Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transkript

109
Derleme / Review
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02457.1
Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve İntrauterin Gelişme Geriliği
Confined Placental Mosaicism and Intrauterine Growth Retardation
Aytül ÇORBACIOĞLU ESMER
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Plasentaya sınırlı mozaiklik, karyotipi normal olan bir fetusa ait plasentada
kromozomu anormal olan bir hücre dizisinin var olmasıdır. Koryon villus
örneklemesinde hem normal hem de anöploid hücre dizisi saptanırken, fetal kan
veya amniyon sıvısı incelemelerinde sadece normal hücre dizisinin bulunması ile
tanı konur. Uniparental dizomi ise bir homolog kromozom çiftinin her ikisinin
aynı ebevenyden gelmesine verilen isimdir ve plasentaya sınırlı mozaiklik ile
birlikte görülebilir. İdiyopatik intrauterin gelişme geriliği olgularında plasentaya
sınırlı mozaiklik prevalansı %15,7 ile %25 arasında değişmektedir. Plasentaya
sınırlı mozaiklik aynı zamanda oligohidramniyos, spontan abortus ve fetal kayıp
ile de ilişkilendirilmiştir. İntrauterin gelişme geriliği en sık 2,7,15 ve 16 numaralı
kromozomlarda görülen plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında ve 7,11,14, 15
ve 16 numaralı kromozomlardaki uniparental dizomi olgularında bildirilmiştir.
Uniparental dizomi olgularında gelişme geriliğinin plasental mozaiklik nedeniyle
mi, yoksa uniparental dizominin kendisinden dolayı mı geliştiği net olarak
bilinmemektedir. Bu makalede, konuyla ilgili klinik çalışma ve olgu sunumlarını
derleyerek, plasentaya sınırlı mozaiklik ile intrauterin gelişme geriliği arasındaki
ilişkiyi özetlemeyi amaçladık. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
2012;25:109-13)
Anahtar Kelimeler: Plasentaya sınırlı mozaiklik, Intrauterin gelişme geriliği,
Uniparental dizomi
Confined placental mosaicism is the presence of an abnormal cell line in the
placenta of a fetus having a normal karyotype. It is diagnosed by the detection
of both normal and abnormal cell lines in samples of chorionic villi, while only
the normal cell line is detected in fetal blood samples and by amniocentesis.
Uniparental disomy refers to the transmission of both members of a
homologous chromosome pair from the same parent and can be present
together with confined placental mosacisim. The prevalence of confined
placental mosaicism in the population of idiopatic intrauterine growth
retardation varies between 15.7% and 25%. Confined placental mosaicism is
also associated with oligohydramnios, spontaneous abortion and fetal loss.
Intrauterine growth retardation is most commonly reported in confined
placental mosaicism for chromosomes 2,7,15 and 16 and in uniparenteral
disomy for chromosomes 7, 11, 14, 15 and 16. It is not known whether
growth retardation in uniparental disomy cases evolves as a result of the
placental mosaicisim or of the uniparental disomy itself. In this paper, we
aimed to summarize the relationship between confined placental mosaicism
and intrauterine growth retardation by reviewing clinical studies and case
reports on this topic. (Marmara Medical Journal 2012;25:109-13)
Key Words: Confined placental mosaicism, Intrauterine growth retardation,
Uniparental disomy
Giriş
Plasentaya sınırlı mozaiklik, karyotipi normal olan bir fetusa ait
plasentada kromozomu anormal olan bir hücre dizisinin var
olmasıdır1. Koryon villus örneklemesi (CVS) ile hem normal hem
de anöploid hücre dizisi saptanırken, fetal kan veya amnion sıvısı
incelemelerinde sadece normal hücre dizisinin bulunması ile tanı
konur2. CVS materyalinin direk sitogenetik analizi veya hücre
kültürü sonucunda plasentaya sınırlı mozaiklik insidansı %1-2
olarak saptanmıştır, ancak doğumdan sonra yapılan plasenta
incelemelerinde bu oran %4,8 olarak bulunmuştur2,3.
Plasentaya sınırlı mozaikliğin oluşumunda iki temel mekanizma
öne sürülmüştür. Mitotik (somatik) mozaiklikte ekstraembriyonik
hücrelerde fertilizasyondan sonra meydana gelen bir mitotik hata
İletişim/Correspondence to: Dr. Aytül Çorbacıoğlu Esmer, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul Üniversitesi, Çapa 34390, İstanbul, Türkiye
E-posta: [email protected]
Başvuru Tarihi/Submitted: 08.06.2012 Kabul Tarihi/Accepted: 03.09.2012
© Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing.
Aytül Çorbacıoğlu Esmer
110
nedeniyle anöploidi plasenta ile sınırlı kalmaktadır. Bunlarda
anöploidi içeren hücre oranı düşüktür2. Mayotik mozaiklikte ise
başlangıçta trizomik olan bir zigotun ekstra kromozomunun
blastokist evresinde selektif kaybı nedeniyle fetus normal diploid
kromozoma sahip olmaktadır. Bu durum ‘trizomik kaçış’ olarak
adlandırılmaktadır. Termde bu plasentalar yüksek seviyede, hatta
%100 oranında anöploidi içermektedir1.
Plasentaya sınırlı mozaikliğin, anöploidinin görüldüğü hücre
dizisine göre üç tipi vardır: Tip I’de plasental mozaiklik trofoblastla
sınırlıdır. En sık trizomi 3, 7, 13,18, 20 ve 21’de, daha az sıklıkla
trizomi 8, 9 ve 15’te görülür. Tip II’de plasental mozaiklik koryonik
stroma ile sınırlıdır. En sık trizomi 2, 7 ve 18, daha az sıklıkla trizomi
5, 8, 9, 10, 12, 13, 21 ve 22’de görülür. Tip III’te plasental
mozaiklik hem trofoblast hem de koryonik stromada
bulunmaktadır. En sık trizomi 15, 16 ve 18’de, daha seyrek olarak
trizomi 7, 13, 20 ve 22’de görülür4. Tip I ve II çoğunlukla mitotik,
tip III ise mayotik mozaiklik ile meydana gelmektedir4.
Uniparental dizomi (UPD) homolog kromozom çiftinin her
ikisinin aynı ebevenyden gelmesine verilen isimdir5. UPD trizomik
kaçışların 1/3’ünde meydana gelmektedir (Şekil 1). UPD etkilenen
kromozoma göre klinik fenotipte değişikliklere yol açabilir.
Örneğin UPD 7 Russell-Silver fenotipi, UPD 11 BeckwithWiedemann sendromu, UPD 15 ise Prader-Willi ve Angelman
sendromu ile ilişkilidir6. Buna karşın maternal UPD 10, paternal
UPD 21 ve maternal UPD 22 fenotipte herhangi bir değişikliğe yol
açmamaktadır3. UPD’nin neden olduğu en önemli problemlerden
biri otozomal resesif hastalıklar için homozigotluğun meydana
gelmesi ve buna bağlı olarak fenotiplerin ortaya çıkmasıdır7. UPD
ile plasentaya sınırlı mozaiklik birlikteliği sık olduğu için, bu
olgularda trizomik plasentanın olumsuz etkileri de görülebilir8.
İntrauterin Gelişme Geriliği
İntrauterin gelişme geriliği (İUGG) normal fetal büyümenin
engellendiği ve fetusun ağırlığının genetik potansiyelinin altında
M
M P
TRİZOMİK PLASENTA
M
BPD
P
M
P
BPD
M
M
UPD
Şekil 1. Trizomik kaçış ile uniparenteral dizominin oluşumu. Mayotik
plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında 2/3 oranında biparental dizomi,
1/3 oranında uniparental dizomi görülür. (M, maternal kromozom;
P, paternal kromozom; BPD, biparental dizomi; UPD, uniparental dizomi)
Marmara Medical Journal 2012;25:109-13
kaldığı patolojik durum şeklinde tanımlanmaktadır4. Çok sayıda
maternal (kronik hipertaniyon, insüline bağlı diyabet, sigara
kullanımı, madde bağımlılığı, malnutrisyon, vb.), fetal (infeksiyon,
kromozom anomalisi, çoğul gebelik, genetik hastalıklar, vb.) ve
plasental (ablasyo plasenta, anormal implantasyon, plasentaya
sınırlı mozaiklik) faktörler İUGG etiyolojisinde yer almaktadır4.
Nedeni bilinmeyen İUGG olgularında plasentaya sınırlı mozaikliğin
prevalansı %15,7 ile %25 arasında değişmektedir9,10. Plasenta
fetal büyüme ve gelişmede anahtar rol oynar. Wilking-Haug ve ark.
İUGG olgularında plasentada anöplodi özellikle de yüksek
seviyede (hücrelerin en az %20’sinde) tetraploidi olduğunda
desidual vaskülopati ve infarkt insidansının yaklaşık iki kat,
intervillöz trombüs insidansının ise daha az oranda arttığını
göstermiştir10. Bu histolojik bulgular plasentaya sınırlı mozaikliğin
uteroplasental fonksiyonların bozulmasına neden olarak fetal
gelişimi engellediğini düşündürmektedir. Plasental mozaiklik
bunun yanı sıra oligohidramniyos, spontan abortus ve fetal kayıp
ile de ilişkilendirilmiştir. Johnson ve ark. 4319 kişilik bir çalışmada
spontan abortus oranını normal gebeliklerde %2,7, plasental
mozaiklik olgularında ise %16,7 olarak bildirmiştir11. Farra ve ark.
ise yayınladıkları fetal ve plasental karyotipin uyumsuz olduğu 26
olguluk serilerinde, plasentaya sınırlı mozaiklik olgularında İUGG
ve spontan abortus meydana gelirken, plasental karyotipin normal
olduğu fetal anöploidilerde spontan abortusun gerçekleşmeyip,
anomaliler nedeniyle sonlandırılıncaya kadar gebeliğin devam
ettiğine dikkati çekmiştir6.
Tüm kromozomların içinde plasentaya sınırlı mozaikliğin en sık
görüldüğü kromozom, 2 numaralı olandır12. Literatürde en sık
2,7,15 ve 16 numaralı kromozomlarda görülen plasentaya sınırlı
mozaiklik ile İUGG arasında bir ilişki gösterilmiştir13. Seks
kromozomlarını içeren plasentaya sınırlı mozaiklik en sık
monozomi X şeklinde görülmektedir, ancak bunlarda fetal gelişim
etkilenmemektedir6. Ayrıca fetal gelişme geriliği ile ilişkili çok az
sayıda plasental parsiyel monozomi olgusu da yayınlanmıştır8,14.
Anöploidiler dışında plasental tetraploidi ile İUGG arasında ilişki
olduğu da gösterilmiştir1,10.
UPD olgularında İUGG’nin plasental mozaiklik nedeniyle mi,
yoksa uniparental dizominin kendisinden dolayı mı geliştiği net olarak
bilinmemektedir. Gelişme geriliği ile UPD ilişkisi en sık 7,11,14, 15 ve
16 numaralı kromozomlarda gösterilmiştir15. Maternal UPD 7’e bağlı
olarak gelişen prenatal ve postnatal gelişme geriliğinin, büyümeyle
ilişkili bir otozomal resesif genin homozigotluğu veya kromozom 7’de
büyümeyi düzenleyen genlerin ekspresyonu için paternal allellere
ihtiyaç duyulması nedeniyle meydana geldiği öne sürülmüştür16.
Buna karşın Kotzot, maternal UPD 14’te görülen prenatal gelişme
geriliğinin büyük olasılıkla plasentaya sınırlı mozaikliğe bağlı
olduğunu iddia etmiştir17.
Trizomi 16 insanlarda en sık görülen anöploididir ve klinik
olarak fark edilen gebeliklerin %1’inde bulunmaktadır18. Bu
gebeliklerin çoğunda erken dönemde embriyonik gelişimde
duraklama ve 8-15. gestasyonel haftalarda spontan abortus
meydana gelir. İkinci trimesterde devam eden gebeliklerin hemen
hepsinde mozaiklik vardır ve mozaik trizomi 16 hücre dizisinin
tamamı veya büyük kısmı plasentaya sınırlıdır19. Plasentaya sınırlı
trizomi 16 mozaikliği genellikle maternal mayoz I sırasında
meydana gelir20 ve klinik sonuçları diğer mozaikliklere göre daha
ağırdır18. Plasentayla sınırlı trizomi 16 mozaikliği çok erken
başlangıçlı İUGG ile ilişkilidir. Verwoerd-Dikkeboom ve ark.
gebeliğin 7. haftasından itibaren gelişme geriliği saptanan bir olgu
yayınlamıştır19. Ayrıca Yong ve ark. plasentaya sınırlı trizomi 16
mozaikliğinin ağır preeklampsi ile ilişkili olduğunu göstermiştir21.
1/3 oranında fetusta UPD de görülmektedir ve bu durum olumsuz
obstetrik sonuçlara katkıda bulunmaktadır. Kalousek ve ark.’ın
yayınladıkları dört olguluk UPD 16 serisinde, üç fetusta gelişme
geriliği ve bir fetusta nedeni bilinmeyen intrauterin ölüm meydana
gelmiştir22. Literatürde plasental trizomi 16 ile ilişkili olarak
plasentada çok sayıda kist, infark alanları ve plasental kalınlaşma
gibi sonografik bulgular görüldüğü bildirilmiştir23,24.
Plasentaya sınırlı mozaikliğin klinik sonuçları term plasentadaki
anormal hücre oranına ve anöploidinin görüldüğü plasental hücre
dizisine göre değişkenlik gösterir3. Plasentada yüksek seviyede
anöploid hücre dizisi olduğunda %35 oranında İUGG
görülmekteyken, termde mozaikliğin düşük seviyede olması
durumunda fetal ağırlık normal olabilmektedir4,13. Plasenta trofoblast
ve stroma hücrelerinden meydana gelmektedir. Trofoblast plasental
transport, hormon üretimi ve büyüme faktörü senteziyle görevlidir3.
Bu nedenle anöploidinin trofoblastlarda görüldüğü durumlarda, yani
plasentaya sınırlı mozaiklik tip I ve III’te İUGG veya intrauterin fetal
kayıp görülmektedir4. Koryonik stromayla sınırlı mozaisim (tip II)
olduğunda perinatal sonuçlar oldukça iyi olmaktadır. Toutain ve
ark.’nın 57 plasentaya sınırlı mozaiklik olgusunu inceledikleri
çalışmalarında, tip III mozaiklik olgularında olumsuz gebelik sonuçları,
preterm doğum ve gelişme geriliği insidansının kontrol grubuna göre
daha yüksek olduğu görülürken, tip II mozaiklik olguları ile kontrol
grubu arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır25. Ayrıca anöploid
hücre dizisinin birinci trimesterden sonra %30-50 olguda kaybolması
nedeniyle, term plasentada saptanan plasental mozaiklik, CVS sonucu
saptanan mozaikliğe göre daha fazla İUGG ile ilişkilidir10,22.
İkinci trimesterde artmış maternal serum alfa-feto protein
(AFP) (>2,5 MoM) veya insan koryonik gonadotropin (hCG)
(>3MoM), İUGG ve preeklampsi gibi olumsuz prenatal sonuçlarla
ilişkilidir26. Yüksek hCG ve AFP seviyesi plasentaya sınırlı mozaik
trizomi 16’nın sık görülen bir özelliğidir27,28. Ayrıca Ariel ve ark. ile
Wolstenholme ve ark. maternal AFP ve hCG seviyelerinin yüksek
olduğu plasentaya sınırlı mozaik trizomi 2 olguları da
yayınlamışlardır15,29. Bu grup hastalarda plasentaya sınırlı
mozaiklik görülme oranının yüksek olduğu bilinmektedir, ancak
prevalansın ne kadar olduğu henüz bildirilmemiştir.
Plasentaya Sınırlı Mozaiklik ve Hipospadiyas
Bugüne kadar yayınlanmış olan bazı plasentaya sınırlı mozaiklik
olgularında hipospadiyas görülmesi dikkati çekmektedir. Hansen
ve ark. 2 numaralı kromozomda plasentaya sınırlı mozaikliğin
erken başlangıçlı ciddi gelişme geriliği, oligohidramniyos ve
hipospadiyas ile ilişki olduğunu göstermiştir3. Redaelli ve ark. ağır
İUGG’nin eşlik ettiği bir hipospadiyas, mikropenis, bilateral
kritorşidizm, bifid skrotum, inguinal herni, dolikomegakolon, ağır
timik lenfatik deplesyon ve kardiyak hipertrofi olgusunda termde
alınan plasenta biyopsisinde mozaik trizomi 15 (%84)
saptamıştır15. Bu olguda prenatal dönemde amniyotik sıvı ve
111
postnatal dönemde perferik kan örneklerinde yapılan karyotip
analizi normal sonuçlar vermiş, böylece UPD 15 ekarte edilmiştir.
Bunlardan başka yayınlanmış iki olgu sunumunda plasentaya sınırlı
trizomi 22 mozaikliği ile hipospadiyas ve İUGG arasında ilişki
olduğu öne sürülmüştür7,30. Bu olgulardan birinde matUPD 22
saptanırken7, diğer olguda karyotip analizi tamamen normal
olarak değerlendirilmiştir30,29. Bunlardan yola çıkarak yazarlar
fenotipin esas olarak plasental trizomi nedeniyle ortaya çıktığı
kanısına varmıştır. Hipospadiyasın plasental trizomi dışında lokal
büyüme kısıtlılığı veya tespit edilemeyen dokuya özgü mozaiklik
nedeniyle gelişmiş olabileceği de düşünülmektedir7,30.
Obstetrik Yönetim ve Genetik Danışmanlık
İdiyopatik İUGG olgularında ve intrauterin fetal kayıplarda
plasentaya sınırlı mozaikliğin ve UPD’nin araştırılması
önerilmektedir. Bu amaçla plasentadan alınan biyopsi örneğinde,
fetal kan veya amnion sıvısında karyotip analizi yapılmalıdır.
Plasentanın, anne ve babanın, prenatal dönemde fetusun ve
postnatal dönemde yenidoğanın DNA analizi plasental trizominin
ve fetal dizominin kaynağını belirler. Bu incelemeler genetik
danışmanlık ve bebeğin takibi açısından büyük önem taşımaktadır.
Term plasentanın postnatal incelemesinde geleneksel olarak
komperatif genomik hidridizasyon (CGH) veya floresans in situ
hibridizasyon (FISH) yöntemleri kullanılır31. Son yıllarda kantitatif
floresan polimeraz zincir reaksiyonu (QF-PCR) de bu amaçla
kullanılmaya başlanmıştır32. Çok miktarda örneğin hızlı analizi bu
yöntemin avantajıdır. Aynı zamanda duyarlılığının CGH’a göre daha
yüksek olduğu da gösterilmiştir13. Grati ve ark. 12 gebede QF-PCR
yöntemini kullanarak plasental ve fetal dokularda, %5’in altındaki
düşük seviyeli mozaikliği saptamayı başarmıştır13.
Plasentaya sınırlı mozaiklik tanısı konduğu zaman aile gebeliğin
büyük olasılıkla komplikasyonsuz sonuçlanacağı konusunda
bilgilendirilmelidir. Bununla beraber, fetal mozaikliğin dışlanması
çok önemlidir. Bu amaçla FISH ile daha fazla sayıda hücre analizi
veya bir başka fetal dokudan inceleme yapılabilmektedir2. Mozaik
trizomilerde anöploid hücrelerin fetal kanda olmayıp deri gibi başka
dokularda saptanabileceği bildirilmiştir30. Bunların tümünün
normal bulunması durumunda dahi fetal mozaikliğin
dışlanamayacağı akılda tutulmalıdır. Literatürde UPD’nin ekarte
edildiği, ama gelişme geriliği ile beraber ağır fetal
malformasyonların (hidrosefali, tek umbilikal arter, korpus kallozum
agenezisi, polispleni, klinodaktili, atrial septal defekt) görüldüğü
plasentaya sınırlı mozaik trizomi 16 olguları yayınlanmıştır18,33.
Fetusta trizomi 16 kromozomlu hücrelerin düşük seviyede olması
veya araştırılan dokularda bulunmamasının bu duruma neden
olmuş olabileceği düşünülmektedir18. Ayrıca erken embriyolojik
dönemde var olan trizomik hücrelerin daha sonra negatif
seleksiyonla yok olması da bunu açıklayabilir18. Bu nedenle
plasentaya sınırlı mozaiklik saptandığı zaman fetal karyotip analizi ile
beraber detaylı ultrasonografi ve fetal anomali taraması yapılması
şarttır. Plasentaya sınırlı mozaiklik saptandığı zaman plasentanın
sonografik incelemesi ve Doppler ultrasonografi ile plasental
fonksiyonların takibi gereklidir. Plasental sonolusensi, kalınlık ve
infarkt alanları uteroplasental yetmezlik için uyarıcı bulgulardır23.
112
Plasentaya Sınırlı Mozaikliğin Uzun Dönem Sonuçları
Plasentaya sınırlı mozaikliğin uzun dönem sonuçları ile ilgili
bugüne kadar çok az sayıda çalışma yayınlanmıştır. Miura ve ark.
intrauterin gelişme geriliği saptanan olguları 12 ay boyunca
izlemiş, bu dönemin sonunda iki grup arasında nörolojik gelişim
açısından bir fark olmadığını, sadece istatistiksel olarak anlamlı
olmamakla birlikte plasental mozaiklik saptanan bebeklerde -2 SD
(standart sapma)’nin altında boy ölçümünün diğer bebeklerden
daha fazla olduğunu göstermişlerdir8. Amor ve ark. plasentaya
sınırlı mozaiklik saptanan 4-11 yaşındaki 36 olgunun postnatal
gelişimini 195 olguluk kontrol grubuyla karşılaştırmış, majör sağlık
problemi, doğum defekti, gelişim ve davranış bozukluğu açısından
iki grup arasında bir fark olmadığını ortaya koymuş, buna karşın
postnatal büyümenin mozaiklik olan olgularda anlamlı olarak geri
kaldığını göstermiştir2.
Sonuç
Nedeni bilinmeyen İUGG olgularında plasentaya sınırlı
mozaikliğin insidansı ve fenotipe etkisi, üzerinde fazla
çalışılmamış ve klinik pratikte göz ardı edilmiş bir konudur. Bu
derlemeyle literatürde bulunan az sayıdaki klinik çalışma ve olgu
sunumlarını gözden geçirerek plasentaya sınırlı mozaiklik ile
İUGG ilişkisini özetledik. Plasentaya sınırlı mozaiklik kronik
hipertansiyon, pregestasyonel diyabet ve sigara kullanımı gibi
maternal nedenler ile konjenital malformasyon, kromozom
anomalisi ve konjenital infeksiyon gibi fetal nedenlerin dışlandığı
idiyopatik İUGG olgularında akılda tutulması gereken bir
durumdur. CVS veya doğum sonrası plasental incelemeler
gelişme geriliğinin etiyolojisini aydınlattığı gibi yenidoğanın
takibinde de önemli katkılara yol açmaktadır. Nedeni bilinmeyen
İUGG olgularında plasentaya sınırlı mozaikliğin ve UPD’nin
perinatal ve postnatal etkilerini araştıran daha fazla sayıda klinik
çalışmaya ihtiyaç vardır.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Stipoljev F, Latin V, Kos M, Miskovic B, Kurjak A. Correlation of
confined placental mosaicism with fetal intrauterine growth
retardation. A case control study of placentas at delivery. Fetal Diagn
Ther 2001;16:4-9. doi: 10.1159/000053871
Amor DJ, Neo WT, Waters E, Heussler H, Pertile M, Haliday J. Health
and developmental outcome of children following prenatal diagnosis
of confined placental mosaicism. Prenat Diagn 2006;26:443-8.
doi: 10.1002/pd.1433
Hansen WF, Bernard LE, Langlois S, et al. Maternal uniparental disomy of
chromosome 2 and confined placental mosicism for trisomy 2 in a fetus
with intrauterine growth restriction, hypospadias, and oligohydramnios.
Prenat Diagn 1997;17:443-50.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199705)17:5<443::AID-PD82>3.0.CO;2-2
Lestou VS, Kalousek DK. Confined placental mosiacism and
intraterine growth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F223-6.
doi:10.1136/fn.79.3.F223.
Akın H, Özkınay F. Genomik imprinting, uniparental dizomi,
mikrodelesyon sendromları. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2005;1:61-7.
Farra C, Giudicelli B, Pellissier MC, Philip N, Piquet C. Fetoplacental
chromosomal discrepancy. Prenat Diagn 2000;20:190-3.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(200003)20:3<190::AID-PD777>3.0.CO;2-A
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Balmer D, Baumer A, Röthlisberger B, Schinzel A. Severe intra-uterine
growth retardation in a patient with maternal uniparental disomy 22
and a 22-trisomic placenta. Prenat Diagn 1999;19:1061-4.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199911)19:11<1061::AID-PD687>3.0.CO;2-Q
Miura K, Yoshiura K, Miura S, et al. Clinical outcome of infants with
confined placental mosaicism and intrauterine growth restriction of
unknown cause. Am J Med Genet Part A 2006;140 A:1827-33.
doi: 10.1002/ajmg.a.31389
Wilkins-Haug L, Roberts DJ, Morton CC. Confined placental
mosaicism and inrauterine growth retardation: A case control analysis
of placentas at delivery. Am J Obstet Gynecol 1995;172:44-50.
doi: 10.1016/0002-9378(95)90082-9.
Wilkins-Haug L, Quade B, Morton CC. Confined placental mosiacism
as a risk factor among newborns with fetal growth restriction. Prenat
Diagn 2006;26:428-32. doi:10.1002/pd.1430
Johnson A, Wapner RJ, Davis GH, et al. Mosaicism in chorionic villus
sampling: and association with poor perinatal outcome. Obstet
Gynecol 1990;74:573-7.
Ariel I, Lerer I, Yagel S, Cohen R, Ben-Neriah Z, Abeliovich D. Trisomy
2: Confined placental mosicism in a fetus with intrauterine growth
retardation. Prental Diagn 1997;17:180-3.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199702)17:2<180::AID-PD31>3.0.CO;2
Grati FR, Miozzo M, Cassani B, et al. Fetal and placental chromosomal
mosiacism revealed by QF-PCR in severe IUGD pregnancies. Placenta
2005;26:10-8. doi:10.1016/j.placenta.2004.04.009
Wolstenholme J, Rooney DE, Davison EV. Confined placental
mosaicism, IUGR and adverse pregnancy outcome: a controlled
retrospective U.K. collaborative survey. Prenat Diagn 1994;14:345-61.
doi: 10.1002/pd.1970140505
Radealli S, Sala E, Roncaglia N, et al. Severe intrauterine growth
restriction and trisomy 15 confined mosiacism: a case report and
review of literature. Prenat Diagn 2005;25:140-7.
doi: 10.1002/pd.1093
Langlois S, Yong SL, Wilson RD, Kwong LC, Kalousek DK. Prenatal and
postnatal growth failure associated with maternal heterodisomy for
chromosome 7. J Med Genet 1995;32:871-5.
doi:10.1136/jmg.32.11.871
Kotzot D. Maternal uniparental disomy 14 dissection of the
phenotype with respect to rare autosomal recessively inherited traits,
trisomy mosaicism, and genomic imprinting. Annelas de Genetique
2004;47:251-60. doi:10.1016/j.anngen.2004.03.006
Sanchez JM, de Diaz SL, Panal MJ, et al. Severe fetal malformations
associated with trisomy 16 confined to the placenta. Prenat Diagn
1997;17:777-9.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199708)17:8<777::AID-PD128>3.0.CO;2-H
Verwoerd-Dikkeboom CM, van Heesch PN, Koning AH, Galjaard RJ,
Exalto N, Steegerds EA. Embryonic delay in growth and development
related to confined placetal trisomy 16 mosiacism, diagnosed by ISpace Virtual Reality. Fertil Steril 2008;90:2017.e19-22.
doi:10.1016/j.fertnstert.2008.07.1721
Robinson WP, Barrett IJ, Bernard L, et al. Meiotic origin of trisomy in
confined placental mosaicism is correlated with presence of fetal
uniparental disomy, high levels of trisomy in trophoblast, and
increased risk of fetal intrauterine growth restriction. Am J Hum Genet
1997;60:917-27.
Yong PC, Langlois S, von Dadelszen P, Robinson W. The association
between preeclampsia and placental trisomy 16 mosaicism. Prenat
Diagn 2006;26:956-61. doi:10.1002/pd.1534
Kalousek DK, Langlois S, Barrett I, et al. Uniparental disomy for
chromosome 16 in humans. Am J Hum Genet 1993;52:8-16.
Astner A, Schwanger E, Caliebe A, Jonat W, Gembruch U.
Sonographically detected fetal and placental abnormalities associated
with trisomy 16 confined to the placenta. A case report and review
of the literature. Prenat Diagn 1998;18:1308-15.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199812)18:12<1308::AID-PD443>3.0.CO;2-H
Garber A, Carlson D, Schreck R, et al. Prenatal diagnosis and
dysmorphic findings in mosaic trisomy 16. Prenat Diagn
1994;14:257-66. doi: 10.1002/pd.1970140405
Toutain J, Labeau-Gaüzere C, Barnetche T, Horovitz J, Saura R.
Confined placental mosaicism and pregnancy outcome: a distinction
needs to be made between types 2 and 3. Prenat Diagn 2010;30:
1155-64. doi: 10.1002/pd.2631
26. Gagnon A, Wilson RD, Audibert F, et al. Obstetrical complications
associated with abnormal maternal serum markers analyses. J Obstet
Gynaecol Can 2008;30:918-49.
27. Robinson WP, Penaherrera MS, Jiang R, et al. Assessing the role of
placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction.
Prenat Diagn 2010;30:1-8. doi: 10.1002/pd.2409
28. Zimmerman R, Lauper U, Streicher A, Huch R, Huch A. Elevated
alpha-fetoprotein and human gonadotropin as a marker for plasental
trisomy 16 in the second trimester. Prenat Diagn 1995;15:1121-4.
doi: 10.1002/pd.1970151207
29. Wolstenholme J, White I, Sturgiss S, Carter J, Plant N, Goodship JA.
Maternal uniparental heterodisomy for chromosome 2: detection
through ‘atypical’ maternal AFP/hCG levels, with an update on a
previous case. Prenat Diagn 2001;21:813-7. doi: 10.1002/pd.143
113
30. Bryan J, Peters M, Pritchard G, Healey S, Payton D. A second case of
intrauterine growth retardation and primary hypospadias associated with
a trisomy 22 placenta but with biparental inheritance of chromosome 22
in the fetus. Prenat Diagn 2002;22:137-40. doi: 10.1002/pd.260
31. Lomax BL, Lestou VS, Barrett IJ, Kalousek DK. Confined placental
mosiacism for chromosome 7 detected by comparative genomic
hybridization. Prenat Diagn 1998;18:751-6.
doi: 10.1002/(SICI)1097-0223(199807)18:7<752::AID-PD313>3.0.CO;2-1
32. Papadogiannakis N, Iwarsson E, Taimi T, Zaphiropoulos PG, Westgren
M. Lack of aneuploidy for chromosomes 15,16 and 18 in placentas
from small-for-gestational-age liveborn infants. Am J Obstet Gynecol
2008;198:231.e1-231.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2007.08.027
33. Tantravahi U, Matsumoto C, Delach J, Craffey A, Smeltzer J, Benn P. Trisomy
16 mosaicism in amniotic fluid cell cultures. Prenat Diagn 1996;16:749-54.
doi:10.1002/(SICI)1097-0223(199608)16:8<749::AID-PD935>3.0.CO;2-C
114
Derleme / Review
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02024.1
Travmatik Beyin Hasarında İnflamatuvar Sitokinlerin Rolü
The Role of Inflammatory Cytokines in Traumatic Head Injury
Hasan DEMİR, Özge ECMEL ONUR, Arzu ALTINOK DENİZBAŞI
Acil Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Travmatik beyin hasarı dünyada, 45 yaş altı bireylerde mortalite ve morbiditenin
başlıca nedenlerinden biridir. Oluşan bu birincil lezyonlardan daha çok, esas
olarak, bu direkt etkinin başlattığı ikincil süreç, mortalite ve morbiditeden
sorumludur ve teröpatik müdahalelere de duyarlıdır. Birincil ve ikincil patofizyolojik
süreçlerin her ikisi de hücresel mediatörlerin (proinflamatuvar sitokinler,
prostaglandinler, serbest radikaller ve komplemanlar) salınımına, adezyon
moleküllerinin ekspresyonuna, savunma ve glial hücrelerinin kemotaksisine ve
transmigrasyonuna neden olmaktadır. Travmatik beyin hasarından sonra
proinflamatuvar sitokinlerin üretimi ve sekresyonu hem insan hem de deneysel
hayvan modellerinde gösterilmiştir. Beyinde travmadan sonra interlökin 1,
interlökin 6, tümör nekroz faktör ve santral sinir sistemi kaynaklı sitokinlerin yüksek
konsantrasyonlarda saptanması onların travmayı takiben gelişen patolojik süreçte
önemli rol oynadıklarını düşündürmektedir. Bu sitokinlerinlerin hasar sürecinde
oynadığı rolü bilmek ve geliştirilecek uygun ajanlar ile kendi kendine ilerleyici bu
süreci bir noktada durdurmak yani nöronal hasarı azaltmak, kafa travmasında
hayat kurtarıcı olabilir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:114-7)
Anahtar Kelimeler: Travmatik beyin hasarı, İnterlökin-1, İnterlökin-6, Tümör
nekroz faktör alfa
Traumatic brain injury is one of the main causes of mortality and
morbidity in <45 years old population in the world. Besides the primary
lesions, the secondary process initiated by the direct effect is responsible
for mortality and morbidity, and sensitive to the therapy. Both the
primary and secondary processes cause the release of cell mediators
(proinflammatory cytokines, prostaglandins, free radicals and
complement system), expression of adhesion molecules, chemotaxis and
transmigration of glial and defence cells. The secretion and production of
proinflammatory cytokines after traumatic brain injury has been seen in
both human and experimental animal models. The high concentration of
interleukin-1, interleukin 6, tumor necrosis factor and central nervous
system cytokines show that they play important role in the posttraumatic pathological process. Finding out what roles they have in the
damage process, and stoppping this spontaneous progression thereby
reducing the neuronal damage, may be life-saving in the head trauma.
(Marmara Medical Journal 2012;25:114-7)
Key Words: Traumatic brain damage, Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor
necrosis factor alpha
direkt etkinin başlattığı ikincil süreç, mortalite ve morbiditeden
Giriş
sorumludur ve teröpatik müdahalelere de duyarlıdır1-6.
Travmatik beyin hasarı (TBH) dünyada, 45 yaş altı bireylerde
biridir1.
Bu olaylar dizisi çeşitli immünolojik ve inflamatuvar doku
Travmanın
yanıtına da neden olmaktadır. Birincil ve ikincil patofizyolojik
birincil (mekanik) etkisine bağlı olarak beyinde kontüzyon, laserasyon,
süreçlerin her ikisi de hücresel mediatörlerin (proinflamatuvar
intrakraniyal kanama ve diffüz aksonal hasar gibi lezyonlar meydana
sitokinler, prostaglandinler, serbest radikaller ve komplemanlar)
gelmektedir. Oluşan bu birincil lezyonlardan daha çok, esas olarak, bu
salınımına, adezyon moleküllerinin ekspresyonuna, savunma ve glial
mortalite ve morbiditenin başlıca nedenlerinden
İletişim/Correspondence to: Dr. Hasan Demir, Acil Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, Pendik, İstanbul, Türkiye
Demir ve ark.
İnflamatuvar Sitokinler ve Travmatik Beyin Hasarı
hücrelerinin kemotaksisine ve transmigrasyonuna neden olmaktadır.
Tümor nekroz faktör alfa (TNF-α), interlökin 1 beta (IL 1β), interlökin
6 (IL 6) gibi proinflamatuvar sitokinler travmayı takiben birkaç saat
içinde eksprese olmaktadır. Sonuç olarak, travmayı takiben ikincil
hasar başlamadan önleyici tedavilerin başlatılması, mortalite ve
morbiditenin azaltılması açısından çok önemlidir1,7.
