METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI
Transkript
METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI
METABOL‹K, V‹RAL ve OTO‹MMUN KARAC‹⁄ER HASTALIKLARI -187- Metabolik karaci¤er hastalıkları Dr. Mahmut Çoker Do¤umsal metabolik hastal›klar, tek bafllar›na ender görülürken tüm metabolik hastal›klar bir arada ele al›nd›klar›nda, semptomatolojinin de zenginli¤i nedeniyle pediatrinin çok önemli bir grubunu oluflturmaktad›r. Genelde otozomal resesif kal›t›lmalar› nedeniyle, akraba evliliklerinin s›k oldu¤u ülkemizde, ay›r›c› tan›da s›k akla gelmektedir. Teknolojinin giderek geliflmesi de yeni metabolik hastal›klar›n tan›nmas›na yard›mc› olmaktad›r. Öte yandan yenido¤an tarama testleri, erken tan›ya izin vermesi nedeniyle koruyucu hekimlik aç›s›ndan konuyu gündemde tutmaktad›r. Tan›da genelde özel laboratuvar tetkikleri gerekmesine ra¤men, temel testler yol göstericidir. Bu nedenle esas olan, ay›r›c› tan›da do¤umsal metabolik hastal›klar›n akla gelmesidir. Özellikle yenido¤an sepsis tan›s› koyarken dikkatli olmak, hastalar› bu aç›dan dikkatli de¤erlendirmek gerekir. Yenido¤an veya daha büyük çocuklarda do¤umsal metabolik kuflkusu varsa, idrar, kan, beyin omurilik s›v›s›, doku örnekleri uygun koflullarda saklanmal›, hasta ölmüfl olsa bile do¤ru tan› için gerekli laboratuvar araflt›rmalar›na devam edilmelidir. Böylelikle prenatal tan›ya olanak sa¤lanm›fl olur. Tan› aflamalar› s›ras›nda zaman kaybedilmemeli, özellikle akut metabolik hastal›k kuflkusu tafl›yan bir hasta ile karfl›lafl›ld›¤›nda, laboratuvar incelemeleri ile destek tedavi efl zamanl› yürütülmelidir. Fizyopatolojik temelde hastal›klar üç ana bafll›kta de¤erlendirilir. ‹ntoksikasyon tipine örnek olarak amino asit hastal›klar›, organik asidemiler, üre döngü bozukluklar› verilebilir. Embriyofetal geliflim etkilenmez, do¤umdan sonra k›sa süreli bir semptomsuz süreç ard›ndan kusma, koma, karaci¤er yetmezli¤i gibi akut bafllang›ç olabilece¤i gibi, büyüme-geliflme gerili¤i, kardiyomyopati gibi kronik bulgularla kendini belli edebilir. Ancak katabolik süreç, stres, al›nan g›da türü ile aktivasyon göstermesi çok dikkat çekicidir. Enerji eldesi veya kullan›m metabolizma bozukluklar›nda mitokondri veya sitozol kaynakl› hastal›klar yer al›r. Do¤umsal laktik asidemiler, solunum zincir bozukluklar› ya¤ asit oksidasyon bozukluklar›, keton cismi metabolizma bozukluklar›; mitokondrial kaynakl› olup çok a¤›r klinikle gelirler ve tedavileri de oldukça güçtür. Glikolizis bozukluklar›, glikojen metabolizma bozukluklar›, pentoz fosfat yolu bozukluklar› ise sitozol kaynakl› olup daha hafif klinik görülür. Ancak tümünde hipoglisemi, laktik asidemi, hepatomegali, hipotoni gibi ortak semptomlar vard›r. Baz› durumlarda dismorfizm, displaziler de efllik edebilir. Fizyopatolojik mekanizmalarda son grup; kompleks molekül oluflum/katabolizma bozuklu¤udur. Semptomlar kal›c› ve ilerleyicidir (örne¤in hepatomegali, mental retardasyon, dimorfizm), hücrenin lizozom-peroksizom gibi organelleri etkilenmifltir. Bu grubun organel d›fl› hastal›klar› ise glikolizasyon bozukluklar›d›r. Bu mekanizmalar›n tümü göz önüne al›nd›¤›nda, metabolik hastal›klar›n çok büyük bir grubunun karaci¤eri de¤iflik derecelerde etkiledi¤i aç›kça ortaya ç›kmaktad›r. -189- Metabolik karaci¤er hastal›klar›, karaci¤eri etkileme durumlar›na göre flu alt bafll›klarla de¤erlendirilir: I. Kolestatik Karaci¤er Hastal›klar› ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar Tirozinemi Tip 1 ‹lk 6 ayda akut olarak; kusma, diyare, sar›l›k, hipoglisemi, karaci¤er yetmezli¤i, böbrek tubulus tutulumu, geliflme gerili¤i, irritabilite ile belirti verebilir. 6 ay-1 yafl aras›nda karaci¤er hastal›¤›, rikets, geliflme gerili¤i belirtileri ile subakut olarak veya 1 yafl›ndan sonra progresif siroz, tubulopati, rikets, porfiri benzeri ataklar ile kronik formda bafllang›ç gösterebilir. Tedavide temel prensipler tirozin ve fenilalanin k›s›tl› beslenme (yeterli kalori ve protein al›m› sa¤lanarak), riketse yönelik destek tedavisi ve NTBC uygulamas›d›r. NTBC uygulamas› ile 4 hidroksi fenil pirüvat dioksigenaz enzim blokaj› yap›larak, tirozinemi Tip 1 tablosunda geliflen patolojilerden sorumlu süksinil aseton oluflumu engellenmektedir. Bu tedavinin erken tan› ve tedavi uygulamas›na paralel olarak tirozinemi ile iliflkili tüm komplikasyonlar› (hepatik nodül, nörolojik kriz, renal yetmezlik) çok belirgin ölçüde azaltt›¤› görülmüfltür. Ancak geç tan› alan, tedaviye uyumsuz durumlarda, malignite riski olufltu¤unda karaci¤er transplantasyonu gündeme gelmektedir. Tirozinemi Tip 1'de nodüler karaci¤er (HCC?) Tirozinemi Tip 1'de a¤›r osteoporoz -190- Niemann Pick Tip C Sfingolipid metabolizma bozuklu¤u sonucu endo / lizozomal sistemde LDL derive kolesterol birikimi olmaktad›r. Sistemik tutulum örne¤i olarak hidrops fetalis, hepatosplenomegali +/-neonatal kolestaz görülür. Karaci¤er tutulumunun klinik a¤›rl›¤› de¤iflkenlik gösterir. Nörolojik tutulum, ilk 2 yaflta a¤›r klinikle seyreden beyaz cevher hasar› ile tan›nabilir. Ancak geç infantiljuvenil ve adult bafllang›çl› hastalar da tan›mlanm›flt›r. Glikosfingolipid sentez inhibitörü olan miglustat tedavisi ile ilgili son zamanlarda büyük ilerlemeler kaydedilmifltir. Peroksizomal Hastal›klar Hücrenin peroksizom organelindeki fonksiyon kayb› sonucu geliflir. Zellweger sendromu, neonatal adrenolökodistrofi, infantil refsum hastal›¤›n›n ortak klinik bulgular› karaci¤er hastal›¤›, nöromotor geliflme gerili¤i, retinopati, iflitme kayb›d›r. Temel patoloji peroksizom biogenez bozuklu¤u olarak özetlenebilir. Erken dönemde ölümle sonuçlanan multisistemik hastal›klard›r. Zellweger sendromunda tipik yüz bulgular› vard›r. Çok uzun zincirli ya¤ asit analizi ile tan› konabilir. Görüntüleme yöntemlerinde saptanan nöronal migrasyon bozuklu¤u, paki-polimikrogiri tan›da yard›mc›d›r. En a¤›r seyirli olan Zellweger sendromudur, infantil refsum hastal›¤› olan hastalar onlu yafllara dek yaflayabilirler. Tan›mlanm›fl spesifik tedavileri yoktur. Safra Asit Sentez Bozukluklar› Temel bozukluk, kolesterolden safra asit sentez basamaklar›ndad›r. Kolestatik karaci¤er hastal›¤› sonucu ya¤da eriyen vitaminlerde eksiklik geliflir. Yaflam›n ilk y›l›nda bafllay›p siroz ve karaci¤er yetmezli¤i ile sonlan›r. Kenodeoksikolik asit ve kolik asit tedavisi, seçilmifl hastalarda yard›mc› olabilir. Nörolojik bulgular da klinik tabloya efllik eder. II. Akut/Subakut Hepatosellüler Nekroz ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar Galaktozemi En tipik bulgular galaktoz 1 fosfat üridil transferaz enzim eksikli¤ine ba¤l› geliflir. Ancak GALK ve GALE enzim eksikliklerine ba¤l› olarak da galaktoz metabolizma bozuklu¤u geliflebilir. GALT eksikli¤i olan yenido¤an bebekte beslenme zorlu¤u, sar›l›k, kusma, kilo kayb›, letarji, konvülziyon görülebilir. Daha sonraki dönemlerde ise karaci¤er hastal›¤›na ba¤l› siroz, böbrek tutulumuna ba¤l› aminoasidüri, renal tubuler asidoz, hipoglisemi sonucu beyin etkilenmesine ba¤l› mental retardasyon, lenste galaktitol birikimine ba¤l› katarakt görülür. Tan›da idrarda glukoz d›fl› indirgen madde varl›¤›, enzim analizi, galaktoz ve galaktoz 1 fosfat ölçümlerinden yararlan›l›r. Baz› ülkelerde enzim veya metabolit kaynakl› tarama testleri uygulanmaktad›r. Ancak tan› aflamas›nda transfüzyon yap›ld›ysa sonuçlar›n etkilenebilece¤i unutulmamal›d›r. Erken tan› alan bebeklerin galaktoz k›s›tl› beslenmeleri ile çok olumlu sonuçlar elde edilir. -191- Galaktozemili bir bebekte iki tarafl› katarakt Üre Döngü Bozukluklar› Hiperamonyemi nedenlerinin en önemli grubunu oluflturan üre döngü bozukluklar› farkl› yafl gruplar›nda farkl› klinik gösterebilir. Çok a¤›r klini¤in görüldü¤ü yenido¤an ve süt çocu¤unda solunumsal alkaloz, genel akut metabolik hastal›k klini¤ine efllik eder. Ölüm veya a¤›r sekelle sonuçlanabilece¤inden erken tan› ve tedavi önemlidir. Çocukluk ve adolesan dönemde ise ifltahs›zl›k, büyüme-geliflme gerili¤i, kusma, irritabilite semptomlar› nedeniyle inek sütü alerjisi, gastroözofageal reflü, g›da alerjisi ay›r›c› tan›s›nda akla gelmelidir. Akut ansefalopati ve kronik nörolojik hastal›k bulgular› geliflir. Tekrarlayan semptomlar aras› iyilik dönemlerinin olmas› veya davran›fl bozukluklar› ile tan›nmas› da çok tipiktir. Özellikle proteinli g›dalar›n klini¤i bafllatmas›, ay›r›c› tan›da ipucudur. Tedavide hepatik nitrojen havuzunu oluflturan amino asitlerden k›s›tl› beslenme, üre döngüsünde eksik olan amino asitlerin deste¤i (arjinin, sitrülin, n-karbamil glutamat) yan› s›ra sodyum benzoat, sodyum fenilbütirat gibi üre gibi ajanlarla hiperamonyemi azalt›lmaya çal›fl›l›r. Ayn› amaca yönelik olarak diyaliz, hemodiyafiltrasyon da uygulan›r. Solunum Zincir Bozukluklar› Uzun y›llar sadece nöromuskuler sistem hastal›¤› olarak bilinen solunum zincir bozukluklar›, gerçekte mitokondri içeren tüm hücrelerin hastal›¤›d›r. Bu nedenle de çok farkl› klinik tablolarla karfl›m›za ç›kabilir. Öte yandan bu sistemde görevli enzimlerin nükleer ve mitokondrial DNA kökenli olmalar› nedeniyle her kal›t›m modeli ile hastal›klar aktar›labilir. Say›lan özellikleri nedeniyle solunum zincir bozukluklar›, de¤iflik klinik a¤›rl›kta karaci¤er hastal›klar›na da yol açabilir. Burada mitokondrial DNA, karaci¤er hastal›klar› için biraz daha özelliklidir. Maternal kal›t›lan mitokondrial DNA hastal›klar›nda nükleotid substitüsyonu ve insersiyon/delesyona ba¤l› çok say›da mutasyon olabilir. Say›lan özellikler nedeniyle de prenatal tan› ve genetik tan› güçlük göstermektedir. Ya¤ Asit Oksidasyon Bozukluklar› Ya¤ asitlerinin mitokondride oksidasyonlar› aflamas›ndaki biyokimyasal yollardaki bozukluklar sonucu geliflir. Bu grup için en tipik örnek, orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikli¤idir. ‹ngiltere, Amerika Birleflik Devletleri gibi ülkelerde 1/10.000'e varan s›kl›ktan söz edilmektedir. -192- Bu nedenle yenido¤an tarama testi programlar›na al›nm›flt›r. Reye sendromuna benzer klinik ve laboratuvar› karakteristiktir. Gerçekte Reye sendromu olarak izlenen pek çok hastan›n açil karnitin ve idrar organik asit incelemesi ile ya¤ asit oksidasyon bozuklu¤u oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Açl›ktan korumak ve yeterli kaloriyi sa¤lamak, tedavinin temel kural›d›r. Genellikle 2 yafl dolay›nda görülür. Çok uzun/uzun zincirli açil KoA dehidrogenaz enzim eksiklikleri de a¤›r kasnörolojik tutulum gösterebildi¤i gibi, daha hafif formlar›, orta zincirli açil KoA dehidrogenaz eksikli¤indekine benzer karaci¤er bulgular› ile tan›n›r. Niemann Pick Tip A, B Sfingomyelinaz enzim eksikli¤i sonucu oluflan, sfingolipid metabolizma bozuklu¤udur. Tip A beslenme bozuklu¤u, distrofi, akci¤er tutulumu, hepatosplenomegali, nörolojik tutulum, sa¤›rl›k, körlük, gözde kiraz k›rm›z› leke ile bulgu verir. Tip B ise nörolojik tutulumun olmad›¤› daha çok organomegali ile saptan›r. Tan›da kemik ili¤inde köpük hücrelerinin araflt›r›lmas› çok yard›mc›d›r. Uygun hastalara kemik ili¤i transplantasyonu önerilir. Do¤umsal Glikolizasyon Bozuklu¤u Özellikle Tip 1B karaci¤er tutulumu aç›s›ndan önemlidir. Temel patoloji proteinlerin glikolizasyon bozuklu¤udur. Hepatomegali gibi daha silik bulgularda do¤umsal karaci¤er fibrozuna uzanan klinik spektrum vard›r. Psikomotor gerilik yoktur. Tan›nan hastalar›n mannoz tedavisinden yararland›klar› gösterilmifltir. Herediter Fruktoz ‹ntolerans› Fruktoz al›m›n› izleyen süreçte gastrointestinal rahats›zl›k ve hipoglisemi ile ay›r›c› tan›da akla gelir. ‹drarda fruktoz at›l›m› ve enzimatik analiz (aldolaz B), mutasyon analizi ile tan› konur. Tan› almayan hastalarda ileri dönemde geliflme gerili¤i, hepatomegali, sar›l›k, asitle karakterize karaci¤er hastal›¤›, proksimal renal tubulopati geliflir. Dikkatli anamnez çok önemlidir. Meyvelere intolerans, meyve ve fruktoz/sukroz içeren g›dalarda kaç›nma, diyete belirgin yan›t, ataklarda kusma, irritabilite, uyku hali, konvülziyon belirtildi¤inde, herediter fruktoz intolerans› ay›r›c› tan›da yer almal›d›r. III. Siroz ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar Glikojen Depo Hastal›¤› Tip IV Hepatomegali, ilerleyici siroz, splenomegali, hipotoni klasik bulgulard›r. "Branching" enzim eksikli¤i sonucu geliflir. Genellikle oyun ça¤› döneminde ölümle sonuçlan›r. Fizyopatolojiden sorumlu faktörün amilopektin oluflumu oldu¤u gösterilmifltir. Erken tan›nan hastalarda karaci¤er transplantasyonu yüz güldürücüdür. Karaci¤er transplantasyonu, kardiyak amilopektin birikimini ve lökosit inklüzyonunu her zaman engelleyemeyebilir. Ayr›ca, enzimatik ve moleküler heterojenite nedeniyle klinik de¤iflkenlik gösterebilir. Yukar›da belirtilen h›zl› karaci¤er hastal›¤› yan› s›ra hafif nonprogresif hepatik form/iskelet-kalp kas›, sinir, karaci¤erin etkilendi¤i multisistemik form (bazen enzim aktivitesi normal)/fatal neonatal nöromuskuler form/kardiyomyopati, artrogripozis, hidrops fetalis tablosu da literatürde bildirilmifltir. IV. Hepatomegali ile ‹liflkili Do¤umsal Metabolik Hastal›klar Lizozomal Depo Hastal›klar› Karaci¤erin fonksiyon bozuklu¤undan çok bulgular›n bir parças› olarak karaci¤er büyüklü¤üne rastlan›r. Hepatomegali yan› s›ra dizostozis multipleks, mental retardasyon, korneal bulutlanma -193- gibi göz bulgular› ve kaba yüz belirtileri ile tan›n›r. Özellikle silik klinik belirtilerin oldu¤u hastalarda hepatomegali, ay›r›c› tan›da yer al›r. Glukoneogenez Bozukluklar› Glukoz gereksiniminin al›fl›lmad›k yollarla karfl›land›¤› durumlarda yani glukoneogenezde yer alan enzim bozukluklar›, bu grubu oluflturur. Fruktoz 1,6 difosfataz eksikli¤i örnek olarak verilebilir. Hipoglisemi, laktik asidoz, komaya dek uzanan de¤iflik düzeyde bilinç bozukluklar›, hipotoni ve hepatomegali durumlar›nda akla gelmelidir. Glikojen Depo Hastal›klar› Farkl› tiplerdeki glikojen depo hastal›klar›; karaci¤er, kas veya karaci¤er+kas tutulumu gösterir. Karaci¤er tutulumu ile giden tiplerin en bilineni Tip 1A'd›r (von Gierke hastal›¤›). Hepatomegali (çok belirgin), trunkal obezite, tafl bebek yüz görünümü, hipotrofik kaslar, boy k›sal›¤› ile klini¤e baflvuru vard›r. Glikojen depo hastal›¤› Tip 1A: Dolgun yanaklar, ciddi hepatomegali ve boy k›sal›¤› Laboratuvar incelemelerinde hipoglisemi, hiperlaktasidemi, hiperlipidemi (hipertrigliseridemi), hiperürisemi, karaci¤erde glukoz 6 fosfataz enzim aktivite düflüklü¤ü ve iliflkili mutasyonlar bulunur. Tedavi zamanlamas› ile iliflkili olmak üzere, karaci¤er adenomu, böbrek yetmezli¤i, gut, ksantom, pankreatit, anemi, osteoporoz komplikasyonlar› geliflebilir. Tedavinin temelini hipoglisemiyi önlemek oluflturur. Buna yönelik olarak gündüz ve gece s›k, yeterli, düflük laktoz ve sukroz içermeyen beslenme ürünleri kullan›l›r. Özellikle geceleri nazogastrik sonda ile sürekli, piflmemifl m›s›r niflastas› kullan›m› ile sabit kan glukoz düzeyleri elde etmede büyük baflar› sa¤lan›r. Çi¤ m›s›r niflasta tedavisi -194- Yetersiz t›bbi tedavi durumlar›nda karaci¤er transplantasyonu uygulan›r. Transplantasyon endikasyonlar›; diyet ile metabolik dengenin korunamamas› ve hepatik adenom geliflimi olarak özetlenebilir. Rezeke edilemeyen, radyolojik ve histolojik incelemelerle saptanan multipl, malign transformasyon gösteren adenoma varl›¤›, hepatosellüler karsinoma, a¤›r intratümoral hemoraji durumlar›nda h›zl› davran›lmal›d›r. Ancak erken tan› ve uygun beslenme ile genellikle normal yaflam süresi olaca¤› literatürde bildirilmektedir. Transplantasyon ile yaflam kalitesinde düzelme, büyümede düzelme, metabolik dengede düzelme gözlenirken renal tutulum (fokal segmental glomerüloskleroz) konusu tart›flmal›d›r. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Andre N, Foquelaure B, Jubin V, Ovaert C. Successful treatment of severe cardiomyopathy with NTBC in a child with tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis 2005; 28 (1): 103 - 6. Berry GT, Segal S, Gitzelmann R. Disorders of galactose metabolism. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 121 - 30. Choi YK, Johlin FC, Summers RW, Jackson M, Rao SS. Fructose intolerance: an under-recognized problem. Am J Gastroenterol 2003 Jun; 98 (6): 1348 - 53. Clarke JTR. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases (2nd edition). Cambridge University Press. 2002: 92 - 117. Crone J, Moslinger D, Bodamer OA, et al. Reversibility of cirrhotic regenerative liver nodules upon NTBC treatment in a child with tyrosinemia type 1. Acta Paediatr 2003 may: 92 (5): 625 - 8. Derks TG, Boer TS, van Assen A, et al. Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase ( MCAD ) deficiency in the Netherlands: the importance of enzyme analysis to ascertain true MCAD deficiency. J Inherit Metab Dis 2008 Feb; 31 (11): 88 - 96. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 5 - 30. Hoffmann GF, Nyhan WL, Zschocke J, Kahler SG, Mayatepek E. Inherited Metabolic Diseases. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Baltimore, 2002: 191 - 214. Joshi SNi Venogupalan P. Experience with NTBC therapy in hereditary tyrosinemia type 1: an alternative tol iver transplantation. Ann Trop Paediatr 2004 Sep; 24 (3): 259 - 65. Leonard JV, Morris AAM. Diagnosis and early management of inborn errors of metabolism presenting around the time of birth. Acta Paediatr 2006; 95: 6 - 14. Munnich A. Defects of respiratory chain. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 197 - 210. Nassogne MC, He'ron B, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Urea cycle defects: Management and outcome. J Inherit Metab Dis 2005 (28): 407 - 14. Rake JP, Visser G, Labrune P, et al. Guidelines for management of glycogen storage disease type I. Eur J Pediatr 2002 Oct; 161 Suppl 1: S112 - 9. Saudubray JM, Desguerre I, Sedel F, Charpentier C. A clinical approach to inherited metabolic diseases. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 3 - 47. Smit GPA, Rake JP, Akman HO, DiMauro S. The glycogen storage diseases and related disorders. In: Fernandes J, Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (eds). Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment (4th edition). Springer - Verlag. Berlin, Heidelberg, New York. 2006: 101 - 20. Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders: the single peroxisomal enzyme deficiencies. Biochim Biophys Acta 2006 Dec; 1763 (12): 1707 - 20. Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany 2004: 19 - 24 Zschocke J, Hoffmann GF. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics. Second edition. Germany 2004: 57 - 85 -195- Alfa-1 antitripsin eksikli¤i Prof. Dr. Çi¤dem Ar›kan ALFA-1 Antitripsin Eksikli¤i Alfa-1 antitripsin, karaci¤er taraf›ndan sentez edilen ve dokular› hasardan koruyan glikoprotein yap›s›ndaki bir serum proteaz inhibitörüdür. Bu proteinin ana görevi nötrofil elestaz›n› inhibe etmesidir. Alfa-1 antitripsin eksikli¤i akci¤erde amfizem ve kronik karaci¤er hastal›¤› ile karakterizedir ve otozomal ko-bask›n geçifl gösterir. Son y›llarda yap›lan araflt›rmalarla eksikli¤in karaci¤erde nas›l hasara yol açt›¤› daha iyi anlafl›lm›flt›r. Patogenez: AAT eksikli¤i, 14. kromozomun uzun kolunda yer alan ve proteini kodlayan SERPINA 1 geninin mutasyonu sonucunda oluflur. Bu genin çok farkl› varyantlar› vard›r (100'den fazla allel). Allellerin isimlendirilmesi proteinlerin elektroforezde yürüme h›z›na göre yap›lm›fl›r. Elektroforezde en h›zl› yürüyen varyant A, en yavafl ilerleyen ise Z allel olarak isimlendirilmifltir. Allellere göre de fenotipler adland›r›lm›flt›r. Normal allel M ve fenotip MM'dir. Z allelinde Glu342Lys mutasyonu vard›r ve ZZ fenotipi a¤›r α-1 AT eksikli¤i ile karakterizedir. α-1 AT allelleri 4 gruba ayr›lm›flt›r (tablo 1). Normal allellerin varl›¤›nda serum α-1 AT konsantrasyonu 20-53 μmol/L (80-220 mg/dl)dir. Allel eksikli¤inde tipik olarak konsantrasyon 20μmol/L alt›ndad›r. Baz› varyantlarda ise proteinin fonksiyonel aktivitesi azalm›flt›r(Z varyant› gibi). Null varyantlarda ise transkripsiyonel veya translasyonel hatalar nedeniyle protein sentezlenmez ve dolafl›mda α-1 AT saptanamaz. Disfonksiyonel varyant ise α-1 AT'in nötrofil elastaza ba¤lanmada yetersizlik veya yap›sal anormallik nedeniyle antielastolitik fonksiyon yerine trombin inhibitörü gibi davranmas› ile karakterizedir. Normalde yeni oluflmufl A1AT molekülü karaci¤er hücresinde endoplazmik retikuluma (ER) gelir, burada bir seri refakatçi moleküller glikolizasyon, disulfit ba¤lar›n› ve molekül katlanmalar›n› kontrol eder, daha sonra A1AT molekülünün üçüncül (tersiyer) yap›s› oluflturulur. Alfa-1 antitripsin ER'den ayr›larak golgi organeline gider, sekretuvar veziküllerle plazma zar›na do¤ru hareket eder ve 55 kDA a¤›rl›¤›nda bir molekül olarak salg›lan›r. Yeni sentezlenmifl A1AT molekülü kalite-kontrol sürecine tabiidir. Do¤ru üçüncül yap› oluflturulamam›flsa protein y›k›m sürecine girer ve proteozomlar da parçalanm›fl olarak ER'den ayr›l›r. Alfa-1 antitripsin eksikli¤inde, Z allel varl›¤›nda, tek bir aminoasit de¤iflikli¤i vard›r, bu de¤ifliklik AAT proteininin A1 yapraklar›n›n aras›n›n aç›lmas›na neden olur. Bir molekülün aktif halkas› di¤er molekülün aç›lan A-β yapra¤› ile ba¤lanarak polimerleflir. Böylece peptit katlanmalar›n›n h›z› azal›r ve peptit monomerleri polimerler halinde ER'de birikirek hepatositten at›lamaz. Biriken mutant proteinin karaci¤er hücresinde neden ve nas›l hasara yol açt›¤› tam olarak bilinmemektedir. Ancak yap›lan -196- çal›flmalar›n sonuçlar› karaci¤er hasar›n›n, karaci¤er hücreleri ER'inde mutant A1AT moleküllerinin birikmesine ba¤l› hepatotoksik etki sonucu olufltu¤unu desteklemektedir . Biriken yanl›fl katlant›l› ürünün mitokondriyal hasar ve kaspaz aktivasyonu yoluyla karaci¤er hücre hasarlanmas›nda rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Polimerlerin retansiyonunun, Z tip proteinle moleküler flaperonu olan kalneksin aras›ndaki etkileflimdeki problemin de hasarlanma da etkisi olabilece¤i ileri sürülmektedir. Z mutant proteinle oluflan eksikliklerde yap›lan çal›flmalar hangi yanl›fl katlant›l› glikoproteinlerin normal olarak y›k›ld›¤›n›n anlafl›lmas›nda yol gösterici olmufltur. ER'da endoplasmik retikulum mannozidaz 1 arac›l›¤›yla gerçekleflen glikoproteinlerin y›k›m›n›n yanl›fl katlant›l› proteinlerin modifikasyonunda rolü oldu¤una dayanarak, mannozidaz inhibitörleri verilerek degradasyon azalt›lm›fl ve Z-mutant protein sal›n›m›n›n arttt›¤› da gösterilmifltir. S›kl›k ve klinik bulgular: Epidemiyolojik çal›flmalar α-1AT eksikli¤inin s›k ve klinisyenler taraf›ndan atland›¤›n› ortaya koymufltur. S›kl›¤› toplumlar aras› oldukça büyük de¤iflkenlik göstermektedir. Bat› toplumlar›nda ZZ fenotipi prevalans› 1/500-1/6000 olarak bildirilmektedir. Ülkemizde s›kl›¤› bilinmemektedir. Protein eksikli¤i akci¤er hastal›¤› (amfizem ve bronflektezi), karaci¤er hastal›¤› (siroz, hepatit, hepatoma), cilt hastal›¤› (pannikulit), ve vaskulit geliflimine zemin haz›rlayabilir. Karaci¤er tutulumu özellikle hepatosit içi polimerizasyona neden olan fenotipteki (Z, M malton, S iiyama allelleri ) kiflilerde görülmektedir. α-1 AT eksikli¤ine ba¤l› karaci¤er hastal›¤› prevalans›n› araflt›ran farkli çal›flmalar bulunmaktad›r. ‹sviçre'li 200000 yenido¤anda yap›lan çal›flmada, Z alleli ile do¤an 120 bebe¤in 22'sinde (%18) ilk alt› ayda karaci¤er hastal›¤› ortaya ç›km›fl, hastalar›n yar›s› 10 yafl›ndan önce ölmüfl ve %2'sinde ileri çocukluk döneminde siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Baflka bir çal›flmada ise Z alleli tafl›yan 246 hastan›n 11 y›ll›k izlemi sonunda %12 hastada siroz geliflti¤i saptanm›flt›r. Genel olarak α-1 AT eksikli¤i PiZZ homozigot bireylerin ancak %15'inde karaci¤er hastal›¤› geliflmektedir. Bebeklik döneminde en s›k ortaya ç›k›fl flekli yenido¤an›n fizyolojik sar›l›¤›n› izleyen akut sar›l›kl› hepatittir. Yenido¤an kolestaz› 1/200 bebekte görülür, bunlar›n %20'ini PiZZ homozigot bebekler oluflturur. PiZZ homozigot kolestazl› bebeklerin, %25'inde ilk dekatta siroza gidifl, %25'inde ikinci dekatta sirozla sonuçlanan persistan transaminitis, %25'inde siroza ilerleyifl göstermeyen transaminaz yüksekli¤i ve %25'inde de biyokimyasal anormalli¤i tamamen düzelmesine ra¤men karaci¤er biyopsisinde hafif fibrosis geliflir. ‹lk bulgu idrar renginde de¤iflikliktir. Direkt hiperbilirübinemisi olan bebeklerde α-1 AT eksikli¤inden flüphelenilmelidir. Sar›l›k ilk 4 ayda herhangi bir zamanda bafllayabilir. Tan› yafl› ortalama 2-3. hafta civar›ndad›r. Sar›l›k ortalama 6 ay civar›nda düzelir, ancak bir y›l kadar uzun sürebilir. Fakat transaminaz yüksekli¤i genelikle devam eder. Siroza ilerleyen vakalarda geç çocukluk döneminde portal hipertansiyon geliflir. Biliyer atrezide görüldü¤ü gibi renksiz (akolik) d›flk›lama görülebilir. Bebeklerin ço¤unda kilo al›m› yavafllar, huzursuzluk görülebilir. Karaci¤er büyüklü¤ü hastalar›n hepsinde saptan›rken dalak büyüklü¤ü yar›s›nda saptan›r. Hastal›k yenido¤an döneminde nadiren asitle ortaya ç›kar. Hastalar›n %5'i, yaflam›n 2-6. haftalar›nda ortaya ç›kan ciddi kanama ata¤› ile tan› al›r. ZZ fenotipi ve karaci¤er hastal›¤› geliflimi aras›ndaki güçlü iliflki nedeniyle, her yafl döneminde aç›klanamayan karaci¤er hastal›¤›nda, α-1 AT eksikli¤i yönünde araflt›rma yap›lmal›d›r. Ayr›ca PiMZ ve PiSZ tafl›yan bireylerde de karaci¤er hasar bulgular›n›n bulunabilece¤i unutulmamal›d›r. Eriflkin dönemde kriptojenik siroz ve HCC tan›s› alan olgular›n, atlanm›fl ZZ veya MZ fenotipleriyle ilflikili oldu¤u da yap›lan retrospektif araflt›rmalarla saptanm›flt›r. -197- Hastal›¤›n inkomplet penetrans› nedeniyle homozigot kardefl ve ailelerinde yap›lan çal›flmalarda, karaci¤er hastal›¤›n›n fliddeti ve ortaya ç›k›fl›nda genetik yan›s›ra di¤er faktörlerin de etkili oldu¤u saptanm›flt›r. ‹laç kullan›m›n›n α-1 AT homozigot farelerde karaci¤er hasar›na etkisine bak›ld›¤›nda ise, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar›n mutant proteini artt›rmak yoluyla etkisi oldu¤u gösterilmifltir. Çok say›da α-1 AT mutasyonu olmas› ve bu mutasyonlar›n di¤er karaci¤er hastal›klar› için kofaktör olup olmad›¤›n› araflt›ran de¤iflik çal›flmalar da bulunmaktad›r. Bu çal›flmalarda HCV infeksiyonu veya non alkolik ya¤l› karaci¤er hastal›¤› olan heterozigot tafl›y›c›lar›n, dekompansasyon ve karaci¤er transplantasyonu ihtiyac›n›n daha fazla oldu¤unu saptanm›flt›r. Tan›: Serum α-1 AT tayini ve fenotipin gösterilmesi ile konulur. Özellikle α-1 AT düzeyinin 100mg/dl alt›nda oldu¤u durumlarda genotipleme yap›lmal›d›r. Ticari kitlerle S ve Z alleli saptanabilir, di¤er null veya daha az karfl›lafl›lan eksik varyantlar saptanamaz. Karaci¤er biyopsisinde akut olgularda neonatal hepatite benzer bulgular saptan›r. Ancak dev hücre formasyonu çok belirgin de¤ildir. 12. Haftadan sonra diastaz rezistan PAS(+) globuller periportal alan çevresinde görülür. Globuller spesifik alfa -1 antitripsin immunperoksidaz ile boyanarak gösterilebilir. Karaci¤er bak›r düzeyi artm›flt›r. Elektron mikroskobunda flifl ER'da biriken alfa1 antitripsin gösterilebilir. Tedavi: α-1 AT eksikli¤ine ba¤l› akci¤er hastal›¤›nda insan plazmas›ndan saflaflt›r›lm›fl α-1 AT solusyonu verilerek baflar›l› sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak karaci¤er hastal›¤› için gelifltirilmifl baflar›l› bir tedavi modalitesi bulunmamaktad›r. Mutant α-1 AT proteinine sahip hepatositlerin yaflam süresinin normal hepatositlerden k›sa olmas› nedeniyle hepatosit transplantasyonu mant›kl› bir tedavi olarak görünse de süregelen kronik olay ve kanser riski nedeniyle prati¤e geçirilememifltir. Hastal›¤›n mekanizmas›na yönelik di¤er bir tedavi denemesi 4-fenil bütirat ile yap›lm›flt›r. Bu molekül kümyasal bir flaperon olup çeflitli proteinlerin sal›nmas›n› sa¤lamaktad›r. Bu hastalarda da polimerlerin hepatositten sal›n›m›n›n artt›r›laca¤› düflünülerek 10 hastada 14 gün süreyle uygulanm›fl. Ancak olumlu sonuç al›nmamas› ve yan etkiler nedeniyle kullan›ma girememifltir. Gen çal›flmalar›, intrahepatik polimerizasyonun bask›lanmas›, hepatik sekreyonun artt›r›lmas›, nötrofil elastaz›n küöük moleküllerle inhibisyonu ve α-1 AT serum yar›lanma ömrünü uztmak için pegilasyonu gibi çal›flmalar sürmektedir. Ancak günümüzde en etkin tek tedavi seçene¤i karaci¤er naklidir. Karaci¤erdeki sorun yan›s›ra akci¤er problemi de çözümlenmifl olur. A1-AT eksikli¤i olna olgunun karaci¤er explant› -198- Tablo 1: SERPINA 1 allelerin karakteristikleri -199- Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Marcus N, Teckman JH, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 27: 65- 74. Blank CA, Brantly M. Clinical features and molecular characteristics of 1-antitrypsin deficiency. Ann Allergy 1994; 72: 105- 20. Perlmutter DH. 1 antitrypsin deficiency. In: Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds). Liver disease in children. 2 nd ed. Philadelphia:Lippincott Williams &Wilkins Company, 2001; 523- 47. Primhak RA, Taner MS. Alpha-1 antitrypsin deficiency. Arc Dis Child 2001; 85: 2- 5. Schilsky ML, Oikonomou I. Inherited metabolic liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: 275- 82. Rudnick DA, Liao Y, An JK, et al. Analyses of hepatocellar proliferation in a mouse model of alpha-1 antitrypsin deficiency. Hepatology 2004;39:1048- 56. Sveger T. Liver disease in alpha-1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200 000 infants. N Engl J Med 1976; 294: 1316- 21. Volpert D, Molleston JP, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency-associated liver disease progress slowly in some children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: 504- 5. Shneider BL. Biliary transport. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BL, Sanderson IA (ed). Pediatric gastrointestinal disease. (4 th ed). Ontario: BC Decker, 2004: 1363-1375. -200- Wilson hastalı¤ı Dr. Hasan Özen Wilson hastal›¤› (WH, OMIM #277900) bak›r (Cu) metabolizmas› bozuklu¤u sonucu oluflan bir hastal›kt›r. Bak›r metabolizmas›n›n en iyi bilinen iki kal›tsal hastal›¤› vard›r; Wilson hastal›¤› ve Menkes hastal›¤›. Menkes hastal›¤›nda defekt enterositlerde olup bulgular bak›r eksikli¤ine ba¤l›d›r ve do¤umda bafllar. WH'da ise vücutta bak›r birikimi vard›r ve as›l defekt hepatositlerdedir. WH'n›n tan› konulmad›¤›nda, geç konuldu¤unda veya tedavi edilmedi¤inde/yetersiz tedavi edildi¤inde morbidite ve mortalitesi yüksektir. Epidemiyoloji ve Genetik Otozomal çekinik olarak kal›t›lan WH'n›n genel heterozigot tafl›y›c›l›k oran› 1/90 ve prevalans› yaklafl›k olarak 1/30.000-100.000 olup gen frekans› % 0.3-0.7 aras›nda kabul edilmekle birlikte bu oranlar eski y›llara aittir. Yeni tan› olanaklar› ve atipik hastalar›n bilinmesiyle bu oranlar›n artaca¤› düflünülmektedir. Ülkemizdeki prevalans› bilinmemekle birlikte akraba evliliklerinin yüksek olmas› nedeniyle geliflmifl ülkelerden daha fazla oldu¤u düflünülebilir. WH ve Menkes hastal›¤›nda defekt "P-tipi Cu transport eden ATPase" mutasyonlar›d›r. Sorumlu olan P-tipi ATPase'lar (s›ras›yla ATP7B ve ATP7A) ifllevsel olarak homologdur ve protein yap›s› %67 oran›nda eflde¤erdir. Sadece eksprese olduklar› dokular farkl›d›r. WH genininin 13. kromozomun uzun koluna (13q14-13q21) lokalize oldu¤u saptand›ktan sonra 1993 y›l›nda bu genin (ATP7B) Cu transport eden P-tipi adenozin trifosfotaz'› kodlad›¤› gösterilmifltir. Gen karaci¤er, böbrek ve plasentada eksprese olmaktad›r. Bafll›ca görevi aposeruloplazmine Cu ba¤lanmas›n› sa¤lamak ve fazla Cu'› safraya tafl›makt›r. O zamandan bu yana 300'den fazla mutasyon bildirilmifltir. Ülkemizden yap›lan çal›flmalarda belirli bir mutasyonun a¤›rl›¤› gösterilememifltir ve bu nedenle moleküler tan›-prenatal tan› yapmak zordur. Missense mutasyonlar› geç klinik bulgu verip a¤›rl›kl› olarak nörolojik belirtilerle iliflkiliyken delesyonlar ve di¤er mutasyonlar ise daha erken yaflta ve karaci¤er hastal›¤› fleklinde klinik bulgu vermektedir. Bak›r Metabolizmas›: Bak›r esansiyel bir eser element olup, birçok proteinin yap›s›nda yer al›r ve enzimatik ifllevlerde kofaktör olarak rol oynar. Bak›r›n en önemli özelliklerinden biri kolayl›kla elektron al›p verebilmesidir. Fazlal›¤›nda indirgeme reaksiyonuyla reaktif oksijen ürünleri oluflarak lipid peroksidasyonu ile membran harabiyeti, proteinlerin direkt oksidasyonu ve DNA ve RNA moleküllerinin y›k›m›na neden olur. Bu nedenle vücutta Cu dengesi bozulmamal›d›r. Diyetle günlük al›nan miktar (0,6-5 mg/gün) gerekenden genellikle fazlad›r ve fazla olan Cu hücrelere zarar vermeden at›lmal›d›r. Al›nan Cu'›n ço¤u karaci¤er taraf›ndan al›n›r ve depolan›r. Zararl› olan serbest Cu'd›r ve bu nedenle hücrelerde bak›r metallothieninlere (metal ba¤layan proteinler) ba¤l› olarak bulunur. -201- Bak›r izotoplar› kullan›larak yap›lan çal›flmalarda diyetle al›nan Cu'›n %55-75'inin mide ve özellikle üst ince barsaktan emildi¤i bildirilmifltir. Enterositte Cu ya metallothioneine ba¤lan›r veya ATP7A ile portal dolafl›ma verilerek albumin ve aminoasitlere (özellikle histidin) ba¤l› olarak karaci¤ere ulafl›r. Bak›r hepatosite, bak›ra afinitesi yüksek olan, plazma membran›na (sinüzoidlere bakan) lokalize insan Cu transporter 1 (hCtr1) taraf›ndan al›n›r. hCtr1'in, sitoplazmada veziküller flekillerinin görülmesi nedeniyle, Cu'›n sadece hücre içine al›nmas›ndan de¤il hücre içinde tafl›nmas›nda da görevi oldu¤u düflünülmektedir. Hücre içine al›nan Cu; metallothionenine ve glutatyona ba¤lanabilir, Cu chaperon cox17 ile mitokondrilere gidebilir, Cu chaperone SOD'a (CCS) ba¤lanarak Cu, Zn süper oksid dismutaz'a (SOD) gidebilir veya insan atox-1 homolo¤u ile (HAH1-metallochaperone antioxidant-1 geni) trans-golgi a¤›ndaki ATP7B'ye gidebilir. Trans-golgi a¤›nda ise ya bir cuproprotein olan seruloplazmine inkorpore olur veya yüksek bak›r konsantrasyonu olan durumlarda ATP7B ile birlikte veziküller/vakuoller fleklinde biliyer epitele do¤ru hareket eder. Biliyer ekskresyon ise do¤rudan ATP7B ile iliflkide olan bir baflka protein ile (Copper metabolism MURR domain-COMMD1 veya MURR1) olur (fiekil 1). Bu proteindeki mutasyona ba¤l› Cu birikimi Bedlington terrier köpeklerinde gösterilmifl olmas›na ra¤men flimdiye kadar insanlarda gösterilememifltir. fiekil 1: Karaci¤er hücresinde bak›r metabolizmas› -202- Bak›r eksikli¤inde seruloplazmin sentezi etkilenmez. Ancak Cu olmad›¤›nda, Cu tafl›mayan aposeruloplazmin sentezlenir (yar›lanma süresi 4-5 saat), Cu içeren holoseruloplazminin yar›lanma süresi ise 4-5 gündür. Wilson hastal›¤›nda yar› ömrü k›sa olan aposeruloplazmin sentezlenir ve sonuçta serum seruloplazmin düzeyleri daha düflük bulunur. Karaci¤erde seruloplazmine ba¤lanan Cu dolafl›ma verilir ve plazmadaki bak›r›n % 90-95'ten fazlas› seruloplazmin ile iliflkilidir, geri kalan› albumin ve amino asitlere ba¤l›d›r. Farkl› yay›nlarda seruloplazminin di¤er dokulara bak›r aktar›lmas›nda rolünün olmad›¤› ve plazmada histidin ve di¤er amino asitlere ba¤l› olarak dolaflan bak›r›n di¤er dokulara tafl›nd›¤› ileri sürülmektedir. Yetiflkindeki toplam vücut bak›r›n›n % 50'si kemik ve kas dokusunda, % 15'i de baflta karaci¤er olmak üzere beyin, kalp, böbrek gibi organlarda depolan›r. Klinik WH klinik belirti ve bulgular› ve tan› yafl› çok genifltir. Esas olarak çocuk, ergen ve genç eriflkinlerin hastal›¤› olup 2-70 yafl aras›nda de¤iflik yafl gruplar›nda hastalar tan›mlanm›flt›r. Hastalar›n ço¤u 40 yafl›na kadar belirti verir. As›l etkilenen organlar karaci¤er ve santral sinir sistemidir. Ayn› mutasyonu tafl›yan kiflilerde bafllang›ç yafl› ve klinik bulgular› aç›s›ndan benzerlikler olsa da, biyokimyasal bulgular ve organ-sistem tutulumlar›nda farkl›l›klar vard›r ve bu da hastal›¤›n seyrinde poligenik veya çevresel faktörlerin rol oynayabilece¤ini desteklemektedir. Nörolojik ve/veya psikiyatrik belirtilerle bafllayan hastalar karaci¤er hastal›¤› ile bafllayanlara göre daha yafll›d›rlar. Hastalar›n % 25'inde birden fazla sistem tutulur (Tablo 1). Wilson hastal›¤› klinik bulgular› genel olarak üç flekilde s›n›fland›r›l›r; hepatik, nöropsikiyatrik ve kombine flekil. Karaci¤er bulgular› ile bafllayan hastalarda nörolojik bulgular, geliflecek ise, genellikle 2-5 y›l sonra ortaya ç›karlar (Resim 1). Resim 1: Wilson hastal›¤›nda piramidal (sa¤ santral fasial paralizi) ve ekstrapiramidal tutulum (apatik yüz görünümü) -203- Tablo 1: Wilson hastal›¤›n›n klinik bulgular› Karaci¤er Hipertransaminazemi Akut hepatit Kronik hepatit Siroz (kompanse veya dekompanse) Ya¤l› karaci¤er Fulminan karaci¤er yetmezli¤i (hemolizle birlikte veya de¤il) Nörolojik Tremor Koreifrom hareketler Akinetik rijid sendrom - Parkinsonizm Yürüme bozukluklar› Disartri, salya akmas› Psödobulber palsi Disotonomi Rijid distoni Havale Migren ataklar› ‹nsomnia Göz Kayser-Fleischer halkas› Katarakt (ay çiçe¤i) Psikiyatrik Depresyon Nevroz Kiflilik de¤ifliklikleri Psikoz Di¤er sistemler Renal: Aminoasidrüri ve nefrolitiyazis Kas - iskelet: Poliartralji, osteomalazi, osteoporozis, spontan k›r›k, rikets, subkondarl kist, osteokondritis dissekans Endokrin: Amenore, gecikmifl puberte, jinekomasti, hipoparatiroidizm, infertilite, tekrarlayan düflükler Kardiyovasküler: Kardiyomiyopati, disritmi Deri: Mavi lunula, sirozun deri bulgular› Pankreatit Karaci¤er Tutulumu ‹lk on y›lda hastalar›n % 75'inden fazlas›nda, ikinci on y›lda ise % 50'sinde hepatik bulgular ön plandad›r. WH her çeflit karaci¤er hastal›¤›n› taklit edebilir ve düflünülüp araflt›r›lmad›kça tan›da gecikmeye neden olur. Genellikle 2-3 yafl›ndan önce belirti vermez olarak kabul edilirse de transaminaz yüksekli¤i ile gelen 13 ayl›k bir çocuk bildirilmifltir. Kardefl/akraba taramalar›nda klinik ve laboratuvar olarak WH tan›s› alan ancak karaci¤er hastal›¤› varl›¤›n› düflündürecek hiç bir belirti ve bulgusu olmayan (transaminaz düzeyleri normal) olgular presemptomatik WH olarak adland›r›l›rlar. Moleküler tan› yöntemleri gelifltikçe bu s›n›f hastalar›n tan› almas› artacakt›r. Tedaviye en iyi cevap veren ve tedavi ile tamamen sa¤l›kl› yaflayabilecek hastalar olmas› nedeniyle tan›nmalar› oldukça önemlidir. Baz› hastalar ise de¤iflik nedenlerle (örne¤in ameliyat öncesi, merak, vb) tesadüfen saptanan transaminaz yüksekl¤i ile dikkate gelirler. Karaci¤er hastal›¤› belirti ve bulgular› olmayan bu hastalar asemptomatik hipertransaminazemili WH olarak adland›r›labilir ve asemptomatik persistan transaminaz yüksekli¤i ile baflvuran bütün çocuklarda WH ekarte edilmelidir. Hastalar›n›n yaklafl›k % 25'i ani bafllayan sar›l›k, ifltahs›zl›k, bulant›, kusma, d›flk› renginde aç›lma, idrar renginde koyulaflma gibi bulgularla akut hepatit tablosu ile baflvurur ve -204- akut viral hepatiti taklit eder. Akut hepatit tablosundaki hastalarda enfeksiyöz nedenler d›flland›¤›nda WH araflt›r›lmal›d›r. Hafif hemolitik anemi ve renal tübüler bozuklu¤a ba¤l› ürik asit düflüklü¤ünün olmas› WH'n› düflündürmelidir. Bazen hastalar klinik olarak karaci¤er hastal›¤› olmaks›z›n sadece hafif bir hemoliz ve/veya sar›l›k ile birlikte baflvurabilirler. Adölesan ve genç eriflkin ça¤da daha s›k olmak üzere hastalar›n % 10-30'u tan› ald›klar›nda kronik hepatit tablosundad›r ve tan› an›nda sirozla birlikte olabilir. Fizik muayene bulgular› ve laboratuvar bulgular› kronik karaci¤er hastal›¤› ile uyumludur. Bu tablo ile baflvuran hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda KF halkas› saptan›r (Resim 2). Uygun tan› çal›flmalar› yap›lmazsa hastalar otoimmün, viral, alkolik veya idiyopatik kronik hepatit tan›s› alabilir. Hasta tan› ald›¤›nda sirotik olabilir. Spider nevi, splenomegali, portal hipertansiyon ve asit olabilir. Resim 2: Wilson Hastal›¤›nda KF Halkas›-gökkufla¤› WH'n›n en korkulan bafllang›ç flekli akut fulminan karaci¤er yetmezli¤idir. Seyrek görülen (<% 5-10) fatal bir tablodur. S›kl›kla adölesanlar› ve genç eriflkinleri etkiler. Uzun süre flelasyon tedavisi al›p aniden tedaviyi kesenlerde de görülür. Baz›lar› sadece köprüleflme fibrozi ile birlikte massif nekroz göstermekle birlikte hemen hemen tamam› sirotiktir. Birkaç gün veya hafta içinde akut hepatit tablosundan karaci¤er yetmezli¤ine ilerleme olur. Genellikle efllik eden hemolize ba¤l› a¤›r sar›l›k, yorgunluk, fliddetli koagülopati, asit ve renal yetmezlik geliflir. Karaci¤er transplantasyonu yap›lmazsa ölümle sonuçlan›r. Akut karaci¤er yetmezli¤i ile gelen bir hastada afla¤›daki ipuçlar› WH düflündürmelidir. • ‹ntravasküler hemoliz ve Coombs negatif hemolitik anemi olmas›, • Serum transaminazlar›n›n fulminan karaci¤er yetmezli¤inde beklenen kadar yükselmemesi (normalin on kat›na kadar) ve mitokondiyal hasar ve hemolizden dolay› serum aspartat aminotransferaz (AST) de¤erinin alanin aminotransferaz (ALT) de¤erinden daha yüksek olmas›. AST:ALT>2,2 de¤eri % 94 duyarl›, % 86 özgül bulunmufltur. • Hastan›n yafl›na ve bilirubin de¤erlerine göre ALP düzeyinin düflük olmas› veya ALP (IU/L): Bilirubin (mg/dl) oran›n›n <2-4 olmas›. Son bir çal›flmada <4 al›nd›¤›nda duyarl›l›¤› % 94, özgüllü¤ü % 96 bulunmufltur. • Hastan›n k›z olmas› (k›z/erkek oran› 2/1) • Serum bak›r düzeyinin yüksek (>200 μg/dl) olmas›. • KF halkas›n›n varl›¤› WH tan›s›n› do¤rular. Ancak adölesanlarda nöropsikiyatrik semptomlar geliflmeden KF halkas› olmayabilir. • Serum ürik asit düzeyinin düflük olmas› (renal tübüler bozuklu¤a ba¤l›). • H›zla renal yetmezli¤e ilerleme • Yirmi dört saatlik idrarda bak›r at›l›m›n›n yüksekli¤i tan›y› destekler. -205- Serum Cu düzeyi, AST:ALT oran› ve ALP: Total bilirubin oran› birlikte de¤erlendirildi¤inde duyarl›l›k ve özgüllük % 100'e ulaflmaktad›r. Bu hastalarda her türlü destek tedavisine (flelasyon, plazmaferez veya postdilüsyon hemofiltrasyon gibi) ra¤men ölüm oran› yüksektir. Bu yüzden hastan›n acil olarak karaci¤er transplantasyonu yap›lan bir merkeze nakledilmesi flartt›r. Bununla birlikte sadece medikal tedavi ile kurtulan akut karaci¤er yetmezli¤i tablosunda olan vakalar da bildirildi¤inden, e¤er transplantasyon olana¤› yoksa yo¤un t›bbi tedaviye devam edilmelidir. WH'da kolelitiyazis de s›k görülür ve tafllar›n Cu içeri¤i WH olmayanlara göre daha düflüktür. Safra tafl› nedeniyle araflt›r›lan hastalar da WH da ay›r›c› tan›da de¤erlendirilmelidir. WH da safra tafl› aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r. Kronik siroz ve inflamasyon temelinde hepatosellüler karsinoma geliflmesi beklenirse de WH'da beklenenden nadir görülür. Çocuk veya adölesanlarda hepatoselüler karsinoma bildirilmemifltir. Nöropsikiyatrik Bulgular Nörolojik bulgular on yafl üzerinde beklenmektedir ve en küçük hasta alt› yafl›nda bildirilmifltir. Otuz yafl üzerinde belirti verenlerin yar›s›nda nörolojik tutulum ön plandad›r. KF halkas› nörolojik tutulumu olan hastalar›n tamam›na yak›n›nda görülür. Uzun süren kolestaz/sar›l›k durumunda da KFH oluflabilir Karaktersitik belirti ve bulgulardan önce davran›fl de¤ifliklikleri, okul baflar›s›nda düflme, göz-el koordinasyonu isteyen ifllerde beceriksizleflme, el yaz›s›nda bozulma ve mikrografi gibi hafif bellrtiler olabilir. Nörolojik semptomlar genelde motor sistem ile ilgilidir ve ekstrapiramidal veya serebellar fonksiyon bozuklu¤u fleklinde bulgu verir. Bafll›ca 4 flekilde s›n›fland›r›lmaktad›r; Parkinson hastal›¤›na benzeyen akinetik-rijid sendrom, tremorun hakim oldu¤u psödoskleroz, ataksi ve distonik sendrom. Duyu sistemi hemen daima korunmufltur. S›k görülen semptomlar tremor, distoni, motor koordinasyon bozuklu¤u, ince motor hareketlerde bozukluk, konuflma bozukluklar› ve a¤›z suyu akmas›d›r. Hastal›k ilerledikçe maske yüz, dizartri, rijidite-spastisite, yürüyüfl bozukluklar› belirginleflir. On yafl alt›ndaki hastalarda nörolojik bulgular daha çok distoni ile bafllar. Distoni fasiyal anomalilere, boyun, s›rt ve ekstremiteleri tutarak a¤r› ve anormal pozisyona neden olabilir. Motor anormalliklerin nörolojik temeli bazal gangliyon ve serebellum fonksiyon bozuklu¤udur. Bir dereceye kadar kortikospinal ve kortikobulbar yollar da etkilenebilir. Migren, bafla¤r›s›, konvülsiyon ve uykusuzluk da rapor edilmifltir. Bak›r flelasyon tedavisiyle konvülsiyonlar s›klaflabilir. WH'da zeka normaldir, ancak motor ifllevlerde azalma zeka testlerinde düflük not almaya neden olabilir. ‹leri yafllarda (2-4. dekatlar) psikiyatrik bulgularla bafllayabilir. Organik demans, nörotik davran›fl, manik-depresif veya flizofrenik psikoz veya anti-sosyal davran›fl bozukluklar› görülebilir. Adölesanlarda agresif davran›fl patlamalar›, affekt veya kiflilikte major de¤ifliklikler bafllang›ç belirtileri olabilir. Bazen belirti ve bulgular› kiflinin kronik hastal›¤›na yönelik reaksiyonlar›ndan ay›rt etmek zordur. Bu yüzden bu hastalar›n izleminde psikiyatrik de¤erlendirme ve psikoterapiye devam edilmesi flelasyon tedavisi kadar önemlidir. Öyküsünde karaci¤er hastal›¤› olan 50 yafl›n alt›ndakilerde, ailede psikiyatrik bozukluk veya WH öyküsü varl›¤›nda veya hasta psikiyatrik tedaviye iyi yan›t vermiyorsa WH araflt›r›lmal›d›r. Günümüzde görüntüleme yöntemlerinin geliflmesiyle birlikte SSS tutulumunun daha yayg›n oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bazal ganglialar›n en s›k etkilenen bölümü putamen ve globus pallidustur. Beyin bilgisayarl› tomografi (BT) incelemelerinde ventriküler dilatasyon % 73, kortikal atrofi % 63, beyin sap›nda atrofi % 55, bazal gangliyonda hipodens alanlar % 45, posterior fossada -206- atrofi % 10 oran›na kadar bildirilmektedir. Sadece karaci¤er tutulumu ile baflvuran hastalarda, hatta presemptomatik hastalar›n % 50'sinde anormal BT bulgular› saptanm›flt›r. Magnetirk rezonans görüntüleme (MRG) ile daha da fazla say›da ve s›kl›kta lezyon saptamak mümkündür; putamen, globus pallidus, kaudat, talamus, orta beyin, pons ve serebullumda yayg›n lezyonlar›n yan›nda kortikal atrofi ve beyaz cevher de¤ifliklikleri bafll›calar›d›r. Bu lezyonlar T2 kesitlerinde yüksek, T1 kesitlerinde düflük sinyal intensitesi verirler. MRG anormallikleri nörolojik belirtileri olmayan hastalarda dahi görülebilir (Resim 3). Resim 3: Wilson Hastal›¤›nda MR T1 kesitlerde ekstrapiramidal sistemde sinyal art›fl› Göz Bulgular› KF halkas›, kornean›n periferinde daha belirgindir ve "Descemet" membran›n›n arka yüzünde irisin rengine göre de¤iflen alt›n kahverengi, yeflilimsi sar›, kahverengimsi yeflil, tunç veya yan›k yeflil renginde bir halkad›r. Üst k›s›mda geliflmeye bafllar. Kesin tan› için oftalmolog taraf›ndan yap›lan slit-lamp (yar›kl› lamba) muayenesi gerekir. Di¤er kronik kolestaz nedenlerinde de görülebilir. Tedaviyle üç-befl y›l içinde tamamen kaybolur. Kaybolmamas› veya tekrar görülmesi tedaviye uyulmad›¤›n›n bir göstergesidir. KF halkas› görme fonksiyonunu bozmaz. Di¤er karakteristik göz bulgusu hastalar›n %15-20'sinde görülen "ayçiçe¤i" katarakt›d›r. Bu lezyon da görne keskinli¤ini etkilemez. Daha nadir görülen göz bulgular› ise gece körlü¤ü, eksotropik flafl›l›k, optik nörit ve optik diskte solukluktur (Resim 4). Resim 4: Wilson Hastal›¤›nda ay çiçe¤i katarakt görünümü -207- Di¤er Sistemler WH geni böbreklerde de eksprese olur ve renal bulgular Fanconi sendromunu hat›rlat›r. Bak›r›n glomerüllere toksik etkisi nedeniyle veya siroza ba¤l› renal hastal›k sonucunda glomerüler filtrasyon h›z› azal›r Bak›r›n toksik etkisi ile tübüler hasar oluflur. Proksimal renal tübüler disfonksiyon sonucunda proteinüri, glukozüri, fosfatüri, ürikozüri, jeneralize aminoasidüri, hiperkalsiüri, mikroalbüminüri, mikroskobik hematüri görülür ve sonuçta böbrek tafl› oluflumuna e¤ilim artar. ‹diyopatik hiperkalsiüri, nefrokalsinozis ile baflvuru bildirilmifltir. Karaci¤erden ani bak›r sal›n›m›na ikincil intravasküler hemoliz s›kt›r (% 15'e kadar bildirilmifltir) ve Coombs negatif hemolitik anemili tüm çocuklarda ve adölesanlarda WH ak›lda tutulmal›d›r. Akut fulminan hepatik yetmezlik ile birlikte olan hemoliz kötü prognoz göstergesidir. Miyokardiyal Cu birikimi sonucu kardiyomiyopati, kalp yetmezli¤i ve iletim bozukluklar› fleklinde kardiyak tutulum olabilir. Yafl ilerledikçe sol ventrikül hipertrofisi, ST dalgas›nda çökme, ters T dalgas›, sinoatriyal blok ve atriyal fibrilasyon gibi elektrokardiyografik anormallikler görülebilir. ‹kincil hormonal bozukluklara ba¤l› olarak kad›nlarda amenore ve erkek çocuklarda jinekomasti geliflebilir. Daha nadir olarak glukoz intolerans› ve diyabetes mellitus, pankreatit, ekzokrin pankreas yetmezli¤i ve paratiroid bezlerde bak›r depolanmas›na ba¤l› parankim dejenerasyonu ve atrofisi sonucunda hipoparatiroidizm görülebilir. ‹nfertilite ve tekrarlayan düflükler bildirilmifltir. Özellikle bacaklar›n ön yüzünde melanin birikimine ba¤l› pigmentasyon art›fl› ve akantozis nigrikans, t›rnaklarda 'mavi lunula' görülebilir. Siroz ve portal hipertansiyona ba¤l› cilt bulgular› görülebilir. Hastalar, çok nadir de olsa artrit ve artralji ile baflvurabilir. Kemik demineralizasyonu, eriflkin riketsi, osteomalazi, osteoporoz, spontan k›r›klar, maksiller ve mandibuler kemiklerde demineralizasyon, kondromalazik patella, prematür osteoartrit, osteokondritis dissekans, eklem komflulu¤unda kalsifikasyonlar ve kemik fragmantasyonlar› görülebilir. En s›k diz ve omurga etkilenir. Laboratuvar Bulgular› Serum aminotransferaz düzeyleri karakteristik olarak hafif/orta derecede yüksektir. Fulminan hepatik yetmezli¤i olanlarda daha çarp›c› olmak üzere, AST'deki yükselme ALT'den fazla olmaktad›r. Serum ALP, özellikle fulminan hepatik yetmezlikte, beklenenden düflük de¤erdedir. Serum bak›r› ço¤unlukla düflüktür. Ancak fulminan tabloda nekrotik karaci¤er hücrelerinden masif bak›r sal›n›m›na ba¤l› yükselir ve tan›y› do¤rulamada yard›mc›d›r. Sal›nan bu bak›r hemolitik anemi, hemoglobinüri ve böbrek yetmezli¤ine katk›da bulunur. Karaci¤er yap›m ifllevleri, karaci¤er tutulumunun a¤›rl›¤›na göre, normal veya bozulmufl olabilir. Renal Fanconi sendromu bulgular› idrar incelemesinde görülebilir. ‹skeletin radyolojik incelemesinde osteoporoz, rikets, osteomalazi, lokalize demineralizasyon, osteoartrit ve baflka lezyonlar görülebilir. Karaci¤er Patolojisi Erken dönemde özel immünohistokimyasal boyalarla (rodamin, orsein, rubeanik asit veya Timm's gümüfl sülfid) sitoplazmadaki Cu birikimi görülebilir. Lizozomlara geçen Cu rodamin -208- ve rubeanik asit ile daha kolay gösterilir. Bak›r›n gözlenmesi tan› için yard›mc›d›r fakat görülmemesi hastal›¤› d›fllamaz. Ayr›ca uzun süren kolestatik karaci¤er hastal›¤› ve Indian çocukluk ça¤› sirozu gibi karaci¤er bak›r düzeyinde art›fl yapan hastal›klarda da Cu boyanmas› görülebilir. Birlikte çekirdeklerde glikojenozis ve fliflme, bafllang›çta mikroveziküler daha sonra makroveziküler ya¤lanma olup, asemptomatik çocuklarda bile görülebilir. Elektorn mikroskopisinde ise bulgular daha çok mitokondrilerdedir; iç ve d›fl zarlar›n kal›nlafl›p biribirinden ayr›lmas›, interkristal aral›klar›n genifllemesi, matriks granüleritesinde ve dansitesinde art›fl veya büyük vakuoller görülebilir. Kolestaz yoksa bu bulgular WH için patognominik kabul edilir. Tafl›y›c› ve hastalar› ay›rt etmekte kullan›labilir. Olay ilerledikçe periportal mononükleer hücre infiltrasyonu ve inflamasyon, "limiting plate"lerde erozyon, lobüler nekroz, periportal ve köprüleflme fibrozi geliflir ki, otoimmün hepatite de ayn› bulgular vard›r. Mallory cisimcikleri % 50 oran›nda görülebilir. Kupffer hücre hiperplazisi ve perisentral venüler fibroz belirgin hal alabilir. WH'n›n akut hepatit formunda hepatositlerde fliflme ve hepatosit nekrozu, hafif kolestaz ve lenfositik infiltrasyon görülür. Akut karaci¤er yetmezli¤i geliflti¤inde ise parankimal apoptozis, mikroveziküler ya¤lanma, pigment yüklü Kupffer hücreleri, çok çekirdekli dev hücreler, safra kanal› proliferasyonu, nekrozis ve kollaps görülür. Arka planda genellikle sirotik görünüm vard›r. Nörolojik bulgularla tan› alan ve sirozu olmayan nadir yafll› vakalar bildirilmekle birlikte, tedavi edilmeyen hastalarda histolojik bulgular zamanla a¤›rlafl›r ve kronik hepatit görünümünü izleyerek siroz (mikronodüler, makronodüler ve kar›fl›k) kaç›n›lmaz olarak geliflir. Hastalar tan› an›nda sirotik olabilirler. Siroz, kronik hepatitin sekeli olabilece¤i gibi belirgin inflamatuvar infiltrasyon olmadan da geliflebilir. Santral Sinir Sistemi Patolojisi Beyin dokusunun histolojik incelemesinde gri cevherde astrositlerde art›fl, glialarda fliflme, süngerimsi ve kistik dejenerasyon, kaviteleflme, pigmentasyon, gliyozis, nöron kayb› ve atrofi görülür. Opalski hücreleri WH için tipiktir. En çok etkilenen bölgeler bazal ganglia, putamen, globus pallidus ve kaudat nükleustur. Beyaz cevher ve serebral korteks tutulumu ancak % 10 oran›nda görülür. Tan› Ne yaz›k ki, tek bafl›na tan›y› koyduracak bir test yoktur. Karaci¤er testlerinde anormallik olan ya da hareket bozuklu¤u ile gelen tüm hastalarda WH akla gelmeli ve ekarte edilmelidir. Çok tipik klinik ve laboratuvar bulgular› ile gelen hastalarda tan› koymak kolay olmakla birlikte ço¤unda tan› oldukça zorlukla konulur. Her fleyden önce iyi bir öykü al›nmal› ve tam bir fizik muayene yap›lmal›d›r. Ana-baba akrabal›¤›n›n olmas›, ailede tan› alm›fl WH olmas› veya tan› almasa bile karaci¤er hastal›¤› olan ya da karaci¤er hastal›¤› nedeniyle ölen bireyin olmas› akla kal›tsal geçen hastal›klardan birini, özellikle WH'n› getirmelidir. Fizik muayenede kronik karaci¤er hastal›¤› bulgular›n›n olup olmad›¤› de¤erlendirilmelidir. Tarama veya rastlant›sal olarak bulunan hipertransaminazemi ile birlikte kronik karaci¤er hastal›¤›n›n fizik muayene bulgular›n›n olmas› WH'n›n da ekarte edilmesini gerektirir. Ayr›nt›l› göz muayenesi ile sadece K-F halkas› de¤il, di¤er göz bulgular› da saptanm›fl olur. Nöropsikiyatrik tutulumu olan hastalar›n % 95-98'inde KF halkas› vard›r. Nöropsikiyatrik belirtilerle birlikte KF halkas› varl›¤› WH tan›s›n› koydururken, negatif olmas› hastal›¤›n varl›¤›n› ekarte ettirmez. KF halkas› sadece karaci¤er tutulumu olan çocuklarda % 50 oran›nda görülebilirken, asemptomatik hastalarda dahi görülebilmektedir. KF halkas› WH için patognomonik de¤ildir ve uzam›fl kolestatik karaci¤er hastal›¤› olanlarda da görülebilir. -209- Serum seruloplazmin düzeyi: De¤iflik yüzdeler bildirilmesine ra¤men genel olarak hastalar›n % 80'inde çok düflük, % 10-15'inde orta derecede düflük, % 5-10'unda ise normal (>20 mg/dl) bulunur. Son yay›nlarda nornal seruloplazmin düzeyi % 25'e kadar bildirilmektedir. Bunun yan›nda WH olmayanlar›n % 10 kadar›nda düflük olabilir. Tafl›y›c›lar›n % 20'sinde orta derecede düflüklük saptanmaktad›r. KF halkas› varl›¤› ile birlikte düflük seruloplazmin düzeyi WH için tan›sald›r. Akut faz reaktan› oldu¤u için artm›fl inflamasyon durumlar›nda normal s›n›rlarda saptanabilece¤i ak›lda tutulmal›d›r. Menkes hastal›¤› ve aseruloplazminemide de düflük bulunur. Yaflam›n ilk 6 ay›nda seruloplazmin düzeyi düflüktür ve erken çocukluk döneminde ise eriflkin döneme göre daha yüksektir. Serum bak›r düzeyi: Serum Cu düzeyi (seruloplazmine inkorpore olan bak›r da dahil) ço¤unlukla azal›r. WH'na ba¤l› fulminan karaci¤er yetmezli¤inde dokulardan ani Cu sal›n›m›na ba¤l› olarak serum Cu düzeyi çok yükselir. Hastal›¤›n di¤er flekillerinde tan› de¤eri yoktur; düflük, normal ya da yüksek bulunabilir. Serbest Cu konsantrasyonu WH için tan›sal test olarak önerilmektedir. Seruloplazmin ile iliflkili bak›r miktar› yaklafl›k olarak her bir mg seruloplazmin için 3,15 μg bak›rd›r. Böylelikle serbest serum bak›r düzeyi (μg/dl): Total serum bak›r› (μg/dl) - [Seruloplazmin (mg/dl) X 3] formülü kullan›larak hesaplanabilir. Normal de¤eri <15 μg/dL'dir. Tedavi edilmemifl WH'lar›n›n ço¤unda >25 μg/dl'dir. Serbest bak›r sadece WH'›nda de¤il herhangi bir sebebe ba¤l› akut karaci¤er yetmezli¤inde, kronik kolestaz ve bak›r intoksikasyonunda da yükselebilir. WH tan›s›ndan çok tedavinin izlenmesinde daha de¤erlidir. 24 saatlik idrarda bak›r düzeyi: Dolafl›mdaki serbest Cu miktar›n› yans›t›r. ‹drar, Cu içermeyen kaplarda ve tam olarak toplanmal›d›r. Yüz μg/günün üzerindeki de¤erler (normal<40 μg/gün) WH'n› düflündürür, hatta fulminan seyirli hastalarda çok daha yüksektir (>1000 μg). Ancak presemptomatik hastalarda ve WH tan›s› alm›fl olanlar›n % 16-23'ünde yanl›fl negatif veya arada sonuçlar (40-100 μg/gün) elde edilebilir. Tafl›y›c›larda da normalden yüksek (40-100 μg/gün) olabilir. Bu yüzden 40 μg'›n üstündeki de¤erleri olanlar WH aç›s›ndan araflt›r›lmal›d›r. Anormal idrar Cu at›l›m› WH için spesifik de¤ildir ve primer biliyer siroz, kronik aktif hepatit, otoimmün hepatit, fulminan hepatit ve kolestaz› olan hastalarda da yükselebilir. D-Penisilamin verildikten sonra 24 saatlik idrarda Cu tayini de yararl› olabilir. Bu test sadece çocuklarda standardize edilmifltir. ‹lk 24 saatlik idrar örne¤i topland›ktan sonra, ikinci 24 saatlik örnek, hastan›n a¤›rl›¤›na bak›lmaks›z›n bafllang›çta ve 12. saatte 500 mg penisilamin verilerek toplan›r. Penisilaminden sonra Cu at›l›m› 1600 μg/gün (25 μmol/gün)'ün üzerinde ise WH için tan›sal kabul edilmekle birlikte son y›llarda yap›lan bir çal›flmada kesin WH olanlarda duyarl›l›¤› % 76, özgüllü¤ü % 93 saptanm›flt›r. Testin duyarl›l›¤› semptomatik olanlarda % 92'ye ulaflmaktad›r. WH olmayan kronik karaci¤er hastalar›n› % 6,7'sinde de 1600 μg/günden yüksek de¤er elde edilmifltir. Baz› yay›nlarda bazal de¤erin 5-10 kat› art›fl tan›sal olarak kabul edilmektedir. Karaci¤er doku bak›r›: Obstrüktif karaci¤er hastal›¤› yoksa, tan› için hala alt›n standartt›r. Normal karaci¤er Cu konsantrasyonu 50-55 μg/g kuru karaci¤er a¤›rl›¤›'n›n alt›ndad›r. Homozigotlarda genellikle >250 μg/g kuru a¤›rl›kt›r. Özellikle di¤er testler WH için kesin tan› koydurucu olmad›¤›nda güvenilecek en önemli testtir. De¤erlendirme için yeterli büyüklükte (1,6 mm'lik i¤neyle 1 cm) doku al›nmal›d›r. Fakat <250 μg/g kuru a¤›rl›ktan daha düflük de¤erler hastal›¤› her zaman ekarte ettirmedi¤i gibi uzun süre kolestaza neden olan di¤er karaci¤er hastal›klar›nda da nadir de olsa >250 μg/g dokuyu aflabilir. Afl›r› fibroz olan dokularda yanl›fl olarak düflük de¤erler bulunabilir. Tafl›y›c›larda ise 150-200 μg/g'a kadar yükselebilmekte -210- ancak 250 μg/g'› geçmemektedir. Bu nedenlerle karaci¤er bak›r de¤erleri de¤erlendirilirken klinik, histoloji ve biyokimyasal verilerle birlikte de¤erlendirilmelidir. WH'n›n ileri evrelerinde Cu'›n karaci¤erde da¤›l›m› s›kl›kla homojen de¤ildir. ‹lerlemifl vakalarda histokimyasal olarak saptanabilen Cu'dan fakir nodüller, Cu yüklü sirotik nodüller ile yan yana bulunur. Örneklem hatas›ndan dolay› bak›r konsantrasyonu beklenenden az bulunabilir. Karaci¤er biyopsisi yap›ld›¤› durumlarda, laboratuvar olanaklar› uygunsa elektron mikroskopisi için de örnek al›nmal› ve incelenmelidir. Radyoaktif iflaretli bak›r›n seruloplazmine inkorporasyonu: Tan› için oldukça de¤erli ve invaziv olmayan bir test olmas›na ra¤men izotop sa¤lanmas› zor oldu¤undan rutin yap›lmamaktad›r. Sekiz saatlik açl›¤› takiben 0,3-0,5 mCi 64Cu içeren 2,0 mg cupric asetat, 100-150 ml meyve suyu ile birlikte oral al›n›r. Serum 64Cu konsantrasyonu, 