Esansiyel hipertansiyonda sinirsel mekanizmalar

ESANSİYEL HİPERTANSİYONDA SİNİRSEL MEKANİZMALAR
Eren Arslan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Derleme/ Review
ESANSİYEL HİPERTANSİYONDA SİNİRSEL MEKANİZMALAR
Eren Arslan, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Türkçe Tıp Bölümü, 5.Sınıf
Hipertansiyon (yüksek kan basıncı) yaşa, cinsiyete,
ırka ve coğrafyaya göre sıklığı değişmekle birlikte en
önemli toplum sağlığı problemlerinden biridir. Dünya
Sağlık Örgütü’nün raporlarına göre serebrovasküler
hastalıkların %62’si, iskemik kalp hastalıklarının %49’u
yüksek kan basıncına bağlıdır. Hipertansiyonun (HT)
toplumdaki yüksek sıklığı ve yetersiz kontrolü de göz
önüne alınırsa, HT’ye bağlı mortalite ve morbiditenin
katlanarak arttığı gözlenir (1). Olguların % 95’inde
HT’nin kesin nedeni bilinemez ve “esansiyel HT” adını
alır. %5 sıklıkla neden, altta yatan başka bir hastalıktır.
Bu
hastalıklar:
Böbrek
parenkim
hastalığı,
renovasküler
HT,
feokromasitom,
birincil
aldosteronizm, Cushing sendromu, obstrüktif uyku
apnesi, aort koarktasyonu ve ilaç kullanma ile ilgili
HT’dir (2). Esansiyel HT’nin olası nedenlerini
aydınlatmak, HT alanında yapılan araştırmaların büyük
bir bölümünü oluşturmaktadır. Etyolojide suçlanan
bazı nedenler şunlardır (3):
Genetik
Aşırı sodyum alımı
Yetersiz potasyum alımı
Nefron sayısında azalma
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi
Stres ve aşırı sempatik aktivite
Periferik damar direnci
Hücre zarında Na-K ATPaz’da, Na-H ve Na-Li
taşınmasında bozukluk
Lenfositlerde serbest kalsiyum yoğunluğunda
artma
Atrial natriüretik peptit
Vazopressin
Endotel işlev bozukluğu
Aşırı kilo
Güz Sayısı 2008 I Cilt: 1 l Sayı:1
İnsülin direnci ve hiperinsülinemi
Sigara
Alkol
Kalsiyum ve parathormon
Hareketsizlik
Anormal kortikosteroid metabolizması
Vazoaktif peptitler
Prostoglandinler
Fötal koşullar
Magnezyum, kurşun vb. diğer mineraller
Kafein
Çevre sıcaklığı ve yükseklik
Baroreseptörler
Son yıllarda esansiyel HT’nin sinir sistemi kaynaklı
olabileceği, özellikle sempatik sinir sisteminin aşırı
etkinliği ile başlayıp devam ettiği yönündeki kanıtlar
artmaktadır (4, 5,6). Yukarıda adı geçen nedenlerin
birçoğunda sinir sisteminin rolü ortaktır.
Bu yazıda esansiyel HT’nin sinirsel bileşenine
odaklanıp bu konuda en çok suçlanan mekanizmalar
ve mekanizmaların araştırılma yöntemleri, güncel
araştırmalardan örnekler verilerek incelenecektir.
Yazıda asıl amaç yöntemler üzerine bilgi vermek,
merak uyandırmak olduğu ve araştırma sonuçlarının
birçoğu tartışma sürecinde bulunduğu için sonuçlar
yüzeysel geçilecektir.