Birincil ve ikincil beyin hasarı proinflamatuvar sitokinler,
prostaglandinler, lökotrienler, komplemanlar ve serbest radikalleri
içeren hücresel mediyatörlerin salınımını aktive eder. Bu süreçler
adezyon moleküllerini ve kemokinleri uyararak immun ve glial
hücrelerin hasarlanmış dokuya doğru göçüne neden olurlar1,8.
Beyin hasarı olan hastaların plazmasında immunokompetan
hücrelerin sayısında artış mevcuttur. Bu muhtemelen kan beyin
bariyerinin bozulmasından kaynaklanır. İnflamatuar hücrelerin
beyin dokusuna girişi uzun dönemde nörotoksik etkiye neden olur.
TBH’da kemokinler hasarlanmış bölgede lökositlerin birikiminde
kritik rol üstlenirler. Bu da kemokinleri, TBH’nın patofizyolojisinde
yararlı olduğu kadar zararlı da kılar. Daha önceden bilinen
potansiyel nöroinflamatuvar ve nörotoksik etkilerine ek olarak,
kemokinler, glial hücrelerden ve aktive makrofajlardan travmayı
takiben nörotrofinlerin salınımını başlatma kapasitesine sahiptirler
(Tablo I)7. Polimorfonükleer (PMN) lökositler hasarlanmış beyinde
24 saat içinde birikirler9. Bu sıçanlarda travmayı takiben beyin
115
şişmesinin başlangıcı ile ilişkili bulunmuştur. Fakat deneysel
nötropeni yapılan sıçanlarda TBH’ dan sonra beyin ödemi ve enfakt
alanının hacminde azalma saptanmamıştır10. PMN lökositler olmak
üzere fogasitik hücrelerde bulunan azurofilik granüllerin içerisindeki
lizozomal enzim olan myeloperoksidaz (MPO), fagosite edilmiş
bakterilerin öldürülmesinde önemli rol oynamaktadır. MPO,
hidrojen peroksit (H₂O₂) ile birlikte tiyosiyonat iyonlarının veya
halojen (halit) iyonlardan (iyodit, bromit, klorit) birinin de beraber
bulunduğu bir ortamda antibakteriyel etki (oksidatif)
göstermektedir11,12. Makrofajlar da şüphesiz yara iyileşmesinde
önemli rol oynarlar. Sitokinleri ve birçok çözünebilir faktörleri
sentezleyerek travma sonrası nöronal yaşayabilirlilik üzerine etki
gösterirler. Dahası, santral sinir sisteminde (SSS) bulunan nöronal ya
da nöronal olmayan hücreler, inflamatuvar sitokinleri sekrete ederek
travma sonrası hasarı daha da arttırabilirler.
Beyinde mekanik travmadan sonra interlökin 1 (IL-1), interlökin
6 (IL-6), tümör nekroz faktör (TNF) ve SSS kaynaklı sitokinlerin
yüksek konsantrasyonlarda saptanması onların travma sonrası
patolojik süreçte önemli rol oynadıklarını düşündürmektedir9,13.
TNF, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler yaralanmadan sonra
saatler içinde sentezlenmektedir3. Çalışmalar IL1-β ve TNF’nin
farmakolojik blokajının travma sonrası beyin hasarında yararlı
etkilerini göstermiştir14,15.
Tablo I. Kapalı Kafa Travmasında Sitokinlerin rolü (kaynağından alınarak Türkçe’ye çevrilmiştir)8.
Kapalı kafa travması
Nöroinflamasyon
Nörorejenerasyon
TNF
Matriks metalloproteinazlar
Direk endotelyal hasar
C5a reseptör
IL-1
Kemokinler
C3 kompleman
NOS
COX-2
Amiloid prekürsör prot.
TNF
NF-Kb aktivasyonu
Nöron büyüme fak.
DNA bağ-genler
IL-1
Nöron trofik fak.
Lipokortin-1
KOMPLEMAN
Kemokinler
Sitokinler
Adezyon mol.
MACform./lizis
C5a apoptozis
Mast hücre deg.
IL-18
INF-8
Kemokinler
Sitokinler
Metalloproteinazlar
Adezyor mol.
Nk-T-hücre tok.
KOMPLEMAN
IL-18
Antioksidanlar
Debrisin temizlenmesi
Nörotrofinler
KEMOKİNLER
IL-6
Akut faz yanıtı
Amiloid
prekürsör prot.
KEMOKİNLER
IL-6
Lökosit göçü
Kan beyin bariyeri hasarı, Beyin ödemi
Kemotaksi, Fagositoz
Nötrofil solunumsal patlama
B-hücre aktivasyonu
Nekroz, Apoptozis
Saatler
Günler
Rejeneratif astrogliozis
Progenitor hücrelerin birikimi
Nörokoruma
Günler
Haftalar
116
Demir ve ark.
İnterlökin 1 (IL-1)’in, α, β, γ ve antagonist olan IL-1ra olmak
üzere 4 alt tipi mevcuttur. Başlıca mononükleer fagositlerden
sentezlenmesine rağmen; nötrofiller, B lenfositler, T lenfositler,
Naturel Killer (NK) hücreler, keratinositler, dendritik hücreler,
astrositler, fibroblastlar olmak üzere, eritrositler ve trombositler
dışında birçok hücrelerden sentezlenebilmektedir. IL-1’in RI ve RII
olmak üzere iki reseptörü bulunmaktadır. RI hipokampus, dentat
girus, koroid pleksus ve serebellumda eksprese olmakta, RII ise bu
bölgelere ilaveten hipotalamik paraventriküler gri maddede
eksprese olmaktadır16. IL-1α ve IL-1β her iki reseptöre farklı afinite
ile bağlanabilmektedir. TNF-α, IL-1 sentezini sitimule eden temel
sitokin olmasına rağmen, kendi sentezini otokrin ve parakrin etkiyle
de stimule edebilmektedir. TNF- α beyindeki major formu teşkil
etmekte ve nöron, mikroglia, astrosit, oligodendrosit ve endotelyal
hücrelerden salgılanmaktadır. KBB’nin bozulmasıyla birlikte aktive
mikroglia
ve
makrofajlarda
önemli
miktarda
IL-1
sentezlenmektedir17. IL-1β; TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-6, IL-4, IL-10
sentezinde rol oynamakta, serebral iskemi esnasında hipertermiye
neden olmakta ve iskemik harabiyeti arttırmaktadır. Esas olarak IL1β olmak üzere IL-1α ile beraber nörodejenerasyondan da sorumlu
tutulmaktadır18. IL-1β, nötrofil infiltrasyonunda ve adezyon
moleküllerinin ekspresyonunun artışında da rol oynamaktadır.
Ayrıca, enflamatuvar metabolit ve enzimlerin, prostoglandinlerin,
kollojenaz ve fosfolipaz A2’nin salınımlarını da arttırmaktadır19.
Travmayı takiben 1. saatte maksimum seviyeye çıkan IL-1β
ekspresyonu 12. saatte bile bu yüksek seviyelerde seyretmektedir20.
TNF-α çeşitli immun süreçlerin patogenezinde yer alan ve
septik şokta anahtar rol oynayan mediyatördür, ayrıca nöronlarda
programlanmış hücre ölümünü indükleyebilir. Sistemik
dolaşımdaki TNF ve diğer sitokinler SSS’ye geçerek santral
etkilerini gösterirken, ayrıca başta mikroglia olmak üzere
astrositler, nöronlar ve endotelyal hücrelerden de sentezlenir. TNFα santral sinir sistemini etkileyerek ateş, anoreksi, sempatik etki ve
pitüter hormanların stimülasyonuna da neden olur. TNF ‘nin
etkisini ortada kaldıran, spesifik inhibitörler ya da immunsupresif
ajanların kullanıldığı in vivo deneyler; bu sitokinin etkisini nörolojik
sonuçların düzelmesi, nöronal ölümün ve KBB disfonksiyonunun
azalmasını göstererek desteklemiştir21. KKT sonrası hasarlanmış
korteks ve hipokampusta, TNF-α’nın mRNA ekspresyonu 1. saatte
maksimum olurken 4. saatte önemli derecede azalmakta ve 24
saat boyunca düşük düzeylerde seyretmektedir20.
TBH’den sonra proinflamatuvar sitokinlerin üretimi ve
sekresyonu hem insan hem de deneysel hayvan modellerinde
gösterilmiştir7,22-24. Hasarlanmış beyinde TNF, IL-1β, IL-6 gibi
proinflamatuar sitokinler, yaralanmadan sonra saatler içinde
sentezlenmekte, polimorfonükleer lökositler (PMN) de 24 saat
içinde birikmektedir3,19. Beyinde primer travmadan sonra
interlökin 1 (IL-1), interlökin 6 (IL-6), Tümör nekroz faktör (TNF)
ve SSS kaynaklı sitokinlerin yüksek konsantrasyonlarda saptanması
onların travmayı takiben gelişen patolojik süreçte önemli rol
oynadıklarını düşündürmektedir19,22.
Yapılan bir çalışmada, sıçanlarda yapılan deneysel travmatik
beyin hasarında, kortikal IL-1r1 mRNA TBH’ nı takiben 1. saatte
yaklaşık 2 kat artmakta ve 24 saatte pik seviyeler ulaşıp 3 gün
yüksek seyretmekte olduğunu göstermişlerdir25.
Yapılan başka bir çalışmada, kapalı kafa travması sonrası TNFα’nın mRNA sentezinin 1. saatte başladığı ve 4. saat pik yaparak
hızla azaldığı, IL-1β’nin 1. saatte hızla artarak 12 saat bu yüksek
seviyelerde seyrettiği ve 24. saatte halen saptanabildiği
gösterilmiştir. Bu çalışmada IL-6 sentezinin ise 4. saatte başladığı,
12. saatte pik yaptığını ve 24. saatte artık ölçülemediği
saptanmıştır20.
Travmatik beyin yaralanması sonrası birincil ve ikincil hasar
olarak tanımlanan iki tip beyin zedelenmesi gelişmektedir.
Travmanın birincil (mekanik) hasarından daha çok ikincil hasarlar
asıl olarak morbidite ve mortaliteden sorumludur. Bu nedenle son
zamanlarda, gecikmiş klinik bulgularla ortaya çıkan ilerleyici
patolojik hücresel süreçleri tanımlayan bu ikincil hasar sürecinde
meydana gelen patofizyolojik mekanizmalara odaklanılmış ve yeni
tedavi yöntemleri geliştirilmiştir. Birincil doku hasarı ile başlayan
beyin kan akımı ve metabolizma regülasyonunda bozulma sonrası
meydana gelen iskemi benzeri durum, vazojenik ve sitotoksik
ödem gelişimini başlatır. Geliştirilecek uygun ajanlar ile kendi
kendine ilerleyici bu süreci bir noktada durdurmak yani nöronal
hasarı azaltmak kafa travmasında hayat kurtarıcı olabilir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Werner CK. Engelhard. Pathophysiology of traumatic brain injury. Br
J Anaesth 2007;99:4-9. doi:10.1093/bja/aem131
Marx J (editor). Rosen’s Emergency Medicine and Clinical Practice.
7th Edition. Philedelphia: Mosby, Elsevier, 2010:297-9.
Frugier T, Morganti-Kossmann MC, O'Reilly D, McLean CA. J
Neurotrauma 2010, 27: 497-507. doi:10.1089/neu.2009.1120.
Schmidek HH, Roberts DW (editors). Schmidek and Sweet Operative
Neurosurgical Techniques: Indications, Methods and Results. 5th.
edition. Philedelphia: WB Saunders, 2005: 32-4.
Youmans JR. (editor) Neurological Surgery. 6th. edition.
Philedelphia:Saunders, 2011: 3277-80.
McIntosh TK, Saatman KE, Raghupathi R, et al. The Dorothy Russell
Memorial Lecture. The molecular and cellular sequelae of
experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms.
Neuropathology
1998;24:251–67.
doi:
10.1046/j.13652990.1998.00121.x
Schmidt OI, Heyde CE, Ertel W, Stahel PF. Closed head injury-an
inflammatory disease? Brain Res Rev 2005;483:388-99.
doi:10.1016/j.brainresrev.2004.12.028
Ghirnikar RS, Lee YL, Lawrence F. Inflammation in traumatic brain injury:
Role of cytokines and chemokines. Neurochem Res 1998; 23: 329-40.
Mocchetti I, Wrathall JR. Neurotrophic factors in central nervous
system trauma. J Neurotrauma 1995;12:853-70.
doi:10.1089/neu.1995.12.853
Uhl MW, Biagas KV, Grundl PD, et al. Effects of neutropenia on
edema, histology, and cerebral blood flow after traumatic brain injury
in rats. J Neurotrauma 1994; 11: 303-15.
doi:10.1089/neu.1994.11.303
Miyasaki KT, Vilson M E, Genco RJ. Klinig of Actinobacillus
actinomycetemcomitans by the Human Neutrophil MyeloperoxidaseHydrogen Peroxide Chloride System. Infect Immun 1986; 53:161-5.
Nauseef WM. Insights into myeloperoxidase biosynthesis from its
inherited deficiency. J Mol Med 1998;76:661-8.
Biagas K V, Uhl M W, Schiding J K, Nemoto E M, Kochanek P M.
Assessment of posttraumatic polymorphonuclear leukocyte
accumulation in rat brain using tissue myeloperoxidase assay and
vinblastine treatment. J Neurotrauma 1992; 9: 363-71.
14. Loddick SA, Rothwel NJ. Neuroprotective effects of human
recombinant IL-1 receptor antagonist in focal cerebral ischemia in the
rat. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:932-940
15. Dietrich WD, Alonso O, Halley M. Early microvascular and neuronal
consequences to traumatic brain injury: a light and electron
microscopic study in rats. J Neurotrauma 1994;11: 289-301.
16. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;
87:2095-147.
17. Woodroofe MN, Sarna GS, Wadhwa M, et al. Detection of interleukin-1
and interleukin-6 in adult rat brain, following mechanical injury, by
in vivo microdialysis: evidence of a role for microglia in cytokine
production. J Neuroimmunology 1991;33:227-36.
doi:10.1016/0165-5728(91)90110-S
18. Morganti-Kossmann MC, Rancan M, Stahel PF, Kossmann T.
Inflammatory response in acute traumatic brain injury: a doubleedged sword. Curr Opin Crit Care 2002;8:101–5.
19. Patel HC. Interleukin-1 in the brain mechanisms of action in acute
neurodegeneration. Ann N Y Acad Sci. 2003;992:39-47.
doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03136.x
Demir ve ark.
117
20. Shohami E, Gallily R, Mechoulam R, Bass R, Ben-Hur T. Cytokine
production in the brain following closed head injury: dexanabinol
HU-211 is a novel TNF- inhibitor and an effective neuroprotectant. J
Neuroimmunol. 1997;72:169-77.
21. Zaremba J, Losy J. Cytokines in clinical and experimental ischemic
stroke. Neurol Neurochir 2004;38:57-62.
22. Shohami E, Novikov M, Bass R, et al. Closed head injury triggers early
production of TNF-α and IL-6 by brain tissue. J Cereb Blood Flow
Metab 1994;14: 615-9.
23. Kossmann T, Hans V, Imhof HG, et al. Intrathecal and serum
interleukin-6 and the acute phase response in patients with severe
traumatic brain injuries. Shock 1995;5: 311– 7.
24. Morganti-Kossmann MC, Lenzlinger PM, Stahel P, et al. Production of
cytokines following brain injury: beneficial and deleterious for the
damaged tissue. Mol Psychiatry 1997;2: 133–6.
25. Utagawa A, Truettner JS, Dietrich WD, Bramlett HM. Systemic
inflammation exacerbates behavioral and histopathologica
consequences of ısolated traumatic brain injury in rats. Exp Neurol
2008; 211: 283–91. doi:10.1016/j.expneurol.2008.02.001
118
Original Article /Özgün Araştırma
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02353.0
Does Peri-Follicular Blood Flow on the day of Ovum Pick-up
Predict the Likelihood of Retrieving an Oocyte?
Yumurta Toplama Günü Perifoliküler Kan Akımı Oosit Toplama Şansını Tahmin Edebilir mi?
Tevfik YOLDEMİR, Mithat ERENUS
Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Marmara University, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Objective: To determine whether peri-follicular blood flow predicts pick up
of an oocyte at egg retrieval.
Patients and Methods: A prospective cohort study was made on fortyseven women undergoing in vitro fertilization treatments in a university
hospital. Peri-follicular blood flow was analyzed on the day of egg
retrieval. Two groups were formed regarding the presence or absence of
oocyte during retrieval. Oocyte grades in different peri-follicular blood
flow groups were compared.
Results: There was no significant difference between the groups regarding
the perivascular blood flow per follicle. The oocyte grade did not differ
between follicles with different peri-follicular vascularity.
Conclusions: It appears that high peri-follicular vascularity on the day of egg
retrieval does not predict the likelihood of obtaining an oocyte. High
peri-follicular vascularity does not confirm good egg quality even if an egg
could be collected.(Marmara Medical Journal 2012;25:118-22)
Key Words: Blood flow, Peri-follicular vascularity, Egg quality, Egg retrieval
Amaç: Yumurta toplama günü folikül etrafı kan akımının oosit çıkma
olasılığını öngörebilebilmesini araştırmak.
Hastalar ve Yöntem: Bir üniversite hastanesinde in vitro fertilizasyon tedavisi
alan 47 kadın prospektif kohort çalışmaya dahil edildi. Folikül etrafı kan akımı
yumurta toplama günü değerlendirildi. Toplama sırasında yumurta çıkma
veya çıkmamasına göre iki grup belirlendi. Farklı perifoliküler kan akım
gruplarına göre oosit sınıflamaları karşılaştırıldı.
Bulgular: Gruplar arasında folikül başına perifoliküler kan akımında fark
görülmedi. Farklı perifoliküler kanlanma gruplarında oosit sınıflaması
değişmedi.
Sonuç: Yumurta toplama günü yüksek perifoliküler kanlanma yumurta elde
etme şansını öngöremez. Yüksek perifoliküler kanlanma yumurta toplanabilse
dahi kalitesini belirleyemez. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
2012;25:118-22)
Anahtar Kelimeler: Kan akımı, Perifoliküler kanlanma, Yumurta kalitesi,
Yumurta toplama
Introduction
There is no single factor(s) secreted into the circulation or present
in the follicular fluid predicting the developmental competence of the
oocyte-embryo. Analysis of follicular fluid biochemistry (content of
dissolved O2, growth factors, and pH), in vitro granulosa cell behavior
(presence of metabolic products and regulatory proteins), and
peri-follicular blood flow and correlation of the results with various
oocyte-embryo developmental capacities under in vitro conditions
and after uterine embryo transfer (ET), have been reported1-5.
Blood flow increases around developing follicles during the
follicular phase in ovarian stimulation6. Colour Doppler indices (CDI)
of follicular blood flow are correlated with oocyte recovery4,7,
fertilization rate4, developmental potential of the oocyte1,8 and
pregnancy rate9 of in vitro fertilization (IVF) treatment. Power Doppler
is more sensitive than the conventional CDI, enables flows with lower
volumes and velocities to be displayed and can display perfused
regions where the mean velocity is zero10.
Patients who have follicles with good vascularity shown by
power Doppler scanning are associated with better pregnancy
rates following IVF5,11.
Correspondence to/İletişim: Tevfik Yoldemir, M.D., Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Marmara University Hospital, Pendik, Istanbul, Turkey
Phone: +90 216 625 41 93 E-mail: [email protected]
Submitted/Başvuru Tarihi: 11.05.2012 Accepted/Kabul Tarihi: 19.07.2012
© Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
Oocyte competence2,4,12 and consequent embryo quality4,5,11
are the crucial factors in determining the outcome of the IVF cycles.
Peri-follicular blood flow is correlated with oocyte recovery4,12,
implantation potential13, and pregnancy5,9,11. The objective of our
study was to evaluate whether peri-follicular blood flow predicts
retrieving oocyte at egg retrieval in intracytoplasmic sperm
injection (ICSI) cycles.
Patients and Methods
Forty-seven women undergoing consecutive IVF treatments at
the Assisted Reproductive Techniques (ART) Unit at Marmara
University Hospital in Istanbul, Turkey, were recruited in a
prospective cohort study. The study was approved by the Medical
School Local Research Ethics Committee. All practices and
protocols conformed to the ethical requirements for assisted
reproductive technology programs of the Ethics Committee of
Marmara Medical School and it conforms to the provisions of the
Declaration of Helsinki. A detailed explanation, both verbal and
written, was given to the patients prior to recruitment. Consent to
participate in the study was obtained from each patient.
The standard protocol used was a gonadotropin-releasing
hormone (GnRH), agonist down-regulated, long luteal protocol.
Buserelin acetate 0.2 mL (Lucrin daily, Abbott, Turkey) was
administered by subcutenous injection starting on the 21st day of
the previous cycle. Ovarian stimulation was started after low levels of
oestradiol (E2) and luteinizing hormone (LH) had been confirmed,
usually after at least 10 days of buserelin. Ovarian stimulation was
accomplished with recombinant follicle stimulating hormone (FSH),
preparations, either Gonal F (Merck-Serono,Turkey) or Puregon
(Schering-Plough,Turkey) at starting doses between 150 and 300 IU
per day. Dose adjustments were individualized after 5 days of
ovarian stimulation. Oocyte maturation was induced by human
chorionic gonadotropin (HCG, 10,000 IU Pregnyl, Schering-Plough,
Turkey) when the two leading follicles were 18 mm in mean
diameter. The GnRH agonist was continued till the day of HCG
injection.
All patients underwent a transvaginal ultrasound documenting
antral follicle count (AFC) on day 3 of the cycle (CD3) before their
stimulation. All measurements were performed on one ultrasound
machine (General Electric Loqic 200, 8-4 MHz, Istanbul, Turkey).
The ultrasonographic intensity which was <50 mW/cm2 was
within the safety limits approved by the American Medical
Ultrasound Institute.
AFCs measured all follicles between 2 and 8 mm on each ovary.
On that day, serum samples were collected in the morning after a
12 h fast. Serum FSH and LH levels were measured by an
electrochemiluminescent immunoassay (ECLIA) kit (Elecsys systems
1010/2010/modular Analytics E170 (Elecsys module), Roche
Diagnostic Gmbh, D-68298, Mannheim/Germany). E2
concentration was determined by an immulite chemiluminescent
competitive immunoassay kit ( DPC, Los Angeles ).
Follicles were aspirated 34 hours after HCG administration
under guided vaginal sonography, using a single lumen 17-gauge
needle (Cook, Tekservis Ltd, Turkey) with the patient in a sedated
but conversant state. The follicles were not flushed; aspiration was
done once per follicle. Approximately 2-3 h before oocyte
Yoldemir et al.
Peri-follicular Blood Flow and Oocyte Retrieval Success
119
collection, each patient underwent a transvaginal ultrasound scan.
The vascularity of various follicles of different diameters were
examined depending on the patient’s ovarian response. The
vascularity of each follicle studied was subjectively graded by an
experienced operator at the time of the scan using power Doppler
image. The grading system consisted of assessing the percentage
of the follicular circumference in which most flow was identified
from a single cross-sectional slice. The grading system was as
follows: F1 = <25% of circumference in which flow was identified;
F2=26-50% of follicular circumference in which flow was
identified; F3 = 51-75% of follicular circumference in which flow
was identified ; F4 = 76-100% of follicular circumference in which
flow was identified. In addition, the mean follicular diameter and
the position within the ovary of each studied follicle were
recorded. The follicles were mapped in longitudinal and transverse
planes by the surgeon who was to perform the aspiration, and
subjective cartoons were made of the location of the follicles in
each ovary. Because of possible changes in ovarian architecture
with each aspiration, at most four follicles were studied per ovary
to ensure accuracy of localization and consistency of data. The
intraobserver coefficient of variation has been shown to be 5% for
peri-follicular vascularity and zero for peri-follicular grading.
At oocyte collection, all study follicles were identified and each
one was aspirated separately into one test tube and was individually
processed thereafter. Embryological processing was carried out
without prior knowledge of the vascularity grading. Follicles were
flushed with MOPS buffer (G-MOPS, Vitrolife, SISMED, Istanbul,
Turkey). Cumulus-oocyte complexes were isolated from the
follicular aspirates, washed with fertilization medium (G-IVF,
Vitrolife, SISMED, Istanbul, Turkey), each placed individually in a
100 μl well of fertilization medium under parafin oil (Ovoil, Vitrolife,
SISMED, Istanbul, Turkey) and incubated at 37 0C in a humidified
atmosphere of 6% CO2, 5% O2. Human oocyte grading before
intracytoplasmic sperm injection was done as follows: Grade 1,
fragmented first polar body and large perivitelline space; grade 2,
intact first polar body and large perivitelline space; grade 3,
fragmented first polar body and normal perivitelline space; grade 4,
intact first polar body and normal perivitelline space14.
Patients were placed into two groups; women with no oocytes
retrieved (NOR) from follicles and women with oocyte retrieved
(OR) from follicle. Furthermore, follicles with F3 and F4 grades
formed a high vascularity (HV) group and follicles with F1 and F2
made the low vascularity (LV) group. Oocyte retrieval rates
between groups NOR and OR were calculated. Oocyte grades
were compared between the LV and HV groups.
All analyses used StataSE 10.0 (Statacorp, Texas, USA).
Statistical analysis was by Student’s t-test on mean values and
chi-square test on outcome rates related to vascularity and oocyte
grades. P<0.05 was considered to be significant. The distribution
of oocytes among F1-F4 groups was analyzed by using the MannWhitney U test. The Bonferroni adjusted level of significance
needed to obtain statistical significance was calculated as
p<0.0083 (0.05/6 = 0.0083).
Multivariable logistic regression modeling was used to compute
the odds ratios (ORs) of variables predictive of oocyte retrieval from
the follicle. The independent variables were age, body mass index,
total dose of FSH administrated, CD3 FSH levels, CD3 E2 levels, serum
E2 levels on the day of HCG, F1 vasculature and F4 vasculature.
120
Yoldemir et al.
Results
Table I. The patient demographics
N=47
Mean age (years)
BMI (kg/m2)
Cycle day 3 FSH (IU/L)
Cycle day 3 estradiol (pg/ml)
Antral follicular count (AFC)
Duration of stimulation (days)
Total dose of gonadotropin (IU)
Mean E2 level on HCG day (pg/ml)
Male factor infertility
Unexplained infertility
Tubal infertility
28.97±3.61
23.00±2.55
5.14±1.83
44.98±17.23
10.53±2.54
9.22±1.38
2044.27±666.01
2256.70±810.76
57.4%
17%
25.6%
All values are shown as mean ±standard deviation
Infertility factors are given as percentages
The patient demographics are shown in table I. A total of 350
follicles were prospectively analysed. Two groups were formed in
terms of whether oocytes were retrieved (OR) or not (NOR). The
percentage of follicles with HV was similar in both groups. So was
the percentage of follicles with LV. When peri-follicular vasculature
gradings were analysed separately, the percentage of follicles with
F1 and F2 were similar between the OR and NOR groups. However,
the OR group had higher percentage of follicles with F3 vasculature
than the NOR group (Table II).
When oocyte grades were compared beween the HV and LV
groups, there was no significant difference in percentage of
distribution. There were 4 germinal vesicles (GVs) in the LV and 7
GVs in the HV groups (Table III). The same was true when oocytes
were analysed separately regarding the follicular gradings. There
were 2 GVs in the F4, F2 and F1 groups, and 5 GVs in the F3
group (Table IV).
Table II. The distribution of peri-follicular blood flow between the groups regarding whether an oocyte was retrieved or not
Follicle from which no oocyte
was retrieved (NOR) (n=242)
Follicle from which an oocyte
was retrieved (OR) (n=108)
P valuea
75
59
60
48
134
108
29
38
24
17
67
41
0.42
0.04
0.60
0.36
0.26
0.24
F4
F3
F2
F1
High peri-follicular blood flow
Low peri-follicular blood flow
All values are shown as numbers; p<0.05 is statistically significant; a χ2 test
Table III. Distribution of oocytes in high and low peri-follicular vasculature groups
Oocyte grade
P valuea
Peri-follicular vasculature
Grade1
Grade2
Grade3
Grade4
Low vasculature
High vasculature
19 (46.34±0.50)
8 (19.51±0.40)
7 (17.07±0.38)
3 (7.46±0.26)
35 (52.24±0.50)
14 (20.90±0.41)
6 (8.96±0.29)
5 (7.32±0.26)
0.55
0.86
0.21
0.98
Values are given as numbers and percentage ± standard deviation in parantheses a χ2 test ; p<0.05 is statistically significant
Table IV. Distribution of oocytes in different peri-follicular vasculature groups
Oocyte grade
Grade1
Grade2
Grade3
Grade4
Peri-follicular vasculature
F4
F3
F2
F1
19 (65.52±0.48)
5 (17.24±0.38)
1 (3.45±0.18)
2 (6.89±0.26)
16 (42.10±0.50)
9 (23.68±0.43)
5 (13.16±0.34)
3 (7.89±0.27)
11 (45.83±0.51)
5 (20.83±0.41)
3 (12.50±0.34)
3 (12.5±0.34)
8 (47.06±0.51)
3 (17.65±0.39)
4 (23.53±0.44)
0
Values are given as numbers; percentage±standard deviation in parentheses
P value <0.0083 is statistically significant
For all comparisons p >0.0083
Yoldemir et al.
121
Table V. Multivariate analysis
Odds Ratio
P value
95% confidence interval
0.97
1.06
1.00
0.99
0.91
1.01
0.58
0.37
0.48
0.32
0.55
0.73
0.37
0.15
0.10
0.02
0.89-1.05
0.94-1.20
0.99-1.00
0.99-1.00
0.74-1.12
0.99-1.02
0.30-1.11
0.16-0.84
Chance of retrieving an oocyte from the follicle
Age
Body mass index
Total dose of gonadotropin used
Serum estradiol on HCG day
Day 3 FSH
Day 3 Estradiol
F4 vasculature
F1 vasculature
The multivariate analysis showed that F1 vasculature
decreased the chance of retrieving an oocyte from the follicle
(odds ratio (OR), 0.37; confidence interval (CI), 0.16-0.84;
p=0.02), while F4 vasculature (OR, 0.58; CI, 0.30-1.11; p=0.10)
had no effect (Table V).
Discussion
The uterine and ovarian blood flow changes during the
menstrual cycle, and colour Doppler ultrasound is used to assess
changes in ovarian and follicular vascularity. Transvaginal pulsed
Doppler has been used to assess ovarian blood flow patterns in
stimulated cycles15. The changes in blood flow of maturing
follicles have been demonstrated by transvaginal colour Doppler
studies6,16. The results have shown a general increase in intrafollicular blood flow over the peri-ovulatory period16 and
increasing peak systolic velocity with increasing follicular size6.
Lower Doppler indices of the peri-follicular vasculature are
indicative of poor blood flow, which provides oxygen and proteinrich blood to the developing oocyte and cumulus-corona
complex17. Oxygenation appears to be a significant factor in
adequate oocyte spindle formation, chromosomal aggregation,
oocyte maturity and fertilization, and, ultimately, implantation of
the subsequent embryo1,18. The association between follicular
fluid hypoxia and preimplantation embryo quality has also been
reported1-3. The cumulus cells maintain high adenosine
triphosphate and oxygen requirements for completion of
meiosis19. As the follicle grows, an insufficient increase in blood
flow during follicular maturation is demonstrated by the fall in the
partial pressure of oxygen and pH20. Severely hypoxic follicles
having a reduced vascularity may lead to oocytes with
cytoplasmic defects, disorganized chromosomes, impaired
organization and stability of the meiotic metaphase spindle1 and
cleavage stage embryos with multinucleated1-3.
An increase in intrafollicular blood flow in the periovulatory
period16,21 coinciding with the oocyte maturity prior to ovulation
has been suggested. Following the administration of HCG, the
peri-follicular peak systolic velocity increases together with the
increase in follicular size6. It has been postulated that changes in
the periovulatory follicle and its vascularity may initiate important
biochemical events within the follicular environment12. The low
grade follicle vascularity before HCG might affect the uptake of
HCG and result in impaired maturation of the cumulus-oocytecomplex. Furthermore, higher perfusion may lead to the
increased access of FSH to those follicles, promoting better
maturation of oocytes.
Our results contradicted with those of Bhal et al.11. They
studied peri-follicular vascularity of normal responders, following
different stimulation protocols (ultrashort, short and long). They
had shown that follicles with high grade vascularity were
associated with higher oocyte retrieval, fertilization and
pregnancy rates in IVF treatment. Unlike Bhal, we used long
protocol for all our patients. The HV and LV groups in our study
had similar oocyte retrieval rates. Just as our results disputed those
of Nargund et al.4,12 they were in accordance with the findings
of what Chui et al.5 had reported. They did not indicate any
difference in oocyte retrieval rates related with follicular
vascularity. Follicular growth commences as follicles become
recognizable as class 1 during the early luteal phase (EL) and
develop as class 5 (selectable stage) 70 days later, in the late luteal
phase (LL), and constitute a population from which the follicle
destined to ovulate during the subsequent cycle will be
selected22. Hence along this developmental path many intrinsic
factors could setle preliminaries for further oocyte development
dependent on FSH.
Complete maturation of the oocyte determines oocyte quality.
Complete maturation of oocytes includes both nuclear maturation
and cytoplasmic maturation. For oocyte nuclear maturation,
resumption and progression of meiosis to MII cannot be used as
the sole determinant of an oocyte's developmental
competence23. Extensive changes in protein synthesis and posttranslational modifications in the cytoplasm take place
simultaneously with nuclear maturation24. Both nuclear and
cytoplasmic maturation play important roles in achieving
successful fertilization and subsequent development25. The
grading for each oocyte was done thoroughly in our study rather
than just analysing the mature oocytes. Accordingly the
distribution of oocytes with each grade was compared among the
HV and LV groups. The difference of percentage was insignificant
among the groups. As the fate of the embryo is largely dependent
on the oocyte from which it originates, studies have been
conducted to investigate a possible association between oocyte
morphology and developmental potential26. The extent to which
the follicular microenvironment affects oocyte competence and as
122
Yoldemir et al.
a consequence, embryo viability, has been investigated27,28.
Biochemical analysis of human follicular fluid obtained in
stimulated cycles has demonstrated significant differences in
concentrations of steroids, growth factors, enzymes and cytokines
among follicles at oocyte recovery time29,30.
This study has some limitations. First, the sample size was not
large enough to make definite conclusions. Second, we analyzed
only young normal-responders who were treated at Marmara
University Hospital ART Clinic, a tertiary center. The study was not
designed to include the low-responder patients. It is possible that
the predictive value of power Doppler analysis could be different
in these patients. Third, endpoints like fertilization rate, embryo
quality and pregnancy rate were not examined since our main
focus was on egg quality.
Conclusion
It seems that high peri-follicular vascular flow on the day of
ovum pick-up does not validate the likelihood of oocyte retrieval.
Furthermore, the chance for obtaining grade 1 oocytes from
follicles with HV is not verified since follicles with F1 vascular flow
would yield grade 1 oocytes.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Acknowledgement
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
19.
The authors declare that they have no conflict of interest
20.
References
21.
Van Blerkom J, Antczak M, Schrader R. The developmental potential
of the human oocyte is related to the dissolved oxygen content of
follicular fluid: association with vascular endothelial growth factor
levels and perifollicular blood flow characteristics. Hum Reprod 1997;
12:1047-55. doi:10.1093/humrep/12.5.1047
Van Blerkom J. Can the developmental competence of early human
embryos be predicted effectively in the clinical IVF laboratory? Hum
Reprod 1997;12:1610-4.
Van Blerkom J. Epigenetic influences on oocyte developmental
competence: perifollicular vascularity and intrafollicular oxygen. J
Asist Reprod Genet 1998;15:226-33.
Nargund G, Bourne T, Doyle P, et al. Associations between ultrasound
indices of follicular blood flow, oocyte recovery and preimplantation
embryo quality. Hum Reprod 1996; 11:109 -13.
Chui D, Pugh N, Waler S, Shaw R. Follicular vascularity-the predictive
value of transvaginal Doppler ultrasonography in an in vitro fertilization
programme: a preliminary study. Hum Reprod 1997;12:191- 6.