48 saat boyunca (1, 2, 4, 24 ve 48. saatlerde) seri olarak ölçülür. Normal kiflide serumda radyoaktif Cu 1. ve 2. saatlerde artar ve sonra azal›r, 24. ve 48. saatlerde yeni sentezlenen seruloplazmine inkorporasyonu sonucunda ikincil bir art›fl gösterir. WH da ise ikincil serum Cu art›fl› görülmez. Heterozigot olanlarda ise, hastalar ve normal bireylerde elde edilen de¤erlerin aras›nda kal›r. Moleküler testler: ‹ndeks vakan›n mutasyonunun bilindi¤i durumlarda kardefl taramas› ve prenatal tan›da en güvenilir testtir. Fakat, mutasyon say›s›n›n çok fazla olmas›, genin çok büyük olmas›, kodlay›c› olmayan bölgelerde de mutasyonlar›n olmas› ve analizin pahal› olmas› nedenleriyle rutin kullan›lan bir yöntem de¤ildir. Moleküler analiz tekniklerinin geliflmesiyle ileride kolaylaflaca¤› muhakkakt›r. E¤er indeks hastan›n tan›s› kesin fakat mutasyonu bilinmiyorsa DNA haplotip analizi ile tan› koymak mümkündür. Bu uygulama ile prenatal tan› da yap›labilir. Aile taramas›: Wilson hastalar›n›n birinci dereceden akrabalar› mutlaka hastal›k aç›s›ndan taranmal›d›r. Öykü, fizik muayene, göz muayenesi ve laboratuvar incelemeleri (karaci¤er fonksiyon testleri, serum seruloplazmini ve 24 saatlik idrarda Cu at›l›m›) yap›lmal›d›r. E¤er tüm testler normalse WH muhtemelen yoktur. E¤er bu testlerden birinde anormallik saptan›rsa penisilamin yükleme testi ve dokuda Cu miktar› ölçümü, histoloji, elektron mikroskopisi için karaci¤er biyopsisi yap›lmal›d›r. Alternatif ve daha az invaziv bir yaklafl›m ise, yapabilen merkezlerde, mutasyon analizi veya DNA haplotip analizi yap›labilir. Haplotip analizi vakalar›n % 90-95'inde bilgi verir. Ferenci ve ark. klinik ve laboratuvar parametreleri kullanarak WH tan›s› için bir skorlama sistemi önermifllerdir (Tablo 2). Total skor (4 ise WH, 2-3 muhtemelen WH (daha ayr›nt›l› çal›flma yap›lmal›) 0-1 ise WH tan›s› olas›l›¤› çok az olarak de¤erlendirilmektedir. -211- Tablo 2: Wilson hastal›¤› tan›s› için skorlama sistemi KF Halkas› Var Yok WH düflündüren nöropsikiyatrik semptomlar (veya tipik beyin MRG bulgular›) Var Yok Coombs (-) hemolitik anemi (+yüksek serum Cu) Var Yok ‹drar bak›r düzeyi (akut hepatit yoklu¤unda) Normal 1-2 x Normalin üst s›n›r› (NÜS) >2 x NÜS Normal fakat >5xNÜS (penisilamin testi sonras›) Karaci¤er Cu konsantrasyonu Normal <5 x NÜS >5 x NÜS Rodaninle pozitiflik (doku Cu düzeyi çal›fl›lamam›flsa) Yok Var Serum seruloplazmin (nefelometrik yöntem, N>20 mg/dl) Normal 10-20 <10 Mutasyon analizi Her iki kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon Tek kromozomda hastal›¤a neden olan mutasyon Hastal›¤a neden olan mutasyon yok TOPLAM SKOR 2 0 2 0 1 0 0 1 2 2 -1 1 2 0 1 0 1 2 4 1 2 American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)'nin karaci¤er hastal›¤› ve nörolojik hastal›k ± karaci¤er hastal›¤› olanlar için önerdi¤i ak›fl flemalar› da fiekil 2 ve 3'te verilmifltir. -212- fiekil 2: Karaci¤er hastal›¤› ile baflvuran bir hastada de¤erlendirme fiekil 3: Nöropsikiyatrik hastal›k ile (karaci¤er hastal›¤› var veya yok) baflvuran bir hastan›n de¤erlendirilmesi -213- Tedavi Dimercaprol'ün parenteral olarak verildi¤i tarih olan 1951 y›l›na kadar ölümcül olan hastal›¤›n tedavisi oral penisiilaminin etkin oldu¤unun gösterildi¤i 1956 y›l›ndan sonra daha iyi olmufltur. Henüz en iyi tedavi flekli bilinmemektedir. Tedaviye yaflam boyu devam etmek zorunludur. Tedavi ile asemptomatik hale geldikten sonra tedavi kesildi¤inde kaybedilen hastalar bildirilmifltir (Resim 5). Resim 5: Tedavi alt›nda KF halkas›n›n gerilemesi Diyet Diyetle günlük Cu al›m› 1 mg'›n alt›nda tutulmaya çal›fl›lmal›d›r. Bak›r içeri¤i fazla olan; karaci¤er, bal›k ve kabuklu deniz ürünleri, f›nd›k-f›st›k, mantar, çikolata, soya ürünleri en az›ndan tedavinin ilk y›l›nda, yasaklanmal›d›r. ‹çme suyu bak›r içeri¤i aç›s›ndan analiz edilmeli ve e¤er yüksek [>1 ppm (0,1 μg/L)] ise baflka su kullan›lmal›d›r. ‹çme suyundaki bak›r konsantrasyonunu art›rabildiklerinden evde su saflaflt›r›c›lar› kullan›lmamal›d›r. Tek bafl›na diyet tedavisi yeterli de¤ildir. Ayr›ca uyum her zaman iyi de¤ildir. Çinko Tuzlar› Enterositlerde metallothionein sentezini uyararak Cu'›n enterositlerde kalmas›na ve dökülen enterositlerle birlikte d›flk›yla at›lmas›na neden olur. Metallotionein'in Cu'a olan afinitesi çinkoya olandan daha fazla oldu¤undan, çinko taraf›ndan sentezi art›r›lan metallothionein enterositte Cu'› ba¤lar ve portal dolafl›ma geçiflini engeller. Çinko ayr›ca karaci¤er hücrelerindeki metallotionein sentezini de indükleyerek Cu ile toksik olmayan kompleksler oluflmas›n› sa¤lar. Yemeklerden bir saat önce veya sonra, D-penisilaminden farkl› bir saatte al›nmas› önerilir. Günlük dozu büyük çocuk ve yetiflkinlerde 150 mg elemental çinkodur. Tercihen üç dozda, veya en az iki dozda verilmelidir. Asetat tuzlar› sülfat tuzlar›ndan daha az gastrointestinal sistem tahrifli yapar ve daha iyi tolere edilirler. Elli kilogram alt›ndaki çocuklarda, üçe bölünmüfl olarak 75 mg/gün verilmesi önerilirken, befl yafl›n alt›ndaki çocuklarda genel olarak günde 3 kez 1 mg/kg/doz yeterli oldu¤u belirtilmektedir. Uyumu kontrol etmek amac›yla zaman zaman 24 saatlik idrarda çinko at›l›m› (ortalama 3,5 mg) ölçülmelidir. Ayr›ca Cu at›l›m›n›n da 125 μg/günden az olmas› gereklidir. Tek bafl›na çinko -214- tedavisinin baflar›s›z oldu¤unu bildiren yay›nlar da oldu¤undan belirgin hastal›¤› olanlarda tek bafl›na verilmemelidir. Bak›r fielasyon Tedavisi D-penisilamin (ß-ß-dimethylcysteine): Hala ilk seçenek ilaçt›r. Gastrointestinal sistemden iyi emilir (biyoyararlan›m % 40-70) ve flelasyon yapt›¤› Cu'la birlikte idrarla at›l›r. Karaci¤erde metallothionein sentezini art›rarak serbest Cu miktar›n› da azaltmaktad›r. Dozu 20 mg/kg/gün oraldir (en fazla 2,0 g/gün). Önceleri iki-dört dozda verilmesi önerilmiflse de, son çal›flmalarda günde 2 dozda al›nmas›n›n ayn› etkiye sahip oldu¤u ve uyumun da daha iyi oldu¤u görülmüfltür. Mutlaka aç (yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra) al›nmal›d›r. ‹dame tedavisi s›ras›nda günlük doz yar›ya düflürülebilir. Düflük dozlarda (istenilen dozun yar›s› veya dörtte biri) bafllay›p bir kaç haftada istenilen doza ç›k›lmas› tolerans› art›r›r. E¤er hasta iyi yan›t verirse takip ilk y›l için 1-3 ayda, sonraki dönemde 6-12 ayda bir yap›lmal›d›r. Transaminaz yüksekli¤i tedavi baflland›ktan sonra bir y›l devam edebilir. Uygun tedaviye ra¤men transaminazlar›n tamamen normalleflmedi¤i de bildirilmifltir. Tedavinin izlemi aç›s›ndan idrarda Cu at›l›m› y›lda bir kez ölçülmelidir. Bafllang›çta Cu at›l›m› çok yüksek iken (1000 μg/gün), aylar y›llar sonra 300-500 μg/güne kadar azal›r. E¤er idrar Cu at›l›m› 300 μg/gün'den az ise ya ilaç düzenli al›nm›yordur ya da doz fazlad›r. Bu durumda serbest Cu ölçümü yararl› olur. E¤er Cu at›l›m› aniden artarsa hastan›n örnek toplanmas›ndan birkaç gün öncesine kadar penisilamin almad›¤› anlafl›labilir. Ancak penisilamin tedavisine ba¤l› idrarda Cu at›l›m› ilac›n terapötik etkisi ile birlikte vücuttaki Cu yükünü de yans›tt›¤› için sonucu yorumlamakta güçlük olabilir. Uyumun de¤erlendirilmesinde serbest serum bak›r›n›n ölçülmesi de önerilmektedir. Bu de¤er 10 μg/dL'nin alt›nda olmal›d›r, 20 μg/dL'nin üzerindeki de¤erler uyumun iyi olmad›¤›na iflaret eder. Bafllang›çta KF halkas› saptanan hastalarda KF halkas›n›n kaybolmamas› yine kötü uyumu gösterir. Hastalar›n %10-50'sinde penisilamin tedavisi baflland›ktan k›sa bir süre sonra nörolojik semptomlar›n kötüleflti¤i görülmüfltür. Genellikle penisilamine devam edilmesi veya baflka ilaca de¤ifltirilmesi ile bu kötüleflme düzelebilir. Bafllang›çta nörolojik bulgular› olan hastalarda dizartri ve maske yüz düzelmeyebilir. Nörolojik belirtiler kötüleflirse penisilamin dozu 250 mg/güne düflürülebilir. Penisilaminin karaci¤er Cu depolar›n› mobilize etmesi ile kan Cu düzeyinde geçici bir art›fl ve sonras›nda beyinde Cu depolanmas› veya penisilamin ile hücre içi bak›r›n daha toksik kompleks oluflturmas› nörolojik kötüleflmenin nedeni olarak gösterilmektedir. Bafllang›ç tedavisi olarak trientine, thiomoibdat veya çinko kullan›lan hastalarda da bu tip nörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Ancak trientin ile risk daha düflük oldu¤u için nöro-Wilson da ilk seçenek olarak tercih edilebilir. Ciddi nörolojik k›s›tlamalar› olan hastalar tek bafl›na penisilamin tedavisine zay›f cevap verirler ve dimercaprol ile kombine tedavi gerekir. Penisilamin ile tedavi edilen çocuklarda genelde okul baflar›s›nda düzelme gözlenmesine ra¤men tedavinin psikiyatrik bozukluklar üzerine etkisini tahmin etmek güçtür. Fibroz ve siroz olanlarda histolojide tedrici düzelme olmas›na ra¤men portal hipertansiyon bulgular› çok az yan›t verir. Yan etkiler oldukça s›kt›r. Hastalar›n % 20-30 kadar›nda ilac›n kullan›m›n› k›s›tlayan alerjik ve toksik yan etkiler geliflebilir. ‹lk üç hafta içinde görülen erken yan etkiler atefl, cilt döküntüsü, -215- lenfadenopati (hipersensitivite reaksiyonu) ve pansitopenidir. Geç ortaya ç›kan yan etkiler olarak proteinüri ve nefrotik sendrom, ilaç ile iliflkili sistemik lupus eritematozis (SLE), GoodPasture sendromu optik nörit, agranülositozis, trombositopeni, myastenia gravis, düflük serum immünoglobulin A düzeyi, tat hissinin kayb› ve anafilaktik reaksiyonlar say›labilir. Bafllang›çta haftal›k tam kan say›m›, idrar incelemesi, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri kontrol edilmeli ve bir sorun olmad›¤› görüldükten sonra aral›k aç›lmal›d›r. Kollajen ve elastin üzerine olan etkisinden dolay› genellikle uzun süreli kullan›mda deri alt› dokunun zay›flamas›na ba¤l› olarak deri alt›nda kanama, yüz ve boyunda k›r›fl›kl›klar görülebilir. Bunun yan›nda elaztozis perforans serpiginoza, liken planus, aftöz stomatit, sistemik skleroz benzeri lezyonlar, a¤›z, vajina ve ciltte pemfigoid lezyonlar geliflebilir. Nadiren hepatotoksisite ve saç dökülmesi bildirilmifltir. Bu reaksiyonlar›n tedavisi için lezyonlar gerileyene kadar ilaca ara verilir, tedaviye tekrar bafllamadan iki üç gün önce 0,5 mg/kg/gün prednizolon bafllan›r. Penisilamin düflük dozda bafllan›r ve hedef doza ulaflana kadar yavafl yavafl art›r›l›rken prednizolon azalt›larak kesilir. Daha uygun olan› ise herhangi bir toksik yan etki ç›kt›¤›nda trientine tedavisine geçilmesidir. Kemik ili¤i toksisitesinde ise penisilamin derhal kesilip trientine bafllanmal›d›r. Böbrek yetmezli¤inde oral penisilamin tedavisinin baflar›s› s›n›rl›d›r. D-penisilaminin immün sistemi bask›lay›c› etkisi de vard›r. Yeni preperatlar›n antipridoksin etkisi olmad›¤› halde hala yayg›n olarak günlük 25 mg veya haftada bir 50 mg pridoksin önerilmektedir. Trientin (Trietilen tetramin dihidroklorid, 2,2,2-tetramin): Daha çok penisilamin toksisitesi gösteren veya intolerans potansiyeli olan (böbrek hastal›¤›, trombositopeni yapan konjestif splenomegali veya otoimmüniteye e¤ilim öyküsü) hastalarda ve gebelikte tercih edilmekle birlilkte, giderek daha s›k bafllang›ç ilac› olarak kullan›lmaktad›r. Dekompanze karaci¤er hastal›¤› ile baflvuranlar da dahil olmak üzere bafllang›ç tedavisi olarak etkili oldu¤u gösterilmifltir. Penisilaminden daha az etkin oldu¤u düflünülse de iki ilac›n farkl› kompartmanlardaki bak›r› azaltt›¤› düflünülmektedir. Adolesan ve yetiflkinlerde yemeklerden bir saat önce veya iki saat sonra, 1-2 g/gün iki veya üçe bölünmüfl dozlar fleklinde, on yafl›ndan küçük çocuklarda 0,5 g/gün dozunda (yaklafl›k 20 mg/kg/gün, en yak›n 250 mg'a yuvarlanarak önerilmektedir. Penisilaminden daha az toksiktir. ‹lk birkaç haftada kemik ili¤i bask›lanmas›, sideroblastik anemi, nefrotoksisite (proteinüri), deri ve mukoza lezyonlar› görülebilir. Daha sonraki dönemde ise Good-Pasture sendromu ve SLE gibi otoimmün hastal›klar geliflebilir. Bayanlarda demir eksikli¤ine yol açabilir ve demir deste¤ine ihtiyaç duyulabilir. Trientin demiri de ba¤lad›¤› için, demir ile oluflturdu¤u toksik kompleks nedeniyle birlikte kullan›m›ndan sak›n›lmal›d›r. Penisilamine göre daha az s›kl›kta olsa da, trientin tedavisiyle de nörolojik kötüleflme bildirilmifltir. Hastalar›n izlemi ve doz ayarlamalar› d-penisilamindeki gibidir. Penisilamin kullan›m›nda toksik reaksiyon geliflen hastalarda çapraz reaksiyon beklenmemektedir. Penisilamin kullan›m› ile geliflen yan etkilerin ço¤u trientin ile tam olarak düzelmifl ancak düzelmeyen elastozis perforans ve lupus vakalar› da bildirilmifltir. fielatörlerle tedavide Cu yetersizl¤i geliflirse sideroblastik anemi ve hepatik siderozis geliflebilir. Amonyum Tetratiomolibdat Nörolojik olarak etkilenmifl bireylerde bafllang›ç tedavisinde alternatif olarak önerilen bir ilaçt›r. Kullan›m deneyimi azd›r. ‹ki mekanizmayla etki eder. Diyetteki Cu ve besinlerdeki protein ile kompleks yaparak barsaktan Cu emilimini azalt›r, emilim sonras› ise kanda albumin ve Cu ile ba¤lan›p kompleks oluflturarak hücrelerin Cu al›m›n› önler. Besinlerle birlikte al›nd›¤›nda Cu emilimini engellerken besin aralar›nda al›nd›¤›nda ise kandaki Cu'› ba¤lar. -216- Doz olarak 120 mg/gün (3x20 mg/gündüz ve 60 mg yatmadan önce) önerilmektedir. Son derece h›zl› etki gösterir. Tedavi bafllang›c›ndan itibaren iki hafta içinde bak›r toksisitesi gerilemektedir. Akut karaci¤er yetmezli¤inde, a¤›r nörolojik bulgular› olanlarda ve idame tedavisinde denenmektedir. ‹n vitro olarak bak›r afinitesi metallotioneinden daha fazlad›r ve bu özellik hücrelerden bak›r› çekmesine olanak sa¤lar. Nörolojik olarak etkilenmifl hastalar›n tedavisinde kullan›mdan sonra nörolojik semptomlarda kötüleflme ancak % 4 kadar olup penisilaminden çok daha azd›r. Toksik etkileri bak›r eksikli¤inden kaynaklanmaktad›r. Kemik ili¤i bask›lanmas› ve di¤er baz› toksik etkilere neden olabilir. Antioksidanlar Antioksidanlar, oksidatif hasar› önlemek amac›yla önerilmifltir. WH'nda karaci¤erde GSH ve vitamin E gibi antioksidanlar›n konsantrasyonu ve serum vitamin E düzeyleri düflük bulunmufltur. Hayvan çal›flmalar›nda vitamin E verilmesinin Cu toksisitesine karfl› hepatositleri korudu¤u gösterilmifltir. Yeterli çal›flma olmamas›na ra¤men, a¤›r karaci¤er veya nörolojik tutulumu olan hastalarda antioksidan tedavinin eklenmesi düflünülebilir. Karaci¤er Nakli T›bbi tedaviye yan›t vermeyen dekompanse karaci¤er hastal›¤› olanlarda ve fulminan karaci¤er yetmezli¤i olanlarda etkili tek seçenektir. ‹lerleyici ve geri dönüflümsüz nörolojik disfonksiyonu olan hastalarda ise daha az endikedir. Ortotopik karaci¤er nakli karaci¤erdeki metabolik bozuklu¤u düzeltir ve ekstrahepatik Cu da¤›l›m›n›n normale gelmesini sa¤lar. Nakil sonras› flelasyon tedavisi gerekmez. Serum seruloplazmin düzeyi, serum Cu düzeyi ve 24 saatlik idrarda Cu at›l›m› bir iki ay içerisinde normale döner. Yaflayan hastalarda nörolojik bulgular tam olmasa da düzelmektedir. Gerekti¤inde WH için heterozigot olan aile üyelerinin verici oldu¤u karaci¤er transplantasyonu da baflar›l› olmaktad›r. Özel Durumlarda Tedavi Aile taramas› s›ras›nda tan› alan asemptomatik veya presemptomatik hastalar mutlaka tedavi edilmelidir. Bu hastalarda yaln›z verilen çinko tedavisinin baflar›l› oldu¤u gösterilmifltir. Bu gruptaki hastalar tedavi ile semptomsuz kal›r ve normal yaflam sürerler. fielatör ilaçlarla stabilleflen hastalarda çinko ile idame tedavisi de önerilmektedir. Çinko ile uzun süreli tedavi bak›r› uzaklaflt›rmada daha seçici olmas› ve daha az yan etkisi olmas› nedeniyle avantajl›d›r. Hasta ne kadar iyi olursa olsun tedavi hiçbir zaman sonland›r›lmamal›d›r. Fulminan karaci¤er yetmezli¤i olan hastalarda ilk seçenek karaci¤er naklidir. Nakil yap›lana kadar bak›r yükünü azaltmak ve destek amac›yla plazmaferez ve exchange transfüzyon veya hemofiltrasyon veya diyaliz yap›labilir. Olan merkezlerde "Molecular adsorbent recycling system" (MARS) ultrafiltrasyon cihaz› da kullan›labilir. Gebeler hamilelik boyunca tedavisine devam etmelidir. Gebelikte tedaviye ara verilmesi fulminan karaci¤er yetmezli¤i ile sonuçlanabilir. Gerek flelasyon yap›c› ajanlar gerek çinko tuzlar› ile iyi sonuçlar elde edilmifltir. Çinko dozunda de¤ifliklik yap›lmas› gerekmezken, olas› sezaryen kesilerinde daha iyi yara iyileflmesini sa¤lamak amac›yla flelasyon yap›c› ajanlarda doz en aza indirilmelidir. Tedavide amaç serbest Cu serum düzeyini 50-150 μg/L aras›nda tutmakt›r. Bunun ölçülmesi için seruloplazminin immünolojik de¤il, enzimatik bak›lmas› daha yararl›d›r. -217- Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. Akhan O, Akpinar E, Oto A. Unusual imaging findings in Wilson's disease. Eur Radiol 2002;12:S66-9. Akpinar E, Akhan O. Liver imaging findings of Wilson's disease. Eur J Radiol 2007;61:25-32. Aksoy M, Camli N, Dincol K, et al. Osseous changes in Wilson's disease. A radiologic study of nine patients. Radiology 1972;102:505-9. Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS,Schilsky ML. Wilson's disease. Lancet 2007;369:397-408. Anderson PJ, Popper H. Changes in hepatic structure in Wilson's disease. Am J PathoI 1960;36:483. Arat N, Kacar S, Golbasi Z, et al. P wave dispersion is prolonged in patients with Wilson's disease. World J Gastroenterol 2008;14:1252-6. Bearn AG. A genetical analysis of 30 families with Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Ann Hum Genet 1960;24:33-43. Brewer GJ , Askari FK. Wilson's disease: clinical management and therapy. Journal of Hepatology 2005;42:S13-S21 Brewer GJ, Dick RD, Johnson VD, et al. Treatment of Wilson's disease with zinc: XV long-term follow-up studies. J Lab Clin Med 1998;132:264-78. Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, et al. Worsening of neurologic syndrome in patients with Wilson's disease with initial penicillamine therapy. Arch Neurol 1987;44:490-93. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Dick R, et al. Does a vegetarian diet control Wilson's disease? J Am Coll Nutr 1993;12:527-30. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine 1992; 71:139-64. Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993;5:327-37. Caprai S, loudflanos G, Massei F, Gori L, Lovicu M, Maggiore G. direct diagnosis of Wilson disease by moleculr genetics. J Pediatr 2006,148:138-40. Cossu P, Pirastu M, Nucaro A, et al. Prenatal diagnosis of Wilson's disease by analysis of DNA polymorphisms. N Engl J Med 1992;327:57. Cousins RJ. Absorption, transport and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev 1985;65:238-309. Çetinkaya A. Wilson hastal›¤›nda kemik mineral dansitesi (27 hastan›n DEXA yöntemi ile kemik mineral içeri¤i ve yo¤unlu¤unun ölçülmesi ve klinik ve laboratuvar bulgular›). (Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Uzmanl›k Tezi. Dan›flman Özen H). Hacettepe Üniversitesi, Ankara-2005 DaCosta CM, Baldwin D, Portmann B, et al. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson's disease. Hepatalogy 1992;15:609-15. Dalgiç B, Sönmez N, Bibero¤lu G, Hasano¤lu A, Erbafl D. Evaluation of oxidant stress in Wilson's disease and nonWilsonian chronic liver disease in childhood. Turk J Gastroenterol 2005;16:7-11. Danks DM. Disorders of copper transport. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS,Vale D (eds). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (7th ed). Vol.II, New York: McGraw Hill, Inc., 1995:2211-35. Deiss A, Lee GR, Cartwright GE. Hemolytic anemia in Wilson's disease. Ann Intern Med 1970;73:413. Dening TR, Berrios GE, Walshe JM. Wilson's disease and epilepsy. Brain 1988;111:1139-55. Dijkstra M, Vonk RJ, Kuipers F. How does copper get into bile? New insights into the mechanism(s) of hepatobiliary copper transport. J Hepatol 1996;24(suppl.1):109-20. Factor SM, Cho S, Sternlieb I, et al. The cardiomyopathy of Wilson's disease. Myocardial alterations in nine cases. Virchows Arch [A] 1982;397:301-11. Ferenci P, Caca K, Loudianos G, et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease. Liver Int 2003; 23: 139-42. Frommer DJ. Defective biliary excretion of copper in Wilson's disease. Gut 1974;15:125-9. Frydman M, Bone-Tamir B, Farrer LA, et al. Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locuse. Proc Natl Acad Sci U S A 1985;82:1819-21. Gaffney D, Fell GS, O'Reilly DS. ACP Best Practice No 163. Wilson's disease: acute and presymptomatic laboratory diagnosis and monitoring. J Clin Pathol 2000;53:807-12. Gitlin JD. Aceruloplasminemia. Pediatr Res 1998;44:271-6. Golding DN, Walshe JM. Artropathy of Wilson's disease. Study of cIinical and radiological features in 32 patients. Ann Rheum Dis 1977;36:99-111. Haberal M, Sevmis S, Karakayali H, et al. Pediatric liver transplant: results of a single center. Exp Clin Transplant. 2008;6:7-13. Harry J,Tripathi R. Kayser-Fleischer ring: a pathologic study. Br J Ophthalmol 1980;54:794. Heilmaier HE, Jiang JL, Griem H, et al. D-penicillamine induces rat hepatic metallothionein. Toxicology 1986;42:23. Kaushansky A, Frydman M, Kaufman H. et al. Endocrine studies of the ovulatory disturbances in Wilson's disease (hepatolenticular degeneration). Fertil SteriI 1987;47:270-3. Kilic M, Aydin U, Noyan A, et al. Live donor liver transplantation for acute liver failure. Transplantation 2007;84:475-9. Klomp AE, Juijn JA, Van Der Gun LT, et al. The N-terminus of the human copper transporter 1 (hCTR1) is localized extracellularly, and interacts with itself. Biochem J 2003;370:881-9. Koçak N, Özen H, Yüce A et al. Wilson hastal›¤›. In: Özalp ‹, Yurdakök M, Coflkun T, (eds). Pediatride Geliflmeler Ankara, 1999:719. -218- 37. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson Disease in Acute Liver Failure: A Comparison of Currently Available Diagnostic Tests. Hepatology 2008;48:1167-74. 38. Kulo¤lu Z, Kansu A, Demirçeken F, Erden E, Fitoz S, Girgin N. An unusual presentation of Wilson's disease in childhood: nodular fatty infiltration in liver. Turk J Pediatr 2008;50:167-70. 39. Lawler GA, Pennock JM, Steiner RE, et al. Nuclear magnetic resonance (NMR) imaging in Wilson's disease. J Comput Assist Tomography 1983;7:1-8. 40. Leu M-L, Strickland GT, Gutman RA. Renal function in Wilson's disease: response to penicillamine therapy. Am J Med Sci 1970;260:381-98. 41. Maier-Dobersberger T, Mannhalter C, Rack S, et al. Diagnosis of Wilson's disease in an asymptomatic sibling by DNA linkage analysis. Gastroenterology 1995;109:2015-18. 42. Medalia A, Isaacs-Glaberman K, Scheinberg IH. Neuropsychological impairment in Wilson's disease. Arch NeuroI 1988;45:502-504. 43. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Wilson disease-A practical approach to diagnosis, treatment and follow-up. Dig Liver Dis 2007;39:601-9. 44. Müller T, Koppikar S, Taylor RM, et al. Re-evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilson's disease in children. J Hepatol 2007;47:270-76. 45. Ozcay F, Bayrakci US, Baskin E, et al. Long term follow-up of glomerular and tubular functions in liver transplanted patients with Wilson's disease. Pediatr Transplant 2008;12:785-9. 46. Ozçakar ZB, Ekim M, Ensari A, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with Wilson's disease. J Nephrol 2006;19:831-3. 47. Ozen H, Koçak N, Yüce A, et al. Hypercalciuria and hematuria in children with Wilson's (WD). 1st International Congress on Pediatric-Gastroenterology and Nutrition, India, Decem Ozsoylu S, Kocak N. Wilson disease in Turkish children. Eur J Pediatr 1988;147:334. 48. Özçay F, Koçak N, Yüce A, et al. Çocukluk ça¤›nda Wilson hastal›¤›(134 vakan›n analizi). Türkiye Klinikleri Gastoenteroloji 1993;4:206-210. 49. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet 1993; 5:338-43. 50. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: An update. Hepatology 2008;47:2089-111. 51. Saka E, Elibol B, Saygi S. Circling seizures in a case with Wilson's disease. Clin Electroencephalogr 1999;30:118-21. 52. Sanchez-Albisua I, Garde T, Hierro L, et al. A high index of suspicion: the key to an early diagnosis of Wilson's disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28:186-190. 53. Savas N, Canan O, Ozcay F, et al. Hepatocellular carcinoma in Wilson's disease: a rare association in childhood. Pediatr Transplant 2006;10:639-43. 54. Schaefer M, Hopkins R, Failla M, et al. Hepatocyte-specific localization and copper-dependent trafficking of the Wilson's disease protein in the liver. Am J Physiol 1999;276:G639-G46. 55. Scheinberg IH, Sternlieb I. Wilson's disease. In: Smith LH Jr, editor. Major problems in internal medicine. Vol 23. Philadelphia, PA: WB Saunders Co. 1984:1-171. 56. Schilsky ML. Wilson disease: genetic basis of copper toxicity and natural history. Semin Liver Dis 1996;16:83-95. 57. Selimoglu MA, Ertekin V, Turkan Y, Akcay F. Serum nitric oxide levels in children with Wilson's disease. Int J Clin Pract 2007;61:1530-4. 57. Sener RN. Diffusion MR imaging changes associated with Wilson disease. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:965-7. 58. Sevmis S, Karakayali H, Aliosmanoglu I, et al. Liver transplantation for Wilson's disease. Transplant Proc 2008;40:228-30. 59. Shim H, Harris ZL. Genetic Defects in Copper Metabolism. J Nutr 2003;133:1527S-1531S. 60. Smallwod RA, Williams HA, Rosenoer VM, et al. Liver copper levels in liver disease: studies using neutron activation analysis. Lancet 1968;2:1310-13. 61. Sokol RJ, McKim JM Jr, Devereaux MW. Alpha-tocopherol ameliorates oxidant injury in isolated copper overload rat hepatocytes. Pediatr Res 1996;39:259-63. 62. Sonmez G, Ozturk E. Medical image. Hepatic Wilson's disease. N Z Med J 2007;120:U2749. 63. Starosta-Rubinstein S, Young A, Kluin K, et al. Clinical assessment of 31 patients with Wilson's disease. Correlations with structural changes on magnetic resonance imaging. Arch Neurol 1987;44:365-70. 54. Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, et al. Wilson's disease in patients presenting with liver disease: a diagnostic challenge. Gastroenterology 1997;113:212-18. 65. Sternlieb I, Scheinberg IH. The role of radiocopper in the diagnosis of Wilson's disease. Gastroenterology 1979;77:138-42. 66. Sternlieb I. Mitochondrial and fatty changes in hepatocytes of patients with Wilson's disease. Gastroenterology 1968;55:354. 67. Stremmel W, Meyerrose K-W, Niederau C, et al. Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival. Ann Intern Med 1991;115: 720-26. 68. Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov, I et al. The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5:344-50. 69. Terao H, Itakura H, Nakata K, et al. An autopsy case of hepatocellular carcinoma in Wilson's disease. Acta Hepatol Jpn 1982;23:439-45. -219- 70. Topaloglu H, Gücüyener K, Orkun C, Renda Y. Tremor of tongue and dysarthria as the sole manifestation of Wilson's disease. Clin Neurol Neurosurg 1990;92:295-6. 71. Tu JB, Blackwell RQ. Studies on levels of penicillamine-induced cupriuresis in heterozygotes of Wilson's disease. Metabolism 1967;16:507-513. 72. Uslu N. Çocukluk ça¤› sirozlar›nda kemik metabolizmas›, biyokimyasal ve serolojik çal›flmalar: K›rk sekiz siroz hastas›nda kemik mineral dansitesi, selenyum, karnitin, hyaluronik asit, helicobacter pylori ve hepatit belirleyicilerinin araflt›r›lmas›. Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal› Uzmanl›k Tezi. Ankara, 2003. 73. Van De Sluis B, Rothuizen J, Pearson PL, et al. Identification of a new copper metabolism gene by positional cloning in a purebred dog population. Hum Mol Genet 2002;11:165-73. 74. Walshe JM, Yealland M. Chelation treatment of neurological Wilson's disease. Q J Med 1993;86:197-204. 75. Walshe JM. Treatment of Wilson's disease with trientine (triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1982;1:643-47. 76. Walshe JM. Wilson's disease. The presenting symptoms. Arch Dis Child 1962;37:253. 77. Wessling-Resnick M. Understanding copper uptake at the molecular level. Nutr Rev 2002;60:177-79 78. Wiebers DO, Hollenhorst RW, Goldstein NP. The ophthalmologic manifestations of Wilson's disease. Majo Clin Proc 1977;52:409-16. 79. Wilson DC, Philips MJ, Cox DW, et al. Severe hepatic Wilson's disease in preschool-aged children. J Pediatr 2000;137:719-722. 80. Yalaz M, Aydogdu S, Ozgenc F, Akisu M, Kultursay N, Yagci RV. Transient fetal myelosuppressive effect of Dpenicillamine when used in pregnancy. Minerva Pediatr 2003;55:625-8. 81. Yüce A, Koçak N, Demir H, et al. Evaluation of diagnostic parameters of Wilson's disease in childhood. Indian J Gastroenterol 2003;22:4-6. 82. Yüce A, Koçak N, Demirtafl M, et al. DNA haplotype analysis for the diagnosis of Wilson disease in siblings. Acta Paediatr 2000;89:1142-44. 83. Yüce A, Koçak N, Gürakan F, et al. Wilson's disease presented with fulminating hepatic failure in children. Dig Dis Sci 2000;45:704. 84. Yüce A, Koçak N, Özen H, et al. Wilson's disease patients with normal ceruloplasmin levels. Turk J Pediatr 1999;41:99-102. -220- Kronik viral hepatitler - tedavi ve izlem Doç. Dr. Nur Çabuk Arslan Hepatit B virusu (HBV) Dünyada 2 milyar insan›n HBV ile karfl›laflt›¤› ve 400 milyondan fazla kiflinin kronik HBV tafl›y›c›s› oldu¤u bildirilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu, ortaya ç›kan karaci¤er hastal›¤›n›n komplikasyonlar› nedeniyle önemli bir dünya sa¤l›¤› sorunudur. Hepatit B virusu çeflitli klinik tablolara yol açarak önemli sa¤l›k sorunlar› yaratmaktad›r: 1. Akut hepatit: Asemptomatik vakalardan karaci¤er transplantasyonu gerektirecek fulminan hepatik yetmezlik tablosuna kadar de¤iflen fliddette olabilir. 2. Kronik hepatit 3. Dekompanse siroz 4. Hepatosellüler karsinoma (HCC) Kronik HBV enfeksiyonu ve hastal›k fazlar›: Hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg) alt› aydan fazla pozitif kalmas› durumunda kronik HBV enfeksiyonundan bahsedilir. Enfeksiyonun çocuk veya eriflkin yafl grubunda vücuda al›nmas› hastal›¤›n seyrini etkilemektedir. Hastal›¤›n endemik oldu¤u ülkelerde anneden bebe¤e vertikal geçifl olmas› veya horizontal geçiflin çok erken yafllarda olmas› hastal›¤›n kronikleflme oran›n› art›rmaktad›r (%90). Eriflkinlerde ise, vücuda HBV al›nd›¤›nda akut hepatit tablosu ortaya ç›kmakta ve kronikleflme baz› serilere göre %1-5 oran›nda olmaktad›r. HBV vücutta çeflitli hastal›k fazlar› ile seyredebilir. Bu fazlar virüsün yap›s›, vücuda al›nma flekli, ›rk, yafl ve baflka hastal›klar›n varl›¤›ndan etkilenebilir. 1. ‹mmun-toleran faz: Enfeksiyonun erken faz›d›r ve tipik olarak çocukluk yafl grubunda görülür. Viral replikasyon fazla, HBV DNA çok yüksek, hepatit B e antijeni (HBeAg) pozitif, aminotransferaz düzeyleri normal ve hastal›k belirtisi yoktur. Çocukluk ça¤› HBV enfeksiyonlar›n›n %80-85'i bu fazdad›r. Baz› çocuklar eriflkin yafla kadar bu fazda kal›rken, baz›lar› immun aktivasyon faz›na geçerler. 2. ‹mmun aktivasyon faz›: HBV DNA orta-yüksek düzeyde, hastal›k aktivitesi süreklidir veya fluktuasyonlar gösterir, aminotransferaz düzeyleri yüksektir. ‹nflamasyonun oldu¤u fazd›r. Progresif karaci¤er hasar›n›n ve fibrozis gelifliminin ortaya ç›kabildi¤i bir dönemdir. Bununla beraber, aminotransferaz düzeyinde yükselmeyi takiben spontan HBeAg klirensi (HBeAg negatifleflmesi ve anti-HBe antikor pozitifleflmesi) görülebilir. -221- 3. ‹naktif tafl›y›c› faz›: HBeAg klirensinden sonra bu döneme geçilir. HBV DNA düflük (dolafl›mda virus yok denecek kadar az), HBeAg negatif, aminotransferaz düzeyleri normaldir. Hastal›¤›n inaktif dönemidir. Kronik HBV hastal›¤›, bu fazlar›n geçifller gösterebildi¤i aktif bir hastal›k sürecidir. Bu periyotlar s›ras›nda hastal›kta h›zl› kötüleflme ve komplikasyonlar (HCC) geliflebilir. Progresif hepatik inflamasyon ve daha sonra geliflen komplikasyonlar için en önemli risk faktörleri HBV genotipi, persistan viremi ve HBV genomundaki spesifik mutasyonlard›r. Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklar›n izlemi: Çocuklarda HBV enfeksiyonunun uzun dönem izlemi ile ilgili veriler henüz k›s›tl›d›r. Normal ALT düzeyi olan çocuk hastalar›n takibi 3 ayda bir, ALT düzeyinin izlenmesi ile yap›lmal›d›r. HbeAg pozitifli¤i her 6 ayda bir kontrol edilmeli ve ALT düzeyi yükseldi¤inde HBV DNA düzeyi de¤erlendirilmelidir. ALT yüksekli¤i persiste eden hastalarda ALT düzeyi her 1-2 ayda bir kontrol edilmeli ve ALT normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan ve HBV DNA >20 000 IU/mL olan hastalar tedavi aç›s›ndan de¤erlendirilmelidir. Karaci¤erin histolojik düzeydeki durumunu göstermenin tek yolu biyopsi yapmakt›r. Tedavinin yönlendirilmesinde biyopsinin yeri tart›flmal›d›r. Ancak, nekrozis ve inflamasyonun de¤erlendirilmesi (grade) ve fibrozis düzeyinin (stage) gösterilmesi, ayr›ca karaci¤er hasar› yapabilecek di¤er hastal›klar›n ekarte edilmesi aç›s›ndan biyopsi de¤erlidir. HCC çocukluk ça¤›nda ilerlemifl HBV enfeksiyonuna sekonder olarak veya ailede HCC öyküsü olanlarda görülebilmektedir, ancak eriflkinlere nazaran çok nadirdir. Kronik hepatitli çocuklarda alt› ayda bir alfa-feto protein düzeyi tayini ve y›lda bir bat›n ultrasonografisi ile (fliddetli fibrozis olanlarda 6 ayda bir) takip yap›lmas› önerilmektedir. Ancak çocuklardaki bu tarama s›kl›¤›n›n tan› ve tedavi sürecini de¤ifltirdi¤ine ve “cost-effective” olup olmad›¤›na dair kesin kan›tlar bulunmamaktad›r. Özellikle HDV'nin endemik oldu¤u ülkelerde yaflayanlarda düzenli aral›klarla HBV ile birlikte HDV enfeksiyonunun varl›¤› taranmal›d›r. Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi bafllama kriterleri: Teorik olarak kronik HBV tedavisinin mümkün olan en erken yaflta bafllamas›, viral replikasyonun ve ortaya ç›kacak karaci¤er hasar›n›n önlenmesinde önemlidir. Tedavi karar› verilmeden önce HBsAg pozitif saptanan bir hastada yap›lmas› gereken ilk aflama hastan›n hangi fazda oldu¤unun saptanmas›, hastal›k fliddetinin tespit edilmesi ve tedavi plan›n›n ve hasta izleminin belirlenmesidir. Bu amaçla tedaviden önce, karaci¤er enzimleri, tam kan say›m›, HBV DNA, HBsAg ve HBeAg mutlaka de¤erlendirilmelidir. Hastan›n tedaviye tam uyumu aç›s›ndan, hasta ailesi ve hasta ile hastal›¤›n bulundu¤u dönem, tedavide kullan›lacak ilaçlar, tedaviden beklenenler ve yan etkiler konuflulmal›d›r. HBV enfeksiyonunun tedavisindeki iki amaç, hastal›k etkenini ortadan kald›rmak (eradike etmek) ve etkenin karaci¤erde yaratt›¤› hasar› ve bu hasar sonucu geliflecek komplikasyonlar› (siroz ve HCC) tedavi etmektir. Günümüzde tüm bu amaçlar› yerine getiren bir ilaç bulunmamaktad›r. Mevcut kullan›lan ilaçlar HBV enfeksiyonunu bask›layabilmektedir, ancak HCV enfeksiyonu ilaçlarla eradike edilebilmektedir. Bu nedenle kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinin üç amac›; viral replikasyonu azaltmak, karaci¤er hasar›n› minimum düzeylere indirmek ve enfektiviteyi azaltmakt›r. -222- ‹nterferon ve nukleozid analoglar›na pozitif yan›t›n belirleyicileri, tedavi öncesi ALT de¤erinin normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan yüksek olmas›, HBV DNA düzeyinin düflük olmas› (<105 kopya / mL veya 20000 IU/mL), HBV enfeksiyonunun geç al›nm›fl olmas› ve hepatosellüler inflamasyonun fazla olmas›d›r. Eldeki verilere göre normal veya hafif yüksek ALT düzeyi olan hastalar tedaviye iyi yan›t vermemektedirler. Bu nedenle bu grup hastalar için ilaç tedavisi önerilmemektedir. Tedavi, 3 aydan uzun süredir devam eden ALT yüksekli¤i (> 2 x normalin üst s›n›r›) ve aktif viral replikasyon bulgular› (HBeAg pozitifli¤i ve/veya HBV DNA >105 kopya / mL veya 20000 IU/mL) olan hastalarda planlanmal›d›r (fiekil 1). Karaci¤er enzimlerinde ani ve fliddetli art›fllar (ALT > 5 x normalin üst s›n›r›) spontan HBeAg serokonversiyonu ile sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle hepatik dekompansasyonu olmayan hastalarda tedaviye bafllamadan önce 3 ayl›k izlem önerilmektedir. Hepatik dekompansasyonu olan hastalarda mümkün olan en erken dönemde interferon (IFN) d›fl› tedaviler önerilmektedir. Oral lamivudin tedavisinin bu hastalarda karaci¤er enzimlerinde düzelmeyi sa¤lad›¤› ve karaci¤er transplantasyon ihtiyac›n› azaltt›¤› gösterilmifltir. Bu hastalarda ansefalopati bulgular›n›n, serum bilirubin düzeyi ve protrombin zaman› ölçümünün takibi önemlidir. Hastada karaci¤er transplantasyonu ihtiyac› do¤arsa bir merkeze yönlendirilmelidir. fiekil 1: Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi ve izlem flemas› (Shah U, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404). -223- Kronik HBV enfeksiyonu olan çocuklarda tedavi: Tüm dünyada çocukluk yafl grubunda HBV enfeksiyonu tedavisinde kabul gören ilaçlar interferon alfa (IFN-alfa) ve lamivudin'dir. Bu iki ilac›n yan› s›ra çok yeni olarak FDA (Food and Drug Adminintration) adefovir'i de çocuklarda kullan›lmas› için onaylam›flt›r. ‹nterferon vücudumuzda sentezlenen ve do¤al savunmam›zda rol oynayan bir proteindir. ‹nterferonun antiviral etkisi virüsün hücre içine giriflini, protein sentezini ve replikasyonu inhibe etmesi yoluyla gerçekleflir. Ayr›ca, IFN-alfa immunomodulatör olarak T hücreleri ve makrofajlar› aktive eder ve enfekte hücrelerin sitotoksik T hücreleri ile tan›n›p yok edilmesini sa¤lar. ‹nterferon subkutan yolla (5- 10 mU/m2 dozunda, haftada 3 kez, 4-6 ay süreyle) verilir. Tedavi öncesinde IFN tedavisine cevapl›l›¤›n göstergeleri aktif hepatit, düflük HBV DNA düzeyleri, yüksek ALT düzeyi, hastal›¤›n süresinin k›sa olmas›, Asyal› olmamak ve horizontal geçiflle virusu alm›fl olmakt›r. Perinatal olarak enfeksiyonu alm›fl ve normal ALT yüksekli¤i olan çocuklarda yap›lan çal›flmalarda IFN tedavisine yeterli yan›t al›namad›¤› görülmüfltür. Tedaviye yan›t HBeAg klirensinin sa¤lanmas› (HBeAg serokonversiyonu) ve ALT düzeyinin normale dönmesidir. IFN tedavisi alan hastalarda bafllang›çta atefl yüksekli¤i, grip benzeri yak›nmalar ve lökopeni görülebilmektedir. Ayr›ca, otoimmun tiroid hastal›¤› ve depresyon geliflebilmektedir. Hastalar bu aç›lardan izlenmelidir. IFN-alfa dekompanse karaci¤er hastal›¤›, sitopeni, ciddi böbrek veya kalp hastal›¤› olanlarda kontrendikedir. Alt› randomize kontrollü çal›flmay› ve toplam 240 çocu¤u kapsayan bir meta-analizde IFN-alfa tedavisi ile HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonunun %23 oldu¤u ve bu oran›n tedavi edilmeyen kontrol grubuna göre (%10) yüksek oldu¤u saptanm›flt›r. Bir baflka çal›flmada ise kal›c› yan›t seçilmifl vakalar›n %30-35'inde ortaya ç›km›flt›r. Pegile IFN, interferon molekülüne polietilen glikol (PEG) bir uç eklenmesiyle (pegilasyon) oluflturulmufl yeni bir IFN molekülüdür. Bu ekleme ile IFN'un immunojenitesi ve yar›lanma ömrü artmaktad›r. Bu sayede haftada 3 kez yerine 1 kez enjeksiyon yap›lmaktad›r. Eriflkinlerde yap›lan çal›flmalarda pegile IFN kullanan hastalarda HBeAg serokonversiyonu %30-35 oran›nda saptanm›fl, sadece lamivudin kullananlardan (%19) anlaml› olarak yüksek bulunmufltur. IFN'a ek olarak lamivudin kullan›lmas› sadece pegile IFN yan›t›ndan daha üstün bulunmam›flt›r. Pegile IFN tedavisinin yan etkileri de standart IFN ile benzerdir. Çocuklarda pegile IFN ile az say›da çal›flma bulunmaktad›r ve daha uzun süreli çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Lamivudin HBV'nin replikasyonunu önleyen ve oral yolla kullan›lan bir nükleozid analo¤udur. Enfekte hepatositlerde HBV DNA replikasyonunu önler. Tedavi baflland›ktan sonraki iki hafta içinde HBV DNA yükü %97 oran›nda azalmakta ve 4 haftada saptanamaz düzeylere inmektedir. Lamivudin oral kullan›lmas› ve yan etkilerinin çok az olmas› nedeniyle tercih edilmektedir. Ancak eriflkinlerde oldu¤u gibi çocuklarda da lamivudine direnç geliflmesi önemli bir problemdir ve yeni gelifltirilen ilaçlarla bu sorunun afl›lmas›na çal›fl›lmaktad›r. Lamivudin tedavisinde de tedavi yan›t hedefleri IFN'daki gibidir: HBeAg serokonversiyonu ve ALT düzeyinin normalleflmesi. Kullan›m dozu 3 mg/kg/g (maksimum 100 mg/gün) dür. 286 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› uluslar aras› yap›lm›fl bir çal›flmada, 52 haftal›k lamivudin tedavisi ile tam yan›t %23 (plasebo %13) olarak saptanm›flt›r. ALT düzeyi normalin üst s›n›r›n›n 2 kat›ndan fazla olan alt grupta ise bu yan›t oran› %34'e yükselmifltir. -224- Lamivudin tedavisinin süresi farkl› çal›flmalara göre de¤iflmekte, baz› çal›flmalar 36 haftal›k tedaviyi öngörürken, baz›lar› en az 1 y›l tedavi ve HBeAg serokonversiyonu sa¤land›ktan sonra da 6 ay tedavi önermektedirler. Ancak, 3 y›l› aflk›n lamivudin kullan›m› ile yan›t oran›nda belirgin bir art›fl sa¤lanamad›¤› ve direnç geliflme oran›n›n artt›¤› tespit edilmifltir. Gerek IFN gerekse lamivudinin tek bafl›na kullan›ld›¤› çal›flmalarda istenen yan›tlara ulafl›lamamas› nedenleriyle kombine tedavilerin kullan›lmas› gündeme gelmifl ve bu flekilde yap›lan tedavilerde tedavi yan›t›n›n daha iyi oldu¤u tespit edilmifltir. Adefovir viral replikasyonu inhibe eden bir pürin analo¤udur, ayr›ca endojen IFN aktivitesini ve do¤al öldürücü hücrelerin aktivitesini art›r›r. 173 çocu¤un çal›flmaya al›nd›¤› randomize kontrollü bir çal›flmada, 48 haftal›k tedavi sonucunda 12 yafl üzerindeki çocuklarda serokonversiyon aran› %23 olarak saptanm›flt›r (plasebo alanlarda %0). 