Sinir sisteminin esansiyel HT etyolojisindeki rolü ile
ilgili araştırmalar 1980’li yıllarda ivme kazanmıştır ve
hala büyük bir hızla devam etmektedir. Günümüzde
üzerinde durulan en olası dört mekanizma şunlardır
(4):
Merkezi sinir sisteminin sempatik etkisi
Arslan E
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Derleme/ Review
Norepinefrinin sinir ucundan geri alımının
değişmesi
2) Norepinefrinin sinir ucundan
değişmesi
Sempatik sinir sisteminin düzenlenmesinde
arteryel
barorefleks
tampon
mekanizmalarının bozulması
Sempatik sinir sisteminin bir nörotransmitteri olan
norepinefrin (NE), sinir ucundan salındıktan sonra
sinaptik aralıktan üç yolla uzaklaştırılır:
Anjiyotensin II ile sempatik sinirlerin yeniden
yapılanması
1) Aktif transport ile adrenerjik sinir sonlanmasına geri
alınması (%50-80)
1) Merkezi sinir sisteminin sempatik etkisi
Damarlarımızın kendilerine ait bir tonuslarının
olduğunun fark edilmesi, sinir ve dolaşım sistemi
arasındaki köprülerin kurulmasında anahtar bir rol
oynamıştır (7).
1840 yılında Stilling buna “ vazomotor sistem “ adını
vermiştir. Bu sistemin kaynağı daha önceleri periferik
sinirlerde, ganglionlarda, medulla spinaliste aranmış
ve artık merkezi sinir sistemine dayanmıştır.
Araştırmacılar önceleri hayvanlarda şüphelendikleri
beyin bölgelerine küçük kesiler yaparak, daha
sonraları ise buralara sinir iletisini engelleyen bir
nörotransmitter olan glisini enjekte ederek hayvanları
incelemişlerdir. Glisin enjekte ettikleri bir bölgenin kan
basıncını belirgin olarak düşürdüğünü gözlemişler ve
beyinde sempatik vazomotor aktiviteden sorumlu en
yüksek merkez olarak “ rostral ventrolateral medulla
(RVLM) ”yı işaret etmişlerdir (7). Ancak RVLM bu
uyarıyı kendi içinde mi üretiyor yoksa başka bir üst
merkezden mi emir alıyor hala araştırma konusudur.
Diğer bir ilginç çalışma, genetiği ile oynanarak yüksek
tansiyonlu hale getirilmiş sıçanlarda (spontan
hipertansif sıçan-SHS) yapılmıştır. GABA-A agonisti
olan “muscimol” iki taraflı olarak paraventriküler
nükleuslara mikroenjeksiyon yöntemi ile verilmiştir.
SHS’lerde, kan basıncı normal olan sıçanlarla
kıyaslandığında muscimol enjeksiyonundan sonra
lomber bölge sempatik sinir deşarjı ve ortalama
arteryel basınç daha çok azalmıştır. Paraventriküler
nükleusların özellikle dorsomedial kılıfında bu etkinin
en yüksek seviyede gözlendiği bildirilmiştir. Merkezi
sinir sisteminde başka merkezlerin ve yolların olup
olmadığı, esansiyel HT’li insanlarda durumun nasıl
olduğu yanıtlanmayı bekleyen sorulardır.
Güz Sayısı 2008 I Cilt: 1 l Sayı:1
geri alımının
2) Sinir sonlanmasından çevredeki vücut sıvılarına,
oradan da kana difüzyonu (Kalan NE’nin büyük bir
kısmı bu yolla uzaklaştırılır)
3) Sinir sonlanmasında monoamin oksidaz (MAO),
diğer bütün dokularda katekol-o-metil transferaz
(COMT) ile parçalanması (Kalan küçük bir miktar).
Genellikle direkt olarak dokuya salgılanan NE birkaç
saniye aktif durumda kalır. Bu durum NE’nin dokuda
geri alınmasının ve difüzyonunun çok hızlı olduğunu
gösterir (9).
Esansiyel HT’li hastalarda NE kinetiğinin ölçümünde
çeşitli yöntemler denenmiştir. Periferik venden verilen
işaretli NE’nin, yine periferik venden belli sürelerle kan
alınarak
yarılanma
ömrünün
ölçümü
ilk
denenenlerden biri olmuştur (10). Sistemik ölçümlerin
yanı sıra artık doku düzeyinde de ölçümler
yapılabilmektedir. Kateterizasyonla özellikle kalp,
böbrek gibi NE metabolizmasının önemli olduğu
düşünülen organlara ulaşılıp, NE’nin geri alıma
uğramayıp
plazmaya
kaçan
miktarları
ölçülebilmektedir (4). Diğer bir yöntem ise, NE geri
alım inhibitörü olan “desipramin”in periferik venden
verildikten sonra kateterizasyonla veya periferik kan
örnekleriyle
NE
kinetiği
üzerindeki
etkisini
incelemektir. İşaretli NE doğrudan ölçülebileceği gibi,
sinir hücrelerindeki metabolizmasının ürünü olan
DHPG (3,4-dihidroksifenilglikol) de ölçülebilir (4,10).