Balakier H, Stronell RD Color Doppler assessment of folliculogenesis in
in vitro fertilization patients. Fertil Steril 1994; 62:1211-6.
Oyesanya OA, Parsons JH, Collins WP, Campbell S. Prediction of oocyte
recovery rate by transvaginal ultrasonography and color Doppler
imaging before human chorionic gonadotrophin administration in in
vitro fertilization cycles. Fertil Steril 1996; 65:806-9.
Huey S, Abuhamad A, Barroso G, et al. Perifollicular blood flow
Doppler indices, but not follicular pO2, or pH, predict oocyte
developmental competence in in vitro fertilization. Fertil Steril 1999;
72:707-12.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Coulam CB, Goodman C, Rinechart JS. Color Doppler indices of
follicular blood flow as predictors of pregnancy after in-vitro
fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 1999; 14:1979-82.
Guerriero S, Ajossa S, Lai MP, Risalvato A, Paoletti AM, Melis GB. Clinical
applications of color Doppler energy imaging in the female reproductive
tract and pregnancy. Hum Reprod Update 1999;5:515-29.
Bhal PS, Pugh ND, Chui DK, Gregory L, Walker SM, Shaw RW. The use
of transvaginal power Doppler ultrasonography to evaluate the
relationship between perifollicular vascularity and outcome in in-vitro
fertilization treatment cycles. Hum Reprod 1999; 14:939-45
Nargund G, Doyle PE, Bourne TH, et al. Ultrasound derived indices of
follicular blood flow before HCG administration and the prediction of
oocyte recovery and preimplantation embryo quality. Hum Reprod
1996;11: 2512-7.
Gregory L. Ovarian markers of implantation potential in assisted
reproduction. Hum Reprod 1998;13(Suppl 4):117-32.
Xia P. Intracytoplasmic sperm injection: correlation of oocyte grade based
on polar body, perivitelline space and cytoplasmic inclusions with
fertilization rate and embryo quality. Hum Reprod 1997; 12: 1750-5.
Adakan S, Yoldemir T, Tavmergen E, Goker E, Killi R. Predictivity of
uterine artery, arcuate artery, and intraovarian artery Doppler indices
measured on the day of human chorionic gonadotropin injection on
pregnancy outcomes. Fertil Steril 2005;84:529-32.
doi.10.1016/j.fertnstert.2005.02.021
Campbell S, Bourne TH, Waterstone J, et al. Transvaginal colour blood
flow imaging of the periovulatory follicle. Fertil Steril1993;60: 433-8.
Gordon J, Shifren J, Foulk R, Taylor R, Jaffe R. Angiogenesis in the human
female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995;50:688-97.
Gaulden M. Maternal age effect: the enigma of Down syndrome and
other trisomic conditions. Mutat Res 1992;296:69-88.
Crisp T. Organization of the ovarian follicle and events in its biology:
oogenesis, ovulation or atresia. Mutat Res 1992;296:89 -106.
Fischer B, Kunzel W, Gips H. Oxygen tension in follicular fluid falls with
follicle maturation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;43:39-43.
Collins W, Jurkovic D, Bourne T, et al. Ovarian morphology, endocrine
function and intra-follicular blood flow during the peri-ovulatory
period. Hum Reprod 1991;6:319-24.
Gougeon A. Dynamics of human follicular growth: a morphological
perspective. In: Adashi EY, Leung PCK, eds. The Ovary. New
York:Raven Press, 1993:21-39.
Leibfried-Rutledge ML, Florman HM, First NL. The molecular biology
of mammalian oocyte maturation. In: Schatten H, Schatten G, eds.
The Molecular Biology of Fertilization. New York:Academic
Press,1989:259-327.
Bachvarova R, Paynton BV. Expression of repetitive sequences in mouse
oocytes. In: Firtel RA, Davidson EH, eds. Molecular Approaches to
Developmental Biology. New York: Alan Rliss, 1987: 67-76.
Eppig J. Coordination of nuclear and cytoplasmic oocyte maturation
in eutherian mammals. Reprod Fertil Dev 1996;8:485-9.
Albenini DP, Sanllns A, Cotnbelles CM. Origins and manifestalions of
oocyte maturation competencies. Reprod Biomed Online
2003;6:410-5.
Borini A, Lagalla C, Sciajno R et al. A.R.T. achievements for optimizing
embryo quality. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:230-4.
doi:10.1196/annals.1335.027
Ebner T, Yaman C, Moser M, et al. Prognostic value of first polar body
morphology on fertilization rate and embryo quality in intracytoplasmic
sperm injection. Hum Reprod 2000;15:427-30.
Hammadeh MH, Fischer-Hammadeh C, Georg T, et al. Comparison
between cytokine concentration in follicular fluid of poor and high
responder patients and their influence of ICSI outcome. Am J Reprod
Immunol 2003;50:131-6.
Van Blerkom J. Intrafollicular influences on human oocyte
developmental competence: perifollicular vascularity, oocyte
metabolism and mitochondrial function Hum Reprod 2000;15
(Suppl. 2):173-88.
123
Özgün Araştırma / Original Article
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02352.1
Politerapi Kullanan Epilepsi Hastalarının Monoterapi Kullanan
Hastalardan Farklılıkları
Differences between Epilepsy Patients Under Politherapy and
Epilepsy Patients Under Monotherapy
Özgür BİLGİN TOPÇUOĞLU1, Kadriye AĞAN2, İpek MİDİ2, Canan AYKUT BİNGÖL3
1Nöroloji, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
2Nöroloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
3Nöroloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Yeditepe Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Amaç: Bu çalışmanın amacı politerapi altındaki (birden fazla antiepileptik
kullanan) epilepsi hastalarının demografik, klinik, nörolojik muayene ve
görüntüleme sonuçlarının incelenerek politerapi ihtiyacına eşlik eden
faktörlerin belirlenmesidir.
Objective: This study aimed to evaluate demographical variables, clinical
features, neurological examination and cranial imaging results which cause or
determine the necessity for politherapy treatment in epilepsy patients.
Hastalar ve Yöntem: Marmara Üniversite Hastanesi Epilepsi polikliniğinde
takipli 785 epileptik hastanın dosyası retrospektif olarak taranıp, hazırlanan
formlar doldurulmuştur. Hastalar monoterapi ya da politerapi kullanmalarına
göre gruplanmıştır. İki grup demografik veriler, klinik özellikler, nörolojik
muayene ve görüntüleme sonuçları açısından Student-t ve ki-kare testleri ile
karşılaştırılmıştır.
Bulgular: Politerapi kullanan hasta grubunda öyküde kraniyotomi, intrakraniyal
tümör, basit parsiyel nöbet ve konvülsif status epileptikus, nörolojik muayenede
patolojik bulgu görülmesi, EEG, kranial görüntüleme (MR/BT) ve SPECT’de patoloji
saptanması monoterapi kullanan hasta grubundan daha yüksek bulunmuştur.
Sonuç: Politerapi epilepsi tedavisinde önemli bir basamaktır. Ancak ilaç-ilaç
etkileşimi olasılığı ve artan ilaç yan etkileri nedeniyle ilk seçenek olarak kabul
edilmemektedir. Politerapi kullanacak hastaların monoterapi ile nöbetleri
kontrol altına alınabilen hastalardan farklılıkların belirlenmesi, politerapi
ihtiyacının tedavinin öncesinde tahmin edilmesi açısından faydalı olacaktır.
(Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:123-7)
Anahtar Kelimeler: Epilepsi, Politerapi, Etyoloji
Patients and Methods: The patient files of 785 epileptic patients were followed
by Marmara University Epilepsy Outpatient Clinic were scanned retrospectively
and a questionnaire was filled in for each file. Patients were grouped as
monotherapy or politherapy, considering the number of antiepileptics they
used. The demographical variables, clinical features, neurological examination
and imaging results of the two groups were compared. The results were
analyzed by Student's-t test and chi-square tests.
Results: A history of craniotomy and intracranial tumors is more frequent in
politherapy patients. Also, simple partial seizure, convulsive status epilepticus,
pathological neurological examination findings, abnormal EEG, cranial
imaging (MRI/CT) and SPECT results were found to be higher in politherapy
patients.
Conclusion: Politherapy is an important step in epilepsy treatment. However,
because of drug-drug interactions and drug side effects it is not the first choice.
Determining the differences between patients who use politherapy and
monotherapy will help recognizing the clinical data which may lead to
politherapy need. (Marmara Medical Journal 2012;25:123-7)
Key Words: Epilepsy, Politherapy, Etiology
İletişim/ Correspondence to: Dr. Özgür Bilgin Topçuoğlu, Nöroloji, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 216 421 42 00 E-posta: [email protected]
Başvuru Tarihi/Submitted: 30.05.2012 Kabul TarihiAccepted: 29.07.2012
124
Topçuoğlu ve ark.
Politerapi veya Monoterapi Kullanan Epilepsi Hastaları
Giriş
Epilepsi geçici, tekrarlayıcı ataklarla tanımlanan davranışsal ve
elektrofizyolojik bozulmalarla karakterize bir hastalıktır. İnsidansı
yılda 100.000’de 40, tahmini prevalansı 1000’de 7-10’dur1,2.
Epilepsi tedavisinde hedef, hastalarda minimum yan etki ile
maksimum nöbet kontrolü sağlamaktır. Bu hedef için de monoterapi
altın standart olarak kabul edilmektedir. Hastaların %47’sinde ilk
reçete edilen antiepileptik ilaç (AEİ) ile nöbet kontrolü sağlanırken,
kalanların %13’ünde ikinci monoterapi ajanı ile nöbetler kontrol
altına alınabilmektedir3,4. Bunların dışındaki yaklaşık %40 hasta ise
refrakter kabul edilmekte ve politerapi, epilepsi cerrahisi, vagal sinir
stimülasyonu (VSS) için aday olmaktadırlar5. İkinci bir monoterapi
ajanın başarısız olmasıyla başlayan refrakter epilepsi sürecinde ilk
tercih çoklu ilaç kullanımı olacaktır. Politerapi alan epileptik
hastaların özelliklerinin belirlenmesi refrakter epilepsi sürecinin
başlangıcında olabilecek hastaların özelliklerinin belirlenmesi
açısından önemli olabilir. Bu araştırmada politerapi kullanan
hastaların özelliklerinin belirlenmesi amacıyla politerapi ve
monoterapi alan epilepsi hastaları karşılaştırılmıştır.
Hastalar ve Yöntem
Çalışma için Marmara Üniversite Hastanesi Epilepsi Polikliniğinde
1997- 2006 yılları boyunca takip edilmiş olan 785 epileptik hastanın
dosyaları retrospektif olarak taranarak daha önceden hazırlanmış bir
sorgulama formu doldurulmuştur. Hastaların dosya bilgileri, kranial
görüntülemeleri (Magnetik Rezonans (MR)/Bilgisayarlı Tomografi
(BT)) ve Elektroansefalografi (EEG) incelemeleri değerlendirilmiştir.
Araştırma grubunda ilaç kullanmayan hasta sayısı 87 (%11)
olarak bulunmuştur. Yediyüz seksenbeş kişilik toplam hasta
sayısından antiepileptik tedavi kullananların sayısı 698’dir (%89).
Tek antiepileptik ile nöbet kontrolü sağlanan hasta sayısı 481
(%61,3) bulunmuştur. Bu hastalar monoterapi grubu olarak kabul
edilmiştir ve grup 1 olarak isimlendirilmiştir. İki antiepileptik kullanan
166 hasta ile 3 veya daha fazla (4 ya da 5) antiepileptik kullanan 51
hasta politerapi grubu olarak sınıflandırılmış ve toplam 217 hastadan
oluşan bu grup, grup 2 olarak isimlendirilmiştir.
Hastalardan bilgi almak üzere hazırlanmış formda kafa travması,
febril konvülsiyon, kraniyotomi, ailede epilepsi öyküsü, eşlik eden
diğer nörolojik hastalıklar, psikiyatrik komorbidite, geçirilmiş santral
sinir sistemi enfeksiyonu, perinatal risk faktörleri (zor doğum, perinatal
asfiksi, intauterin anomaliler), eşlik eden sistemik hastalıklar, inme,
intrakranial tümör, arteriovenöz malformasyon (AVM), mezial
temporal skleroz (MTS) varlığı sorgulanmıştır. Hiçbir etyolojik faktör
bulunamayan hastalar “saptanabilir risk faktörü olmayanlar” şeklinde
tanımlanmıştır. Hastaların nöbet tipleri belirlenmiş ve Uluslararası
Epilepsi ile Savaş Derneği (The International League Against Epilepsy
(ILAE)’nin 1981 nöbet sınıflamasına göre sınıflandırılmıştır. Hastaların
görüntülemeleri gözden geçirilmiş ve kranial MR/BT, tek foton
emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) sonuçları toplanmıştır.
Grup 1 ve grup 2, Student's-t test ve ki-kare testi ile istatistiksel
olarak karşılaştırılmıştır. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak kabul
edilmiştir.
Bulgular
Yedi yüz seksen beş epilepsi hastasından monoterapi kullanan
481 kişidir (%61,3). Politerapi alan 217 kişidir (%28). Politerapi
grubu içinde ikili AEİ kullanan hastalar 166 kişidir ve politerapi
hastalarının %76’sını oluşturmaktadır. Üç ve daha fazla AEİ kullanan
hastalar ise 51 kişidir (% 24). Ellibir hastanın 41’i (%80) üçlü, 8’i
dörtlü (%16), 2’si (%4) beşli AEİ kullanmaktadır (Tablo I).
Grup 1’in yaş ortalaması 41.61+21.48 iken, grup 2’nin yaş
ortalaması 39.15+17.04 bulunmuştur. Gruplar arasında ortalama
yaşlar bakımından istatistiksel olarak bir fark yoktur (p>0,05).
Aynı şekilde gruplar arasında cinsiyet açısından da anlamlı fark
yoktur (p>0,05).
İlaç kullanan hastalarda nöbetle ilişkili olabilecek klinik etyolojik
faktörler gözden geçirildiğinde tüm hasta popülasyonunda en
büyük grubu, saptanabilir risk faktörü olmayan hastalar (243 kişi;
%35) oluşturmaktadır. Grup 1’deki 481 hastanın 162’sinde
(%33,7), grup 2’deki 217 hastanın ise 81’inde (%37) saptanabilir
risk faktörü bulunamamıştır. Monoterapi ve politerapi gruplarının
her ikisinde de etyolojide ilk sırada yer alan bu öğe açısından gruplar
arasında istatistiksel olarak farklılık bulunmamıştır (p>0,05).
Grup 1 ve Grup 2’ye ait saptanabilir risk faktörleri Tablo II’de
verilmiştir.
Psikiyatrik hastalık öyküsü grup 1’de 45 hastada (%9,4)
mevcutken, grup 2’de 24 hastada (%11,1) bulunmuştur. İki grup
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p >0,05).
Sistemik hastalık öyküsüne bakıldığında, grup 2’de hiçbir
hastada karaciğer hastalığı yokken, grup 1’de 1 hastada (%0,02)
mevcuttur. Böbrek hastalığı ise grup 1’de 12 hastada (%0,25), grup
2’de 5 hastada (%0,23) saptanmıştır. Sistemik hastalık öyküsü
açısından iki grup arasında istatistiksel düzeyde farklılık oluşmamıştır
(p>0,05).
İki grubun ILAE’ye göre tanımlanan nöbet tiplerinin, status
epileptikus öykülerinin ve EEG bulgularının karşılaştırılması Tablo
III’de verilmiştir.
Nörolojik muayene (NM) bulgularına bakıldığında grup 1
hastalarının %40’ında, grup 2 hastalarının %58’inde NM’de
patolojiye rastlanmıştır ki, bu fark istatistiksel olarak anlamlı
bulunmuştur (p=0,002).
Grup 1’deki hastaların %34,6’sında kranial görüntülemede
patoloji saptanırken, grup 2’deki hastaların %69’unda MR’da
Tablo I. Tüm hastalar içinde monoterapi ve politerapi kullanan hastaların dağılımı
MONOTERAPİ
Hasta sayısı
(n:785)
481/785
%61,3
POLİTERAPİ
ikili
üçlü
dörtlü
beşli
166/785
%21
41/785
%5
8/785
%1
2/785
%0,25
Topçuoğlu ve ark.
125
Tablo II. Politerapi ve monoterapi alan gruplarda saptanabilir risk faktörlerinin karşılaştırılması
Grup 1 (481)
Grup 2 (217)
İstatistiksel anlamlılık
%31,8 (153)
%31 (68)
AD
Ailede epilepsi öyküsü
%15,8 (76)
%17,9 (39)
AD
FK
%15,5 (75)
%15 (33)
AD
İnme
%12,1 (58)
%6 (14)
P=0,021
Kraniyotomi
%11,6 (56)
%26 (57)
P=0,001
Perinatal etyolojik faktörler
%13,1 (63)
%14 (30)
AD
Geçirilmiş SSS enfeksiyonu
%5 (24)
%14 (9)
AD
%13,9 (67)
%16,6 (36)
AD
Kafa travması
Epilepsi dışı nörolojik hastalıklar
AVM
%1 (5)
%2,8 (6)
AD
MTS
%1,9 (9)
%4,1 (9)
AD
İntrakranial tümör
%3,1 (15)
%9,2 (20)
P=0,004
AD: anlamlı değil
FK: febril konvülziyon
SSS: santral sinir sistemi
AVM: arterio-venöz malformasyon
MTS: mezial temporal skleroz
Tablo III. Monoterapi ve politerapi gruplarının nöbet tipleri, status epileptikus öyküleri ve EEG bulguları açısından karşılaştırılması
Grup 1 (481)
Grup 2 (217)
İstatistiksel anlamlılık
Basit parsiyel nöbet
%28,7 (138)
%46,1 (100)
P=0,0001
Kompleks parsiyel nöbet
%38,5 (195)
%37 (80)
AD
Sekonder jeneralize nöbet
%63,4 (305)
%66,8 (146)
AD
Primer jeneralize nöbetler
%11,4 (55)
%12 (26)
AD
Konvülzif status epileptikus öyküsü
%3,3 (16)
%7 (15)
P=0,03
Nonkonvülsif status epileptikus öyküsü
%3,1 (15)
%2,3 (5)
AD
EEG’de fokal epileptiform anomali
%32 (156)
%37,3 (81)
AD
EEG’de jeneralize epileptiform anomali
%15,8 (76)
%14,7 (32)
AD
EEG’de zemin aktivite bozukluğu
%27,9 (134)
%34,1 (74)
AD
Normal EEG
%47,8 (230)
%39,6 (86)
P=0,048
AD: anlamlı değil
Tablo IV. Politerapi alan hastalarda monoterapi alan hastalara göre farklılık
gösteren faktörler
•
Kraniyotomi öyküsü
•
İnme oranının azlığı
•
İntrakranial tümör varlığı
•
Patolojik NM
•
Basit parsiyel nöbet
•
Konvülzif status epileptikus
•
Patolojik EEG bulgusu
•
Kranial görüntülemede patoloji saptanması
•
SPECT’de patoloji saptanması
NM: nörolojik muayene
patoloji saptanmıştır. Grup 1’de normal MR, grup 2’de patolojik MR
görülme oranlarının istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
olduğu izlenmiştir (p=0,026).
Grup 1’de 24 hastanın (%5), grup 2’de 18 hastanın (%8,3)
SPECT sonuçlarına ulaşılmıştır. Grup 1’de SPECT 9 olguda
patolojikken (%38), grup 2’de 13 hastada (%72) patolojik olarak
saptanmıştır. Bu sonuç istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0,028).Tablo
IV’de politerapi alan hastalar ile monoterapi alan hastaların
istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteren özellikleri sıralanmıştır.
Tartışma
Bu çalışma politerapi ve monoterapi kullanan hastaların klinik
verileri ve bulguları açısından farklılıklarını incelemeyi amaçlamıştır.
Politerapi kullanan hasta grubunda intrakranial tümör ve
126
Topçuoğlu ve ark.
kraniyotomi öyküsü ile basit parsiyel nöbet ve konvülsif status
epileptikus varlığı monoterapi grubundan yüksek bulunmuştur.
Patolojik görüntüleme ve NM bulguları da politerapi grubunda daha
fazla saptanmıştır.
Epilepside tedaviye politerapi ile başlamak geçmiş yıllarda yaygın
olarak kabul gören bir görüş olup bu amaçla kombinasyon tabletleri
üretilmiştir. Ancak 80’li yıllardan sonra monoterapinin politerapiye
üstünlüğünü vurgulayan veriler ortaya çıkmaya başlamıştır6,7. Ne
var ki, tüm yeni gelişen AEİ’lere rağmen epilepsi hastalarının yaklaşık
1/3’ü monoterapiye yanıt vermemekte8-10 ve ilaca dirençli kabul
edilen bu hastaların çoğu politerapi adayı olmaktadır8.
Epilepsi tedavisinde 30 yıl öncesine kadar ilk seçenek olan
politerapinin bugün sadece ilaca dirençli hastalarla sınırlandırılmaya
çalışılmasındaki temel sebepler ilaç- ilaç etkileşimleri, ilaç yan etkileri
nedeniyle ortaya çıkan komplikasyonlar ve ek yüktür. “Akılcı
politerapi” ile farklı mekanizmalarla etki gösteren birden fazla AEİ’nin
kombine edilmesi sağlanır ve nöbet kontrolünde daha az yan etki ile
daha yüksek başarı hedeflenir.
Epilepsi hastalarının mono ya da politerapiye aday olmalarının
öngörülebilmesi hızlı ve etkin nöbet kontrolü sağlamada anahtar rol
oynayabilir. Politerapi adayı olması muhtemel bir hastada ilk AEİ ile
kontrol sağlanamaması durumunda değiştirme tedavisi ile vakit
kaybetmek yerine politerapiye geçiş hızlandırılabilir. Bu açıdan risk
faktörlerinin belirlenmesi klinik pratik açısından hem hekime hem de
hastaya avantaj sağlayacaktır.
Monoterapi ve politerapi alan hasta gruplarının her ikisinde de
en büyük grubu saptanabilir risk faktörü bulundurmayan hastalar
oluşturmuştur. Tüm hasta populasyonu birlikte değerlendirildiğinde
hastaların %35’inde saptanabilir hiçbir risk faktörü izlenmemiştir.
Monoterapi ya da politerapi grupları arasında saptanabilir risk
faktörüne sahip olmamak açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Saptanabilir risk faktörleri açısından değerlendirildiğinde her iki
grupta da en sık görülen risk faktörü kafa travmasıdır. Kafa
travmasının belli bir latent periyodu takiben kortekste epileptik
aktiviteye yol açtığı bilinmektedir11. Ancak, çalışmamızın
sonuçlarına göre kafa travması öyküsü politerapi kullanım oranını
arttırmamaktadır.
İlaca dirençli epileptik hastaların ailelerinde epilepsi öyküsü olma
ihtimalinin daha yüksek olduğunu belirten yakın zamanda yapılmış
bazı çalışmalar mevcuttur12. Bizim çalışmamızda ise ailede epilepsi
öyküsü varlığının politerapi kullanımı ile ilişkisi olmadığı görülmüştür.
Epidemiyolojik çalışmalar epilepsi -özellikle de temporal lob
epilepsisi (TLE)- ile febril konvülziyonun (FK) ilişkisini
göstermektedir13-15. FK varlığının dirençli TLE oluşumunda da rolü
olduğu bilinmektedir16. Monoterapi ve politerapi kullanan
hastalarda basit ve komplike FK’ların varlığı açısından istatistiksel
fark saptanmamıştır.
İntraserebral kanamadan sonra nöbet görülme oranı %10,6 iken
iskemik inmeden sonra nöbet oranı %8,6’dır17. İnmeli hastalarda
yapılan bir Cochrane dizgesel derlemesine göre inme sonrası
nöbetlerin sekonder proflaksisinde kullanılan ilaçlarla ilgili 3
randomize kontrollü çalışma bulmaktadır18. Ancak literatürde
monoterapi ya da politerapinin birbirine üstünlüğüne ilişkin veri
bulunamamıştır. Çalışmamızda inme öyküsü monoterapi grubunda
politerapi grubundan daha sık saptanmıştır ve bu sonuç istatistiksel
olarak da anlamlı bulunmuştur. Bu sonuca dayanarak araştırma
grubumuzdaki hastalarda hekimlerin inme sonrası nöbetleri
monoterapiyle kontrol altına almayı tercih ettiklerini söyleyebiliriz.
Yan etki olasılığı hekimleri buna sevk etmiş olabilir. İnme sonrası
gelişen nöbetlerde politerapi ihtiyacı doğmaması da bir olasılıktır.
Kraniyektomi sonrası gelişen nöbetler beyin cerrahları tarafından
minör komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Travmatik beyin
hasarı, serebrovasküler olaylar ve tümörler gibi çeşitli nedenlerle
yapılmış kraniyektomi komplikasyonlarını değerlendiren bir
çalışmanın sonuçlarına göre hastaların %15,6’sında komplikasyon
olarak nöbet gelişmektedir19. Çalışmamızın sonuçlara bakıldığında
politerapi grubunda kraniyotomi öyküsü monoterapi grubundan
yüksektir. Bu fark istatitiksel olarak da anlamlıdır. Bu sonuç cerrahi
komplikasyonu olarak gelişen nöbetlerin monoterapi ile kontrol altına
alınabilme olasılığının düşük olduğunu göstermektedir. Bu tip
hastalarda erken dönemde tedaviye politerapi ile başlanması nöbet
kontrolü ve hayat kalitesinin yükseltilmesi açısından önem taşıyacaktır.
Zor doğum, perinatal asfiksi ve intaruterin anomalilerin
yenidoğan ve çocukluk çağı nöbetleriyle olan ilişkisi bilinmektedir.
Bu perinatal risk faktörlerinin uzun dönem etkileri ve erişkin
nöbetleriyle ilişkileri de incelenmiştir. Apgar skoru suboptimal olan
yenidoğanların erişkin dönemde epilepsi riskinin daha yüksek
olduğu bulunmuştur20. Çalışmamızda ise perinatal risk faktörüne
sahip olan erişkin epileptiklerde monoterapi ve politerapi oranları
açısından anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Beyin tümörlü hastalarda nöbetler hastaların %20-40’ında
başlangıç semptomu olup, hastaların %20-45’inde hastalığın seyri
boyunca ortaya çıkmaktadır21. Çalışmamızda intrakranial tümör
grup 1’deki hastaların %3,1’inde mevcutken, grup 2’de intrakranial
tümör oranı %9,2 bulunmuştur. Bu hasta grubuna erken politerapi
önerilmesi literatürde daha önce de vurgulanmıştır22.
Hastaların NM bulguları incelendiğinde grup 1’de intakt NM
saptanması grup 2’den istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek
saptanmıştır. Bunun yanında, nöbet tipleri incelendiğinde grup 2’de
basit parsiyel nöbetler (%46,1) grup 1’den (%28,7) anlamlı olarak
daha fazladır. Diğer nöbet tipleri açısından iki grup arasında anlamlı
bir fark izlenmemiştir. Literatürde fokal nöbetlerin dirençliliği sıkça
bildirilmiştir. Ancak literatürde, genellikle mezial temporal skleroz
(MTS) ile birlikte görülen kompleks parsiyel nöbetlerin dirençliliği ön
planda iken çalışmamızda politerapi grubunda basit parsiyel
nöbetler anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur23. Ancak bu
sonuca ilişkin daha ileri bir açıklama yapılamamaktadır.
Status epileptikus, grup 2’de (%7) grup 1’e (%3,3) göre
anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Epilepsinin kindling ve
pilokarpin modellerinde, status epileptikusun spontan nöbetlerin
ortaya çıkmasına öncü olduğu görülmüştür24. Bu durumun ilaca
dirençliliğin edinilmiş bir durum olduğunu açıkladığı
varsayılmaktadır.
Yenidoğan nöbetleri, santral sinir sistemi infeksiyonu, MTS,
arteriyovenöz malformasyon, psikiyatrik ve sistemik hastalık
komorbiditesi, BT’de patoloji varlığı açısından iki grup arasında
istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır.
EEG sonuçlarına bakıldığında normal EEG grup 1’de grup 2’den
hafif yüksektir ve bu sonuç istatistiksel olarak zayıf da olsa anlamlılık
göstermiştir. Bu sonuç EEG’nin epilepsi tanısındaki yardımcı rolünü
vurgulamaktadır. Çalışmamızda standardizasyonu sağlamak için tüm
hastaların yalnız uyanıklık EEG’leri değerlendirmeye alınmıştır. Bu bir
Topçuoğlu ve ark.
kısıtlılık olarak düşünülmemektedir çünkü klinik nöbetin varlığı ve
tanımlanması epilepsi tanısı ve nöbet semiyolojisinde halen altın
standartken tüm deprivasyon tekniklerine rağmen EEG tanıya
yardımcı bir tetkiktir.
İktal SPECT dirençli nöbetlerde hastaların cerrahi öncesi
değerlendirilmesinde önemli rol oynamaktadır25. SPECT sonuçlarına
göre grup 2’de patoloji saptanma oranı grup 1’den yüksek
bulunmuştur ve bu fark istatistiksel olarak da anlamlıdır. Literatürde
SPECT yaygın olarak dirençli epilepsilerde tanısal amaçla
kullanıldığından dirençli grupta patolojik bulunma oranının yüksek
olduğu bildirilmiştir. 24 hastaya karşılık 18 hastasının
değerlendirildiği araştırmamızda bu öğenin istatistiksel anlamlılığı
grubun küçüklüğü nedeniyle tartışmalıdır.
Epilepsilerde AEİ direncini araştıran bazı çalışmalara göre AEİ’lere
iyi yanıt veren hastaların MR’larında hiç lezyon olmadığı ya da minör
lezyonları olduğunu belirtilmektedir26. Çalışmamızda da grup 1’de
normal MR, grup 2’de patolojik MR görülme oranlarının istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek olduğu izlenmiştir.
Epilepsi hastalarındaki politerapi gereksinimi dirence işaret
edebilir. Ancak dirençli epilepsi birbirini izleyen 12 ay boyunca ilk 2
ya da daha fazla AEİ kullanımına rağmen tam nöbet kontrolü
sağlanamaması olarak tanımlanır10. Hastalarımızın tamamı
kliniğimizde 12 aydan uzun süredir takipte olmadığından bu
hastalara dirençlilik tanımı uygulanmamıştır. Bu nedenle çalışmamız
politerapi kullanan hastaların klinik özelliklerinin araştırılması olarak
planlanmıştır. Her ne kadar çalışmamız dirençli epilepsi hastaları ile
yapılmamış olsa da politerapi kullanımının ilaç dirençliliği ile
bağlantısı olabileceği bilindiğinden sonuçlar dirençli epilepsi olguları
hakkında fikir verebilir.
Bu çalışmanın kısıtlılıkları arasında sınıflanamayan nöbetlerin ya
da sendromik tanı konabilen hastaların çalışmaya dahil edilmemiş
olması sayılabilir. İntrakraniyal tümörlerin tipi ve evresinin
belirtilmemiş olması da bir başka kısıtlılıktır.
Epilepsi tedavisinde politerapi ilk basamak olmamakla birlikte,
tedavi süreçleri boyunca hastaların yaklaşık %30’u politerapiye
ihtiyaç duyacaktır. Çalışmamızın hedefi bu hasta grubunu
tekrarlayan monoterapi denemeleri başarısız olmadan öngörmektir.
Nöroşirürji kliniklerinde yatan ya da bu kliniklerden nörolojiye
yönlendirilen intrakranial tümörlü ya da kraniyotomi geçirmiş
hastaların nöbetlerinin monoterapi ile kontrol altına alınma
olasılığının düşük olduğunun bilinmesi bu hastalarda politerapiye
hızlı geçişe olanak sağlayabilir. Aynı şekilde status epileptikus öyküsü
olan hastaların nöbet kontrolünde de agresif davranmak faydalı
olacaktır. Bu tip hastalarda anlamlı yaklaşım ilaçların yan etki
profilleri ve etki mekanizmaları gözönünde bulundurularak erken ve
akılcı politerapi uygulaması olacaktır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
Hopkins A, Shorvon S. Definitions and epidemiology of epilepsy. In:
Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, eds. Epilepsy. 2nd ed. London:
Chapman and Hall Medical, 1995: 1-11.
Holden EW, Thanh Nguyen H, Grossman E, et al. Estimating
prevalence, incidence, and disease-related mortality for patients with
epilepsy in managed care organizations. Epilepsia 2005; 46: 311-9.
doi:10.1111/j.0013-9580.2005.30604.x
Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or addon? Seizure 2000; 9: 464-8. doi:10.1053/seiz.2000.0442
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
127
St Louis EK. Monotherapy to polytherapy: antiepileptic drug conversions
through the spectrum of epilepsy care. Curr Neuropharmacol 2009; 7:
75-6. doi:10.2174/157015909788848910
St Louis EK. Truly “rational” polytherapy: maximizing efficacy and
minimizing drug interactions, drug loads , and adverse effects. Curr
Neuropharmacol 2009; 7: 96-105. doi:10.2174/157015909788848929
French JA, Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia 2009;50:63-8.
doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02238.x
Garnett WR, St.Louis EK, Henry TR, Bramley T.Transitional polytherapy:
tricks of the trade for monotherapy to monotherapy AED conversions. Curr
Neuropharmacol 2009; 7: 83-95. doi:10.2174/157015909788848884
Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med
2000; 342: 314-9. doi:10.1056/NEJM200002033420503
Blumer D, Adamolekun B. Treatment of paitents with coexisting epileptic
and nonepileptic seizures. Epilepsy Behav 2006; 9: 498- 502.
doi:10.1016/j.yebeh.2006.07.001
Schmidt D, Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative
neurobiologic and clinical mechanisms. Epilepsia 2005; 46: 858-77.
doi:10.1111/j.1528-1167.2005.54904.x
Volman V, Bazhenov M, Sejnowski TJ. Pattern of trauma determines the
treshold for epileptic activity in a model for cortical differentiation. Proc
Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15402-7.
doi:10.1073/pnas.1112066108
Alonso-Cerezo C, Herrera- Peco I, Fernandez- Millares V, et al. Family
history of epilepsy resistant to treatment. Rev Neurol 2011; 52: 522-6.
Abstract.
Theodore WH, Bhatia S, Hatta J, et al. Hippocampal atrophy, epilepsy
duration, and febrile seizures in patients with partial seizures. Neurology
1999; 52: 132-6.
Hamati-Haddad A, Abou-Khalil B. Epilepsy diagnosis and localization in
patients with antecedent childhood febrile convulsions. Neurology 1998;
50: 917-22.
French JA, Williamson PD, Thadani VM, et al. Characteristics of medial
temporal lobe epilepsy: I. Results of history and physical examination. Ann
Neurol 1993; 34:774-80. doi:10.1002/ana.410340604
Mathern GW, Adelson PD, Cahan LD, Leite JP. Hippocampal neuron
damage in human epilepsy: Meyer’s hypothesis revisited. Prog Brian Res
2002; 135: 237-51. doi:10.1016/S0079-6123(02)35023-4
De Reuck JL. Stroke-related epilepsy. Neurol Neurochir Pol 2007;41:144-9.
doi:10.1111/j.1468-1331.2007.01829.x
Kwan J, Wood E. Antiepileptic drugs for the primary and secondary
prevention of seizures after stroke. Cochrane Database Syst Rev 2010; 20:
CD005398. doi:10.1002/14651858.CD005398
Sobani ZA, Shamim MS, Zafar SY, et al. Cranioplasy after decompressive
craniectomy: an institutional audit and analysis of factors related to
complications. Surg Neurol Int 2011;2: 123.
