Risk Faktörü
•
•
•
•
•
•
Çok merkezli çalışma
753 KLL hastası; sIg düşük/ CD5+/CD23+
Ortanca takip süresi 41.1 ay
Richter dönüşümü için geçen ortanca süre 23 ay
Toplam 69 Richter sendromu
Tüm Richter sendromlarının biyopsi tanısı
YBBHL
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
Richter Sendromu
Klinik, Morfolojik ve Fenotipik Özellikleri
Erkek/ Kadın
1.8/1
RS tanı anında ortanca yaş
65 yıl (58- 73 yıl)
Tanısal biyopsi bölgesi
Lenf bezi
Gastrointestinal sistem
Dalak
Diğer
58/69 (%84)
3/69 (% 4.3)
2/69 (% 2.8)
6/69 (% 8.4)
İmmunhistokimya
Germinal merkez dışı
Germinal merkez
45/49 (% 91.8)
4/49 (% 8.2)
Ortanca Ki- 67 ideksi
% 52 (% 35- 77)
EBV infeksiyonu
1/62 hasta (% 1.6)
KLL ve RS arasında klonal ilişki (+)
42/48 hasta (% 87.5)
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
Stereotip B Hücre Reseptörü
Richter Sendromu Dönüşümünde Bağımsız Risk Faktörü
• Çalışma basamakları
– Richter sendromu gelişen (n= 69) ve gelişmeyen
KLL hastalarında (n= 714) HCDR3 sıklık analizi
• IGHV-D-J gen kullanımı
• Mutasyon durumu
• HCDR3 kümelenmesi
– KLL tanı aşamasında stereotip HCDR3 varlığının
Richter sendromuna dönüşümde rolü
– Richter sendromunda görülen HCDR3’ün de novo
YBBHL olgularında (n= 63) analizi
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
KLL Tanı Aşamasında Richter Dönüşümünü
Etkileyen Değişkenler; Tek değişkenli analiz
5 yıl risk
(%)
SE
p
Rai evre 0- II
Rai evre III- IV
28/664
11/89
5.0
17.4
1.0
5.2
0.001
CD38 < % 30
CD38 ≥ % 30
12/445
23/190
3.1
15.5
1.1
3.3
<0.001
Homolog IGHV < % 98
Homolog IGHV ≥ % 98
11/449
28/304
3.1
11.4
1.0
2.3
<0.001
IGHV4- 39 (-)
IGHV4-39 (+)
33/733
6/20
5.6
35.4
1.1
13.5
<0.001
Stereotip HCDR3 (-)
Stereotip HCDR3 (+)
18/579
21/174
4.0
14.4
1.0
3.4
<0.001
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
Rossi D, et al. Clin Cancer Res 2009; 15(3): 4415- 4422
Richter Sendromu Gelişimi
Biyolojik ve Klinik Risk Faktörleri
• Haziran 1996- Haziran 2006 arasında yeni tanı
185 KLL hastası
• Tanı anında bakılan biyolojik değişkenler
– IGHV kullanımı, HCDR3 aminoasit sekans analizi
– FISH karyotip
• del13q14, +12, del17p13, del11q22- q23
– TP53 exon 2- 10 mutasyonu
– Hücre yüzeyinde CD38 ve ZAP70 sunumu
– BCL2-938C>A polimorfizmi
Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202- 215
Richter Sendromu Gelişimi
Biyolojik ve Klinik Risk Faktörleri
•
•
•
•
Ortanca takip süresi 47.1 ay
17/ 185 hastada biyopsi ile RS tanısı (+)
Tüm RS olguları EBV negatif YBBHL
RS dönüşümüne kadar geçen süre ortanca 23 ay
(0- 82.4 ay)
• RS dönüşümünden sonra ortanca toplam sağ
kalım 16.5 ay (12.3- 20.8 ay)
• RS gelişen olguların % 93.7’sinde IGHV analizinde
KLL ile klonal ilişki (+)
Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202- 215
KLL Tanı Anında RS Dönüşümü Klinik ve Biyolojik Risk
Faktörleri; Çok Değişkenli Analiz
HR
% 95 CI
p
Biyolojik değişken
CD38 ≥ % 30
IGHV4-39
4.26
4.29
1.28- 14.20
1.28- 14.31
0.018
0.018
Klinik değişken
Lenf nodu ≥ 3 cm
9.07
3.27- 25.15
< 0.001
Biyolojik ve klinik değişken
Lenf nodu ≥ 3 cm
del13q14 olmaması
6.51
4.08
2.26- 18.73
1.13- 14.69
