Derleme - Prof.Dr.Mehmet KARADAĞ, Göğüs Hastalıkları ve

Transkript

Derleme - Prof.Dr.Mehmet KARADAĞ, Göğüs Hastalıkları ve
GÜNCEL GÖĞÜS HASTALIKLARI SERİSİ
UPDATES ON PULMONARY DISEASES
03
Editör I Editor
Prof. Dr. Mehmet KARADAĞ
PLEVRA HASTALIKLARI
PLEURAL DISEASES
Konuk Editörler I Guest Editors
Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT
Prof. Dr. Muzaffer METİN
Cilt/Volume: 3 Sayı/Issue: 3 Aralık/December 2015
www.akcigersagligi.org
ISSN 2147-5776
GÜNCEL GÖĞÜS HASTALIKLARI SERİSİ
UPDATES ON PULMONARY DISEASES
03
PLEVRA HASTALIKLARI
PLEURAL DISEASES
Konuk Editörler I Guest Editors
Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT, Prof. Dr. Muzaffer METİN
Yayın Kurulu I Editorial Board
Editör I Editor
Dr. Mehmet KARADAĞ
Editör Yardımcıları I Associate Editors
Dr. Akın KAYA
Dr. Kürşat Uzun
Dr. M. Şule AKÇAY
Dr. Sinan ERGİNEL
Dr. Mehmet Hamdi MUZ
Dr. Metin AKGÜN
Dr. Sultan ESER
Dr. Candan ÖĞÜŞ
Dr. Ahmet AKKAYA
Dr. Uğur GÖNLÜGÜR
Dr. Bülent ÖZBAY
Dr. İbrahim AKKURT
Dr. Ali Mehmet GÖRGÜNER
Dr. Tülay ÖZDEMİR
Dr. Levent AKYILDIZ
Dr. Ramazan Oktay GÖZÜ
Dr. Sibel ÖZKURT
Dr. Füsun ALATAŞ
Dr. İsmail HANTA
Dr. Tevfik ÖZLÜ
Dr. Ali Nihat ANNAKKAYA
Dr. H. Canan HASANOĞLU
Dr. Nihat ÖZYARDIMCI
Dr. Cenk BABAYİĞİT
Dr. Serap HASTÜRK
Dr. Leyla SAĞLAM
Dr. Ahmet BAŞOĞLU
Dr. Ahmet Hamdi ILGAZLI
Dr. Nihat SAPAN
Dr. Hasan BAYRAM
Dr. Recep IŞIK
Dr. İsmail SARAÇOĞLU
Dr. Serdar BERK
Dr. Ahmet İLVAN
Dr. İsmail SAVAŞ
Dr. Hayati BİLGİÇ
Dr. Yavuz Selim İNTEPE
Dr. Ünal ŞAHİN
Dr. Yılmaz BÜLBÜL
Dr. Mehmet KARADAĞ
Dr. Nazan ŞEN
Dr. Erkan CEYLAN
Dr. Pelin KARADAĞ
Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT
Dr. Gökhan ÇELİK
Dr. Nurettin KARAOĞLANOĞLU
Dr. Betül TAŞPINAR
Dr. Erdoğan ÇETİNKAYA
Dr. Levent KART
Dr. Turgut TEKE
Dr. Aydın ÇİLEDAĞ
Dr. Zafer KARTALOĞLU
Dr. Salih TOPÇU
Dr. Orhan ÇİLDAĞ
Dr. Akın KAYA
Dr. İrfan UÇGUN
Dr. Necati ÇİTAK
Dr. Gamze KIRKIL
Dr. Gaye ULUBAY
Dr. Çağlar ÇUHADAROĞLU
Dr. Mustafa KOLSUZ
Dr. Ahmet URSAVAŞ
Dr. Figen DEVECİ
Dr. Nurhan KÖKSAL
Dr. Kürşat UZUN
Dr. Levent ELBEYLİ
Dr. Emin MADEN
Dr. Mehmet ÜNLÜ
Dr. Ahmet Emin ERBAYCU
Dr. Leyla MEMİŞ
Dr. İrfan YALÇINKAYA
Dr. Selma METİNTAŞ
Dr. Erkan YILDIRIM
Dr. Muzaffer METİNTAŞ
Dr. Zeki YILDIRIM
Dr. Muzaffer METİN
Dr. Hüseyin YILDIRIM
Dr. Arzu MİRİCİ
Dr. Hasan YÜKSEL
Dr. Fuat EREL
Dr. Mustafa ERELEL
Dr. Fuat ERELEL
AKCİĞER SAĞLIĞI VE
YOĞUN BAKIM DERNEĞİ
İlkiz Sokak No: 17/5 Sıhhiye,
Çankaya/ANKARA
Tel : +90 312 232 01 26
Faks: +90 312 232 01 26
[email protected]
www.akcigersagligi.org
Yayın Tarihi
Aralık 2015
Yayın Türü
Yerel Süreli
Dört Ayda Bir Yayınlanır.
ISSN: 2147-5776
İmtiyaz Sahibi
Akciğer Sağlığı ve
Yoğun Bakım Derneği
Sorumlu Yazı İşleri Müdürü
Akın KAYA
Yazım Kuralları I Instructions for Authors
1. Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi, Akciğer Sağlığı ve
Yoğun Bakım Derneği’nin süreli yayını olarak dört ayda
bir yayımlanmaktadır.
2. Derginin yayın dili Türkçe’dir. Türk Dil Kurumu’nun
Türkçe sözlüğü veya www.tdk.gov.tr adresi esas
alınmalıdır.
3. Derginin amacı göğüs hastalıkları, yoğun bakım ve
allerjik solunum hastalıklarına ait güncel bilgileri, tanı
ve tedavi ile ilgili prensipleri aktarmak; hekimlere bu
alandaki yenilikleri izleyebilme ve bilgilerini tazeleme
imkanı sağlamaktır. Yazılarda konuyla ilgili küresel
bilgi birikimi ve özellikle son 3 yılın önemli literatür
verileri eksiksiz olarak aktarılmalıdır. Konuyla ilgili
ulusal verileri de mutlaka içermelidir.
4. Dergide yayınlanacak yazılar, konusunda uzman
kişilerden konuk editör tarafından sadece davet yoluyla
kabul edilir. Dergiye gönderilen yazılar editörler
tarafından gözden geçirilir. Yazılar aşağıdaki kurallara
uygun olarak yazılmalıdır.
5. Türkçe ve İngilizce özet mutlaka 250 kelimeden
kısa hazırlanmalıdır. NLM MESH terimleri (http://
www. nlm.nih.gov./mesh/MBrowser.html adresinde
bulunabilir) ile uyumlu 3 tane anahtar kelime bölümlü
özetin altında verilmelidir.
6. Makalenin ana başlığını bold ve büyük harf yazınız.
Birinci alt başlığı bold stilde, ilk harf büyük, diğerleri
küçük olarak yazınınız. İkinci alt başlığı sadece ilk
harfi büyük diğerleri tamamı küçük ve sonuna “:” ile
belirtiniz. Üçüncü alt başlığı italik sadece ilk harfi büyük
diğerleri tamamı küçük ve sonuna “:” ile bitiriniz.
7. Kaynakların doğruluğundan yazar(lar) sorumludur.
Kaynaklar yazıda geçiş sırasına göre yazılmalı ve metin
içinde uygun yerde parantez içinde belirtilmelidir.
Referanslar metin içinde kullanılış sırasıyla
numaralanarak dizilmelidir. Metin içinde referans
“(1)” şeklinde düz yazı karakteri ile işaretlenmelidir.
İkiden fazla referans varsa bu durum “(1-4)” olarak
belirtilmelidir. Kaynaklarda belirtilen dergi isimlerinde
Index Medicus’a uygun kısaltmalar yapılmalıdır (Br J
Radiol, Clin Radiol, J Comput Assist Tomogr, Pediatr
Radiol, Radiol Clin North Am) gibi. Kaynak yazımında
altı veya daha az yazar varsa bütün isimler belirtilmeli
ve aşağıdaki örnekteki gibi düzenlenmelidir. Altıdan
fazla yazarın bulunduğu kaynaklarda ilk üç isimden
sonra “et al.” kullanılabilir.
Örnek:
Dergi: Wedzicha JA, Hurst JR, Shure D, Fedullo PF. Chronic
obstructive pulmonary disease exacerbation and risk of
pulmonary embolism. Thorax 2007; 62: 103-4.
Bir kitapta alıntı yapıldığında aşağıdaki örnek bilgiler
ve düzen kullanılmalıdır.
Kitap: Gibson GJ. Lung volumes and elasticity. In: Hughes
JMB, Pride NB (eds). Lung Function Tests; Physiological
Principles and Clinical Aplications. London: WB
Saunders, 1999: 45-56.
Tek yazarlı kitap: Cohn PF. Silent myocardial ischemia and
infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 1993.
8. Şekil ve resimler, hasta, doktor, kurum isimleri
görülmeyecek şekilde hazırlanmalıdır. Metinden ayrı
olarak, metin içinde geçiş sırasına göre numaralanarak
verilir. Başlık ve altyazılar ayrı bir sayfada sunulur.
Kullanılan kısaltmalar alt kısımda alfabetik sıra ile
mutlaka açıklanmalıdır. Metin, tablo ve şekillerde
kullanılan ondalık sayılar nokta ile ayrılmalıdır. Özellikle
tablolar metni açıklayıcı ve kolay anlaşılır hale getirme
amacı ile hazırlanmalı ve metnin tekrarı olmamalıdır.
9. Makalelerin bilimsel, etik ve hukuki sorumluluğu
yazarına ait olacaktır. Makalede kullanacağınız
orijinal bilgilerin kaynaklarını mutlaka belirtmeniz
ve makalede kullandığınız resim, şekil vb. materyalin
kullanımı için yasal izinleri almanız gerekmektedir.
10. Yazılar konuk editöre e-mail ile veya aşağıdaki adrese
posta ile gönderilir.
İletişim
AKCİĞER SAĞLIĞI ve YOĞUN BAKIM DERNEĞİ
İlkiz Sokak No: 17/5 Sıhhiye, Çankaya/ANKARA
Telefon: +90 312 232 01 26 • Faks: +90 312 232 01 26
E-Posta: [email protected]
Web Adresi: www.akcigersagligi.org
Yayıncı
Yayın Koordinatörleri
Proje Koordinatörü
İbrahim KARA
Ebru MUTLU
Esra GÖRGÜLÜ
Betül ÇİMEN
Nihan GÜLTAN
Zeynep YAKIŞIRER
Hakan ERTEN
Mali İşler Koordinatörü
Ünal ÖZER
Neslihan YAMAN
Kübra ÇOLAK
Yayın Yönetmeni
Ali ŞAHİN
Yayın Yönetmeni Yardımcısı
Gökhan ÇİMEN
Dilşad GÜNEY
Veysel KARA
Proje Asistanları
Büşra KALKAN
Duygunur CAN
Grafik Departmanı
İletişim
Adres: Büyükdere Cad. No: 105/9
34394 Mecidiyeköy, Şişli, İstanbul-Türkiye
Telefon: +90 212 217 17 00
Faks: +90 212 217 22 92
E-posta: [email protected]
Editörlerden I From the Editors
Editör / Editor
Konuk Editörler / Guest Editors
Prof. Dr. Mehmet KARADAĞ
Prof. Dr. Abdurrahman ŞENYİĞİT, Prof. Dr. Muzaffer METİN
Ülkemizde, asbest gibi çevresel faktörlere bağlı olarak
plevra hastalıkları çok sık görülmektedir. Güncel
Göğüs Hastalıkları Serimizin bu sayısında sadece
çevresel faktörlere bağlı değil, mesleki, enfeksiyöz,
malign ve sistemik etkenlere bağlı olarak gelişen plevra
hastalıklarının tanı, takip ve tedavi yöntemlerindeki
gelişmeler tüm boyutlarıyla ele alındı.
Sevgili Meslektaşlarımız,
Plevral sıvılara yaklaşım, transüda, eksuda, şilotoraks,
psödoşilotoraks ayırıcı tanısı, biyolojik belirteçler,
immünolojik ve mikrobiyolojik tetkikler, intraplevral
uygulamalar bu sayıda detaylarıyla yer aldı.
Malign Plevral Mezotelyoma gibi multidisipliner
yaklaşım gerektiren konular yanında, Tüberküloz plörezi
gibi göğüs Hastalıkları uzmanlık alanımızın spesifik
konuları da güncel bilgilerin ışığında derlendi.
Uzmanlık alanımızdaki tüm hekimlerin yararlanacağını
umduğumuz, Plevra Hastalıkları konusundaki, güncel
bilgilerin derlendiği bu eserin hazırlanmasında emeği
geçen, başta ASYOD yönetim kurulu başkanı Prof. Dr.
Tevfik ÖZLÜ, genel sekreterimiz Prof. Dr. Akın KAYA,
sayı editörlerimiz, Prof. Dr. Abdurrahman Şenyiğit
ve Prof. Dr. Muzaffer Metin olmak üzere tüm bilim
insanlarına çok teşekkür ediyorum.
Göğüs Hastalıkları, tıptaki diğer branşlara göre özellikle
girişimsel işlemler olmak üzere kendi alt alanlarında çok
hızlı gelişim ve değişim göstermektedir. Ülkemizde sağlık
alanındaki gelişmeler doğrultusunda özellikle diagnostik
işlemlerin alt yapısının bir çok hastanede artık mevcut
hala gelmesi bu gelişimlere büyük katkı sağlamıştır.
Özellikle plevra hastalıkları göğüs hastalıklarının her
zaman güncel konularından biri olmuştur. Plevral
hastalıklar biz hekimler tarafından iyi bilinmelidir. Plevra
hastalıklarının ülkemiz için ayrı bir önemi olup özellikle
malign plevral mezotelyomaya bağlı sıvılar diğer birçok
ülkeye göre bizde daha fazla saptanmaktadır. Tüberküloz,
pnömoni gibi hastalıkların sıklığı bizim gibi gelişmekte
olan ülkelerin ana problemidir ve plevral tutulum bu
hastalıklarda sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Bazen
bir torasentezle tanı konan plevral hastalıklarda nadir
de olsa torakoskopik incelemeyle sonuca gidilemediği
durumlarda olmaktadır. Güncel göğüs hastalıklarının
bu serisinde tüm plevra hastalıkları (plevral sıvılardan
pnömotoraksa) son literatürler eşliğinde detaylıca
irdelenmiş ve beğeninize sunulmuştur. Umarız göğüs
hastalıkları ve göğüs cerrahisi camiasına katkısı olur.
Emeği gecen herkese sonsuz teşekkürler
Saygılarımızla
İçindekiler I Contents
Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu • Dr. Funda Aksu, Dr. A. Salih Emri ..................................... 273
Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey
Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler • Dr. Muhammed Emin Akkoyunlu .......................................................... 278
Biomarkers of Malign Mesothelioma
Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler • Dr. Onur Yazıcı, Dr. Murat Acat, Dr. Erdoğan Çetinkaya . 283
New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler • Dr. Turgut Teke .............. 291
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve İmmünolojik Analizi • Dr. Tuncer Özekinci ........................................................................316
Microbiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı •
Dr. Kemal Karapınar, Dr. Muzaffer Metin.....................................................................................................319
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi • Dr. Halil Tözüm,
Dr. Tahir Şevval Eren ..................................................................................................................................327
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature
Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi • Dr. Serir Özkan .......... 335
Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar •
Dr. Sedat Ziyade, Dr. O. Cemil Akdemir ........................................................................................................342
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods
İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? • Dr. Bünyamin Sertoğullarından ...............................351
How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?
Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri • Dr. Serkan Uysal, Dr. Ali Kılıçgün........355
Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal
Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter, Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon •
Dr. Necati Çıtak, Dr. Derya Özden Omaygenç ...............................................................................................362
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage,
Chemical Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and
Pleurectomy/Decortication
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi • Dr. Fatih Meteroğlu .......................................................... 380
Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
Pnömotoraks • Dr. Gersi Alisha, Dr. Muzaffer Metin ........................................................................................... 390
Pneumothorax
Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri • Dr. Mehmet Bayram ...................................................................... 397
Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity
Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar • Dr. Dorina Esendağlı, Dr. Emin Maden ..................................... 402
Pleural Effusion Due to Systemic Diseases
Yazarlar I Authors
Yrd. Doç. Dr. Murat ACAT
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları, Anabilim Dalı, Denizli
Opr. Dr. O. Cemil AKDEMİR
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLU
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
Yrd. Doç. Dr. Funda AKSU
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Uzm. Dr. Gersi ALİSHA
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Mehmet BAYRAM
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Erdoğan ÇETİNKAYA
Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları, Anabilim Dalı, Karabük
Uzm. Dr. Necati ÇITAK
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve
Organ Nakli Merkezi, İstanbul
Prof. Dr. A. Salih EMRİ
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Prof. Dr. Tahir Şevval EREN
İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul
Doç. Dr. Emin MADEN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
Doç. Dr. Fatih METEROĞLU
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakır
Prof. Dr. Muzaffer METİN
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
Uzm. Dr. Derya Özden OMAYGENÇ
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon
Kliniği, İstanbul
Doç. Dr. Tuncer ÖZEKİNCİ
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji
Anabilim Dalı, Diyarbakır
Doç. Dr. Serir ÖZKAN
İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İzmir
Doç. Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDAN
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir
Doç. Dr. Turgut TEKE
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya
Opr. Dr. Halil TÖZÜM
İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul
Opr. Dr. Serkan UYSAL
Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu
Dr. Dorina ESENDAĞLI
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları
Anabilim Dalı, Ankara
Yrd. Doç. Dr. Onur YAZICI
Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın
Opr. Dr. Kemal KARAPINAR
Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi ve Göğüs Cerrahisi Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, 3. Göğüs Cerrahi Kliniği, İstanbul
Doç. Dr. Sedat ZİYADE
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
Doç. Dr. Ali KILIÇGÜN
Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu
Derleme Review
Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma
Sorunu
Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey
Dr. Funda AKSU, Dr. A. Salih EMRİ
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
ÖZET
Türkiye fibröz mineral ilişkili plöropulmoner hastalıkların dünyada en sık görüldüğü ülkeler arasında yer almaktadır. Türkiye’de mezotelyoma etyopatogenenizde en önemli neden çevresel fibröz mineral lif temasıdır. Bu duruma esas olarak ülkenin jeolojik yapısı ve ormansızlaşma nedeniyle asbest depozitlerinin yaygınlığı yol açmaktadır. Özellikle İç Anadolu, Doğu ve Güneydoğu Anadolu olmak üzere kırsal bölgelerde asbest içeren toprağın ev içi
amaçlarla kullanımı sonucu doğan temas, günümüzde ekonomik gelişmeye paralel olarak ve halkın bilinçlendirilmesiyle giderek azalmış olmasına rağmen halen çözülmesi gereken bir sorun olarak karşımızda durmaktadır. Eriyonit ise Kapadokya bölgesinde özellikle üç köyde (Karain, Tuzköy ve Sarıhıdır) rastlanan ve çevresel maruziyete
yol açan bir diğer fibröz mineraldir. Asbeste kıyasla çok daha karsinojenik olan eriyonit bu bölgelerde endemik
mezotelyomaya yol açmıştır. Bu köylerde yaşayan halkın yeni yerleşim alanlarına taşınması eriyonit maruziyetini belli ölçüde azaltmış ancak tamamen yok etmemiştir. Diğer yandan United States Geological Survey verilerine
göre 1940-2013 yılları arasında yaklaşık 350 bin ton asbest ithalatı yapılmış olup 2015 yılından itibaren 2040
yılına kadar mesleksel mezotelyoma vakalarının da görülmeye başlanacağından endişe edilmektedir. Asbest içeren toprağın evlerin badanasında, sıvalanmasında kullanımının önlenmesi için yöre halklarının bilinçlendirilmesi ve eriyonit köylerinin taşınması yoluyla çevresel asbest ve eriyonit teması önlenebilir. Bu amaçla Türkiye
Asbest Kontrolü Stratejik Planı başlatılmış ve şehirlerin reorganizasyonu için ILO 167 sayılı İnşaat İşlerinde
Güvenlik ve Sağlık Sözleşmesi (1988) imzalanmıştır. Ülkemiz için halen ciddi bir halk sağlığı sorunu olan mezotelyoma için gerekli önlemlerin alınmaya devam edilmesi ve hastalığın tanı ve tedavisi yönünden özelleşmiş
merkezlerin arttırılarak bunlara gerekli önemin verilmesi önemlidir.
Anahtar Kelimeler: Malign plevral mezotelyoma, asbest, eriyonit
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Yrd. Doç. Dr. Funda AKSU
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.062
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277
273
274
Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu / Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey
SUMMARY
Turkey has one of the highest prevalence of fiber-related pleuropulmonary disease worldwide. Etiology and
pathogenesis of mesothelioma in Tuekey is due to environmental fibrous mineral exposure. This situation can be
mainly attributed to geology of the country, which includes numerous outcrops of asbestos. Exposure resulting
from domestic usage of asbestos contaminated soil particularly in rural areas in Central, East and Southeast of
Turkey is still a problem although has been diminished with economic growth and raised awareness of villagers.
Erionite is another mineral fiber, which is found particularly in three villages located in the Cappadocian region
of Central Anatolia (Karain, Tuzköy and Sarıhıdır). It has much more carcinogenic potency is compared to asbestos and has lead to outbreaks of endemic mesothelioma in these villages. Relocating the erionite villagers to an
erionite free area has reduced though not eliminated erionite exposure. Based on the asbestos production and consumption data of US Geological Survey Turkey had imported a total amount of approximately 350 thousand tons
of asbestos between 1940-2013. Therefore we expect to diagnose occupational MPM cases especially after 2015
till 2040. Prevention of environmental exposure to asbestos and erionite could be obtained by educating villagers
to avoid using asbestos contaminated soil for whitewashing, wall plastering and relocating the erionite villagers
to an erionite free area. Turkey started National Strategic Plan for Asbestos Management and Awareness, and
ILO Safety and Health Construction Convention, 1988 (No: 167) was powered by 5 February 2015, which is
important for city reorganization process. Increasing the number of and facilitating the centers for diagnosis and
treatment of mesothelioma, which is still a public health problem is also important.
Keywords: Malignant Pleural Mesothelioma, asbestos, erionite
GİRİŞ
Malign plevral mezotelyoma (MPM) mezotel hücrelerinden köken alan plevranın primer malign tümörüdür. Türkiye’de mezotelyoma etyopatogenenizde
en önemli neden arasında çevresel fibröz mineral lif
temasıdır (asbest/fibröz zeolite (erionit). İç Anadolu,
Doğu ve Güneydoğu Anadolu da özellikle kırsal bölgelerde asbest içeren veya asbest ile kontamine olmuş
toprağın özellikle ev içi (domestik) amaçlarla 100 yıllardır kullanımı bir vaka olup, günümüzde ekonomik
gelişmeye paralel olarak bu temas şeklinin giderek
azalmış olmasına rağmen halen çözülmesi gereken bir
sorun olarak karşımızda durmaktadır(1, 2).
Batı ülkelerinde geçmişte, günümüzde ise gelişmekte
olan Asya ülkelerinde özellikle Hindistan ve Güneydoğu Asya’da asbestin endüstride kullanımı yani mesleksel temas MPM olgularının %70-80’inden sorumludur. Asbest geçmişte özelikle endüstrileşmiş Batı
ülkelerinde, inşaat (sıhhi tesisat, elektrik işleri, yalıtım ve izolasyon), gemi yapım sanayii, çimento sanayii, metal olmayan mineral üretimi (madencilik), cam
sanayii, elektrik üretimi, tuğla ve seramik üretimi gibi
sektörlerde yoğun olarak kullanılmıştır. Bu sektörlerde çalışanlarda ortamdaki toz temasının yoğunluğuna bağlı olarak MPM yanında diğer asbest ile ilişkili
hastalıkların gelişmesine de yol açmıştır ve hala da bir
neden olarak karşımızda durmaktadır(3).
Doğal jeolojik yapısı ve ormansızlaşma nedeniyle
asbest depozitlerinin yaygın olduğu Türkiye, dünyada endemik asbest ilişkili akciğer hastalıklarının sık
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277
olarak görüldüğü ülkelerden biridir. Türkiye’nin bu
jeolojik yapısı ve kırsal nüfusun asbest ile kontamine toprağı (halk arasında, ceren toprak, gök toprak,
çorak, ak toprak, ak sıva adları ile bilinmekte) kırsal
bölgelerde yöre halkı tarafından evlerin duvarlarında
sıva ve yer döşemesi, damlarda izolasyon maddesi, bebek toprağı olarak, çanak çömlek yapımında, pekmez
yapımında kullanılmaktadır. Yine çamur tutmaması
ve rengi nedeniyle asbest içeren malzemelerin yol ve
rekreasyon alanlarının kaplanmasında kullanıldığı da
görülmektedir. Özellikle Eskişehir’in Mihalıççık ilçesinde açık asbest maden ocakları çevresindeki yerleşik
yaşam, sorun oluşturan diğer çevresel asbest teması
şekilleridir(1, 2, 4, 5).
Minerolojik olarak endüstrileşmiş batı ülkelerinde
mesleksel asbest maruziyeti nedenli gelişen MPM’de
esas olarak krokidolit (mavi asbest) ve tremolit ile
kontamine krizotil asbest (beyaz asbest) tipleri sorumlu iken, ülkemizde sorunun kaynağı çevresel asbest teması olup, sorumlu asbest tipi de tremolit(5) ve
az da olsa krizotildir(6, 7). Diğer bir önemli lifsi yapılı
mineral ise fibröz zeolit olup, özellikle Nevşehir ilinde
Kapadokya bölgesinde yer alan ve erionit köyleri olarak da bilinen Tuzköy, Karain ve Sarıhıdır’da endemik
olarak MPM salgınına yol açan ve Grup A karsinojen
olarak International Agency for Research on Cancer (IARC) tarafından sınıflandırılan erionittir(4, 5).
Son yıllarda Türkiye Asbest Kontrolü Stratejik Planı
dâhilinde yapılan araştırmada toplam 58 ilde asbest
temas riski olan 1236 köy belirlenmiş ve bu köylerden 1018’inden toprak örnekleri alınarak incelenmiş-
Aksu F, Emri AS.
tir. Yapılan analizler sonucunda 58 ilin 41’ine ait 379
farklı köyde krizotil, tremolit veya bu iki lifin karışımı
şeklinde asbest liflerinin varlığı gösterilmiştir. Asbest
temasının halen devam ettiği saptanan bu 379 köyün
iller bazında dağılımı incelendiğinde ilk sıraları alan
8 ilin Eskişehir (48), Kütahya (47), Diyarbakır (41),
Tokat (37), Sivas (28), Yozgat (21), Çorum (19) ve Elazığ (19) olduğu görülmüş(8). Bu çalışma var olan sorunun devam ettiğini göstermesi bakımından önemli
olmakla beraber metodolojisinde zayıf noktaları vardır. Toprak örneklerinin alınması, Global Positioning System (GPS) tekniğinin örnek toplanmasında
kullanılmaması ve analiz metotlarında kabul edilmiş
Scanning Elektron mikroskopisi ve EDAX tekniğinin
kullanılmaması, dış ve iç ortam toz örneklerinin yapılmamış olması sonuçların güvenilirliğini etkilemiş
olabilir.
Türkiye’de MPM insidansı araştırıcı tahminlerine
göre milyonda 8 civarındadır(9). Ancak MPM’nin ülkenin belli bölgelerinde endemik olduğu bilinmektedir ve olguların doğum yerleri incelendiğinde en
fazla olgunun Diyarbakır, Elazığ, Eskişehir, Tokat,
Sivas, Kütahya, Yozgat doğumlu olduğu görülmektedir. Olguların erkek/kadın oranı 1,36’dır. Erkeklerde
ve kadınlarda yaş ortalamaları sırası ile 62,0±13,1
ile 61,3±13,7’dir(8). Güneydoğu Anadolu bölgesi
MPM’nin endemik olduğu bölgeler arasında yer almaktadır. Bu bölgede 1990-1999 yılları arasında
yürütülen araştırma daha önceleri asbest temasının
kanıtlanarak halkın uyarıldığı yörelerde MPM insidansının milyonda 105,5 seviyelerinden milyonda
42,9’a gerilediği, asbest temasının yeni tanındığı yörelerde ise insidansın milyonda 2,75’ten milyonda
8,6’ya yükseldiği bildirilmiştir(10, 11). Eskişehir ili köylerinde 1990-2000 yılları arasında yürütülen 10 yıllık
kohort çalışması ile bu yörede yıllık MPM insidansı
erkeklerde 114,8/100.000 kadınlarda 159,8/100.000
olarak bildirilmiştir(12).
Birazda ülkemizde çevresel asbest temasına bağlı
plöropulmoner hastalıklar ile çalışmaların tarihçesine baktığımızda sorunun farkına varılması 1970’li
yıllarda Diyarbakır yöresinde Prof. Dr. Selahattin Yazıcıoğlu ile Prof. Dr. İzzettin Barış’ın İç Anadolu, Batı
Anadolu ve özellikle Eskişehir ili Mihalıççık ilçesinde
eş zamanlı olarak başlattıkları çalışmalara dayanmaktadır(13). Dr. Selahattin Yazıcıoğlu Diyarbakır ve
özellikle Çermik ilçesinde sık rastlanan plevral kalsifikasyonlarının etiyolojik nedenini araştırırken, yörede
yaptığı radyolojik mikrofilm taramaları ile hastalığın
harita üzerindeki dağılımını tespit etmiş ve saptanan
vakalarda tüberküloz, histoplazmosis vb. gibi diğer
hastalıkların ekarte edilmesi sonucunda bu vakaların
asbest temasına sekonder gelişen kalsifiye ve fibröz
plevral plaklar olduğunu tespit etmiştir. Hocamız Dr.
Barış da Anadolu’nun birçok yöresinde yine Verem
Savaş Dispanserleri kayıtları veya gezici ekiplerle yaptığı mikrofilm ve standart akciğer grafisi taramaları
ile o çok bilinen Türkiye risk haritasını çıkarmıştır. Bu
çalışmalar ile o dönemde dünyada yalnızca endüstriyel asbest ile ilişkili hastalıklar üzerinde durulurken
çevresel temasın da her tür asbest ile ilişkili hastalığa
yol açabileceği gösterilmiştir. İnvitro intraperitoneal
olarak asbest içeren kontamine toprağın verilmesinin
hayvanlarda insandakine benzer lezyonlar oluşturduğunun gösterilmesi yoluyla da hastalığın etyolojik
nedeni kanıtlanmıştır(6, 11, 14).
Çevresel asbest teması olan bireylerde bronkoalveoler
lavaj çalışılması yoluyla da tremolit ve daha az oranda
da krizotil tipinde asbest lifleri bulunduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvılarında saptanan lif konsantrasyonlarının dünyada
mesleksel asbest maruziyeti bulunan bireylere eşdeğer olduğu dolayısı ile de çevresel asbest maruziyetinin önemli dozlarda kümülatif maruziyete yol açtığı
ortaya konulmuştur(15).
Erionit ise Kapadokya bölgesinde özellikle üç köyde
(Karain, Tuzköy ve Sarıhıdır) rastlanan bir diğer lifsi
mineraldir. Bu asbest dışı mineral fibröz zeolit olarak
da bilinir ve volkanik tüflerde bulunur(4). Bu yörelerde
köyler volkanik kayaların üzerinde ve içlerinde kurulu
olduğu için yöre halkının eriyonit lifleri ile teması ev
ve müştemilatları ile köylerin sokaklarında meydana
gelmektedir(2, 4). Erionitin karsinojenik potansiyelinin
krizotile göre 300-800 kez daha fazla olduğu bilinmektedir(16, 17). İlk olarak Dr. İzzettin Barış’ın Ürgüp/
Karain köyünde yaptığı çalışmalar ile bu yörede epidemik MPM salgının varlığı ortaya konulmuştur(18, 19). Bu
yörelerde asbest bulunmadığı için bölgede yürütülen
jeolojik araştırmalar sonucunda Tuzköy ve Karain’ de
erionit lifi saptanmıştır(20). 1987 yılında da erionitin
insanlarda kansere yol açtığı kesin olarak kabul edilmiştir(21, 22). Hayvan çalışmaları ile de erionitin, krizotil
asbeste oranla 300-800 kat, krokidolit asbeste oranla
da 100-150 kat daha karsinojenik olduğu ve intraplevral uygulamasının %90 mezotelyoma gelişimi ile
sonuçlandığı görülmüştür(23). Erionit köylerinde havadaki erionit lifi konsantrasyonları çok düşük seviyelerde olmasına karşın bu yörede yaşayan bireylerin BAL
sıvısındaki erionit lif konsantrasyonu çevresel asbest
maruziyeti olan bireylerde BAL’da saptanan tremolit
konsantrasyonuna eşit bulunmuştur(24). Yani erionit
lifinin biyolojik olarak durabil olduğu gösterilmiştir.