12 yafl›ndan küçük çocuklarda anlaml› fark saptanmam›flt›r. Hiçbir hastada direnç geliflmemifltir. Günümüzde immun tolerans dönemindeki hastalarda da HCC geliflme riskinin normal populasyondan çok daha fazla oldu¤u belirlenmifltir. Bu nedenle, bugünün koflullar›yla tedavisiz izlenmekte olan bu grup için de yeni tedavi stratejileri gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r. Almanya ve Avusturya'dan 23 merkezin kat›ld›¤› randomize kontrollü yap›lan bir çal›flmada, immuntoleran dönemde olan veya daha önceki tedavilere yan›t vermeyen 92 çocuk hastaya yüksek doz E vitamini verilmesiyle (6 ay süreyle) %23 oran›nda HBeAg serokonversiyonu saptanm›flt›r. Plasebo grubunda ise bu oran %8 bulunmufltur. Hepatit C Virusu (HCV) Dünyada 180-200 milyon kifli HCV ile enfektedir. HCV enfeksiyonu çocuklarda genellikle asemptomatik seyreder. Ancak, eriflkinlerde özellikle HCV enfeksiyonuna ba¤l› son dönem karaci¤er hastal›¤› ve HCC s›kl›¤›ndaki art›fl, asl›nda bu olgular›n çocukluk döneminde HCV enfeksiyonunu edindi¤ini düflündürmektedir. HCV enfeksiyonu alan çocuklar›n %50'sinde hafif ALT yüksekli¤i saptanabilmektedir. Ancak, HCV enfeksiyonu al›nd›ktan sonra %60-85 oran›nda kronikleflmektedir. HCV enfeksiyonu olan çocuklarda enfeksiyonun do¤al seyri yavafl ilerleme fleklindedir. Tedavi amac› HCV replikasyonunun inhibe edilmesi, enfeksiyonun eradike edilmesi ve hastal›¤›n gidiflinin durdurulmas›d›r. HCV enfeksiyonu tedavisiyle ilgili eriflkin çal›flmas› çok fazla olmakla beraber, çocukluk yafl grubunda az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Tedavinin kesilmesinden alt› ay sonra normal ALT düzeyleri ve HCV RNA negatifli¤inin saptanmas› sürekli virolojik cevap (SVC) olarak adland›r›l›r. HCV zarf glikoproteinlerine göre 6 farkl› genotipe ayr›lmaktad›r. Bu farkl›l›k, tedaviye yan›tta da farkl›l›klara yol açmaktad›r. Eriflkinlerde yap›lan çal›flmalarda en önemli belirleyici faktörlerden birinin genotip oldu¤u saptanm›flt›r. Tedaviye en kötü yan›t vereni genotip 1'dir. Bunun yan› s›ra düflük HCV RNA düzeyleri, genç yafl, sirozun olmamas› da yan›tta rol oynamaktad›r. -225- 1530 eriflkin HCV hastas› ile yap›lan bir çal›flmada, SVC gelifliminde pegile IFN + ribavirin kombinasyonunun standart IFN + ribavirin kullan›m›na göre daha üstün oldu¤u (%54 ve %47) ve bu oranlar›n genotip 1 hastalarda daha düflük oldu¤u (%42 ve %33) saptanm›flt›r. 366 çocu¤u kapsayan 19 çal›flman›n analizi yap›ld›¤›nda, kal›c› yan›t›n %36 oldu¤u, bu oran›n genotip 1 olan çocuklarda %27, olmayanlarda ise %70 oldu¤u saptanm›flt›r. Benzer flekilde 56 çocu¤un IFN + ribavirin (15 mg/kg/g) kulland›¤› bir çal›flmada total SVC %46 olarak saptanm›fl, genotip 1'de SVC %36 ve genotip 2/3 olanlarda ise %84 oldu¤u görülmüfltür. Pegile IFN ile ilgili çocukluk yafl grubu çal›flmalar› devam etmektedir. Sonuç olarak çocuklarda kronik HBV ve HCV enfeksiyonlar›n›n tedavileri henüz istenen düzeyde etkili de¤ildir. Bu enfeksiyonlar›n yönetiminde as›l amaç korunma olmal›d›r. Bu konuda hem sa¤l›k çal›flanlar› hem de toplum duyarl› olmal› ve günümüzde kullan›mda olan HBV afl›lamas› düzenli olarak tüm çocuklara uygulanmal›d›r. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Bartolotti F, Jara P, Barbera C, Gregorio GV, Vegnente A, Zancan L, Hierro L, Crivellaro C, Vergani GM, Iorio R, Pace M, Con P, Gatta A. Long term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715718. Bartolotti F. Tretament of chronic hepatitis B in children. J Hepatol 2003:39 suppl 1:200-205. Dikici B, Ozgenç F, Kalayc› AG, Targan S, Ozkan T, Selimo¤lu A, Do¤anc› T, Kansu A, Tosun S, Arslan N, Kas›rga E, Boflnak M, Haspolat K, Büyükgebiz B, Aydo¤du S, Girgin N, Ya¤c› RV. Current therapeutic approaches in childhood chronic hepatitis B infection: A multicenter study. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:127-133. Gerner P, Posselt HG, Krahl A, Ballauff A, Innerhofer A, Binder C, Wenzl TG, Zense M, Hector A, Dockter G, Adam R, Neubert J, Classen M, van Gemmern R, Wirth S. Vitamin E treatment for children with chronic hepatitis B: a randomized placebo controlled trial. World J Gastroenterol 2008;14:7208-7213. González-Peralta RP, Kelly DA, Haber B, Molleston J, Murray KF, Jonas MM, Shelton M, Mieli-Vergani G, Lurie Y, Martin S, Lang T, Baczkowski A, Geffner M, Gupta S, Laughlin M; International Pediatric Hepatitis C Therapy Group. Interferon alfa-2b in combination with ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children: efficacy, safety, and pharmacokinetics. Hepatology 2005;42:1010-1018. Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials of interferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:52-58. Jara P, Bartolotti F. Interferone alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a concensus advise based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:163-170. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, Zeuzem S, Akarca US, Cakaloglu Y, Simon C, So TM, Gerken G, de Man RA, Niesters HG, Zondervan P, Hansen B, Schalm SW; HBV 99-01 Study Group; Rotterdam Foundation for Liver Research. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129. Jonas MM, Kelly D, Pollack H, Mizerski J, Sorbal J, Frederick D, Mondou E, Rouueau F, Sokal E. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of adefovir dipivoxil in children and adolescents (age 2 to <18 years) with chronic hepatitis B. Hepatology 2008;47:1863-1871. Kim WR. Epidemiology of hepatitis B in the United States. Hepatology 2009;49:S28-S34. Lai CL, Lin HJ, Lau JN, Flok AS, Wu PC, Chung HT, Wong LK, Leung MP, Yeung CY. Effect of recombinant alpha 2 interferon with or without prednisone in Chinese HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78:155-163. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, Gane E, Fried MW, Chow WC, Paik SW, Chang WY, Berg T, Flisiak R, McCloud P, Pluck N; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695. Ling R, Mutimer D, Ahmed M, Boxall EH, Elias E, Dusheiko GM, Harrison TJ. Selection of mutations in the hepatitis B virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. Hepatology 1996;24:711-713. Lok A, McMohan BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;507-539. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358(9286):958-965. Murray KF, Rodrigue JR, González-Peralta RP, Shepherd J, Barton BA, Robuck PR, Schwarz KB; PEDS-C Clinical Research Network. Design of the PEDS-C trial: pegylated interferon +/- ribavirin for children with chronic hepatitis C viral infection. Clin Trials 2007;4:661-673. -226- 17. Nikolaidis N, Vassiliadis T, Giouleme O, Tziomalos K, Grammatikos N, Patsiaoura K, Orfanou-Koumerkeridou E, Balaska A, Eugenidis N. Effect of lamivudine treatment in patients with decompansated cirrhosis due to anti-HBe positive/HBeAg negative chronic hepatitis B. Clin Transplant 2005;19:321-326. 18. Rotman Y, Brown TA, Hoofnagle JH. Evaluation of the patient with hepatitis B. Hepatology 2009;49:S22-S27. 19. Shah U, Kelly D, Chang MH, Fujisawa T, Heller S, Peralta RPG, Jara P, Vergani GM, Mohan N, Murray KF. Management of chronic hepatitis B in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:399-404. 20. Sims RJ, Woodgate RL. Managing chronic hepatitis B in children. J Pediatr Health Care 2008;22:360-367. 21. Sokal EM, Kelly DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Vegnente A, Little NR, Gardener SD, Jonas MM.Long-term lamivudine therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;43:225232. 22. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996;23:131-137. -227- Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmun hastal›klar› Prof. Dr. Tanju Baflar›r Özkan Hepatosit ve Biliyer Epitelin Otoimmun Hastal›klar› Karaci¤erin otoimmun hastal›klar›, histolojik olarak portal alanda yo¤un lenfomonositer ve plazma hücresi infiltrasyonu, karaci¤ere spesifik ve nonspesifik otoantikorlar›n ve artm›fl immunoglobulin G'nin efllik etti¤i, bilinen bir etyolojik nedenin gösterilemedi¤i inflamatuvar hastal›klard›r. Çocuklarda daha gürültülü ve akut bafllang›ç göstermesi akut hepatitle tan› karmaflas›na neden olsa da semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 6 ay beklenmesi fleklindeki görüfl terk edilmifltir; benzer tabloyla seyreden di¤er hastal›klar d›flland›ktan sonra h›zla iyi yan›t al›nan immunsupresif tedaviye bafllanmas› gerekmektedir. Çocukluk ça¤›nda otoimmun tutulum özelli¤i gösteren 3 karaci¤er hastal›¤› saptanm›flt›r: 1) Otoimmun hepatit (O‹H), 2)Otoimmun sklerozan kolarjit (OSK), 3)Karaci¤er nakli sonras› De-Novo Otoimmun hepatit Bat› kaynaklar›nda çocuklarda Otoimmun hastal›klar›n insidans›n›n 1990'l› y›llarda %2,3 iken, 2000'li y›llarda %12'ye yükselmesi ulusal merkezlerimizin deneyimleri ile paralellik göstermektedir; bu hastal›klar içinde çocuklarda en s›k görüleni otoimmun hepatittir. Otoimmun Hepatit (OIH) Karaci¤erde hepatositlere karfl› geliflen otoimmun hastal›kt›r. Kuzey Amerika ve Avrupa, Avustralya'da daha s›k rastlan›r (*). Otoimmunite ile viral enfeksiyon görülme s›kl›¤› aras›nda ters orant› oldu¤u dikkati çekmekte, Japonya ve ekvatora yak›n bölgelerde daha az rastlanmaktad›r. Kafkas kökenli Kuzey Avrupal›larda y›ll›k insidans 1,9/100000, prevalans ise 16,9/100 000 olarak bildirilmektedir (Bu co¤rafik bölgeler HLAB8 ve DR3 fenotiplerinin s›k görüldü¤ü bölgelerdir * Her ne kadar hastal›k nadir gibi görülse de tan› ve tedavide gecikilmifl olgular›n karaci¤er nakline dek gidebilece¤i tedavi maliyetleri ve beklenen yaflam süresinin tedaviye verilen yan›t›n yüksek oldu¤u çocukluk yafl grubunda hastal›¤›n erken tan›nabilir olmas› önem kazanmaktad›r. Otoimmun hepatitin 2 alt grubu vard›r: Tip 1 otoimmun hepatit: Klasik formdur: 1950'lerde lipoid hepatit olarak adland›r›lsa da 1970'lerde lupus olgular›nda otoantikor pozitifli¤ine rastlanmamas›, otoantikor pozitif olgularda da lupus klini¤inin olmamas› ile ayr› form bir kronik hepatit grubu olarak gündeme gelmifltir. En s›k görülen OIH formudur. Di¤er tip gibi difli cinste egemendir. Çocukluk ça¤›nda daha geç bafllang›çl› hastal›kla görülür. Antinükleer antikor (ANA) ve/veya düz kas antikoru (ASMA) pozitifli¤i ve hipergamaglobulinemi ve kortikosteroid tedaviye iyi yan›tla karakterizedir. HLA DR3, DR4 veya A1-B8-DR3 fenotipi olan kiflilerde görülme olas›l›¤› fazlad›r. -229- HLA A1-B8 olan grup daha genç yafl a¤›r seyir; DR4 (+) olan grup ise daha fazla kad›n cins, daha büyük yafl ve tedaviye iyi yan›t verme ile karakterizedir. ‹leri teknolojiyle kromozom 6 k›sa kolunda DR B1 geninin poligenik hastal›kla ilgili oldu¤u; Kuzey Amerika ve Avrupa'da DR B1*0301 ve DR B1*0401'in, Meksika'da DR B1*0404 ve Japonlarda DR B1*1301'in sorumlu oldu¤u gösterilmifltir. S›kl›kla otoimmun tiroidit, Graves, sinovit, romatoid artrit, ülseratif kolit; nadiren Çölyak, dermatitis herpetiformis, eritema nodosum, glomerulonefrit, hemolitik anemi Tip 1 Diabetes mellitus, lökositoklastik vaskülit, myastenia gravis, perikardit, periferik nöropati, Sjögren sendromu, sistemik lupus eritematozis, ürtiker, vitiligo gibi hastal›klar ile birlikte görülür. Tip 2 otoimmun hepatit: Karaci¤er-böbrek mikrozomal antikor Tip 1 (anti-LKM-1) pozitifli¤i ile karakterizedir. LKM-1'in majör antijeni ilaç metabolize eden enzim sisteminden sitokrom mono-oksijenaz P450 II D6 (CYP2D6)'d›r. P450 II D6'ya karfl› olan antikorlar›n saptanmas› (henüz pratiklik kazanmasa da) tan›y› destekler. HLA B14, HLA DR3 ve DR B1*0701 olan bireyler genetik olarak predispozedir. LKM antikorlar› di¤er subtiplerinden LKM-2 ilac›n indükledi¤i (ticrynafen) hepatit, LKM-3 kronik delta hepatiti ile ilgili bulunmufltur. Ayr›ca rekombinant 450 II D6 ile HCV ve Herpes simplex virus genomlar›n›n homolog yap›s› çapraz reaksiyon veren antikorlar için aç›klay›c›d›r. Tip 2 OIH'ye esas olarak 2-14 yafl aras› çocuklarda rastlan›r. Olgular akut bafllar, akut karaci¤er yetmezli¤i daha çok görülür. Tedaviye yan›t ve APS-1 prognoz tip 1'den daha kötüdür. S›kl›kla kromozom 21q22.3'te tek gen mutasyonunun yol açt›¤› (oto immun poliendokrinopati sendromu) ile birlikte görülür; sendrom kandidiazis-ektodermal distrofi ile birlikte (APECED) geniflletilmifltir ve hedef otoantijen P450 IA2'dir. *Di¤er bir otoimmun hepatit tipi Anti SLA/LP (solübl liver antijen ve liver pankreas antijen'e karfl› antikor) pozitifli¤i d›fl›nda di¤er tüm otoantikorlar›n negatif oldu¤u OIH tipidir. Geçmiflte Tip III OIH olarak adland›r›lan bu tablo SLA/LP pozitif OIH Tip 1 bafll›¤› alt›nda yer almaktad›r. Tablo 1: Farkl› O‹H tiplerinde karakteristik klinik ve laboratuar bulgular O‹H Tip-1 O‹H Tip-2 Karakteristik antikorlar Anti-SMA (F-aktin), ANA, pANCA Anti-LKM1 Bafllang›ç yafl› 10-20 ve 45-70 yafllar›nda pik 2-14 Cinsiyet da¤›l›m› %78 K›z %89 K›z IgG art›fl› Belirgin Orta ‹lgili HLA haplotipleri B8, DR3, DR4 B14, DR3 -230- OIH Klinik Bulgular› • • • • %75 difli egemenli¤i vard›r. Bafllang›ç yafl› ortanca de¤eri Tip 1 için 10 yafl Tip 2 için 7,4 yafl olup nadiren süt çocuklu¤unda görülür. Di¤er otoimmun hastal›klar hastalar›n %40'›nda bulunmaktad›r. Klinik de¤iflkenlik gösterir. a. Akut tablo viral hepatite benzer OIH Tip 1 olgular›n›n %50'si ve Tip 2 olgular›n›n %65'i halsizlik, bulant›/kusma, ifltahs›zl›k, kar›n a¤r›s›n› izleyen sar›l›k, koyu renk ve soluk d›flk›lama ile baflvurur. b. Fulminant hepatik yetmezlik tüm OIH'in %11'inde, Tip 2 hastalarda daha fazla olarak görülür; semptomlar›n bafllang›c›ndan itibaren 2 hafta-2 ay içinde Grade II-IV hepatik ansefalopati geliflir. c. Sinsi bafllang›ç gösterebilir: Tan›dan 6 ay-2 y›l öncesine dek artan yorgunluk, tekrarlayan sar›l›k ataklar›, bafl a¤r›s›, ifltahs›zl›k, a¤›rl›k kayb› olabilir; Tip I OIH'de %38, Tip II'de %25 oran›nda görülür. d. Siroz ve portal hipertansiyon, %10 oran›nda görülen ciddi komplikasyonlard›r. Bu hastalarda önceden sar›l›¤a ait hiçbir bulgu olmadan özofagus varis kanamas› diyatezi gibi portal hipertansiyon veya kronik karaci¤er hastal›¤› bulgular›yla baflvurabilirler. e. Rastlant›sal olarak saptanan hepatik aminotransferaz yüksekli¤i tek bulgu olabilir. Tüm bu klinik farkl› tablolar karaci¤er hastal›¤›n› düflündüren herhangi bir bulguda, her yaflta OIH'in ay›r›c› tan›s›n›n önemini vurgulamaktad›r: Etyopatogenez OIH'ler; Mendelien kal›t›m özelli¤i göstermeyen, bir veya daha çok genin tek bafl›na veya grup halinde, çevresel faktörlerle etkileflerek hastal›k riskini etkileyerek sorumlu oldu¤u hastal›klard›r. 6.kromozom k›sa kolunda bulunan histokompatabilite lökosit antijenleri (HLA), CD4 T hücrelerine peptid yap›s›nda antijen prezentasyonunda ve T hücresi aktivasyonunda sorumludur. OIH Tip 1'de HLA D3-DR4'ün Lisin-71 (MHC Class II ile iliflkili) ve kompleman + tümör nekrozis faktör ± geniyle (MHC Class II ile iliflkili) ba¤lant›s› gösterilmifltir. OIH Tip 2'de ise oldukça s›k otozomal resesif kal›t›lan APECED sendromunun AIRE 1 geni normozigot mutasyonu ile iliflkili oldu¤u bilinirken AIRE 1 heterozigot mutasyonunun OIH gelifliminde rolü henüz netlik kazanmam›flt›r; bu genin tip I OIH ile iliflkisini araflt›ran bir çal›flma da mevcuttur. -231- fiekil 1: Karaci¤er hücresinin otoimmun ataktan etkilenmesi ve immunpatogenez fiekil aç›klama: Naif T Helper (TH O) lenfosite, MHC Klass II varl›¤›nda antijen prezente eden hücreler (APC) taraf›ndan otoantijenik peptid'ler sunulur. TH O hücreleri aktive olur ve mikroçevredeki interlökin 12 (IL-12) veya Interlökin 4 (IL-4)ve antijenin yap›s›na göre ya TH1 veya TH 2'ye do¤ru farkl›lafl›r ise bunlar›n üretti¤i sitokinlerin belirledi¤i immun reaksiyonlar bafllar. TH2 hücreleri IL-4, IL-10 ve IL-13 salg›layarak B lenfositlerinden direkt otoantikor üretimini bafllat›r. TH1 hücreleri ise sitotoksik T (Tc) lenfositlerini uyaran IL-2 ve interferon gamma (TFN-«) salg›lar, Klass I ekspresyonu oluflur, hepatositlerde Klass II ekspresyonu artarak makrofajlar aktive olur. Aktive makrofajlardan IL-1 ve tümör nekrozis faktör alfa (TNF-±) serbestleflir. Regülatör T hücrelerinin engel olamad›¤› koflullarda de¤iflik oranlarda hasara giden mekanizmalar tetiklenir. Tc lenfositleri karaci¤er hücre hasar›na yol açar; TH1 den ve makrofajlardan sitokinler serbestleflir; kompleman aktivasyonu veya hepatosit yüzeyine oto antikorlarla ba¤lanan do¤al öldürücü (NK) gibi Fc reseptör bar›nd›ran hücrelerin yerleflimi ve hasar varl›¤›nda artan Th17 hücrelerinin rolü ise araflt›r›lmaktad›r. OIH Gelifliminden Sorumlu Olan ‹mmun Düzenlemenin Bozuklu¤u Immunkimyasal çal›flmalarla OIH histolojik tablosu olan interface hepatitte portal trakt› infiltre eden hücrelerin fenotipleri gösterilmifltir. α/β Tcell reseptörleri bar›nd›ran T hücreleri bask›nd›r. T lenfositlerinin büyük k›sm›n› CD4 helper fenotipi olan hücreler olufltururken CD8 sitotoksik T hücreleri az say›dad›r. T hücreleri d›fl›nda daha az say›da do¤al öldürücü hücreler (CD16/CD56 +), makrofaj ve B lenfositleri vard›r; bunlar hayvan modelinde OIH'de karaci¤er hasar›nda sorumlu olarak bulunmufltur. Karaci¤er hasar›n›n CD4 + T lenfositlerinin orkestra flefli¤inde hepatositteki öz antijenik peptidi tan›malar› ile gerçekleflti¤ine inan›lmaktad›r. Otoimmun yan›t›n tetiklenmesi ancak HLA Klas II moleküllerinin öz peptidleri benimsemesi ve antijen olarak sunmas› ile mümkündür. Bu defektin düzenlenmesi için immun supresif tedavi (kortikosteroid dahil) kullan›lmaktad›r. T17 hücreleri TGF-β ve IL-6 varl›¤›nda artarak immun düzenlemede rol oynamaktad›r. CD4+ CD25+ regülatör T hücrelerinin TGF-β varl›¤›, ancak IL-6 yoklu¤unda Th0 hücrelerinden olufltu¤u ortaya ç›kar›lm›flt›r. Bu düzenlemenin bilinmeyen bir mekanizma veya tetikleyicilerle bozulmas› OIH'e neden olmaktad›r. Karaci¤er sinüzoidal endotelial hücrelerinden sal›nan lektinin aktive T hücrelerini tan›y›p immun yan›t› düzenledi¤i bildirilmifltir. -232- Tan› ve Laboratuvar Bulgular› OIH tan›s›n›n klinik ve laboratuvar olarak do¤rulanmas›ndaki güçlük skorlama sistemini gündeme getirmifltir. 