0.001
0.031
Rossi D, et al. Br J Haematol 2008; 142: 202- 215
• 86 Richter sendrom
• IGHV-D-J gen yeniden yapılanma analizi
– % 73.2 olguda klonal ilişki (+)
•
•
•
•
Mutasyon analizi
FISH
EBV analizi
İmmunhistokimya
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
TP53 Mutasyonu Olan RS Olgularında
Sağ Kalım
Ortanca 27 ay % 95 CI 8.5- 45.4 ay
Ortanca 10 ay % 95 CI 6.6- 13.3 ay
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
17p13 Delesyonu Olan RS Olgularında
Sağ Kalım
Ortanca 35.8 ay % 95 CI 7.1- 64.6 ay
Ortanca 10 ay % 95 CI 3- 17 ay
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
Richter Sendromu Sağ Kalım Üzerinde
Etkili Değişkenler; Çok Değişkenli Analiz
Final Model
HR
Alt sınır CI
Üst sınır CI
p
ECOG PS> 1
4.58
2.05
8.4
< 0.001
RS indüksiyon
tedavi ile CR
0.21
0.08
0.51
< 0.001
TP53 mutasyonu
2.27
1.28
4.05
0.004
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
Risk Durumuna Göre Sağ Kalım Analizi
Ortanca sağ kalım ulaşılamadı
5 yıl sağ kalım olasılığı % 70
24.6 ay (% 95 CI 15.8- 33.4 ay)
7.8 ay (% 95 CI 2.5- 13.1 ay)
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
Klonal İlişkiye Göre Sağ Kalım Analizi
62.5 ay (% 95 CI 34- 91 ay)
14.2 ay (% 95 CI 7.7- 20.6 ay)
Rossi D, et al. Blood 2011; 117 (12):3391- 3401
Richter Sendromu- Tedavi
• NHL veya ALL protokolleri
–
–
–
–
–
–
–
–
–
CHOP- Bleo
MACOP-B
ASHAP
Hyper CVAD
FACPGM
OFAR
Kök hücre nakli
Radyoimmunoterapi
Radyoterapi
Richter Sendromu- Tedavi Yanıtları
Hiper CVXD
Dabaja BS 2001
Hiper CVAD
Tsimberidou AM 2003
OFAR
Tsimberidou AM 2008
N
29
CR (%)
38
OS
10 ay
30
27
9 ay
20
50*
10 ay
OFAR; oxaliplatin, fludarabin, cytarabin, rituximab
Dabaja BS, et al. Leuk Lymph 2001; 42: 329- 337
Tsimberidou AM, et al Cancer 2003; 97: 1711- 1720
Tsimberidou AM, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 196- 203
• Ocak 1975- Haziran 2005
• 3986 KLL hasta izlemi
• Biyopsi tanısı olan 148 (% 3.7) RS
Tedavi Yanıtları
Tüm
tedaviler
N
Kemoterapi
%
N
Kemoterapi+
Rituximab
%
N
47
N
%
Hasta sayısı
130
CR
15
12
9
11
6
13
0
0
CRu
3
2
0
0
2
4
1
25
PR
33
25
18
23
14
30
1
25
NR
79
61
52
66
25
53
2
50
CR+Cru+PR
51
39
27
34
22
47
2
50
Pürin analog temelli tedavi
Hiper CVXD
CHOP
ESHAP, MINE
R- Kemoterapi
79
%
İmmunoterapi
(Ritux, Alemt)
4
%
18
16
8
19
36
Tsimberidou AM, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2343- 2351
Kök Hücre Nakli
• 20/ 148 hastaya KHN uygulanıyor
• Toplam sağ kalım 3 yılda
– CR, CRu, PR sonrası allojeneik KHN’de % 75
– CR, Cru, PR sonrası nakil yapılamayanda % 27
– Nüks/ dirençli hastalıkta KHN’de % 21
Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343- 2351
Richter Sendromu: Risk Faktörleri
Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343- 2351
Richter Sendromu Skoru- Sağ Kalım
Tsimberidou AM, J Clin Oncol 2006; 24: 2343- 2351
Richter Sendromu- AKHN Tedavi Sonuçları
No
Hastalık
durumu
Hazırlama
rejimi
Nakil
Tipi
Son durum
Ölüm nedeni
Olaysız
Sağ kalım
1
RR
FM
MUD
Ölüm
DAH
1 ay
2
RR
TBC
Sib
Ölüm
İnfeksiyon
5 ay
3
SR
TBC
Sib
Hayatta/remisyon
-
14 ay
4
RR
TBC
Sib
Ölüm
Akut GVHH
12 ay
5
RR
TBC
Sib
Ölüm