Kapadokya bölgesinde bulunan erionit köylerinde MPM insidansı 1996 yılı verilerine göre
996/100.000’dir ve bu köylerde ölümlerin %50’den
fazlası MPM nedenlidir(25). Daha geniş tarih aralığına sahip çalışmada da benzer veriler ortaya çıkmış,
1979-2003 yılları arasında Karain, Sarıhıdır ve Karlık’ta ikamet eden toplam 891 erişkinden 372’sinin
öldüğü ve bu ölümlerin 119’unun (%44,5) mezotelGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277
275
276
Türkiye’de Malign Plevral Mezotelyoma Sorunu / Malignant Pleural Mesothelioma Problem in Turkey
yoma nedeniyle olduğu saptanmıştır(26). Bu köylerde
yaşayan halkın büyük bir kısmının İsveç ve Almanya
başta olmak üzere Avrupa ülkelerine göç ettikleri bilinmektedir. Bu göç eden kişilerde de artmış MPM
insidansı ortaya konulmuştur. Karain’den İsveç’e göç
eden bireyler üzerinde yapılan kohort çalışmasında
gerçekleşen ölümlerin %78’inin MPM’ye bağlı olduğu
rapor edilmiştir(27).
1972-2010 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi
Tıp Fakültesi’nde tanı konulan ve kayıtlarına ulaşılan
484 hastanın verilerinin analizin de hastaların yaş
ortalamasının 51,4±11,7, kadın/erkek oranının 1,7/1
olduğunu, olguların %56,7’sinde tümörün sağ plevrada, %43,3’ünde sol plevrada yerleştiğini, olguların
yarısından çoğuna kapalı plevra biyopsisi ile tanı konulmuş olduğunu gösterilmiştir. Tümör histolojisinin
olguların %83,1’inde epiteloid, %2,4’ünde sarkomatoid ve %14,5’inde mikst tipte olduğu görülmüştür(28).
Ülkemizde çevresel maruziyet sorunu ile ortaya çıkan
mezotelyomaya bağlı ölümün boyutları 2000 yılında
yapılmış bir çalışma ile ortaya konulmuştur. Şöyle ki
2000 yılında mezotelyomaya bağlı 506 ölüm bildirilmiştir. Bu vakaların 464’ü plevral, 42’si peritoneyal
mezotelyomadır. Yaşları 24 ile 88 arasında değişen bu
olguların yaş ortalamasının 55,6 olarak bulunmuştur
ve kadın/erkek oranı 1/1,38’dir. Hücre tipi vakaların
%85’inde epitelyal, %3’ünde sarkomatöz ve %12’sinde
mikst tip olarak saptanmıştır. Hiçbir hastada asbest
veya erionite mesleki maruziyet yoktur ve vakaların
%6’sı (30/506) erionit köylerinden bildirilmiştir(29). Bu
nedenle de erken tanı sağlayabilecek testlerin bulunması ciddi fayda getirecektir. Ancak erionit ile ilişkili
MPM’nin endemik olduğu Tuzköy’de yürütülen bir çalışma ile akciğer grafisi ile taramanın erken tanıya katkı sağlamadığı gösterilmiştir(30). Dünyada Simian Virus
40 (SV40)’ın MPM gelişiminde bir ko-karsinojen olduğunun bildirilmesi üzerine Türkiye’de de MPM gelişiminde asbest teması yanında simian virus 40 (SV40)’ın
bir ko-karsinojen olup olmadığı da araştırılmış ancak
bu yönde bir bulguya rastlanılmamıştır. Bu durum ülkemizde SV40 ile kontamine polio 1955-1960 yılları
arasında kullanılmaması ile açıklanmıştır(31). Genetik
çalışmalarda HLA-B41, -B58 ve –DR16 antijenlerinin
MPM olgularında yüksek bulunduğu ve tarama veya
genetik danışmanlık açısından faydalı olabileceği bildirilmiştir(32). Eriyonit köylerinde yaşayan ailelerde yapılan genetik epidemiyoloji haritaların mezotelyomanın
otozomal dominant geçiş gösterdiğini düşündürmektedir(33). Bu bulgular MPM’nin eriyonit ile birlikte bilinmeyen bir kalıtım, bir başka deyişle, genetik ve çevresel
etkileşim sonucu geliştiğini düşündürmektedir. Fakat
gen çalışmaları maalesef gerçekleştirilememiştir.
Ülkemizde MPM için kullanılan konvansiyonel tanı
yöntemlerinin yanı sıra erken tanı sağlayabilecek çalışmalar kliğimizde TÜBİTAK Projesi kapsamında yaGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277
pılmaktadır. Bunlardan Attenuated Total Reflectance
Fourier Transform Infrared (ATR-FTIR) spektroskopi
ile kemometrik analizlerin kombine kullanımının erken tanı imkânı sağlayan ve diğer kanser tiplerinden
ayrımda faydalı olan bir yöntem olduğu üzerinde ön
bulgular elde edilmiştir(34).
Ülkemizde çevresel fibröz mineral maruziyetine bağlı
MPM sorunu gerçeğinin farkına varılması koruyucu
tedbirlerin alınmasını da olanaklı kılmış ve MPM insidansında azalma sağlanmıştır. Bu kapsamda erionit
köyleri boşaltılmış ve çevresel asbest teması olan bölgelerde yaşayan halka asbestten korunma yöntemleri
anlatılmıştır. Buna karşın ülkemizde halen yaşayan
asbest ile riskli süre temas etmiş olan kişiler bulunmaktadır ve bu bireylerde MPM görülmeye devam
edilmektedir. Koruyucu önlemler dahilinde Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Türkiye Asbest
Kontrolü Stratejik Planı uygulaması başlatılmıştır.
Diğer yandan 1975 yılından bu yana 300 bin tona varmış olan asbest ithalatı nedeni ile de mesleksel MPM
vakalarının da görülmeye başlanacağından endişe
edilmektedir. Kapadokya Bölgesi yakınlarında bulunan Karacaören Köyü’nde de yasa dışı erionit taş ocağı işletiliyor olması da gelecekteki MPM vakalarının
gelişimi için bir diğer risk faktörüdür. Tüm bunlar nedeniyle ülkemiz için halen ciddi bir halk sağlığı sorunu olan MPM için gerekli önlemlerin alınmaya devam
edilmesi ve hastalığın tanı ve tedavisi yönünden özelleşmiş merkezlerin artırılarak bunlara gerekli önemin
verilmesi önemlidir. Nitekim 3 üniversitemizde kurulan uygulama ve araştırma merkezleri önemli hizmet
ve araştırmalara imza atmaktadır(35).
KAYNAKLAR
1.
Barış İ, Atabey E. Türkiye’de Mesleksel ve Çevresel Hastalıklar. İstanbul, Temmuz 2009.
2.
Emri S, Demir AU. Malignant pleural mesothelioma in
Turkey, 2000-2002. Lung Cancer (2004) 45S, S17-S20.
3.
Kazan-Allen L. Europe’s Asbestos Ground Zero. June 22,
2015. http://www.ibasecretariat.org/lka-europes-asbestos-ground-zero.php
4.
Atabey E. 2009. Türkiye’de asbest, eriyonit, kuvars ve diğer mineral tozları ve etkileri. MTA Yerbilimleri ve Kültür
Serisi, No:6 Ankara.
5.
Selçuk ZT, Cöplü L, Emri S, Kalyoncu AF, Sahin AA, Bariş
YI. Malignant pleural mesothelioma due to environmental
mineral fiber exposure in Turkey. Analysis of 135 cases.
Chest 1992; 102: 790-6.
6.
Yazicioglu S. Pleural calcification associated with exposure
to chrysotile asbestos in southeast Turkey. Chest 1976; 70:
43-7.
7.
Yazicioglu S, Ilçayto R, Balci K, Sayli BS, Yorulmaz B. Pleural calcification, pleural mesotheliomas, and bronchial cancers caused by tremolite dust. Thorax 1980; 35: 564-9.
Aksu F, Emri AS.
22. Erionite. In: IARC Monographs on the Evaluation of the
Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans. IARC, Lyon,
France, 1987 pp. 225-39.
8.
Turkish Mesothelioma Working Group Public Health Institute Of Turkey Eskişehir Osmangazi University. Turkey
Asbestos Control Strategic Plan Final Report. Turk Thorac
J 2015; 16(Suppl 2): S1-S26.
9.
Bianchi C, Bianchi T. Malignant mesothelioma: global incidence and relationship with asbestos. Ind Health 2007; 45:
379-87.
23. Carthew P, Hill RJ, Edwards RE, Lee PN. Intrapleural administration of fibres induces mesothelioma in rats in the
same relative order of hazard as occurs in man after exposure. Hum Exp Toxicol 1992; 11: 530-4.
10. Senyiğit A, Babayiğit C, Gökirmak M, Topçu F, Asan E,
Coşkunsel M, et al. Incidence of malignant pleural mesothelioma due to environmental asbestos fiber exposure in
the southeast of Turkey. Respiration 2000; 67: 610-4.
24. Dumortier P, Coplü L, Broucke I, Emri S, Selcuk T, de Maertelaer V, et al. Erionite bodies and fibres in bronchoalveolar
lavage fluid (BALF) of residents from Tuzköy, Cappadocia,
Turkey. Occup Environ Med 2001; 58: 261-6.
11. Yazicioglu S, Oktem K, Ilcayto R, Balci K, Sayli BS. Association between malignant tumors of the lungs and pleurae
and asbestosis. A retrospective study. Chest 1978; 73: 526.
25. Bariş B, Demir AU, Shehu V, Karakoca Y, Kısacık G, Bariş
YI. Environmental fibrous (zeolite/erionite) exposure and
malignant tumors other than mesothelioma. J Environ
Path Tox Oncol 1996;15:183-9.
12. Metintas S, Metintas M, Ucgun I, Oner U. Malignant
mesothelioma due to nvironmental exposure to asbestos:
follow-up of a Turkish cohort living in a rural area. Chest
2002; 122: 2224-9.
26. Baris YI, Grandjean P. Prospective study of mesothelioma
mortality in Turkish villages with exposure to fibrous zeolite. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 414-7.
13. Baris YI. Asbestos and erionite related chest diseases. Ankara, Semih Ofset Matbaacılık, 1987.
14.http://www.asbestmezotelyoma.com
15. Dumortier P, Coplü L, de Maertelaer V, Emri S, Baris I, De
Vuyst P. Assessment of environmental asbestos exposure in
Turkey by bronchoalveolar lavage. Am J Respir Crit Care
Med 1998; 158: 1815-24.
16. Carthew P, Hill RJ, Edwards RE, Lee PN. Intrapleural administration of fibres induces mesothelioma in rats in the
same relative order of hazard as occurs in man after exposure. Hum Exp Toxicol 1992; 11: 530-4.
17. Baris YI, Bilir N, Artvinli M, Sahin AA, Kalyoncu F, Sebastien P. An epidemiological study in an Anatolian village environmentally exposed to tremolite asbestos. Br J Ind Med
1988; 45: 838-40.
18. Baris YI, Ozesmi M, Kerse I, Ozen E, Sahin A, Kolacan B,
Ogankulu M. An outbreak of pleural mesothelioma in the
village of Karain/Urgup, Anatolia. Kanser 1975; 5: 1-4.
19. Baris YI, Sahin AA, Ozesmi M, Kerse I, Ozen E, Kolacan B,
et al. Outbreak of pleural mesothelioma and chronic fibrosing pleurisy in village of karain-urgup in anatolia. Thorax
1978; 33: 181-92.
20. Pooley FD. Evaluation of fiber samples taken from the vicinity of two villages in Turkey, in Dust and Disease, Lemen
R, Dement JH. (eds.), Pathotox Publishers, Park Forest
South, IL, 1979, p. 41.
21. Baris YI, Simanato l, Artvinli M, Pooley F, Saracci R, Skidmore J, et al. Epidemiological and environmental evidence
of health effect of exposure to erionite fibers: a four-year
study in the Cappadocian region of Turkey. Int J Cancer
1987; 39: 10-7.
27. Metintas M, Hillerdal H, Metintas S. Malignant mesothelioma due to environmental exposure to erionite: follow up
ofa Turkish cohort. Eur Respir J 1999; 13: 23-6.
28. Yavuz D, Emri S. Malignant Pleural Mesothelioma: Current Status and Future Projections in Turkey. ERS 2015
International Congress.
29. Baris YI. Lung diseases related to asbestos and fibrous
zeolite exposure in Turkey. The symposium on nutrition,
environment, and cancer, 31 March-3 April 2002, Ankara,
Turkey.)
30. Emri S. Akduman S. The Predictive Value of X-Rays in
Identifying Erionite-Related Pleuro-Pulmonary Changes
Over a 6-Year Period Among Adults Living in Tuzköy, Turkey. 11th International Conference of the Mesothelioma
Interest Group, Boston, USA.
31. Emri S, Kocagoz T, Olut A, Güngen Y, Mutti L, Baris YI.
Simian virus 40 is not a cofactor in the pathogenesis of environmentally induced malignant pleural mesothelioma in
Turkey. Anticancer Res 2000; 20: 891-4.
32. Karakoca Y, Emri S, Bagci T, Demir A, Erdem Y, Baris E,
Sahin AA. Environmentally-induced malignant pleural
mesothelioma and HLA distribution in Turkey. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 1017-22.
33. Roushdy-Hammady I, Siegel J, Emri S, Testa JR, Carbone
M. Genetic-susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet 2001;
357: 444-5.
34. Yonar D, Sandal A, Emri S, Severcan F. A Novel Method for
Early Diagnosis of Malignant Pleural Mesothelioma from
Human Serum Samples: ATR-FTIR Spectroscopy. Biopkysical Society Annual Meeting, 2015.
35.
http://www.mesothelioma-tr.org/
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 273-277
277
278
Derleme Review
Malign Mezotelyomada Biyolojik
Belirteçler
Biomarkers of Malign Mesothelioma
Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLU
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
ÖZET
Malign mezotelyoma genel olarak asbeste maruziyete bağlı olarak gelişen plevranın malign, agresif bir tümörüdür. Erken tanı sağ kalımı etkileyen en önemli parametrelerden biridir. Malign mezotelyoma üzerindeki çalışmalar tanısının daha erken ve kolay bir şekilde konulması üzerine yoğunlaşmıştır. Bu amaç ile birçok biyolojik
belirteç üzerinde çalışmalar yapılmış fakat henüz yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip ideal bir moleküle ulaşılamamıştır. Fakat son dönemde çalışılan mezotelin, fibulin gibi biyolojik belirteçler gelecekteki çalışmalar için umut
vericidir. Ayrıca birden fazla belirtecin bir arada kullanılmasının da sensitiviteyi ve spesifiteyi arttıracağına
yönelik bulgular vardır.
Anahtar Kelimeler: Asbestos, mezotelyoma, biyomarkerler
SUMMARY
Malign mesothelioma is an aggressive malign tumour of pleura which is generally related to be exposed to asbestosis. Early diagnosis is one of the most important parameters effecting survive. Studies dealing with malign
mesothelioma are focused on making diagnosis earlier and easier. Lots of studies are performed on biomarkers
with this aim but they can not find out an ideal molecule with high sensitivity and specifity yet. Though recent
studies about new biomarkers as mesothelin and fibulin are hopeful. Furthermore there are evidence that using
more than one biomarker increases sensitivity and specifity.
Keywords: Asbestos, mesothelioma, biomarkers
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Muhammed Emin AKKOYUNLU
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.063
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 278-282
Akkoyunlu ME.
GİRİŞ
Malign mezotelyoma (MM) genellikle asbest maruziyeti sonucu oluşan agresif, kötü prognozlu bir kanserdir(1). Mezotelyoma erken evrelerde asemptomatiktir
ve tanı koymak oldukça zordur. Genellikle radyoterapi ve kemoterapiye dirençlidir. Cerrahi yaklaşımlar ise
tümörün yerleşimi ve yayılımı itibarı ile büyük hasta
grubuna uygulanamamaktadır. Cerrahi dışı tedavi yapılanan hastalarda tümörün yaygınlık derecesine göre
değişmekle birlikte ortalama sağ kalım 1 yıl civarındadır(2, 3). Erken dönemde tespit edilen komorbid hastalığı olmayan gruplarda cerrahi tedavinin de eklendiği
multimodal tedavi ile yaşam beklentisi yaklaşık 2 katına çıkmaktadır. Bu durum MM’nin erken dönemde
tanısının konulmasını önemli kılmaktadır(4-7). Bu durum plevral sıvıdan ve serumdan çeşitli biyobelirteçlerin tanısal amaçlı çalışmalarına hız kazandırmıştır.
Malign mezotelyoma için araştırılan tümör belirteçlerinin kolay ulaşılabilir doku örneklerinden çalışılması, kolay uygulanabilir olması, hızlı çalışması, yüksek
duyarlılık ve özgüllüğe sahip olması önceliklidir. Ayrıca akciğerin diğer primer malign hastalıklarından,
plevranın metastatik diğer malignitelerinden, plevranın asbest ile ilişkili/ilişkisiz diğer benign hastalıklarından ayırması da bu çalışılan belirteçlerin kullanılabilirliğini değerlendirmede önemlidir. Bu amaçla
gerek plevral sıvıdan gerekse serumdan birçok belirteç çalışılmıştır. Bu belirteçler üç ana kategori altında incelenebilir. Bunlar spesifik hücre grupları tarafından üretilen veya inflamatuar sürecin göstergesi
olan nonspesifik biyokimyasal belirteçler, genel kabul
görmüş yaygın olarak kullanılan tümör markerleri ya
da mezotel/MM hücrelerine daha spesifik ve MM tanı
için umut ışığı olan ve yeni çalışılan belirteçlerdir.
lenmektedir. Fakat her iki belirtecin de MM’li plevral
sıvıları diğer malign sıvılardan ayırmada bir katkısının gösterilememesi nedeni ile tanısal algoritmada
önemli bir yeri bulunmamaktadır(10-14).
Hiyalürinik asit
Hiyalürinik asit (HYA) MM ve bazı sarkomlarda gerek plevral sıvıda gerekse serumda yüksek düzeyde
saptanabilmektedir(15-17). Ayrıca romatoid artrit gibi
inflamatuar hastalıklarda da yüksek düzeylerde saptanabilmektedir(18). HYA’nın MM tanısında etkinliğini inceleyen birçok çalışma yapılmıştır. Duyarlılık
farklı eşik değerler olmak üzere %40-85 arasında
değişmektedir. Eşik değer arttırıldıkça duyarlılığı düşürmekle birlikte spesifite-metastatik malign plevral
hastalıklarda da yüksek değerler saptanması-nedeni
ile beklenen artışı göstermemiştir(16, 17, 19). Plevral sıvıda yüksek HYA düzeyinin diğer tümör belirteçleri
ile kullanılmasının MM ayırıcı tanısında kullanılabileceği araştırılmıştır. Yüksek HYA düzeyi ile birlikte
düşük CEA düzeylerinin MM düşündürmesi gerektiği
önerilmiştir(20).
CA15-3
MUC-1 geninin ürünü olan protein yapıdaki karbonhidrat antijen 15-3 (CA15-3) nonspesifik bir tümör
belirtecidir. Bazı malignitelerde serum da yükselmektedir. Yapılan çalışmalarda malign plevral effüzyonlarda da yükseldiği gösterilmiştir. Plevral effüzyonların
malign/benign ayrımında sensitivitesi ve spesifitesi
sırası ile (80/93) saptanmıştır(21). Ayrıca MM hastalarda da yüksek düzeyde saptanmaktadır. MM, diğer
malign sıvılardan ayırmada yalnız başına yetersizdir.
Laktat dehidrogenaz
Karsinoembriyojenik antijen
Biyokimyasal belirteçlerden laktat dehidrogenaz
(LDH)’ın 4 ve 5 nolu izoenzimleri visseral ve parietal
plevra hücreler tarafından salgılanmaktadır. Bu durum Light’ın standardize etmesi ile plevral sıvıların
transuda ve eksuda ayrımında kullanılan ana belirteçlerden biri haline gelmiştir. Yine benzer fizyopatoloji ile MM hastalarının plevral sıvılarında LDH artışı
bildirilmiştir. Sensitivitesi yüksek olmakla birlikte
spesifitesinin düşük olması nedeni ile malign mezotelyamanın tanısal algoritmasında kullanımı ön planda değildir(8, 9).
Karsinoembriyojenik antijen (CEA) spesifik olmayan bir diğer tümör belirtecidir. Plevral effüzyonun
benign-malign ayrımında etkin bir tümör markeri
olmakla birlikte MM olgularda düşük kalmaktadır.
Adeno kanserli olgularda daha yüksek değerler saptanması CEA’nın MM açısından negatif prediksiyonuna neden olmaktadır(21-23). CA 15-3 değeri plevral
effüzyonda yüksek iken CEA’nın düşük düzeyde kalması, MM olasılığına pozitif katkı sağlar(21, 23).
Ferritin ve fibronektin
Çeşitli çalışmalarda ferritin ve fibronektin MM’li
olguların plevral sıvılarında yüksek olarak gösterilmiştir. Bu yükseklik diğer malign efüzyonlarda da iz-
Sitokeratin 19 (CYFRA 21-1)
Sitokeratin 19; immünoradyometrik tespiti CYFRA
21-1 ile yapılan, tümör hücre sitoplazmasından salınan bir moleküldür(24). Sitokeratin 19 moleküler
tespiti CYFRA 21-1 ile olması nedeni ile adlandırma
açısından birbirleri yerine kullanılabilmektedir(24).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 278-282
279
280
Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler / Biomarkers of Malign Mesothelioma
Plevral sıvıların benign malign ayrımında %90’ın üzerinde duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Nonsmall cell
akciğer kanserleri başta olmak üzere özellikle epidermoid kanserlerde artmaktadır. CYFRA21-1’in artması ile birlikte CEA’nın düşük düzeyde kalması (CEA ve
CA15-3 ile benzer nedenler ile) MM tanısını desteklemektedir(24).
Osteopontin
yüksektir(19, 29, 35-38). Ayrıca diğer malign ve inflamatuar hastalıklar ile karşılaştırıldığında MM’li olgularda
anlamlı olarak daha yüksektir (39-40). Farklı çalışmalarda farklı eşik değerlerde(0,93-20 nM) farklı sensitivite (%52-84) ve spesifite (%64-100) sonuçlarına
ulaşılmıştır(28-40). Fakat mesotelin, mezotelyal hücrelerden üretilmesi nedeniyle mezotelyomanın sarkomatoid subtipinde mevcut başarılı sonuç vermez(29,32).
Bu nedenle serilerde sarkomatoid subtipler çıkarıldığı
zaman duyarlılıkta artış saptanır(41).
Osteopontin ekstrasellüler hücre adhezyon proteinidir. Kemik doku yapısında bulunmakla birlikte
tip I immün yanıtın primer sitokini ve aynı zamanda malign hücrelerin metastazının regülasyonu ile
ilişkili olduğu bilinmektedir. Malign mezotelyoma
ile birlikte meme, over, akciğer, kolorektal ve mide
kanserlerinde de düzeyi artmaktadır(26-28). Serum osteopontin düzeylerine bakıldığında MM’li hastalar
ile sağlıklı asbest maruziyeti olan ve olmayan grup
arasında anlamlı düzeyde fark gösterilmiştir(28, 29).
Aynı zamanda serum osteopontin düzeyinde MM’li
olgular ile benign asbest ilişkili hastalıklar arasında
da anlamlı farklılıklar oluştuğunu gösteren çalışmalar
mevcuttur(4, 29, 30). Asemptomatik asbest maruziyeti
olan bireylerde yapılan taramada, erken dönem MM
olgularının tespitinde osteopontin yüksek sensitivite
göstermiştir. Bu nedenle erken dönemde MM tespiti
açısından değerli bir belirteç olarak düşünülmüş fakat
serum ve plevral sıvı osteopontin düzeylerinin MM ve
plevranın metastatik tümörleri arasında anlamlı farklılık göstermemesi en büyük kısıtlılığı olmuştur(28, 31).
Mesotelin tümörün boyutu ve ilerleyişini monitörize
etmede kullanılabilir. Tümör yükü arttıkça mesotelin
düzeyinde de artış izlenirken cerrahi rezeksiyon sonrasında konsantrasyonlarında azalma izlenir(32,37,38).
Bu bağlamda yüksek mezotelin konsantrasyonu kötü
prognoz ile ilişkilendirilmiştir(30).
Cerrahi tedavi sonrasında osteopontin düzeylerinde
artış saptanmıştır. Bu durumun yara iyileşmesi ve
doku remodelingine bağlı olabileceği bildirilmiştir.
Ayrıca radyolojik tümör boyutu ile osteopontin düzeyleri arasındaki ilişki çok zayıftır(32). Sonuç olarak
osteopontin düzeyi; MM’de yüksek sensitiviteye rağmen düşük spesifite ve tedaviye yanıtı takipte başarısız olması nedeni ile bağlanan umutları tam olarak
karşılayamamıştır.
Bilinen belirteçlere ek olarak MM’nin erken dönemde
tespiti için gündemde olan bir moleküldür. Poligenik
olarak kodlanan ekstraselüler glikoprotein yapıdaki
Fibulin ailesinin üyesidir. Hücre-hücre, hücre-matriks
haberleşmesini sağlar. Hücre büyümesi ve anjiogenik
etkileri olur(42). Fibulin 3 sıklıkla fibroblastik elastik
dokular ve vasküler yapılardan salınmakla birlikte,
aşırı salınması plevral mezotelyomada izlenmektedir.
Pass ve arkadaşlarının(43) yaptıkları çok merkezli çalışmada fibulin-3 düzeyi yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksinden ve tümörün radyolojik boyutundan etkilenmeden MM’li hastalarda, MM olmayan asbeste maruz
kalmış kişiler ve asbest maruziyeti ve MM olmayan
plevral effüzyonlu hastalara göre belirgin olarak yüksek saptandı. Plazma fibulin-3 eşik değeri 52.8ng alındığında sensitivitesi %96,7, spesifitesi ise %95,5 olarak saptanmıştır. Ayrıca fibulin-3’ün eşik değeri 46,0
ng/mL alındığında erken dönem MM hastaları ile
asbest maruziyeti olan sağlıklı kişiler kıyaslandığında
sensitivite %100, spesifite %94,7 saptanmıştır. Agha
ve arkadaşlarının(42) yapmış olduğu çalışma çok daha
kısıtlı bir popülasyonda yapılmış olmakla birlikte
MM’lı hastalar ile metastatik plevral tümörleri kıyaslaması açısından değerlidir. Fibulin-3 eşik değeri 66,5
ng/mL alındığında MM vakalarını plevranın metas-
Mesotelin
Mesotelin normalde mesotelyel hücrelerden düşük düzeyde salgılanan bir moleküldür. Mesotelin oluşturan
genin ürettiği prekürsor protenin parçalanması ile 3
varyantta mesotelin üretilir. Üç isotipte ölçülür fakat
predominant olan varyant 1’dir. Mesotelin malign hücrelerde CA-125 ile birleşerek metastazdan sorumludur.
Normal bireylerde yaş, sigara içme durumu ve vücut
kitle indeksine göre mesotelin düzeyleri değişiklik gösterir(4, 26). Malign mezotelyoma ile birlikte over ve pankreas kanserlerinde de yüksek düzeylerde saptanır(33, 34).
Birçok çalışmada serumda mesotelin seviyeleri MM’li
olgularda diğer benign durumlara göre belirgin olarak
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 278-282
Mesotelin değişik eşik değerlerde farklı sensitivite ve
spesifite değerlerine sahip olmakla birlikte umut verici bir moleküldür. Özellikle tümör yükü ile mesetolin
konsantrasyonları arasındaki ilişki tedavi takibinde
de kullanabileceğini düşündürmüştür. Fakat erken
dönem tümör yükünün az olduğu MM vakalarında
konsantrasyonların düşük düzeyde kalabilmesi erken
dönemde tanıda kısıtlılık oluşturmaktadır. Ayrıca sarkomatoid tip MM olgularında mesotelin konsantrasyonlarının düşük kalması kullanımını sınırlandıran
diğer bir kısıtlılıktır.
Fibulin-3
Akkoyunlu ME.
tatik hastalıklarından ayırmada sensitivite 88%, spesifite 81,8% saptanmıştır. Kaya ve arkadaşları(44), çalışmalarında fibulin-3 düzeyinin -eşik değer 36,6 ng/
mL alındığında- duyarlılık ve özgüllüğünün %90’nın
üzerinde olduğunu fakat prognostik değerlendirmede
yetersiz olduğunu gösterdiler.
Bir başka çalışmada 27 MM, 200 plevral plaklı hasta,
168 asbest maruziyeti olan sağlıklı birey ve 54 sağlıklı
kontrol grubunda ortalama fibulin-3 düzeyi sırası ile
34,7, 33,6, 25,4, 14,4 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada
fibulin-3 düzeyi MM olgularını asbest maruziyeti olan
sağlıklı bireyler ve sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı
olarak yüksek iken plevral plaklı hastaların ayrımında
aynı başarıyı göstermemiştir(45). Fibulin-3; yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksinden etkilenmemesi ve özgüllüğünün yüksek olması avantajları arasında sayılırken
tümörün radyolojik boyutundan etkilenmemesi prognostik tahminde zayıf yönü olarak ortaya çıkmaktadır.
SONUÇ
Malign mezotelyomanın erken dönemde doğru ve
hızlı olarak tespiti için birçok biyolojik belirteç çalışılmıştır. Fakat henüz yüksek duyarlılık, özgüllük,
prognoz tahmini ve hızlı sonuç veren bir biyolojik
belirteçten bahsetmek mümkün değildir. Birden fazla
belirtecin bir arada kullanılması yalnız başına bir belirteçten daha yüksek duyarlılık ve özgüllük oluşturabileceği düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Hino O, Maeda M. Diagnostic tumor marker of asbestos-related mesothelioma. Environ Health Prev Med 2008;
13: 71-4.
2. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C,
Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in
combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol
2003; 21: 2636-44.
3. Metintas M, Ak G, Erginel S, Alatas F, Yildirim H, Kurt E,
et al. A retrospective analysis of malignant pleural mesothelioma patients treated either with chemotherapy or best
supportive care between 1990 and 2005 A single institution experience. Lung Cancer 2007; 55: 379-87.
4. Bayram M, Dongel I, Akbas¸A, Benli I, Akkoyunlu ME,
Bakan ND. Serum Biomarkers in Patients with Mesothelioma and Pleural Plaques and Healthy Subjects Exposed to
Naturally Occurring Asbestos. Lung 2014; 192: 197-203.
5. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG,
Strauss GM, Corson JM, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative
long-term survival in trimodality therapy of malignant
pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac
Cardiovasc 1999; 117: 54-63.
6. Zellos L, Christiani DC. Epidemiology, biologic behavior,
and natural history of mesothelioma. Thorac Surg Clin
2004; 14: 469-77.
7. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C,
Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in
combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol
2003; 21: 2636-44.
8. Şahin F, Yıldız P. Malign Mezotelyomada Plevral Sıvı Biyokimyasal Belirteçleri. Plevra Bülteni 2009; 3: 3-6.
9. Light RW. Clinical manifestations and useful tests. In: Light RW (Ed). Pleural disease. Baltimore: Williams Wilkins;
1995: 36-74.
10. Delpuech P, Dessch G, Fructus F. Fibronectin is unsuitable
as a tumor marker in pleural effusions. Clin Chem 1989;
35: 166-8.
11. Toumbis M, Chondros K, Ferderigos AS, Daganou M,
Dema A, Dalamaga A, et al. Clinical evaluation of four
tumor markers in malignant and benign pleural effusions.
Anticancer Res 1992; 12: 1267-70.
12. Tamura S, Nishigaki T, Moriwaki Y, Fujioka H, Nakano T,
Fujii J, et al. Tumor markers in pleural effusion diagnosis.
Cancer 1988; 61: 298-302.
13. Emri S, Ustündağ Y, Budak T, Karakoca Y, Ozdemir O. Assessment of the value of fibronectin as a tumour marker in
malignant pleural mesothelioma. Monaldi Arch Chest Dis
1997; 52: 335-8.
14. Pavesi F, Lotzniker M, Cremaschi P, Marbello L, Acquistapace L, Moratti R. Detection of malignant pleural effusions by tumor marker evaluation. Eur J Cancer Clin Oncol
1988; 24: 1005-11.
15. Arai H, Kang KY, Sato H, Satoh K, Nagai H, Motomiya M,
et al. Significance of the quantification and demonstration of
hyaluronic acid in tissue specimens for the diagnosis of pleural mesothelioma. Am Rev Respir Dis 1979; 120: 529-32.