2009'da modifiye edilen sisteme göre puanlamayla tan› s›n›r›nda veya overlap olgular›n netleflmesi sa¤lanm›flt›r. Tablo 2: Eriflkinde, otoimmün hepatit tan›s›nda kullan›lan skorlama sistemi (1999) Parametreler Difli cinsiyet ALP:AST (veya ALT) oran› 1.5 1.5-3.0 >3.0 Serum globulinleri veya IgG normalin üstünde >2.0 1.5-2.0 1.0-1.5 1.0 ANA, SMA, veya LKM-1 >1:80 1:80 1:40 1:40 AMA-pozitif Viral markerlar Pozitif Negatif ‹laç öyküsü Pozitif Negatif Ortalama alkol al›m› 25 g/gün >60 g/gün Karaci¤er histolojisi Interface hepatit Belirgin lenfoplazmositik infiltrasyon Karaci¤er hücrelerinin rozet formasyonu Yukar›dakilerin hiçbiri Biliyer de¤ifliklikler Atipik tablolar Hastada veya 1° akrabalar›nda di¤er otoimmün hastal›klar Di¤er ilave parametreler Saptanm›fl di¤er otoantikorlar HLA DR3 veya DR4 Tedaviye yan›t Sadece remisyon Relapsla birlikte remisyon Skorlar›n yorumlanmas› Tedavi öncesi Kesin O‹H Olas› O‹H Tedavi sonras› Kesin O‹H Olas› O‹H -233- Skor +2 +2 0 -2 +3 +2 +1 0 +3 +2 +1 0 -4 -3 +3 -4 +1 +2 -2 +3 +2 +1 -5 -3 -3 +2 +2 +1 +2 +3 >15 10-15 >17 12-17 Tablo 3: O‹H tan›s› için basitlefltirilmifl tan› kriterleri Parametre Belirteç Skor ANA veya SMA + ≥1:40 (çocuklar için ≥1:20) +1 ANA veya SMA + ≥1:80 veya +2 LKM + ≥1:40 veya +2 SLA Pozitif +2 IgG düzeyi Normalin üst s›n›r›ndan yüksek olmas› +1 Normalin üst s›n›r›n›n 1,1 kat›ndan fazla olmas› +2 O‹H ile uyumlu +1 Tipik O‹H +2 Karaci¤er Histolojisi Viral hepatit olmamas› Hay›r 0 Evet +2 Daha sonra 2008 y›l›nda pratik olarak tan›ya yönelmeyi sa¤layan basit bir skorlama gerçeklefltirilmifltir (Tablo 3) Tablo 4: Çouklarda, otoimmun hepatit tan›s›nda kullan›lan kriterler Artm›fl transaminaz düzeyleri Otoantikor pozitifli¤i ANA ve / veya SMA (≥1:20)=tip-1 O‹H Anti-LKM1 (≥1:10)=tip2 O‹H Anti-LC1=tip2 O‹H Anti-SLA = Tüm O‹H tiplerinde Artm›fl IgG seviyesi Karaci¤er biyopsisi ‹ntraface hepatit Multilobuler kollaps Viral hepatitin d›fllanmas› Wilson hastal›¤›n›n d›fllanmas› Normal kolanjiogram (MRKP veya ERKP) -234- OIH de Histopatolojik De¤ifliklikler (Resim 1) OIH tan›s›nda histopatolojik de¤erlendirme temel noktalardand›r ve tipik özellikler gösterir: Portal alanda yo¤un mononükleer (lenfosit, makrofaj) ve plazma hücresi infiltrasyonu, limiting plate (portal alan çevresindeki s›n›r bölgesi)'in bozulmas› ile bu hücrelerin parankime uzanmas› (interface hepatit), portovenüler fibröz doku oluflumu, rozet formasyonu ile hepatosit rejenerasyonu ve siroz görülebilir. Tablo 5: O‹H'te saptanan otoantikorlar ve görülme s›kl›¤› Antikorlar Hedef antijenler O‹H tipi Di¤er hastal›klar ANA Nükleer hedefler O‹H tip-1 (%70-80) Toksik, alkolik hepatit, RA Anti-SMA Hücre iskeleti komponentleri F-aktin O‹H tip-1 (%80) HCV, PBS Anti-LKM-1 CYP2D6 O‹H tip-2 (%100) HCV Anti-LKM-3 UGT1A O‹H tip-2 (%10) HDV Anti-SLA UGA repressor serint-RNA sitoplazmik antijen O‹H tip-1,2 O‹H tip-3 (?) HCV, otoimmün kolanjit Anti-LC-1 Formiminotransfera siklodeaminaz O‹H tip-2 (%30-50) O‹H tip-1 HCV Anti-ASGPR Asialoglikoprotein reseptör O‹H tip-1 (%90) PBS, HCV, HBV, HDV, toksik hepatit pANCA Bilinmiyor O‹H tip-1 (%65-95) RSK, HCV -235- Tan› kriteri olarak ‹nterface hepatit OIH Tip-1 ve Tip-2'de ayn› a¤›rl›ktad›r. Tip-1'de siroz, Tip2'de fulminan hepatite gidifl daha fazlad›r. SLA/LP (+) OIH'te ise klinik seyir daha a¤›r, relapslar fazlad›r. Ay›r›c› tan›da Otoimmün Sklerozan Kolanjit, Kronik Viral Hepatit B ve C, Wilson Hastal›¤›, pozitif veya çapraz seroloji nedeniyle düflünülebilir. MRCP, ERCP, viral belirteçler karaci¤er doku bak›r› ile bu hastal›klar d›fllanmal›d›r. Tedavi ve Prognoz Standart tedavi prednizolondur, 2 mg/kg/gün (maksimum 60 mg/gün) bafllan›r; 4-8 haftada transaminaz düzeyleri gerilemesine paralel olarak, normal transaminaz düzeyini sürdüren minimal doza indirilir (5 mg/gün). Steroid yetersizli¤i, steroide direnç veya yan etki söz konusu ise tedaviye 0,5 mg/kg/gün azatioprin ilave edilir; toksiste gözlenmiyorsa (a¤›r sar›l›kl› hastalarda hepatotoksisite riski fazlad›r) 2-2,5 mg/kg/gün'e ç›k›l›r. Prednizolon ve azatioprinle kombine tedavi fleklinde de tedaviye bafllanabilir. Tip-2'de daha fazla olmak üzere tan›dan itibaren tedavinin 3 y›ldan önce ve puberte öncesi kesilmesi önerilmez. Yan›t al›nan, örne¤in kombine tedavi alan olgularda azatioprin ile minimal dozda tedavi sürdürülmelidir. Tedaviye yan›t vermeyen veya ilaç intolerans› olan hastalarda alternatif tedavi seçenekleri aras›nda 6-tioguanin, 6-metilmerkaptopürin, mikofenolat mofetil, siklosporin ve takrolimus say›labilir. Budesonid'in ise yan etkileri minimal olan, glukokortikoid reseptörlere en duyarl› (standart steroid direncinde) bir alternatif steroid oldu¤u unutulmamal›d›r. Karaci¤er Transplant Endikasyonlar› OIH'li çocuklar›n %10-20'sinde transplant gereksinimi do¤ar: • Fulminan hepatik yetmezlik • Siroz komplikasyonlar› • Medikal tedaviye yan›ts›zl›k OIH'in %25 rekürrens olas›l›¤› yaflam boyu minimal dozda immün süpresif tedavi gereksinimini hat›rlatmaktad›r. Otoimmun Hepatit (OIH) / Otoimmun Sklerozan Kolanjit (OSK) Overlap Sendrom OSK, intra ve ekstrahepatik safra yollar›n› birlikte etkileyen ve fibrozise götüren kronik inflamatuvar bir hastal›kt›r. Tip-1 OIH ile ayn› prevalans› göstermektedir. Hastalar›n %50'si diflidir, kar›n a¤r›s›, a¤›rl›k kayb›, aral›kl› sar›l›k OIH Tip-1'dekine benzerdir. Ancak klasik OIH'de %20 civar›nda görülen inflamatuvar barsak hastal›¤› OSK'de %45 civar›nda bulunabilir. OSK'de serolojik bulgular (otoantikorlar, yüksek IgG düzeyleri) ve histolojik bulgular (interface hepatiti) OIH ile benzerlik göstermektedir. Tüm hastalarda ANA ve/veya SMA pozitiftir. OSK'li çocuklar›n %90'›nda serum IgG düzeyi yükselmifltir. Karaci¤er fonksiyon testlerinde belirgin farkl›l›k yoktur; ancak ileri aflamada kolestatik enzimler (alkalen fosfataz, GGT) ve bilirubin yükselmesi görülür. Ancak pANCA; OIH tip-1'de %45 ve OIH tip-2'de %11 pozitif iken OSK'li hastalarda %74 oran›nda pozitiftir. OIH tip-1'de rastlanabilen HLA DRB1*1301 pozitifli¤i OSK'ya e¤ilimi gösteren bir doku grubu olarak dikkati çekmektedir. -236- OSK'de hastalar›n %50'si safra kanallar›na ait karakteristik de¤iflikliklere sahipse de bu çocuklarda eriflkine göre manyetik rezonans kolanjiopankreatografi (MRKP) veya alt›n standart olan endoskopik retrograd kolanjiopankreatografi (ERKP) ile görüntüleme flans› daha düflüktür. Kolanjiografi ile düzensiz intrahepatik kanlar, fokal sakküler genifllemeler, anüler striktürler, anormal büyük safra kesesi, ortak safra kanal›n›n çap›n›n art›fl› veya ekstrahepatik kanallar›n düzensizli¤i gösterilebilir. OSK'de ERKP ve MRKP bulgular› (Resim 2) ERKP, striktür ve koledokta sakküler dilatasyonlar› MRKP, sol lobta duktal yap›da daralmay› gösteriyor gösteriyor. Histopatolojik olarak sklerozan kolanjitin patognomonik bulgusu olan periduktüler fibrozisle birlikte fibröz obliteratif kolanjit erken aflamada nadiren görülür; bulgular genellikle OIH'te görülen inflamatuvar de¤iflikliklerle benzerlik gösterir. Tedavi ve Prognoz OSK tedavisinde OIH'tekine benzer tedavi protokolleri uygulan›r, otoantikorlar, immunglobulin düzeylerinde ve karaci¤er testlerinde düzelme ile yan›t de¤erlendirilir. Benzer tablo gösteren eriflkin primer sklerozan kolanjitinde oldu¤u gibi 20-30 mg/kg/gün ursodeoksikolik asit (UDKA)'n›n tedaviye eklenmesi gerekmektedir. Kolestaz varsa, ya¤da eriyen vitaminler de tedaviye eklenmelidir. Orta süreli prognoz iyi dense de 7 y›ll›k izlemde hastalar›n %15'i karaci¤er nakline gitmifltir, henüz pediatri prati¤inde uzun süreli sonuçlara ait yeterli veri birikimi yoktur. -237- fiekil 2: O‹H ve OSK ay›r›c› tan› ve tedavi algoritmas› -238- Karaci¤er Nakli Sonras› De Novo OIH Karaci¤er transplant› yap›lan, nakil nedeni OIH olmayan çocuklarda De novo OIH'ler artmaya bafllam›flt›r. Tablo, klasik OIH'e benzer histopatolojik (intraface hepatit) ve serolojik (ANA, SMA veya LKM-1) bulgularla karfl›m›za gelebilir; serolojinin “cut- off” de¤erinin hemen üzerinde olmas› bile dikkate al›nmal›d›r. Erken tan› konmas› graft kayb›n› önlemesi aç›s›ndan önemlidir. Tedavi protokolü OIH'te oldu¤u gibi prednizolon ve azatioprin'den oluflmaktad›r ve sonuçlar yüz güldürücüdür. Etyolojisi net olarak bilinmemektedir. Al›c› ve donör APC sistemlerinde immün kargafla, araya giren viral enfeksiyonlarda virüslerle ortak amino asit sekanslar› nedeni ile çapraz immünite, tedavide kullan›lan kalsinörin inhibitörlerinin otoimmüniteye predispozisyon oluflturmas›, glutatyon-S-transferaz'a karfl› antikorlar suçlanmaktad›r. Ancak bu bilgiler henüz netlik kazanmam›flt›r. Sonuç olarak çocukluk ça¤›nda, önceki dekatlarda idiyopatik olarak bilinen karaci¤er hastal›klar›n›n büyük bir k›sm›nda, hastal›klar›n ad›n›n düflünülmesi ile tan› konur hale gelmifltir. Bu ba¤lamda otoimmün karaci¤er hastal›klar›n göreceli düflük insidans ve prevalans›nda dünya ve ülkemizde art›fl görülmektedir. Son dönem karaci¤er hastal›¤› aflamas›na gelmeden bu hastal›klara tan› konmas›, tedaviye verdi¤i yüz güldürücü sonuçlarla ileri aflaman›n yüksek tedavi maliyet ve s›k›nt›lar›ndan koruyucu olacakt›r. Çocukluk yafl grubunun beklenen uzun yaflam süresi düflünüldü¤ünde erken tan›n›n önemi daha da artmaktad›r. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Czaja AJ. Autoimmune Liver Disease. In: Zakim D, Boyer TD (eds), Hepatology, fourth edition, Saunders, Philadelphia, 2003: 1163-1202 Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune Liver Disease. In: Kelly D (eds), Disease of Liver and Biliary System in Children, third edition, Wiley-Blackwell, Singapore, 2008:191-206 Lankisch TO, Mourier O,Sokal EM et al. AIRE Gene Analysis in Children With Autoimmune Hepatitis Type I or II. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48:498-500 Vergani GM, Heler S, Jara P et al. Autoimmune Hepatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49:158-163 Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune disease. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:1208-1218 Ozan H, Koçak N, Saltik IN, Yüce A, Gürakan F. Autoimmune Hepatitis. Indian J Pediatr. 2001;68 (8): 725-8 Kaymakoglu S, Cakaloglu Y, Demir K et al. Is severe cryptogenic chronic hepatitis similar to autoimmune hepatitis? J Hepatol. 1998;28(1):78-3 Kayacetin E, Köklü S, Temuçin T. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis with unusual initial presentation as fulminant hepatic failure. Dig Liver Dis. 2004;36(6):419-22 Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2008;48:169-76 Mackay IR, Taft LI, Cowling DC, Lupoid hepatitis. Lancet. 1995;ii:1323-6 Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednison and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet. 1973;i:735-7 Manns MP, Lutting B, Obermayer-Straub P. Autoimmune hepatitis. In: Rose NR, Mackay IR, eds. The Autoimmune Diseases. 3rd ed. San Diego: Academic Pres. 1998:511-25 Donaldson PT. Genetics in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis. 2002;22:353-64 Donaldson PT. Genetics of autoimmune and viral liver diseases; understanding the issues. J Hepatol. 2004;41: 327-32 Czaja AJ, Donaldson PT, Genetic susceptibilities for immune expression and liver cell injury in autoimmune hepatitis. Immunol Rev. 2000;174:250-9 Ma Y, Bogdanos DP, Hussain MJ, at al. Polyclonal T-cell responses to the cytochrome P450IID6 are associated with disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Gastroenterolgy. 2006;130:868-82 Simmonds MJ, Gough SC. Genetic insights into disease mechanisms of autoimmunity. Br Med Bull. 2004;71: 93-113 -239- 18. Liston A, Lesage S, Gray DH, Boyd RL, Goodnow CC. Genetic lesions in T-cell tolerance and thresholds for autoimmunity. Immunol Rev. 2005;204:87-101 19. Takeda K, Hayakawa Y, Van Kaer L, Matsuda H, Yagita H, Okumura K. Critical contribution of liver natural killer T cells to a murine model of hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:5498-503 20. Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity. 2006;24:677-88 21. Steinman L. A brief history of T (H) 17, the first major revision in the T (H)1/ T(H)2 hypthesis of T cell-mediated tissue damage. Nat Med. 2007;13:139-45 22. Cortesini R, LeMoult J, Ciubotariu R, Cortesini NS. CD8+CD28- T suppressor cells and the induction of antigenspecific, antigen-presenting cell-mediated suppression of teh Th reactivity. Immunol Rev. 2001;182:201-6 23. Longhi MS, Hussain MJ, Bogdanos DP, et al. Cytochrome P450IID6-specific CD8 T cell immune responses mirror disease activity in autoimmune hepatitis type-2 . Hepatology. 2007;46:472-84 24. Longhi MS, Ma Y, Bogdanos Dp, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vrgani D,. Impairmant of CD4(+)CD25(+) regulatory T-cells in autoimmune liver disease. J Hepatol. 2004;41:31-7 25. Wen L, Ma Y, Bogdanos DP, et al. Pediatric autoimmune liver diseases: the molecular basis of humoral and cellular immunity. Curr Mol Med. 2001;1:379-89 26. Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study. Hepatology. 2001;33:544-53 27. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a 20-year experience. Hepatology. 1997;25:541-7 28. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999;31:929-38 29. Vergani D, Alvarez F, Bianchi FB, et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group. J Hepatol. 2004;41:677-83 30. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet. 2000;355:1510-5 31. Gregorio GV, McFarlance B, Bracken P, Vergani D, Mieli-Vergani G. Organ and non-organ specific autoantibody titres and IgG levels as markers of disease activity: a longitudinal study in childhood autoimmune liver disease. Autoimmunity. 2002;35:515-9 32. Mieli-Vergani G, Bargiota K, Samyn M, Vergani D. Therapeutic aspects of autoimmune liver disease in children. In: Dienes HP, Leuschner U, Lohse AW, Manns MP, eds. Autoimmune Liver Diseases: Falk Symposium. Dordrecht. Springer, 2005:278-82 33. Johnson PJ, McFarlance IG, Williams R. Azathioprin for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Eng J Med. 1995;333:958-63 34. Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von Bergmann K, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic asid in primary scloring cholangitis. Gastroentrology. 2001;121:900-7 35. Vergani D, Mieli-Vergani G. Autoimmunity after liver transplantation. Hepatology. 2002;36:271-6 36. Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. J Hepatol. 2004;40:3-7 37. Vergani D, Choudhuri K, Bogdanos DP, Mieli-Vergani G. Pathogenesis of autoimmune hepatitis.ClinLiverDis.2002;6: 439-49 38. Andrew D, Yeoma AD, Westbrook RH, et al. Diagnostic Value and Utility of the Simplified International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) Criteria in Acute and Chronic Liver Disease. Hepatology. 2009;50:538-545 39. Aydo¤du S. Hepatosit ve biliyer epitelin otoimmün hastal›klar›. In: Çocuk Hepatoloji Kurs Kitab›. 2009;1:133-147 -240- Kronik viral hepatit ve otoimmun hepatit histopatolojisi Dr. Deniz Nart Kronik viral hepatit, yang›sal hücre infiltrasyonu, hepatosit ölümü, atrofi ve rejenerasyonun yan› s›ra fibroz ile karakterli bir hastal›kt›r. Bu komponentler, akut viral hepatitte de bir miktar görülse de, kronik viral hepatitte farkl› oranda ve da¤›l›mda izlenir. Nekroz, ‹nflamasyon ve Fibroz Paternlerinin Histopatolojik Bulgular›: Kronik hepatitte hepatosit hasar› ve inflamasyon, 'aktitive' olarak isimlendirilir ve aktivitenin derecesini belirtmek için 'gradeleme' yap›l›r. ‹nflamatuvar hücrelerin da¤›l›m›, vakadan vakaya farkl›l›k gösterebilece¤i gibi, ayn› hastan›n farkl› biyopsilerinde bile de¤ifliklik gösterebilir. Kronik viral hepatitli olgular›n tümünde, portal alanlarda, de¤iflen oranlarda monositik infiltrasyon vard›r. Portal ‹nflamasyon: Portal mononükleer inflamasyon, kronik hepatitlerin elementer lezyonudur. Portal alanlar›n baz›s› veya tamam›nda, akut viral hepatitlerde görülenden çok daha fazla miktarda inflamasyon izlenir. Portal alanlar normal boyutlar›nda olabilir yada infiltrasyonla geniflleyebilir. Yang›sal infiltrasyonun büyük bir k›sm› CD4+ yard›mc› T lenfositler ve plazma hücrelerini içerir. Baz› portal alanlarda PAS+, diastaz dirençli materyal ve demir pigmenti içeren makrofajlar bulunur. Bunlar, uzaklaflt›r›lan hepatosit art›klar›d›r. Portal inflamasyon, s›kl›kla portal fibröz stromay› doldurur ve geniflletir. Lenfoid agregat ve tam oluflmufl bir follikül yap›s› özellikle hepatit C'de izlenir. Ancak di¤er hepatitlerde de nadir de olsa görülebilir. Safra kanal hasar›, hatta destrüksiyonu yine hepatit C'de izlenebilen bir bulgudur. ‹nflamasyon, portal kan damarlar›n›, özellikle portal venleri tutabilir (Resim 1). Resim 1: Kronik hepatitte portal yang› (hematoksilen-eozin) -241- ‹nterface Hepatit: Hepatik parankim ile portal alan›n mezenflimal stromas›n›n bulufltu¤u noktaya 'interface' bölge (limite edici plak) denir. Bu alandaki hepatositlerdeki apoptoz ve inflamasyon 'interface hepatit' olarak isimlendirilir. Daha önceden bu olay 'piecemeal nekrozu' olarak yorumlan›rd›. ‹nterface hepatit görülen alanlarda, mononükleer infiltrasyonda CD8+ supresör/sitotoksik T lenfositler hakimdir. Limite edici plaktaki hepatositler aras›nda inflamasyonun görülmesi interface hepatit demek için yeterlidir. Bu bölgede ölü yada ölmekte olan hepatositler görülür. Bu hepatositler apoptoza giden hücrelerin tipik özelliklerini gösterirler (nükleer hiperkromazi, disintegrasyon, sitoplazmik eozinofili, fragmantasyon) (Resim 2). Resim 2: Kronik hepatitde interface aktivite (hematoksilen-eozin) Lobüler Hepatit ve Konfluent Nekroz: Kronik viral hepatitte aktivitenin di¤er bir formu portal alan veya septal skardan uzak hepatik lobül içindeki yang›d›r. Lobüler hepatit olan alanlarda asidofil cisimler, daha önce oluflmufl hücre ölümünün göstergesi olan PAS pozitif makrofajlar, hücre debrileri izlenebilir. Bu lezyonlar, akut viral hepatitteki lobüler hasara benzer flekilde, genelde hepatik venüller çevresinde görülür. E¤er bu lezyon genifl alan› tutarsa bu lezyona 'konfluent nekroz', e¤er bu tür lezyonlar santral-santral yada santral-portal uzan›m gösterirse 'köprüleflme nekrozu' olarak isimlendirilir. Köprüleflme nekrozu, fibroz ve siroz gelifliminde en önemli elementer lezyondur. E¤er nekroz bir veya birden fazla lobülü tutarsa 'panlobüler veya multilobüler kolaps' olarak isimlendirilir. Bu alanlarda portal alanlar birbirine çok yak›nd›r ve aralar›nda sadece hücresel debri, makrofajlar gevflek kollagen ve elastik fibriller vard›r. Hepatik kök hücre aktivasyonu olarak bilinen duktuler reaksiyon da burada izlenir (Resim 3). Fibroz ve Hepatosit Rejenerasyonu: Kronik viral hepatitli baz› hastalarda fibröz skar görülmese de ço¤u hastada izlenir. Artan fibroz hastal›¤›n 'stage'i olarak de¤erlendirilir. Skarlaflma, portal stroman›n genifllemesi fleklinde oluflur. Perivenüler ve perisellüler fibroz da görülebilir. Perivenüler fibroz daima kolaps› takiben yani konfluent veya köprüleflme nekrozu alan›nda retikulin a¤›n›n çökmesi ile oluflur. Oluflan skar ince, genellikle asellüler ve s›kl›kla efllik eden interface aktivite fliddetli de¤ildir. Bu septalar santral venler aras›nda olabilir ve bu da iyileflen köprüleflme nekrozu alanlar›d›r. Bu skar dokular› kal›rsa matür kollagen depolan›r. -242- Resim 3: Kronik hepatitte yayg›n konfluent nekroz Portal alanlar›n fibroz genifllemesi, muhtemelen zedelenme ve onar›m›n daha aktif flekilde olmas›ndan kaynaklan›r. Portal geniflleme, fibröz stroman›n portal alan›n