Sun Y, Vestergaard M, Pedersen CB, Christensen J, Olsen J. Apgar scores
and long-term risk of epilepsy. Epidemiology 2006; 17:296-301.
doi:10.1097/01.ede.0000208478.47401.b6
Maschio M, Dinapoli L. Lecture: profile of risks and benefits of new
antiepileptic drugs in brain-tumor related epilepsy. Neurol Sci 2011; 32:
259-62. doi:10.1007/s10072-011-0801-3
Vecht CJ, Wilms EB. Seizures in low- and high- grade gliomas: current
management and future look. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10: 6639. (doi:10.1586/era.10.48)
Pati S, Alexopoulos AV. Phramacoresistant epilepsy: from pathogenesis to
current and emerging therapies. Cleve Clin J Med 2010; 77: 457-67.
doi:10.3949/ccjm.77a.09061
Wahab A, Albus K, Gabriel S, Heinemann U. In search of models of
pharmacoresistant epilepsy. Epilepsia 2010; 3: 154-9.
doi:10.1111/j.1528-1167.2010,02632.x
Jayalakshmi S, Sudhakar P, Panigrahi M. Role of single photon emission
computed tomography in epilepsy. Int J Mol Imaging 2011; 803920.
doi:10.1155/2011/803920
Cendes F. Neuroimaging predictors of AED resistance in new-onset
epilepsies. Epilepsia 2011; 52: 7-9.
doi:10.1111/j.1528-1167.2011.03143.x
128
Original Article / Özgün Araştırma
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02242.1
Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients: A Comparison
of the National Turkish and World Health Organization (WHO)
Child Growth Standards
Hastanede Yatarak Tedavi Gören Çocuklarda Malnütrisyon: Ulusal Türk ve Dünya
Sağlık Örgütü (DSÖ) Çocuk Büyüme Standartlarının Karşılaştırılması
Engin TUTAR1, Perran BORAN1, Sedat ÖKTEM2, Gülnur TOKUÇ 1, Binnaz ÇALIŞKAN2
12nd Pediatric Clinic, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Research and Training Hospital, Istanbul, Turkey
2Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Turkey.
Abstract
Özet
Objective: Malnutrition is known to be responsible for mortality especially in
hospitalized children. Since there is a controversy regarding the criteria used
to define malnutrition worldwide, the World Health Organization (WHO) has
recommended using z-scores and has reported that the WHO child growth
standards have worldwide validity. The aims of this study were to evaluate the
prevalence of malnutrition in hospitalized pediatric patients and compare the
Neyzi growth standards used in Turkey with the WHO standards.
Patients and Methods: Weight-for-age, weight-for-height, and height-for-age
were calculated separately in patients under five years old using the national
Neyzi standards and the WHO 2006 standards. The weight-for-age- and heightfor-age z-scores were also calculated, and malnutrition was defined as < -2 SD.
Results: Among the 100 patients included in the study, 62 were male, and
the mean age was 15.9±16.2 months. Twelve percent of the patients were
classified as acute malnutrition, 13% were classified as chronic malnutrition,
and 11% were underweight. The calculated mean weight-for-age and
height-for-age z-scores were significantly different between the two growth
standards (p<0.001).
Conclusion: Although WHO has reported that the new WHO growth standards
are applicable in all countries, there was a discrepancy between the WHO- and
country-specific growth charts, and this presents a major problem for the
evaluation of malnutrition. (Marmara Medical Journal 2012;25:128-32)
Key Words: Malnutrition, Child, Hospital, Z-score
Amaç: Özellikle hastanede yatarak tedavi gören çocuklarda olmak üzere,
malnütrisyonun önemli bir mortalite nedeni olduğu iyi bilinmektedir. Tüm
dünyada malnütrisyonun tanımlanması açısından bir karmaşa söz konusu
olduğundan, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) z-skorlamasının kullanımını önermiş
ve DSÖ büyüme standartlarının tüm ülkelerde geçerli olarak kullanılabileceğini
bildirmiştir. Bu çalışmanın amacı, hastanede yatarak tedavi görmekte olan
çocuk hastalarda malnütrisyon durumunu değerlendirmek ve Neyzi büyüme
standartları ile DSÖ standartlarını karşılaştırmaktır.
Hastalar ve Yöntem: Beş yaş altındaki hastalarda, ulusal Neyzi ve DSÖ 2006
standartlarına göre, yaşa-göre-ağırlık, boya-göre-ağırlık ve yaşa-göre-boy
yüzdeleri ve z-skorları hesaplandı, <-2 SD olan değerler malnütrisyon olarak
tanımlandı.
Bulgular: Çalışmaya alınan 100 hastanın 62’si erkek olup ortalama yaş
15,9±16,2 ay idi. Akut malnütrisyon %12, kronik malnütrisyon %13 ve tartı
azlığı %11 olarak bulundu. Hesaplanan yaşa-göre-ağırlık ve yaşa-göre-boy
z-skorları iki büyüme standartları arasında anlamlı olarak farklı bulundu
(p<0,001).
Sonuç: Yeni DSÖ büyüme standartlarının tüm ülkelerde kullanılabileceğine
ilişkin DSÖ açıklamasına rağmen, DSÖ ile yerel büyüme eğrileri arasında
varolan uyumsuzluk, malnütrisyonun değerlendirilmesinde büyük bir sorun
oluşturmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:128-32)
Anahtar Kelimeler: Malnütrisyon, Çocuk, Hastane, Z-skoru
Correspondence to/İletişim: Perran Boran, M.D., Department of Child Health and Pediatrics, School of Medicine, Marmara University Hospital, Pendik, İstanbul, Turkey
E-mail: [email protected]
Tutar et al.
Malnutrition in Hospitalized Pediatric Patients
Introduction
Childhood nutritional and growth status is an important index
for the general nutritional status of public health. Malnutrition is
reported to affect less than 1% of a well-nourished population1.
Malnutrition associated with primary illness is known to be
responsible for about 50%-60% of the childhood mortality
worldwide2,3. In addition to increased mortality, malnutrition is
known to be associated with mental retardation, a decline in
school performance, and intellectual capacity4,5. It is suggested
that malnutrition developed during fetal life and early infancy may
be associated with increased risk of type II diabetes, hypertension,
and cardiovascular diseases in adulthood6.
Protein-energy malnutrition (PEM) is also seen frequently in
hospitalized children regardless of their admission disorder, but it
is generally overlooked because of a focus on the main disease.
Between 21% to 80% of hospitalized pediatric patients are
reported to have PEM depending on their country’s level of
development7-9.
Since there is confusion in defining malnutrition worldwide,
the WHO has recommended using three indices in the assessment
of malnutrition: the height (length)-for-age z-score (HAZ), the
weight-for-height (length) z-score (WHZ), and the weight-for-age
z-score (WAZ)10. The HAZ shows linear growth retardation among
children; those with -2 SD from the median of the reference
population were considered to be stunted for their age, which is
an index of chronic malnutrition. The WHZ, which evaluates body
weight with respect to height (length for children ≤ 24 months),
is used to identify children -2 SD below the median of the
reference population, who were considered to be “wasted”, an
index of acute malnutrition. The WAZ is used to evaluate both
acute and chronic malnutrition and is also often used in the longterm evaluation of nutritional status. Children with a WAZ 2SD
below the median were considered underweight10,11. According
to the WHO criteria, children with a z-score between -1 SD and 2 SD are no longer considered as malnourished12. The WHO
reported these new standards to evaluate the nutritional status of
children below 5 years of age in April 2006. The criteria were
developed from European, African, Middle Eastern, Asian, and
Latin American childhood growth data and it has been suggested
that these standards are internationally applicable13,14.
Anthropometric evaluation is important in the early
recognition of children at high risk for malnutrition. The aim of
this study was to evaluate the prevalence of malnutrition in
hospitalized pediatric patients and compare the Neyzi child
growth standards used in Turkey with the WHO standards13,15.
Sample selection and data collection
The nutritional status of children from birth to five years of age,
admitted for any clinical reason to the Department of Pediatrics
between February 1 and September 30, 2010, were evaluated
prospectively. Informed consent was obtained from the parents in
accordance with the Declaration of Helsinki before enrolment in the
study. Weight and height were measured in the first 48 hours of
admission. Premature (gestational age <37 weeks) or low birth
129
weight infants (birth weight ≤ 2500 gr), children with congenital
syndromes, such as Down’s syndrome, and children with chronic
diseases such as oncologic disorders, chronic renal disease, or type I
diabetes mellitus, were excluded. The weights of patients
hospitalized for gastroenteritis and dehydration were measured after
hydration. Length was measured with the same infantometer or
Stadiometer depending on age and weight was measured with an
electronic scale by the same observer. Children below 2 years of age
were measured lying on a flat surface, and a stadiometer was used in
older children. Weight-for-age (W/A), weight-for-height (W/H), and
height-for-age (H/A) were calculated separately using the national
Neyzi standards and the WHO 2006 standards. The national Neyzi
standards were reported in 1978 and re-evaluated in 200815,16.
Since we could not find the SD scores for children lesser than 5 years
old in the new national Neyzi growth standards, we used the original
standards to calculate the z-scores. The results for the WAZ and HAZ
were compared. Since the standard deviation for weight-for-height
(W/H) was not present in the national Neyzi standards, the WHZ was
calculated only using the WHO standards. Anthropometric
calculations were made using the following formulas;
W/A: [observed weight/ median weight (same age and sex)]x100
H/A: [observed height/ median height (same age and sex)]x100
W/H: [observed weight/median weight (same height and sex)]x100
WAZ: [observed weight - median weight (same age and sex)]
/ standard deviation (SD)
HAZ: [observed height - median height (same age and sex)] /
standard deviation (SD)
WHZ: [observed weight - median weight (same height and
sex)] / standard deviation (SD)
According to the WHO definition, WHZ < -2 SD is defined as
moderate acute malnutrition, WHZ < -3 SD as severe acute
malnutrition, HAZ < -2 SD as moderate chronic malnutrition, WHZ
< -3 SD as severe chronic malnutrition. WAZ < -2 SD is defined as
underweight.
Statistics
All analyses were performed using the Number Cruncher
Statistical System (NCSS) 2007 and the Power Analysis and
Sample Size (PASS) 2008 Statistical Software (Utah, USA). The Chisquare test or Student’s t-test were used, where appropriate, and
p<0.05 was used to determine statistical significance. Z scores of
weight for age, height for age and weight for height were given
as means±standard deviations.
Results
Sixty-two of 100 patients evaluated were male, and the male
to female ratio was 1.6. The mean age of the patients was
15.9±16.2 months ranging from 1 month to 60 months. The
mean age of the male patients and female patients was 16.9±16.1
months and 14.2±16.5 months, respectively (p: 0.041). Patients
were evaluated in two groups, those ≤ 24 months (n=78) and
those between 25 and 60 months (n=22).
The mean z-scores based on the national Neyzi standards
were -0.30±1.03 for W/A and +0.08±1.31 for H/A. The mean
z-scores based on the WHO standards were -0.53±1.28 for W/A,
-0.30±1.63 for H/A, and -0.27±1.41 for W/H. The differences
between the values for the WAZ and HAZ according to the
130
Tutar et al.
national Neyzi and WHO standards were statistically significant
(p<0.001). When the mean z-scores were evaluated by age
groups (≤ 24 months versus older than 24 months), there were
significant variances for all parameters (p<0.001) except the
z-score for W/A (p: 0.232) of children older than 2 years (Table I).
When patients with malnutrition were evaluated based on the
WHO and national Neyzi standards, the mean z-scores of
malnourished patients were significantly divergent according to the
WAZ and HAZ indices (Table I). Based on the WHO and national
Neyzi standards, 11 and eight patients, respectively, were found to be
underweight (WAZ < -2 SD), and 13 and six patients, respectively, had
chronic malnutrition (HAZ<-2 SD). Twelve patients had <-2 SD for
W/H based on the WHO standards (Table II). There was an agreement
between the WHO and Neyzi growth standards with respect to the
number of cases with malnutrition according to the WAZ index
(p>0.05). By using the Neyzi index, malnutrition was found in eight
out of the 11 patients who had malnutrition according to the WHO
index (Table III). However, there was no agreement between the WHO
and Neyzi growth standards with respect to the number of cases
having malnutrition according to the HAZ index (p<0.05). By using
the Neyzi index, we found malnutrition in only eight out of the 13
patients that had malnutrition according to the WHO index (Table IV).
Table I. Z-scores of patients based on national Neyzi and WHO standards
Cases
WHO*
Weight for age
Neyzi
p
WHO
Height for age
Neyzi
p
Weight for height
WHO
n=100
-0.53±1.28
-0.30±1.03
0.001**
-0.30±1.63
0.08±1.31
0.001**
-0.27±1.41
≤ 24 months n=78
-0.56±1.31
-0.30±1.10
0.001**
-0.30±1.75
+0.13±1.39
0.001**
-0.24±1.39
>24 months
-0.41±1.17
-0.30±0.82
0.232
-0.31±1.14
-0.08±0.98
0.001**
-0.40±1.51
-3.00±0.80
-2.50±0.50
0.001**
-3.00±1.20
-3.10±1.00
0.001**
-3.12±0.79
All cases
n=22
Malnourished children
Paired Samples t-test
*World Health Organization
**p<0.01
Table II. The number of malnourished children according to the weight-for-age z-score, height-for-age z-score, and weight-for-height z-score indices using
two growth standards
total
Weight for age
n
moderate
total
Height for age
n
moderate
severe
severe
total
WHO* standard
11
6
5
13
8
5
12
Neyzi standard
8
7
1
6
3
3
Weight for height
n
moderate
severe
9
3
*World Health Organization
Table III. The consistency between the WHO and Neyzi standards in malnourished patients according to the weigt-for-age z-score (WAZ) index.
Malnutrition (aWHO)
Negative
Positive
n (%)
n (%)
WAZ
Malnutrition (Neyzi)
Total
n (%)
Negative
89 (89%)
3 (3%)
92 (92%)
Positive
0 (0%)
8 (8%)
8 (8%)
Total
89 (89%)
11 (11%)
100 (100%)
McNemar
p value
0.250
aWorld Health Organization
McNemar’s test
Table IV. The consistency between the WHO and Neyzi standards in malnourished patients according to the height-for-age z-score (HAZ) index.
Malnutrition (aWHO)
Negative
Positive
n (%)
n (%)
HAZ
Malnutrition (Neyzi)
McNemar’s test
Total
n (%)
Negative
87 (87%)
7 (7%)
94 (94%)
Positive
0 (0%)
6 (6%)
6 (6%)
Total
87 (87%)
13 (13%)
100 (100%)
aWorld Health Organization
McNemar
p value
0.016*
*p<0.05
Tutar et al.
Discussion
In developing countries, malnutrition is known to be one of
the primary reasons for mortality in children under five years of
age17. The mortality risk due to infectious diseases is directly
associated with the severity of the malnutrition. In fact, it is 8.7
times greater in patients with severe malnutrition than in children
without malnutrition. The risk is reduced to 4.2 times for those
with moderate malnutrition and is two times higher for those with
mild malnutrition18.
Acute and chronic malnutrition among hospitalized patients for
any reason is being reported more frequently, especially in
developing countries. However, studies from developed countries,
which included mildly malnourished patients, also reported the rate
of malnutrition as 15-20%. The situation is even worse in
underdeveloped countries where the prevalence rate of
malnutrition reaches 80%19. Ferreira et al.19 reported a 40.4%
moderate to severe prevalence rate of malnutrition in 52 children
between zero and 10 years of age according to the WAZ. A 12%
prevalence rate of severe acute malnutrition was reported in
another study from Kenya which included 7869 hospitalized
children20. Furthermore in a Brazilian study published in 2008 with
426 hospitalized children, acute and chronic malnutrition (z-score
≤ -2) were reported as 10% and 21%, respectively21. Sanabrina et
al.22 reported the prevalence rate of malnutrition as 31% and 13%,
respectively based on W/A and W/H, in children below five years of
age. Finally, Pawellek et al.23 reported from Germany that 6.1% of
475 hospitalized children had a malnutrition prevalence rate below
80% based on the Waterlow scale. As these various studies show,
the prevalence of malnutrition frequency varies in a wide range
depending on the development of the country and the definition
of malnutrition used. In particular, the diversity of growth
standards and various classifications makes it difficult to identify and
make comparisons between data.
The majority of the population in Turkey consists of young
people, about 27% of the population are under 15 years of age11.
Data from the 2008 Turkey Demographic Health Survey showed
that one of every 10 children under the age of five is stunted
(10.3%) and one-third of them were seriously stunted. In Turkey,
the deterioration of nutritional status begins in the first years of
life, and that is why early recognition of malnutrition and
treatment is important for our country.
In a study by Doğan et al.24 from Turkey, it was found that the
malnutrition (moderate and severe) in hospitalized children
according to the median W/A, W/H, and H/A were reported as
36.6%, 27.7%, and 27% in order of frequency while the rates
were 19.3% and 20.6% according to the WAZ and HAZ,
respectively. In another study by Öztürk et al.25, the malnutrition
rate in hospitalized pediatric patients was reported as 31.8%
when W/A below 80% is used as a criteria for malnutrition. In our
study, based on the WHO standards, the prevalence of acute
malnutrition (WHZ) was reported as 12%, chronic malnutrition
(HAZ) as 13%, and underweight (WAZ) patients as 11%.
According to our results, the prevalence of malnutrition in
hospitalized children was lower than in the other two studies.
131
Most of the children in our study suffered from acute diseases
resulting from the fact that our study mainly included mildly
malnourished children (z-score between -1 to -2) but in the study
done by Doğan et al., 68.4% of the patients had chronic illnesses.
The WAZ and HAZ results in children suffering from acute diseases
in their study were 10.2% and 10.8% which were similar to the
figures in our study. Also the high malnutrition rate observed in
the study by Öztürk et al can be due to the patient selection and
different malnutrition indices used.
It has been shown that when the national Neyzi and WHO
standards were compared, there was a statistically significant
difference in the mean WAZ and HAZ. The numbers of
malnourished children also varied significantly (Table I). The mean
z-scores of the study group and of malnourished patients were
greater for the national Neyzi growth standards than for the WHO
growth standards. The small sample sizes used in our study limits
the interpretation of the study results and longitudinal,
multicenter studies are needed, to better assess the situation.
Neyzi et al.16 found that the mean scores of the W/A and W/H
were greater for the newly obtained national growth charts than
for the old ones. They also compared their new data with the
growth standards reported from Kuczmarski et al.26 in the USA,
W/A and H/A in the young children were found higher with the
new national growth standards. Similarly, in studies which
compared the WHO child growth standards and the widely-used
National Center for Health Statistics (NCHS) growth references, it
was reported that the number of children 3 SD below the mean
was 2-4 times higher based on the WHO standards27,28.
In conclusion, because it is well known that mortality
associated with malnutrition is a major problem in hospitalized
patients, in order to decrease the mortality rate, the nutritional
status of the hospitalized children should be evaluated carefully.
Also, because the prevalence rates of malnutrition differ according
to which growth chart standards are used, it is important to use
the same malnutrition classification reported by WHO in 2006.
Although WHO reported that the new WHO growth standards
are applicable to all countries, we think, that in order to identify
the number of malnourished children more accurately, future
studies, including larger series, are needed to compare the
national and the WHO standards.
References
1.
2.
3.
4.
5.
World Health Organization. Child growth standards and the identification
of severe acute malnutrition in infants and children. A joint statement by
the World Health Organization and The United Nations Children’s Fund.
New York: WHO, 2009.
Black RE, Morris SS, Bryce J. Where and why are 10 million children
dying every year? Lancet 2003; 361: 2226-34.
doi:10.1016/S0140-6736(03)13779-8
Pelletier DL, Frongillo EA Jr, Schroeder DG, Habicht JP. The effects of
malnutrition on child mortality in developing countries. Bull World Health
Organ 1995; 73: 443-8.
Mendez MA, Adair LS. Severity and timing of stunting in the first two
years of life affect performance on cognitive tests in late childhood. J Nutr
1999; 129: 1555-62.
World Health Organization. A Critical Link. Interventions for physical
growth and psychological development. A review. Doc WHO/CHS/CAH/
99.3. Geneva: WHO, 1999.
132
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Tutar et al.
Barker DJ, Fall CH. Fetal and infant origins of cardiovascular disease. Arch
Dis Child 1993; 68: 797–9.
Cortes RV, Nava-Flores G, Perez CC. Frecuenci de la desnutricion en ninos
de un hospital pediatrico de tercer nivel. Rev Mexicana Pediatr 1995;62:
131-3.
Tienboon P. Nutritional status of pediatric patients: Maharaj Nakorn
Chiang Mai Hospital. Thai J Paren Enter 1995; 6: 3-14.
Leite HP, Isatugo MK, Sawaki L, et al. Anthropometric nutritional
assessment of critically ill hospitalized children. Rev Paul Med 1993;111:
309-3.
World Health Organization. Management of severe malnutrition: a
manual for physicians and other senior health workers. Geneva: WHO,
1999. doi: 10.1590/S1020-49891999000700020
Ministry of Health, Hacettepe University Institute of Population Studies.
Turkey Demographic Health Surveys, 2008.
http://www.hips.hacettepe.edu.tr/TNSA2008-AnaRapor.pdf. Accessed
January 25, 2011.
Joosten KFM and Hulst JM. Prevalence of malnutrition in pediatric hospital
patients. Curr Opin Pediatr 2008; 20:590-6.
doi:10.1097/MOP.0b013e32830c6ede
WHO Multicentre Growth Reference Study Group. WHO Child Growth
Standards: length/height-for-age, weight-forage, weight-for-length,
weight-for-height and body mass index-for-age: Methods and
development. Geneva: WHO; 2006.
World Health Organization, Multicentre Growth Reference Study Group
and Mercedes de Onis. WHO Child Growth Standards based on
length/height, weight and age. Acta Paediatrica Suppl 2006; 450:76-85.
doi: 10.1080/08035320500495548
Neyzi O, Binyildiz P, Alp H. Türk cocuklarında büyüme gelişme normları 1.
İstanbul Tıp Fak Mecm 1978; 41 Suppl 74:3-22.
Neyzi O, Günöz H, Furman A, et al. Weight, height, head circumference
and body mass index references for Turkish children. Turk Pediatr J 2008;
51:1-14.
Weisstaub G, Araya M. Acute malnutrition in Latin America: the challenge
of ending avoidable deaths. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: S10-4.
doi:10.1097/MPG.0b013e3181818e78
18. Caulfield LE, de Onis M, Blössner M, et al. Undernutrition as an underlying
cause of child deaths associated with diarrhea, pneumonia, malaria, and
measles. Am J Clin Nutr 2004;80:193-8.
19. Ferreira HS, França AOS. Evolution of nutritional status in hospitalized
children. J Pediatr (Rio J) 2002;78:491-6.
20. Maitland K, Berkley JA, Shebbe M, et al. Children with severe malnutrition:
Can those at highest risk of death be identified with the WHO protocol?
PLoS Med 2006;3: e500.
21. De Moraes Silveira CR, De Mello ED, Antonacci Carvalho PR. Evolution of
nutritional status of pediatric in patients of a tertiary care general hospital
in Brazil. Nutr Hosp 2008; 23:599-606.
22. Sanabria MC, Dietz E, Varela CA. Evaluación nutricional de niños
hospitalizados en un servicio de pediatria de referencia. Pediatria
2000;27:26-36.
23. Pawellek I, Dokoupil K, Koletzko B. Prevalence of malnutrition in paediatric
hospital patients. Clin Nutr 2008;27:72-6.
doi: 10.1016/j.clnu.2007.11.001
24. Doğan Y, Erkan T, Yalvaç S, et al. Nutritional status of patients hospitalized
in pediatric clinic. Turk J Gastroenterol 2005;16:212-6.
25. Ozturk Y, Buyukgebiz B, Arslan N, Ellidokuz H. Effects of hospital stay on
nutritional anthropometric data in Turkish children. J Trop Pediatr 2003;
49:189-90. doi: 10.1093/tropej/fmg033
26. Kuczmarski RJ, Ogden CL, Grummer-Strawn LM, Flegal KM, Guo S, Wei
R. CDC growth charts: United States. Adv Data 2000;314:1-27.
27. Seal A, Kerac M. Operational implications of using 2006 World Health
Organization growth standards in nutrition programmers: secondary data
analysis. BMJ 2007;334:705-6. doi: 10.1136/bmj.39101.664109.AE
28. de Onis M, Onyango AW, Borghi E, Garza C, Yang H. WHO Multicentre
Growth Reference Study Group. Comparison of the World Health
Organization (WHO) Child Growth Standards and the National Center for
Health Statistics/WHO international growth reference: implications for
child health programmes. Public Health Nutr 2006;9:942-7.
doi:10.1017/PHN20062005
133
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02271.1
Altered Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in
Patients with Schizophrenia
Şizofreni Hastalarında Değişen Eritrosit Deformabilitesi ve Antioksidan Enzim Düzeyleri
Hande YAPIŞLAR
Department of Physiology, School of Medicine, İstanbul Science University, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Objective: Schizophrenia is a major mental disorder whose etiology still
remains unkown. There is evidence that free radicals are involved in
membrane pathology in the central nervous system and may play a role in
the pathophysiology of schizophrenia. Red blood cells are also considered to
be a peripheral marker in psychiatric illnesses. We aimed to provide further
insight into the effects of changed antioxidant status and lipid peroxidation
on the rheological behavior of red blood cells in schizophrenia.
Patients and Methods: Twenty patients with schizophrenia and 20 healthy
subjects were included in the study. Antioxidant enzymes and lipid
peroxidation were measured spectrophotometrically and red blood cell
deformability was measured by shear stress diffractometer.
Results: Deformability of red blood cells was found to be decreased, lipid
peroxidation was increased and antioxidant status was altered in the
patients (p<0.05).
Conclusion: It is understood that erythrocyte deformability was impaired and
antioxidant status was altered in patients with schizophrenia. (Marmara
Medical Journal 2012;25:133-7)
Key Words: Antioxidant enzymes, Erythrocyte, Lipid peroxidation, Red blood
cell deformability, Schizophrenia
Amaç: Şizofreni, etiyolojisi tam olarak açıklanamamış önemli mental
hastalıklardan biridir. Serbest radikallerin merkezi sinir sisteminde
membranlara hasar verebileceği ve bunun da şizofreninin fizyopatolojisinde
rol oynayabileceğine dair veriler mevcuttur. Eritrositlerin de psikiyatrik
hastalıklarda periferik bir gösterge olarak kullanılabileceği öngörülmektedir.
Bizler bu çalışmada şizofrenli hastaların antioksidan kapasite ve lipid
peroksidasyon düzeylerini ölçerek bu parametrelerin eritrositlerin
deformabilite özellikleri üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık.
Hastalar ve Yöntem: Yirmi şizofreni hastası ve 20 sağlıklı kontrol çalışmaya
dahil edildi. Antioksidan enzimler ve lipid peroksidasyon düzeyleri
spektrofotometrik olarak, eritrosit deformabilite düzeyleri ise shear stres
difraktometresi aracılığıyla ölçülmüştür.
Bulgular: Hasta grubunda kontrol grubuna göre eritrosit deformabilite
özelliklerinin azaldığı, lipid peroksidasyonu düzeylerinin arttığı, antioksidan
enzim düzeylerinde ise değişiklikler olduğu gözlenmiştir (P<0,05).
Sonuç: Serbest radikallerin şizofrenide eritrosit deformabilitesi üzerinde olumsuz
rol oynadığı ve şizofreni hastalarında antioksidan düzeylerinin değiştiği
anlaşılmıştır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:133-7)
Anahtar Kelimeler: Antioksidan enzimler, Eritrosit, Lipid peroksidasyonu,
Eritrosit deformabilitesi, Şizofreni
Introduction
Schizophrenia is a major mental disorder with a broad range of
behavioural and biologial manifestations. Many hypotheses have
been proposed that aim to dislose the pathophysiology of
schizophrenia, but the etiology still remains unknown. There is
abundant evidence that free radicals are involved in membrane
pathology in the central nervous system and may play a role in a
Correspondence to/İletişim: Hande Yapışlar, Ph.D., Department of Physiology, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Büyükdere Caddesi, No: 120, Esentepe, Şişli, Istanbul, Turkey
134
Hande Yapışlar
Erythrocyte Deformability and Antioxidant Status in Schizophrenia
number of neuropsychiatric disorders, including schizophrenia1.
Findings to date suggest defects in phospholipid metabolism and
cell signalling in schizophrenia; decreased polyunsaturated fatty
acids (PUFAs) and altered phospholipids in plasma, skin fibroblasts2
red blood cell (RBC)3,4, platelets5, and postmortem brain tissues6.
Owing to their structure, which is rich in double bonds, PUFA
render cellular membranes vulnerable to damage from free radicals,
causing peroxidation.
Free radicals, primarily reactive oxygen species, superoxide and
hydroxyl radicals, which are highly reactive having an unpaired
electron in an atomic or molecular orbital, are generated under
physiological conditions during aerobic metabolism7. Processes and
in excess, can damage lipids, proteins and DNA. Regions of high
oxygen consumption, lipid content and transition metals are at
particular risk. Hence, neuronal membranes are uniquely vulnerable
to radical- mediated damage . Antioxidants are molecules that can
neutralize free radicals by accepting or donating an electron to
eliminate the unpaired condition8,9. Oxidative stress is a state when
there is imbalance between the generation of free radicals and
defense capacity of the body. It is closely associated with a number
of diseases including Parkinsons’s disease, Alzheimer-type demantia
and Huntington’s Chorea10.
Brain is particularly sensitive to oxidative damage. There are a lot
of phospholipids and PUFAs in brain tissue under physiological
conditions. They can cause the appearance of instabilities of neuron
membranes, or even cell death owing to oxidative stress11.
RBCs are not only involved in haemostasis, they are also considered
to be a peripheral marker in psychiatric illnesses, such as schizophrenia.
The results suggest that at least some of the schizophrenia disease
process can be traced in peripheral tissue like plasma, blood cells or
liver. The ability of the entire RBC to deform is of crucial importance for
the maintenance of normal circulation. The damage induced by lipid
peroxidation renders the RBC cell unstable, and therefore compromises
fluidity, permeability and deformability12,13.
The present study was designed to provide further insight into
the effects of changed antioxidant status and lipid peroxidation on
the rheological behavior of RBCs in schizophrenia.
This study was performed on 20 patients with schizophrenia
(9 female, 11 male; between 18-46 ages; mean age ± SD: 34±8.9)
and 20 healthy subjects (10 female, 10 male; mean age±SD:
33±9.3). There was no significant difference on the mean age and
gender of the groups. Diagnosis of schizophrenia was made by
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)
classification. 9 schizophrenic patients and 10 control subjects were
smokers. Each participant’s Body Mass Indexes were at average
levels. There was no significant differences in these parameters
between groups. None of the patients had any other significant
psychiatric or somatic comorbidity. All subjects had normal
nutritional habits without any supplements or antioxidants such as
vitamin E, β-carotene, gingko biloba or other similar substances
within one month prior to blood draw; they had no alcohol or drug
abuse. The project was carried out with the approval of the local
ethical committee and was in accordance with the Declaration of
Helsinki, and written informed consent was obtained from all
participants prior to examination.
10 mililiters of fasting venous blood were drawn from each
subject at approximately 8.00 a.m. under fasting conditions. The
samples were heparinized and centrifuged at 3000 rpm for 5 min.
After plasma was taken to a separate eppendorf tube, RBCs were
washed three times with phosphate buffer solution (PBS, pH 7.4)
and erythrocyte packets were prepared. The separate plasma and
erythrocytes were then kept at 4 oC in a thermostat immediately.
Also 30 μl blood were taken from left hand middle finger of each
subject with the help of micropipette and added to 2 ml of Dextran
60 solution.
Determination of RBC Deformability
Deformability of RBC was measured by shear stress
diffractometer (Rheodyn SSD, Myrenne GmbH, Germany)14. Briefly
30 μl blood were added to 2 ml of Dextran 60 solution (viscosity 24
mPa s, osmolality 290 mOsm, pH 7.4), well-mixed and introduced
to the device, where RBC suspension was shared. As a measure of
deformability, RBC elongation index (EI) was measured at shear
stresses from 0.3 to 60 Pa.
Determination of Lipid Peroxidation
The susceptibility of erythrocytes to lipid peroxidation was
determined immediately by the method based on measuring the
concentration of the pink chromogen compound- thiobarbituric acid
reactive substances (TBARS) that forms when malondialdehyde
(MDA) couples to thiobarbituric acid15. We use phosphate buffered
saline (PBS) (pH: 7.4), 30% tricloro acetic acid (TCA), 1%
tiobarbituric acid (TBA) in 0.5 N NaOH, 0.001M, ethilen diamin tetra
acetic acid (EDTA) and 5.848 M MDA (malondialdehyde standart)
for TBARS determination.
0.4 ml erythrocyte suspension, 1.6 ml PBS and 1 ml 30% TCA
mixed in a tube and centrifuged 15 minutes at 200 rpm.
Supernatants were put in glass-tubes and 0.15 ml 0,1M EDTA and
0.5 ml 1% TBA added on these supernatants. These mixes were
boiled in hot water for 15 minutes. After they cooled down, their
optical density (OD) was measured at 532 nm at
spectrophotometer. Standards were used in calculation. Basal
TBARS levels of groups were expressed in nmol TBARS per gram of
hemoglobin (nmol TBARS/gHb).
Determination of Antioxidant Enzymes
Measurement gluthatione peroxidase (GSH-Px) activity was
performed by the coupled assay described by Paglia and Valentine
using H202 substrate16. Briefly, erythrocyte suspensions were diluted
with cold distilled water (1/15) and 3 times frozen and melted for
10 minutes. Erythrocyte lysate was mixed with concentrated
Drabkins solution and used in GSH-Px determination for 20
minutes. The result was presented in nmol/gHb.
Catalase (CAT) activities were determined as described by Beers
and Sizer17 and modified by Luck18 in which the degradation of
hydrogen peroxide was recorded spectrophotometrically at 240
nm. Erythrocyte packets were diluted 5 times with cold distilled
water and centrifugated 20 minutes at 3000 rpm. This erythrocyte
lysate was diluted in PBS (1/500) and used in CAT activity
determination for 5 minutes. One unit of CAT was defined as the
amount of enzyme that decomposes 1ηmol H202 /min under
specific conditions.
Measurement of superoxide dismutase (SOD) activity was
performed following the method by Sun et al19. Packed
erythrocytes were lysed with 4 C 1/10 distilled water. 0.3 ml
Hande Yapışlar
chloroform and 0.5 ml ethanol were added to remove Hb and
mixed for 1 minute. These mixtures were centrifuged for 1 hour at
13000 rpm and 4C. Supernatants were diluted with 0.001 M PBS
and used in SOD determination. Eryhtrocyte SOD activity was
expressed as U/gHb.
Statistical Analysis
The statistical Package for Social Sciences (SPSS 13.0) was
used for statistical analysis. The data were expressed as the
mean±SD. The data obtained were analyzed by the help of
Student's t test and One-Way Anova test for the possible
significant differences between the groups. We used One-Way
Anova to analyze the EI values; and Student's t test to analyze
lipid peroxidation and antioxidant levels. P< 0.05 was considered
as statistically significant.
Results
RBC Deformability Indexes
Figure 1 shows the EI curve for erythrocytes from control and
patient subjects at all shear stresses between 0.3 and 60 Pa. In all
shear stress levels, schizophrenic patients’ RBC deformability
levels were found to be decreased when compared to the control
values. The decrease is important statistically (p<0.05).
Antioxidant Enzyme and Lipid Peroxidation Values
Table I summarizes all analyzed biochemical parameters. The
average levels of MDA in the patient group was higher (p<0.05)
than that of the control group. In contrast, the mean levels of SOD,
CAT and GSH-Px were found to be significantly lower (p<0.05) in
patient group.
50
45
40
Elongation Index (EI)
35
30
25
Contol
20
Schizophrenia
15
10
5
0
0.3
0.6
1.2
3
6
12
30
60
Shear Stress (0.3-60 Pa)
Figure 1. Elongation Index (EI) Values of Erythrocytes of Control and
Schizophrenia Groups in different shear stresses (0.3-60 Pa)
135
Discussion
Schizophrenia is a devastating psychiatric disorder with a broad
range of behavioural and biologic manifestations. Numerous studies
suggest an association with genetic, endocrine, toxic-metabolic
factors for the etiology of schizophrenia. A point of convergence for
the theoretical models, occurs with regard to the neuronal
membrane. The neuronal membrane contains a high proportion of
PUFA and is the site for oxidative stress10.