16. Frebourg T, Lerebours G, Delpech B, Benhamou D, Bertrand P, Maingonnat C, et al. Serum hyaluronate in malignant pleural mesothelioma. Cancer 1987; 59: 2104-47.
17. Thylen A, Wallin J, Martensson G. Hyaluronan in serum
as an indicator of progressive disease in hyaluronan-producing malignant mesothelioma. Cancer 1999; 86: 2000-5.
18. Söderblom T, Pettersson T, Nyberg P, Teppo AM, Linko L,
Riska H. High pleural fluid hyaluronan concentrations in
rheumatoid arthritis. Eur Respir J 1999; 13: 519-22.
19. Grigoriu B, Chahine B, Zerimech F, Grégoire M, Balduyck
M, Copin MC, et al. Serum mesothelin has a higher diagnostic utility than hyaluronic acid in malignant mesothelioma. Clin Biochem 2009; 42: 1046-50.
20. Atagi S, Ogawara M, Kawahara M, Sakatani M, Furuse K,
Ueda E, et al. Utility of hyaluronic acid in pleural fluid for differential diagnosis of pleural effusions: Likelihood ratios for
malignant mesothelioma. Jpn J Clin Oncol 1997; 27: 293-7.
21. Alataş F, Alata O, Metinta M, Sakatani M, Furuse K, Ueda
E, et al. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 19-9, CYGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 278-282
281
282
Malign Mezotelyomada Biyolojik Belirteçler / Biomarkers of Malign Mesothelioma
FRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions. Lung
cancer 2001; 31: 9-16.
22. Faravelli B, D’Amore E, Nosenzo M, Betta PG, Donna A.
Carcinoembryonic antigen in pleural effusions. Diagnostic
value in malignant mesothelioma. Cancer 1984; 53: 11947.
23. Loncar R, Ostojic L, Tabakovic-Loncar V, Roguljić A. Diagnostic potential of carcinoembryonic antigen and ferritine in tuberculous and malignant pleural effusion. Tumori
1995; 81: 440-4.
23. Villena V, Lopez-Encuentra A, Echave-Sustaeta J,
Martín-Escribano P, Ortuño-de-Solo B, Estenoz-Alfaro J.
Diagnostic value of CA 72-4, carcinoembryonic antigen,
CA 15-3 and CA 19-9 assay in pleural fluid. A study of 207
patients. Cancer 1996; 78: 736-40.
24. Nakata B, Takashima T, Ogawa Y, Ishikawa T, Hirakawa
K. Serum CYFRA 21-1 (cytokeratin-19 fragments) is a
useful tumour marker for detecting disease relapse and
assessing treatment efficacy in breast cancer. Br J Cancer
2004; 91: 873-8.
25. Paganuzzi M, Onetto M, Marroni P, Filiberti R, Tassara
E, Parodi S, et al. Diagnostic value of CYFRA 21-1 tumor
marker and CEA in pleural effusion due to mesothelioma.
Chest 2001; 119: 1138-42.
26. Pantazopoulos I, Boura P, Xanthos T, Syrigos K. Effectiveness of mesothelin family proteins and osteopontin for
malignant mesothelioma. Eur Respir J 2013; 41: 706-15.
27. Tajima K, Hirama M, Shiomi K, Ishiwata T, Yoshioka M,
Iwase A, et al. ERC/mesothelin as a marker for chemotherapeutic response in patients with mesothelioma. Anticancer Res 2008; 28: 3933-6.
28. Pass HI, Lott D, Lonardo F, Harbut M, Liu Z, Tang N, et al.
Asbestos exposure, pleural mesothelioma, and serum osteopontin levels. N Engl J Med 2005; 353: 1564-73.
29. Creaney J, Yeoman D, Demelker Y, Segal A, Musk AW, Skates SJ, et al. Comparison of osteopontin, megakaryocyte
potentiating factor, and mesothelin proteins as markers
in the serum of patients with malignant mesothelioma. J
Thorac Oncol 2008; 3: 851-7.
30. Grigoriu BD, Scherpereel A, Devos P, Chahine B, Letourneux M, Lebailly P, et al. Utility of osteopontin and serum
mesothelin in malignant pleural mesothelioma diagnosis and prognosis assessment. Clin Cancer Res 2007; 13:
2928-35.
31. Cullen MR. Serum osteopontin levels – is it time to screen asbestos-exposed workers for pleural mesothelioma? N
Engl J Med 2005; 353: 1617-8.
32. Hollevoet K, Nackaerts K, Gosselin R, De Wever W,
Bosquée L, De Vuyst P, et al. Soluble mesothelin, megakaryocyte potentiating factor, and osteopontin as markers of
patient response and outcome in mesothelioma. J Thorac
Oncol 2011; 6: 1930-7.
33. Watanabe H, Okada G, Ohtsubo K, Yamaguchi Y, Mouri
H, Motoo Y, et al. Expression of mesothelin mRNA in pure
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 278-282
pancreatic juice from patients with pancreatic carcinoma,
intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas,
and chronic pancreatitis. Pancreas 2005; 30: 349-54.
34. Hellstrom I, Raycraft J, Kanan S, Sardesai NY, Verch T,
Yang Y, et al. Mesothelin variant 1 is released from tumor
cells as a diagnostic marker. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2006; 15: 1014-20.
35. Beyer HL, Geschwindt RD, Glover CL, Tran L, Hellstrom
I, Hellstrom KE, et al. MESOMARK: a potential test for
malignant pleural mesothelioma. Clin Chem 2007; 53:
666-72.
36. Cristaudo A, Foddis R, Vivaldi A, Guglielmi G, Dipalma N,
Filiberti R, et al. Clinical significance of serum mesothelin
in patients with mesothelioma and lung cancer. Clin Cancer Res 2007; 13: 5076-81.
37. Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de
Klerk N, et al. Soluble mesothelin-related protein – a blood
test for mesothelioma. Lung Cancer 2005; 49(Suppl 1):
S109-S111.
38. Rodrı´guez Portal JA, Rodrı´guez Becerra E, Rodrı´guez Rodrı´guez D, Alfageme Michavila I, Quero Martínez
A, Diego Roza C, et al. Serum levels of soluble mesothelin-related peptides in malignant and nonmalignant asbestos-related pleural disease: relation with past asbestos
exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18:
646-50.
39. Pass HI, Wali A, Tang N, Ivanova A, Ivanov S, Harbut M,
et al. Soluble mesothelin-related peptide level elevation in
mesothelioma serum and pleural effusions. Ann Thorac
Surg 2008; 85: 265-72.
40. Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk AW, de
Klerk N, et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of
mesothelioma. Lancet 2003; 362: 1612-6.
41. Creaney J, Yeoman D, Naumoff LK, Hof M, Segal A, Musk
AW, et al. Soluble mesothelin in effusions: a useful tool for
the diagnosis of malignant mesothelioma. Thorax 2007;
62: 569-76.
42. Agha MA, Habashy MM, Shazly RA. Role of fibulin-3 in
the diagnosis of malignant mesothelioma Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis. 2014; 63, 99-105.
43. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, Melamed J, Chiriboga L,
Donington J, et al. Fibulin-3 as a Blood and Effusion Biomarker for Pleural Mesothelioma. N Engl J Med 2012;
367: 1417-27.
44. Kaya H, Demir M, Taylan M, Sezgi C, Tanrikulu AC, Yilmaz S, et al. Fibulin-3 as a Diagnostic Biomarker in Patients with Malignant Mesothelioma. Asian Pac J Cancer
Prev 2015; 16: 1403-7.
45. Bayram M, Akkoyunlu ME, Dongel I, Akbaş A, Benli I,
Kart L. Serum Fibulin-3 Levels In Patients With Mesothelioma And Pleural Plaques And Healthy Subjects Exposed
To Naturally Occurring Asbestos. Am J Respir Crit Care
Med 189; 2014: A5215.
Derleme Review
Malign Plevral Mezotelyoma
Tedavisinde Yeni Gelişmeler
New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
Dr. Onur YAZICI1, Dr. Murat ACAT2, Dr. Erdoğan ÇETİNKAYA3
Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Denizli
3
Karabük Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Karabük
1
2
ÖZET
Malign mezotelyoma (MM) büyük çoğunluğu plevra olmak üzere perikard, periton ve tunika vajinalisten de gelişen nadir görülen ve kötü prognozlu bir tümördür. Malign plevral mezotelyoma (MPM), plevrayı döşeyen mezotel
hücrelerinden köken alır. Hastalığın erken evrelerinde; cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin oluşturduğu trimodal
tedavi standart tedavi yöntemdir. Trimodal tedavide uygulanan kemoterapi neoadjuvan veya adjuvan olarak uygulanabilir. Neo-adjuvan kemoterapide kullanılan ajanlar öncelikle sisplatin–pemetreksed veya sisplatin–gemsitabin kombinasyonudur. Sisplatin–vinorelbin kombinasyonunun da neoadjuvan kemoterapide kullanılabileceğini
gösteren çalışmalar mevcuttur. Adjuvan kemoterapide sisplatin-pemetreksed kombinasyonu kullanılması önerilir.
Cerrahi tedaviye aday olmayan ya da herhangi bir nedenle opere edilemeyen iyi performanslı MPM’li hastaların
tedavisinde primer kemoterapi uygun bir seçenektir. Primer kemoterapide bugün için kabul edilmiş standart yaklaşım sisplatin ile pemetreksed veya raltitreksed kombinasyonudur. Sisplatin kullanılamayan hastalarda karboplatin verilebilir. Bu tedaviye alternatif olarak sisplatin-gemsitabin kombinasyonu alternatif olarak düşünülebilir.
Bunun dışında birinci sıra tedavide immunomodulator ajanlar, hedef biyoterapiler ve aşıların klinik çalışma protokolleri dışında kullanılması uygun değildir. MPM’de primer kemoterapiden sonra idame tedavisinin yararı henüz
gösterilememiştir. İkinci sıra kemoterapide ise birinci sıra platin–pemetreksed kombinasyonu kullanan hastalarda,
progresyonsuz survi (PFS) 12 aydan fazla ise pemetreksed tek ilaç veya platin ile kombine olarak tercih edilebilir.
Bu grupta PFS<12 ay ise vinorelbin ya da gemsitabin tercih edilebilir. Birinci sıra pemetreksed dışı ilaç kullanan
hastalarda, ikinci sıra kemoterapide pemetreksed tercih edilebilir. İkinci sıra ve üçüncü sıra kemoterapide hedefe
yönelik tedavilerin, biyolojik ajanların ve immünoterapinin henüz yararı gösterilememiştir. Kemoterapiye uygun
olmayan hastalar için destek tedavi önerilir. MPM’de uygulanan tedavilere rağmen hastalık halen kürabl değildir
ve yüksek mortaliteye sahiptir. Bütün bu sonuçlar karşısında yeni tedavi rejimleri için çalışmalar devam etmektedir.
Günümüzde halen rehberlere girecek sonuçlara ulaşılmamasına rağmen hedefe yönelik tedaviler, biyolojik ajanlar ve
immunoterapi tedavileri için çok sayıda çalışma devam etmektedir. Bu çalışmalarla ilgili iyi sonuçlar bildirilmesine
rağmen halen rehberlere girmemiştir. Bu makalede yeni tedavilerden bahsedilecektir.
Anahtar Kelimeler: Malign plevral mezotelyoma, hedef hücre tedavisi, immunoterapi, aşılar
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Yrd. Doç. Dr. Onur YAZICI
Kurum: Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.064
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
283
284
Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler / New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
SUMMARY
Malignant mesothelioma is a poor prognosed tumour, often developed from pleura and pericard, peritone and
tunica vaginalis. Malignant pleural mesothelioma (MPM) is originated from the mesothelial cells laying pleura. İn the early stages of disease, trimodal therapy is combined of surgery, radiotherapy and chemotheraphy.
Chemotherapy applied within trimodal theraphy can be applied neoadjuvan or adjuvan. Agents used at neoadjuvan chemotherapy are primarily the combination of cisplatin–pemetrexed or cisplatin–gemcitabine. There are
studies showing that cisplatin–vinorelbine combination can also be used at neoadjuvan chemotherapy. The use
of cisplatin-pemetrexed combination is suggested at adjuvan chemotherapy. Primary chemotherapy is an appropriate option of the MPM patients with good performance who can not be operated and do not be a good case for
surgery. Today for primary chemotherapy the accepted common approach is cisplatin with pemetrexed or raltitrexed. Carboplatin can be given to the patients who cannot get cisplatin. Cisplatine-gemcitabine combination
can be considered as an alternative to this medication. Apart from that, at initial medication immunomodulator
agents, targeted biotherapies and the use of vaccines out of the clinic study protocols are not appropriate to
apply. After primary chemotherapy, benefits of maintenance treatment haven’t been shown. Pemetrexed can be
used single agent or combined with platin in second line theraphy if the progression free survival (PFS) is longer
than 12 months at the patients using primary platin-pemetrexed combination. If PFS<12 months vinorelbine or
gemcitabine can be preferred within this group. Pemetreksed can be preferred in second line chemotheraphy for
the patients do not use the pemetrexed at first line theraphy. The benefits of targeted theraphy, biologic agents
and immunotherapy havent been shown yet in second or third line chemotherapy. Supportive theraphy is suggested for the patients who can not take chemotherapy. Despite the treatments of MPM, the disease still can
not be curable and has a high rate of mortality. New treatment modalities have been still being researched after
all these results. There are a considerable number of ongoing studies for targeted theraphy, biologic agents and
immunotherapy treatments although no results to be registered in guides have been gained. Even though good
results have been reported those studies havent been indexed. New treatments will be discussed in this article.
Keywords: Malignant pleural mesothelioma, targeting theraphy, immunotheraphy, vaccines
GİRİŞ
Malign plevral mezotelyomada (MPM) halen etkili bir
tedavi yöntemi yoktur. Bu durum yeni tedavi yöntemlerinin bulunması için araştırmalara yönlendirmiştir.
Günümüzde halen çalışmalar devam etmektedir. Bu
yazıda MPM tedavisindeki gelişmelerden bahsedilecektir. Hedefe yönelik tedaviler, immunomodülatör
ajanlar ve aşılar MPM tedavisinde uygulanan ve halen
çalışmaların devam ettiği yöntemlerdendir.
Hedefe Yönelik Tedaviler
Anti mesotelin antikorlar
Mezotelin; mezotelyal ve peritoneal hücrelerden salınan bir hücre yüzey glikoproteinidir. Biyolojik fonksiyonu tam olarak anlaşılmasa da mezotelin CA 125 antijenine bağlanır ve hücre adezyonunda görev alır(1).
Amatuximab (MORAb-009): Mesotelini hedefleyen
kimerik Ig G1 antikordur. Amatuximabın çalışmalarda mesotelinin CA125 antijenine bağlanmasını engellediği gösterilmiş ve bu etkisiyle tümör metastasını
engellemek için kullanılabileceği düşünülmüştür(2).
Mezotelyoma hastalarında yapılan bir faz 1 çalışmada
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
amatuximab iyi tolere edilmiştir ve halen bir faz 2 çalışmada test edilmektedir(3).
Psödomonas eksotoksin A (PE38); amatixumab ile
bağlanarak (SS1 (dsFv) PE38) malign hücrelere taşınır ve bu hücrelere sitotoksik etki gösterir. SS1 (dsFv)
PE38’in preklinik çalışmalarda aktivite gösterdiği belirtilmiştir(4).
SD1; anti mesotelin antikor olup insan Fc füzyon proteini olarak formüle edilir. Mezotelyoma hücrelerindeki güçlü sitotoksik etkisi incelendiğinde bu etkinin sadece antikor etkisine bağlı olmadığı ayrıca kompleman
aktifleştirici etkisine de bağlı olduğu görülmüştür(5).
HN1; mezoteline karşı yüksek bağlanma afinitesi gösteren insan antikor immunotoksin bileşeni içerir ve
mezotelinin CA 125 antijeni ile etkileşimini inhibe
eder(6).
22A31 C-ERC; mesotheline karşı oluşan fare monkolonal antikordur ve deneysel çalışmalarda ölçülmüştür. Natural killer (NK) hücreleriyle ilişkili antikor
bağımlı sitotoksik etkiyle güçlü tümör inhibitör etki
gösterir(7,8).
M912; Ig G türünde ilk insan anti mesotelin antikorudur ve in vitro çalışmalarda bu molekülün iyi bağlayıcı
ve güçlü sitotoksik etkisi olduğu gösterilmiştir(9).
Yazıcı O, Acat M, Çetinkaya E.
Mezoteline karşı açıklanan pasif immunolojik müdahalelerin aksine aktif spesifik aşılama ile de hedeflenebilir. Canlı atenue listeria aşısı (CRS 207) mesotelin
bulunan tümörlerde faz 1 çalışmada test edilmiştir.
Bu çalışmada CRS-207’nin iyi tolere edildiği görülmüş
ve mesotelin spesifik CD8 T hücre yanıtı saptanmıştır(10). ASCO 2014 de sunulan verilerde CRS 207 uygulanan 15 hastanın 9 tanesinde belirgin bir kısmi yanıt
alınmış ve 4 tanesinde stabil hastalık görülmüştür.
Bu aşının ümit verici bir anti tümör aktivitesi olduğu
gösterilmiş ve standart kemoterapi ile güvenle kombine edebileceği belirtilmiştir.
Diğer antikorlar
Bevasizumab: Vasküler endotel büyüme faktör
(VEGF) A inhibitörü olan monoklonal antikordur ve
solid kanserlerin tedavisinde ruhsatlı bir tedavi seçeneğidir. Randomize faz 2 çalışmada tedavi edilmemiş
MPM hastalarında bevasizumabın sisplatin ve gemsitabin ile kombinasyonu tek başına sisplatin ve gemsitabin kombinasyonu verilen grupla karşılaştırılmıştır.
Bevasizumab eklenen tarafta sadece kemoterapi verilen grupla kıyaslandığında PFS ve toplam sağkalımda
(OS) yanıt gelişmediği görülmüştür(11). Bevasizumabın; pemetreksed-sisplatin tedavilerine eklendiği faz
2 çalışmada primer sonlanım noktası olan PFS’ye ulaşılamadığı görülmüştür(12).
Cetuximab, panitumumab ve trastuzumab epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen
monoklonal antikorlardır. Plevral mezotelyoma hücrelerinde EGFR upregülasyonu gösterilerek malign
mezotelyomada potansiyel tedaviler olduğu görüşü
desteklenmiştir(13, 14).
Cixutumumab (IMC-A12); İnsüline like growth faktör 1
reseptörüne karşı monoklonal Ig G antikorudur. Halen
faz 2 çalışmalarda değerlendirilmekle beraber deneysel
çalışmalarda bu antikorun yararının hedef reseptör üretimine bağlı olduğu ve bu üretimin malignitesi olan hastaların hepsinde aynı olmadığı gösterilmiştir(15).
Podoplanin, MPM hastalarında yüksek düzeyde üretilen bir glikopeptiddir. NZ1 ve NZ2 podoplanine karşı
oluşturulan antikorlardır. Farelerde yapılan deneysel
çalışmalarda in vivo ve in vitro MPM’ye karşı antikor
bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve kompleman
bağlı sitotoksisite oluşturdukları görülmüştür. Çalışmalar MPM hastalarında yeni tedavi modeli olarak
anti podoplanin antikorlarının kullanılabileceğini belirtmektedir(16).
Diğer Hedefe Yönelik Tedaviler
İmmunohistokimyasal olarak mezotelyoma hücrelerinde %70-95 EGFR üretimi gösterilmiş ve bu durum
iyi prognozla ilişkilendirilmiştir. Erlotinib ve gefitinib
EGFR’yi hedefleyen birinci jenerasyon tirozin kinaz
inhibitörleridir (TKI). 33 hasta ile yapılan bir çalışmada erlotinibin MPM hastalarında etkisiz olduğu gösterilmiştir(17). Başka bir çalışmada 24 MPM’li hastada
platin bazlı kemoterapi sonrasında uygulanan erlotinib ve bevasizumaba karşı herhangi bir yanıt alınamamıştır(18). 42 hastayı içeren bir faz 2 çalışmada hastalara günlük oral 500 mg gefitinib verilmiş ve sonuçta
sadece 2 tane objektif yanıt raporlanmıştır. Yazarlar
gefitinibin etkili olmadığı görüşüne varmıştır(19).
İmatinib mesylate: Platelet kaynaklı büyüme faktörü
reseptörü (PDGFR) @-ß, bcr/abl ve c kit inhibitörüdür.
Mezotelyomada tek ajan olarak kullanılan imatinib
ile ilgili 4 faz 2 çalışma yayınlamıştır. Bu çalışmalarda
toplam 94 hasta tedavi edilmiş, objektif yanıt görülmemiş ve PFS 2 ay daha düşük bulunmuştur (20-23).
Talidomid: VEGF, fibroblast büyüme faktör (FGF),
TGF ß, ve tümör nekroz faktör (TNF) @ inhibisyonu
gösteren anti anjiojenik bir ajandır. Yapılan bir faz 1
ve faz 2 çalışmada 40 hastaya talidomid verilmiş. Çalışmanın sonucunda 11 hasta 6 ayın üzerinde stabil
kalmış ve ortanca yaşam süresi 230 gün bulunmuştur
(24-26)
. 2 paralel yayınlanmamış faz 2 çalışmada talidomid tek ajan ve gemsitabin-sisplatin kombinasyonu
ile değerlendirilmiştir. Talidomid ile birlikte gemsitabin ve sisplatin verilen 32 hastanın %14’de kısmi
yanıt alınmış ve OS 11 ay bulunmuştur (27). Kemoterapi için uygun olmayan veya kemoterapi öncesi 72
hastaya talidomid verilmiş ve hastaların %6’da yanıt
görülmüş, OS 11 ay bulunmuştur. Mezotelyoma hastalarında devam tedavisi olarak talidomidin yararı
222 hastalık büyük bir faz 3 randomize çalışmada platinli veya platinsiz pemetreksed tedavisinden 4-6 kür
sonra progresyon olmayan hastalarda 1 yıl boyunca
ölçülmüş ve progresyon için primer sonlanım noktası
deney kolunda 3,6 ay iken plasebo kolunda 3,5 ay bulunmuştur. Bu da talidomid destek tedavisinin yararı
olmadığını göstermiştir(28).
Kalmodulin bağlayıcı protein (CBP501): G2 kontrol
noktası inhibisyonu ile kemoterapi duyarlılığını arttırmayı hedefler. Sisplatin ile pemetreksed tedavisine
CBP eklenerek yapılan bir faz 1 ve faz 2 çalışmada PFS
değeri CBP eklenen kolda sadece sisplatin ve pemetreksed verilen kola göre 4 ay daha fazla ölçülmüştür(29).
Everolimus: MTOR inhibitörüdür. Nörofibromatoz 2
sinyalizasyonunu değiştirmeyi hedefleyerek uygulandığı faz 2 çalışmanın ön sonucunda MPM hastalarında aktif olduğu gösterilememiştir.
Sunitinib: VEGFR 1, VEGFR 2, VEGFR 3, PDGFR ß
ve c-kit TKI’dır. 53 hasta için yapılan faz 2 çalışmada
değerlendirilmiştir. Sonuçta 6 hastada kısmi yanıt, 34
hastada stabil yanıt görülmüştür(30). Başka bir faz 2
çalışmada sadece 35 hastada kısmi yanıt alınmış anGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
285
286
Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler / New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
cak objektif yanıt alınmamıştır(31). Yine bir başka faz 1
çalışmada standart pemetreksed ve sisplatin dozuyla
verilen 37.5 mg sunitinib dozu tolere edilememiş ve
kümülatif miyelosupresyon nedeniyle doz ayarlanması gerektiği görülmüştür(32).
Sorafenib: VEGFR 2, VEGFR 3, Raf, PDGFR ß ve c kit
inhibitörüdür. Bir faz 2 çalışmada 50 hastadan 3 tanesinde kısmi yanıt, 27 hastada stabil yanıt kaydedilmiş
ancak sorafenib için sonuçlar değerlendirme için yeterli görülmemiştir(33). Başka bir faz 2 çalışmada sorafenib 53 hastaya uygulanmış, tedavi iyi tolere edilmiş
ve PFS’de 5,1 aylık ılımlı bir etkinlik görülmüştür(34).
Pazopanib: VEGFR1-3, PDGFR @ ve β ve c kit TKI’dır.
34 MPM’li hastada yapılan faz 2 çalışmada tek ajan
olarak uygulanmış ve hastaların %34’de 6 aylık PFS
görülmüştür.
Cediranib: VEGFR 1–3 TKI’dır. 2 faz 2 çalışmada 54
hastanın 4 tanesinde ve 51 hastanın 5 tanesinde kısmi bir remisyon görülmüş ancak ciddi bir toksik etki
görülmüştür(35, 36).
Tüm bu çalışmaların sonucunda görülen negatif sonuçlara karşın cediranib, imatinib, sunitinib veya
sorafenibin küçük bir hasta grubunda etkili olduğu
gözlenmiştir. Bu ajanlarla ilgili daha ileri çalışmalara
ihtiyaç vardır.
TKI’lerine birkaç yanıt nedeniyle kemoterapi ile kombine rejimler devam etmektedir. Cediranib ve kemoterapi kombinasyonu ile giden bir çalışma devam etmekte ve başka bir faz 1-2 çalışmada axitinib (VEGFR
inhibitörü) ile siplatin ve pemetreksed kombinasyonu
veya sadece sisplatin ve pemetreksed verilen hastalar
randomize edilmektedir. Yine diğer hedef ajanlardan
MET inhibitörü olan tiventinib ve FGFR-3 TKI olan
dovitinible ilgili araştırmalar devam etmektedir.
Vorinostat: Platin ve pemetreksed tedavisi sonrası
progresyon gösteren 660 mezotelyoma hastası ile plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma sunulmuştur. Sonuçlar ECCO-ESMO 2011 de sunulmuş ve tüm sonlanma
noktaları negatif bulunmuştur(37).
Belinostat: HDAC inhibitörüdür. Küçük bir faz 2 çalışmada sonuçlar negatif olarak görülmüştür(38).
Bortezomib: Proteozom inhibitörüdür. Tek kollu bir
faz 2 çalışmada 33 hastada birinci ve ikinci basamak
tedavide zayıf performans durumu ile inaktif bulunmuştur(39). Bortezomib ayrıca sisplatinle kombine
edildiği bir prospektif faz 2 çalışmada primer sonlanım noktası olarak PFSR 18 hafta bulunmuştur(40).
BNC105P: Tubulin polimerizasyonunu inhibe eden
küçük bir moleküldür. Tümör vasküler yapıları normal
vasküler yapıları etkilemeden tıkamaktadır. Preklinik
modeller BNC105P ile başarılı tümör supresyonu ve
regresyonu göstermiştir(41). BNC105P ikinci basamak
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
tedavide denenmiş ve 30 hastayla yapılan bir çalışmada etkisiz olduğu gösterilmiştir(42).
NGR-h TNF: Tümör vasküler yapılardan aşırı salınan
aminopeptidaz N’yi bağlayarak etki eder. MPM’de bir
faz 2 çalışmaya dayanarak NGR h TNF ile en iyi yaşam
desteğini karşılaştıran bir çalışma devam etmektedir.
Immunoterapötik Yaklaşımlar
İnterlökinler (IL) ve interferonlar (IFN) gibi sitokinler virüslere ve tümör hücrelerine karşı konak immun
yanıtı aktifleştirir. IFN’lar ayrıca in vitro ortamda
mezotelyoma hücrelerine karşı direk sitotoksik etki
gösterir. İntraplevral IL 2 verilen 22 MPM hastasının
12 tanesinde (%54) objektif yanıt görülmüştür. Bu
çalışmada tüm yanıt alınanlar erken evre ve epiteloid
histolojiye sahipti ve yanıt alınanlarda ortanca sağkalım 28 ay ve yanıt alınmayanlarda ise 4 ay bulunmuştur(43). IL 2’nin diğer uygulama yollarındaki klinik
çalışmalar kuşkuludur(44).
Faz 1 çalışmada erken evreli 89 MPM’li hastada
intraplevral IFN gama verilmesi ile %20 genel yanıt oranıyla klinik yarar görülmüştür(45). Bununla
beraber IFN gama aşırı toksik etkisi nedeniyle terkedilmiştir.
IFN β: antiviral, antiproliferatif, antianjiojenik ve
immun hücre stimulan fonksiyonları olan tip 1 sitokindir. IFN β eklenmiş adenovirüs veya IFN @2ß
eklenmiş adenovirüsün intraplevral verilmesiyle değerlendirilen klinik çalışmalar bu sitokinleri MPM
için güçlü bir tedavi olarak önermektedir. Hastalığın
stabilizasyonu veya tümör regresyonu hastaların alt
kümesinde görülmüştür (Adenovirüs-IFN β verilen
18 hastanın 5 tanesinde ve Adenovirüs-IFN @2b verilen 9 hastanın 5 tanesinde). Hastalığın erken evre
olması ve adenovirüs nötralizan antikorların oluşması nedeniyle dozların tekrarlanmasının sınırlanması
MPM hastalarında yanıtın sınırlanmasına neden olmuştur(46-48).
TGF β; kanser hücreleri, stroma ve immun hücrelerinden üretilen pleitropik bir sitokindir(49-51). GC1008
(Fresolimumab) bir anti TGF β antikoru olup bir faz
2 çalışmada ileri evre MM hastalarında bir veya 2
kür sitotoksik tedavi sonrasında değerlendirilmiştir.
GC1008 her 21 günde bir 3 mg/m2 iv infüzyonla verilmiş ve 13 hasta kayıt altına alınmış ama sonrasında üretici onkolojik endikasyonlar için ileri araştırma
yapılması gereken bu maddeyi üretmemiştir. GC1008
uygulanan 3 hastada 3 aylık tedavi sonrasında stabilizasyon görülmüş ve iyi tolere edilmiştir. 5 hastada
tümör hücre parçalarına karşı antikorlar bulunmuş ve
bu antikorların bulunması bulunmayanlara göre anlamlı ölçüde ortanca OS’da yükselme ile ilişkili görülmüştür ( 15-7,5 ay p 0,03)(52).
Yazıcı O, Acat M, Çetinkaya E.
Aşılar
Nonspesifik aşılar
Virüsler immun sistemin güçlü uyarıcılarıdır. Kızamık virüsü onkolitik bir virüstür. Bu virüs dendritik
hücreler vasıtasıyla T hücre çalışmasına izin verir ve
bu durum tümör hücresinin ölümü ve antijen salınımıyla sonuçlanır. Ayrıca kızamık virüsünün immunoadjuvan özellikleri kızamık virüsü infekte edilmiş
mezotelyoma hücrelerinde dentritik hücrelerin dolmasıyla gösterilmiştir. Bu olay dentritik hücre maturasyonuyla sonuçlanır(53).
Detox Pc; Salmonella minesotadan üretilmiş lipid a ve
mikobakteri phlei hücre duvarı komponetinin birleşmesiyle oluşmuştur. MM hastalarında kemoterapi ile
eşzamanlı olarak verildiği araştırmalar vardır.
Wilms tumor suppressor gene 1 aşısı: Wilms tümör 1
(WT1) MPM’de fazlasıyla üretilen bir transkripsiyon
faktörüdür. WT1 petidleri immunojeniktir ve mezotelyoma hücre dizisine karşı yanıt veren T hücreleri
uyarır(54). Hastalar için multimodal tedavinin tamamlanmasından sonra aşıyla ilgili yapılan randomize faz
2 çalışma halen devam etmektedir. Sınıf 1 ve sınıf 2
birinci klinik çalışmada WT1 peptid, T hücrelerin çalışmasını arttıran dentritik hücrelerin olgunlaşması
için kullanılan granulosit makrofaj koloni uyarıcı faktör (GMCSF) ile aşılamada kullanılmıştır. Bu çalışmada mezotelyomalı 9 hasta tedavi edilmiş 1 tanesi 3 yıl
progresyonsuz yaşamış ve beş tanesinde CD8 yanıtı
dokümante edilmiştir. Faz 1 çalışmada bu aşının ilerlemiş mezotelyomalı hastalarda antijene duyarlı CD4
ve CD 8 hücre prolifeasyonu ve aktivasyonu ile kompleks immün yanıt oluşturduğu görülmüştür(55-56).
Dendritik hücre aşısı: Deneysel çalışmalarda bu aşının mezotelyoma dokusu içeren hayvanlarda tümör
büyümesini engellediği ve sağkalımı arttırdığı görülmüştür(57-58).
Antimesotelin T lenfosit aşısı: Deneysel çalışmalarda
mezotelin pozitif kanserlerde bu aşının in vivo ve in
vitro olarak hedefe yönelik sitotoksik etkisi gösterilmiştir(59-60).