s›n›rlar›ndan daha ileriye genifllemesidir. Bu fibroz zon 1'den bafllar ve bir portal alan› di¤erine ba¤lar. Bu septalar genellikle mononükleer inflamatuvar hücreler içerir, interface hepatit efllik edebilir. fibroz matürdür ve mason trikrom boyas› ile mavi boyan›r (Resim 4). Tip 1 kollagen vede az miktarda Tip III kollagen içerir. Elastik fibriller, skar dokusunun en az birkaç ayd›r varoldu¤unu gösterir. ‹mmunhistokimyasal olarak α düz kas aktini bu alandaki aktive stellat hücreleri idantifiye eder. Bu hücreler, skarlaflmadan en çok sorumlu olan hücrelerdir. Hepatosit rejenerasyonu, fibroz septa oluflumu ve hastal›¤›n stage'inin ilerlemesine paralel olarak görülür. Karaci¤er hücre kordonlar›n›n kal›nlaflmas›, yani 2 veya 3 hücre kal›nl›¤› rejenerasyonun kan›t›d›r. Hematoksilen eozin veya retikulum boyas› ile bu de¤ifliklikler görülebilir. Sirozun ileri evresinde, mezenflimal /parankimal s›n›rdaki proliferatif duktuler reaksiyona paralel olarak hepatosit rejenerasyonu giderek azal›r. Resim 4: Kronik hepatitte nodül formasyonu (siroz) (Mason trikrom) -243- Kronik Hepatit B Histopatolojisi Kronik hepatit B'de di¤er kronik hepatitlerde görülen tüm bulgular izlenebilir: interface hepatit, lobüler aktivite, portal alan ve lobül içi lenfoplazmasitik infiltrasyon. Kronik HBV enfeksiyonunun en kesin ay›r›c› özelli¤i buzlu cam hücreleridir. Bu hücrelerde HBsAg içeren prolifere endoplazmik retikulumun oluflturdu¤u ince granüler sitoplazmik inklüzyonlar görülür (Resim 5). Buzlu cam hücreleri, histokimyasal ve immunohistokimyasal olarak idantifiye edilebilir. Buzlu cam hücrelerinin ay›r›c› tan›s›nda onkositik hepatositler, siyanamid toksisitesi, Lafora hastal›¤›, fibrinojen depo hastal›¤› düflünülmelidir. Nükleer inklüzyonlar, rutin hematoksilen eozin kesitlerde izlenebilir. Bu soluk pembe, ince granüler nükleer inklüzyonlar 'kumlu nukleus' olarak isimlendirilir ve afl›r› kor içeri¤inin bir göstergesidir. ‹mmunhistokimyasal olarak HBcAg ile de konfirme edilebilir. HbcAg, immunhistokimyasal olarak hepatosit nükleusunda, daha nadir olarak da sitoplazmada hücre membran› ile iliflkili flekilde bulunabilir (Resim 6). Nükleer boyanma varl›¤› aktif viral replikasyon göstergesidir ve bu, serum ve karaci¤erde, HBV DNA, DNA polimeraz ve HBeAg ile gösterilir. Di¤er yandan sitoplazmik ekspresyon, hepatosit rejeneratif aktivitesi ile korelasyon gösterir. HBsAg'nin immunhistokimyasal olarak boyanmas›, buzlu cam hücreleri olan olgularda kronik HBV tan›s›n› konfirme etti¤i gibi, bu boyanma virusun replikasyon durumu hakk›nda da bize bilgi verir. HBsAg ile güçlü bir membranöz boyanma, HBcAg pozitifli¤i ile birliktelik gösterebilir ki bu da virusun yüksek replikatif durumunun göstergesidir. Resim 6: ‹mmunohistokimyasal olarak nükleer HBcAg pozitifli¤i Resim 5: ‹mmunohistokimyasal olarak dokuda HBsAg pozitifli¤i Kronik Hepatit C Histopatolojisi Kronik HCV enfeksiyonu, di¤er kronik viral hepatitlerin bulgular›n› gösterebilir ve de¤iflen oranda aktivite izlenebilir. Biyopside izlenen de¤iflikliklerin fliddeti semptomlar veya serum karaci¤er enzimleri ile korelasyon göstermez. Bu nedenle biyopsi serum testlerinden ba¤›ms›z bilgi sa¤lar. Asemptomatik hastalarda, serum aminotransferaz düzeyi yüksek olmasa da, belirgin bozulmufl histoloji görülebilir. Spesifik olmamakla birlikte, baz› histolojik bulgular›n HCV enfeksiyonu için karakteristik oldu¤u düflünülmektedir. Bu de¤ifliklikler; portal alnda lenfoid agregat oluflumu, germinal merkez içeren lenfoid follikül oluflumu, ya¤lanma ve safra kanal hasar›d›r. Lenfoid agregatlar (germinal merkez içeren veya içermeyen), otoimmun hepatit ve kronik hepatit B'de de görülebilir. Ancak bu agregatlar›n görülmesi, HCV enfeksiyon olas›l›¤›n› kuvvetle düflündürür. Ayr›ca enfeksiyöz mononükleozda oldu¤u gibi sinüzoidlerde lenfosit infiltrasyonu (intrasinüzoidal lenfositler) da HCV'de görülen di¤er bir bulgudur (Resim 7). -244- Hepatit C'de izlenen ya¤l› de¤ifliklikler, hafif- orta derecede, makro ve mikroveziküler paternde olabilir. Ya¤lanma, vücut kitle indeksinin artmas›, insülin rezistans› ve direkt viral etki (özellikle genotip 3) ile iliflkilidir. Hepatit C'de safra kanal hasar› vakuolizasyon, çok katl›laflma, gibi fokal de¤ifliklikler fleklinde izlenir ve rölatif olarak hafif formdad›r. fiiddetli kanal hasar› s›k de¤ildir. Safra kanal kayb› nadirdir. Hepatit C'de karaci¤er demir depolar› artar. Nekroinflamatuvar aktiviteye sekonder retiküloendotelyal demir depolanmas› izlenir ve bu da, interferon tedavisine kötü yan›t ile iliflkilidir. Viral RNA'n›n in situ hibridizasyonu vein situ RT-PCR spesifite ve sensitivitesi yüksek metodlard›r. ‹mmunohistokimyasal olarak HCV'nin dokuda bak›lmas› rutinde kullan›lmamaktad›r. Resim 7: Kronik hepatit C'de lenfoid agregat oluflturan portal yang› Kronik Hepatit D Histopatojisi Histolojik olarak, di¤er kronik viral hepatitlerde izlenen nekroinflamatuvar lezyonlar ve fibroz gözlenir ancak interface aktivite ve lobüler inflamasyon biraz daha fazlad›r. Hepatit B'de izlenen 'kumsu nukleus' hepatit D'de de gözlenir. Çocuklarda Kronik Viral Hepatit Kronik HBV ve HCV enfeksiyonunun kompleks ve dinamik senaryosu içinde karaci¤er histolojisi, hem pediatrik hem de eriflkin hastalar›n takibinde önemli bir yere sahiptir. Karaci¤er biyopsisi a¤r›l› bir ifllemdir. Ayr›ca, örnekleme hatalar› olabilir. Karaci¤er hasar› yapan nedenlerin daha iyi anlafl›lmas›, tedavideki geliflmeler, fibroz progresyonunu tan›yan noninvaziv belirleyicilerin bulunmas›, rutin biyokimyasal ve hematolojik parametrelerin varl›¤›, elastografi gibi fibroz ve fibrogenezisin direkt ve indirekt serolojik belirleyicilerin kullan›lmas›, son y›llarda karaci¤er biyopsi endikasyonlar›n›n sorgulanmas›na neden olmaktad›r. Kronik HBV ve HCV hepatitli çocuklarda karaci¤er biyopsinin gradeleme ve stageleme için pratikteki rolü bu s›ralanan geliflmelere ra¤men halen de¤erini korumaktad›r. Örnekleme hatalar›na karfl› biyopsi materyalinin en az 25mm olmas› gerekti¤i söylenmektedir. Örnekleme hatalar› ile ilgili problemler pediatrik popülasyona spesifik olmay›p, hem eriflkin hem de pediatrik grupta benzerlik gösterdi¤i için ayn› kriterlere uyulmas› gerekmektedir. -245- Çocukluk ça¤›nda görülen kronik HBV enfeksiyonunda izlenen elementer lezyonlar, eriflkinlerde görülenle ayn›d›r. Portal mononükleer yang›sal hücre infiltrasyonu, interface hepatit, lobüler nekroinflamasyon (fokal nekroz) gibi tipik lezyonlar de¤iflen oranlarda görülebilmekle birlikte, konfluent ve köprüleflme nekrozu çocuklarda daha nadir görülür. fibroz paterni de eriflkinlerde görülen ile ayn›d›r. Eriflkinlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda en önemli farkl›l›k hastal›¤›n fliddetindedir. Çocuklarda daha hafif fliddettedir. Kronik hepatit D'nin histolojik paterni hepatit B'den pek farkl› olmamakla birlikte nekro inflamatuvar aktivitenin fliddeti biraz fazla olabilir. Enfeksiyonun farkl› evrelerinde lezyonlar›n paterni de¤iflir. Toleran HBeAg pozitif çocuklarda, immunohistokimyasal olarak da kan›tlanabilen belirgin virus replikasyona ra¤men, normal karaci¤ere yak›n bir görünüm veya çok hafif de¤ifliklikler izlenir. HBeAg pozitif tolerans› olmayan çocuklar›n ço¤unda ki bunlarda viral replikasyon orta-düflük düzeylerdedir, tam bir kronik hepatit histopatolojik tablosu oturur. Yüksek ve düflük replikatif formlar›n her ikisinde de; • Serokonversiyondan önce ve sonra al›nan biyopsilerin histolojisinde anti-HBe serokonversiyonunu takiben hastal›¤›n aktivitesinde belirgin bir düzelme, hatta kaybolma görülür. • Karaci¤er histolojisindeki düzelme, serokonversiyon ile al›nan biyopsinin aras›ndaki zaman ile yak›ndan iliflkilidir. Karaci¤er hasar›n›n geriye dönüflü için belli bir zaman geçmesi gerekmektedir. • ‹yileflme, ilk biyopsideki karaci¤er hasar›ndaki yayg›nl›kla ba¤lant›l› de¤ildir. Bu da, HBeAg pozitif fazdaki karaci¤er histolojisinin hastal›¤›n prognozunun bir göstergesi olmad›¤›n› kan›tlamaktad›r. • Pre ve post-serokonversiyon biyopsiler, interface aktivitenin, karaci¤er hasar›n›n erken gerilemesini gösteren en önemli bulgu oldu¤unu göstermektedir. • Karaci¤er histolojisi ile interferon tedavisinin etkinli¤i aras›ndaki iliflki hakk›nda çok az veri bulunmaktad›r. Ancak, yüksek histolojik aktivite baflar›l› interferon ve lamivudin tedavisi ile iliflkilidir. Karaci¤er biyopsisi, serolojik yöntemlerle de gösterilebilen etiyolojik tan› için gereklidir. Spesifik serolojik yöntemler, hem eriflkin hem de çocukta akut, kronik yada geçirilmifl enfeksiyonu kolayl›kla gösterir. Ancak, karaci¤er histolojisi hastal›¤›n fliddetinin saptanmas›nda alt›n standartt›r. fibroz tayininde, eriflkinlerde noninvaziv yöntemler kullan›lmaya bafllanmakla birlikte bu yöntemler henüz çocuklar için uygun de¤ildir. Bu bilgiler ›fl›¤›nda, karaci¤er patolojisi, çocuklarda kronik hepatit B tan›s›nda, hastal›¤›n tedavi ve takibinde hayati önem tafl›mamaktad›r. Ancak; • Karaci¤er hasar›na neden olan di¤er ek faktörlerin (ko-infeksiyon, otoimmunite gibi) de¤erlendirilmesi • HBeAg negatifli¤i olmadan, uzun dönem yüksek ALT düzeyleri ile giden hastalar›n karaci¤er hastal›¤›n› stageleme -246- • Tedavi öncesi sirozu tan›mak yada ekarte etmede • Yeni bir ilaç veya ilaç kombinasyonunun test edilmesinde sirozu ekarte etmek, histolojik bulgularla tedaviye yan›t› karfl›laflt›rmak için biyopsi yap›l›r. Kronik hepatit C'de de HBV'de oldu¤u gibi, çocuklarda, eriflkinlerde görülen tipik elementer lezyonlar izlenir. Portal lenfoid agregat ve safra kanal hasar› ileri yafl çocuklarda daha s›k izlenir. Ya¤lanma, çocuklarda daha az s›kl›kla izlenir. Eriflkinlerde genotip 3 ile yak›n iliflki eriflkinlerde gösterilmekle birlikte çocuklarda bu kesin kan›tlanamam›flt›r. Eriflkinlerle karfl›laflt›r›ld›¤›na, hastal›¤›n fliddeti çocuklarda daha azd›r. ALT düzeyi ile korelasyon gösteren düflük aktivite indeksi ve düflük fibroz derecesi HCV genotipinden ba¤›ms›zd›r. Septal fibroz s›kt›r ancak siroz nadirdir. Fibroz, hastan›n yafl› ve hastal›¤›n süresine ba¤l›d›r. Hepatit B'de oldu¤u gibi, kronik hepatit C tan›s› için karaci¤er biyopsisi serolojik ve virolojik testler nedeniyle, gerek duyulmamakla birlikte inflamasyon fliddeti ve fibroz yan› s›ra efllik eden hastal›¤›n identifikasyonunda hala alt›n standartt›r. Hepatitlerde Skorlama 1995-Ishak Skoru (Modifiye Histolojik Aktivite ‹ndeksi) 1. Periportal veya periseptal interface hepatit Yok Az (fokal, birkaç PA) Az/orta (fokal, ço¤u PA) Orta (septalar›n <% 50'si) fiiddetli (septalar›n >% 50'si) 0 1 2 3 4 2. Konfluent Nekroz Yok Fokal konfluent nekroz Zon 3 nekroz (nadir) Zon 3 nekroz (s›k) Zon 3 nekroz+nadir P-S köprüleflme Zon 3 nekroz+multipl P-S köprüleflme Panasiner veya multiasiner nekroz 0 1 2 3 4 5 6 3. Fokal litik nekroz, apoptoz ve fokal inflamasyon Yok 1 odak veya az 2-4 odak 5-10 odak >10 odak 0 1 2 3 4 4. Portal yang› Yok Hafif (baz› veya tüm PA) Orta (baz› veya tüm PA) Orta/belirgin, tüm PA Belirgin, tüm PA 0 1 2 3 4 -247- 5. Fibroz Yok Baz› PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa Ço¤u PA fibroz geniflleme +/- k›sa fibroz septa Ço¤u PA fibroz geniflleme+nadir P-P köprüleflme PA fibröz geniflleme + belirgin P-P veya P-S köprüleflme Belirgin P-P ve/veya P-S köprüleflme + nadir nodül Siroz, olas› veya kesin 0 1 2 3 4 5 6 Otoimmun Hepatitte Histopatoloji Otoimmun hepatit, karakteristik ancak nonspesifik histolojik bulgular, hipergamaglobülinemi ve karaci¤er spesifik otoantikorlar ile karakterli hepatosit hedefli inflamasyondur. Çocuklarda ve genç eriflkinlerde otoimmun hepatit, eriflkinlerden farkl› olarak akut ve daha agresif bir gidifl gösterir. Çocuklarda otoimmun ataktan kaynaklanan iki karaci¤er hastal›¤› bulunmakta: klasik otoimmun hepatit, otoimmun hepatit/sklerozan kolanjit overlap sendromu. Olas› di¤er bir otoimmun patogenez ise posttransplant izlenen 'de novo otoimmun hepatit'. Otoimmun hepatit tan›s› için biyopsi önemlidir. Morfolojik olarak hemen hemen daima lenfoplazmasitik yang›sal hücre infiltrasyonu, portal alandan ilerleyerek parankimi infiltre eder ve hepatosit hasar› ile birliktelik gösterir. Parankimal inflamasyon periportal alanda s›n›rl› kalabilir yada tüm asinusu tutabilir. Tan›, karakteristik histolojik patern ve klinik bulgular ›fl›¤›nda konulur (Resim 8). ‹nterface hepatit, otoimmun hepatitin en temel bulgular›ndand›r. Ayr›ca periportal lenfositik veya lenfoplazmasitik inflamasyon, balon dejeneresans, lenfosit ve hepatosit rozetleri ve asidofilik cisimler izlenir. ‹nterface hepatit, otoimmun hepatite özgü olmay›p, ilaç, viral, di¤er otoimmun ve kriptojenik hepatitlerde de izlenebilir. Panasiner hepatit, daha nadir olmakla birlikte, histolojik spektrumun bir parças›d›r, akut bafllang›çta veya kortikosteroid tedavisinin kesilmesinden sonra görülebilir. fiiddetli inflamatuvar aktivite, panasiner hepatit ve köprüleflme nekrozu veya multiasiner nekroz fleklinde görülebilir. Plazma hücreleri görülmesi tan›da önemlidir ancak görülmemesi tan›y› ekarte ettirmez. Plazma hücre infiltrasyonunun fliddeti viral hepatitle ay›r›c› tan›da yard›mc›d›r. Otoimmun hepatitli hastalar›n % 66's›nda plazma hücreleri gruplar veya tabakalar halinde portal alanlarda izlenirken, bu bulgunun interface hepatit ve/veya panasiner hepatit ile birlikteli¤i spesifiteyi % 81'e pozitif prediktiviteyi % 68 e yükseltmektedir. % 34 olguda portal alanda plazma hücresi izlenmez. Fibroz veya granülomatöz kolanjit, granülom, bak›r birikimi, ya¤lanma bulgular› otoimmun hepatit ile pek ba¤daflmaz. Görülmesi, varyant sendromlar› düflündürür. Asidofil cisimler, balon dejeneresans otoimmun hepatitli olgular›n % 39'unda görülür. Belirgin interface aktivite, panasiner hepatit, köprüleflme veya masif nekroz ve kolapshastal›¤›n artan fliddeti ile iliflkili olarak görülür ve fibroza neden olarak hepatosit fonksiyon kayb›na neden olur. Otoimmun hepatitin di¤er histolojik bulgular›; • Perivenüler (zon 3) nekroz +/- portal inflamasyon • Multinükleer dev hücreler Perivenüler (zon3) nekroz, viral hepatitler ve ilaca ba¤l› karaci¤er hastal›klar›nda da görülebilir ve varl›¤›nda ay›r›c› tan›s› oldukça zordur. Zon 3 nekroz varl›¤› kortikosteroid tedavisine iyi yan›t› göstermektedir. Multinüklee dev hücreler, ilaç reaksiyonu, viral enfeksiyon (özellikle -248- paramiksovirus) ve otoimmun hastal›klarda görülebilir (Resim 9). Bu bulgu daha çok neonatal dönemde en s›k olarak görülür. Ancak multinükleer hepatositler 2 yafl›ndan sonra tariflenmifl ve pek çok hastada efllik eden immun bulgular (ANA, direkt Coombs reaksiyonu, efllik eden immun hastal›klar) ve kortikositeroid yan›ts›zl›¤› gösterir. Resim 8: Otoimmun hepatitte portal lenfoplazmositer yang›, interface aktivite ve dev hücreler Resim 9: Otoimmun hepatitte multinükle hücreler ve lenfosit rozetleri -249- Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. MacSween's Pathology of the Liver. Sf:399-420. 5. bask›.2007 Guido M, Bortolotti F. Chronic viral hepatitis in children: any role for the pathologist? Gut 2008:57; 873-77. Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001; 344: 495-500. Rockey DC, Bissell DM. Non-invasive measures of liver fibrosis. Hepatology 2006; 43:S113-20. Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127:1704-13. Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;128:343-50. Sebastiani G, Vario A, Guido M, et al. Stepwise combination algorithms of non-invasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2006;44:686-93. Guido M, Rugge M. Liver biopsy sampling in chronic viral hepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:89-97. Guido M, Colloredo G, Fassan M, et al. Clinical practice and ideal liver biopsy sampling standards: not just a matter of centimetres. J Hepatol 2006;44:818-26. Colloredo G, Guido M, Sonzogni A, et al. Impact of liver biopsy size on histological evaluation of chronic viral hepatitis: the smaller the sample, the milder the disease. J Hepatol 2003;39:239-44. Bedossa P, Darge`re D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:1449-57. Brunetti E, Silini E, Pistorio A, et al. Coarse vs. fine needle aspiration biopsy for the assessment of diffuse liver disease from hepatitis C virus-related chronic hepatitis. J Hepatol 2004;40:501-6. Chang MH. Natural history of hepatitis B virus infection in children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:S1619. Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62. Hsu HC, Lin YH, Chang MH, et al. Pathology of chronic hepatitis B virus infection in children: with special reference to the intrahepatic expression of hepatitis B virus antigens. Hepatology 1988;8:378-82. Chang MH, Hwang LY, Hsu HC, et al. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the perinatal period: clinical and liver histologic studies. Hepatology 1988;8:37477. Bortolotti F, Calzia R, Vegnente A, et al. Chronic hepatitis in childhood: the spectrum of the disease. Gut 1988;29:659-64. Thiese N. Liver biopsy assessment in chronic viral hepatitis: a personal, practical approach. Mod Pathol 2007;20:S3-14. Hsu HC, Lai My, Su IJ, et al. Correlation of hepatocyte HBsAg expression with virus replication and liver pathology. Hepatology 1988;8:749-54. Soderstrom A, Norkrans G, Conradi N, et al. Histologic activity of childhood chronic hepatitis B related to viremia levels, genotypes, mutations, and epidemiologic factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:487-94. Rugge M, Guido M, Bortolotti F, et al. Histology and virus expression in the liver: a prognostic puzzle in chronic hepatitis B. Virchows Arch 1991;419:93-7. Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology 1990;99:805-10. Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29:572-5. Bortolotti F, Guido M, Cadrobbi P, et al. Spontaneous regression of hepatitis B virus-associated cirrhosis developed in childhood. Dig Liver Dis 2005;37:964-7. Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenes J, et al. V. Factors predictive of response to interferon therapy in children with chronic hepatitis B. J Hepatol 1995;22:540-4. Wisell J, Boitnott J, Haas M, et al. Glycogen pseudoground glass change in hepatocytes. Am J Surg Pathol 2006;30:1085-90. Jonas MM. Children with hepatitis C. Hepatology 2002;36:S173-8. Gerotto M, Resti M, Dal Pero F, et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies in children with chronic hepatitis C. Infection 2006;34:62-5. Narkewicz MR, Cabrera R, Gonzalez-Peralta RP. The ''c'' of viral hepatitis in children. Semin Liver Dis 2007;27:295-311. -250- 30. Guido M, Rugge M, Jara P, et al. Chronic hepatitis C in children: the pathological and clinical spectrum. Gastroenterology 1998;115:1525-9. 31. Kage M, Fujisawa T, Shiraki K, et al. Pathology of chronic hepatitis C in children. Hepatology 1997;26:771-5. 32. Badizadegan K, Jonas MM, Ott MJ, et al. Histopathology of the liver in children with chronic hepatitis C viral infection. Hepatology 1998; 28:1416-23. 33. Fujisawa T, Inui A, Komatsu H, et al. A comparative study on pathologic features of chronic hepatitis C and B in pediatric patients. Pediatr Pathol Mol Med 2000;9:469-80. 34. Mohan P, Colvin C, Glymph C, et al. Clinical spectrum and histopathologic features of chronic hepatitis C infection in children. J Pediatr 2007;150:168-74. 35. Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. Histopathology 2001;9:119-24. 36. Murray KF, Finn LS, Taylor SL, et al. Liver histology and alanine aminotransferase levels in children and adults with chronic hepatitis C infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:634-8. -251-