Free radicals are highly reactive chemical species generated
during normal metabolic processes which in excess can lead to
membrane damage. Oxidative stress is a state when there is
imbalance between the generation of reactive oxygen species
(ROS) and antioxidant defence capacity of the body. Neurons are
mostmitotic cells. It is hard to refresh a neuron which has been
damaged heavily by oxidative stress. Also the brain has a high
oxygen consumption rate and these properties of the brain make it
vulnerable to oxidative damage. Lipids are particularly susceptible to
oxidative stress. There are a lot of phospholipids and PUFAs in brain
tissue under physiological conditions. The changes in PUFAs
metabolism, increased lipid peroxidation and the presence of
oxidative stress are found in schizophrenia. They can change the
neuron membrane stability or even cause cell death owing to
oxidative stress. In various types of schizophrenia antipsychotic
treatment affects the oxidative state of erythrocyte membranes in a
different way8,10,20.
In the present study, we determined significantly higher lipid
peroxidation levels in schizophrenic patients than in the controls.
Increased lipid peroxidation levels disable cellular membrane
functions by stimulating phospholipase A2 and thus releasing
interleukins by stimulating the immune system21. Our data support
other studies that have shown an increased lipid peroxidation in
schizophrenia1,21-26. TBARS is an end product of lipid peroxidation.
In this study, antioxidant enzymes (SOD,GSH-Px and CAT) are
found to be decreased statistically in schizophrenic patients. In the
literature, decreased erythrocyte SOD, GSH-Px and CAT activities
have been found in most studies23,27,28. On the other hand, there
are also some contradictory results. In some studies, increased
SOD, GSH-Px and CAT activities have been reported21,29,30. In the
present study, increased TBARS levels may be due to insufficent
antioxidant acitivity in schizoprenic patients. SOD dismutases
superoxide radicals to form hydrogen peroxide which in turn is
changed to water and oxygen by GSH-Px and catalase, thereby
preventing the formation of hydroxyl radicals. Failure of this
antioxidative system results in enhanced lipid peroxidation25.
The damage induced by lipid peroxidation renders the cell
unstable, and therefore compromises fluidity, permeability, signal
transduction and causes receptor, mithocondrial DNA and nuclear
Table I. Antioxidant enzyme and lipid peroxidation levels of control and schizophrenia groups.
MDA(nmol/gHb)
CAT (U/gHb)
GSH-Px(U/gHb)
SOD(U/gHb)
Control
77.2±18.4
194.4±37
27.2±12.6
1622±421
Schizophrenia
98±20.6*
158.2±32*
18.5±8.20*
1112±368*
*Significantly different from control group (p<0.05).
136
Hande Yapışlar
alterations. The existence of these products within cell membranes
results in an unstable membrane structure, altered membrane
fluidity and permeability and impaired signal transduction9,10.
The ability of the RBC to deform is of crucial importance for
performing its function of oxygen delivery and it is also a
determinant of the cell survival time in the circulation31,32. Several
factors may contribute to a shortened RBC life span, including
reduced RBC deformability, which can lead to an increased splenic
sequestration and erythrophagocytosis33,34. RBC deformability
depends on the cell geometry (surface/volume ratio), cytoplasmic
viscosity, and viscoelastic properties of the RBC membrane35.
These hemorheological determinants can favour an increase in
peripheral resistances and in arterial blood pressure, causing or
worsening hypertension, a decrease in oxygen transport to tissue and
peripheral perfusion, a decrease of the active exchange surface area
in the microvasculature, especially in complicated hypertension36.
Normally the RBCs must be deformed (they usually become
parachuted) in order to pass through the microcirculation.
Reduction of the RBCs deformability results in poor RBCs flow
through the microcirculation and subsequently poor tissue
oxygenation37. Increase of the blood viscosity results in global
reduction of brain perfusion38. Although the brain represents only
2% of the body weight, it utilizes fully 25% of the body’s total
oxygen consumption. Decreased RBC deformability will also
decrease oxygen utilization. Also RBC deformability is one of the
main determinants of resistance against blood flow. Decreased RBC
deformability may cause some important clinic implications such as
ischemic brain, which may underlie the pathophysiologic
mechanism of schizophrenia. Also, impaired RBC deformability may
cause problems to schizophrenic patients vulnerable to
cardiovascular disease, as one of the determinants of the blood
fluidity is properties of RBC.
In the literature, there is a study supporting our results.
Nakashima et al. found schizophrenic patients had significantly
lower erythrocyte deformability than did the normal control39. All
these results suggest that there is a disturbance of microcirculation
and tissue oxygenation in schizophrenic patients.
Central nervous system cells are more vulnerable to the toxic
effects of free radicals because they have a high rate of
cathecholamine oxidative metabolic activity10,40. The results
suggest that at least some of the schiophrenia disease process can
be traced in peripheral tissue like plasma, blood cells or liver41.
Specificially free radical mediated abnormalities may contribute
to the development of a number of clinically significant
consequenses, including prominent negative symptoms, tardive
dyskinesia, neurological soft signs and Parkinsonian symptoms3.
These findings provide a basis for the development of novel
therapeutic models, including fatty acid and antioxidant
supplemantation in the future.
Further elucidation of the role of free radical and antioxidants in
schizophrenia and its treatment will require systematic investigation.
Acknowledgement
This study was supported by the Erciyes University Research
Fund. We acknowledge Prof.Dr. M Tayfun Turan who allowed me to
study in the Erciyes University Psychiatry Department, and Dr.
Bayram Yildiz who helped me to collect venous blood from patients.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Altuntas İ, Aksoy H, Coskun İ, Çayköylü A, Akçay F. Erythrocyte superoxide
dismutase and glutathione peroxidase activities and malondialdehyde
and reduced glutathione levels in schizophrenic patients. Clin Chem Lab
Med 2000;38:1277-81. doi:10.1515/CCLM.2000.201
Mahadik SP, Mukherjee S, Horrobin DF, Jenkins K, Correnti EE, Scheffer RE.
Plasma membrane phospholipid fatty acid composition of cultured skin
fibroblasts from schizophrenic patients: comparison with bipolar patients
and normal subjects. Psychiatry Res 1996;63:133-42.
doi:10.1016/0165-1781(96)02899-5
Yao JK, Van Kammen DP, Walker JA. Red blood cell membrane dynamics
in schizophrenia. II. Fatty acid composition. Schizophr Res 2000;42:7-17.
doi:10.1016/0920-9964(94)90045-0
Reddy RD, Keshavan MS, Yao JK. Reduced red blood cell membrane
essential polyunsaturated fatty acids in first-episode schizophrenia at
neuroleptic-naive baseline. Schizophr Bull 2004;30:901-11.
Dietrich-Muszalska A, Olas B, Rabe-Jablonska J. Oxidative stress in blood
platelets from schizophrenic patients. Platelets 2005;16:386-91.
doi:10.1080/09537100500128872
Hamazaki K, Choi KH, Kim HY. Phospholipid profile in the postmortem
hippocampus of patients with schizophrenia and bipolar disorder: no
changes in docosahexaenoic acid species. J Psychiatr Res 2010;44:68893. doi:10.1016/j.jpsychires.2009.11.017
Romano AD, Serviddio G, de Matthaeis A, Bellanti F, Vendemiale G.
Oxidative stress and aging. J Nephrol 2010;23 Suppl 15:S29-36.
doi:10.1142/9789812775733_0059
Pazvantoglu O, Selek S, Okay IT, et al. Oxidative mechanisms in
schizophrenia and their relationship with illness subtype and symptom
profile. Psychiatry Clin Neurosci 2009;63:693-700.
doi:10.1111/j.1440-1819.2009.02015.x
Simsek F. Serbest oksijen radikalleri, antioksidanlar ve lipid peroksidasyonu.
Turkiye Klinikleri J Pediatr 1999;8:42-7.
Fendri C,Mechri A, Khiari G, Othman A, Kerkeni A, Gaha L. Oxidative
stress involvement in schizophrenia pathophysiology: a review. Encephale
2006;32(2 Pt 1):244-52.
Rao AV, Balachandran B. Role of oxidative stress and antioxidants in
neurodegenerative diseases. Nutr Neurosci 2002;5:291-309.
doi:10.1080/1028415021000033767
Van Rensburg SJ, Smuts CM, Hon D, et al. Changes in erythrocyte
membrane fatty acids during a clinical trial of eicosapentaenoic acid (EPA)
supplementation in schizophrenia. Metab Brain Dis 2009 Dec;24:65972. doi:10.1080/1028415021000033767
Sethom MM, Fares S, Bouaziz N, et al. Polyunsaturated fatty acids deficits
are associated with psychotic state and negative symptoms in patients
with schizophrenia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids
2010;83:131-6. doi:10.1016/j.plefa.2010.07.001
Ruef P, Pöschl JMB, Linderkamp O, The Rheodyn SSD for measuring
erythrocyte deformability. Biorheology 1995;32:357-8.
doi:10.1016/0006-355X(95)92349-F
Draper H, Hadley M. Malondialdehyde determination as an index of lipid
peroxidation. Methods Enzymol 1990;186:421-31.
doi:10.1016/0076-6879(90)86135-I
Paglia DE, Valentine WN. Studies on the quantative and qualitative
characterization of erythrocye glutathione peroxidase. J Lab Clin Med
1967;70:158-69.
Beers RF, Sizer IW. A spectrophotemetric method for measuring the
breakdown of hydrogen peroxide by catalase.J Biol Chem 1952;95:133-40.
Lück H. Catalase. In: Bergmeyer HU, editor. Methods of Enzymatic
Analysis. Weinheim: Verlag Chemie-GMBH, 1965:885-94.
Sun Y, Oberley LW, Li Y. A simple method for clinical assay of superoxide
dismutase. Clin Chem 1988;34:497-500.
Mahadik SP, Mukherjee S. Free radical pathology and antioxidant defense
in schizophrenia: a review. Schizopr Res 1996;19:1-7.
doi:10.1016/0920-9964(95)00049-6
Kuloglu M, Ustundag B, Atmaca M, Canatan H, Tezcan AE, Cinkilinc N.
Lipid peroxidation and antioxidant enzyme levels in patients with
schizophrenia and bipolar disorder. Cell Biochem Funct 2002;20:171-5.
doi:10.1002/cbf.940
22. Srivastava N, Barthwal MK, Dalal PK, et al. Nitrite content and
antioxidant enzyme levels in the blood of schizophrenia patients.
Psychopharmacology 2001;158:140-5.
doi:10.1007/s002130100860
23. Li HC, Chen QZ, Ma Y, Zhou JF. Imbalanced free radicals and antioxidant
defense systems in schizophrenia: a comparative study. J Zhejiang Univ Sci
B 2006;7:981-6. doi:10.1631/jzus.2006.B0981
24. Zhang XY, Tan YL, Cao LY, et al. Antioxidant enzymes and lipid
peroxidation in different forms of schizophrenia treated with typical and
atypical antipsychotics. Schizophr Res 2006;81:291-300.
doi:10.1016/j.schres.2005.10.011
25. Sarandol A, Kirli S, Akkaya C, Altin A, Demirci M, Sarandol E. Oxidativeantioxidative systems and their relation with serum S100 B levels in
patients with schizophrenia: effects of short term antipsychotic treatment.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007;31:1164-9.
doi:10.1016/j.pnpbp.2007.03.008
26. Morera AL, Intxausti A, Abreu-Gonzalez P. Winter/summer seasonal
changes in malondialdehyde formation as a source of variance in
oxidative stress schizophrenia research. World J Biol Psychiatry 2009;10(4
Pt 2):576-80. doi:10.1080/15622970801901802
27. Othmen LB, Mechri A, Fendri C, Bost GC, Gaha L, Kerkeni A. Altered
antioxidant defense system in clinically stable patients with schizophrenia
and their unaffected siblings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
2008;32:155-9. doi:10.1016/j.pnpbp.2007.08.003
28. Akyol O, Herken H, Uz E, et al. The indices of endogenous oxidative
and antioxidative processes in plasma from schizophrenic patients.
The possible role of oxidant/antioxidant imbalance Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26:995-1005.
doi:10.1016/S0278-5846(02)00220-8
29. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Elevated serum superoxide
dismutase and thiobarbituric acid reactive substances in different phases
of bipolar disorder and in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol
Biol Psychiatry 2008;32:1677-81. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.07.001
Hande Yapışlar
137
30. Herken H, Uz E, Ozyurt H, Sögüt S, Virit O, Akyol O. Evidence that the
activities of erythrocyte free radical scavenging enzymes and the products
of lipid peroxidation are increased in different forms of schizophrenia. Mol
Psychiatry 2001;6:66-73. doi:10.1038/sj.mp.4000789
31. Mohandas N, Chasis JA, Shohet SB. The influence of membrane skeleton
on red cell deformability, membrane material properties, and shape.
Semin Hematol 1983;20:225-42.
32. Stuart J, Nash GB. Red cell deformability and haematological disorders.
Blood Rev 1990;4:141-7. doi:10.1016/0268-960X(90)90041-P
33. Mohandas N, Phillips WM, Bessis M. Red blood cell deformability and
hemolytic anemias. Semin Hematol 1979;16:95-114.
34. Baskurt OK. The role of spleen in suppressing the rheological alterations
in circulating blood. Clin Hemorheol Microcirc 1999;20:181-8.
35. Fung YC. Theoretical considerations of the elasticity of red cells and small
blood vessels. Fed Proc 1966;25:1761-72.
36. Cicco G, Pirrelli A. Red blood cell (RBC) deformability, RBC aggregability
and tissue oxygenation in hypertension. Clin Hemorheol Microcirc
1999;21:169-77.
37. Cicco G, Cicco S. Hemorheology and microcirculation in some
pathologies of internal medicine Minerva Med 2007;98:625-31.
38. Lenz C, Rebel A, Waschke KF, Koehler RC, Frietsch T. Blood viscosity
modulates tissue perfusion: sometimes and somewhere. Transfus Altern
Transfus Med 2008;9:265-72.
39. Nakashima H, Ueda K, Yasugawa S, Katsuragi S, Kimura T, Miyakawa T.
Erythrocyte deformability in schizophrenic patients. Psychiatry Clin
Neurosci 1996;50:191-4. doi:10.1111/j.1440-1819.1996.tb02741.x
40. Esrefoglu M. Hücre hasarı ve ölümü: Oksidatif stres ve antiksidan savunma
sistemi. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2009;29:1660-76.
41. Tylec A, Jarzab A, Stryjecka-Zimmer M, Wójcicka A. Stress oxidative in
schizophrenia. Pol Merkur Lekarski 2007;23:74-7.
138
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02399.1
Varfarin Kullanım Öyküsü Olan Hastalarda, INR Değerleriyle
Komplikasyon Gelişim Risk İlişkisinin Ortaya Konması
The Investigation of the Relation Between INR Levels and Risk of Complication in
Patients with a History of Warfarin use
Serkan Emre EROĞLU1, Arzu ALTINOK DENİZBAŞI1, Çiğdem ÖZPOLAT1, Haldun AKOĞLU2, Özge ECMEL ONUR ONUR1, Ebru AKOĞLU ÜNAL1
1Acil
Tıp Anabilim Dalı, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Turkey
2Acil
Servis, Kartal Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, İstanbul, Turkey
Özet
Abstract
Amaç: Günümüzde en çok kullanılan oral antikoagülan olan varfarinin doz
aşımı durumunda ciddi komplikasyonlar çıkmaktadır. Bu çalışmada
international normalized ratio (INR) düzeyleri ile varfarin komplikasyonları
arasındaki ilişkinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Objective: Warfarin is the most commonly used oral anticoagulant agent. In
overdose situations, serious complications may occur. The aim of the study
was to determine the correlation between the international normalized
ratio (INR) levels and complications due to warfarin.
Patients and Methods: The study was performed prospectively at the
Department of Emergency Medicine, Marmara University Hospital between
July 2006 and July 2007. Patients whose complaints were due to warfarin
overdose were included in the study. The presentations and outcomes of
these patients were analyzed. SPSS 15.0 was used for the analysis. The Chisquare test was used for the statistical analysis. The statistical difference
p<0.05 is considered as significant.
Results: During the study period, 105 patients with high INR levels were
evaluated in the emergency department. 45.7% of these patients
presented to the Emergency Service in less than 12 hours. INR levels were
over 10.0 in 30.4%, and below 3.5 in 21.9% of the patients. 2 patients
had to stay in the intensive care unit for following and treatment. There
was no correlation between the INR levels and the bleeding risk (p>0.05).
Conclusion: There is no significant correlation between the INR levels and
the severity of the bleeding (p>0.05). (Marmara Medical Journal
2012;25:138-42)
Key Words: Warfarin, INR levels, Vitamin K, Anticoagulant agents,
Hemostasis
Hastalar ve Yöntem: Bu araştırmada, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hastanesi Acil Servisi’ nde Temmuz 2006 ve Temmuz 2007 tarihleri arasında
varfarin kullanımına bağlı olduğu düşünülen şikayetlerle başvuran hastalar
prospektif olarak incelendi. Varfarin kullanan bu hastaların, şikayet, takip
planları ve sosyodemografik özellikleri analiz edildi. Analizlerde SPSS 15.0
programı kullanıldı. İstatistiksel analiz için ki-kare testi kullanıldı. Farkı p<0,05
olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Çalışma dönemi içinde INR yüksekliği bulunan 105 hastanın
değerlendirmesinin acil serviste yapıldığı saptandı. Kanaması olan bu
hastaların %45,7’sinin acile başvuru süresi 12 saatten kısa idi. Tüm
hastalardaki serum INR değerleri bakıldığında, %30,4’ü 10,0’unun üstünde,
%21,9’unda ise 3,5 ve altında idi. Tüm hastalar içinde 2 hastaya yoğun
bakım ünitesi takip ve tedavisi gerekti. INR değerleri ile kanama riski arasında
bir ilişki saptanmadı (p>0,05).
Sonuç: INR değeri ile kanamanın ciddiyeti arasında belirgin korelasyon
olmadığı saptanmıştır (p>0,05). (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
2012;25:138-42)
Anahtar Kelimeler: Varfarin, INR düzeyi, Vitamin K, Antikoagülan ajan,
Hemostaz
İletişim/Correspondence to: Dr. Serkan Emre Eroğlu, Acil Tıp Anabilim Dalı, Pendik Eğitim ve Araştırma Hastahanesi, Marmara Üniversitesi, Kaynarca, Pendik, İstanbul, Türkiye
Eroğlu ve ark.
Varfarin Tedavisi Sırasında Gelişen Komplikasyonların INR ile İlişkisi
Giriş
Hastalar ve Yöntem
Bir yıllık süre boyunca 63’ü kadın, toplam 105 hasta çalışma alındı.
Hemoglobin ve INR değerlerinin, cinsiyet ile ilişkisi sorgulandığında
anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Olguların 68’i 70 yaş ve
üzerinde iken (%64,7), yalnızca 8 olgu 40 yaş altındaydı (%7,6).
Hemoglobin ve INR değerlerinin, yaş ile ilişkisi sorgulandığında
anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Olgular özgeçmişlerine göre
incelendiğinde, diabetes mellitus’u (DM) olan 20 (%19,0),
hipertansiyonu olan 67 (%63,8) ve karaciğer hastalığı olan 2 olgu
(%1,9) saptandı. Bu olgular karışık olarak değerlendirildiğinde ise;
hem DM hem de hipertansiyonu olan 16 olgu tespit edildi. DM’ u
olan 20 olgunun 13’ü (%65,0) 70 yaş ve üstünde iken sadece bir olgu
60 yaş altında idi. Hipertansiyonu olan 67 hastanın ise 49’u (%73,1)
70 yaş ve üstündeydi. Bu hastalıkların, hemoglobin ve INR değerleri ile
karşılaştırılmalarından istatistiksel anlamlılık çıkmadı (p>0,05).
Çalışmaya alınan olguların 15’ inde (%14,3) başvuru tarihinde
devam etmekte, ya da tanısı o gün konulmuş enfeksiyon
mevcuttu. Bu hastalarda, enfeksiyon-INR düzeyi ilişkisi
incelendiğinde, enfeksiyonu olanlarda INR değeri ortalama 10,5,
olmayanlarda ise ortalama 6,7 bulundu (Şekil 1). Aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi (p= 0,004).
Çalışmada, varfarin ile etkileştiği kanıtlanmış olan ajanları
kullanan olguların sayısı 62 olup (%59,0), hem etkileşen ajan
kullanımı hem de başvuru anında enfeksiyonu olan olgu sayısı ise,
8 (%7,6) olarak tespit edildi. Varfarin ile etkileştiği bilinen
ajanlardan en az birini kullandığı tespit edilen 62 olgunun 26’
sında asetaminofen, 14’ ünde aspirin kullanımı saptandı.
İncelememize göre; etkileşen ilaç kullanımı varken şikayetle
başvuranların sayısı, bu ilaçları kullanmayanların şikayetle
başvurusundan daha fazla idi. İstatistiksel açıdan değerlendirildiğinde,
varfarin ile etkileştiği bilinen ilaç kullanılsın ya da kullanılmasın, Acil
servise kanama ile başvuran hastalar ile bu hastalara ait ortalama INR
düzeyleri karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark olmadığı saptandı (p>0,05). Çalışmaya alınan olguların 66’ sının
Kardiyoloji, 24’ ünün Nöroloji, 15’ inin ise Göğüs Hastalıkları ve KalpDamar Cerrahisi gibi diğer dalların polikliniklerinden takip edildiği
öğrenildi.
VAR
ENFEKSİYON VARLIĞI
YOK
20,00
20,00
15,00
15,00
10,00
10,00
5,00
5,00
0,00
0,00
12,5
10,0
7,5
Frekans
5,0
2,5
0,0
Kısaltmalar: INR= The International Normalized Ratio
Şekil 1. Enfeksiyon varlığı-INR ilişkisi
2,5
5,0
7,5
Frekans
10,0
12,5
INR
Araştırma, prospektif tek merkezli olarak yürütülmüş olup,
“Etik Kurul” onayını takiben Temmuz 2006-Temmuz 2007
tarihleri arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Acil
servisinde yapıldı. 18 yaş ve üstü olma, başvuru anında varfarin
kullanmakta olma ve varfarin kullanımı ile ilişkili bir şikayetle
gelme çalışmaya alınma kriterleri olarak kabul edildi. Diğer bir
alınma kriteri de; hastanın şikayeti olmamasına rağmen INR
değerinin 3,5 üstü ölçülmesi olup, bu değerin alt sınır kabul
edilme nedeni; endikasyon yaratan patolojiye göre değişmekle
birlikte sıklıkla 2,5-3,5 INR aralığının varfarin tedavisinde hedef
kabul edilmesi idi. Çalışmaya alınan olguların yaş, cinsiyet,
özgeçmiş, takip eden bölüm, varfarin kullanma süresi, şikayet ve
bu şikayetin kaçıncı saatinde acil servise başvurduğunun
sorgulanması yanında hemogram ve protrombin zamanı (PT)/
INR tetkikleri yapıldı. Yine, hastaların ilk değerlendirmesi
sonrasındaki tedavi planlaması da, not edilerek toplamda
kullanılan eritrosit süspansiyonu (ES), taze donmuş plazma (TDP)
miktarı ve K vitamini dozu saptanmaya çalışıldı.
Çalışmada istatistiksel yöntem olarak ki-kare uygunluk testi
kullanılırken, P<0,05 olması anlamlı kabul edildi. Parametrik
sonuçların değerlendirilmesinde, ortalama±standart sapma ve
%95 güven aralığı (GA) kullanıldı. Yine bu verilerden bazılarının
değerlendirilmesinde Pearson korelasyon analizi de uygulandı.
Çalışma değerlendirilmesi sürecinde “SPSS 15.0”
programından destek alındı.
Bulgular
INR
Günümüzde en sık kullanılan oral antikoagülan olan varfarin,
1950’li yıllarda klinik kullanıma girmiş olup, etkisini faktör 2, 7, 9,
10 üzerinden gösterir. Karaciğerde sentezlendiğinde inaktif olan
bu faktörlerin aktif hale geçebilmeleri için, glutamik asit
rezidülerinin karboksillenmesi gerekir. Bu reaksiyonda, K vitamini
de kofaktördür. Epoksit redüktaz, K vitaminini eski “redükte”
haline dönüştürür1. İyi planlanmış klinik çalışmalar, değişik klinik
durumlar ve hastalıklarda antitrombotik etkinliğinin varolduğu
gösterilen varfarin2, etkisini epoksit redüktazı inhibe ederek
gösterir. Birçok hastalığın tedavisinde ve yine birçoğunun da
önlenmesinde endike olan varfarinin kullanımı sırasında spontan
veya minimal travma ile bile oluşabilecek hemotoraks,
hemoperitonyum, kas hematomu, hemartroz, intrakranyal
hematom gibi durumlara rastlanabilmektedir3-5.
Çalışmamızda; Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi
Acil Servis, Dahiliye ve Nöroloji polikliniklerine, varfarin
kullanımına bağlı olduğu düşünülen şikayetler ile başvuran, veya
takipleri sırasında international normalized ratio (INR) değerlerinin
3,5’u geçtiği gözlenen semptomsuz hastaların şikayet, takip
planları ve sosyodemografik özelliklerinin analiz edilerek INR
değerleri ile komplikasyon gelişim riski arasındaki ilişkinin
incelenmesi amaçlanmıştır.
139
Eroğlu ve ark.
Olguların, ancak 14’ünün (%13,4) bu polikliniklerden
çalışmaya alınmak üzere yönlendirildiği, geriye kalan 91 olgunun
(%86,6) kabulünün ise Acil serviste yapıldığı saptandı. Çalışma,
hastaların şikayetleri olduğu zaman, poliklinikler yerine, anlamlı
derecede Acil servise başvurduğunu gösterdi (p<0,05).
Çalışmada istatistiksel anlam taşıyan diğer bir bulgu da;
hemoglobin değerinin, Acil serviste izlenilen hastalar ile
yatırılmayan hastalar arasındaki farklılığı idi (p<0,01). Buna göre,
hemoglobin, Acil serviste izlenilenlerde (n=80) ortalama 10,2
(tüm birimlere yatırılan hastalarda dahil edilirse ortalama 10,4),
servislere yatırılmayanlarda (n=21) ise ortalama 12,5 idi.
Çalışmada, başvuru öncesi varfarin kullanım süresi de
değerlendirildi. 51 olgu (%49,5), 2 yıl ve üstü süredir varfarin
tedavisi almakta iken, 30 olgu (%28,6), 6 aydan az bir süredir bu
tedaviyi aldığını ifade ettiği görüldü.
Varfarin kullanım süresi, şikayet varlığı ile karşılaştırıldığında;
şikayeti olan 83 hastanın 62’sinin (%74,6) 6 aydan daha uzun
süredir bu tedaviyi aldığını tespit ettik. Takip edilen bu olguların
büyük çoğunluğunun (%86,7) varfarin doz ayarı için, düzenli
aralıklarla kontrollere geldiğini bildirmesine karşın, düzenli
geldiğini ileten bu hastalardan 21’inin (%23,1) bir aydan daha
nadir aralıklarla kontrole geldiği saptandı.
Çalışmamızda, hastane birimlerine gelen ve INR yüksekliği
tespit edilmiş hastalar komplikasyon varlığı açısından
değerlendirildi. Gerek Acil serviste, gerekse polikliniklerde INR
yüksekliği tespit edilmiş hastalardan 22’ sinin (%21), çalışmaya
alındığı tarihte varfarin kullanımına bağlı olduğu düşünülen
komplikasyonlara sahip olmadığı, 83’ünün ise, almakta olduğu
varfarin tedavisi ile ilişkilendirilen geliş nedeni olduğu saptandı.
Geliş nedeni varfarin tedavisiyle ilişkilendirilen bu 83 hastanın 54’
ü, 70 yaş ve üzerinde iken 5’i 40 yaş altındaydı.
Şikayetle gelen hastalar, başvuru saatleri açısından
incelendiğinde ise; 83 olgunun 36’sının ilk 12 saatte başvurduğu
saptandı.
Çalışma kapsamında yapılan hemogram ve PT/INR tetkiklerine
göre hemoglobin 3,5-17,9 (ort. 10,7±2,8 %95 GA 10,2-11,3) ve
INR 1,3-15,9 aralığında olup (ort. 7,2±4,4 %95 GA 6,4-8,1),
varfarin tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen şikayetlerle başvuran
hastaların ortalama hemoglobin değeri 10,5, ortalama INR değeri
ise 7,1 idi. Şikayeti olmayan hastalarda ise bu değerler 11,6 ve 7,8
şeklindeydi. Şikayet belirterek başvuran olguların hemoglobin
değerinin, belirtmeyenlere göre daha düşük saptanması
istatistiksel anlamlı kabul edilmedi.
Hastaların hemoglobin değerleri ile INR düzeyleri arasında
anlamlı bir korelasyon saptanmadı.
Varfarin ile antikoagüle edilen hastalardan şikayetleri olanları
(n= 83) değerlendirildiğinde; 32 olguyla, en sık etkilenen sistemin
Gastrointestinal sistem (GİS) olduğu saptanırken (%38,5), bu
sistem içinde de en fazla üst GİS (n=27) bulgularına rastlandığı
tespit edildi.
Yirmi üç hastada (%21,9) INR 3,5’un altında iken, 32 hastada
(%30,4) 10’un üzerindeydi. Onun üzerinde değerlere sahip bu 32
hastanın 5’inde INR’nin ölçülemeyecek yükseklikte olduğu
görüldü.
Sistem veya organ etkilenimine göre hemoglobin değerleri
araştırıldığında, en düşük hemoglobin ortalamasının 8,9 ile üst
gastrointestinal sistem etkileniminde olduğu tespit edildi.
Etkilenen organ ya da sistemler INR düzey ortalaması açısından
incelendiğinde ise en yüksek ortalamanın birden fazla sistem ya da
organın tutulduğu durumda görüldüğü saptandı (9,8). Şekil 2’de
ayrıntılarıyla yer verilen bu saptamada, en düşük INR ortalaması ise
burun mukozası etkileniminde görüldü.
İzlenerek tedavisinin yapılması gereken 84 olgunun 80’i
(%95,2) Acil serviste, 2’sinin ise yoğun bakım ünitesinde takip
edildiği saptandı. Yoğun bakım ünitesine alınan hastalardan
birinde üst gastrointestinal sistem (GİS) kanaması, diğerinde ise
beyin kanaması tanısı mevcuttu. GİS kanaması sonrası gelişen vital
ve genel durum bozukluğu sebebiyle yoğun bakım ünitesine
alınan hastanın geliş INR ve Hemoglobin değeri 3,2 ve 8,8 olup,
Acil serviste takibi sırasında K vitamini yanında, beşin üzerinde TDP
ve ES aldığı tespit edildi.
Çalışmaya
alınan
hastalara
uygulanan
tedavilerin
değerlendirilmesi neticesinde, 32 (%30,5) olguya K vitamini
verildiği tespit edildi. Çalışmaya alınan tüm hastalar içinde, 32
olguya ES, 61 olguya ise TDP verildiği tespit edildi.
Varfarin ile ilişkilendirilen şikayetle gelen hastalara verilen TDP
yüzdeleri incelendiğinde şikayeti olan %63 hastaya TDP verildiği,
şikayeti olmayan %63 hastaya ise TDP verilmediği (n=14)
saptandı. Yapılan değerlendirmede şikayet varlığı ve TDP verilmesi
arasındaki ilişkinin istatistiksel anlamlılık taşıdığı, şikayet varlığı ya
da yokluğunun TDP verilmesi açısından belirleyici faktör olduğunu
saptandı.
Çalışmaya alınan hiçbir olgu varfarin kullanımı nedeni ile
hayatını kaybetmediği saptandı.
Tartışma
Varfarin, kumarol türevi bir oral antikoagülandır. K vitamininin
etkilerini antagonize ederek etki gösterir. Etkisinin tam olarak ortaya
çıkması için en az 48-72 saat gereklidir. Sodyum tuzu şeklinde
20,00
15,00
INR
140
10,00
5,00
0,00
AKCİĞER
ALT GIS
DERİ
BURUN
BİRDEN
FAZLA
ORGAN
ETKİLENEN ORGAN GRUPLARI
UST GIS MESANE
DİĞER
Şekil 2. Etkilenen organ veya sistemlerde INR ortalamaları
ETKİLENEN
ORGAN YOK
kullanılır. Biyoyararlanımı %100’e yakındır. Gastrointestinal
sistemden emilimi için safraya ihtiyaç vardır. Plazmada %99
oranında albümine bağlı olduğundan, renal eliminasyonu yavaştır.
Plazma yarılanma süresi (t1/2) 36 saattir. Terapötik indeksi dar olan
bu ajanın klinik takibinde, INR değeri kullanılmaktadır. INR’ nin 4,0
- 6,0’ın üzerinde olduğu durumlarda kanama riski dramatik şekilde
arttığı halde kesin kanama riski düşüktür Bu risk, ileri yaş,
hipertansiyon tedavisi alma, inme öyküsü, etkileşim gösteren ilaç
kullanımı gibi hastaya göre değişen durumlarda artar6,7.
Birçok hastalığın tedavisinde ve yine birçoğunun da
önlenmesinde endike olan varfarinin kullanımı sırasında dikkat
edilmediği takdirde, ve hatta spontan olarak dahi, hastalar için
problemler yaratabilmektedir. Kas hematomu, hemotoraks,
intrakranyal hematom ve hemartroz bu problemlerden birkaçıdır3.
Bu sebeple, endike olduğu hastalarda kullanılmamasının getireceği
riskler yanında, kullanımın da getireceği risklerin tedavi boyunca
akıldan çıkarılmaması gerekmektedir. Varfarin tedavisi altında
muhtemel olan bu komplikasyonların en aza indirilmesi amacıyla,
hastaların düzenli poliklinik takibine çağrılması son derece
önemlidir. Bununla birlikte çalışmamızda; çalışmaya alınma
kriterlerini karşılayan 105 olgunun, %86,6’sının Acil servise
doğrudan başvurduğu saptanmıştır. Şikayet varlığı durumunda,
hastalar istatistiksel anlam yaratacak şekilde Acil servisleri daha çok
kullanmıştır (p<0,05). Tedavisi izlenerek yapılması gereken
olguların %95,2’sinin (n=80), Acil serviste başarıyla tedavi edilmesi,
Acil servislerin önemini ortaya koyan bir bulgu olarak kabul
edilebilir.
Varfarin gibi antikoagülan ajanların kanamayla ilişkili
komplikasyonlarının olduğu ve geliştiklerinde de kolaylıkla fark
edilebilecekleri düşünüldüğünde, çalışmadan çıkan diğer ilginç
bulgu da olguların yarıdan fazlasının 12 saatten sonra gelmesi idi.
Bu sonuç, sosyokültürel seviye ve hastalıklara genel yaklaşım
açısından toplum bilimcilerce değerlendirilmesi gereken bir bulgu
olarak varsayılabilir.
Literatür ile uyumlu olarak, bizim çalışmamızda da;
gastrointestinal sistem kanamaların yaklaşık yüzdeye sahip olduğu
(%38,5) saptandı8. Sadece diğer sistemler arasında değil,
gastrointestinal sistem dahi, ayrı ayrı düşünüldüğünde üst
gastrointestinal sistem kanamalarının ciddi sayılabilecek orandaki
sıklığı (%32,5) sebebiyle varfarin önerilen hastalara daha yakın
klinik takip gerekmektedir. Bu sistemde kanamaların sık
saptanmasının ve atlanmasının çeşitli nedenleri mevcuttur;
bunların başında peptik mukoza koruyucu tedavinin eksik olması,
tedavi öncesi endoskopik olarak yeterli derecede peptik
mukozanın kontrol edilmemesi, peptik mukozanın sindirim
sırasında direkt varfarin etkisine maruz kalması, bu kanamanın
vücudun dışından (örneğin deri veya idrardaki kanamalar gibi)
kolay fark edilememesi nedeni ile sinsi ve kronik seyretmesi
sayılabilir. En iyi önlem olarak mide koruyucu tedavinin de beraber
verilmesi ve hatta, varfarin tedavisi öncesi, hastaların mide barsak
sistemlerinin endoskopik araştırılması komplikasyon oranını
düşürebilir. Ancak, bu durumun maliyet ve sonuç açısından
çalışmalarla desteklenmesi daha doğru olacaktır.