Granulosit makrofaj koloni stimulan faktör (MCSF)
aşısı: Bir klinik çalışmada tümör hücre parçaları ve
GMCSF içeren bir aşının hücre aracılı immun yanıt
oluşturduğu gösterilmiştir(61).
Listeria monositogenez aşısı: CRS-207 faz 2 çalışmada mezotelin pozitif kanserlerde doğumsal ve edinsel
immuniteyi aktive etmesine yönelik değerlendirilmiştir(14-62).
Vaksinia aşısı: Tro Vax mezotelyomada kemoterapinin etkisini arttırmak için incelenmiş atenüe viral
aşıdır. Preklinik çalışmalarla aşının hücre ve antikor
aracılı immun mekanizma ile uzun süreli tümörisidal
etki oluşturduğu gösterilmiştir(63).
GL-ONC1 başka bir vaksinia aşısıdır ve çiçeğe karşı
aşı hazırlanması için kullanılan suştan geliştirilmiştir.
İmmunojenitesi çeşitli deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Şu anda MPM’li hastalarda intraplevral tedavide değerlendirilmektedir(64).
Mezotelyoma hücre içeriği de aşılama için kullanılıp
antitümör yanıtı uyarabilir. 22 hasta otolog tümör
hücre içeriği ve GMCSF ile tedavi edilmiş ve hastaların %32’sinde bir immun yanıt oluşmuştur. Ama bu
çalışmada objektif yanıt görülmemiştir(65).
Bir klinik faz 1 çalışmada adjuvan (ISCOMATRIX ) ile
birlikte otolog tümör hücre aşısı ve selekoksib antijen
sunumunu arttırmak için test edilmiştir. Selekoksib
ve siklofosfamidle kombine edilen allojenik tümör
hücre aşısının (K526-GM) değerlendirildiği başka bir
faz 1 çalışma halen devam etmektedir. Mezotelyomalı
10 hasta tümör içeriğiyle dolu otolog dentritik hücrelerle aşılanmış ve 4 hastada dendritik hücre aşılaması
sitotoksik T hücrelerini uyarmıştır(66). Düşük doz sikolofosfamidle kombine edilen aşılı dendritik hücreler ile ilgili çalışma halen devam etmektedir.
SONUÇ
Malign plevral mezotelyomada yapılan ve halen yapılmakta olan çalışmalara rağmen kanıtlanmış ve rehberlere girmiş tedavi yöntemi bulunamamıştır. Şu an
için yeni tedavi modellerinin standart tedavi protokollerinde kullanılması önerilmemektedir. Prognozu
kötü olan bu hastalığın tedavisi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR
1.
Tang Z, Qian M, Ho M. The role of mesothelin in tumor
progression and targeted therapy. Anticancer Agents
Med Chem 2013; 13: 276-80.
2. Ma J, Tang WK, Esser L, Pastan I, Xia D. Recognition
of mesothelin by the therapeutic antibody MORAb-009:
structural and mechanistic insights. J Biol Chem 2012;
287: 33123-31.
3. Hassan R, Cohen SJ, Phillips M, Pastan I, Sharon E, Kelly RJ, et al. Phase I clinical trial of the chimeric antimesothelin monoclonal antibody MORAb-009 in patients
with mesothelinexpressing cancers. Clin Cancer Res
2010; 16: 6132-8.
4.
Li Q, Verschraegen CF, Mendoza J, Hassan R. Cytotoxic
activity of the recombinant anti-mesothelin immunotoxin, SS1(dsFv)PE38, towards tumor cell lines established from ascites of patients with peritoneal mesotheliomas. Anticancer Res 2004; 24: 1327-35.
5. Tang Z, Feng M, Gao W, Phung Y, Chen W, Chaudhary
A, et al. A human single-domain antibody elicits potent
antitumor activity by targeting an epitope in mesothelin
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
287
288
Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler / New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
close to the cancer cell surface. Mol Cancer Ther 2013;
12: 416-26.
6. Ho M, Feng M, Fisher RJ, Rader C, Pastan I. A novel high-affinity human monoclonal antibody to mesothelin.
Int J Cancer 2011; 128: 2020-30.
7. Inami K, Abe M, Takeda K, Hagiwara Y, Maeda M, Segawa T, et al. Antitumor activity of anti-C-ERC/ mesothelin monoclonal antibody in vivo. Cancer Sci 2010; 101:
969-74.
8. Ishikawa K, Segawa T, Hagiwara Y, Maeda M, Abe M,
Hino O. Establishment of novel mAb to human ERC/
mesothelin useful for study and diagnosis of ERC/mesothelin-expressing cancers. Pathol Int 2009; 59: 161-6.
9. Feng Y, Xiao X, Zhu Z, Streaker E, Ho M, Pastan I, et
al. A novel human monoclonal antibody that binds with
high affinity to mesothelin-expressing cells and kills
them by antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity.
Mol Cancer Ther 2009; 8: 1113-8.
10. Le DT, Brockstedt DG, Nir-Paz R, Hampl J, Mathur S,
Nemunaitis J, et al. A live-attenuated Listeria vaccine
(ANZ- 100) and a live-attenuated Listeria vaccine expressing mesothelin (CRS-207) for advanced cancers:
phase I studies of safety and immune induction. Clin
Cancer Res 2012; 18: 858-68.
11. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR, Lu C, Krug LM,
Stevenson JP, et al. Multicenter, double-blind, placebocontrolled, randomized phase II trial of gemcitabine/
cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with
malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2012; 30: 250915.
12. Dowell JE, Dunphy FR, Taub RN, Gerber DE, Ngov L,
Yan J, et al. A multicenter phase II study of cisplatin, pemetrexed, and bevacizumab in patients with advanced
malignant mesothelioma. Lung Cancer 2012; 77: 56771.
13. Favoni RE, Daga A, Malatesta P, Florio T. Preclinical studies identify novel targeted pharmacological strategies
for treatment of human malignant pleural mesothelioma. Br J Pharmacol 2012; 166: 532-53.
14. Kindler HL. Systemic treatments for mesothelioma:
standard and novel. Curr Treat Options Oncol 2008; 9:
171-9.
15. Kalra N, Zhang J, Yu Y, Ho M, Merino M, Cao L, et al.
Efficacy of anti-insulin-like growth factor I receptor
monoclonal antibody cixutumumab in mesothelioma is
highly correlated with insulin growth factor-I receptor
sites/cell. Int J Cancer 2012; 131: 2143-52.
16. Abe S, Morita Y, Kaneko MK, Hanibuchi M, Tsujimoto
Y, Goto H, et al. A novel targeting theraphy of malignant
mesothelioma using anti-podoplanin antibody. J Immunol 2013 Jun 15; 190: 6239-49.
17. Garland LL, Rankin C, Gandara DR, Rivkin SE, Scott
KM, Nagle RB, et al. Phase II study of erlotinib in patients with malignant pleural mesothelioma: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007; 25:
2406-13.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
18. Jackman DM, Kindler HL, Yeap BY, Fidias P, Salgia R,
Lucca J, et al. Erlotinib plus bevacizumab in previously
treated patients with malignant pleural mesothelioma.
Cancer 2008; 113: 808-14.
19. Govindan R, Kratzke RA, Herndon JE 2nd, Niehans GA,
Vollmer R, Watson D, et al; Cancer and Leukemia Group
B (CALGB 30101). Gefitinib in patients with malignant
mesothelioma: a phase II study by the Cancer and Leukemia Group B. Clin Cancer Res 2005; 11: 2300-4.
20. Porta C, Mutti L, Tassi G. Negative results of an Italian
Group for Mesothelioma (G.I.Me.) pilot study of single-agent imatinib mesylate in malignant pleural mesothelioma. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 14950.
21. Mathy A, Baas P, Dalesio O, van Zandwijk N. Limited efficacy of imatinib mesylate in malignant mesothelioma:
a phase II trial. Lung Cancer 2005; 50: 83-6.
22. Villano JL, Husain AN, Stadler WM, Hanson LL, Vogelzang NJ, Kindler HL. A phase II trial of imatinib mesylate in patients (pts) with malignant mesothelioma (MM).
J Clin Oncol 2004; 22: 14.
23. Millward M, Parnis F, Byrne M, Powell A, Dunleavey R,
Lynch K, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with advanced pleural mesothelioma. Am J Clin
Oncol 2003; 22: 912.
24. Baas P, Boogerd W, Dalesio O, Haringhuizen A, Custers
F, van Zandwijk N. Thalidomide in patients with malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2005; 48: 2916.
25. Tamilarasan KP, Kolluru GK, Rajaram M, Indhumathy
M, Saranya R, Chatterjee S. Thalidomide attenuates nitric oxide mediated angiogenesis by blocking migration of
endothelial cells. BMC Cell Biol 2006; 7: 17.
26. De Sanctis JB, Mijares M, Suarez A, Compagnone R,
Garmendia J, Moreno D, et al. Pharmacological properties of thalidomide and its analogues. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 2010; 4: 144-8.
27. Pavlakis N, Abraham R, Harvie R, Brock C, Bell D, Boyle
F, et al. Thalidomide alone or in combination with cisplatin/gemcitabine in malignant pleural mesothelioma
(MM); interim results from two parallel non randomized
phase II studies. Lung Cancer 2003; 41: 11.
28. Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD, Korse CM, van
Klaveren RJ, Schramel FM, et al. Thalidomide versus
active supportive care for maintenance in patients with
malignant mesothelioma after first-line chemotherapy
(NVALT 5): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 543-51.
29. Shapiro GI, Tibes R, Gordon MS, Wong BY, Eder JP, Borad MJ, et al. Phase I studies of CBP501, a G2 checkpoint abrogator, as monotherapy and in combination with
cisplatin in patients with advanced solid tumors. Clin
Cancer Res 2011; 17: 3431-42.
30. Nowak AK, Millward MJ, Creaney J, Francis RJ, Dick
IM, Hasani A, et al. A phase II study of intermittent sunitinib malate as second-line therapy in progressive ma-
Yazıcı O, Acat M, Çetinkaya E.
lignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7:
1449-56.
31. Laurie SA, Gupta A, Chu Q, Lee CW, Morzycki W, Feld
R, et al. Brief report: a phase II study of sunitinib in malignant pleural mesothelioma. The NCIC Clinical Trials
Group. J Thorac Oncol 2011; 6: 1950-4.
32. Camidge DR, Blais N, Jonker DJ, Soulières D, Doebele RC, Ruiz-Garcia A, et al. Sunitinib combined with
pemetrexed and cisplatin: results of a phase I dose escalation and pharmacokinetic study in patients with
advanced solid malignancies, with an expanded cohort
in non-small cell lung cancer and mesothelioma. Cancer
Chemother Pharmacol 2013; 71: 307-19.
42. Nowak AK, Brown C, Millward MJ, Creaney J, Byrne
MJ, Hughes B, et al. A phase II clinical trial of the vascular disrupting agent BNC105P as second line chemotherapy for advanced malignant pleural mesothelioma.
Lung Cancer 2013; 81: 422-7.
43. Astoul P, Picat-Joossen D, Viallat JR, Boutin C. Intrapleural administration of interleukin-2 for the treatment
of patients with malignant pleural mesothelioma: a Phase II study. Cancer 1998; 83: 2099-104.
44. Bograd AJ, Suzuki K, Vertes E, Colovos C, Morales EA,
Sadelain M, et al. Immune responses and immunotherapeutic interventions in malignant pleural mesothelioma.
Cancer Immunol Immunother 2011; 60: 1509-27.
33. Dubey S, Janne PA, Krug L, Pang H, Wang X, Heinze R,
et al. A phase II study of sorafenib in malignant mesothelioma: results of Cancer and Leukemia Group B 30307. J
Thorac Oncol 2010; 5: 1655-61.
45. Boutin C, Nussbaum E, Monnet I, Bignon J, Vanderschueren R, Guerin JC, et al. Intrapleural treatment with
recombinant gamma-interferon in early stage malignant
pleural mesothelioma. Cancer 1994; 74: 2460-7.
34. Papa S, Popat S, Shah R, Prevost AT, Lal R, McLennan
B, et al. Phase 2 study of sorafenib in malignant mesothelioma previously treated with platinum containing
chemotherapy. J Thorac Oncol 2013; 8: 783-7.
46. Sterman DH, Recio A, Carroll RG, Gillespie CT, Haas A,
Vachani A, et al. A phase I clinical trial of single-dose intrapleural IFN-beta gene transfer for malignant pleural
mesothelioma and metastatic pleural effusions: high rate
of antitumor immune responses. Clin Cancer Res 2007;
13: 4456-66.
35. Garland LL, Chansky K, Wozniak AJ, Tsao AS, Gadgeel
SM, Verschraegen CF, et al. Phase II study of cediranib in
patients with malignant pleural mesothelioma: SWOG
S0509. J Thorac Oncol 2011; 6: 1938-45.
36. Campbell NP, Kunnavakkam R, Leighl N, Vincent MD,
Gandara DR, Koczywas M, et al. Cediranib in patients
with malignant mesothelioma: a phase II trial of the
University of Chicago Phase II Consortium. Lung Cancer
2012; 78: 76-80.
37. Krug L. Vorinostat in patients with advanced malignant
pleural mesothelioma who have failed prior pemetrexed
and either cisplatin or carboplatin therapy: a phase 3
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. In
ECCO-ESMO 2011. Stockholm: 2011.
38. Ramalingam SS, Belani CP, Ruel C, Frankel P, Gitlitz B, Koczywas M, et al. Phase II study of belinostat
(PXD101), a histone deacetylase inhibitor, for second
line therapy of advanced malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2009; 4: 97-101.
39. Fennell DA, McDowell C, Busacca S, Webb G, Moulton
B, Cakana A, et al. Phase II clinical trial of first or secondline treatment with bortezomib in patients with
malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012;
7: 1466-70.
40. O’Brien ME, Gaafar RM, Popat S, Grossi F, Price A,
Talbot DC, et al. Phase II study of first-line bortezomib
and cisplatin in malignant pleural mesothelioma and
prospective validation of progression free survival rate
as a primary end-point for mesothelioma clinical trials
(European Organisation for Research and Treatment of
Cancer 08052). Eur J Cancer 2013; 49: 2815-22.
41. Siemann DW. The unique characteristics of tumor vasculature and preclinical evidence for its selective disruption
by tumor-vascular disrupting agents. Cancer Treat Rev
2011; 37: 63-74.
47. Sterman DH, Recio A, Haas AR, Vachani A, Katz SI, Gillespie CT, et al. A phase I trial of repeated intrapleural
adenoviral-mediated interferon-beta gene transfer for
mesothelioma and metastatic pleural effusions. Mol Ther
2010; 18: 852.
48. Sterman DH, Haas A, Moon E, Recio A, Schwed D, Vac­
hani A, et al. A trial of intrapleural adenoviral-mediated Interferon-a2b gene transfer for malignant pleural
mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:
1395-9.
49. Suzuki E, Kapoor V, Cheung HK, Ling LE, DeLong PA,
Kaiser LR, et al. Soluble type II transforming growth factorbeta receptor inhibits established murine malignant
mesothelioma tumor growth by augmenting host antitumor immunity. Clin Cancer Res 2004; 10: 5907-18.
50. Fitzpatrick DR, Peroni DJ, Bielefeldt-Ohmann H. The
role of growth factors and cytokines in the tumorigenesis
and immunobiology of malignant mesothelioma. Am J
Respir Cell Mol Biol 1995; 12: 455-60.
51. Marzo AL, Fitzpatrick DR, Robinson BW, Scott B. Antisense oligonucleotides specific for transforming growth
factor beta2 inhibit the growth of malignant mesothelioma both in vitro and in vivo. Cancer Res 1997; 57: 32007.
52. Stevenson JP, Kindler HL, Papasavvas E, et al. Immunological effects of the TGFbeta-blocking antibody GC1008
in malignant pleural mesothelioma patients. Oncoimmunology 2013; 2: e26218.
53. Gauvrit A, Brandler S, Sapede-Peroz C, Boisgerault N,
Tangy F, Gregoire M. Measles virus induces oncolysis of
mesothelioma cells and allows dendritic cells to cross-prime tumor-specific CD8 response. Cancer Res 2008; 68:
4882-92.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
289
290
Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisinde Yeni Gelişmeler / New Developments in Malignant Pleural Mesothelioma Treatment
54. May RJ, Dao T, Pinilla-Ibarz J, Korontsvit T, Zakhaleva V, Zhang RH, et al. Peptide epitopes from the Wilms’
tumor 1 oncoprotein stimulate CD4+ and CD8+ T cells
that recognize and kill human malignant mesothelioma
tumor cells. Clin Cancer Res 2007; 13: 4547-55.
55. Maslak PG, Dao T, Krug LM, Chanel S, Korontsvit T,
Zakhaleva V, et al. Vaccination with synthetic analog
peptides derived from WT1 oncoprotein induces T-cell
responses in patients with complete remission from acute myeloid leukemia. Blood 2010; 116: 171-9.
56. Krug L, Dao T, Brown A, Maslak P, Travis W, Bekele S, et
al. WT1 peptide vaccinations induce CD4 and CD8 T cell
immune responses in patients with mesothelioma and
non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Immunother
2010; 59: 1467-79.
57. Mahaweni NM, Kaijen-Lambers MEH, Dekkers J,
Aerts JG, Hegmans JP. Tumour-derived exosomes as
antigen delivery carriers in dendritic cell based immunotherapy for malignant mesothelioma. J Extracell Vesicles 2013; 2.
58. Strioga MM, Felzmann T, Powell DJ Jr, Ostapenko V,
Dobrovolskiene NT, Matuskova M, et al. Therapeutic
dendritic cell-based cancer vaccines: the state of the art.
Crit Rev Immunol 2013; 33: 489-547.
59. Carpenito C, Milone MC, Hassan R, Simonet JC, Lakhal M, Suhoski MM, et al. Control of large, established
tumor xenografts with genetically retargeted human T
cells containing CD28 and CD137 domains. Proc Natl
Acad Sci USA 2009; 106: 3360-5.
60. Lanitis E, Poussin M, Hagemann IS, Coukos G, Sandaltzopoulos R, Scholler N, et al. Redirected antitumor acti-
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 283-290
vity of primary human lymphocytes transduced with a
fully human anti-mesothelin chimeric receptor. Mol Ther
2012; 20: 633-43.
61. Powell A, Creaney J, Broomfield S, et al. Recombinant
GM-CSF plus autologous tumor cells as a vaccine for patients with mesothelioma. Lung Cancer 2006; 52: 18997.
62. Kelly RJ, Sharon E, Pastan I, Hassan R. Mesothelin-targeted agents in clinical trials and in preclinical development. Mol Cancer Ther 2012; 11: 517-25.
63. Harrop R, Ryan M, Myers K, Redchenko I, Kingsman
SM, Carroll MW. Active treatment of murine tumors
with a highly attenuated vaccinia virus expressing the
tumor associated antigen 5T4 (TroVax) is CD4+ T cell
dependent and antibody mediated. Cancer Immunol Immunother 2006; 55: 1081-90.
64. ClinicalTrials.gov. Intra-pleural administration of GLONC1, a genetically modified vaccinia virus, in patients
with malignant pleural effusion: primary, metastases
and mesothelioma. 2013.
65. Powell A, Creaney J, Broornfield S, Van Bruggen I, Robinson B. Recombinant GM-CSF plus autologous tumor
cells as a vaccine for patients with mesothelioma. Lung
Cancer 2006; 52: 189-97.
66. Hegmans JP, Veltman JD, Lambers ME, de Vries IJ,
Figdor CG, Hendriks RW, et al. Consolidative dendritic
cell-based immunotherapy elicits cytotoxicity against
malignant mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med
2010; 181: 1383-90.
Derleme Review
Plevral Efüzyonların Tanısında ve
Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan
Yeni Biyobelirteçler
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and
Differentation Transudate-Exudate
Dr. Turgut TEKE
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları, Konya
ÖZET
Plevral efüzyonların etiyolojik tanısı bazen çok kolay bazen de çok zor bir mücadele olabilmektedir. Plevral efüzyonu olan hastaların çoğunda semptomlar, bulgular ve laboratuvar verileri etyolojik tanı için patognomonik değildir. Tanısı konulmamış plevral efüzyonlu bir hastada ilk sorunun cevabı, sıvının transuda veya eksuda olup
olmadığıdır. Bu, genellikle Light kriterleri ile belirlenir. Diüretik tedavi alan hastalarda Light kriterleri transudaları yanlış bir şekilde eksuda olarak sınıflandırabilmektedir, ancak plevral sıvı NT-pro-BNP düzeyleri genellikle
kalp yetmezliği ile ilişkili plevra sıvılarında 1500 pg/mL üzerindedir. Eksudalar içerisinde olan tüberküloz plörezinin tanısında, plevral sıvı ADA enzim aktivitesi ve INF-γ seviyesi yüksek tanı doğruluğu göstermektedirler. Ancak bu biyobelirteçlerin sonuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü
hiçbir biyobelirteç kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağlayamamaktadır Nötrofil hakimiyeti olan bir plevral
sıvıda CRP değerinin >45 mg/L olması kuvvetli bir şekilde komplike parapnömonik efüzyonu düşündürür. Ancak
yeni biyobelirteçlerden hiçbiri erkenden göğüs tüpü drenajı uygulamasına karar vermede klasik kriterlere (pH,
glukoz ve laktat dehidrojenaz (LDH)) üstünlük sağlayamamıştır. Malign plevral efüzyonların tanısında gold
standart sitolojik incelemedir. Malignite şüphesi olduğunda sitolojik incelemenin tümör belirteçleri, mezotelin,
fibulin-3,VEGF ve immünsitokimyasal boyamalar ile birleştirilmesi tanı oranlarını arttırır. Bu derlemede plevral
efüzyonların tanısında biyobelirteçlerin klinik kullanımıyla ilgili güncel gelişmeler gözden geçirilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, yeni biyobelirteçler, ADA, NT-pro-BNP
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Turgut TEKE
Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Konya
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.065
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
291
292
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
SUMMARY
Etiological diagnosis of pleural effusion is sometimes easy and sometimes very difficult challenge. In most of
patients with pleural effusion, the symptoms, signs and laboratory data are not pathognomonic for etiologic
diagnosis. In a patient with an undiagnosed pleural effusion, the first question to answer is whether the fluid
is a transudate or an exudate. This is usually determined by means of Light’s criteria. In patients under diuretic
treatment, Light’s criteria misclassify transudates as exudates, but the pleural fluid NT-pro-BNP levels usually
is above 1500 pg/mL in pleural effusions associated with heart failure. To diagnose tuberculous pleuritis among
exudates, pleural fluid ADA activity and level exhibit high diagnostic accuracy. However, the results of these
biomarkers should be interpreted conjunction with clinical and microbiological findings. None of the biomarker have not provided information about the culture and drug resistance. CRP >45 mg/L in pleural fluid with
predominance of neutrophil is considered strongly complicated parapneumonic effusion. However, none of the
new biomarkers in early decisions regarding chest tube drainage on the classic criteria (pH, glucose and lactate
dehydrogenase (LDH)) failed to achieve superiority. In the diagnosis of malign pleural effusions, gold standard
is cytologic examination. When malignancy is suspected the addition of tumour markers, mesothelin, fibulin-3,
VEGF and immunocytochemical staining the results of cytologic analysis increases the rate of detection. This
article reviews recent developments in the clinical use of biomarkers in the diagnosis of pleural effusions.
Keywords: Pleural effusion, new biomarkers, ADA, NT-pro-BNP
GİRİŞ
Eksudaların transudalardan ayırımında kullanılmak
üzere Light ve arkadaşları(1) tarafından sunulan ve Light kriterleri olarak bilinen kriterler, tanımlanmasının
üzerinden 40 yıldan daha uzun bir süre geçmiş olmasına rağmen, günümüzde halen yaygın olarak kabul
görmekte ve kullanılmaktadır. Light kriterleri plevral
efüzyon (PE)’lerin tanısına yönelik ilk adım olarak kabul edilmiş olmasına rağmen; bu yaklaşımın faydası
konusundaki endişeler kriterlerin ortaya konulmasıyla
birlikte hep varolagelmiştir(2-5). Bu endişelerin odaklandığı birkaç temel nokta şu şekilde sıralanabilir:
1- Light ve arkadaşları(1) orjinal çalışmalarında tanımladıkları kriterlerin eksudaları belirlemedeki duyarlılığını %99, özgüllüğünü %98 olarak rapor etmişlerdir.
Daha sonra yapılan çalışmalarda ise Light kriterlerinin yüksek duyarlılık oranları desteklenmiş ancak
özgüllük oranlarının belirtilenden daha düşük olduğu
(%65-%86) vurgulanmıştır(2, 3). Light kriterlerinin üstün ayırt edici gücüne rağmen kalp yetmezliği ve siroza bağlı transudatif PE’lerin yaklaşık %20-30’unun
Light kriterleri ile yanlış bir şekilde eksuda olarak
sınıflandırıldığı bilinmektedir(6). Yalancı eksuda tanısı konulan vakaların çoğunluğunun diüretik tedavisi
alan hastalar olduğu ve diüretik tedavisinin serum ve
PE biyokimyasal parametrelerini değiştirdiği gösterilmiştir(7). Transudatif ve eksudatif PE’leri ayırt etmek
için biyokimyasal parametreler kullanmak yeterli ve
anlamlı mıdır? Klinik öngörünün biyokimyasal tanı
yöntemleri ile çeliştiği durumlarda öncelikli yaklaşım
şekli nasıl olmalıdır(8)?
2- Bazı etiyolojik faktörler hem transudatif hem de
eksudatif PE’lere neden olabilirler. Hatta bazen aynı
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
hastada iki farklı bozukluk eş zamanlı olarak da etkili
olabilir. Bu tür vakalarda transuda-eksuda ayrımında
öncelikli olarak klinik kararların, biyokimyasal yaklaşımların yerini alması gerektiği vurgulanmaktadır(9).
3- Nadiren de olsa, malignitesi olan hastalarda transuda vasfında PE gelişmesi veya değişik patolojilere
bağlı olarak kanlı transudatif PE oluşması gibi durumlar ihtimal dahilindedir. Eritrositlerin içermiş olduğu
yüksek laktat dehidrojenaz (LDH) seviyeleri (LDH-1
izoenzimini içerirler) nedeniyle kanlı transudatif
PE’lerde LDH seviyesini daha da arttırması beklenmekte böylece sıvı (eksuda kriterlerini karşılayarak)
yanlış bir şekilde eksuda olarak sınıflandırılabilmektedir(10). Ancak eritrosit sayısının 100.000/mm3’ten
daha fazla olduğu kanlı PE’si olan 23 hastanın alındığı
bir çalışmada beklenenin aksine PE LDH-1 seviyesinde yalnızca hafif bir artış olduğu gösterilmiştir(11).
4- Bir test için seçilecek eşik sınır seviyesi testin duyarlılığını ve özgüllüğünü etkilemektedir. Bir testin
duyarlılığını bilerek arttırmaya çalışmak, özgüllüğünü azaltacak, daha fazla kişide yalancı pozitiflik
vermeye başlayacaktır. Herhangi bir testin duyarlılığı ve özgüllüğü dolayısıyla da yanlış pozitif ve
yanlış negatif sayıları eksudatif PE’leri belirlemek
için seçilen kesme değere bağlıdır. Eğer kesme değer yüksek seçilirse tüm transudalar doğru olarak
belirlenecektir ancak düşük seçilirse bu kez de tüm
eksudalar doğru olarak belirlenecektir. Bu yaklaşımı
kullanarak, Heffner ve arkadaşları(12) sekiz çalışmadaki toplam 1448 hastanın verilerini analiz etmişler ve en iyi kesme değerlerinin sırasıyla; protein
oranı için 0,5, PE LDH seviyesi için serum normal
üst sınır değerinin %45’i ve LDH oranı için 0,45
olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Aynı zamanda bu
Teke T.
metaanalizde yazarlar, yalnızca iki veya üç plevral
sıvı parametresinin kombinasyonunun (örneğin PE
LDH ve PE kolesterol kombinasyonu veya PE LDH,
PE kolesterol ve PE protein kombinasyonu) kan örneklerine ihtiyaç duyulmadan ve maliyeti daha da
düşürerek Light kriterleri ile benzer tanı oranlarına
sahip olduğunu ortaya koymuşlardır.
5- PE’lerin ayırımı veya tanısında kullanılan testler
maliyet-etkin olmalıdır. Bu amaçla birçok çalışma
tanı doğruluğunu azaltmadan Light kriterlerini daha
maliyet-etkin yapmaya odaklanmıştır. Konu ile ilgili
yapılan ilk çalışmalarda, tek başına PE kolesterol seviyesinin ölçümünün maliyet-etkin test olarak transuda-eksuda ayırımında Light kriterlerine alternatif
olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür(13). Ancak
bu veriler daha sonraki çalışmalarda doğrulanamamıştır(2, 14). Bununla birlikte PE kolesterol seviyesinin
ölçümü ile ilgili çalışmalar günümüze kadar süregelmekte, ancak yapılan çalışmaların sonuçları birbirleri
ile tutarlılık göstermemektedir. Hamel ve ark.(15) yakın zamanda yaptıkları çalışmalarında PE kolesterol
seviyesi kesme değerinin >45 mg/dL alındığında transuda-eksuda ayırımında duyarlılığının %97,7, özgüllüğünün %100 olduğunu rapor etmişlerdir. Çok kısa
bir süre önce yayınlanmış bir sistematik derlemede
ise eksuda tanısı için en spesifik bulguların; PE kolesterol seviyesi >55 mg/dL, PE/serum kolesterol oranı
>0,3 ve PE LDH seviyesi >200 U/L olması olarak belirtilmiştir(16).
6- Transuda-eksuda ayrımı yapıldıktan sonra eksudatif PE’lerin kendi içerisindeki ayırıcı tanısında
(malign, tüberküloz, parapnömonik plörezi gibi)
kullanılabilecek; daha sonra yapılacak tanısal (plevra biyopsisi, torakoskopi gibi) veya terapötik (tekrarlayan torasentezler, göğüs tüpü yerleştirme gibi)
prosedürlere yol gösterebilecek; malign PE’lerde
etiyolojik nedeni (malign mezotelyoma, akciğer kanseri metastazı veya ekstrapulmoner malignitelerden
metastaz) ortaya çıkarabilecek; pürülan olmayan
parapnömonik PE’lerin komplike olup olmadığını
erkenden ortaya koyabilecek yeni belirteçlere ihtiyaç
duyulmaktadır.
Bu tartışmalı konular doğrultusunda makalenin
bundan sonraki kısmında, Light kriterlerine katkı
veya alternatif olarak sunulan ve eksudatif PE’lerin
tanısında önerilen yeni biyobelirteçlerden bahsedilecektir. PE’lerle ilgili çalışmalarda kullanılmış onlarca yeni biyobelirteç olmasına rağmen maalesef
bunların çok azı klinik olarak kullanılabilecek ideal biyobelirteç kriterlerine uymaktadır ve bu yazıda ağırlıklı olarak bu biyobelirteçler tartışılacaktır.
İdeal bir biyobelirteç; kolayca ölçülebilen, makul
maliyette, karar vermede yardımcı olan, tekrarlanabilir ve her tekrarlandığında da benzer sonuçları
verebilendir(17).
TRANSUDA-EKSUDA AYIRIMINDA KULLANILAN
YENİ BİYOBELİRTEÇLER
Light kriterleri, klinik pratikte yaygın olarak kullanılmakla birlikte kalp yetmezliği nedeniyle diüretik
tedavi kullanan hastalarda gelişen transuda vasfında
özellikle de kanlı olan PE’lerin %25’inden daha fazlasını yanlış bir biçimde eksuda olarak sınıflandırabilmektedir(18). Albumin ve protein gradiyent hesaplamaları kullanılmaya başlandıktan sonra diüretik
tedavi kullanan hastalarda transudatif PE’lerin yanlış
sınıflandırılması azalmıştır. Eğer albumin gradiyenti (serum-PE albumin farkı) >1,2 g/dL veya protein
gradiyenti (serum-PE protein farkı) >3,1 g/dL ise PE
transuda olarak sınıflandırılır. Ancak bu gradiyent hesaplamaları düşük duyarlılıkları nedeniyle başlangıç
parametresi olarak kullanılmamalıdır. Klinik durum
transudayı desteklemesine rağmen Light kriterleriyle
yanlış eksuda olarak sınıflandırılmış PE’lerde albumin
veya protein gradiyentlerinin hesaplanması tavsiye
edilmektedir(2, 19, 20). Bielsa ve arkadaşları(6) albumin
gradiyentinin protein gradiyentine göre daha fazla
PE’yi doğru olarak sınıflandırdığını (yanlış sınıflandırılanların %83’üne karşı %55’ini) rapor etmişlerdir.