Viral pnömoni
1 ay
6
RR
BEAM
Sib
Ölüm
DAH/İnfeksiyon
1 ay
7
RR
PFA
MUD
Hayatta/remisyon
-
47 ay
8
UR
PFA
Sib
Hayatta/remisyon
-
67 ay
RR; dirençli relaps SR; duyarlı relaps UR; test edilmemiş relaps
Yanıt oranı % 38
Rodriguez J, et al. Br J Haematol 2000; 110: 897- 899
Richter Sendromu- Yttrium-90
Ibritumomab Tiuxetan
•
•
•
•
•
7 hasta tedavi edildi
Ortanca yaş 56 (44- 70)
RS dönüşüm zamanı ortanca 7.9 yıl (0.7- 28.4)
Hiçbir hastada yanıt elde edilemedi
İlerleme için geçen ortanca süre 41 gün
Tsimberidou AM, et al. Cncer 2004; 100: 2195- 2200
NCCN KLL/SLL Rehberi 2.2012
KLL/SLL
Yaygın büyük hücreli lenfoma/Hodgkin lenfoma
Histolojik dönüşüm
Agresif lenfoma olarak tedavi edilmesi
Kök Hücre Nakli
www.nccn.org
Richter Sendromu-Hodgkin Varyant
•
•
•
•
Sıklığı % 0.5- 2.3
KLL/SLL’de en sık gelişen ikincil kanserlerden
Klasik Hodgkin lenfoma Reed Sternberg hücreleri (+)
KLL tedavisinde immunosupresif tedavi “fludarabin”
kullanımı
CD4+ ve CD8+ T lenfositlerde azalma
EBV+ B hücrelerin çoğalması ve birikimi
Hodgkin lenfoma dönüşümü
Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50- 66
Dolcetti R, et al. Infect Agents Cancer 2010; 5: 22
Richter Sendromu Hodgkin Lenfoma VaryantReed Sternberg Hücre Kökeni
• Tip I dönüşüm
– Reed Sternberg hücreleri KLL hücre zemininde yer
almaktadır.
– Reed Sternberg hücreler B hücre yüzey işaretlerini
taşır
• Tip II dönüşüm
– Reed- Sternberg hücreleri KLL hücrelerinden ayrı
olarak inflamatuar zeminde izlenir
Tsimberidou AM, et al 2006;107: 1294- 302
KLL hücre zemininde Reed- Sternberg hücreleri
ile Hodgkin Lenfoma
Anti CD30
Kastenbaum HA, et al. CytJournal 2010; 7: 20
Richter SendromuHodgkin Varyant
• 1975- 2011 PubMed/Medline taraması
• 86 KLL/SLL hastasında Hodgkin dönüşümü (+)
Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Değişken
Erkek/ Kadın
Dönüşüm anında ortanca yaş
Tanı anında KLL Rai evre
Evre 0
Evre I- II
Evre III- IV
KLL/SLL Hodgkin lenfoma dönüşüm
arasında geçen süre
Hodgkin lenfoma evresi
Ann Arbor evre III- IV
Histolojik alt tip
Karma hücreli tip
Noduler sklerozan tip
Lenfosit fakir tip
CD20+ Lenfosit predominant tip
EBV pozitif
65/ 20
65.7 yıl (34- 85)
10 (% 19.6)
15 (% 29.4)
26 (% 51)
4.3 yıl (0- 26)
9 hastada tanı eş zamanlı
% 82.9
18 hasta (% 43.9)
11 hasta (% 26.8)
7 hasta (% 17.1)
5 hasta (% 12.2)
24/ 34 hasta (% 70.6)
Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter SendromuHodgkin Varyant
Değişken
KLL/SLL tedavi öyküsü
1- 3 tedavi seçeneği
> 3 tedavi seçeneği
43/ 69 hasta (% 62.3)
7/ 69 hasta (% 10.1)
Fludarabin alan hasta
17/ 54 hasta (% 31.5)
Tedavi yanıtı
Tam yanıt
Kısmi yanıt
Yanıtsız
Ortanca sağ kalım süresi
15/ 55 hasta (% 27.3)
14/ 55 hasta (% 25.4)
26/ 55 hasta (% 47.3)
1.7 yıl (0- 14 yıl)
Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter Sendromu- Hodgkin Varyant
Sağ Kalım Analizi
2.1±0.5 yıl
p= 0.019
0.7±0.2 yıl
Bockorny B, et al. Br J Haematol 2011; 156: 50-66
Richter Sendromu
Hodgkin Varyant Tedavi
•
•
•
•
ABVD
MOPP
CVPP
R-CHOP
– CD20 pozitif hastalarda
•
•
•
•
Radyoterapi
BEACOPP?
EBV ile uyarılmış sitotoksik T lenfosit
Kök hücre nakli