Eroğlu ve ark.
141
Çalışmamızda enfeksiyon - INR düzeyi ilişkisi de incelenmiş olup,
enfeksiyon varlığında INR değerinin anlamlı derecede arttığı tespit
edildi (Şekil 1). Yapılan çalışmalar, özellikle de ağır enfeksiyonlar
sonrasında koagülasyonun tetiklendiğini gösterdiğinden, bu
sonucun hastaların var olan enfeksiyon için kullandıkları ajanlara
bağlı olabileceği düşünülebilinir9. Ancak, olguların enfeksiyonları
için kullandıkları ajanlar tespit edilmeye çalışıldığında karşılaştığımız
sonuç, bu düşüncemizin sorgulanması gerektiğini gösterdi. Zira,
başvuru tarihinde devam etmekte, ya da tanısı o gün konulmuş
enfeksiyonu olan olgu sayısı 15 iken, tüm hastalar içinde antibiyotik
aldığını belirtenlerin sayısı 3 idi. Bu duruma, hastaların ya da
yakınlarının yetersiz bildirimi sebep olabileceği gibi, çalışma
formumuzun doldurulması sırasında yeterli özenin gösterilmemesi
de neden olabilir. Aksi bir düşünce tarzı olarak ise, her ikisinin de bu
durumun nedeni olmadığı şeklinde olur, ki bu tip bir düşünce, ilgili
konuda yeni çalışmalar yapılmasının gerekliliğini gösterir.
Çalışmada, varfarin ile etkileştiği bilinen antibiyotik kullanımı az
olmasına karşın ciddi sayılabilecek çoğunlukta asetaminofen ve
aspirin kullanımı tespit edildi (n=40). Yaşlılarda en fazla ölüm ve
disabiliteye yol açan hastalık grubu olan kardiyovasküler hastalıklarda
aspirinin etkisinin tartışmasız olduğu10 ve yine araştırmacılarca
kardiyovasküler morbidite ve disabilite üzerine olumlu etkilerinin
giderek artacağı11 düşüncesinin varlığı ilerleyen yıllarda bu ajanın
daha da yüksek oranda karşımıza çıkabileceğini göstermektedir10,11.
İlaç etkileşimleri yanında, olguların özgeçmişleri de incelenmiş
olup; en sık rastlanılan hastalık hipertansiyon idi. %65’e yakını 70
yaş ve üzerinde olan olguların bulunduğu çalışmadan elde edilen
bu sonuç, görülme sıklığının yaşla birlikte arttığı düşünüldüğünde
beklentilerle uyumlu idi12 .
Çalışmada; hipertansiyon ile beraber sorgulanan diyabet ve
kalp yetmezliği durumlarından hiçbirisinin, hemoglobin ve INR
düzeyleri üzerine istatistiksel anlamlılık yaratacak farkı
oluşturmaması, önemli kabul edilmeli. Zira, bu hastalıkların akut
ataklarının olduğu dönem haricinde, kendilerinden ziyade;
tedavileri için kullanılan ajanların kanama riskini arttırdığı
varsayılabilir. Olguların özgeçmişlerinde sorgulanan diğer patoloji
olan karaciğer yetmezliği için ise; istatistiksel değerlendirme
yapılmasına izin vermeyecek sayıdaki olguda (n=2) saptanması
sebebiyle, yorum yapılması doğru olmayacaktır.
INR düzeyleri arasında istatistiksel anlamlılığı saptayamamıza
rağmen, etkileşen ilaç kullanımı varken şikayetle başvuranların
sayısının, bu ilaçları kullanmayanların şikayetle başvurusundan
daha fazla olduğunun tespiti önemlidir. Çalışmadaki bir diğer
önemli saptama da, şikayet varlığının hemoglobin ve INR değerleri
üzerinde istatistiksel anlamlı fark yaratmaması idi. Bir başka dikkat
çekici tespit de, bir hastanın geliş INR değerinin 3,16 gibi
kabul edilebilir sınırlarda olmasına karşın, yoğun bakım
ihtiyacı oluşmasıydı. Bu tespit; varfarin kullanmakta iken şikayetle
gelen hastalarda, durumun ciddiyetinin INR düzeyi ile
ilişkilendirilmemesi için uyarıcı olarak kabul edilebilir.
INR yüksekliğini gidermek üzere yapılan tedavi yaklaşımları da
çalışmada incelenmiş olup, hastalara K vitamininden ziyade TDP
verilmesinin tercih edildiği saptandı. Genel öneriye göre; sadece
142
Eroğlu ve ark.
hayatı tehdit eden kanama ve/veya INR > 20 gibi çok yüksek
değerlerdeki INR düzeyi durumunda uygulanan
TDP’nın
13
olgularımızda daha çok tercih edildiği saptandı . Acil servisimize
gelen hastaların çoğuna uzun dönem antikoagülasyon gerektiği
düşünüldüğünde, K vitaminin daha az kullanılmasının sebebi
tedavi sonrasında INR düzeylerinin dengede tutulamayacağı
endişesi olabilir. Bu hastalar normal şartlarda varfarin tedavisine
uzun süreli antikoagulasyon amacıyla devam etmekte olup 72
saati bulan uzun yarılanma ömrü olan K vitamini ile tedavi sonrası
antikoagulasyon şemaları bozulmaktadır. Kanamaları durdurulan
bu vakalarda sonraki aşamada tromboemboli riski açığa
çıkmaktadır. Bu nedenden dolayı hastaların daha kolay kendi
tedavi planlarını devam ettirebilmeleri için kısa süreli etkili TDP
verilmesi yüksek morbiditeli tromboemboli riski olan pulmoner
emboli, genç serebrovasküler olay gibi durumlarda tercih edilir.
Çalışmanın belki de en önemli göstergesi INR değerlerinin yan
etki ciddiyeti ile uyumlu olmadığıdır. Komplikasyonlarla gelen
hastaların %95,2 gibi yüksek bir oranının acil servislerde başarıyla
tedavi edilebilmesi, endike olduğu durumlarda varfarinin güvenle
başlanabilmesine de olanak sağlar.
Sonuç olarak; Gelişebilecek bir problemin önüne geçmek
amacıyla; hekimler, hastalarını tedavi boyunca bir çok değişkenle
INR düzeylerinde etkilenme olabileceği konusunda uyarmalı ve sık
kontrollere çağırmalıdır. Düzenli olarak INR kontrolü yaptıran hasta
gruplarına gerek kan alma sırasında, gerekse sonuç göstermek için
başvurdukları polikliniklerde öncelik tanıma veya randevusuz takip
olanağı sağlamak yoluyla doktora başvuruyu kolaylaştırmak,
komplikasyon riskini azaltacaktır. Varfarinle etkileşen ilaç kullanımı
olan hastaların, etkileşimi olan ilaç kullanmayan hastalara göre
daha sık aralıklarla takiplere çağrılması isabet olacaktır. Acil serviste
uyguladığımız tedavi ve mortalite üzerindeki mutlak başarı
düşünüldüğünde diğer Acil servis doktorlarının da tedavi ve
takipteki rolü, gerektiği ölçüde üstlenmesi son derece önemlidir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Süzer Ö. Farmakolojinin temelleri. 2. Basım. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri,
2002:381.
Gunnar HN, Ingela B, Hans J. Anticoagulant treatment in primary health
care in Sweden –prevalence, incidence and treatment diagnosis: a
retrospectivestudy on electronic patient records in a registered population.
BMC Fam Pract 2003;4:3 doi:10.1186/1471-2296-4-3.
Guly HR, Jones LO , Nokes TJC. Trauma in the anticoagulated patient.
Trauma 2005;7:155-61. doi:10.1191/1460408605ta343oa.
Eroğlu M, Çınar O, Çevik E, et al. Varfarin tedavisine bağlı komplikasyonlar
nedeniyle Acil servisten Yoğun Bakıma yatırılan olguların analizi. Turk J
Emerg Med 2011;11:9-12. doi:10.5505/1304.7361.2011.59455
Turfan M, Tasal A, Ergun F, Ergelen M. Tribulus terrestris, Avena sativa ve
Panax ginseng kombinasyonu (Clavis Panax) kullanımına bağlı ani INR
yükselmesi. Arch Turk Soc Cardiol 2012;40:259-61.
doi: 10.5543/tkda.2012.45793
Hanslik T, Prinseau J. The use of vitamin K in patients on anticoaguant
therapy: a practical guide. Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:43-55.
doi:10.2165/00129784-200404010-00005.
Rizk DV, Warnock DG. Warfarin-related nephropathy: another newly
recognized complication of an old drug. Kidney Int 2011; 80:131-3.
doi:10.1038/ki.2011.85
Fanikos J, Grasso-Correnti N, Shah R, Kucher N, Goldhaber SZ. Major
bleeding complications in a specialized anticoagulation service. Am J
Cardiol 2005;4:595-8. doi:10.1016/j.amjcard.2005.03.104.
Gando S, Nanzaki S, Sasaki S, et al. Significant correlations between
tissue factor and thrombin markers in trauma and septic patients with
disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost
1998;79:1111-5.
Calvery DC. Antiplatelet therapy in the elderly. Clin Geriatr Med
2001;17:3l-48. doi:10.1016/S0749-0690(05)70104-X
Bodur H,Borman P. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların geriatride
kullanımı. Geriatri 2002;5:24-9.
Altıparmak S, Karadeniz G, Altıparmak O, ve ark. Yaşlılarda hipertansiyon
prevelansı: Manisa örneği. Türk Geriatri Dergisi 2006;9:197-201.
Weber JE, Jaggi FM, Pollack, CV. Anticoagulants, antiplatelet agents, and
fibrinolytics. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergengy
Medicine: A Comprehensive Study Guide. 6th ed. New York:McGraw-Hill,
2004: 1354-8.
143
DOI: 10.5472/MMJ.2012.0.2472.1
Meconium/Stool and Urinary Patterns of Healthy Newborns
Sağlıklı Yenidoğanların Mekonyum/Gaita ve İdrar Yapma Şekilleri
Sinan Mahir KAYIRAN1, Egemen EROĞLU2, Petek KAYIRAN1, Soner SAZAK 3, Berkan GÜRAKAN1
1Department
of Pediatrics, American Hospital, Istanbul, Turkey
2Department
of Pediatric Surgery, American Hospital, Istanbul, Turkey
3Deapartment
of Pediatrics, Okmeydanı Training Hospital, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Objective: The time of passage of the newborn’s first meconium/stool is an
indicator of health and is used to screen for normal gastrointestinal tract
function. Most newborns urinate after birth, and this is an indication of
normal renal function. The aim of this study is to investigate the
meconium/stool and urinary patterns of healthy neonates, and to
determine whether they correlate with delivery mode, birth weight,
feeding method and its frequency.
Patients and Methods: Newborns with a gestational age of ≥ 34 week
delivered by normal vaginal delivery (NVD) or cesarean section (CS) were
included. The newborns were fed either breast milk exclusively or a
combination of breast milk and formula. The frequency of
meconium/stool and urine passage and the delivery type, birth weight,
and feeding method and its frequency were recorded throughout their
hospital stay.
Results: A total of 1095 newborns were included. By the first 24 h after
birth, 986 (90%) newborns had passed their first meconium or stool and
1084 (99%) newborns had passed their first urine. The mean number of
meconium/stool and urine passages was higher in neonates delivered by
CS. The mean number of meconium/stools within the first 24 h was higher
in newborns fed breast milk exclusively. Combination-fed newborns and
newborns with a lower birth weight had a higher mean number of urine
passages. The number of meconium passages in the first 24 h was
significantly lower in newborns weighing < 2500 g.
Conclusion: The mode of delivery, birth weight, and feeding method and its
frequency may influence meconium/stool and urinary patterns in newborns.
(Marmara Medical Journal 2012;25:143-7)
Key Words: Birth, Meconium, Neonatal, Urination
Amaç: Yenidoğanın ilk mekonyum/gaita çıkışı sağlıklı olmanın bir göstergesi
olup normal gastrointestinal sistem fonksiyonu için bir tarama testi olarak
kullanılmaktadır. Yenidoğanların çoğunun doğumdan sonra idrarını yapması
normal renal fonksiyonun göstergesidir. Bu çalışmanın amacı sağlıklı
yenidoğanların mekonyum/gaita ve idrar yapma şekillerini incelemek ve
doğum şekli, doğum ağırlığı ve beslenme yöntemi ve sıklığı ile ilişkisini
araştırmaktır.
Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya gestasyon haftası 34 haftadan büyük normal
vaginal yol ile ya da sezaryan ile doğmuş yenidoğanlar alındı. Yenidoğanlar
sadece anne sütü ya da anne sütü ve formula ile beslenmekteydi.
Mekonyum/gaita ve idrar yapma sıklığı ve doğum şekli, doğum tartısı ve
beslenme yöntemi ve sıklığı hastanede kaldıkları süre içinde kaydedildi.
Bulgular: Toplam 1095 yenidoğan çalışmaya alındı. Doğumdan sonra ilk 24
saat içinde 986 (%90) yenidoğan ilk mekonyum/gaita yaparken, 1084
(%99) yenidoğan ilk idrarını yaptı. Mekonyum/gaita ve idrar yapma
ortalama sayıları sezaryan ile doğanlarda daha yüksekti. Sadece anne sütüyle
beslenen yenidoğanlarda ilk 24 saatte mekonyum/gaita ve idrar yapma
ortalama sayıları daha yüksekti. Kombine beslenen yenidoğanlarda ve daha
düşük doğum tartılı yenidoğanlarda ortalama idrar sayıları daha yüksekti.
İkibinbeşyüz gramın altındaki yenidoğanlarda ilk 24 saatteki mekonyum
sayısı önemli oranda daha düşüktü.
Sonuç: Doğum yöntemi, doğum tartısı ve beslenme yöntemi ve sıklığı
yenidoğanlarda mekonyum/gaita ve idrar yapma paternini etkileyebilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Doğum, Mekonyum, Yenidoğan, İdrar
Correspondence to/İletişim: Sinan Mahir Kayıran, M.D., Department of Pediatrics, American Hospital, Güzelbahçe Sokak, No: 20, Nişantaşı, Şişli, Istanbul, Turkey
144
Kayıran et al.
Introduction
Routine follow-up evaluation of healthy term newborn babies is
recommended for 48 h after normal vaginal delivery (NVD) and 96h
after cesarean section (CS) because this may facilitate the early
detection of postpartum problems. In addition to monitoring vital
signs and signs of hemorrhage, infection, and hyperbilirubinemia,
neonates also should be monitored for at least one spontaneous
stool passage and regular urination1.
The time of passage of the newborn’s first meconium or stool is
an indicator of health and is used to screen for normal
gastrointestinal tract function. Failure to pass meconium may be an
early sign of intestinal obstruction or anatomic abnormality. Most
newborns urinate after birth, and this is an indication of normal renal
function. Failure to pass meconium, stool, or urine within the first
24h after birth is an important warning sign and indicates a
requirement for further investigation2.
No information is available about the meconium and urinary
patterns of Turkish neonates during their stay in the hospital nursery
room. Therefore, we carried out a prospective study to determine
the meconium, stool, and urinary patterns of a large newborn
population relative to their birth weight, type of delivery, and
feeding method and its frequency.
Newborns with a gestational age ≥ 34 wk that were delivered by
NVD or CS between January 2010 and January 2011 in the American
Hospital, Istanbul were included in the study. The study was
approved by the local ethics committee, and written informed
consent was obtained from the participating mothers.
The hospital had a discharge policy of ≥ 48 h for newborns
delivered by NVD and ≥ 72 h for newborns delivered by CS. Neonates
of ≥ 34 gestational weeks were routinely cared for in the newborn
nursery room. Neonates who were transferred to the Neonatal
Intensive Care Unit at any time were excluded from this study, and the
remaining neonates who stayed in the hospital for approximately four
days constituted the study population. All newborns were followed up
with respect to their defecation (meconium) and urination functions
in addition to other vital functions. The frequency of meconium
passage and urination and the feeding method and frequency of the
newborns were recorded in the nursery room.
Statistical analyses were performed using statistical software
(Statistical Package for Social Sciences, version 15.0, SPSS, Inc.,
Chicago, IL). Descriptive statistical analyses were performed;
categorical variables were determined, and numerical variables were
expressed as mean ± standard deviation. The χ² test (chi-square test)
was used to compare independent categorical variables. When the
assumptions of the chi-square test were not fulfilled, the Monte
Carlo simulation was used for multiple group comparisons and the
Fisher exact test was used for the comparison of 2 groups. For nonnormally distributed numerical variables, the Mann-Whitney test was
used to compare 2 groups. The Spearman rank correlation test was
used to assess correlations between non-normally distributed
numerical variables, and the results were presented as correlation
coefficients ρ (rho). Statistical significance was defined by p< .05.
Results
Of the 1095 newborns in the study, approximately half were
boys and most were delivered by CS (Table I). Gestational time for
most neonates was between 36 and 40 weeks, and most neonates
had a birth weight from 2500 to 3500 g (Table I). Within the first
24h after birth, passage of the first meconium was noted in 986
(90%) of the newborns and passage of the first urine was noted in
1084 (99%) newborns. By 36 h after birth, 1084 (99%) newborns
had passed at least 1 stool and all newborns had urinated at least
once. All of the newborns had passed at least 1 stool by 48 h after
birth. By 4 days after birth, all neonates and mothers in the study
group had been discharged from the hospital.
The mean number of breast milk feedings was significantly
greater in neonates delivered by NVD than CS (p <0.001). The mean
number of formula feedings was significantly less in neonates
delivered by NVD than CS (p<0.001). The mean number of
meconium or stool and urine eliminations was significantly less in
neonates delivered by NVD than CS (Table II).
The mean number of meconium or stools passed within the first
24 h was significantly greater in newborns that were fed breast milk
exclusively than in those fed a combination of breast milk and formula
Table I. Perinatal and Delivery History of 1095 Turkish Newborns
Studied
Number (%) patients
Sex
Girl
Boy
542 (49)
553 (51)
Type of delivery
Normal vaginal delivery (NVD)
Cesarean section (CS)
367 (34)
728 (66)
Gestational time (wk)
34
35
36
37
38
39
40
41
42
17 (2)
87 (8)
241 (22)
54 (5)
240 (22)
278 (25)
157 (14)
18 (2)
2 (0.2)
Birth weight (g)
< 2500
2500 to 3500
> 3500
138 (13)
687 (63)
270 (25)
Hospital length of stay of mother and baby after delivery (d)
2
18 (2)
3
396 (36)
4
681 (62)
Feeding method
Breast milk
Combination (breast milk and formula)
897 (82)
198 (18)
Kayıran et al.
Table II. Relation between Delivery Type and Elimination of
Meconium/Stool and Urine*
Delivery type
Time after
delivery
Normal vaginal
Cesarean section
Number of
eliminations
(mean±SD)
Number of
eliminations
(mean±SD)
P<
0.6±0.8
1±1
1±1
1±1
1±1
1±1
1±1
2±1
0.8±0.1
2±1
2±1
2±1
2±1
2±1
3±1
3±1
.003
.001
.001
.001
.001
.001
.002
.003
0.8±0.8
2±1
2±1
2±1
1.7±0.9
2±1
2±1
2±1
1.2±0.9
2.5±0.9
2.5±0.9
2.5±0.8
2±1
3±1
3±1
3±1
.001
.001
.001
.001
.001
.001
.001
.001
Meconium or stool
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
Urine
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
* N = 1095 patients. Data reported as number or mean±SD
Table III. Relation between Feeding Method and Elimination of
Meconium /Stool and Urine*
Feeding method
Breast milk
exclusively
Combination
Time after
delivery
Number of
eliminations
(mean±SD)
Number of
eliminations
(mean±SD)
Meconium or stool
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
0.7±0.9
2±1
2±1
2±1
3±1
3±1
2±1
2±1
0.5±0.8
1±1
1±1
1±1
2±1
2±1
1±1
1±1
.001
.001
.001
.001
.003
.003
.001
.001
Urine
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
1.1±0.9
2.3±0.9
2.3±0.9
2.2±0.9
2±1
2±1
2±1
2±1
2.1±0.9
3.4±0.9
3±1
2.5±0.9
2.4±0.9
3±1
3±1
3±1
.001
.003
.001
.004
.001
.003
.003
.001
* N = 1095 patients. Data reported as mean±SD
P<
145
(Table III). The mean number of urine eliminations was significantly
less in newborns that were fed breast milk exclusively than in those fed
a combination of breast milk and formula (Table III).
The mean number of breast milk feedings was significantly lower
in low birth weight newborns (<2500 g) than higher birth weight
newborns (≥2500 g). The mean number of formula feedings was
significantly greater in low birth weight newborns (<2500 g) than
higher birth weight newborns (≥2500 g).
The mean number of meconium or stools passed was
significantly lower in low birth weight newborns (<2500 g) than
higher birth weight newborns (≥2500 g) (Table IV). The mean
number of urine eliminations was significantly greater in low birth
weight newborns (<2500 g) than higher birth weight newborns
(≥2500 g) (Table IV).
The frequency of breast milk feeding correlated significantly with
the number of meconium or stool and urine eliminations during
almost all time periods after birth (Table V).
Discussion
The present results confirmed important differences in feeding
and urinary patterns between neonates delivered by NVD and CS.
The mean number of breast milk feedings was greater, and of
formula feedings lower, in neonates delivered by NVD than CS.
Breast milk feeding was associated with a greater mean number of
meconium or stools in the first 24 h, and a lower mean number of
urine eliminations in the first 48 h, than for a combination -of breast
milk and formula-feedings (Table III). The frequency of breast milk
feeding correlated with the number of meconium/stool and urine
eliminations (Table V).
The passing of the first meconium within the first 24 h after birth
in most neonates in the present study is consistent with previously
reported findings. Thus, in a previous study of Nigerian newborns
(mostly full-term, delivered by NVD, and having birth weight ≥ 2500
g), the first meconium passage occurred in most newborns within
24h after birth3. In a previous study of Turkish newborns, most
neonates passed their first meconium within the first 24 h after birth,
and there was no relation between type of delivery and the timing of
stool passage4. The previous study from Turkey used a retrospective
questionnaire based on maternal recollections of the stool patterns of
their newborns4, but the present study was a prospective follow-up
study. In contrast to that study in the present study, the frequencies
of meconium or stool and urine elimination were higher in term
newborns delivered by CS compared with those delivered by NVD.
Previous studies have reported that passage of the first stool is
delayed in very low birth weight infants (<1500 g) because of the
physiological immaturity of the motor mechanisms of the gut and
the lack of the triggering effects of enteral food on gut hormones5.
Meconium passage is delayed and prolonged in preterm infants, and
duration of meconium passage is associated with gestational age,
birth weight, and morphine therapy6. Although there were no
preterm infants in the present study, the mean number of stools
within the first 24 h were lower for term newborns with lower birth
weights, and the mean number of urine eliminations from 25 to 48h
were greater, than for neonates with higher birth weights (Table IV).
146
Kayıran et al.
Table IV. Relation between Birth Weight and Elimination of Meconium/Stool and Urine*
Birth weight
Time after delivery
< 2500 g
2500 to 3500 g
> 3500 g
P<†
Number of eliminations
(mean±SD)
(mean±SD)
(mean±SD)
0.3±0.6bc
1±1bc
2±1
2±1c
2±1c
2±1
2±1bc
2±1
0.6±0.8ac
2±1a
2±1
2±1
2±1
2±1
1±1a
2±1
0.8±0.9ab
2±1a
2±1
2±1a
2±1a
2±1
1±1a
2±1
.001
.007
NS
.02
.05
NS
.001
NS
1±0.9
2.5±0.9
3±1bc
2.7±0.9bc
2.7±0.9bc
2.7±0.9bc
2±1bc
2±1
1.1±0.9
2.4±0.9
2.4±0.9a
2.3±0.9a
2±1a
2±1a
2±1a
3±1
1.1±0.9
2.3±0.9
2.3±0.9a
2±1a
2 ±1a
2±1a
2±1a
2±2
NS
NS
.001
.001
.001
.03
.001
NS
Meconium or stool
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
Urine
0 to 12 h
13 to 24 h
25 to 36 h
37 to 48 h
47 to 60 h
61 to 72 h
73 to 84 h
85 to 96 h
* N = 1095 patients. Data reported as number or mean±SD
† NS, not significant: P ≥ .05
a Significantly different from the group weighing < 2500 g
b Significantly different from the group weighing 2500 to 3500 g
c Significantly different from the group weighing > 3500 g
Table V. Correlation between Meconium/Stool and Urine versus
Feeding Method in Neonates *
Meconium
/Stool
Time after
delivery
ρ*
Urine
p< †
ρ*
p< †
.001
NS
.006
.001
.001
.001
.001
.001
0.422
0.078
0.193
0.239
0.426
0.314
0.532
0.732
.001
.04
.001
.001
.001
.001
.001
.001
Combination (breast milk and formula)
0 to 12 h
0.287
.001
13 to 24 h
0.127
.02
25 to 36 h
0.044
NS
37 to 48 h
0.104
.04
47 to 60 h
0.048
NS
61 to 72 h
0.08
NS
73 to 84 h
0.339
.001
85 to 96 h
0.429
.001
0.259
0.009
-0.186
-0.277
0.027
-0.037
0.475
0.581
.001
NS
.001
.001
NS
NS
.001
.001
Breast milk exclusively
0 to 12 h
0.325
13 to 24 h
0.014
25 to 36 h
0.104
37 to 48 h
0.193
47 to 60 h
0.398
61 to 72 h
0.228
73 to 84 h
0.418
85 to 96 h
0.681
*The Spearman rank correlation test, ρ (rho) † NS, not significant: P≥ .05
The short- and long-term benefits of breastfeeding are well
known, and breastfeeding during early infancy is encouraged in
most societies7-9. In the present study, most newborns were
exclusively fed breast milk (Table I). In the previous Nigerian study,
all newborns had been fed breast milk, and there was no effect of
delivery type, birth weight, or formula feeding on the time of
passage of meconium and stool3. Other studies have also reported
that the feeding method has no effect on the first meconium
passage6,10,11. In the present study, the frequency of stool passage
within 24 h was greater in newborns exclusively fed breast milk.
In a previous study of healthy newborns, 3 to 14 d after birth,
mean urination frequency was 4 during a 4-h observation period12.
Factors affecting the time to first urination after birth included
gestational age, mode of delivery and form of feeding, further the
time to first urination was previously noted to be earlier in newborns
fed with breast milk than in those fed formula11. In the present study,
most newborns passed their first urine within the first 24 h after birth,
and after that infants delivered by NVD urinated less frequency than
those delivered by CS. Urination was more frequent in combinationfed newborns compared to those who were fed breast milk
exclusively. The urination frequency was higher in low birth weight
newborns, possibly because low birth weight infants were fed with
formula more frequently than larger birth weight infants.
The limitations of the present study include the fact that only 2
newborns were exclusively fed formula, limiting the potential for
comparison between feeding with breast milk or formula alone.
Nevertheless, the present study provides useful information
about meconium or stool and urinary elimination patterns of healthy
newborns during their hospital stays in Turkey.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
American Academy of Pediatrics. Committee on Fetus and Newborn.
Hospital stay for healthy term newborns. Pediatrics 2010; 125: 4059. doi: 10.1542/peds.2009-3119
Clark DA. Times of first void and first stool in 500 newborns. Pediatrics
1977; 60: 457-9.
Ameh N, Ameh EA. Timing of passage of first meconium and stooling
pattern in normal Nigerian newborns. Ann Trop Paediatr 2009; 29:
129-33. doi:10.1179/146532809X440743
Tunc VT, Camurdan AD, Ilhan MN, Sahin F, Beyazova U. Factors
associated with defecation patterns in 0-24-month-old children. Eur J
Pediatr 2008; 167: 1357-62. doi:10.1007/s00431-008-0669-2
Jhaveri MK, Kumar SP. Passage of the first stool in very low birth
weight infants. Pediatrics 1987; 79: 1005-7.
Bekkali N, Hamers SL, Schipperus MR, et al. Duration of meconium
passage in preterm and term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2008; 93: F376-9. doi:10.1136/adc.2008.138024
Kayıran et al.
7.
147
Ong KK, Forouhi N. Communicating the benefits of breast feeding.
Arch Dis Child 2007; 92: 471-2. doi:10.1136/adc.2006.113738
8. Le Huërou-Luron I, Blat S, Boudry G. Breast- v. formula-feeding:
impacts on the digestive tract and immediate and long-term health
effects. Nutr Res Rev 2010; 23: 23-36.
doi:10.1017/S0954422410000065
9. Clifford J, McIntyre E. Who supports breastfeeding? Breastfeed Rev
2008; 16: 9-19.
10. Baldassarre ME, Laneve A, Fanelli M, et al. Duration of meconium
passage in preterm and term infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal
Ed 2010; 95: F74-5. doi:10.1136/adc.2009.159442
11. Metaj M, Laroia N, Lawrence RA, Ryan RM. Comparison of breastand formula-fed normal newborns in time to first stool and urine. J
Perinatol 2003; 23: 624-8. doi:10.1038/sj.jp.7210997
12. Gladh G, Persson D, Mattsson S, Lindström S. Voiding pattern in
healthy newborns. Neurourol Urodyn 2000; 19: 177-84.
doi:10.1002/(SICI)1520-6777(2000)
148
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02473.1
İntihar Girişiminde Bulunan Ergenlerde Öfke ve Dürtüsellik
Anger and Impulsivity in Adolescents Attempting Suicide
Elif AKIN1, Meral BERKEM2
1Çocuk
ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Elazığ Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Elazığ, Türkiye
2Çocuk
ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Amaç: Bu çalışmada intihar girişiminde bulunan 12-18 yaş aralığındaki
ergenlerde öfke ve dürtüsellik düzeylerinin değerlendirilmesi, kontrol
grubuyla karşılaştırılması; öfke, dürtüsellik ve intihar niyeti arasındaki ilişkinin
araştırılması amaçlanmıştır.
Objective: We aimed to evaluate anger and impulsivity in adolescent
suicide attempters between the ages of 12 and 18, compared with control
group; investigate the relation between hostility, impulsivity and suicide
intent.
Patients and Methods: Thirty-six adolescent patients between the ages of
12 and 18 referred to the Marmara University Hospital, Child and
Adolescent Psychiatry Policlinic because of attempted suicide between
June 2009 and May 2010, were included in the study. Thirty-four healthy
subjects were selected as control group. Clinical assessment of participants
was made with the Kiddie Schedule for Affective Disorders and
Schizophrenia Present and Life Time Version. Adolescents were also
evaluated with the Spielberg State Trait Anger Expression Inventory and
Barratt’s Impulsivity Scale. The seriousness of attempted suicide in
adolescents was determined with the Suicide Intent Scale.
Results: Average total and subscores (except anger control subscore) of
anger and impulsivity scales were found higher in adolescents attempting
suicide than in control group (p<0.01). We found no relation between
suicide intent, anger and impulsivity (p>0.05).
Conclusion: Anger and impulsivity merit attention in adolescent attempted
suicides. Additionally, our results reinforce the need for further studies
investigating the relation between personality traits, psychiatric, familial and
social factors for better understanding of the effect of anger and impulsivity in
adolescent suicide behavior. (Marmara Medical Journal 2012;25:148-52)
Key Words: Adolescent, Suicide, Anger, Impulsivity
Hastalar ve Yöntem: Çalışmaya, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Çocuk ve
Ergen Psikiyatrisi Polikliniği’ne Haziran 2009- Mayıs 2010 tarihleri arasında
intihar girişimi nedeniyle acil olarak başvurmuş veya konsülte edilmiş 12-18
yaş arasındaki 36 hasta ve kontrol grubu olarak da çalışma grubuyla yaş ve
cinsiyet açısından eşleştirilmiş 34 sağlıklı ergen dahil edilmiştir. Katılımcıların
klinik değerlendirmeleri Okul Çağı Çocukları için Duygulanım Bozuklukları ve
Şizofreni Görüşme Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli ile yapılmış, ergenler
ayrıca Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği ve Barratt Dürtüsellik
Ölçeği ile değerlendirilmiştir. İntihar girişiminde bulunan ergenlerde girişimin
şiddeti İntihar Niyeti Ölçeği ile belirlenmiştir.
Bulgular: İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda dürtüsellik ve öfke
ölçeği toplam puan ve alt puan ortalamaları (öfke kontrol puanı dışında)
kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur (p<0,01). Öfke ve dürtüsellik
ile intihar niyeti arasında ise istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki
saptanmamıştır (p>0,05).
Sonuç: Ergen intihar girişimlerinde dürtüsellik ve öfke dışavurumu dikkati
çekmektedir. Çalışmamız, ergen intihar davranışı ile öfke ve dürtüsellik arasındaki
ilişkinin daha iyi anlaşılabilmesi için bu özelliklerin ergenlerdeki intihar
davranışının etyolojisinde yer alan diğer psikiyatrik, bireysel, ailevi ve sosyal
etkenler ile birlikte değerlendirilebileceği ek çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu
göstermektedir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2012;25:148-52)
Anahtar Kelimeler: Ergen, İntihar, Öfke, Dürtüsellik
İletişim/Correspondence to: Dr. Elif Akın, Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Elazığ Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastanesi, Elazığ, Türkiye
Giriş
Öfke ve dürtüsellik/saldırganlık, intihar davranışı için önemli bir
risk faktörü olarak ele alınmaktadır1-4. Clothier, intiharın
yordayıcılarını hiyerarşik bir sıra içerisinde sunmakta ve "kişinin
geçmişinde öfke ve şiddet davranışlarının bulunması" bu hiyerarşi
içerisinde üçüncü sırada yer almakta olduğunu belirtmektedir5.
Bir çalışmada intihar girişiminde bulunan ergenlerin düşmanlık
(hostility) puanları kontrollere göre daha yüksek olduğu
belirtilmiştir6. İntihar düşüncesi olan ergenlerin de öfke
ölçeklerinden daha yüksek puanlar aldıkları, erkeklerde bu puanların
kızlara göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir7. Bununla birlikte
uzunlamasına bir çalışmada öfke, saldırganlık ve düşmanlığın
gelecekte intiharı düşünme ya da intihar girişiminde bulunma
konusundaki belirleyiciliğinin sınırlı olduğu gösterilmiştir8.
Bir tek intihar girişimi bulunan, birden fazla intihar girişimi
bulunan, intihar girişimi bulunmayan ama psikiyatrik bir hastalığı
olan ve normal bireylerden oluşan kontrol grubu olmak üzere dört
grup ergen ile yapılan bir çalışmada, normal kontrol grubu ile
intihar girişimi bulunmayan ergenlerin, bir ve birden fazla intihar
girişimi olan ergenlerden daha az negatif duygulanım gösterdikleri,
intihar girişimi ve girişimleri bulunan iki grubun da, yıkıcı ve
antisosyal boyutlara dek uzanan bir saldırganlık düzeyine sahip
oldukları belirtilmektedir9.
Ergen intiharlarında dürtüselliğin rolüyle ilgili pek çok çalışma
yapılmıştır. Dürtüsellik, yüksek dozda ilaç alan ergenlerde
depresyondan bağımsız bir etken gibi görünmektedir10. Ergenlerin
kendine zarar verme davranışları çoğunlukla dürtüseldir11,12 ve
çoğu ergen, olaydan önce birkaç dakika düşündüğünü
bildirmektedir13. Alkol ve madde kullanımı bu dürtüsel eylemleri
arttırmaktadır14.
Kaynaklarda, saldırganlık, dürtüsel davranışlar ve intihar
arasındaki ilişkileri destekleyen çalışmalara sıklıkla rastlanmaktadır15-17.
Ergenler üzerinde yapılan ve intihar davranışlarının sıklığı ve
yordayıcılarının belirlenmeye çalışıldığı boylamsal bir çalışmada da,
dürtüsel davranışlardaki artış, intihar planlarının önemli bir
yordayıcısı olarak karşımıza çıkmaktadır18.