Ancak klinik uygulamada, protein seviyesi Light kriterleri amacıyla başlangıçta ölçüldüğü için öncelikle
protein gradiyentinin hesaplanması, eğer sonuç alınamaz ise albumin gradiyentinin hesaplanması veya
N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) seviyesi ölçülmesi önerilmektedir(10).
Natriüretik Peptidler
Natriüretik peptidler (ANP, proANP, BNP, NT-pro-BNP)
artmış basınç veya volüm yüküne bağlı olarak miyokard
miyositlerinden salınan ve kalp yetmezliğinin tanısında yardımcı olarak kullanılan nörohormonlardır(21).
Klinik pratikte serum BNP seviyesinin 100 pg/mL’den
veya NT-pro-BNP seviyesinin 300 pg/mL’den daha aşağı olması kalp yetmezliği tanısından uzaklaştırırken,
BNP seviyesinin 500 pg/mL’den veya NT-pro-BNP seviyesinin 450-1800 pg/mL’den (eşik değer yaş, cinsiyet,
böbrek yetmezliği gibi durumlara göre değişmekte olup
yaşla birlikte atmaktadır) daha yüksek olması kalp yetmezliği tanısını desteklemektedir(22).
Kalp yetmezliğine bağlı PE’lerde NT-pro-BNP seviyesinin yükselmiş olduğu ilk defa 2004 yılında Porcel
ve arkadaşları(23) tarafından gösterilmiştir. Daha sonra yapılan birçok çalışmada kalp yetmezliğine bağlı
gelişen PE’leri belirlemede PE NT-pro-BNP seviyesinin kullanılabileceğini desteklemektedir(24-26). Porcel
ve arkadaşları(21) yapmış oldukları 3 farklı çalışmada
toplam 150 kalp yetmezliğine bağlı PE’ler ve 158 kalp
yetmezliği dışındaki sebeplere bağlı (58 malign, 31 parapnömonik, 28 tüberküloz, 18 hepatik, 13 pulmoner
emboli, 5 diğer sebeplere bağlı transuda ve 5 diğer seGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
293
294
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
beplere bağlı eksuda) PE’lerde NT-pro-BNP seviyelerini
ölçmüşlerdir. Ortanca NT-pro-BNP seviyesinin kalp
yetmezliğine bağlı PE’lerde (6203 pg/mL) diğer sebeplere bağlı PE’lerden (342 pg/mL) anlamlı olarak daha
yüksek olduğunu rapor etmişlerdir. Kalp yetmezliğine
bağlı PE’lerin tanısı için en iyi kesme değeri istatistiksel ROC analizi ile 1300 pg/mL belirlenmiş ve bu kesme değer için duyarlılık %93,3, özgüllük %89,9, ROC
eğrisi altında kalan alan 0,96 olarak hesaplanmıştır.
Kesme değeri 1500 pg/mL alınırsa testin duyarlılığı
(%91) ve özgüllüğü (%93) kalp yetmezliği için daha da
tanısal olmaktadır. Liao ve arkadaşları(27) kalp yetmezliği, pulmoner tromboembolizm, koroner arter baypas
cerrahisi ve maligniteye bağlı onar tane PE hastasında
NT-pro-BNP seviyelerini karşılaştırmışlar ve PE NTpro-BNP seviyesinin kalp yetmezliğine bağlı PE’lerin
hepsinde 1500 pg/mL’nin üzerinde olduğunu, diğer
sebeplere bağlı PE’lerin hepsinde ise bu seviyenin altında olduğunu rapor etmişlerdir. Ülkemizden Seyhan
ve arkadaşları(28) ile Bayram ve arkadaşlarının(29) çalışmalarının da dahil edildiği 10 çalışmadan elde edilen
toplam 1120 PE’nin (429’u kalp yetmezliğine sekonder
gelişmiş ve 691’i kalp yetmezliği dışındaki sebeplerle
gelişmiş) verilerinin meta-analizinde Janda ve Swiston, NT-pro-BNP’nin duyarlılığını %94 (%95 GA: 9097), özgüllüğünü %94 (%95 GA: 89-97) ve ROC eğrisi
altında kalan alanı 0.98 (%95 GA: 0,96-0,99) hesaplamışlardır. Yazarlar bu meta-analizin sonucunda PE NTpro-BNP için en iyi tanı eşik değerinin ≥1500 pg/mL
olduğunu belirtmişlerdir(30). Bu eşik değer günümüzde
de yaygın olarak kabul görmekte ve kullanılmaktadır.
Cincin ve arkadaşlarının(26) çalışmasında 21 kalp yetmezliğine bağlı PE’nin 8 tanesi (%38,1) Light kriterleri ile yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırılmıştır. Bunlardan 5 tanesinin torasentez öncesi diüretik tedavi
kullanan hastalar olduğu belirlenmiştir. PE NT-proBNP seviyesi yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırılanlarda (2024 pg/mL), gerçek eksudalardan (367 pg/
mL) anlamlı olarak çok daha yüksek bulunduğu rapor
edilmiştir. Porcel ve arkadaşları(31) Light kriterleri ile
kalp yetmezliğine bağlı 129 PE’nin 31’nin (%24) yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırıldığını, bu 31 PE’nin
27’sinde (%87) NT-pro-BNP seviyesinin tanı doğruluğu sağladığını, protein gradiyentinin tanı doğruluğunun %53, albumin gradiyentinin tanı doğruluğunun
ise %79 olduğunu rapor etmişlerdir. Aynı araştırmacıların yapmış oldukları başka bir çalışmada(23) transudatif PE’ye sebep olan siroz gibi diğer durumlarda
NT-pro-BNP seviyesinin (551 pg/mL) kardiyak sebeplerden (6931 pg/mL) anlamlı olarak çok daha düşük
ölçülmüş olması, NT-pro-BNP’yi kalp yetmezliğine
bağlı PE’lere özgü bir biyobelirteç olarak öne çıkarmaktadır. Serum ve PE NT-pro-BNP seviyeleri arasında güçlü bir korelasyon ilişkisinin olması NT-proBNP’nin kardiyak PE’ler için iyi bir biyobelirteç olma
özelliğini daha da pekiştirmektedir. Bayram ve arkaGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
daşları(29) 133 hastada NT-pro-BNP seviyelerini ölçmüşler, serum ve PE arasındaki korelasyon kat sayısını 0,91 olarak hesaplamışlardır. Konu ile ilgili yapılan
diğer beş çalışma da benzer şekilde NT-pro-BNP testi
için serum ve PE arasındaki güçlü korelasyon ilişkisini
desteklemektedir ve bu çalışmalardaki korelasyon kat
sayısı 0,90 ile 0,95 arasında değişmektedir(26,31-34).
NT-pro-BNP’nin kardiak PE’ler için ideal bir biyobelirteç olmasını sağlayan diğer bir sebep ise BNP’ye
olan üstünlükleridir. Birkaç çalışma PE’lerin ayırıcı tanısında PE BNP’nin tanı değerini araştırmış ve
bunu NT-pro-BNP ile kafa kafaya karşılaştırmıştır.
Konu ile ilgili yapılan ilk çalışmada kalp yetmezliğine
bağlı 90 PE ve diğer sebeplere bağlı 91 PE’de BNP ve
NT-pro-BNP seviyeleri ölçülmüştür. Kalp yetmezliğine bağlı PE’leri belirlemede PE BNP seviyesi için kesme değer >115 pg/mL alındığında duyarlılığın %74 ve
özgüllüğün %92 olduğu hesaplanmıştır. Bu değerler
PE NT-pro-BNP’ye göre daha düşük değerlerdir. Ayrıca ROC eğrisinin altında kalan alanın BNP’de (AUC:
0,90) NT-pro-BNP’den (AUC: 0,96) çok daha az olduğu ve BNP ile NT-pro-BNP arasındaki korelasyonun
güçlü olmadığı (r=0,78) bulunmuştur(35). Daha sonra
yapılan başka bir çalışma kalp yetmezliğine bağlı gelişen PE’leri belirlemede BNP’nin (AUC=0,70) NT-proBNP’den (AUC=0,84) daha zayıf bir test olduğunu ve
bu iki test arasında daha zayıf bir pozitif korelasyon
(r=0,57) olduğunu desteklemiştir(36). Yakın zamanda
Marinho ve arkadaşları(37) kalp yetmezliğine bağlı 34
PE ve diğer sebeplere bağlı 43 PE üzerinde çalışma
yapmışlar, BNP seviyesinin kalp yetmezliğine bağlı
gelişen PE’lerde (386 pg/mL) diğer sebeplere bağlı gelişen PE’lerden (43 pg/mL) anlamlı olarak çok
daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada
kalp yetmezliğine bağlı PE’leri belirlemede PE BNP
seviyesi için kesme değer >127 pg/mL alındığında
duyarlılığın %97, özgüllüğün %88 ve AUC’nin 0,98
olduğu rapor edilmiştir. NT-pro-BNP’nin BNP’ye olan
bir üstünlüğü de in-vitro stabilizasyon süresidir. Serum veya PE örnek alındıktan sonra in-vitro ortamda
NT-pro-BNP (1-2 saat) BNP’ye (20 dakika) daha uzun
bir süre stabil kalabilmekte bu durum NT-pro-BNP’ye
ölçüm avantajı ve üstünlüğü sağlamaktadır(35).
Natriüretik peptid ailesinin diğer iki üyesi olan midregional proatrial natriuretic peptide (MR-proANP) ve
midregional proadrenomedullin (MR-proADM)’nin
kalp yetmezliğine bağlı gelişen PE’lerdeki tanı değeri yakın zamanda ilk defa Porcel ve arkadaşları(38)
tarafından araştırılmıştır. Araştırmacılar 95’i akut
dekompanze kalp yetmezliğine bağlı toplam 185
PE’de MR-proANP, MR-proADM ve NT-pro-BNP seviyelerini ölçmüşler ve MR-pro ANP’nin tanı değerinin
NT-pro-BNP’ye yakın olduğunu, MR-proADM’nin ise
tanı değerinin çok düşük olduğunu rapor etmişlerdir.
Kalp yetmezliğine bağlı PE’lerin tanısında; MR-proADM için en iyi kesme değeri >2,5 nmol/L alındı-
Teke T.
ğında duyarlılık %60, özgüllük %56 ve AUC=0,620
iken, MR-proANP için en iyi kesme değeri >260
pmol/L alındığında duyarlılık %84, özgüllük %83 ve
AUC=0,918 ve NT-pro-BNP için en iyi kesme değeri
>1700 pg/mL alındığında duyarlılık %92, özgüllük
%82 ve AUC=0,935 hesaplanmıştır.
Özetle, natriüretik peptid ailesinin bir üyesi olan NTpro-BNP, kardiyak kaynaklı PE’leri eksudalardan ve
diğer transuda sebeplerinden ayırabilmesi, yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırılmış PE’leri ayırabilmede
protein gradiyenti ve albumin gradiyentine üstün
olması, testin serum ve PE seviyeleri arasında güçlü
pozitif korelasyon bulunması, BNP’ye göre in-vitro
ortamda daha uzun süre kalabilmesinin sağlamış olduğu ölçüm avantajı nedenleriyle klinik olarak kalp
yetmezliği düşünülen ancak Light kriterleriyle yanlışlıkla eksuda olarak sınıflandırılan PE’lerin kardiyak
sebeplere bağlı olup olmadığını ortaya çıkarmada kullanılabilecek ideal bir biyobelirteçtir. PE NT-pro-BNP
için günümüzde yaygın olarak kabul gören ve kullanılan en iyi tanı eşik değeri ≥1500 pg/mL’dir. Ailenin
diğer üyeleri olan BNP ve MR-proADM’nin NT-proBNP’ye tanı üstünlüğü yoktur. MR-proANP’nin NTpro-BNP’ye yakın tanı değerinin olması bu testin kardiyak kökenli sıvıları diğer nedenlere bağlı sıvılardan
ayırmada NT-pro-BNP’ye gelecekte üstünlük sağlayabileceği hipotezini akıla getirmekte olup bu ihtimali
doğrulayabilecek veya dışlayabilecek iyi planlanmış
yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
İskemi Modifiye Albumin
İskemi modifiye albumin (IMA) iskemik kalp hastalıklarının erken tanısında kullanılmak üzere araştırılan
ve iskemiyi göstermede troponin ve kreatin kinaz MB
gibi klasik belirteçlerden daha iyi olduğu gösterilmiş
yeni bir biyobelirteçtir. PE’lerde IMA konsantrasyonu
ölçümü ile ilgili sadece 2 çalışma mevcut olup bu iki
çalışmada ülkemizde yapılmış ve yakın zamanda yayınlanmıştır. Bu çalışmaların her ikisinde de transudatif PE’lerde artmış IMA konsantrasyonu olduğu ve
IMA’nın transuda-eksuda ayırımında kullanılabilecek
iyi bir biyobelirteç olduğu rapor edilmiştir. İlk çalışma Özsu ve arkadaşları(39) tarafından yapılmış ve bu
çalışmada 10’u kalp yetmezliğine bağlı, 30’u ise kalp
yetmezliği dışındaki sebeplere bağlı (10’u pulmoner
tromboemboli, 10’u parapnömonik, 10’u malign)
PE’lerde IMA seviyeleri araştırılmıştır. Araştırmacılar
kardiyak nedenli PE’lerde IMA konsantrasyonunun
diğer sebeplere bağlı PE’lerden anlamlı olarak daha
yüksek olduğunu ve IMA’nın duyarlılığının %90, özgüllüğünün %80, ROC eğrisi altında kalan alanının
0.927 olduğunu rapor etmişlerdir. Bu çalışmada serum ve PE IMA seviyeleri arasında güçlü korelasyon
olmadığı (r=0,540) ancak IMA seviyesinin ölçümünün
kardiyak nedenli sıvıların ayrımında yardımcı olabileceği bildirilmiştir. Dikensoy ve arkadaşları(40) tarafın-
dan yapılan ikinci çalışmaya çok daha fazla sayıda PE
(toplam 116 PE; 50 transuda ve 66 eksuda) dahil edilmiş ve IMA konsantrasyonunun transudalarda (7986
ng/mL) eksudalardan (3376 ng/mL) anlamlı olarak
daha yüksek olduğu ve kesme değeri >4711 ng/mL
alındığında transudaları eksudalardan ayırmada duyarlılığının %82, özgüllüğünün %78, ROC eğrisi altında kalan alanın 0,837 olduğu rapor edilmiştir. Çalışmada kalp yetmezliğine bağlı transudalar ile diğer
sebeplere bağlı transudaların IMA seviyeleri arasında
fark bulunamamıştır. Serum ve PE IMA seviyeleri arasında anlamlı korelasyon tespit edilememiştir. Her iki
çalışmanın sonuçlarının Light kriterlerine üstünlüğü
olmamakla birlikte, sonuçlar IMA’nın iyi bir biyobelirteç olarak aday olabileceğini düşündürmektedir.
Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor
Kardiyak nedenli PE’leri diğer sebeplere bağlı PE’lerden ayırmada kullanılmak üzere çalışılmış başka bir
biyobelirteç soluble urokinase plasminogen activator
receptor (suPAR)’dür. suPAR aslında yeni keşfedilmiş
inflamatuar bir biyobelirteç olup kardiyak PE’lerdeki
tanı değeriyle ilgili yayınlanmış tek çalışma Özsu ve
arkadaşları(41) tarafından yapılmıştır. Kalp yetmezliğine bağlı gelişmiş 18 PE ve diğer sebeplere bağlı
gelişmiş 56 PE’nin dahil edildiği çalışmada suPAR’ın
kardiyak nedenli PE’lerde (11,8 (5,4-28,9) ng/mL)
diğer sebepli PE’lerden (26,7 (8,2-102,8) ng/mL) anlamlı olarak düşük olduğu ve kalp yetmezliği dışındaki nedenleri ayırmak için suPAR seviyesi kesme değeri ≥17,6 ng/mL alındığında duyarlılık %88, özgüllük
%83 ve AUC 0,878 tespit edilmiştir.
Diğerleri
Bu biyobelirteçler dışında günümüze kadar alkalen
fosfataz(42, 43), bilirubin(43), kreatin kinaz(43), ürik asit(43,
44)
, PE protein elektroforezi(45), akut faz proteinleri(46),
psödokolinesteraz(47), PE/serum kolinesteraz oranı(48), kolinesteraz(49), sitokinler(50), HDL/LDL oranı(51),
trigliserid(52), kolesterol(53), glikozaminoglikanlar(54),
kopeptin(55), YKL-40(56) ve en son olarak seruloplazmin(57) gibi birçok belirteç transuda-eksuda ayrımında çalışılmış ancak bu belirteçlerin Light kriterlerine
üstünlükleri gösterilememiş veya tekrarlandıklarında
benzer sonuçlar elde edilememiş ya da tanı değerleri
sonraki çalışmalarla doğrulanamamıştır.
PARAPNÖMONİK PLEVRAL EFÜZYON TANISINDA
KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER
Pnömoniye sekonder gelişen PE’lere parapnömonik
PE (PPPE) ismi verilmektedir. Bakteriyel pnömonilerin %20-57’sinde klinik seyir esnasında PPPE
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
295
296
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
gelişebilmekte ve bunların da yaklaşık %40’ı komplike PPPE veya ampiyeme ilerlemektedir(58). O halde PPPE’ler komplike olmayan PPPE’ler, komplike
olan PPPE’ler ve ampiyem şeklinde 3 grupta incelenebilirler. PPPE’leri böyle gruplara ayırarak değerlendirmedeki amacın temelini uygulanacak tedavi
yaklaşımını belirlemek ve prognozu tahmin edebilmek oluşturmaktadır. Komplike olmayan PPPE’ler
uygun seçilmiş antibiyotikler ile tedavi edilebilirken,
komplike olan PPPE’ler seri terapotik torasentezler,
tüp torakoskopi veya cerrahi yaklaşımla tedavi edilebilmektedir. Komplike olan ve ampiyeme ilerlemiş
PPPE’lerin prognozu daha kötüdür. Ampiyem plevral
aralıkta püy toplanması olup tedavisinin temelini daima püyün plevral aralıktan drenajı oluşturmaktadır.
Ampiyem PE’nin makroskopik görünümüyle kolayca
anlaşılabilirken ampiyem dışındaki PPPE’lerin komplike olup olmadığını ayırabilmek için mikrobiyolojik,
hematolojik ve biyokimyasal ileri incelemelere ihtiyaç
duyulmaktadır(59, 60). PE kültürleri geç sonuç verdiği
(24-72 saat) ve genellikle de kültürde üreme olmadığı
için en iyi biyobelirteç pH incelemesidir ve bunu diğer
tanısal ve prognostik biyokimyasal parametreler olan
PE’nin glukoz ve LDH seviyeleri izlemektedir. Klasik olarak pH’nın 7,20’nin altında olması, PE glukoz
seviyesinin 60 mg/dL’nin altında olması ve PE LDH
seviyesinin 1000 U/L’nin üzerinde olması PPPE’nin
komplike olduğunu düşündürür ve bu durumda plevral drenaj endikasyonu vardır(61).
dahil edildiği yakın zamanda yayınlanmış bir çalışmada ise nötrofil hakimiyeti olan PE’lerde CRP değeri >45 mg/L ise PE’nin kuvvetli bir ihtimalle PPPE
olduğu rapor edilmiştir(66). Bununla birlikte PE CRP
seviyesinin PPPE’nin komplike olup olmadığını ayırmada klasik kriterlere (pH, LDH ve glukoz) üstünlüğü
gösterilememiştir(65, 67, 68). Porcel ve arkadaşlarının(66)
çalışmasında PE CRP seviyesi >100 mg/L alındığında
komplike PPPE’leri ayırmadaki tanı performansının
(AUC=0,81) pH ve glukoz ile aynı olduğu rapor edilmiştir(66). Skouras ve arkadaşları(69) 23 tanesi komplike PPPE olan toplam 54 hastayı dahil ettikleri çalışmalarında komplike PPPE’yi ayırt etmede PE CRP
seviyesi için kesme değer >78,5 mg/L alındığında
duyarlılığının %84, özgüllüğünün ise %65 olduğunu
ve dolayısıyla da klasik kriterlere bir üstünlüğünün
olmadığını belirtmişlerdir. Ancak yakın zamanda yapılan iki çalışmada CRP’nin pH veya glukoz ile birlikte
kombine bir şekilde değerlendirilmesinin komplike
olan ve olmayan PPPE’yi birbirinden ayırmadaki tanı
değerini (duyarlılık=%75-80, özgüllük=%97) arttırdığı rapor edilmiştir(66, 69). PE’lerde CRP’nin total nötrofil sayısı ile kombine edilerek değerlendirildiğinde de
özgüllüğünün arttığı bildirilmiştir(70).
Serum Amiloid Alfa
Son 15 yıl içerisinde PPPE’lerde bu klasik biyobelirteçlere alternatif olarak çok sayıda yeni biyobelirteç
araştırılmıştır. Araştırmacıları alternatif biyobelirteçler aramaya yönelten sebepler; komplike olan
ve olmayan PPPE’leri daha erken ayırt edilebilmek,
PPPE’yi taklit edebilen diğer eksudatif sebeplerden
(tüberküloz, konnektif doku hastalıkları, pulmoner
tromboembolizm, pankreas ve özefagus hastalıkları,
malignite gibi) ayırt etmede klasik belirteçlerin bazen
yetersiz kalması endişesi ve tedaviye yanıtı ve prognozu tahmin edilebilmek düşüncesidir.
Serum amiloid alfa (SAA), tıpkı CRP gibi inflamasyonun akut faz reaktanı olan bir proteindir. SAA’nın
PPPE’lerdeki rolü iyi bilinmemektedir. Okimo ve arkadaşları(71) PPPE’li hastalarda SAA’nın rolünün araştırdıkları çalışmalarında, PE SAA’nın ve PE/serum
SAA oranının transuda eksuda ayırımında çok iyi bir
belirteç olduğu rapor etmişlerdir. Daha sonra Boultadakis ve arkadaşları(72) tarafından yayınlanan çalışmada ise komplike PPPE’lerde (12,35 mg/dL) komplike
olmayanlardan (6,20 mg/dL) anlamlı derecede daha
yüksek olduğu dolayısıyla PPPE gelişiminde inflamatuar süreçte rol oynadığı, ancak 6 aylık takipte plevral
kalınlaşmayı ve mortaliteyi tahmin ettirmede başarısız olduğu gösterilmiştir.
C-reaktif protein
Prokalsitonin
Bu yeni biyobelirteçler içerisinde en çok çalışılanlardan bir tanesi inflamasyonun erken döneminde
mikroorganizmalara karşı koymak ve doku hasarını sınırlamak üzere karaciğerde yapılan ve akut faz
reaktanı olarak bilinen C-reaktif protein (CRP)’dir.
Birçok çalışmada CRP seviyesinin PPPE’lerde diğer
eksudalardan ve transudatif PE’lerden daha yüksek
olduğu gösterilmiştir(62-65). Porcel ve arkadaşları(65) PE
CRP seviyesinin >80 mg/L olmasının PPPE’yi desteklediğini, <20 mg/L olduğunda infeksiyöz nedenleri
dışladığını göstermişlerdir. Ampiyem dışındaki 340
tane PPPE ve 1659 tane PPPE dışındaki eksudaların
Prokalsitonin (PCT) infeksiyonun akut faz hormonu
olarak bilinmektedir. PCT üretimi CRP’den farklı olarak sadece bakteriyel infeksiyon varlığında artmakta
bakteriyel dışı diğer infeksiyonlarda veya infeksiyon
dışı diğer inflamasyonlarda artmamaktadır(73, 74).
Sepsis tanısında ve antibiyotik tedavisinin düzenlenmesinde PCT yaygın olarak kullanılan bir biyobelirteçtir(75). Bakteriyel enfeksiyonun erken ve duyarlı
bir göstergesi olan bu yeni biyobelirtecin PPPE’lerin
tanısındaki rolünü de araştıran birçok çalışma mevcuttur(76). Zou ve arkadaşlarının(76) meta-analizinde
6 çalışmadan elde edilen toplam 760 PE’nin verileri
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
Teke T.
Nötrofil Kaynaklı Biyobelirteçler
Soluble triggering receptor expressed on myeloid
cells-1 (sTREM-1) immunoglobulin reseptörüdür ve
inflamatuar yanıtla ilişkilidir. sTREM-1 bakteriyel
veya fungal maruziyetten sonra aktive olan nötrofil
ve makrofajların membranlarından salınmaktadır.
Yoğun bakım hastalarındaki sepsis ve inflamasyonda
mikrobiyal infeksiyonu belirlemede yüksek doğruluk
ve duyarlılıktaki tanı belirteci olarak tanımlanmıştır(82). İlk kez 2007 yılında Liu ve arkadaşları(83) bu
biyobelirteci PE’lerde araştırmışlar ve PE’nin etiyolojisinin belirlenmesinde değerli bir belirteç olduğunu göstermişlerdir. Aynı yıl Chan ve arkadaşları(84)
STREM-1’in PE seviyesinin nötrofil sayısı ve LDH gibi
klasik parametrelere göre daha yüksek tanı doğruluğu
gösterdiğini rapor etmişlerdir. Summah ve arkadaşlarının(85) PE’lerde sTREM-1 seviyesinin araştırıldığı 7
tane çalışmadaki 733 PE’nin verilerinin değerlendirdikleri meta-analizlerinde STREM-1’in bakteriyel infeksiyöz PE’leri belirlemedeki duyarlılığını %78 (%95
GA: %72-%83), özgüllüğünü %84 (%95 GA: %80%87) ve ROC eğrisi altında kalan alanı 0,92 hesaplamışlardır. Meta-analize dahil edilen çalışmalarda PE
STREM-1 seviyesi için hesaplanan kesme değerler
50-768,1 pg/mL gibi geniş bir aralıkta değişmektedir. Bu değişkenliğin sebeplerinden birisi çalışmalara
dahil edilen ampiyemlerin sayısının farklı olmasıdır.
Yazarlar örnek alınması esnasında hastaların kullanmakta olduğu antimikrobiyal tedavinin STREM-1’in
duyarlılık oranlarını azaltabilme ihtimalinin olduğunu vurgulamışlardır. Bu meta-analizde STREM-1’in
bakteriyel PE’leri belirlemede güvenilir ve tanı değeri yüksek bir biyobelirteç olduğu dolayısıyla klinikte
kullanılabileceği rapor edilmiştir.
PPPE’lerde baskın olan hücreler nötrofillerdir. Bazı
çalışmalar komplike PPPE’leri erken dönemde belirlemede elastaz ve myeloperoksidaz gibi nötrofil
kaynaklı enzimlerin kullanılabileceğini göstermiştir.
Aleman ve arkadaşlarının(80) çalışmasında 66 tane
komplike PPPE’nin 18 tanesinin komplike olduğunu
belirlemede klasik kriterlerin (pH veya glukoz) yetersiz kaldığı ve komplike olduğunun geç dönemde pozitif kültür sonuçlarıyla doğrulandığı gösterilmiştir.
Bu 18 PPPE’nin 12 tanesinde nötrofil elastaz aktivitesinin >3500 pg/mL olduğu ve sonraki takiplerde
bunlardan 11 tanesinde (%91,5’inde) plevral kalınlaşma gelişirken nötrofil elastaz aktivitesi <3500 pg/mL
olan 6 tanesinin yalnızca 2 tanesinde (%33,3’ünde)
plevral kalınlaşma geliştiği gözlenmiştir. Dolayısıyla bu testin erken dönemde PPPE’nin komplike olup
olmadığını ayırmada ve göğüs tüpü yerleştirmeye
ihtiyaç olup olmadığını belirlemede kullanılabileceği
bildirilmiştir. Aynı araştırmacılar PE myeloperoksidaz aktivitesinin 3000 pg/mL’nin üstünde olmasının komplike olan ve olmayan PPPE’leri birbirinden
ayırmada faydalı olduğunu (duyarlılık=%87,5, özgüllük=%81,5 ve AUC=0,912) bulmuşlardır(81).
Nötrofil kaynaklı başka bir yeni biyobelirteç de nötrofil gelatinaz-ilişkili lipokalin (NGAL)’dir. NGAL değişik klinik sebeplerin etkisiyle nötrofil granüllerinde
sentezlenir, depo edilir ve salınır. NGAL’in fonksiyonu halen kesin bilinmemektedir ancak akut-kronik
inflamatuar hastalıklarda, iskemik durumlarda (inme
ve miyokard infarktüsü), metabolik bozukluklarda (Tip 2 DM ve obezite), solid organ tümörlerinde
(akciğer, kolon ve meme kanserleri), kalp ve böbrek
transplantasyonundan sonra ve akut veya kronik
böbrek yetersizliğinde serum NGAL seviyesinin arttığı gösterilmiştir. Günümüzde klinik pratikte yeni
bir biyobelirteç olarak akut böbrek hasarının erken
tanısında (miyokard infarktüsündeki troponin gibi)
kullanılmaktadır(86). Gümüş ve arkadaşları(86) 25 tanesi PPPE ve 75 tanesi diğer sebeplere bağlı (25’i kalp
yetmezliğine bağlı transuda, 25’i tüberküloz ve 25’i
malign plörezi) PE’li hastalarda serum ve PE’de NGAL
seviyelerini araştırmışlardır. PE NGAL seviyesinin
PPPE’lerde (147 ng/mL) transudalardan (84 ng/mL),
malign plörezilerden (74 ng/mL) ve tüberküloz plörezilerden (75 ng/mL) anlamlı olarak çok daha yüksek
olduğunu gözlemişlerdir. Bu çalışmada PPPE’yi diğer
değerlendirilmiş, PCT’nin duyarlılığı %67 (%95 GA:
%54-%78), özgüllüğü %70 (%95 GA: %63-%76) ve
ROC eğrisi altında kalan alan 0,71 (%95 GA: 0,670,75) hesaplanmıştır. Meta-analize dahil edilen çalışmalarda PE PCT seviyesi için hesaplanan kesme
değerler ≥0,09-0,25 ng/mL arasında değişmektedir.
Yazarlar PE PCT seviyesinin PPPE için tanı değerinin (AUC=0,71) sınırlı ve düşük-orta seviyede olduğunu, ayrıca PE CRP ölçümünün tanı değerinden de
(AUC=0,83) daha düşük olduğunu rapor etmişlerdir.
Bu meta-analizden sonra yayınlanan bir çalışmada PE
PCT seviyesinin (kesme değer 0,16 ng/mL alındığında) duyarlılık (%81,5) ve özgüllüğü (%72,1) biraz daha
yüksek hesaplanmıştır(77). Yakın zamanda ülkemizden
Doğan ve ark.’nın yapmış oldukları çalışmada ise PE
PCT ölçümünün (kesme değer=0,285 ng/mL alındığında) yüksek özgüllük değeriyle (%96,9) PPPE’nin
dışlanmasında daha güvenilir olmasına rağmen, düşük duyarlılık değeri nedeniyle (%66,6) PPPE tanısını
koymada yeterince etkin olmadığı rapor edilmiştir(78).
Diğer bir akut faz reaktanı biyobelirteç ise lipopolisakkarit bağlayıcı protein (LBP)’dir. LBP de PCP gibi bakteriyel infeksiyonlara özgü bir belirteçtir(79). PPPE’nin
komplike olup olmadığını ayırmada PE LBP’nin rolünü araştıran yalnızca bir tane çalışma mevcuttur. Bu
çalışmada PE LBP seviyesinin ≥17 mcg/mL olmasının
komplike PPPE’yi ayırmada (AUC=0,84) klasik testlerle (pH, glukoz ve LDH) benzer tanı değeri gösterdiği belirtilmiştir(65).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
297
298
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
PE sebeplerinden ayırt etmede PE NGAL seviyesi için
kesme değer >104 ng/mL alındığında duyarlılığının
%89, özgüllüğünün %75, AUC’nin 0,790 olduğu ancak kesme değer >210 ng/mL alındığında %100 özgüllük değeri ile PPPE’yi diğer sebeplerden ayırabildiği bildirilmektedir(86).