Esansitel HT’de yukarıda bahsedilen ölçümler
sonucunda NE’nin geri alımı, plazmaya kaçan miktarı
ve metabolik ürünü olan DHPG hem bölgesel hem de
sistemik olarak azalmış bulunmuştur. Diğer bir deyişle
NE sinaptik aralıkta kalmış, hücreye geri alınıp
metabolize olmamış, sistemik etki süresi uzamış,
postsinaptik hücreyi (büyük olasılıkla arter düz kas
Arslan E
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
hücresi) uyarma süresi artmış, sonuç olarak HT’nin
gelişmesine zemin hazırlamıştır (4).
3) Sempatik sinir sisteminin düzenlenmesinde
arteryel barorefleks tampon mekanizmalarının
bozulması
Arteryel barorefleks, kan basıncının kısa dönemli
düzenlenmesi, her koşulda beyin ve diğer organların
kan dolaşımının sürdürülmesi görevini yerine getirir.
Sistemik kan basıncını karotis ve aort damarlarındaki
gerim reseptörlerinin uyarılması ile algılar, bilgileri
merkezi sinir sistemine aktarır. Kan basıncındaki artış
arteryel
barorefleks
yardımıyla
parasempatik
aktivasyona, sempatik inhibisyona yol açar. Böylece
kalbin hızı ve kasılabilirliği, damar direnci ve venöz
dönüş azalır, tansiyon düşer. Kan basıncı düştüğünde
ise tam tersi olaylar gerçekleşir. Böylece her kalp
atımında kan basıncı barorefleks tarafından kontrol
edilip kısa dönemli dalgalanmalar en aza indirilmiş
olur. Ek olarak, barorefleksi kontrol eden, arteryel
sistemden başka nitrik oksit ve kan akış gerilimi (shear
stress) gibi etkenlerin de olduğu bilinmektedir (11).
Barorefleks
mekanizmalarını
sorgularken
araştırmacıların kullandığı yöntemlerden biri, deneye
katılan insanları oturur durumdan aniden yatar
duruma getirerek vücut negatif basınçlarını azaltmak
olmuştur (ortostatik stres). Yatar duruma getirilince
normalde beklenen cevap damarları kasan sempatik
aktivitenin azalmasıdır çünkü bu pozisyonda dolaşım
damarların kasılmasını gerektirmeden sağlanabilir.
Eğer esansiyel HT’lilerde barorefleks yanıtlar bozuksa,
sağlam kişilerde oluşan yanıtlardan sapmalar beklenir.
Daha yaygın kullanılmış olan diğer bir yöntem ise
damar yoluyla fenilefrin (12, 13, 14), nitroprussit (12,
13) ve nitrogliserin (14) vererek barorefleks yanıtları
araştırmaktır. Fenilefrin alfa-1 reseptörlere kısmen
seçici sentetik bir alfa agonisttir. Vazokonstriksiyon
yaparak sistolik ve diyastolik kan basınçlarını arttırır
(15). Nitroprussit hem arter hem de venleri dilate
edebilen güçlü bir vazodilatatördür (15). Nitrogliserin
de güçlü bir vazodilatatördür, sıklıkla hızlı antianjinal
etkisi nedeniyle sublingual kullanılır (15). Sağlıklı
kişilerde fenilefrin uygulamasından sonra yükselen,
nitroprussit ve nitrogliserinden sonra ise düşen
Güz Sayısı 2008 I Cilt: 1 l Sayı:1
Derleme/ Review
tansiyonun barorefleks tarafından normal sınırlara
getirilmesi beklenir. Araştırmacılar barorefleksi
uyaracağını düşündükleri bu üç ilacı uygulayıp arteryel
kan basıncı, kalp hızı ve kas sempatik sinir
aktivitesindeki değişimleri gözlemişlerdir. Arteryel kan
basıncı parmak fotopletismografi aleti ile, kalp hızı
EKG ile, kas sempaik sinir aktivitesi ise peroneal sinir
üzerinde mikronörografi yöntemi ile ölçülmüştür (13).