Hastalar ve Yöntem
Örneklem
Çalışmaya, Marmara Üniversitesi Hastanesi,Çocuk ve Ergen
Psikiyatrisi Polikliniği’ne Haziran 2009- Mayıs 2010 tarihleri arasında
intihar girişimi nedeniyle başvurmuş 12-18 yaş arasındaki 36 hasta ve
bunlarla yaş ve cinsiyet açısından eşleştirilmiş 34 sağlıklı ergen,
kontrol grubu olarak alınmıştır. Çalışmaya davet edilen ergenlerin
ailelerine çalışmanın amaç ve içeriği hakkında bilgi verilmiş ve
çalışmaya katılmayı kabul ettiklerini gösteren yazılı onamları
alınmıştır. Çalışma Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi Araştırma Etik
Kurulu tarafından onaylanmıştır.
Haziran 2009-Mayıs 2010 arasında intihar girişimi nedeniyle
başvuran 12-18 yaş ergenlerin sayısı 44 idi. Bu ergenlerden ve
ailelerinden; 3’ü kayıtlı telefondan ulaşılamadığı için, 1’i çalışmaya
Akın ve ark.
Ergenlerde İntihar Girişimi, Öfke ve Dürtüsellik
149
katılmak istemediği için, 1’i de tıbbi hastalığından dolayı vefat ettiği
için araştırmaya dahil edilemedi. Katılmayı kabul eden ergenlerden
2’si takipte randevularına gelmedi. Çalışmaya alınan 1 ergen ölçek
değerlendirmelerinde eksiklikler bulunması nedeniyle değerlendirme
dışı bırakıldı. Çalışma grubunu, ebeveyninin ve ergenin çalışmayı
kabul ettiği 12-18 yaş (ort. 14,74±1,74) arası intihar girişiminde
bulunan toplam 36 ergen hasta oluşturdu.
Kontrol grubu ise, İstanbul’dan bir ilköğretim okulundan ve
yine İstanbul’dan bir liseden okul numaralarına göre oluşturulmuş
olan sınıf listelerinden, çalışmaya alınma ölçütlerine uyan ve
çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş öğrenciler arasından
rastgele örnekleme ile seçildi. Çalışmayı bu okullarda yapmak için
İstanbul Valiliği İl Milli Eğitim Müdürlüğü’nden izin alındı. Ulaşılan
ergenlerin toplam sayısı 75 idi. Bunlardan 25’i çalışmaya katılmayı
kabul etmedi.
Araştırmaya katılmayı kabul eden ergenlere ve ailelerine,
araştırmacı tarafından değerlendirilmek üzere randevu verildi. Bu
ergenlerden 2’sinde dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu,
2’sinde anksiyete bozukluğu, 1’inde obsesif kompulsif bozukluk ve
1’inde de depresyon saptandığı için araştırmaya alınmadı, gerekli
tedavi düzenlemeleri yapıldı. Çalışmaya katılmayı kabul edenlerin
10’u randevularına gelmedi. Nihai çalışma grubunu intihar
girişiminde bulunan 36 hasta, kontrol grubunu ise yaş açısından
eşleştirilmiş çalışmaya katılmayı kabul eden 12-18 yaş (ort.
14,42±1,43) arasında olan 34 sağlıklı ergen oluşturdu.
Çalışma grubunu oluşturan intihar girişiminde bulunan ergenlere
ve kontrol grubunu oluşturan sağlıklı ergenlere ait demografik bilgiler
araştırmacı tarafından ebeveynlerinden alındı ve takip formlarına
kaydedildi.
Araştırmacı, psikiyatrik tanılarını değerlendirmek için bu ergenlere
Çocuklar için Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme
Çizelgesi- Şimdi ve Yaşam boyu Versiyonu-Türkçe Versiyonunu (ÇGDŞŞY-T) uyguladı. ÇGDŞ-ŞY-T’te, Yaygın Gelişimsel Bozukluk (YGB) ve
Mental retardasyon tanıları taranmadığından, bu tanıların varlığı
Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve Sayısal Sınıflandırması’na (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV)) dayalı klinik
görüşmede değerlendirildi. Klinik mental retardasyon şüphesinde tanı
Wechsler Çocuklar için Zeka Ölçeği ile (Wechsler Intelligence Scale for
Children- Revised – WISC-R) doğrulandı, bu grup çalışmaya alınmadı.
Her iki grupta bulunan ergenler Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke
İfade Tarzı Ölçeği ve Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11 ile değerlendirildi.
Sadece çalışma grubunda intihar girişiminin şiddetini ve
ölümcüllüğünü değerlendirmek amacıyla araştırmacı tarafından
İntihar Niyeti Ölçeği kullanıldı.
Ölçme Araçları
Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği: Ölçeğin Sürekli
Öfke ve Öfke İfade Tarzı olmak üzere iki ana alt ölçeği bulunmaktadır.
Sürekli Öfke alt ölçeği, kişinin genelde ne hissettiğini veya ne derece
öfke yaşadığını ifade etmektedir. Öfke İfade Tarzı üç Alt Ölçeğe
ayrılmaktadır. Bunlardan; birincisi öfkeyi dışa vurma alt ölçeği, kişinin
genel öfkesini dışa vurduğunu; ikincisi öfkeyi içe tutma alt ölçeği
kişinin öfkesini bastırarak içte tuttuğunu ve üçüncüsü öfkeyi kontrol
etme alt ölçeği de, bireyin başkalarıyla olan ilişkilerinde genelde ne
150
Akın ve ark.
ölçüde sabırlı, soğukkanlı, hoşgörülü ve anlayışlı davrandığını ve
öfkesini ne derece kontrol ettiğini veya ne derece sakinleşme eğilimi
içinde olduğunu ölçmektedir.
Ölçeğin Türkçeye uyarlaması Özer tarafından yapılmıştır19. Türkçe
formunda Cronbach Alfa değerleri ayrı ayrı hesaplanmış olup "Sürekli
Öfke" boyutu için 0,79; "kontrol altına alınmış öfke" boyutu için 0,84
"dışa vurulmuş öfke" boyutu için 0,78 ve "bastırılmış öfke" boyutu için
ise 0,62 olarak bulunmuştur. Ölçek güvenilirlik analizi hesaplama
yöntemlerinden biri olan alfa katsayısının 0,60 ile 0,80 arasında olması
ölçeğin oldukça güvenilir olduğunun, 0,80 ile 1,00 arasında olması ise
ölçeğin yüksek derecede güvenilir olduğunun göstergesidir.
Barratt Dürtüsellik Ölçeği-11 (Barratt Impulsivity Scale-11, BIS-11):
Dürtüselliği değerlendirmede kullanılan hastanın doldurduğu bir
ölçektir20. Otuz maddeden oluşur ve kendi içinde üç alt ölçeği
vardır; dikkat (dikkatsizlik ve bilişsel düzensizlik), motor (motor
dürtüsellik, sabırsızlık) ve plan yapmama (kontrolünü sağlayamama,
bilişsel karışıklığa tahammülsüzlük). BIS-11 değerlendirilirken 4 farklı
alt puan elde edilir; toplam puan, plan yapmama, dikkat ve motor
dürtüsellik. Toplam BIS-11 puanı ne kadar yüksekse kişinin dürtüsellik
düzeyi o kadar yüksektir. BIS-11’in Türkçe geçerlik ve güvenirlik
çalışması Güleç ve arkadaşları tarafından yapılmıştır20.
İntihar Niyeti Ölçeği (Suicide Intent Scale, SIS): Kişiye ilişkin
bilgilerin klinisyen tarafından doldurulduğu yarı yapılandırılmış
görüşmeye dayalı bir ölçektir, 1974 yılında Beck tarafından
geliştirilmiştir21. Hastanın yaşamına son verme arzusunun şiddeti
olarak tanımlanan intihar niyetini belirlemede kullanılır. İntihar Niyeti
Ölçeği 20 maddeden oluşmaktadır. Maddelerin 15'i puanlanmakta,
5' i puanlanmamaktadır. Toplam puan 0-30 arasındadır. Her madde
0-2 arasında değişen şekilde puanlanmaktadır. Görüşme sırasında
her madde ile ilgili yeterli bilgiler alan görüşmeci ölçekteki en uygun
seçeneği belirlemektedir. Puanlanan 15 madde iki bölüme
ayrılmaktadır. İlk 9 madde esas olarak girişimle ilgili gerçekler ve
olaylarla ilgili bilgi vermekte olup "İntihar Girişimi ile İlgili Şartlar"dır,
ikinci bölüm ise bireyin girişim esnasındaki duygu ve düşüncelerinin
geriye dönük değerlendirilmesi olup "Kendini Değerlendirme" olarak
adlandırılmakta, son 5 soru ise görüşme esnasında seçeneklerin
belirsizliği nedeniyle puanlanmamaktadır. Ölçeğin Türk örnekleminde
uygulanması ve güvenilirlik çalışması Dilbaz ve arkadaşları tarafından
yapılmıştır. Ölçeğin test–tekrar test güvenilirliği r=0,84, değerlendiriciler
arası güvenilirliği r=0,99 ve Cronbach alfa katsayısı 0,83 olarak
bulunmuştur22.
şekilde cinsiyet dağılımı açısından da iki grup arasında farklılık
bulunmamaktadır (p>0,05).
İntihar girişiminde bulunan ergen grubundaki vakaların 2’si
dışında tamamını aşırı doz ilaç alımıyla gerçekleştirilen intihar
girişimleri oluşturmaktaydı. İki erkek hasta yüksekten atlama şeklinde
intihar girişiminde bulunmuştu.
İntihar girişiminde bulunan ergenlerin %39,8’inde (n=14) daha
önce de intihar girişimi mevcuttu; 4’ünün daha önce 2 kez, 4’ünün
3 kez, 2’sinin 1 kez intihar girişiminde bulunduğu belirtilmiştir. 1’er
kişi de 10-17 yaşları arasında olmak üzere 4, 5, 10 ve 12 kez daha
önceden intihar girişiminde bulunmuştur.
İki grup BIS-11 toplam puan ve alt puan ortalamaları açısından da
karşılaştırılmış ve intihar girişimi grubunda dürtüsellik ölçeği toplam
puan ve alt puan ortalamalarının kontrol grubuna göre istatistiksel
açıdan anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu saptanmıştır (Tablo I).
Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçeği ile değerlendirilen
sürekli öfke, öfke iç ve öfke dış puan ortalamaları intihar girişiminde
bulunan grupta kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksek
bulunurken (p<0,01); öfke kontrol puan ortalamaları - intihar
girişiminde bulunan grupta kontrol grubuna göre daha düşük
bulunmuştur (p<0,01). Bu veriler Tablo II’de özetlenmiştir.
Gruplar cinsiyete göre öfke toplam ve alt puanları açısından
karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0,05).
Tablo I. Gruplarda dürtüsellik puan ortalamalarının karşılaştırılması
BIS-11
İntihar G. Grubu
Ortalama±SS
Kontrol Grubu
Ortalama±SS
Toplam
71,78±9,96
51,41±7,46
p<0,01a
Plan yapmama
30,55±4,73
21,41±3,88
p<0,01b
Motor
22,86±4,73
15,82±2,67
p<0,01c
Dikkat
19,05±4,40
14,17±3,13
p<0,01*
a t=9,63, p=0,00
b t=8,802, p=0,00
c t=7,594, p=0,00
*Mann Whitney U testi uygulanmıştır. p=0,00
Tablo II. Gruplarda sürekli öfke ve öfke ifade tarzı puan ortalamalarının
karşılaştırılması
İntihar G. Grubu
Ortalama±SS
Kontrol Grubu
Ortalama±SS
Sürekli öfke
Toplam
29,11±7,30
16,79±5,24
p<0,01
z=-5,842
Öfke iç
Toplam
19,44±5,26
13,29±3,24
p<0,01
t=5,84
Öfke dış
Toplam
22,25±5,34
12,76±4,00
p<0,01
z=-5,844
Öfke kontrol
Toplam
16,30±5,48
22,73±5,10
p<0,01
t=-5,07
Bulgular
İntihar girişiminde bulunan grupta 36 ergen ve sağlıklı kontrol
grubunda 34 ergen bulunmaktadır.
Gruplar yaş açısından eşleştirilerek çalışmaya alınmışlardır (İntihar
girişimi grubu yaş ortalaması (yıl olarak): 14,74±1,74 ve kontrol
grubu yaş ortalaması (yıl olarak): 14,42±1,43; t=.845, p>0,05).
İntihar girişiminde bulunan grup 27 kız (%75) ve 9 erkekten
(%25); kontrol grubu 26 kız (%76,5) ve 8 erkekten (%23,5)
oluşmaktadır. İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda kız/erkek
oranı 3/1 iken; kontrol grubunda bu oran 3,25/1’dir. Yaşa benzer
Akın ve ark.
Tablo III. Öfke ve dürtüsellik ile önceki intihar girişimi, kendini yaralama
davranışı ve ilaç kullanımı varlığının ilişkisi
BIS-11
Sürekli Öfke
Önceki intihar girişimi varlığı
r
p
0,439
0,00
0,394
0,001
Kendini yaralama davranışı varlığı
r
p
0,548
0,00
0,482
0,00
İlaç kullanıyor olması
r
p
0,229
0,292
-0,056
0,798
İntihar girişiminde bulunan ergen grubunda hem dürtüsellik
hem de sürekli öfke toplam puanları ile önceki intihar girişimi ve
kendini yaralama davranışı varlığı arasında pozitif yönde istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki gözlenirken (p<0,001), veri toplama anındaki
ilaç kullanımı ise dürtüsellik ya da öfke ile ilişkili bulunmamıştır
(p>0,05). Bu bulgular Tablo III’te gösterilmiştir.
Tartışma
Gruplar dürtüsellik ölçeğinden alınan puanlar açısından
karşılaştırıldığında, dürtüsellik toplam ve alt puanlarının intihar
girişiminde bulunan grupta kontrol grubuna göre daha yüksek
olduğu bulunmuştur (p<0,001). Bu bulgu, ergen intiharlarının
dürtüsellik ile yakından ilişkili olduğunu bildiren çalışmalarla tutarlılık
göstermektedir12-18,23-25.
Sürekli öfke ve öfke ifade tarzı puanları açısından da iki grup
karşılaştırılmış, intihar girişiminde bulunan grupta sürekli öfke toplam
puanının, öfke iç ve öfke dış puanlarının kontrol grubuna göre daha
yüksek (p<0,001), öfke kontrol puanının ise daha düşük (p<0,001)
olduğu bulunmuştur. Araştırmalar gözden geçirildiğinde, intihar ile
öfke ve saldırganlık arasındaki ilişkileri gösteren çalışmaların sıklığı da
dikkat çekmektedir1-4. Saldırgan davranışlar ve öfke, intihar davranışı
için önemli bir risk faktörü olarak ele alınmaktadır5.
Çalışmamızda öfke puanlarının her iki grupta da cinsiyetler
arasında farklılık göstermediği (p<0,05) görülmüştür. Bu sonucumuz,
hem saldırgan davranışlar, hem de intihar davranışı bulunan erkeklerin
oranının kızlara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunduğu çalışma
sonuçlarıyla örtüşmemektedir26. Bu farklılığı oluşturan nedenlerden
biri toplumumuzda kızların erkekler kadar öfke duygusunu ifade
etmeleri olabilir. Kaynaklarda, saldırganlık, dürtüsel davranışlar ve
intihar arasındaki ilişkileri destekleyen çalışmalara da sıklıkla
rastlanmaktadır15-17. Bizim çalışmamızda da dürtüsellik ve öfke ile
daha önce intihar girişimi varlığı ve kendini yaralama davranışı varlığı
arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p<0,001). Ergenlerin kendine
zarar verme davranışları çoğunlukla dürtüseldir ve bu ergenlerin büyük
kısmı dürtü ve öfke kontrolünde sorun yaşamaktadır.İntihar girişiminde
bulunan ergenlerin mevcut ilaç kullanımı ile dürtüsellik puanları
arasında bir ilişki bulunmamıştır (p>0,05).
Sonuç olarak öfke ve dürtüselliğin intihar girişiminde bulunan
ergenlerde sağlıklı ergenlere göre daha fazla görüldüğü; ergen
intihar davranışı için risk değerlendirmede, önlem ve tedavi
yaklaşımında üzerinde durulması gerektiği düşünülmektedir.
151
Çalışmanın sonucunu genelleyebilmek açısından bu alanda daha
geniş örneklemli, standardize ve yaşa uygun ölçek ve yöntemlerin
kullanılabileceği; ergende öfke ve dürtüselliğin intihar girişiminde
bulunma konusundaki belirleyiciliğini değerlendirmede intihar
davranışının etyolojisinde yer alan diğer psikiyatrik, bireysel, ailesel,
sosyal ve çevresel etkenlerle birlikte incelenebileceği klinik ve toplum
örneklemli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Maiuro RD, O’Sullivan MJ, Michael MC, Vitaliano PP. Anger, hostility,
and depressionin assaultive vs suicide attempting males. J Clin
Psychol 1989;45:531-41.
doi: 10.1002/1097-4679(198907)45:4<531
Wetzler S, Asnis GM, Hyman RB, Virtue C, Zimmerman J, Rathus JH.
Characteristics of suicidality among adolescents. Suicide Life Threat
Behav 1996;26:37-45.
Minarik MJ, Myatt R, Mitrushina M. Adolescent multiphasic
personality inventory and its utility in assessing suicidal and violent
adolescents. Suicide Life Threat Behav 1997;27:278-84.
doi: 10.1111/j.1943-278X.1997.tb00410.x
Castrogiovanni P, Pieraccini F, Di Muro A. Suicidality and aggressive
behavior. Acta Psychiatr Scand 1998;97:144-8.
doi: 10.1111/j.1600-0447.1998.tb09977.x
Clothier JJ. Suicide, 1997 (http //www.uams.edu/department of
psychiatry)
Simonds JF, McMahon T, Armstrong D. Young suicide attempters
compared with a control group: psychological, affective and
attitudinal variables. Suicide Life Threat Behav 1991;21:134-51.
doi: 10.1111/j.1943-278X.1991.tb00461.x
Miotto P, De Coppi M, Frezza M, Petretto D, Masala C, Preti A. Suicidal
ideation and agressiveness in school-aged youths. Psychiatry Res
2003;120:247-55. doi:10.1016/S0165-1781(03)00193-8
Goldney R, Winefield A, Saebel J, Winefield H, Tiggeman M. Anger,
suicidal ideation and attempted suicide a prospective study . Compr
Psychiatry 1997;38:264-8. doi:/10.1016/S0010-440X(97)90058-4,
Stein D, Apter A, Ratzoni G. Association between multiple suicide
attempts and negative affects in adolescents. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry 1998;37:488-94.
doi:10.1097/00004583-199805000-00011
Kingsbury S, Hawton K, Steinhardt K, James A. Do adolescents who
take overdoses have specific psychological characteristics? A
comparative study with psychiatric and community controls. J Am
Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38:1125-31.
doi:10.1097/00004583-199909000-00016
Hoberman HM, Garfinkel BD. Completed suicide in youth. Can J
Psychiatry 1988;33: 494-504.
Fox C, Hawton K (editors). Deliberate self harm in adolescence.
London: Jessica Kingsley Publishers, 2004: 17-24.
Hawton K, James A. Suicide and deliberate self harm in young people
BMJ 2005;330:891-4. doi: 10.1136/bmj.330.7496.891
Çetin FÇ, Coşkun A, İşeri E ve ark. İntihar Davranışı. Öncü B, editör.
Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara: Hekimler Yayın
Birliği, 2008:503-12.
Plutchik R, Praag HM, Conte HR. Correlates of suicide and violence
risk III: A two-stage model of countervailing forces. Psychiatry Res
1989;28:215-25. doi:10.1016/0165-1781(89)90048-6
Conner KR, Meldrum S, Wieczorek WF,Duberstein PR, Welte JW. The
association of irritability and impulsivity wıth suicidal ideation among
15 to 20 year old males. Suicide Life Threat Behav 2004;34:363-73.
doi: 10.1521/suli.34.4.363.53745
Michaelis BH, Goldberg JF, Davis GP, Singer TM, Garno JL, Wenze SJ.
Dimensions of impulsivity and aggression associated wıth suicide
attempts among bipolar patients A preliminary study. Suicide Life
Threat Behav 2004;34:172-7. doi: 10.1521/suli.34.2.172.32783
152
Akın ve ark.
18. McKeown RE, Garrison CZ, Cuffe SP. Incidence and predictors of
suicidal behaviors in a longitudinal sample of young adolescents. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998;37:612-9.
doi :10.1097/00004583-199806000-00011
19. Özer AK. Spielberg Sürekli Öfke ve Öfke İfade Tarzı Ölçekleri Ön
Çalışması. Turk J Psychol 1994;9:26-35.
20. Güleç H, Tamam L, Güleç MY ve ark. Barrat Dürtüsellik Ölçeği-11
(BIS)’in Türkçe Uyarlamasının Psikometrik Özellikleri. Klin Psikofarmakol
Bul 2008;18:251-8.
21. Beck AT, Schuyler D, Herman L, (editors). Prediction of suicide. First
Ed. Maryland: Charles Press Publishers, 1974: 282.
22. Dilbaz N, Bitlis V, Bayam G, Berksun O, Holat H, Tüzer T. İntihar Niyeti
Ölçeği: Geçerlilik ve Güvenilirliği. 3P Dergisi 1995;3:28-31.
23. Kashden J, Fremouw WJ, Callahan TS, Franzen MD. Impulsivity in
suicidal and nonsuicidal adolescents. J Abnorm Child Psychol
1993;21:339-53. doi: 10.1007/BF00917538
24. Zouk H, Tousiqnant M, Sequin M, Lesage A, Turecki G.
Characterization of impulsivity in suicide completers: Clinical,
behavioral and psychosocial dimensions. J Affect Disord
2006;92:195-204.
25. Klonsky ED, May A. Rethinking impulsivity in suicide. Suicide Life
Threat Behav 2011;40:612-9. doi: 10.1521/suli.2010.40.6.612
26. Inamdar SC, Lewis DO, Siomopoulos G, Shanok SS, Lamela M. Violent
and suicidal behavior in psychotic adolescents. Am J Psychiatry
1982;139:932-5.
153
Olgu Sunumu / Case Report
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02310.1
Fronto-temporal Bunamaya Eşlik Eden Klüver-Bucy Sendromu
Klüver-Bucy Syndrome Accompanied with Fronto-temporal Dementia
Gülsüm CANTÜRK 1, Nurhan FISTIKCI1, Sıla YAZAR2, Latif PARKAN3
13.
Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye
212.
Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, İstanbul, Türkiye
3Serbest
Psikiyatrist, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Klüver-Bucy sendromu durgunluk (plasidite), görsel agnozi, artmış cinsel uğraşı,
hiperoralite, hipermetamorfoz, duygulanımda ve diyet alışkanlıklarında
değişiklerle karakterizedir. Olgumuzda, 64 yaşında, sağ elini kullanan bir erkek
hasta sunulmaktadır. Yapılan klinik muayenesi, psikometrik test ve radyolojik
incelemeleri sonucunda Klüver-Bucy tanısı konulmuştur. Elde edilen pozitron
emisyon tomografisi (PET) ve kraniyal magnetik rezonans gürüntüleme (MRI)
sonuçları da, Klüver-Bucy sendromunda temel mekanizma olarak tanımlanan
bilateral amigdala tutulumunu göstermiştir. Bu vaka sunumunda, frontotemporal bunama ile birlikte bulunan bir Klüver-Bucy sendromu tartışılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Klüver-Bucy Sendromu, Fronto-temporal bunama,
Pozitron Emisyon Tomografisi
Klüver-Bucy syndrome is characterized by visual agnosia, increased sexual
engagement, placidity, hyperorality, hypermetamorphosis, alterations in
affection and dietary habits. A right-handed 64-year-old man is presented
with Klüver-Bucy syndrome. The clinical examination, psychometric tests and
radiological examinations confirmed the diagnosis of Klüver-Bucy syndrome.
The results obtained from positron emission tomography (PET) and cranial
magnetic resonance imaging (MRI) showed bilateral involvement of the
amygdala, defined as the basic mechanism in Klüver-Bucy syndrome. In this
case report, a Klüver-Bucy syndrome with fronto-temporal dementia is
discussed. (Marmara Medical Journal 2012;25:153-5)
Key Words: Klüver-Bucy syndrome, Fronto-temporal dementia, Positron
Emission Tomography
Giriş
Klüver-Bucy sendromu nadir olarak görülen karmaşık bir
sendromdur. Başlıca durgunluk (plasidite: korku ve öfke yaratan
durumlara azalmış motor ve sözel tepki), görsel agnozi (nesneleri,
elleri yerine, ağızları ile inceleme, zihinsel körlük), artmış cinsel
uğraşı, hiperoralite (olur olmaz şeyleri yeme eğilimi, aşırı yeme
eğilimi) ve hipermetamorfoz (görüş alanlarına giren her nesneye
artmış ilgi), duygulanımda ve diyet alışkanlıklarında değişiklerle
karakterizedir. Sayılan belirtilerden üç tanesinin bulunması halinde
Klüver-Bucy sendromu tanısı konmaktadır1. Sendrom ilk defa Klüver
ve Bucy tarafından 1938 ve 1939 yıllarında, maymunlarda bilateral
temporal lobektomi ile oluşturulabilen davranış değişikliklerini
göstermeleri ile tanımlanmıştır2,3. Genellikle amigdala veya
amigdalaya ait yolaklardaki lezyonlar ile ilişkilidir. Amigdala
hasarının mutlaka iki taraflı olması gerektiği, tek taraflı lezyonlarda
sendromun oluşmadığı yaygın bir kanı iken, tek taraflı hasara ait
olgu bildirimleri (sol temporalektomi ve sağ amigdala hasarı) ve
sonrasında da benzer belirtilerin olabileceği bildirilmiştir4-6. Herpes
simpleks ensefaliti, anoksik-iskemik ensefalopati, kafa travması, Pick
hastalığı, transtentorial herniyasyon, adrenolökodistrofi, Reye
sendromu, CO zehirlenmesi, subdural kanama gibi hastalıklar
İletişim/Correspondance to: Dr. Nurhan Fıstıkçı, 3. Psikiyatri Kliniği, Bakırköy Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Hastanesi, Bakırköy, İstanbul, Türkiye
154
Cantürk ve ark.
Klüver-Bucy sendromu nedenleri arasında sayılmaktadır1,7.
İnsanlarda tüm belirtilerin bir arada olduğu Klüver-Bucy sendromu
nadiren görüldüğü gibi, belirtilerin klinik görünümleri de farklı
olabilmektedir. Yüz ifadesini ayırt etme güçlüğü (prosopagnozi),
sakinlik ve uysallık veya künt duygulanım, hipermetamorfoz,
hiperoralite veya aşırı yeme, değişmiş-artmış cinsel davranışlar gibi
belirtilerden bazılarının bir arada bulunduğu klinik tablolar
tanımlanmıştır1. Özellikle frontal lob tutulumunu da içeren
durumlarda olmak üzere, frontal ve temporal lob lezyonları
psikiyatrik belirtilerle de yakından ilişkilidir8.
Fronto-temporal bunama, frontal lob ve temporal lobun
birlikte veya ayrı ayrı ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize, başlıca
davranışsal ve bilişsel işlevlerde bozulma ile seyreden bir
sendromdur ve tüm bunama tablolarının %10'unu
oluşturmaktadır. Fronto-temporal bunama seyri sırasında yaklaşık
%20 vakada hiperoralite ve diyet değişiklikleri gibi Klüver-Bucy
senromu ile uyumlu bulgular izlenmektedir9,10.
Bu vakada, frono-temporal bunama ile birlikte bulunan bir
Klüver-Bucy sendromu tartışılmıştır.
Olgu Sunumu
Olgumuzda, 64 yaşında, sağ elini kullanan bir erkek hasta
sunulmaktadır. Hastanemiz ayaktan tedavi ünitesine, aşırı cinsel
istek, kadınlara yönelik uygunsuz cinsel davranışlar, sürekli yemek
yeme isteği, çocuksu ve uygunsuz davranışlar, sakince etrafı
seyretme ve soru ve davranışlara tepki vermeme tablosuyla
başvurdu. Ailesinden alınan bilgiye göre, bu durum 6 yıldır mevcut
olan, nöroloji kliniği tarafından tanı konulan ve takip edilen
bunama tablosuna, son 2 yıldır eklenmişti. Önce aşırı uysallık ve
sakinlik hali sergileme, korku ve öfke gibi tepkilerde belirgin
azalmayla başlamıştı. Aile tarafından engellenmesini gerektiren
uygunsuz ve aşırı şekilde yemek yeme, cinsel içerikli şarkılar
söyleme, çıplak dolaşma ile başlayıp, kadınlara sözel ve elle taciz ile
giderek şiddeti artan uygunsuz cinsel davranışlar eklenerek
tablonun şiddeti 2 yıl süresince giderek artmıştı. Premorbid olarak
psikiyatrik hastalık öyküsü olmayan, saygın, ağırbaşlı ve insan
ilişkileri olumlu ve uyumlu biri olarak tanımlanıyordu.
Psikiyatrik Muayenesinde; Bilinci açık, yönelim bozukluğu
olmayan, öz bakımı yeterli, yaşında gösteren hasta, ilgisiz ve
çocuksu bir tutum içerisindeydi. Görüşmeye katılımı yetersizdi,
sorulara sık sık uyarılınca yönelebiliyordu ve görüşme boyunca
kendisine yemek verilmesini istiyordu. Psikomotor aktivitesi ve
istemli dikkati azalmıştı. Cinsel inhibisyon kaybı ve hiperfaji
mevcuttu. Duygu durumu ötimik, duygulanımı apatikti. Algı
bozukluğu yoktu. Konuşma miktarı az, konuşma hızı normaldi.
Düşünce içeriği fakirleşmişti, perseverasyon mevcuttu. Sanrı veya
obsesyon yoktu. Muhakeme, soyut düşünce ve bellek kapasitesi
yetersizdi. İç görüsü yoktu. Tıbbi özgeçmişinde ve soy geçmişinde
özellik yoktu. Alkol ve diğer madde kullanım öyküsü mevcut değildi.
Sistemik ve nörolojik muayenesinde özellik yoktu.
Laboratuar Bulguları; Rutin biokimya, tam idrar incelemesi,
tiroid fonksiyonları, CRP, RF ve sedimantasyon, folat, ve Vitamin
B12, ferritin, HBsAg, VDRL, idrar toksikolojisi, Anti HCV, Anti HIV
testleri normaldi.
EEG; normal idi.
Kranial MRI incelemesinde; Kortikal fissür ve sisternalarda
belirginleşme, ventriküler sistemde atrofiye ikincil ektazi ve
özellikle her iki temporal lobda (amigdalayı da kapsayan) ve
hipokampüste atrofi izlenmekteydi (Şekil l).
Kısa Akıl Muayenesi test skoru: 17
Nöropsikolojik Test İncelemesinde; Frontal aksa ilişkin belirgin
bulgulara eşlik eden ileri derecede bellek bozukluğu ve görsel
uzaysal işlev bozukluğu ile karakterize bilişsel yıkım tespit edildi.
Bulgular, frontotemporal tipte bunama ile uyumlu olarak
değerlendirildi.
Beyin PET incelemesinde; Superior ve inferior frontal kortekste
ve her iki temporal kortekste belirgin, amigdala bölgesini kapsayan
fludeoksiglukoz (FDG) tutulum azlığı, bu bölgelerde düşük glukoz
metabolizması lehine değerlendirilmiş olup bu bulgular frontotemporal bunama ile uyumlu bulunmuştur (Şekil 1).
Tartışma
Hastamızda mevcut olan plasidite, hiperfaji ve hiperseksüalite
Klüver-Bucy sendromunun klinik bulgularındandır. Lilly ve
arkadaşları Klüver-Bucy tanısı için en az üç bulgunun gerekliliğini
vurgulamaktadırlar1. Ayrıca yapılan radyolojik incelemeler
sonucunda elde edilen PET ve kraniyal MRI sonuçları da, KlüverBucy sendromunda temel mekanizma olarak tanımlanan bilateral
amigdala tutulumunu göstermektedir2,3. Bu bulgularla hastamızda
fronto-temporal bunamaya eşlik eden Klüver-Bucy sendromu tanısı
kondu. Olgunun, kısa akıl muayenesi (KAM) ölçeği skorunun 17
puan olması, ev dışındaki bağımsızlığını yitirmesi, düşünce
içeriğinin fakirleşmesi, perseverasyon mevcudiyeti, muhakeme
kaybı, soyut düşünce ve bellek kapasitesindeki ileri derecede
yetersizlik, görsel uzaysal işlev bozukluğu hastada orta evrede
bunama olduğunu düşündürmüştür. Hastanın yatırılarak yapılan
tedavisinde, mevcut 20 mg/gün memantin tedavisine ek olarak
2mg/gün risperidon ve 200 mg/gün ketiyapin eklendi ve bu
tedaviyle cinsel disinhibisyon tablosunda ayaktan takibine imkân
verecek düzeyde kısmi düzelme sağlandı.
Bunama tablolarına eşlik eden Klüver-Bucy sendromu olguları
literatürde nadir de olsa bulunmaktadır. Örneğin Alzheimer
hastalığının amigdala tutulumu olan tipinden bahsedilmektedir 10.
Şekil 1. Solda hastanın aksiyal kesitte kranyal MRİ, sağda ise PET
görüntülemesi verilmiştir. Kranyal MRİ’de fronto-temporal atrofi, PET’de
frontal-temporal alanda ve amigdalada glukoz metabolizmasında
azalma belirgindir.
Fronto-temporal bunama ve Alzheimer hastalığında amigdala
atrofisi olabileceğini gösteren bir araştırma ve vaka bildirimleri
bulunmaktadır11-13.
Bu olgu sunumunda tartışılan fronto-temporal bunamaya eşlik
eden Klüver-Bucy vakası, sık rastlanmayan iki taraflı amigdala
tutulumunun eşlik ettiği bir nöropsikiyatrik tabloyu ortaya koyması
açısından önem taşımaktadır.
Cantürk ve ark.
6.
7.
8.
9.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Lilly R, Cummings JL, Benson DF, Frankel M. The human Kluver-Bucy
syndrome. Neurology 1983, 33:1141-5.
Klüver H, Bucy PC An analysis of certain effects of bilateral temporal
lobectomy in the rhesus monkey with sperial reference to psychic
blindness. J Psycho 1938. 5:33-54.
Klüver H, Bucy PC. Preliminary analysis of functions of the temporal
lobes in monkeys. Arch Neurol Psychiat 1939.42:979-1000.
Ghika-Schmid F, Assal G, De Tribolet N, Regli F. Kluver-Bucy syndrome
after left anterior temporal resection. Neuropsychologia 1995,
33:101-13.
Yoneoka Y, Takeda N, Inoue A, et al. Human Kluver-Bucy syndrome
following acute subdural haematoma. Acta Neurochir (Wien) 2004,
146:1267-70. doi: 10.1007/s00701-004-0373-6
10.
11.
12.
13.
155
Chou CL,Lin YJ, Sheu YJ,Lin CL, Hseuh IH. Persistent Klüver-Bucy
syndrome after bilateral temporal lobe infarction. Acta Neurol Taiwan
2008 Sep; 17: 199-202.
Auvichayapat N, Auvichayapat P, Vatanatorn J, Thamaroj J,
Jitpimolmard S. Kluver-Bucy syndrome after mycoplasmal bronchitis.
Epilepsy Behav 2006;8:320-2.doi: 10.1016/j.yebeh.2005.10.005
Ozdemir H,Rezaki M. Klüver-Bucy-like syndrome and frontal
symptoms following cerebrovascular disease. Türk Psikiyatri Derg
2007; 18: 184-8.
Mendez MF, Perryman KM. Neuropsychiatric features of
frontotemporal dementia:evaluation of consensus criteria and review.
J Neuropsychiatry Clin Neurosci.2002 ; 14:424-9.
Kile SJ, Ellis WG, Olichney JM, Farias S, DeCarli C.AIzheimer
abnormalities of the amygdala with Kluver-Bucy symptoms: an
amygdaloid variant of Alzheimer disease. Arch Neurol 2009 Jan ;66:
125-9. doi: 10.1001/archneurol.2008.517
Boccardi M, Pennanen C, Laakso MP, et al. Amygdaloid atrophy in
frontotemporal dementia and Alzheimer's disease. Neurosci Lett
2002;335:139-43.