Sitokinler
Plevradaki infeksiyöz inflamatuar cevapta tumor necrosis factor (TNF)-α, interlökin (IL)-1β, IL-8, IL-17,
IL-18 gibi birçok sitokin rol oynamaktadır. TNF-α
proinflamatuar bir sitokin olup nötrofil kemotaksisini
ve IL-8 salınımını arttırır. IL-8 ise nötrofil kemotaksisini daha da arttırmaktadır. Klasik biyokimyasal parametrelerle karşılaştırıldığı bir çalışmada TNF-α PE
seviyesinin >80 pg/mL olması komplike PPPE tanısı
koymada kullanılabilecek en iyi belirteç olduğu rapor
edilmiştir(87). Başka bir çalışmada ise 8 tane komplike
PPPE’ nin hepsinde PE/serum TNF-α oranının 3’ün
üzerinde olduğu ancak komplike olmayan 30 tane PPPE’nin hiçbirinde bu oranın üzerine çıkamadığı belirtilmiştir(88). Ancak başka bir çalışmada ise TNF-α PE
seviyesinin hem PPPE’nin komplike olup olmadığını
ayırt etmede hem de prognozu tahmin etmede faydalı
bir belirteç olmadığı gösterilmiştir(72). IL-8 PE seviyesinin ölçümünün komplike olan ve olmayan PPPE’lerin
ayırımında oldukça faydalı olduğu bildirilmiştir. IL-8
PE seviyesi için kesme değer ≥1000 pg/mL alındığında
duyarlılık %84, özgüllük %82 ve AUC 0,87 olarak hesaplanmıştır. IL-8 ölçümü CRP ile birlikte yapıldığında
komplike PPPE’leri ayırmadaki duyarlılık ve özgüllüğü
daha da artmaktadır(68). Yakın zamanda ve San Jose
ve arkadaşları(89) tarafından yayınlanan çalışmaya 40
tanesi komplike PPPE olan toplam 559 hasta dahil
edilmiş ve bu hastaların serum ve PE örneklerinde
IL-8 ve IL-1β seviyeleri çalışılarak tanı değerleri klasik
kriterlerle (PE pH, glukoz ve LDH) karşılaştırılmıştır.
Bu çalışmada araştırmacılar komplike PPPE’yi ayırt etmede en iyi tanı değerinin PE/serum IL-8 oranı ve PE
IL-1β seviyesinin kombinasyonu (AUC=0,906) ile sağlandığını ve bunun klasik kriterlerden (AUC=0,826)
anlamlı olarak daha üstün olduğunu rapor etmişlerdir. Kombinasyondaki PE/serum IL-8 oranı için kesme değer >5,73 ve PE IL-1β seviyesi için kesme değer
>9,14 pg/mL alındığında duyarlılık %72,7, özgüllük
%97,9 hesaplanmış ve bu değerlerin klasik kriterlerin
değerlerinden daha yüksek olduğu belirtilmiştir. IL-1
bir proinflamatuar sitokin olup temel görevi T-hücre
aktivasyonudur. IL-1 ve alt tipi olan IL-1β seviyelerinin ampiyemlerde çok yüksek olduğu gösterilmiştir(50,
90)
. 34 tanesi komplike olan toplam 60 PPPE’nin dahil
edildiği Marchi ve arkadaşlarının(91) çalışmasında IL1β PE seviyelerinin komplike olmayan PPPE’lere (3,9
pg/mL) göre komplike olanlarda (246 pg/mL) anlamlı
olarak çok yüksek olduğu ve komplike PPPE’yi ayırt etGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
mek için PE IL-1β seviyesi için kesme değer >3,9 pg/
mL alındığında %100 duyarlılık, %71 özgüllük ve 0,88
AUC ile çalışılan diğer sitokinlere göre en yüksek tanı
değerine sahip olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada PE
IL-1β seviyesinin glukoz seviyesi ile kuvvetli negatif
korelasyon, LDH seviyesiyle ise kuvvetli pozitif korelasyon ilişkisi gösterdiği hesaplanmıştır(91). Yüksek
PE IL-1 seviyeleri PE’nin loküle olması ve eşlik eden
plevral fibrozis ile yakından ilişkilidir. Chung ve arkadaşları(92) PE etiyolojisine bakılmaksızın (malign,
tüberküloz, PPPE) loküle olan PE’lerde IL-1β seviyesinin serbest PE’lerden çok daha yüksek olduğunu rapor
etmişlerdir. Boultadakis ve arkadaşları(72) da komplike
PPPE’lerde plevral fibrozis gelişmesini ve prognozu
tahmin etmede kullanılabilecek oldukça başarılı bir
biyobelirteç olduğunu vurgulamışlardır. Bu sitokinlere
ilave olarak PPPE’lerde IL-6, IL-10, IL-17A, IL-18 ve
vascular endothelial growth factor (VEGF) gibi birçok
sitokinin seviyeleride çalışılmıştır(72, 91, 93, 94). Neticede
hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokin
seviyelerinin komplike olmayan PPPE’lerle karşılaştırıldığında komplike PPPE’lerde yükselmiş olduğu ve
bunların PE glukoz ve LDH seviyeleriyle anlamlı korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir(91).
Diğerleri
PPPE’leri diğer eksudalardan ayırt etmede veya PPPE’ler içinde de komplike olanlar ile olmayanları
birbirinden ayırt etmede kabul edilebilir tanı performansı gösteren bazı PE biyobelirteçleri de bildirilmiştir. PPPE’leri diğer eksudalardan ayırt etmede
çalışılmış olan inflamatuar cevapta rol oynayan biyobelirteçler; suPAR(95) (>9,8 ng /mL; duyarlılık %100,
özgüllük %50, AUC 0,94) ve Pentraxin-3(96) (>12 ng/
mL; duyarlılık %88, özgüllük %73, AUC 0,855)’dir.
Komplike PPPE’yi ayırt etmek için araştırılmış olan;
kompleman kompleksi SC5b-9(97) (>2000 mcg/L; duyarlılık %100, özgüllük %75), oksidatif stres belirteci
8-isoprostane(98) (>35,1 pg/mL; duyarlılık %100, özgüllük %58,1, AUC 0,848), matriks metalloproteinazlar(99) MMP-2 (≤343 ng/mL; duyarlılık %82, özgüllük
%85, AUC 0,858), MMP-8 (>115,8 ng/mL; duyarlılık
%86, özgüllük %73 AUC 0,813), MMP-9 (>208,2 ng/
mL; duyarlılık %88, özgüllük %74, AUC 0,854), MMP2/MMP-9 oranı (≤1,32; duyarlılık %94,1, özgüllük
%77,8, AUC 0,887)’dir. Bu biyobelirteçler dışında
PE’nin etiyolojik nedeninin PPPE olup olmadığını
gösterebilmek veya PPPE’ye neden olan bakteriyel
etken hakkında hızlı bilgi sahibi olabilmek (tanıyı hızlandırmak) için tıpkı idrar şeritleri (strips) gibi ticari
reaksiyon şeritleri de kullanılmıştır. Bunlardan bir tanesi lökosit esteraz reaksiyon şeriti(100), bir diğeri ise
hızlı pnömokokal antijen testi şeritidir(101).
Netice itibarıyla günümüze kadar, PPPE’yi diğer eksudalardan ayırt edecek ve komplike PPPE’yi erkenden
Teke T.
belirleyecek birçok yeni biyobelirteç çalışılmıştır ancak hiçbir PE testi göğüs tüpü drenajı ihtiyacını erkenden tahmin ettirmede klasik kriterlere (PE pH, glukoz
ve LDH) üstünlük sağlayamamıştır.
TÜBERKÜLOZ PLÖREZİ TANISINDA KULLANILAN
YENİ BİYOBELİRTEÇLER
Tüberküloza bağlı plevral efüzyon (TPE), akciğer dışı
tüberkülozun yaygın bir şeklidir ve tüberküloz prevalansının yüksek olduğu ülkelerde eksudatif vasıfta
PE’lerin majör nedenlerinden biridir. TPE tanısı plevra biyopsisi ve plevral sıvı incelemesi ile konulur. Plevra biyopsisi daha invaziv bir işlemdir ve tanı oranları
değişkenlik göstermektedir(102). TPE çoğunlukla M.
tuberculosis proteinlerine karşı, mezotel hücreleri,
nötrofiller, T hepler 1 lenfositler (CD4), monositler
ve sitokinlerin [IL-1-6, IL-8, interferon-gama (INF-γ),
vasküler endotelyal growth faktör (VEGF)] rol oynadığı lokal inflamasyon, vasküler permeabilite artışı
ve PE ile sonuçlanan aşırı duyarlılık reaksiyonuyla
oluştuğu için çok az sayıda basil içerir(103). Dolayısıyla hem direkt mikroskobik incelemenin (%10’dan az)
hem de mikobakteri kültürünün (%30) tanı oranları
düşüktür. Ayrıca PE mikobakteri kültürü geç sonuç
(2-8 hafta) vermektedir(104). Eğer klinik ve laboratuvar
bulguları tipik değilse TPE’yi eksudatif PE’nin diğer
bir sık nedeni olan malign plevral efüzyondan (MPE)
ayırt etmek çok zordur(105). Bu durum TPE ve MPE’nin
ayırt edilmesinde kullanılabilecek hızlı ve doğru tanı
verebilen güvenilir yeni biyobelirteçlerin araştırılmasını zorunlu hale getirmiştir(106).
dan sonra günümüze kadar 100’den fazla çalışmada
PE’lerde ADA aktivitesi araştırılmıştır. Günümüzde
ülkemizden 5 tane çalışmanın da(112-116) aralarında olduğu değerlendirmek için uygun olan toplam 86 çalışmanın verileri 5 farklı meta-analizde değerlendirilmiştir(110, 117-120). Bu meta-analizlerin hepsi aynı şekilde
PE ADA aktivitesinin yüksek tanı değerinin olduğunu
göstermiştir. Bu 5 meta-analizden 63 çalışmayı içeren
en geniş olanında, TPE’li 2796 hasta ve tüberküloz
dışındaki diğer sebeplere bağlı 5297 hastanın verileri analiz edilmiş ve ADA’nın duyarlılığı %92 (%95
GA; %90-%93), özgüllüğü %90 (%95 GA; %89-%91)
ve AUC 0,96 hesaplanmıştır. PE ADA aktivitesi için
ayırt edici eşik değeri 40 U/L bulunmuştur(120). Yakın
zamanda yayınlanan ve ülkemizden Yıldız ve arkadaşlarının(116) çalışmasının da aralarında olduğu yüksek
kaliteli 12 çalışmanın meta-analizde ise ayırt edici
eşik değerin 50 U/L olduğu, subgrup analizinde TPE
tanısı için kesme değer ≥50 U/L alındığında duyarlılığın %89 (%95 GA; %85-%92), özgüllüğün %87 (%95
GA; %83-%90) ve AUC’nin 0,9421 olduğu rapor edilmiştir(110). Tay ve Tee(121) TPE’lerde ADA aktivitesi ile
yaş arasında anlamlı negatif korelasyon olduğunu (r=0,621) ve yaşlı hastalarda (>55 yaş) TPE’nin tanısında
daha düşük ADA eşik değerlerinin kullanılması gerektiğini rapor etmişlerdir. Abrano ve arkadaşlarının(122)
çalışmaları da (≥45 yaş) bu görüşü desteklemektedir.
Tüberküloza bağlı plevral efüzyonun tanısında ve
tedavi kararının verilmesinde en sık araştırılan bu
yeni biyobelirteçlerden bir tanesi adenozin deaminaz
(ADA) aktivitesidir ve bu amaçla günümüzde TPE prevalansının orta-yüksek olduğu ülkelerde klinik pratikte rutin bir şekilde yaygın olarak kullanılmaktadır(107).
ADA pürin katabolizmasında adenozini inozine - deoksiadenozini deoksiinozine çeviren, dominant olarak T hücrelerinde bulunan, hücre farklılaşmasında
önemli rol oynayan ve immün hücre aktivitesini gösteren bir enzimdir(108). ADA1 ve ADA2 olmak üzere
ADA’nın iki izoenzimi vardır. ADA1 izoenzimi birçok
hücrede bulunurken ADA2 enzimi sadece monosit/
makrofajlarda üretilmektedir ve TPE’de artmış ADA
aktivitesinin ana komponentini oluşturmaktadır(109).
Yüksek TPE prevalansı olan ülkelerde PE ADA aktivitesinin daha yüksek seviyelerde olması TPE ihtimalini güçlendirirken, tekrarlanan torasentezlere rağmen
ADA aktivitesinin düşük seviyelerde sebat etmesi
yüksek veya düşük TPE prevalansına bakılmaksızın
yüksek negatif prediktif değerleri (%99.9) nedeniyle
güvenilir bir şekilde TPE tanısından uzaklaştırır. Bununla birlikte PPPE’lerin %30’unda ampiyemlerin ise
%70’inde eşik seviyesinin üzerinde PE ADA aktivitesi
olduğu akılda tutulması gerekmektedir. Ancak bu iki
durumda klinik özellikleri, sıvı görünümü ve sıvının
nötrofil hakimiyeti göstermesi nedenleriyle TPE’den
kolayca ayırt edilebilinir(109, 123). Aşırı yüksek PE ADA
aktivitesi (>250 U/L) TPE’den daha ziyade ampiyem
veya lenfomayı düşündürmelidir(123). TPE dışında
malignitelerde (lenfoma, bronkoalveoler karsinoma,
mezotelyoma gibi), infeksiyon hastalıklarında (mycoplasma ve chlamydia pneumonia pnömonisi, psittakozis, paragonimiazis, infeksiyöz mononükleozis,
brusella, histoplazma gibi) konnektif doku hastalıklarında (romatoid artrit, SLE gibi) yüksek PE ADA
aktivitesi rapor edilmiştir(102). ADA1 izoenzimi ampiyem, malignite ve inflamatuar hastalıklarda artarken,
ADA2 izoenzimi TPE’de artmaktadır(124).
Yapılan çalışmalarda ADA aktivitesinin ölçümünün
TPE ve MPE’yi ayırt etmede faydalı bir biyobelirteç
olduğu gösterilmiştir(110). İlk defa Piras ve arkadaşları(111) tarafından 1978 yılında yayınlanan çalışma-
Adenozin deaminaz izoenzimleri ayrıca ADA testinin özgüllüğünü arttırmak için de kullanılmıştır. Bir
çalışmada ADA izoenzim ölçümünün ADA’nın özgüllüğünü %91’den %96’ya çıkardığı(125), başka bir çalış-
Adenozin Deaminaz
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
299
300
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
mada ise %92,1’den %98,6’ya çıkardığı(126) rapor edilmiştir. ADA1/total ADA oranı <0,42 olduğunda (total
ADA=ADA1 + ADA2) duyarlılık %100, özgüllük %97%99 hesaplanmıştır(117). Ancak izoenzim ölçümü çok
pahalıdır ve rutin klinik pratikte kullanımı önerilmemekte, sınırlı kullanımı tavsiye edilmektedir(102). TPE
için tanı değerini arttırmanın bir başka yöntemi PE
ADA aktivitesinin diğer klinik ve laboratuvar verileriyle birlikte kombine değerlendirilmesidir. Özgüllük
lenfosit hakimiyetinin olduğu eksudalarda artmaktadır. PE lenfosit/nötrofil oranı >0,70 olan 35 yaşın
altındaki hastalarda duyarlılık ve özgüllüğün arttığı görülmüştür(117). Tanı değerini arttıran diğer bir
kombinasyon yöntemi birden fazla biyobelirteçlerin
birlikte değerlendirilmesidir. Wu ve arkadaşları(127)
tarafından 40 tanesi TPE olan toplam 81 PE üzerinde
yapılan çalışmada TPE tanısında ADA, IFN-γ ve IL-27
seviyeleri araştırılmış ve bu üç biyobelirteç kombine
edildiğinde TPE tanısı için duyarlılık ve özgüllüklerinin %100 olduğu rapor edilmiştir. Bu biyobelirteçler
tek tek değerlendirildiğinde TPE tanısı için IL-27’nin
kesme değeri >900,8 ng/L alındığında %95 duyarlılık
ve %97,6 özgüllük ile çalışılan diğer diğer iki belirtece göre en yüksek tanı değerine sahip olduğu bildirilmiştir. Wang ve arkadaşları da(128) ADA veya IFN-γ ile
“induced protein 10kDA (IP-10)” veya dipeptidil peptidaz-4 ile kombine değerlendirmenin duyarlılık ve
özgüllüğü arttırdığını belirtmişlerdir.
Yüksek tanı performansı yanında ADA’yı TPE için
ideal güvenilir bir biyobelirteç yapan diğer bir özellik
ise TPE’nin nötrofilik hakimiyetin olduğu erken döneminde bile PE ADA aktivitesinin yüksek olmasıdır(129).
HIV virüsü taşıyan TPE’li hastalarda (HIV tüberküloz
ve TPE prevalansını arttırmaktadır) düşük CD4 lenfosit sayısına rağmen PE ADA aktivite tanı değerinin
yüksek olması (monositler retroviral enfeksiyondan
önemli derecede etkilenmediği için) testi daha da ideal hale getirmektedir(130). İdeal bir biyobelirteç olarak
tüm bu avantajlarına rağmen ADA, özellikle de tüberküloz ilaçlarına direnç oranlarının yüksek olduğu
bölgelerde hayati önem arz eden kültür ve ilaç duyarlılığı hakkında bilgi sağlayamamaktadır. Bu nedenle
ilaç direncinin yüksek olduğu ülkelerde PE lenfosit
hakimiyeti ve ADA aktivitesi TPE’yi desteklese bile
ilaç duyarlılığını değerlendirebilmek için doku biyopsileri ve kültür de yapılmalıdır. Sonuç olarak klinik
ve laboratuar incelemelerinde TPE düşünülen hastalarda ADA, TPE tanısı için ucuz, hızlı, ölçümü basit,
tekrarlanabilir ve güvenilir olması nedeniyle ideal bir
biyobelirteçtir.
İnterferon-gama
IFN-γ aktive olmuş CD4 T-lenfositlerden salınan
makrofajların mikobakterisidal etkisini güçlendiren
bir sitokindir. PE’lerde IFN-γ iki farklı metodla araşGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
tırılabilir. İlki doğrudan IFN-γ seviyesinin ölçümü,
ikincisi ise PE’deki duyarlanmış T-lenfositlerden M.
Tuberculosis için spesifik olan “culture filtrate protein-10” (CFP-10) ve “early secretory antigen-6” (ESAT6) gibi antijenler ile uyarılarak IFN-γ salınımının
sağlanması ve bu salınan IFN-γ seviyesinin (QuantiFERON-TB gold test) veya duyarlanmış T-lenfositlerinin sayısının (T-SPOT.TB test) ölçülmesi metodudur.
Bu ikinci test “IFN-γ releasing assays” (IGRA’lar) olarak bilinmektedir(102).
Birçok çalışma artmış PE IFN-γ seviyesinin TPE’nin
tanısı için güvenilir bir belirteç olduğunu göstermiştir. Greco ve arkadaşları(117) 13 çalışmayı dahil ettikleri meta-analizlerinde TPE için duyarlılığın %87,
özgüllüğün %97 olduğunu bulmuşlardır. Daha sonra
yayınlanan ve 22 çalışmadan TPE’li 782 ve TPE dışı
sebeplerle oluşmuş PE’li 1319 hastanın verilerinin
değerlendirildiği başka bir meta-analizde duyarlılık
%89, özgüllük %97 hesaplanmış ve ADA ile IFN-γ seviyelerinin birlikte değerlendirilmesi halinde duyarlılık ve özgüllüğün %95 olduğu rapor edilmiştir(131).
TPE’lerde direkt olarak ADA aktivitesi ile IFN-γ seviyelerini karşılaştıran çalışmalarda IFN-γ’nın tanı
değerinin ADA’dan biraz daha yüksek olduğu gösterilmiştir(131, 132). ADA daha ucuz ve daha basit ölçümü
olan bir test olduğu için ve IFN-γ’nın tanı eşik değeri
kullanılan ölçme metodu ve birimine göre çok değişken olduğu için (belirlenmiş sabit bir eşik değeri yoktur) klinik pratikte ADA testinin kullanılması tavsiye
edilmektedir(103). Ancak romatoid artrite bağlı gelişen
PE’lerde ADA aktivitesinin TPE’ye benzer şekilde yüksek olduğu fakat IFN-γ tespit edilemediği ayırıcı tanıda akılda tutulmalıdır(133).
IFN-γ releasing assayler temelde latent tüberkülozu
tespit edebilmek için geliştirilmiş kan testleri olsa
da günümüzde TPE’nin tanısı için araştırılmaktadır
ve sonuçları tartışmalıdır. 7 tane çalışmadaki 213’ü
TPE olan toplam 366 PE’nin verilerinin değerlendirildiği bir çalışmada IGRA testlerinin TPE tanısı için
duyarlılığı %75 ve özgüllüğü %82 hesaplanmıştır(134).
Bu meta-analizden sonra yayınlanmış olan ülkemizden Ateş ve arkadaşlarının(135) çalışmasında daha da
düşük duyarlılık (%48,8) ve özgüllük (%79,3) oranları rapor edilmiştir. Tanı değerleri PE IFN-γ seviyesinin doğrudan ölçümüne göre daha düşüktür. Ayrıca
teknik olarak kompleks ve pahalı testler olduğu için
günümüzde TPE’nin tanısında kullanılması tavsiye
edilmemektedir(136).
TPE’de bir başka tanısal yaklaşım nükleik asit amplifikasyon (çoğaltma) testleridir. Bu moleküler testlerle
PE’de M. tuberculosis basilinin nükleik asiti çoğaltma
tekniği ile aranmaktadır. 20 çalışmanın verilerinin
incelendiği bir derlemede bu testlerin TPE tanısı için
yüksek özgüllük gösterdiği (>%95), ancak duyarlılığının düşük olduğu (yaklaşık %60) gösterilmiştir(137).
Teke T.
Pai ve arkadaşlarının(138) 40 çalışmayı dahil ettiği meta-analizleri de bu oranları desteklemektedir. Düşük
ve değişkenlik gösteren duyarlılıkları nedeniyle bu
testlerin TPE’yi dışlamada kullanılması önerilmemektedir.
Bu belirteçler dışında TPE tanısında kullanılmak üzere
birçok potansiyel biyobelirteç çalışılmıştır. Bunlardan
bir tanesi TPE’de fibrin oluşumunun sık olmasından
hareketle çalışılmış olan bir fibrinolizis belirteci olan
D-Dimer düzeyidir. Shen ve arkadaşları(139) yakın zamanda yayınlanmış olan çalışmalarında D-Dimer seviyesinin TPE’de (1082,66 mg/L) TPE dışı PE’lerden
(319,98 mg/L) anlamlı olarak çok daha yüksek olduğunu, D-Dimerin TPE tanısı için kesme değerinin 622,5
mg/L alındığında duyarlılığın %84,38, özgüllüğün
%85,45 ve AUC’nin 0,928 olduğunu rapor etmişlerdir.
Diğerleri
Ayrıca; neopterin, fibronektin, leptin, lizozim, sitokin ve kemokinler (IL-1β, IL-2, sIL-2, IL-6, IL-8,
IL-12p40, IL-16, IL-27, IL-33, TNF-α ve CXCL12),
kompleman aktivasyonu, serum antikorları, IP-10,
dipeptidil peptidaz, indolamin 2,3 dioksijenaz (IDO),
süperoksid dismutaz (SOD), nitrik oksit (NO), YKL40, MMP-9, ACE/ACE2 oranı da TPE tanısında potansiyel biyobelirteçler olarak çalışılmıştır(114, 115, 127,
128, 140-151)
. Ancak günümüze kadar çalışılmış bu biyobelirteçlerden hiçbirinin maliyeti, uygulama kolaylığı, standardizasyon, tanımlanmış tanı eşik değeri
ve daha önemlisi tanı doğruluğu açısından ADA’ya
üstünlüğü gösterilememiştir. ADA ideal biyobelirteç
için sıralanan tüm bu özellikleri taşıdığı için günümüzde klinik-pratik kullanımda yer bulmuştur. Ancak
tüm bu avantajlarına rağmen ADA’nın ve TPE tanısında faydası gösterilmiş potansiyel diğer tüm biyobelirteçlerin sonuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik
bulgularla birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü hiçbir biyobelirteç kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağlayamamaktadır. Özellikle tüberküloz ilaçlarına direncin yüksek olduğu ülkelerde plevra biyopsisi, kültür ve
ilaç direnç testlerinin yapılması tanı ve tedavi planlaması açısından önemlidir.
MALİGN PLEVRAL EFÜZYON TANISINDA
KULLANILAN YENİ BİYOBELİRTEÇLER
Malign plevral efüzyon (MPE) tüm PE’lerin %1535’ini oluşturur ve eksudatif PE’lerin en sık nedenlerinden birisidir. MPE’lerin %75’inden fazlasının
sebebi plevra metastazıdır. En sık metastaz akciğer
(hastaların 1/3’ünden fazlasında), meme, genitoüriner, gastrointestinal kanserler ve lenfomalardan
olmaktadır. Eğer hastanın asbest maruziyeti varsa
mezotelyomalar da MPE’nin sık nedenleri arasında
yerini almaktadır. MPE’li hastalarda ortalama yaşam
süresi 4-12 ay arasında değişmektedir. MPE’nin ana
oluşum mekanizması vasküler permeabilite artışı ve
lenfatik obstrüksiyondur(152). MPE’nin tanısı PE’de
malign hücrelerin gösterilmesi ile konulur. Ancak sitolojik tanı oranları çok düşüktür. Sitoloji MPE’lerin
sadece %60’ında tanı verebilmektedir. Epidermoid
karsinom ve lenfomada sitolojik tanı oranları adeno
karsinomdan daha düşüktür. Mezotelyomaların sadece 1/3’üne sitoloji ile tanı konulabilmektedir. Bu nedenlerden dolayı hem benign PE’lerden ayırt ederek
MPE tanısı koyabilmek hem de MPE’ye sebep olan etiyolojik nedenleri belirleyebilmek için yeni tanı testlerine ihtiyaç duyulmuştur. Bu amaçla günümüze kadar
birçok biyobelirteç çalışılmıştır.
Tümör Belirteçleri
Günümüze kadar PE’lerde, karsinoembriyojenik antijen (CEA), alfa-fetoprotein (AFP), p53, karbonhidrat
antijeni (CA) 15-3, CA 19-9, CA 72-4, CA 549, sitokeratin 19 fragmanı (CYFRA 21-1), kanser antijeni (CA)
125, nöron spesifik enolaz (NSE), squamöz hücreli
karsinoma antijeni (SCC), HER-2/neu, fibronektin,
TSA ve telomeraz gibi birçok tümör belirteçlerinin
MPE tanısı ve prognoz tahminindeki rollerini araştıran çok sayıda çalışma yayınlanmıştır(147,153-156). Ülkemizden Alataş ve arkadaşları(155) ve Tozkoparan ve
arkadaşları(157) çalışmalarının da dahil edildiği, 2834
MPE ve 3251 MPE dışındaki sebeplere bağlı PE’yi
içeren 45 yayının meta-analizinde, CEA’nın MPE tanısındaki duyarlılığının %54, özgüllüğünün %94 ve
AUC’nin 0,86 olduğu rapor edilmiştir(158). CEA MPE
tanısında kullanılabilir ancak kullanıldığı durum
mezotelyoma ve metastatik akciğer kanserine bağlı
MPE’lerin ayırımında kullanılır. CEA’nın PE seviyesinin yüksek olması durumunda mezotelyoma dışlanır(152). MPE tanısında plevral sıvı CA 125 seviyesi için
10 çalışmanın (512 MPE’ye karşı 801 MPE dışı sebep)
meta-analizinde duyarlılık %48, özgüllük %85 ve AUC
0,88, CA 15-3 seviyesi için 11 çalışmanın (819 MPE’ye
karşı 966 MPE dışı sebep) meta-analizinde duyarlılık
%51, özgüllük %96 ve AUC 0,73, CA 19-9 seviyesi için
7 çalışmanın (598 MPE’ye karşı 488 MPE dışı sebep)
meta-analizinde duyarlılık %25, özgüllük %96 ve AUC
0,78, CYFRA 21-1 seviyesi için 18 çalışmanın (1152
MPE’ye karşı 1122 MPE dışı sebep) meta-analizinde
duyarlılık %55, özgüllük %91 ve AUC 0,83 hesaplanmıştır(159). Bu tümör belirteçlerinin de özgüllükleri
çok yüksek olmasına rağmen MPE tanısı için duyarlılıkları yetersizdir. Bu belirteçlerin iki veya daha fazlasının kombine edilmesi MPE tanısı için duyarlılığı arttırmaktadır(152). Bir çalışmada mezotelyoma tanısında
CYFRA 21-1/CEA oranı kullanıldığında kesme değer
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
301
302
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
19,1 olarak alındığında duyarlılığın %84,8 ve özgüllüğün %80,2 olduğu rapor edilmiştir(160). Akciğer adenokanser metastazına bağlı gelişen MPE’lerin benign
PE’lerle karşılaştırıldığı bir çalışmada CEA ve CYFRA
21-1’in birlikte kombine değerlendirildiğinde duyarlılık %97,6, özgüllük %91,4 bulunmuştur(161). Başka bir
çalışmada ise CEA, IL-17 ile birlikte kombine olarak
değerlendirildiğinde duyarlılığın %96,4, özgüllüğün
%92,3’e yükseldiği bildirilmiştir(162). Tümör belirteçlerinin MPE’yi ayırt edici olabilmesi için benign PE’lerin tamamında altında kalacağı bir tanı eşik değeri
(kesme değeri) kullanılırsa özgüllük %100 olur ancak
duyarlılık daha da düşer. MPE tanısı almış 166 hasta,
MPE şüphesi olan 77 hasta ve benign PE’si olan 173
hastada (toplam 416 hastada) CEA, CA 15-3, CA 125
ve CYFRA 21-1’in PE seviyelerinin ölçüldüğü bir çalışmada, %100 özgüllük sağlayan kesme değerleri alındığında (örneğin CEA için >50 ng/mL, CA 15-3 için >75
U/mL, CA 125 için >2800 U/mL ve CYFRA 21-1 için
>175 ng/mL) tanı almış MPE’lerin sadece %54’ünün
MPE olarak sınıflandırıldığı rapor edilmiştir. Bu çalışmada 22 lenfoma ve 8 sarkomadan hiçbirinde tümör
belirteçlerinin seviyesi bu tanı eşikdeğerini geçemediği gösterilmiştir. Yazarlar çalışmanın sonunda tümör
belirteçlerinin MPE tanısından ziyade daha ileri invaziv işlemler için uygun hastaların belirlenmesinde
kullanılmasını önermektedirler(163).
Bazı tümör belirteçlerinin PE seviyesinin artması
sadece MPE’yi desteklemekle kalmaz aynı zamanda
prognoz hakkında da bilgi sağlar. Adenokarsinom
veya yassı hücreli karsinom metastazı sonucu oluşmuş 224 MPE’li hastanın plevral sıvı CA 125 seviyesi >1000 U/mL ve CYFRA 21-1 seviyesi >100 ng/mL
olanlarının sağkalım süresinin 7 aydan kısa olduğu
bulunmuştur(164). Sonuç olarak düşük duyarlılıkları
nedeniyle ve maliyet-etkin olmadıkları için tümör
belirteçlerinin MPE tanısında kullanımı tavsiye edilmemektedir. Tümör belirteçleri negatif sitolojik bulguların olduğu şüpheli MPE’lerde plevra biyopsisi gibi
ileri invaziv işlemlere ihtiyacı belirlemede ve ayrıca
MPE’lerde prognozu tahmin etmede kullanılabilir.