Yöntemler ortak olsa da çalışmalar seçilen hasta
grupları açısından farklılıklar göstermektedir. Sonuçlar
tartışmalıdır. Özet olarak sınırda hipertansiyonlularda
barorefleks cevabının artmış olduğu ama bu artışın,
refleksin arteryel bileşeninden kaynaklanmadığı (12),
esansiyel HT’lilerde fenilefrine yanıtın azaldığı ancak
nitrogliserine yanıtta sağlam kişilerle arada bir fark
oluşmadığı (14), sempatik aktivasyonun sekonder
HT’nin değil, esansiyel HT’nin bir bulgusu olduğu ama
HT’ye sebep ne olursa olsun baroreflekslerle ilgili bir
bozukluğun eşlik etmediği ortaya konmuştur (13).
4) Anjiyotensin II ile sempatik sinirlerin yeniden
yapılanması
Kan basıncında düşüş ve böbreğin sinirsel uyarımı
böbrekteki jukstaglomerüler hücrelerden renin
salgılatır. Renin, anjiyotensinojen üzerinde enzimatik
bir etki ile anjiyotensin I (AT I) oluşturur. AT I orta
derecede vazokonstriktör olup tek başına dolaşım
fonksiyonlarında anlamlı değişiklik yapmaya yeterli
değildir. Birkaç saniye sonra iki aminoasit kaybederek
anjiyotensin II (AT II) haline gelir. Bu değişim akciğer
damar endotelinde bulunan anjiyotensin dönüştürücü
enzimi (ACE) ile katalizlenir. AT II’nin önemli etkileri
vardır:
1.Çok güçlü bir vazokonstriktördür.
2.Direkt olarak böbreğe etki ederek su ve tuz
tutulmasına yol açar. Böbrek damarlarını kasarak
böbrek kan akımını azaltır, glomerüllerden
tubuluslara daha az miktarda sıvı filtre edilir. Ayrıca
tubuluslar çevresindeki kapillerlerde kan akımını
yavaşlattığı için basıncı düşürür, tubullerden sıvının
osmotik geri emilimini arttırır. Ek olarak tubuler
hücrelere direkt etki eder, su ve tuz daha fazla geri
emilir.
Arslan E
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
3.AT II aldosteron sekresyonunun en güçlü
düzenleyicilerindendir. Aldosteronun en önemli
görevlerinden biri tubuluslardan sodyum ve dolaylı
olarak suyun geri emilimini ve hücre dışı sıvı hacmini
arttırması, uzun dönemde arter basıncını
yükseltmesidir (16).
Son zamanlarda kalpte lokal bir renin-anjiyotensin
sisteminin (RAS) bulunabileceğine dair kanıtlar
araştırılmaktadır. Kalp dokusunda RAS’ın tüm
bileşenlerinin bulunduğu, AT I ve AT II’nin üretilebildiği
ama reninin dolaşan kandan alındığı bildirilmektedir
(17). Bir öncekini destekler nitelikte olan diğer bir
araştırmada ise sıçanlarda lokal ACE inhibisyonu ile
kardiyak sinirlerde NE geri alımının arttırıldığı, bunun
da muhtemelen NE taşıyıcısının doğrudan aktivasyonu
ile meydana geldiği düşünülmektedir (18). Ancak
esansiyel HT’lilerde AT II’nin NE metabolizmasında bir
etkisi olmadığını söyleyen araştırmalar da vardır (4,
19). Daha fazla insan ve hayvan deneyi ile
desteklenmesi gereken bir konu olarak durmaktadır.
Kalp ve damar hastalıkları tepeden su altındaki
kısmına bakıldıkça yavaş yavaş eriyen bir buz dağı gibi
görünüyor. Bilinmeyenler çok olsa da çözülebiliyor.