Filley CM, Cullum CM. Early detection of fronto-temporal degeneration
by clinical evaluation. Arch Clin Neuropsychol 1993;8:359-67.
Poetter C E, Stewart JT. Treatment of indiscriminate, inappropriate
sexual behavior in frontotemporal dementia with carbamazepine. J
Clinical Psychopharmacol 2012;32: 137-8.
doi: 10.1097/JCP.0b013e31823f91b9
156
Olgu Sunumu / Case Report
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02464.1
Jeneralize Kore-Ballismus ile Başvuran ve İlk Kez Diabetes
Mellitus Tanısı Alan bir Olgu Sunumu
Generalized Chorea-Ballism Case with Newly Diagnosed Diabetes Mellitus
Betül ÖZDİLEK, Esma KOBAK, Mustafa ÜLKER, Gülay KENANGİL
Nöroloji Bölümü, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Kore ve ballismus hiperkinetik hareket bozukluklarıdır. Hiperglisemi bu
hareket bozukluklarının nadir bir nedenidir. Bu vakada akut başlangıçlı
jeneralize kore-ballismus ile başvurup, kan tetkiklerinde hiperglisemi
saptanan ve yeni diabetes mellitus tanısı konan bir hasta sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Kore-Ballismus, Hiperglisemi, Kranial MR, Prognoz
Chorea and ballism are hyperkinetic movement disorders. Hyperglycemia is a
rare cause of these movement disorders. Here, we report a case of generalized
chorea-ballism with newly diagnosed diabetes mellitus. (Marmara Medical
Journal 2012;25:156-8)
Key Words: Chorea-Ballism, Hyperglycemia, Cranial MR, Outcome
Giriş
Hiperkinetik hareket bozuklukları istemsiz oluşan amaç dışı
hareketlerdir. Kore düzensiz, hızlı, sıçrayıcı veya akıcı, genellikle
ekstremitelerin distalini tutan küçük amplitüdlü istemsiz hareketler
olarak tanımlanır. Eğer bu istemsiz hareketin amplitüdü büyükse ve
ekstremitenin proksimalini tutuyorsa, buna ballismus denir1. Koreik
ve ballistik hareketler bazen bir arada bulunurlar. Bu hareket
bozuklukları genellikle 50 yaş üzerinde ve kadınlarda daha sık
görülmektedir1-4. Kore-ballizm, altta yatan nedenin niteliğine göre
primer ve sekonder olmak üzere ikiye ayrılır. Genetik olmayan
koreler; vasküler, otoimmün, ilaçlara bağlı, metabolik ya da
enfeksiyon nedenli olabilir. Yaşlılarda vasküler etyoloji daha sık iken,
gençlerde enfeksiyon ya da otoimmun nedenli koreler sıktır5.
Hiperglisemi, kore ve ballismusa neden olmaktadır6. Ketotik
olmayan hiperglisemide, bilinç düzeyinde değişiklik olmaz ama, tek
taraflı veya jeneralize kore-ballismus gelişir. Kan şekeri kontrol altına
alınınca kore-ballismusda iyileşme olur7. Pisani ve arkadaşları, T1
ağırlıklı magnetik rezonans (MR) görüntülemelerinde putaminal
hiperintensite olsun olmasın, akantositozlu diyabetik hastalarda
ketotik olmayan hiperglisemide kore-ballismus riskinin arttığını
bildirmiştir8. Kore-ballismusa neden olan hiperglisemide etkilenen
tarafın kontralateralinde putamen, globus pallidus ve subtalamik
nükleuslarda beyin bilgisayarlı tomografi (BT) ve T1 ağırlıklı MR
görüntülemelerde hiperintens lezyon izlenebilmektedir2-4,9.
Bu yazıda akut başlangıçlı jeneralize kore ve ballismus ile
başvuran ve tetkikleri sırasında ilk kez diabetes mellitus tanısı
konan bir olgu sunulmuştur.
Olgu Sunumu
58 yaşında kadın hasta 3 haftadır özellikle vücut sağ yarısında
daha belirgin olan ve tüm vücuda yayılan istemsiz hareketler
nedeniyle başvurdu. Özgeçmişinde bilinen bir hastalık öyküsü
İletişim/Correspondence to: Dr. Betül Özdilek, Nöroloji Bolümü, Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Erenköy, İstanbul, Türkiye
olmayan ve soygeçmişinde özellik saptanmayan hastanın
nöroleptik ilaç, sigara veya alkol kullanımı yoktu. Nörolojik
muayenesinde; özellikle sağ vücut yarısında ve yüzde belirgin,
bilateral distal bölgelerde, ara ara proksimal bölgelere de yayılan
sıçrayıcı tarzda koreik ve ballistik istemsiz hareketleri mevcuttu.
Bunun dışında nörolojik muayenesi normaldi. Laboratuvar
tetkiklerinde açlık kan şekeri 495 mg/dL, glikolize hemoglobin
A1C: %11, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, lipid profili,
tiroid fonksiyon testleri, hemogram, vitamin B12 ve folat düzeyi,
enfeksiyon belirteçleri (eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C-reaktif
protein (CRP) normaldi. Başvuru sırasında çekilen kranial MR
incelemesinde T1 ağırlıklı kesitlerde patolojik bir lezyon
saptanmadı (Şekil 1A). Ayırıcı tanı açısından yapılan tetkiklerde;
antinükleer antikor, antifosfolipid Ig G, Ig M antikorları negatif,
antitrombin III düzeyi %86 (%70-125), 24 saatlik idrarda bakır
düzeyi 13,4 µg (15-70), serum seruloplazmin düzeyi 0,39 mg/dL
(0,2-0,6) saptandı. Huntington hastalığı ayırıcı tanısı açısından
gönderilen genetik tetkik sonucunda trinükleotid tekrarı normal
geldi. Hastanın nöroakantositoz açısından yapılan periferik
yayması normal olarak değerlendirildi. Kan şeker ölçüm takiplerine
göre insülin tedavisi başlandı. Antidiyabetik tedavi sonrasında
istemsiz hareketlerinde minimal azalma görülen hastaya
semptomatik tedavi olarak Haloperidol tablet 5 mg/gün başlandı
ve tedricen 15 mg/gün’e çıkıldı. Bir hafta sonra çekilen kontrol
kranial MR T1 ağırlıklı görüntülemelerinde bilateral putamen ve sol
kaudat nükleus başında hiperintens lezyonlar gözlendi
(Şekil 1B). Hastanın takiplerinde, insülin ve haloperidol tedavisi ile
istemsiz hareketlerinde 4 haftada belirgin azalma tespit edildi.
Özdilek ve ark.
Jeneralize Kore-Ballismus ve Diabetes Mellitus
157
Hiperglisemiye bağlı hiperkinetik hareket bozuklukları ilk kez
1960 yılında Bedwell tarafından tanımlanmıştır10. Hastalar
genellikle yaşlı Asyalı kadınlardır ve bu durumun, postmenopozal
dönemde artmış dopaminerjik aktivite ve genetik yatkınlık ile ilişkili
olduğu düşünülmektedir1-4. Burada benzer olarak postmenopozal
orta yaşlı bir hasta sunulmuştur.
Bazal ganglia disfonksiyonuna neden olan patofizyolojinin
multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. Hiperglisemi serebral kan
akımında azalmaya neden olur4,9 ve maksimum azalmanın da bazal
ganglionlarda olduğu ve bunun gamma-aminobutirik asit (GABA)
miktarında azalmaya neden olduğu düşünülmektedir. GABA ve
asetilkolinin azalması, enerji kaybı ve metabolik asidoz da
hiperglisemiyle ilişkili kore ve ballismusa neden olan hipotezlerdir11.
Ayrıca, pozitron emisyon tomografi (PET) çalışmaları azalmış
serebral glukoz metabolizmasını, tek foton emisyon komputerize
tomografi (SPECT) çalışmaları da bazal ganglialarda azalmış
hipoperfüzyonu
göstermektedir.
Bu
bulgular
vasküler
otoregülasyonda lokal azalma ve önceden var olan mikroanjiopatik
hastalıklar ve metabolik düzensizlikle ilişkilidir4,9,12.
Son zamanlarda bildirilen hiperglisemiye bağlı kore ve
ballismus olgularınının radyolojik görüntülemelerinde, erken
dönemde bazal ganliyonlarda BT incelemesinde hiperdens ve T1
ağırlıklı MR sekanslarında hiperintens lezyonlar görülmektedir.
Bununla birlikte bazı çalışmalar izole putaminal lezyonları
göstermektedir. Lee ve arkadaşları bu klinik bulguların benign ve
nöroradyolojik bulguların reversibl olduğunu göstermişlerdir2,3,9.
Hiperglisemideki karakteristik BT ve MR bulguları hala
tartışılmaktadır. Nörogörüntüleme bulgularının derin beyaz
cevherde, putamende hiperglisemi ve hiperosmolaliteye sekonder
peteşiyal hemoraji ve Wallerian dejenerasyona bağlı olabileceği
öne sürülmektedir. Bununla birlikte bazı çalışmalarda
görüntülemelerde anormal bulgu görülmeyebilmektedir13.
Burada sunulan hastanın da akut dönemde çekilen T1 ağırlıklı MR
görüntülemelerinde bazal ganglionlarda hiperintens lezyon
saptanmadı. Hastanın istemsiz hareketleri kısmen azaldıktan sonra,
birinci haftada çekilen kontrol MR görüntülemelerinde T1 ağırlıklı
kesitlerde bilateral bazal ganglionlarda özellikle globus
palliduslarda hiperintensiteler izlendi. Literatürde lezyonların ve
kore-ballismusun genellikle tek taraflı olduğu, ancak nadiren
bilateral de olabileceği bildirilmiştir4,6,14,15. Bu vakada da koreballismus sağda belirgin olsa da bilateral olarak mevcuttu.
Hiperglisemiyle ilişkili kore ve ballismus hareket bozukluklarının
prognozu genellikle iyidir, istemsiz hareketler 6 haftada tedaviyle
Şekil 1A. İstemsiz hareketlerin başlamasının birinci gününde yapılmış
olan T1 ağırlıklı beyin MR görüntülemesinde lezyon görülmemektedir.
Şekil 1B. Birinci haftada çekilmiş T1 ağırlıklı beyin MR görüntülemesinde
bilateral globus pallidus'da hiperintensite gözlenmektedir.
Tartışma
158
Özdilek ve ark.
Jeneralize Kore-Ballismus ve Diabetes Mellitus
ortadan kalkmaktadır13. Ancak daha uzun süren olgular da
vardır16. Kan glukoz kontrolü bazen kore ve ballismus tedavisinde
yeterli olsa da, genellikle ilave nöroleptik gereksinimi olmaktadır.
Bu olguda da, 4 haftalık insülin ve haloperidol tedavisiyle istemsiz
hareketlerin kontrolünü sağlamıştır.
Sonuç olarak; hiperglisemi bazal ganglionlarda nöronal
disfonksiyona yol açarak hiperkinetik hareket bozukluklarına
neden olabilmektedir. Yaygın hiperkinetik hareket bozukluğu ile
başvuran ve önceden diabetes mellitus tanısı almamış olgularda,
ilk radyolojik görüntülemelerde lezyon görülmese de hiperglisemi
akla gelmeli ve bu konuda ayrıntılı laboratuvar tetkikleri
yapılmalıdır. Metabolik nedenli hareket bozukluklarının tedavisi ve
prognozu yüz güldürücü olduğundan bu önemlidir.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Kaynaklar
12.
1.
2.
3.
4.
5.
Postuma RB, Lang AE. Hemiballism: revisiting a classic disorder. Lancet
Neurol 2003;2:661-8. doi:10.1016/S1474-4422(03)00554-4
Lee EJ, Choi JY, Lee SH, et al. Hemichorea-hemiballism in primary
diabetic patients: MR correlation. J Comput Assist Tomogr
2002;26:905-11. doi: 10.1097/00004728-200211000-00009
Lee BC, Hwang SH, Chang GY. Hemiballismus-hemichorea in older
diabetic women: a clinical syndrome with MRI correlation. Neurology
1999;52:646-8. doi: 10.1212/WNL.52.3.646
Oh SH, Lee KY, Im JH, et al. Chorea associated with non-ketotic
hyperglycemia and hyperintensity basal ganglia lesion on T1weighted brain MRI study: a meta-analysis of 53 cases including 4
present cases. J Neurol Sci 2002;200:57-62. doi: 10.1016/S0022510X(02)00133-8
Cardosa F. Chorea, ballism and athetosis. In: Jankovic J, Tolosa E,
editors. Parkinson’s Disease & Movement Disorders, 5th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Press, 2007:236-45.
13.
14.
15.
16.
Picollo I, Defanti CA, Soliveri P, et al. Cause and course in a series of
patients with sporadic chorea. J Neurol 2003;250:429-35. doi:
10.1007/s00415-003-1010-7
Lin JJ, Chang MK. Hemiballism-hemichorea and non-ketotic
hyperglycaemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:748-50.
doi:10.1136/jnnp.57.6.748
Pisani A, Diomedi M, Rum A, et al. Acanthocytosis as a predisposing
factor for non-ketotic hyperglycaemia induced chorea-ballism. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1717-9.
doi:10.1136/jnnp.2005.067033
Shan DE. Hemichorea-hemiballism associated with hyperintense
putamen on T1-weighted MR images: an update and a hypothesis.
Acta Neurol Taiwan 2004;13:170-7.
Bedwell SF. Some observations on hemiballismus. Neurology
1960;10:619-22.
Guisado R, Arieff AI. Neurologic manifestations of diabetic comas:
correlation with biochemical alterations in the brain. Metabolism
1975;24:665-79. doi: 10.1016/0026-0495(75)90146-8,
Hsu JL, Wang HC, Hsu WC. Hyperglycemia-induced unilateral basal
ganglia lesions with and without hemichorea: a PET study. J Neurol
2004;251:1486-90. doi: 10.1007/s00415-004-0571-4
Branca D, Gervasio O, Le Piane E, et al. Chorea induced by nonketotic hyperglycaemia: a case report. Neurol Sci 2005;26:275-7.
doi: 10.1007/s10072-005-0471-0
Ahlskog JE, Nishino H, Evidente VG, et al. Persistent chorea triggered
by hyperglycemic crisis in diabetics. Mov Disord 2001;16:890-8. doi:
10.1002/mds.1171
Wintermark M, Fischbein NJ, Mukherjee P, et al. Unilateral putaminal
CT, MR, and diffusion abnormalities secondary to nonketotic
hyperglycemia in the setting of acute neurologic symptoms
mimicking stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2004;25:975-6.
Saleh MM, Zacks ES, Katz JS. Delayed recovery of diabetic chorea
following correction of hyperglycemia. J Neurol 2002;249:1323-4.
doi: 10.1007/s00415-002-0786-1
159
Photo Quiz
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02189.0
A 53-year-old Man with Disabling Arthropathy and Acute
Renal Failure
Vitorina M. SANTOS1, Christiane S. MARINHO2, Thiago A. VIEIRA2, José H. SALES Jr2, Diogo W.S. SOUZA2
1Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil
2Armed Forces Hospital, Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil
A 53-year-old Brazilian man came to our hospital because of
intense oliguria beginning three days before admission. He was a
chronic alcohol abuser, with previous diagnosis of type 2 diabetes,
dyslipidemia, arterial hypertension, and deforming arthropathy. For
one week, he had taken high dosages of indomethacin for bilateral
arthralgia on the ankles, wrists, and metacarpophalangeal,
metatarsophalangeal and interphalangeal joints. On admission, his
BMI was 22.8 Kg/m2, and he presented with signs of bilateral acute
arthritis in association with numerous asymmetric hard nodules on
the periarticular soft tissues. Except for scars on the elbows and right
knee, no change was found by examination of cutaneous or mucous
surfaces, and nails. There were conspicuous deforming osteoarticular
and subcutaneous changes (Figure). Laboratory data: urea 97.6
mg/dL, creatinine 2.4 mg/dL, uric acid 12.2 mg/dL, ionized calcium
1.06 mmol/L, sodium 135 mEq/L, potassium 3.5 mEq/L, magnesium
1.4 mg/dL, glucose 136 mg/dL, ALT 184.8 U/L, AST 291 U/L,
albumin 3.66 g/dL, globulins 3.1 g/dL, total bilirubin 0.34 mg/dL,
prothrombin activity 89%, INR 1.07; red cells 3.17x1012/L,
hemoglobin 8.6 g/dL, hematocrit 26.5%, MCV 84 fL, white cells
4.2x109/L, platelets 490 x 109/L. Laboratory data after hydration and
nutritional support: urea 42.5 mg/dL, creatinine 0.9 mg/dL, uric acid
8.1 mg/dL, ALT 85.2 U/L, AST 40.1 U/L; red cells 3.37x1012/L,
hemoglobin 9.3 g/dl, hematocrit 29%, MCV 86 fL, white cells
5.8x103/L, platelets 717 x109/L; cholesterol 159 mg/dL, LDL 93
Figure 1
mg/dL, HDL 18 mg/dL. The images of the echographic study of the
kidneys were unremarkable. With clinical improvement, the patient
was referred to the Rheumatology outpatient surveillance.
What is your diagnosis?
Correspondence to/İletişim: Prof. Dr. Vitorino Modesto dos Santos, Armed Forces Hospital, Estrada do Contorno do Bosque s/n, Cruzeiro Novo, 70658-900, Brasília-DF, Brazil
Phone: #55-61 39662103 Fax: #55-61 32331599 E-mail: [email protected]
160
Santos et al.
Photo Quiz
ANSWER to PHOTO QUIZ
Chronic tophaceus gout and reversible acute renal
insufficiency due to nonsteroidal antiinflammatory
drugs (NSAID)
Discussion
The patient was an alcohol abuser with metabolic syndrome
diagnosed with hyperuricemia since 1984. He had suffered several
episodes of gouty arthritis1. Laboratory panels for collagen diseases
were unremarkable, and radiography features showed typical
findings of tophaceous gout. He did not adhere to the medical
guidelines for gout, and developed disabling bilateral deforming
arthropathy on all the extremities. In 2009, gouty tophi were
excised from his elbows, and there was a septic arthritis at the right
knee. Indomethacin and colchicine were often used as selfmedication for episodes of acute arthritis, and the actual
occurrence of acute renal insufficiency followed the high dosages
of NSAID. The alternative hypothesis of acute worsening of a
chronic renal insufficiency was ruled out, based on the urea and
creatinine levels before hospitalization (28.2 and 1.0 mg/dL,
respectively). Moreover, the high levels found at admission showed
a rapid improvement following hydration and nutritional
management (42.5 and 0.9 mg/dL, respectively). The risk of renal
failure in patients with gout include: dehydration,
hypoalbuminemia, infection, obstructive uropathy, interstitial
nephritis by urate crystals, hypercalcemia of immobilization, and
drug adverse effects1-3. Renal collateral effects of NSAIDs mainly
occur after the age of 50 years4, and transitory or permanently can
affect the renal function1,3. Furthermore, oliguria and arterial
hypertension can also occur abruptly1. Worth of note is the already
confirmed association between hyperuricemia and metabolic
syndrome, in addition to chronic alcoholism1. Hyperuricemia may
inhibit the nitric oxide system in the kidneys and enhance the
concentration of endothelin-1 as well; these phenomena originate
in renal vasoconstriction with reduction of the arterial flux to the
medullar region, propitiating the development of an acute renal
insufficiency5. The changes observed in alanine aminotransferase
(ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels can be related to
the alcohol abuse, which plays additional role in renal dysfunction
associated with low serum albumin and use of NSAID3. Disabling
chronic tophaceous gout developed because the non-adherent
patient neglected the ominous consequences of untreated
hyperuricemia for a long period6. Therefore, deposits of urate
crystals occurred on cartilages, joints, tendons and soft tissues,
causing dysfunctions and irreversible deformities6. Hyperuricemia is
an independent factor associated with enhanced risk of acute renal
injury, and high mortality among inpatients submitted to coronary
intervention5. High serum levels of acid uric constitute a main risk
in gout. However, it is amenable to prevention and control. If
changes in lifestyle (e.g. adequate diet, control of hypertension,
and abstention of alcohol) can be adopted as early as possible, the
best outcomes are achieved. In addition to preventive measures,
routine treatment of gout often includes allopurinol, NSAIDs,
colchicine, corticosteroids, benzbromarone and probenecid. New
alternative drugs are available or under investigation (e.g.
febuxostat, pegloticase, rasburicase, interleukin-1 (IL-2) antagonists,
and urate transporter-1 (URAT-1) inhibitors)1,4. At first, psoriatic
arthropathy and rheumatoid arthritis could be considered as
alternative diagnoses. This patient with severe polyarticular
involvement had low serum levels of total bilirubin and cutaneous
scars on the extensor surfaces of both elbows and on the right
knee. Skin sequels of psoriasis often occur bilaterally at elbows and
knees7, but the scars seen in our patient were due to surgery
(removal of tophi and drainage of septic arthritis). Moreover, nail
changes (e.g. trasversal striae, pitting, and subungueal
hyperkeratosis)7 very frequently associated with psoriatic
arthopathy were not found in the patient here reported. Worth of
note, low levels of bilirrubin were related to the severity of
rheumatoid arthritis8. This inverse relation is based on the antioxidant and anti-inflammatory properties of bilirubin (binding to
serum albumin, clearing peroxyl radicals, decreasing oxidative
stresses), and reduction of the levels of IL-2 and promotion of
cytoprotection by biliverdin8. Hypothetically, similar phenomena
might have a role in this severe tophaceous osteoarthopathy.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Dubchak N, Falasca GF. New and improved strategies for the
treatment of gout. Int J Nephrol Dis 2010; 3:145-66.
Lee KA, Yoo WH. Immobilization hypercalcemia-associated acute
renal failure in a patient with chronic tophaceous gout. Ren Fail 2009;
31:855-7. doi:10.3109/08860220903151393
Moon KW, Kim JH, Song R, Lee EY, Song YW, Lee EB. Risk factors for
acute kidney injury by non-steroidal anti-inflammatory drugs in
patients
with
hyperuricemia.
Rheumatology
(Oxford).
2011;50:2278-82. doi:10.1093/rheumatology/ker286
Stamp LK, Jordan S. The challenges of gout management in the
elderly. Drugs Aging 2011;28:591-603.
doi:10.2165/11592750-000000000-00000
Park SH, Shin WY, Lee EY, et al. The impact of hyperuricemia on inHospital mortality and incidence of acute kidney injury in patients
undergoing percutaneous coronary intervention. Circulation J
2011;75:692-7. doi:10.1253/circj.CJ-10-0631
Zychowicz ME, Pope RS, Graser E. The current state of care in gout:
addressing the need for better understanding of an ancient disease.
J Am Acad Nurse Pract 2010;22(Suppl 1):623-36.
doi:10.1111/j.1745-7599.2010.00556.x
Goldenstein-Schainberg C, Favarato MHS, Ranza R. Current and
relevant concepts in psoriatic arthritis. Rev Bras Reumatol
2012;52:92-106.
Fischman D, Valluri A, Gorrepati VS, Murphy ME, Peters I, Cheriyath P.
Bilirubin as a protective factor for rheumatoid arthritis: an NHANES
study of 2003-2006 data. J Clin Med Res 2010;2:256-60.
doi:10.4021/jocmr444w
2012 Cilt Dizini
Marmara Medical Journal 2012;25:161
161
2012 Yazar Dizini-Cilt 25 / 2012 Author Index-Volume 25
ABACIOGLU U,
AĞAN K,
AHISHALI E,
AKIN E,
AKOĞLU H,
AKSU A,
ALP H,
ALTIN H,
AMEER H,
AMUI MO,
ATACA P,
ATASOY BM,
AYDIN M,
BATIREL HF,
BAYSAL T,
BEKSAÇ MS,
BERKEM M,
BİNGÖL CA,
BORAN P,
CANTÜRK G,
CURE S,
ÇAĞLAR HB,
ÇAKIR EP,
ÇALIŞKAN B,
ÇETİN İA,
ÇETİNKAYA F,
DANE F,
DEMİR H,
DEMİREL B,
DEMİREZEN Ş,
DEMİRKAN F,
DENİZBAŞI AA,
EKER B,
EKİNCİ Ö,
ELDEŞ N,
EMİR H,
ERASLAN M,
EREK Ş,
EREN F,
ERENUS M,
EROĞLU E,
EROĞLU SE,
32,74
123
58
148
138
32
103
103
41
45,107
100
32,74
64
74
103
53
47, 148
123
128
153
1
74
83
128
32,74
83
32,74
114
32
53
100
114, 138
64
47
41
16
93
26
10
10, 69,118
143
138
ESMER AÇ,
FISTIKCI N,
GİZENTİ S,
GÖNENÇ I,
GÖNÜLLÜ İ,
GÜNEŞ P,
GÜRAKAN B,
GÜRPINAR ÖA,
HACIOĞLU M,
HOROZOĞLU H,
İBRAHİMOV R,
KAHRAMAN S,
KALYONCU D,
KANTAŞ ÖY,
KARAALP A,
KARAASLAN S,
KARATAŞ Z,
KARTAL M,
KATGI A,
KAYIRAN SM,
KAYIRAN P,
KENANGİL G,
KILIÇ T,
KOBAK E,
KUŞÇU MK,
MARINHO CS,
MİDİ İ,
MODESTO AAD
ONUR OE,
ÖKTEM S,
ÖZCAN MA,
ÖZÇAKAR N,
ÖZDİLEK B,
ÖZGEN Z,
ÖZPOLAT Ç,
ÖZSAN GH,
ÖZTUNA D,
PARKAN L,
PEKCAN S,
PİŞKİN Ö,
SAATÇİOĞLU Ö,
SABUNCUOĞLU O,
109
26, 153
96
96
87
96
143
5
26
41
32, 74
100
83
32
78
103
103
20
100
1,143
143
156
37
156
32,64
159
123
45,107
114,138
128
100
20
156
32
138
100
87
153
103
100
26
47
SALES JH,
SANTOS VM,
SANTOS LAM,
SAZAK S,
SERDAR ZA,
SEVİM H,
SOUZA DWS,
SUNAR H,
SUNGUR MZ,
ŞAHİN SA,
ŞAP F,
ŞEKER A,
TABO A,
TAN MN,
TANIR HG,
TANRIKULU B,
TAŞ S,
TETİK E,
TOKTAŞ Z,
TOKUÇ G,
TOPÇUOĞLU ÖB,
TOPÇUOĞLU V,
TUTAR E,
URGANCI N,
ÜLKER M,
ÜNAL EA,
ÜNDAR B,
VIEIRA TA,
YALÇIN AS,
YAPIŞLAR H,
YAŞAR Ş,
YAZAR S,
YAZICI D,
YENER U,
YILMAZ B,
YILMAZ Y,
YOLDEMİR T,
YÖRÜK S,
YUMUK PFÖ,
159
45, 107,159
45
143
96
5
159
16
64
1
103
37
26
20
53
37
16
78
37
128
47,123
47
128
83
156
138
100
159
64
133
96
153
16
37
83
41
10, 69, 118
78
74
162
2012 Cilt Dizini
2012 Konu Dizini-Cilt 25 / 2012 Subject Index-Volume 25
Adolesan/Adolescent
41
Anizokori/Anisocoria
93
Antikoagülan ajan/Anticoagulant agents
138
Antioksidan enzimler/Antioxidant enzymes
133
Aort dilatasyonu/Aortic dilatation
103
Aort kökü anevrizması/Aortic root aneurysm
103
Artmış serum kreatin düzeyi/Increased CK level
41
Asistan hekimler/Resident doctors
20
Bahçıvan Pupillası/Gardener’s pupil
93
Bazal-bolus insülin tedavisi/Basal-bolus insulin therapy
16
Beslenme desteği/Nutritional support
32
Beta-katenin/Beta-catenin
53
Bilgilendirilmiş onam/Informed consent
78
Biliyer atrezi/Biliary atresia
83
Biliyer hipoplazi/Biliary hypoplasia
83
Bipolar bozukluk/Bipolar disorder
26
Cerebellum/Cerebellum
37
Cerrahi/Surgery
74
Çocuk/Child
1,128
Datura/Datura
93
Deliryum/Delirium
41
Dil/Language
1
Doğrulayıcı faktör analizi/Confirmatory factor analysis
87
Doğum/Birth
143
Doku tedavisi/Tissue therapy
5
Dürtüsellik/Impulsivity
148
Ekstazi/Ecstasy
41
Ekstraventriculer nörositom/Extraventricular neurocytoma
37
Embriyonik kök hücre/Embryonic stem cell
5
Empati/Empathy
87
Epilepsi/Epilepsy
123
Ergen/Adolescent
47,148
Erişkin kök hücreler/Adult stem cells
53
Erişkin yaş başlangıçlı/Adult-onset
96
Eritrosit deformabilitesi/Red blood cell deformability
133
Eritrosit/Erythrocyte
133
Etyoloji/Etiology
123
Ewing sarkom/Ewing’s sarcoma
100
Fronto-temporal bunama/Fronto-temporal dementia
153
FSH/LH oranı/FSH/LH ratio
69
Fz, LRP5/6/ Fz, LRP5/6
53
Gebeliğin akut yağlı karaciğeri/
Acute fatty liver of pregnancy
58
Gebeliğin intrahepatik kolestazı/
Intrahepatic cholestasis of pregnancy
58
Gebelik/Pregnancy
58,69
Geçerlilik/Validity
87
Gecikme/Delay
1
Güvenirlik/Reliability
87
Hasta alımı ve tutumu/Recruitment and retention
78
Hastaların görüşü/Patient’s perception
78
Hastane/Hospital
128
Heavy metal/Heavy metal
47
HELLP sendromu/HELLP syndrome
58
Hemostaz/Hemostasis
138
Hemşire/Nursing
32
Hepatoselüler hastalık/Hepatocellular disease
83
Hiperemezis gravidarum/Hyperemesis gravidarum
58
Hiperglisemi/Hyperglycemia
156
HPV genotipi/HPV genotype
10
HPV kliransı/HPV clearance
10
HPV persistansı/HPV persistence
10
ICSI/ICSI
69
İdrar/Urination
143
İdrar/Urine
64
INR düzeyi/INR levels
138
İnterlökin-1/Interleukin-1
114
İnterlökin-6/Interleukin-6
114
İntihar/Suicide
148
Intrauterin gelişme geriliği/Intrauterine growth retardation
109
İptal/Cancellation
69
İş doyumu/Job satisfaction
20
Jefferson Empati Ölçeği/Jefferson Empathy Scale
87
Kan akımı/Blood flow
118
Kanser/Cancer
32, 53
Karışım insülin tedavisi/Premeal mixed insulin therapy
16
Kemoradyoterapi/Chemoradiotherapy
32,74
Klinik araştırma/Clinical research
78
Klüver-Bucy Sendromu/Klüver-Bucy syndrome
153
Konuşma/Speech
1
Kore-Ballismus/Chorea-Ballism
156
Koroner arter bypass cerrahisi/
Coronary artery bypass graft surgery
16
Kranial MR/Cranial MR
156
Langerhans hücreli histiyositoz/Langerhans' cell histiocytosis
96
Lipid peroksidasyonu/Lipid peroxidation
133
Loeys-Dietz sendromu/Loeys-Dietz syndrome
103
Lokal ileri evre/Locally advanced stage
74
Malnütrisyon/Malnutrition
128
Malondialdehit/Malondialdehyde
64
Mekonyum/Meconium
143
Mezuniyet öncesi tıp eğitimi/
Undergraduate medical education
87
Midriyazis/Mydriasis
93
Mizaç/Temperament
26
Müzik tercihi/Music preference
47
Neonatal kolestaz/Neonatal cholestasis
83
Obsesif kompulsif bozukluk/
Obsessive Compulsive Disorder
26
Öfke/Anger
148
Oksidatif stres/Oxidative stress
64
Oktamer transkripsiyon faktörü-3/
Octamer transcription factor-3
5
Özefagus kanseri/Esophageal cancer
74
Perifoliküler kanlanma/Peri-follicular vascularity
118
Ph(-) ALL/Ph(-) ALL
100
Plasentaya sınırlı mozaiklik/Confined placental mosaicism
109
Pluripotent kök hücre/Pluripotent stem cell
5
Politerapi/Politherapy
123
Pozitron Emisyon Tomografisi/
Positron Emission Tomography
153
Preeklampsi and eklampsi/Preeclampsia and eclampsia
58
Prognoz/Outcome
156
Pulmoner tutulum/Pulmonary involvement
96
Rabdomiyoliz/Rhabdomyolysis
41
Rap/Rap
47
Sarılık/Jaundice
83
Sekonder lösemi/Secondary leukemia
100
Servikal sitoloji/ Cervical cytology
10
Şizofreni/Schizophrenia
64,133
SoxB1 transkripsiyon faktörleri/SOXB1 transcription factors
5
Spinal metastaz/Spinal bleeding
37
Tek taraflı/Unilateral
93
Timoma/Thymoma
103
Tıpta uzmanlık eğitimi/Medical residency training
20
Transfeksiyon/Transfection
5
Travmatik beyin hasarı/Traumatic brain damage
114
Tümör nekroz faktör alfa/Tumor necrosis factor alpha
114
Uniparental dizomi/Uniparental disomy
109
Varfarin/Warfarin
138
Vitamin K/Vitamin K
138
Wnt proteinleri/Wnt proteins
53
Yenidoğan/Neonatal
143
Yumurta kalitesi/Egg quality
118
Yumurta toplama/Egg retrieval
118
Z-skoru/Z-score
128
2012 Cilt Dizini
2012 Hakem Dizini-Cilt 25 / 2012 Referee Index-Volume 25
Abdullah Bereket
Ahmet Akıcı
Asım Cingi
Arzu Uzuner
Atila Karaalp
Ayhan Dağdeviren
Aylin Tarcan
Ayşe Arman
Başar Atalay
Berrak Yeğen
Berrin Aytekin
Beste Atasoy
Betül Acunas
Bilgen Başgut
Bülent Erol
Bülent Karadağ
Can Akbal
Can Erzik
Cafer Adıgüzel
Cihan Aksoy
Cumhur Yeğen
Bedrettin Yıldızeli
Davut Tüney
Deniz Yücelten
Deniz Yalman
Dilek Gogas
Dilek İnce Günal
Dilek Seçkin
Ebru Toker
Esen Akpek
Esra Kaytan Sağlam
Evrim Karadağ Saygı
Fulya Çakalağaoğlu
Deniz Konya
Deniz Yalman
Fatih Durmuşoğlu
Ferhunde Öktem
Figen Akalın
Hakan Gündüz
Hakan Akbulut
Haner Direskeneli
Hasan AYDIN
Hüsnü Gökarslan
İhsan Nuri Akpınar
İlter Güney
Kaan Kora
Kadriye Ağan
Kayıhan Uluç
Koray Ak
Lütfiye Mülazımoğlu
Mehdi Süha Öğüt
Mehmet Ali Gülpınar
Mehmet Akman
Mehmet Koç
Mehmet Zihni Sungur
Melda Karavuş
Mithat Erenus
Nazire Afşar
Nural Bekiroğlu
Oğuzhan Deyneli
Osman Özdoğan
Osman Sabuncuoğlu
Özlem Güneysel
Özlem Sarıkaya
Özlem Yenice
Tanju Pekin
Tevfik Yoldemir
Tufan Tarcan
Raif Uçsel
Rainer W Guillery
Reşat Kasap
Sait Karakurt
Selim İsbir
Selçuk Özden
Sinan Arsan
Sibel Kalaca
Suzan Özer
Tayfun Bavbek
Volkan Topçuoğlu
Yeşim Tunçok
Zerrin Pelin
Zeynep Demirçay
Zeynep Eti
163

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transkript

Benzer belgeler

PDF ( 49 )

mr grıll kozyatağı franchıseetahsin sönmez - Mr.GRILL

Indexing-Abstracting EBSCO INDEX ISLAMICUS

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

or, knaves turn`d

12. Ünite Simple past to be

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Editorial Board/Publication Information