Mezotelin
Mezotelin mezotel hücrelerinin yüzeyine fosfotidilinozitol ile bağlanmış 40 kDa ağırlığında membran
bağlı bir proteindir. Mezotelyomada serum ve PE’lerde mezotelin seviyeleri artmaktadır ve günümüze
kadar tanıdaki değerini araştıran çok sayıda çalışma
yapılmıştır(165). Bir meta-analizde 1026’sı malign mezotelyomalı toplam 4491 hastada mezotelyoma tanısı
için serum mezotelin seviyeleri araştırılmış ve tanı
eşik değeri 2 nmol/L alındığında duyarlılık %47 ve
özgüllük %96 hesaplanmıştır(166). Bu düşük duyarlılık
oranları serum mezotelin seviyesinin mezotelyoma
tanısında kullanımını sınırlamaktadır. Serum mezoGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
telin seviyesi ayrıca tümörün progresyonu ve tedaviye
yanıtı değerlendirmek amaçlarıyla da araştırılmıştır
ancak günümüzde bu amaçlarla rutin klinik pratikte
kullanılmamaktadır(167, 168). Mezotelyoma tanısında
kullanılmak üzere mezotelin seviyesi PE’lerde de araştırılmış ve bununla ilgili birçok makale yayınlanmıştır(169-178). Bu çalışmaların hepsinde de mezotelyomaya
bağlı PE’lerde mezotelin seviyesinin istatistiksel anlamlı artışlar gösterdiği gösterilmiş ve mezotelyomayı
diğer MPE’ler veya benign PE’lerden ayırt etme duyarlılığının düşük veya orta seviyede (yaklaşık %65),
özgüllüğünün (yaklaşık %90) ve tanı değerinin (AUC
yaklaşık 0,80) ise yüksek olduğu rapor edilmiştir. Tanı
değerini etkileyen faktörler; sarkomatöz tip mezotelyomaların sayısı (çünkü bu tipte mezotelin üretilmez)
ve mezotelyoma dışında MPE’ye neden olan tümörün
(PE mezotelin seviyesi over ve pankreas kanserlerinde artmaktadır) tipidir. Creaney ve arkadaşları(170)
192 PE’li hastada (52 tanesi mezotelyama, 56 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 84 tanesi benign PE) PE
mezotelin seviyesini ölçmüşler ve mezotelyomalı hastalarda PE mezotelin seviyesinin diğer hastalardan
çok daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Yazarlar alt
grup analizinde sarkomatöz tip mezotelyomada PE
mezotelin seviyesinin benign PE’lerden farklı olmadığını bildirmişlerdir. Benzer şekilde Davies ve arkadaşları(172) PE mezotelin seviyesinin tanı eşik değeri
için optimal kesme değeri olarak 20 nM alındığında
0,878 AUC ile mezotelyomayı diğer MPE’ler ve benign PE’lerden ayırt edebildiğini, bu kesme değerinde
duyarlılığın %71 ve özgüllüğün %90 olduğunu rapor
etmişlerdir. Bu çalışmada da sarkomatöz tip mezotelyomalarda mezotelin seviyesinin düşük olduğu
gözlenmiştir. Sitolojinin negatif olduğu 105 PE’nin
dahil edildiği bu çalışmada PE mezotelin seviyesi 15
mezotelyomanın 9’unda (%60), geriye kalan 90 mezotelyoma dışı PE’nin sadece 3’ünde (%3) 20nM eşik
değerinin üzerinde olduğu rapor edilmiştir(172). Genelde PE mezotelin seviyesi 20 nM’den daha büyükse
mezotelyoma tanısı kuvvetle muhtemeldir. Yakın zaman yayınlanmış bir çalışmada Franceschini ve arkadaşları(178) 120 PE’li hastada (52 tanesi mezotelyama,
25 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 43 tanesi benign
PE) serum ve PE mezotelin seviyesini ölçmüşler ve 52
mezotelyomanın 38’inde (%73,1) mezotelin seviyesi
yüksek bulmuşlardır. Yazarlar PE mezotelin seviyelerinin tanı performansının serum seviyelerinden çok
daha iyi olduğunu rapor etmişlerdir(178). Mezotelin
mezotelyoma tanısı için iyi bir biyobelirteç gibi görünse de histopatolojik tanı halen altın standarttır.
Fibulin-3
Fibulin-3 hücreler arası etkileşime aracılık eden ve
anjiyogeneziste de rol oynayan ekstraselüler bir glikoproteindir. Tümörün büyümesine ve invazyonuna
Teke T.
yardım etmektedir. Fibulin-3 seviyesi gliomalarda çok
yüksek tespit edilmiştir(179). 2012 yılında ilk defa Pass
ve arkadaşları(180) 167 PE’li hastada (74 tanesi mezotelyama, 54 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 39 tanesi benign PE) serum ve PE fibulin-3 seviyesini ölçmüşler ve mezotelyomayı diğer sebeplerden ayırt etmede
PE için en iyi tanı eşik değerinin 346 ng/mL’nin üzeri
olduğunu ve bu kesme değerinde duyarlılığın (%84),
özgüllüğün (%92) ve tanı değerinin (AUC=0,93) çok
iyi olduğunu rapor etmişlerdir. Plazma fibulin-3 seviyesinin PE seviyesine göre mezotelyoma tanısındaki
duyarlılık (%96) ve özgüllüğü (%95) daha da yüksek
bulunmuştur. Bu çalışmada PE fibulin-3’ün sağkalım
için bağımsız bir prognostik belirteç olduğu da bildirilmiştir(180). Daha sonra yapılan ve çalışma populasyonunun bu çalışmadan daha düşük tutulduğu bir
çalışmada ise PE fibulin-3 seviseyi için kesme değeri
127,5 ng/mL alındığında duyarlılık %88, özgüllük
%78,8 ve AUC 0,909 hesaplanmıştır(181). Bu çalışmada
plazma fibulin-3 seviyesinin tanı değeri de ilk çalışmaya göre biraz daha düşük bulunmuştur. Çok yakın
zamanda ülkemizden Kaya ve arkadaşlarının(182) 43
asbest ile ilişkili mezotelyomalı hasta ve 40 sağlıklı
birey üzerinde yaptıkları ve mezotelyoma tanısında
plazma fibulin-3 seviyesini araştırdıkları çalışmada
kesme değeri 36,6 ng/mL alındığında ilk çalışmaya
benzer şekilde duyarlılık %93, özgüllük %90 ve AUC
0,976 hesaplanmıştır. Bu yüksek tanı performansı
mezotelyoma tanısında fibulin-3’ün mezoteline göre
daha iyi ve ümit verici bir biyobelirteç olduğunu düşündürmektedir. Ancak Creaney ve arkadaşlarının(177)
153 hastada (82 tanesi mezotelyama, 36 tanesi mezotelyoma dışı MPE ve 35 tanesi benign PE) serumda
ve PE’de fibulin-3 ve mezotelin seviyelerini karşılaştırdıkları çalışmada, mezotelyoma tanısında mezotelinin fibulin-3’e göre tanı değerinin hem plazmada
(mezotelin AUC=0,822 karşı fibulin-3 AUC=0,671)
hem de PE’de (mezotelin AUC=0,815 karşı fibulin-3
AUC=0,588) daha iyi olduğu gösterilmiştir. Fakat
bu çalışma da PE fibulin-3 düzeyinin sağkalımı gösterme de bağımsız bir prognostik belirteç olduğunu
desteklemektedir. Sonuç itibarıyla fibulin-3’ün PE seviyesi mezotelyomada sağkalımı göstermede önemli
bir prognostik faktör olmakla birlikte, plazma fibulin-3’ün tanı performansı PE’ye göre daha iyidir. Fibulin-3 ve mezotelyoma tanısında sıkça kullanılan diğer
biyobelirteçleri karşılaştıran iyi planlanmış, çok sayıda hastanın dahil edildiği, prospektif yeni çalışmalara
ihtiyaç vardır.
ve tedaviye yanıtının belirlenmesinde yeni bir biyobelirteç olarak önemli rol oynamaktadır. Survivinin
aşırı üretimi kanserin prognozunun kötü olacağı ve
kemoterapi/radyoterapi direnci olacağının göstergesidir(183-187). Birkaç çalışma survivinin MPE’lerin tanı
ve prognozundaki rolünü araştırmıştır(188-193). Lan ve
arkadaşları(190) MPE’lerde survivin seviyesinin anlamlı
olarak çok yüksek olduğunu ve yüksek survivin seviyesine sahip hastaların prognozunun kötü olduğunu
rapor etmişlerdir. Park ve arkadaşları(191) akciğer kanseri metastazına bağlı gelişen MPE’lerde survivin seviyesinin tanı değerinin CEA ve CYFRA 21-1’den daha
düşük olmakla birlikte benign PE’lere göre anlamlı
olarak yüksek olduğunu ancak yüksek PE survivin
seviyesinin diğer tümör belirteçlerinden farklı olarak kemoterapiye kötü yanıt ve kötü prognozla yakın
ilişkisinin olduğunu bildirmişlerdir. Wu ve arkadaşları(194) PE survivin için kesme değerini 0,0062 ng/mL
aldıklarında MPE tanısında duyarlılığın %85 ve özgüllüğün %75 olduğunu rapor etmişlerdir. Li ve arkadaşları(192) ise MPE tanısında survivinin kendisi gibi bir
apopitozis inhibitörü olan X’e bağlı apopitozis inhibitörü (XIAP) ile kombine edilmesi halinde duyarlılığın
arttığını (%89,3’den %91,1’e) ve özgüllüğün yüksek
devam ettiğini (%95,2) rapor etmişlerdir. Wu ve arkadaşlarının(194) araştırmasında ilginç olarak çalışmaya
dahil edilen 9 tane TPE’nin yarısından fazlasında (5
tanesinde) survivin seviyesinin yüksek olduğu tespit edilmiş ve çalışmadan TPE’ler çıkarıldığında özgüllük %100 hesaplanmıştır. Ülkemizden Görgün ve
arkadaşlarının(193) yapmış oldukları çalışmada da PE
survivin seviyesi MPE’lerde (41,75 pg/mL) TPE’lerden (15,83 pg/mL) daha yüksek bulunmuş olmasına
rağmen bu iki etiyolojiye bağlı PE’leri ayırt etmek için
yeterli tanı gücüne sahip olmadığı rapor edilmiştir.
MPE’yi diğer sebeplerden ayırt etmek için PE survivin kesme değeri 7,5 pg/mL alındığında duyarlılığın
%72, özgüllüğün %44 olduğu, TPE’ler çıkarılarak
değerlendirme yapıldığında ise aynı kesme değerinde duyarlılık oranının değişmediği ancak özgüllüğün
%78’e çıktığı bildirilmiştir. Çalışmada ayrıca survivin
seviyesinin 20 pg/mL üzerinde olması kötü prognozun göstergesi olduğu, PE survivin seviyesi >20 pg/
mL olan hastaların ortalama sağkalım süresinin 75
gün, <20 pg/mL olan hastaların ise ortalama sağkalım
süresinin 219 gün olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmanın neticesinde ülkemiz gibi tüberküloz prevalansının
yüksek olduğu yerlerde PE survivin seviyesinin MPE
tanısında kullanılmaması ancak prognoz tahmininde
kullanılabileceği tavsiye edilmiştir.
Survivin
Survivin kanser gelişmesinde önemli rolü olan apopitozis inhibitörü 16,5 kDa ağırlığında bir proteindir.
Survivin birçok tümörün tanısında, prognozunun
Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF)
Malign plevral efüzyonlarda VEGF seviyesinin anlamlı yükseklikler göstermesi nedeniyle MPE tanısın-
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
303
304
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
da bu biyobelirteçin kullanılmasıyla ilgili çalışmalar
günden güne artış göstermektedir(195). VEGF vasküler geçirgenliği arttırıp MPE oluşmasında anahtar
rol oynar. Fiorelli ve arkadaşları(196) MPE’lerde VEGF
seviyesinin benign PE’lerden anlamlı olarak çok daha
yüksek olduğunu ve VEGF’nin sitolojik tanı oranının
%24 arttırdığını ancak MPE’ye sebep olan maligniteler arasında farklılık göstermediğini rapor etmişlerdir. MPE tanısında plevral sıvı VEGF seviyesi için 10
çalışmanın (514 MPE’ye karşı 511 MPE dışı sebep)
meta-analizinde duyarlılık %75, özgüllük %72 ve AUC
0,82 hesaplanmıştır(197). Bu değerler VEGF’nin MPE’yi
ayırt etmede tanısal değerinin zayıf olduğunu ortaya
koymaktadır. Zhang ve arkadaşları(198) VEGF’nin endostatin ve CEA ile birlikte üçlü kombinasyonunun
VEGF’yi tek başına değerlendirmeye veya ikili kombinasyona göre MPE’yi ayırt etmede tanı performansını
arttırdığını rapor etmişlerdir. VEGF’nin prognostik
değerini araştıran çalışmalar da yapılmıştır. Qian ve
arkadaşları(199) VEGF’nin akciğer adenokansere bağlı
MPE’lerde TPE’lere göre anlamlı olarak yüksek olduğunu, PE VEGF seviyesinin 2760 pg/mL eşik seviyesinin üzerinde olmasının adenokansere bağlı MPE
oluşumunun kontrol edilemediğinin ve hastalığın
progrese olduğunun bir göstergesi olduğunu bildirmişlerdir. Hirayama ve arkadaşları(200) ise mezotelyomalı hastalarda yaptıkları çalışmada PE VEGF seviyesinin mezotelyomada diğer MPE’lerden ve benign
PE’lerden yüksek olduğunu, mezotelyomanın ileri
evrelerinde bu yüksekliğin giderek arttığını ve 2000
pg/mL üzerindeki seviyelerde kötü prognozu gösteren bir biyobelirteç olduğunu rapor etmişlerdir. VEGF
haricinde VEGF reseptör 1’in çözünmüş formunun
(sVEGFR-1) seviyesinin araştırıldığı bir çalışmada ise
MPE tanısı için kesme değer >852 pg/mL alındığında
duyarlılığın %92 ve özgüllüğün %93 olduğu bildirilmiştir(201).
İmmunositokimyasal Belirteçler
Plevral efüzyonların sitolojik incelemesinde sitomorfolojik özellikleri birbirine benzediği için reaktif mezotel hücrelerini, mezotelyoma hücrelerini ve
metastatik adenokarsinom hücrelerini birbirinden
ayırabilmek genellikle çok zordur. Hücre blok preparatlarında çeşitli antikorlardan oluşan panellerin
uygulanması yoluyla yapılan immunositokimyasal
boyamalar bu ayırımları yapabilmeye yardımcı olabilmektedir. Bu yaklaşımın temelinde benign mezotel hücreleri, mezotelyoma hücreleri ve adenokanser
hücrelerinin her birinde kendilerine özgü antijenlerin
olması prensibi vardır. Eğer doku örnekleri ve hücre
blok preparatları hücre tipine özgü bu antijenler antikorlarla inkübe edilirse bu hücreler pozitif boyanarak
ayırt edilebilirler. Ancak günümüzde üzerinde mutabakat sağlanmış ideal antikor kombinasyonu veya
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
paneli yoktur, fakat yaklaşık %80 duyarlılık gösteren
antikorlar panele dahil edilmek üzere tercih edilebilir(202). Çok sayıda farklı antikorun bu üç farklı hücre
tipinde karşılaştırılmasını yapan çok sayıda çalışma
yapılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan immunusitokimyasal belirteçlerin sonuçları Tablo 1’de özetlenmiştir(107).
Günümüzde epitelyal membran antijeni (EMA) ve
glukoz transporter-1 (GLUT-1) ise hem mezotelyomada hem de diğer MPE’lerde benign ve malign PE
ayırımında kullanılan belirteçlerdir(203-205). Bir çalışmada GLUT-1 (AUC=0,90) ve EMA’nın (AUC=0,82)
ayrı ayrı kullanılmaları yerine birlikte kullanılmaları
durumunda tanı değerinin arttığı (AUC=0,93) rapor
edilmiştir(204). Yine GLUT-1’in karbonik anhidraz IX
(CAIX) ile birlikte kombine edilmesi tanı değerini arttırmaktadır(205). Günümüzde adenokarsinom hücreleri ayırt eden en iyi belirteçlerin CEA, MOC-31, B72.3,
Ber-EP4, BG8 ve tiroid transkripsiyon faktör-1 (TTF1) olduğu bildirilmiştir. TTF-1 akciğer karsinomları
için çok özgündür(206). TTF-1 akciğer karsinomları için
de adenokarsinoma daha fazla özgü bir belirteçtir.
Akciğer dışındaki sistemlerin plevral adenokarsinom
metastazlarında TTF-1 negatif boyanmakta (boyanmamakta)dır(207). Bir çalışmada TTF-1 boyamasının
plevra akciğer adenokarsinom metastazını diğer sistem adenokarsinom metastazları ve mezotelyomadan
ayırmada özgüllüğünün %100 olduğu bildirilmiştir.
Bu çalışmada duyarlılık %73 hesaplanmıştır(208). TTF1, napsin A boyamasıyla birlikte kullanıldığında tanı
değeri daha da artmaktadır(207). Liu ve arkadaşları(209)
akciğer adenokarsinomuna bağlı 23 MPE’nin 19 tanesinin (%83) TTF-1 ve napsin ile pozitif boyandığını, 1 tanesinin TTF-1 ile pozitif, napsin ile negatif
boyandığını, 2 tanesinin ise TTF-1 ile negatif, napsin
ile pozitif boyandığını, geriye kalan 1 tanesinin hem
TTF-1 hem de napsin ile negatif boyandığını; akciğer
dışı sistemlerden olan adenokarsinom (meme, ovarian, özefagus vs) metastazına bağlı 15 MPE’nin ise
hepsinde (%100) hem TTF-1 hem de napsin ile negatif boyandığını bildirmişlerdir. Mezotelyomada ise
PE’de en sık çalışılan immunsitokimyasal belirteçler;
EMA, GLUT-1, Ber-EP4, CEA, calretinin, sitokeratin
5/6, podoplanin ve wilms tümör geni-1 (WT-1)’dir(153,
206)
. Bunlardan Ber-EP4 ve CEA belirteçleri de adenokarsinom hücrelerinde pozitif boyanmaktadır.
Mezotelyomada sık çalışılan belirteçlerden olan calretinin ve sitokeratin 5/6 ise benign reaktif mezotel
hücrelerinde de pozitif boyanabilmektedir(210). Ayrıca mezotelyomanın sarkomatöz tipinin %10’undan
daha azı calretinin ile boyanmaktadır(211). Ordonez ve
arkadaşları(212) epiteloid mezotelyoma için en iyi immunsitokimyasal belirteçlerin podoplanin ve D2-40
olduğunu rapor etmişlerdir. Hana ve arkadaşları(213)
86 PE hücre bloğu preparatlarında yaptıkları çalışmada podoplanin ile; 18 mezotelyomanın 17’sinde
Teke T.
Tablo 1. Benign ve malign PE’leri ayırmada kullanılan immunusitokimyasal belirteçlera(107).
Belirteç
Reaktif Mezotel Hücresi
Mezotelyoma
Adenokarsinoma
EMA (klon E29)
Negatif
Pozitif
Pozitif
GLUT-1
Negatif
PozitifPozitif
CAIX
Negatif
PozitifPozitif
Demsin
Pozitif
NegatifNegatif
Calretinin
Pozitif CAIX
Pozitif
Negatif
CK 5/6
Pozitif
Pozitif
Negatif
WT-1
Pozitif
PozitifNegatifb
Mesothelin
Pozitif
PozitifNegatif
HBME-1
Pozitif
PozitifNegatif
Podoplanin
Pozitif
PozitifNegatif
D2-40
Pozitif
PozitifNegatif
CEA
Negatif
Negatif
MOC-31
Negatif
NegatifPozitif
Ber-EP4
Negatif
NegatifPozitif
Leu-M1 (CD15)
Negatif
Negatif
B72.3
Negatif
NegatifPozitif
BG8 (Lewis)
Negatif
Negatif
TTF-1
Negatif
NegatifPozitifc
Napsin A
Negatif
Negatif
Pozitifd
Estrogen receptor (ER-1D5)
Negatif
Negatif
Pozitife
Malignite Belirteçleri
Mezotel Belirteçleri
Karsinoma Belirteçleri
Pozitif
Pozitif
Pozitif
Bunlar beklenen sonuçlardır, ancak olgular arasında sapmalar olabilir.
Over kanserleri hariç.
c
Sadece yassı hücreli dışı akciğer kanseri ve tiroid kanserlerinde.
d
Akciğer adenokarsinomlarında ve renal hücreli karsinomlarda.
e
Sadece meme ve kadın genital sistem karsinomlarında.
EMA: epitelyal membran antijeni; CEA: karsinoembriyojenik antijen; GLUT-1: glukoz transporter-1; CAIX: karbonik anhidraz IX; WT-1: wilms
tümör geni-1
a
b
(%94), 31 reaktif mezotel proliferasyonunun 30’unda
(%97) pozitif boyanma olduğunu, 9 akciğer ve meme
adenokarsinom metastazlarının hiçbirinde boyanma
olmadığını, 14 over adenokarsinom metastazından
sadece 1 tanesinde (%7) pozitif boyanma olduğunu
rapor etmişlerdir. Yazarlar bu çalışmada podoplanin
immunsitokimyasl boyamanın calretinin ile kombine
edildiğinde epiteloid mezotelyomayı akciğer, meme
ve over adenokarsinom metastazından ayırt etmede
sitokeratin 5/6 ve WT-1’den daha spesifik olduğu sonucuna varmışlardır. Epiteloid mezotelyomanın tanısını doğrulamak için adenokarsinomun aksine 2 tane
pozitif mezotelyoma belirteci ile birlikte 2 tane negatif adenokarsinom belirtecinin olması gereklidir(214).
Yazarlar başlangıç olarak EMA, calretinin, CEA ve
TTF-1’den oluşan küçük panellerin tercih edilmesini
tavsiye etmektedirler(153, 215). Bu panellerle kesin sonuç
elde edilemezse panel genişletilebilir.
İmmunsitokimyasal boyamanın faydalı olduğu bir
başka durum ise sitolojinin pozitif olduğu ancak
primerinin bilinmediği MPE’lerdir. Örneğin akciğer
adenokarsinom metastazlarında TTF-1, üst gastrointestinal sistem ve pankreas-biliyer sistem metas-
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
305
306
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
Şekil 1. Plevral efüzyonun etiyolojik tanısına biyobelirteç temelli yaklaşım. Klinik veriler eşliğinde
değerlendirme yapılmalıdır(107).
tazlarında sitokeratin 7, kolorektal bölgenin kanser
metastazlarında sitokeratin 20, bayan hastalarda
meme ve genital sistem kanser metastazlarında östrojen reseptörleri, yine meme kanseri metastazlarında mammoglobin ve yine bayan genital sistem kanser
metastazlarında WT-1 pozitif boyanmaktadır(107). Ancak yine de herhangi bir primer kansere %100 özgü
bir antikor veya boyama yoktur ve en sık kullanılan
antikorların bile yüksek özgünlüğü yoktur(216).
Diğerleri
Malign plevral efüzyon tanısında veya prognozunu
tahmin etmek için çalışılmış diğer yeni biyobelirteçler ise şunlardır: sialik asit(217-220), lipide bağlı sialik
asit(221), hyaluronik asid (hyaluronat)(222-227), fibronektin(156), SOD(228), IL-1α(229), IL-8(230), IL-16(231), IL-17(162,
232)
, IL-21(233), kemokin-kemokin bağı-2 (CCL2)(234),
CRP(235), PCT(235), D-Dimer(236), MMP-9(201), MMP-7(237),
MMP-10(237), “soluble sydecan-1”(238), “megakaryocyte
potentiatin factor”(176), karbonik anhidraz XII (CAXII)
(239)
, apolipoprotein E (ApoE)(240), galectin-1(234, 241),
podoplanin(213), calprotectin(242), “human epididymis
4” (HE4)(243), interlectin-1(244). Bu biyobelirteçlerin
hepsi de MPE’yi ayırt etmekten daha fazla sitolojinin
negatif olduğu eksudatif PE’lerden hangilerine invaziv tanı işlemlerinin yapılacağı konusunda yol göstericidirler. Bunlardan hyaluronik asid (hyaluronat)
özellikle mezotelyomalarda prognozu tahmin etmede kullanılabilecek bir biyobelirteçtir. PE hyaluronat
seviyesinin yüksek olduğu mezotelyomalı hastalarda
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
ortalama sağkalım 180 ay, düşük olanlarda ise 12,6 ay
bulunmuştur(227).
Sonuçta MPE tanısında altın standart sitolojik incelemedir. Hem biyobelirteçler hem de immunsitokimyasal boyamalar tanıda sitolojiyi tamamlayıcı olarak
kullanılmaktadır. Biyobelirteçler ayrıca invaziv işlemler için uygun hastaları belirlemede ve prognozu tahmin etmede de kullanılabilmektedir.
SONUÇ
Bazen PE’ye neden olan sebebi ortaya çıkarmak rutin
yöntemlerle zor olabilmektedir. Light kriterleri plevral efüzyonların tanısına yönelik ilk adım olarak kabul edilmiş olmasına rağmen; bu yaklaşımın faydası
konusunda endişeler vardır. Light kriterlerine katkı
veya alternatif olarak sunulan ve eksudatif PE’lerin
tanısında önerilen yeni biyobelirteçler vardır. İdeal
bir biyobelirteç; kolayca ölçülebilen, makul maliyette,
karar vermede yardımcı olan, tekrarlanabilir ve her
tekrarlandığında da benzer sonuçları verebilendir(17).
PE’lerle ilgili çalışmalarda kullanılmış onlarca yeni
biyobelirteç olmasına rağmen sadece natriüretik bir
peptid olan NT-pro-BNP ve bir enzim olan ADA klinik
olarak kullanılabilecek ideal biyobelirteç kriterlerine
uymaktadır. PE incelemesinde önerilebilecek kanıta
dayalı ve yaygın olarak kullanılan biyobelirteçlerin
yer aldığı tanı algoritması Şekil 1’de gösterilmiştir.
PE NT-pro-BNP seviyesinin 1500 pg/mL üzerinde olması nedenin kalp yetmezliği olduğunu düşündürürken, ADA aktivitesinin yaşa göre değişmekle birlikte
Teke T.
40-50 U/L üzerinde olması güçlü bir şekilde TPE’yi
düşündürür. TPE tanısında öne çıkan diğer yeni biyobelirteçler INF-γ, sitokinler ve nükleik asit çoğaltma
testleridir. Ancak ADA’nın ve TPE tanısında faydası
gösterilmiş potansiyel diğer tüm biyobelirteçlerin sonuçları her zaman klinik ve mikrobiyolojik bulgularla
birlikte yorumlanmalıdır. Çünkü hiçbir biyobelirteç
kültür ve ilaç direnci hakkında bilgi sağlayamamaktadır. Özellikle tüberküloz ilaçlarına direncin yüksek
olduğu ülkelerde plevra biyopsisi, kültür ve ilaç direnç
testlerinin yapılması tanı ve tedavi planlaması açısından önemlidir. Nötrofil hakimiyeti olan bir PE’de CRP
değerinin >45 mg/L olması kuvvetli bir ihtimalle PPPE’yi düşündürür. Ancak PPPE’yi diğer eksudalardan
ayırt etmek ve komplike PPPE’yi erkenden belirlemek
için çalışılmış yeni biyobelirteçlerden hiçbiri göğüs
tüpü drenajı ihtiyacını erkenden tahmin ettirmede
klasik kriterlere (PE pH, glukoz ve LDH) üstünlük sağlayamamıştır. Enfeksiyöz kaynaklı PE’lerin tanısında
çalışılan ve öne çıkan diğer biyobelirteçler; prokalsitonin, sitokinler ve STREM-1’dir. MPE tanısında altın
standart sitolojik incelemedir. MPE tanısında favori
biyobelirteçler tümör belirteçleri, mezotelin, fibulin-3
ve VEGF’dir. MPE’nin etiyolojik sebebini tespit etmek
için immunsitokimyasal boyamalardan da faydalanılmaktadır. Hem biyobelirteçler hem de immunsitokimyasal boyamalar tanıda sitolojiyi tamamlayıcı
olarak kullanılmaktadır. Biyobelirteçler ayrıca invaziv
işlemler için uygun hastaları belirlemede ve prognozu
tahmin etmede de kullanılabilmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Light RW, MacGregor MI, Luchsinger PC, Ball WC Jr.
Pleural effusions: the diagnostic seperation of transudates and exudates. Ann Inter Med 1972; 77: 507-13.
2.
Romero S, Candela A, Marti’n C, Hernandez L, Trigo C,
Gil J. Evaluation of different criteria fort he separation
of pleural transudates from exudates. Chest 1993; 104:
399-404.
3. Vives M, Porcel M, Vincent de Vera MC, Ribelles R, Rubio
M. A study of Light’s criteria and possible modifications
for distinguishing exudative from transudative pleural
effusions. Chest 1996; 109: 1503-7.
4. Kopcinovic LM, Culej J. Pleural, peritoneal and pericardial effusions a biochemical approach. Biochemia Medica
(Zagreb) 2014; 24: 123-37.
5. Hassan T, Al-Alawi M, Chotirmall SH, McElvaney NG.
Pleural fluid analysis: standstill or a work in progress?
Pulm Med 2012; 2012: 716235.
6. Bielsa S, Porcel JM, Castellote J, Mas E, Esquerda A, Light RW. Solving the Light’s criteria misclassification rate
of cardiac and hepatic transudates. Respirology 2012;
17: 721-6.
7. Romero-Candeira S, Fernandez C, Martin C, Sanchez-Paya J, Hernandez L. Influence of diuretics on the
concentration of proteins and other components of pleural transudates in patients with heart failure. Am J Med
2001; 110: 681-6.
8. Romero-Candeira S, Hernandez L, Romero-Brufao S,
Orts D, Fernandez C, Martin C. Is it meaningful to use
biochemical parameters to discriminate between transudative and exudative pleural effusions? Chest 2002;
122: 1524-9.
9. Romero-Candeira S, Hernandez L. The separation of
transudates and exudates with particular reference
to the protein gradient. Opin Pulm Med 2004; 10:
283-7.
10. Light RW. Pleural Diseases. Sixth edition. Philadelphia-USA: Lippincott Williams and Wilkins, a Wolters
Kluwer business; 2013: p. 86-127.
11. Light RW, Ball WC Jr. Lactate dehydrogenase isoenzymes in pleural effusions. Am Rev Respir Dis 1973; 108:
660-4.
12. Heffner JE, Brown LK, Barbieri CA. Diagnostic value of
tests that discriminate between exudative and transudative pleural effusions. Chest 1997; 111: 970-80.
13. Hamm H, Brohan U, Bohmer R, Missmahl HP. Cholesterol in pleural effusions. Chest 1987; 92: 296-302.
14. Burgess LJ, Maritz FJ, Frans Taljaard JJ. Comparative
analysis of the biochemical parameters used to distinguish between pleural transudates and exudates. Chest
1995; 107: 1604-9.
15. Hamel AB, Yorgi KN, Bam N, Das SK, Karn R. Pleural
fluid cholesterol in differantiating exudative and transudative pleural effusion. Pulm Med 2013; 2013: 135036.
16. Wilcox ME, Chong CAKY, Stanbrook MB, Tricco AC,
Wong C, Straus SE. Does this patient have an exudative
pleural effusion? The rational clinical examination systematic review. JAMA 2014; 311: 2422-31.
17. Henry NL, Hayes DF. Cancer biomarkers. Mol Oncol
2012; 6: 140-6.
18. Porcel JM. Pleural effusions from congestive heart failure. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31689-97.
19. Roth BJ, O’Meara TF, Hal Cragun W. The serum-effusion
albumin gradient in the evaluation of pleural effusions.
Chest 1990; 98: 546-9.
20. Tarn AC, Lapworth R. Biochemical analysis of pleural
fluid: what should we measure? Ann Clin Biochem 2001;
38: 311-22.
21. Porcel JM. Utilization of BNP and NT-proBNP in the
diagnosis of pleural effusions due to heart failure. Curr
Opin Pulm Med 2011; 17: 215-9.
22. Mohammed AA, Januzzi JL. Natriuretic peptides in the
diagnosis and management of acute heart failure. Heart
Fail Clin 2009; 5: 489-500.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
307
308
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
23. Porcel JM, Vives M, Cao G, Esquerda A, Rubio M, Rivas
MC. Measurement of pro-brain nacriuretic peptide in
pleural fluid for the diagnosis of pleural effusions due to
heart failure. Am J Med 2004; 116: 417-20.
24. Zhaou Q, Ye ZJ, Su Y, Zhang JC, Shi HZ. Diagnostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide for pleural effusion due to heart failure: a meta-analysis. Heart
2010; 95: 1207-11.
25. Yorgancioglu A, Alpaydin AO, Yaman N, Taneli F, Bayturan O, Sakar Coşkun A, et al. Serum and pleural fluid
N-terminal-pro-B type natriuretic peptide concentrations in the differantial diagnosis of pleural effusions.
Tuberk Toraks 2011; 59: 1-7.
26. Cincin A, Abul Y, Ozben B, Tanrikulu A, Topaloglu N,
Ozgul G, et al. Pleural fluid amino-ter­minal brain natriuretic peptide in patients with pleural effusions. Respir
Care 2013; 58: 313-9.
27. Liao H, Na MJ, Dikensoy O, Lane KB, Randal B, Light
RW. The diagnostic value of pleural fluid NT-pro-BNP
levels in patients with cardiovascular diseases. Respirology 2008; 13: 53-7.
28. Seyhan EC, Altin S, Cetinkaya E, Sokucu S, Gunluoglu
MZ, Demir A, et al. The importance of pleural fluid and
serum NT-proBNP levels in differentiating pleural effusion due to heart failure from other causes of effusion.
Intern Med 2009; 48: 287-93.
29. Bayram M, Ozkan G, Oztekin E, Bakan ND, Acikmese B,
Bes S, et al. Role of serum and pleural fluid NT-proBNP
levels in identifying pleural effusion due to heart failure.
Multidiscip Respir Medicine 2009; 4: 175-81.
30. Janda S, Swiston J. Diagnostic accuracy of pleural fluid NT-pro-BNP for pleural effusions of cardiac origin:
systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med
2010; 10: 58.
31. Porcel JM, Chorda J, Cao G, Esquerda A, Ruiz-Gonzalez
A, Vives M. Comparing serum and pleural fluid pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) levels with pleural-to-serum albumin gradient fort he identification of
cardiac effusions misclassified by Light’s criteria. Respirology 2007; 12: 654-9.