Çözüm, günlük hayattaki karşılığı ile tedavi demek.
Daha etkili ve doğru tedavi, HT’ye bağlı daha az inme,
daha az kalp ve böbrek yetmezliği, damar sertliği,
körlük ve dağın yeni buzlar bağlamaması demek.
Prof Dr Serap Erdine’ye sonsuz teşekkürlerimle…
Kaynaklar
1. Erdine S, Aran SN. Current status of hypertension
control around the world. Clinical and Experimental
Hypertension. 2004; 26:731-738.
2. Erdine S. Arteryel Hipertansiyon Tedavi Klavuzu. 2007.
3. Korner P. Essential Hypertension and Its Causes: Neural
and Non-Neural Mechanisms. Oxford University Pres, New
York, 2007.
4. Schlaich MP, Lambert E, Kaye DM et al. Sympathetic
augmentation in hypertension: role of nevre firing,
norepinephrine reuptake, and angiotensin
neuromodulation. Hypertension. 2004; 43:169-175.
5. Anderson EA, Sinkey CA, Lawton WJ, Mark AL. Elevated
sympathetic nevre activity in borderline hypertensive
Güz Sayısı 2008 I Cilt: 1 l Sayı:1
Derleme/ Review
humans: evidence from direct intraneural recordings.
Hypertension. 1989; 14:177-183
6. Grassi G, Colombo M, Seravalle G, Spaziani D, Mancia
G. Dissociation between muscle and skin sympathetic nevre
activity in essential hypertension, obesity, and congestive
heart failure. Hypertension. 1998; 31:64-67.
7. Coote JH. Landmarks in understanding the central
nervous control of the cardiovascular system. Exp Physiol.
2005; 92:3-18.
8. Allen MA. Inhibition of the hypothalamic
paraventricular nucleus in spontaneously hypertensive rats
dramatically reduces sympathetic vasomotor tone.
Hypertension. 2002; 39:275-280.
9. Guyton AC, Hall JE. Tıbbi Fizyoloji. 10. baskı. Nobel Tıp
Kitabevleri, 2001.
10. Esler M, Jackman G, Bobik A, Leonard P, Kelleher D,
Skews H, Jennings G, Korner P. Norepinephrine kinetics in
essential hypertension: defective neuronal uptake of
norepinephrine in some patients. Hypertension. 1981;
3:149-156.
11. Lanfranchi PA, Somers VK. Arterial baroreflex function
and cardiovascular variability: interactions and implications.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002; 283:815-826.
12. Rea RF, Hamdan M. Baroreflex control of muscle
sympathetic nevre activity in borderline hypertension.
Circulation. 1990; 82:856-862.
13. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A,
Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nevre activity
in essential and secondary hypertension. Hypertension.
1998; 31:68-72.
14. Matsukawa T, Gototh E, Hasegawa O, Shionoiri H,
Tochikubo O, Ishii M. Reduce baroreflex changes in muscle
sympathetic nevre activity during blood pressure elevation
in essential hypertension. J Hypertens. 1991; 9:537-542.
15. Süzer Ö. Farmakolojinin Temelleri. 2. baskı. Nobel Tıp
Kitabevleri, 2002.
16. Guyton AC, Hall JE. Tıbbi Fizyoloji. 10. baskı. Nobel Tıp
Kitabevleri, 2001.
17. Jan Danser AH, Saris JJ, Schuijt MP, Kats JP. Is there a
local renin-angiotensin system in the heart? Cardiovascular
Research. 1999; 44:252-265.
18. Raasch W, Betge S, Dendorfer A, Bartels T, Dominiak P.
Angiotensin converting enzyme inhibition improves cardiac
neuronal uptake of noradrenaline in spontaneously
hypertensive rats. J Hypertens. 2001; 19:1827-1833.
19. Rundqvist B, Eisenhofer G, Emanuelsson H, Albersson
P, Friberg P. Intracoronary blockade of angiotensinconverting enzyme in humans: interaction with cardiac
sympathetic neurotransmission? Acta Physiol Scand. 1997;
161:15-22.
Arslan E