32. Tomcsanyi J, Nagy E, Somloi M, et al. NT-brain natriuretic peptide levels in pleural fluid distinguish between
pleural effusions due to heart failure. Eur J Heart Fail
2004; 6: 753-6.
peptide and brain natriuretic-32 peptide levels. Chest
2010; 137: 1369-74.
37. Marinho FC, Vargas FS, Fabri J Jr, Acencio MM, Genofre EH, Antonangelo L, et al. Clinical usefulness of B-type
natriuretic peptide in the diagnosis of pleural effusions
due to heart failure. Respirology 2011; 16: 495-9.
38. Porcel JM, Bielsa S, Morales-Rull JL, Civit C, Cao G, Light RW, et al. Comparison of pleural fluid NT-proBNP,
MR-proANP and MR-proADM fort he diagnosis of cardiac effusions. Respirology 2013; 18: 540-5.
39. Ozsu S, Gulsoy A, Karahan SC, Mentese A, Nuhoglu
I, Ozlu T. Diagnostic value of pleural effusion ischaemia-modified albumin in patients with cardiac failure.
Ann Clin Biochem 2011; 48: 45-50.
40. Dikensoy O, Celik N, Kul S, Gogebakan B, Bayram H,
Light RW. Ischemia modified albumin in the differential diagnosis of pleural effusions. Respir Med 2011; 105:
1712-7.
41. Ozsu S, Oztuna F, Mentese A, Abul Y, Ozlu T. Diagnostic value of suPAR in differentiating noncardiac pleural effusions
from cardiac pleural effusions. Clin Respir J 2014.
42. Tahaoglu K, Kizkin O, El R. Alkaline phosphatase distinguishing between pleural exudates and transudates.
Chest 1994; 105: 1912-3.
43. Metintaş M, Alataş O, Alataş F, Colak O, Ozdemir N, Erginel S. Comparative analysis of biochemical parameters
for differantiation of pleural exudates from transudates
Light’s criteria, cholesterol, bilirubin, albumin gradient,
alkaline phosphatase, creatine kinase, and uric asid. Clin
Chim Acta 1997; 264: 149-62.
44. Uzun K, Vural H, Ozer F, Imecik O. Diagnostic value of
uric asid to differantiate transudates and exudates. Clin
Chem Lab Med 2000; 38: 661-5.
45. Chen ML, Lam CW. Protein zone electrophoresis of pleural effusions: the diagnostic separation of transudates
and exudates. Clin Chem 1999; 45: 1882-5.
46. Calikoğlu M, Sezer C, Unlü A, Kanik A, Tamer L, Calikoğlu I. Use of acute phase proteins in pleural effusion
discrimination. Tuberk Toraks 2003; 51: 398-404.
47. Ozer F, Kanat F, Kalem A, Imecik O. Diagnostic efficiency of pseudocholinesterase levels in discrimination of
transudates-exudates. Tuberk Toraks 2004; 52: 122-9.
33. Kolditz M, Halank M, Schiemanck S, Schmeisser A, Höffken G. High diagnostic accuracy of NT-pro-BNP for cardiac
origin of pleural effusions. Eur Respir J 2006; 28: 144-50.
48. Sevim T, Güngör G, Tahaoğlu K. Pleural to serum cholinesterase ratio in separation of transudative and exudative pleural effusions. Chest 2001; 119: 989-90.
34. Han CH, Choi JE, Chung JH. Clinical utility of pleural
fluid NT-pro brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) in
patients with pleural effusions. Intern Med 2008; 47:
1669-74.
49. Sharma M, Gupta KB, Goyal KM, Nand N. Evaluation
of cholinesterase to differentiate pleural exudates and
transudates. J Assoc Physicians India 2004; 52: 387-90.
35. Porcel JM, Martinez-Alonso M, Cao G, Bielsa S, Sopena
A, Esquerda A. Biomarkers of heart failure in pleural fluid. Chest 2009; 136: 671-7.
36. Long AC, O’Neal HR, Peng S, Lane KB, Light RW. Comparison of pleural fluid N-terminal pro-brain natriuretic
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
50. Akarsu S, Kurt AN, Dogan Y, Yilmaz E, Godekmerdan A, Aygun AD. The differantial diagnostic values of cytokine levels
in pleural effusions. Mediators Inflamm 2005; 1: 2-8.
51. Kokturk O, Ulukavak Ciftci T, Firat H, Firat S. HDL/LDL
ratio: a useful parameter for seperation of pleural transudates from exudates. Tuberk Toraks 2005; 53: 34-9.
Teke T.
52. Valdes L, Son Joe ME, Pose A, Estévez JC, González-Barcala FJ, Alvarez-Dobaño JM, et al. Usefulness of triglyseride levels in pleural fluid. Lung 2010; 188: 483-9.
53. Shen Y, Zhu H, Wan C, Chen L, Wang T, Yang T, et al.
Can cholesterol be used to distinguish pleural exudates
from transudates? Evidence from a bivariate meta-analysis. BMC Pulm Med 2014; 15: 14-61.
54. Vavetsi R, Bonovas S, Polizou P, Papanastasopoulou C,
Dougekou G, Sitaras NM. The diagnostic role of glycosaminoglycans in pleural effusions: a pilot study. BMC
Pulm Med 2009; 9: 9.
55. Gümüş A, Çınarka H, Karataş M, Kırbaş A, Kayhan S,
Şahin Ü. Elevated pleural copeptin levels can distinguish
to exudates from transudates. Tuberk Toraks 2014; 62:
267-72.
56. Kayhan S, Gumus A, Cinarka H, Murat N, Yilmaz A, Bedir
R, et al. The clinical utility of pleural YKL-40 levels in diagnosing pleural effusions. J Thorac Dis 2013; 5: 634-40.
57. Shanthaveeranna GK, Tykadavil VG, D’souza GA. Use
of pleural fluid ceruloplasmin in the differantiation of
exudative and transudative pleural effusion. Lung India
2015; 32: 11-5.
58. Chalmers JD, Singanayagam A, Murray MP, Scally C,
Fawzi A, Hill AT. Risk factors for complicated parapneumonic effusion and empyema on presentation to hospital
with community-acquired pneumonia. Thorax 2009; 64:
592-7.
59. Porcel JM. Pleural fluid tests to identify complicated parapneumonic effusions. Curr Opin Med 2010; 16: 357-61.
60. Villena Garrido V, Cases Viedma E, Fernández Villar A,
de Pablo Gafas A, Pérez Rodríguez E, Porcel Pérez JM,
et al. Recommendations of Diagnosis and Treatment of
Pleural Effusion. Arch Bronconeumol 2014; 50: 235-49.
61. Heffner JE, Brown LK, Barbieri C, DeLeo JM. Pleural
fluid chemical analysis in parapneumonic effusions. A
meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:
1700-8.
62. Yilmaz Turay U, Yildirim Z, Turkoz Y, Biber C, Erdoğan
Y, Keyf AI, et al. Use of pleural fluid C-reactive protein
in diagnosis of pleural effusions. Respir Med 2000; 94:
432-5.
63. Garcia-Pachon E, Llorca I. Diagnostic value of C-reactive
protein in exudative pleural effusions. Eur J Intern Med
2002; 13: 246-9.
64. Kiropoulos TS, Kostikas K, Oikonomidi S, Tsilioni I, Nikoulis D, Germenis A, et al. Acute phase markers for the
differantiation of infectious and malignant pleural effusions. Respir Med 2007; 101: 910-8.
65. Porcel JM, Vives M, Cao G, Bielsa S, Ruiz-González A,
Martínez-Iribarren A, et al. Biomarkers of infection for
the differential diagnosis of pleural effusions. Eur Respir
J 2009; 34: 1383-9.
66. Porcel JM, Bielsa S, Esquerda A, Ruiz-Gonzalez A, Falguera M. Pleural fluid C-reaktive protein contributes to
the diagnosis and assessment of severity of parapneumonic effusions. Eur J Intern Med 2012; 23: 447-50.
67. Chen SC, Chen W, Hsu WH, Yu YH, Shih CM. Role of
pleural fluid C-reactive concentration in discriminating
uncomplicated parapneumonic pleural effusions from
complicated parapneumonic effusion and empyema.
Lung 2006; 184: 141-5.
68. Porcel JM, Galindo C, Esquerda A, Trujillano J, Ruiz-González A, Falguera M, et al. Pleural fluid interleukin-8 and C-reactive protein for discriminating complicated non-purulent from uncomplicated paapneumonic
effusions. Respirology 2008; 13: 58-62.
69. Skouras V, Bouldakis E, Nikoulis D, Polychronopoulos V,
Daniil Z, Kalomenidis I, et al. Prognostic value of C-reactive protein in parapneumonic effusions. Respirology
2012; 17: 308-14.
70. San José ME, Valdés L, Vizcaíno LH, Mora T, Pose A, Soneira E, et al. Procalcitonin, C-reactive protein, and cell
counts in the diagnosis of parapneumonic pleural effusions. J Investig Med 2010; 58: 971-6.
71. Okino AM, Bürger C, Cardoso JR, Lavado EL, Lotufo PA,
Campa A. The acute-phase proteins serum amyloid A and
C reactive protein in transudates and exudates. Mediators Inflamm 2006; 2006: 47297.
72. Boultadakis V, Skouras V, Makris D, Damianaki A, Nikoulis DJ, Kiropoulos T, et al. Serum amyloid alpha in
parapneumonic effusions. Mediators Inflamm 2011;
2011: 237638.
73. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J,
Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-8.
74. Dandona P, Nix D, Wilson MF, , Aljada A, Love J, Assicot
M, et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection
in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:
1605-8.
75. Schuetz P, Mueller B. To escalate or to de-escalate-that is
the question. Crit Care Med 2011; 390: 2590.
76. Zou MX, Zhou RR, Wu WJ, Zhang NJ, Liu WE, Fan XG.
The use of pleural fluid procalcitonin and C-reactive protein in the diagnosis of parapneumonic pleural effusions:
a systemic review and meta-analysis. Am J Emerg Med
2012; 30: 1907-14.
77. Lee SH, Lee EJ, Min KH, Hur GY, Lee SY, Kim JH, et al.
Procalcitonin as a diagnostic marker in differentiating
parapneumonic effusion from tuberculous pleurisy or
malignant effusion. Clin Biochem 2013; 46: 1484-8.
78. Doğan C, Bilaçeroğlu S, Çirak AK, Özsöz A, Özbek D. Diagnostic value of pleural fluid and serum procalcitonin
levels in the diagnosis of parapneumonic pleural effusion. Tuberk Toraks 2013; 61: 103-9.
79. Geller DA, Kispert PH, Su GL, Wang SC, Di Silvio M,
Tweardy DJ, et al. Induction of hepatocyte lipopolysaccharide binding protein in models of sepsis and the acute-phase response. Arch Surg 1993; 128: 22-8.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
309
310
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
80. Aleman C, Alegre J, Segura RM, Armadans L, Suriñach
JM, Varela E, et al. Polymorphonuclear elastase in the
early diagnosis of complicated pyogenic pleural effusions.
Respiration 2003; 70: 462-7.
81. Alegre J, Jufresa R, Segura R, Ferrer A, Armadans L,
Aleman C, et al. Pleural fluid myeloperoxidase in complicated and non-complicated parapneumonic pleural effusions. Eur Respir J 2002; 19: 320-5.
94. Rovina N, Dima E, Psallidas I, Moschos C, Kollintza A,
Kalomenidis I. Interleukin-18 is up-regulated in infectious pleural effusions. Cytokine 2013; 63: 166-71.
95. Bakker OG, Hemmes SN, Backes Y, Determann RM, Schultz MJ. SuPAR in pleural fluid may function as a biological marker for infection in critically ill patients with
pleural effusions. J Infect 2014; 68: 607-9.
82. Gibot S. Soluble triggering receptor expressed on myeloid
cells and the diagnosis of pneumonia and severe sepsis.
Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 29-33.
96. Ozsu S, Abul Y, Mentese A, X Bektas H, Uzun A, Ozlu T,
et al. Pentraxin-3: A novel biomarker for discriminating
parapneumonic from other exudative effusions. Respirology 2013;18: 657-2.
83. Liu CL, Hsieh WY, Wu CL, Kuo HT, Lu YT. Trigerring receptor expressed on myeloid cells-1 in pleural effusions: a marker of inflammatory disease. Respir Med 2007; 101: 903-9.
97. Vives M, Porcel JM, Gazquez I, Peraz B, Rubio M. Pleural SC5b-9: a test for identifying complicated parapneumonic effusions. Respiration 2000; 67: 433-8.
84. Chan MC, Chang KM, Chao WC, Lin LY, Kuo BI, Hsu JY,
et al. Evaluation of a new inflamattory molecule (triggering receptor expressed on myeloid cells-1) in the diagnosis of pleural effusion. Respirology 2007; 12: 333-8.
98. Tsilioni I, Kostikas K, Kalomenidis I, Oikonomidi S, Tsolaki V, Minas M, et al. Diagnostic accuracy of biomarkers
of oxidative stress in parapneumonic pleural effusions.
Eur J Clin Invest 2011; 41: 349-56.
85. Summah H, Tao LL, Zhu YG, Jiang HN, Qu JM. Pleural fluid soluble triggering receptor expressed on myeloid
cells-1 as a marker of bacterial infection: a meta-anlysis.
BMC Infectious Diseases 2011; 11: 280.
99. Oikonomidi S, Kostikas K, Kalomenidis I, Tsilioni I, Daenas C, Gourgoulianis KI, et al. Matrix metalloproteinase
levels in the differentiation of parapneumonic pleural
effusions. Respiration 2010; 80: 285-91.
86. Gümüs A, Ozkaya S, Ozyurt S, Cınarka H, Kirbas A,
Sahin U, et al. A novel biomarker in the diagnosis of parapneumonic effusion: neutrophil gelatinase-associated
lipocalin. Multidiscip Respir Med 2014; 9: 49.
87. Porcel JM, Vives M, Esquerda A. Tumor necrosis factor-α
in pleural fluid: a marker of complicated parapneumonic
effusions. Chest 2004; 125: 160-4.
88. Odeh M, Sabo E, Oliven A, Srugo I. Role of tumor necrosis factor-α in the differential diagnosis of parapneumonic effusion. Int J Infect Dis 2000; 4: 38-41.
89. San José ME, Ferreiro L, Soneira ME, González-Barcala
FJ, Vázquez MC, Golpe A, et al. Utility of measurement
of interleukin-1ß and interleukin-8 in the diagnosis of
complicated parapneumonic pleural effusions. Am J Clin
Pathol 2014; 142: 467-73.
90. Silva-Mejias C, Gamboa-Antinolo F, Lopez-Cortes LF,
Cruz-Ruiz M, Pachón J. Interleukin-1 beta in pleural fluids of different etiologies. Its role as inflammatory mediator in empyema. Chest 1995; 108: 942-5.
91. Marchi E, Vargas FS, Acencio MM, Sigrist RM, Biscaro
MD, Antonangelo L, et al. Proinflammatory and antiinflammatory cytokine levels in complicated and noncomplicated parapneumonic pleural effusions. Chest 2012;
141: 183-9.
92. Chung CL, Chen CH, Sheu JR, Chen YC, Chang SC. Proinflammatory cytokines, transforming growth factor
beta-1, and fibrinolytic enzymes in loculated and freeflowing pleural exudates. Chest 2005; 128: 690-7.
93. Kollintza A, Magkouta S, Psallidas I, Moschos C, Stratiki
M, Esquerda A, et al. Interleukin-17A is involved in bacteria-related acute pleural inflammation. Respirology
2013; 18: 488-94.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
100. Porcel JM, Esquerda A, Bielsa S. A specific point of care
screen for infectious effusions using reagent strips. Eur
Respir J 2011; 37: 1528-30.
101. Porcel JM, Ruiz-Gonzalez A, Falguera M, Nogués A,
Galindo C, Carratalá J, et al. Contribution of a pleural
antigen assay (Binax NOW) to the diagnosis of pneumococcal pneumonia. Chest 2007; 131: 1442-7.
102. Jeon D. Tuberculous pleurisy: an update. Tuberc Respir
Dis 2014; 76: 153-9.
103. Villena Garrido V, Cases Viedma E, Fernández Villar A, de
Pablo Gafas A, Pérez Rodríguez E, Porcel Pérez JM, et al.
Recommendations of diagnosis and treatment of pleural
effusions. Update. Arch Bronconeumol 2014; 50: 235-49.
104. Gopi A, Madhavan SM, Sharma SK, Sahn SA. Diagnosis
and treatment of tuberculous pleural effusion in 2006.
Chest 2007; 131: 880-9.
105. Wu YB, Ye ZJ, Qin SM, Wu C, Chen YQ, Shi HZ. Combined
detections of İnterleukin 27, interferon-gamma, and adenosine deaminase in pleural effusion for diagnosis of tubercolous pleurisy. Chin Med J (Engl) 2013;126:3215-21.
106. Ogata Y, Aoe K, Hiraki A, Murakami K, Kishino D, Chikamori K, et al. Is adenosine deaminase in pleural fluid a
useful marker for differentiating tuberculosis from lung
cancer or mesothelioma in Japan, a country with incidence
of tuberculosis? Acta Med Okayama 2011; 65: 259-63.
107. Porsel JM. Pleural Fluid Biomarkers. Beyond the Light
criteria. Clin Chest Med 2013; 34: 27-37.
108. McGrath EE, Warriner D, Anderson PB. The use of
non-routine pleural fluid analysis in the diagnosis of pleural effusion. Respir Med 2010; 104: 1092-100.
109. Porcel JM. Tuberculous pleural effusion. Lung 2009;
187: 263-70.
Teke T.
110. Gui X, Xiao H. Diagnosis of tuberculosis pleurisy with
adenosine deaminase (ADA): a systematic review and
meta-analysis. Int J Clin Med 2014; 7: 3126-35.
111. Piras MA, Gakis C, Budroni M, Andreoni G. Adenosine
deaminase activity in pleural effusions: an aid to differential diagnosis. Br Med J 1978; 2: 1751-2.
112. Gorguner M, Cerci M, Gorguner I. Determination of adenosine deaminase activity and its isoenzymes for diagnosis of pleural effusions. Respirology 2000; 5: 321-4.
113. Poyraz B, Kaya A, Ciledağ A, Oktem A, Gönüllü U. Diagnostic significance of gamma-interferon in tuberculous
pleurisy. Tuberk Toraks 2004; 52: 211-7.
114. Tozkoparan E, Deniz O, Cakir E, Yaman H, Ciftci F, Gumus S, et al. The diagnostic values of serum, pleural fluid
and urine neopterin measurements in tuberculous pleurisy. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 1040-5.
agnostic role, and relevance to the origin of increased ADA
in tuberculous pleurisy. Eur Respir J 1996; 9: 747-51.
126. Perez-Rodriguez E, Perez Walton IJ, Sanchez Hernandez
JJ, Pallarés E, Rubi J, Jimenez Castro D, et al. ADA1/
ADAp ratio in pleural tuberculosis: an excellent diagnostic
parameter in pleural fluid. Respir Med 1999; 93: 816-21.
127. Wu YB, Ye ZJ, Qin SM, Wu C, Chen YQ, Shi HZ. Combined
detections of interleukin 27, interferon-γ, and adenosine
deaminase in pleural effusion for diagnosis of tuberculous
pleurisy. Chin Med J (Engl) 2013; 126: 3215-21.
128. Wang H, Yue J, Yang J, Gao R, Liu J. Clinical diagnostic
utility of adenosine deaminase, interferon-γ, interferon-γ-induced protein of 10 kDa, and dipeptidyl peptidase 4 levels in tuberculous pleural effusions. Heart Lung
2012; 41: 70-5.
115. Celik G, Kaya A, Poyraz B, Ciledag A, Elhan AH, Oktem
A, et al. Diagnostic value of leptin in tuberculous pleural
effusions. Int J Clin Pract 2006; 60: 1437-42.
129. Bielsa S, Palma S, Pardina M, Esquerda A, Light RW,
Porcel JM, et al. Comparison of polymorphonuclear- and
lymphocytic-rich tuberculous pleural effusions. Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17: 85-9.
116. Yildiz PB, Yazar EE, Gorgun D, Secik F, Cakir G. Predictive role of adenosine deaminase for differential diagnosis
of tuberculosis and malignant pleural effusion in Turkey.
Asian Pac J Cancer Prev 2011; 12: 419-23.
130. Baba K, Hoosen AA, Langeland N, Dyrhol-Riise AM.
Adenos¬ine deaminase activity is a sensitive marker for
the diagnosis of tuberculous pleuritis in patients with
very low CD4 counts. PLoS One 2008; c3: ce2788.
117. Greco S, Girardi E, Masciangelo R, Capoccetta GB, Saltini C. Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a
meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 777-86.
131. Jiang J, Shi HZ, Liang QL, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic
value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy: a metaanalysis. Chest 2007; 131: 1133-41.
118. Goto M, Noguchi Y, Koyama H, Hira K, Shimbo T, Fukui
T. Di¬agnostic value of adenosine deaminase in tuberculous pleu¬ral effusion: a meta-analysis. Ann Clin Biochem 2003; 40: 374-81.
119. Morisson P, Neves DD. Evaluation of adenosine deaminase in the diagnosis of pleural tuberculosis: a Brazilian
meta-analysis. J Bras Pneumol 2008; 34: 217-24.
120. Liang QL, Shi HZ, Wang K, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic
accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy:
a meta-analysis. Respir Med 2008; 102: 744-54.
121. Tay TR, Tee A. Factors affecting pleural fluid adenosine
deaminase level and the implication on the diagnosis
of tuberculous pleural effusion: a retrospective cohort
study. BMC Infect Dis 2013; 13: 546.
122. Abrao FC, de Abreu IR, Miyake DH, Busico MA, Younes
RN. Role of adenosine deaminase and the influence of
age on the diagnosis of pleural tuberculosis. Int J Tuberc
Lung Dis 2014; 18: 1363-9.
123. Porcel JM, Esquerda A, Bielsa S. Diagnostic performance of adenosine deaminase activity in pleural fluid: a
single-center experience with over 2100 consecutive patients. Eur J Intern Med 2010; 21: 419-23.
124. Zemlin AE, Burgess LJ, Carstens ME. The diagnostic utility of adenosine deaminase isoenzymes in tuberculous
pleural effusions. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 214-20.
125. Valdes L, San Jose E, Alvarez D, Valle JM. Adenosine deami¬nase (ADA) isoenzyme analysis in pleural effusions: di-
132. Krenke R, Korczynski P. Use of pleural fluid levels of adenos¬ine deaminase and interferon gamma in the diagnosis of tuberculous pleuritis. Curr Opin Pulm Med 2010;
16: 367-75.
133. Södenblom T, Nyberg P, Teppo AM, Klockars M, Riska H,
Pettersson T. Pleural fluid interferon- γ and tumour necrosis factor-α in tuberculous and rheumatoid pleurisy.
Eur Respir J 1996; 9: 1652-5.
134. Zhou Q, Chen YQ, Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ.
Diagnostic accuracy of T-cell interferon-gamma release
assays in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respirology 2011; 16: 473-80.
135. Ates G, Yildiz T, Ortakoylu MG, Ozekinci T, Erturk B,
Akyildiz L, et al. Adapted T cell interferon-gamma release assay for the diagnosis of pleural tuberculosis. Respiration 2011; 82: 351-7.
136. Kang JY, Rhee CK, Kang NH, Kim JS, Yoon HK, Song
JS. Clinical utility of two interferon-gamma release
assays on pleural fluid for the diagnosis of tuberculous
pleurisy. Tuberc Respir Dis 2012; 73: 143-50.
137. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E, Waugh N, et al. A systematic review of rapid diagnostic tests
for the detection of tuberculosis infection. Health Technol Assess 2007; 11: 1-196.
138. Pai M, Flores LL, Hubbard A, Riley LW, Colford JM Jr.
Nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculous pleu¬ritis: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2004; 4: 6.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
311
312
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
139. Shen Y, Yang T, Jia L, Wang T, Chen L, Wan C, et al. A
potential role for D-dimer in the diagnosis of tuberculous
pleural effusion. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17:
201-5.
140. Trajman A, Pai M, Dheda K, van Zyl Smit R, Zwerling
AA, Joshi R, et al. Novel tests for diagnosing tuberculous
pleu¬ral effusion: what works and what does not? Eur
Respir J 2008; 31: 1098-106.
141. Kunter E, Cerrahoglu K, Ilvan A, Isitmangil T, Turken O,
Okutan O, et al. The value of pleural fluid anti-A60 IgM
in BCG-vaccinated tuberculous pleurisy patients. Clin
Microbiol Infect 2003; 9: 212-20.
142. Kohmo S, Kijima T, Mori M, Minami T, Namba Y, Yano
Y, et al. CXCL12 as a biological marker for the diagnosis
of tuberculous pleurisy. Tuberculosis (Edinb) 2012; 92:
248-52.
143. Kim HR, Jun CD, Lee KS, Cho JH, Jeong ET, Yang SH, et
al. Levels of YKL-40 in pleural effusions and blood from
patients with pulmonary or pleural disease. Cytokine
2012; 58: 336-43.
mesothelioma: a systematic review. Br J Cancer 2011;
104: 1325-33.
154. Dikmen G, Dikmen E, Kara M, Sahin E, Dogan P, Ozdemir N. Diagnostic implications of telomerase activity in
pleural effusions. Eur Respir J 2003; 22: 422-6.
155. Alataş F, Alataş O, Metintaş M, Colak O, Harmanci E,
Demir S. Diagnostic value of CEA, CA 15-3, CA 19-9,
CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions.
Lung Cancer 2001; 31: 9-16.
156. Emri S, Ustündağ Y, Budak T, Karakoca Y, Ozdemir O.
Assessment of the value of fibronectin as a tumour marker in malignant pleural mesothelioma. Monaldi Arch
Chest Dis 1997; 52: 335-8.
157. Tozkoparan E, Özkan M, Çiftçi F, Deniz Ö, Yüksekol İ.
Plevral Effüzyonların Malignite Açısından Klinik Değerlendirilmesinde Serum ve Plevra Sıvısı Cyfra 21-1,
Karsinoembriyonik Antijen ve Nöronspesifik Enolaz Düzeylerinin Rolü. Turkiye Klinikleri Arch Lung 2004; 5:
194-9.
144. Yang WB, Liang QL, Ye ZJ, Niu CM, Ma WL, Xiong XZ,
et al. Cell origins and diagnostic accuracy of interleukin
27 in pleural effusions. PLoS One 2012; 7: e40450.
158. Shi HZ, Liang QL, Jiang J, Qin XJ, Yang HB. Diagnostic
value of carcinoembryonic antigen in malignant pleural
effusion: A meta-analysis. Respirology 2008; 13: 51827.
145. Hsieh WY, Kuan TC, Cheng KS, Liao YC, Chen MY, Lin
PH, et al. ACE/ACE2 ratio and MMP-9 activity as potential biomarkers in tuberculous pleural effusions. Int J
Biol Sci 2012; 8: 1197-205.
159. Liang QL, Shi HZ, Qin XJ, Liang XD, Jiang J, Yang HB.
Diagnostic accuracy of tumour markers for malignant
pleural effu¬sion: a meta-analysis. Thorax 2008; 63: 3541.
146. Ibrahim L, Salah M, Abd El Rahman A, Zeidan A, Ragb
M. Crucial role of CD4+CD 25+ FOXP3+ T regulatory
cell, interferon-γ and interleukin-16 in malignant and
tuberculous pleural effusions. Immunol Invest 2013; 42:
122-36.
160. Suzuki H, Hirashima T, Kobayashi M, Sasada S, Okamoto N, Uehara N, et al. Cytokeratin 19 fragment/carcinoembryonic antigen ratio in pleural effusion is a useful
marker for detecting malignant pleural mesothelioma.
Anticancer Res 2010; 30: 4343-6.
147. Wang XF, Wu YH, Jiao J, Guan CP, Yang XG, Wang MS.
Diagnostic value of superoxide dismutase in tuberculous
and malignant pleural effusions. Asian Pac J Cancer
Prev 2013; 14: 821-4.
161. Huang WW, Tsao SM, Lai CL, Su CC, Tseng CE. Diagnostic value of Her-2/neu, Cyfra 21-1, and carcinoembryonic antigen levels in malignant pleural effusions of
lung adenocarcinoma. Pathology 2010; 42: 224-8.
148. Elgün S, Kaçmaz B, Durak I. A potential role for nitric
oxide pathway in tuberculous pleural effusion. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 339-43.
162. Xu CH, Zhan P, Yu LK, Zhang XW. Diagnostic value of
pleural interleukin 17 and carcinoembryonic antigen in
lung cancer patients with malignant pleural effusions.
Tumour Biol 2014; 35: 1599-603.
149. Suzuki Y, Miwa S, Akamatsu T, Suzuki M, Fujie M, Nakamura Y, et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in the pathogenesis of tuberculous pleurisy. Int J Tuberc Lung Dis
2013; 17: 1501-6.
150. Xuan WX, Zhang JC, Zhou Q, Yang WB, Ma LJ. IL-33
levels differentiate tuberculous pleurisy from malignant
pleural effusions. Oncol Lett 2014; 8: 449-53.
151. Tural Önür S, Sökücü SN, Dalar L, Seyhan EC, Akbaş
A, Altin S. Are soluble IL-2 receptor and IL-12p40 levels
useful markers for diagnosis of tuberculous pleurisy? Infect Dis (Lond) 2015; 47: 150-5.
152. Nam HS. Malignant pleural effusion: medical approaches for diagnosis and management. Tuberc Respir Dis
2014; 76: 211-7.
153. van der Bij S, Schaake E, Koffijberg H, Burgers JA, Mol
B, Moons K. Markers fort he non-invasive diagnosis of
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
163. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, Salud A, Perez B, Rodriguez-Panadero F. Use of a panel of tumor markers (carcinoembryonic antigen, cancer antigen 125, carbohydrate
antigen 15-3, and cytokeratin 19 fragments) in pleural
fluid fort he differential diagnosis of benign and malignant effusions. Chest 2004; 126: 1757-63.
164. Bielsa S, Esquerda A, Salud A, Montes A, Arellano E,
Rodríguez-Panadero F, et al. High levels of tumor markers in pleural fluid correlate with poor survival in patients with adenocarcinomatous or squamous malignant
effusions. Eur J Intern Med 2009; 20: 383-6.
165. Tung A, Bilaceroglu S, Porcel JM, et al. Biomarkers in
pleural diseases. US Respir Dis 2011; 7: 26-31.
166. Hollevoet K, Reitsma JB, Creaney J, Grigoriu BD, Robinson BW, Scherpereel A, et al. Serum mesothelin for diag-
Teke T.
nosing malignant pleural mesothelioma: an individual patient data meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 1541-9.
167. Creaney J, Francis RJ, Dick IM, Musk AW, Robinson BW,
Byrne MJ, et al. Serum soluble mesothelin concentrations in malignant pleural mesothelioma: relationship to
tumor volume, clinical stage and changes in tumor burden. Clin Cancer Res 2011; 17: 1181-9.
168. Hollevoet K, Nackaerts K, Gosselin R, De Wever W,
Bosquée L, De Vuyst P, et al. Soluble mesorhelin, megakaryocyte potentiating factor, and osteopontin as markers of patient response and outcome in mesothelioma. J
Thorac Oncol 2011; 6: 1930-7.
169. Scherpereel A, Grigoriu B, Conti M, Gey T, Grégoire M,
Copin MC, et al. Soluble mesothelin-related peptides in
the diagnosis of malignant pleural mesothelioma. Am J
Respir Crit Care Med 2006; 173: 1155-60.
170. Creaney J, Yeoman D, Naumoff LK, Hof M, Segal A,
Musk AW, et al. Soluble mesothelin in effusions: a useful
tool for the diagnosis of malignant mesothelioma. Thorax 2007; 62: 569-76.
171. Alema´n C, Porcel JM, Segura RM, Alegre J, Esquerda A,
Ruiz E, et al. Pleural fluid mesothelin for the differential
diagnosis of exudative pleural effusions. Med Clin (Barc)
2009; 133: 449-53.
172. Davies HE, Sadler RS, Bielsa S, Maskell NA, Rahman
NM, Davies RJ, et al. Clinical impact and reliability of
pleural fluid mesothelin in undiagnosed pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 437-44.
173. Fujimoto N, Gemba K, Asano M, Wada S, Ono K, Ozaki
S, et al. Soluble mesothelin-related protein in pleural effusion from patients with malignant pleural mesothelioma. Exp Ther Med 2010; 1: 313-7.
174. Canessa PA, Franceschini MC, Ferro P, Battolla E, Dessanti P, Manta C, et al. Evaluation of soluble mesothelin-related peptide as a diagnostic marker of malignant
pleural mesothelioma effusions: its contribution to cytology. Cancer Invest 2013; 31: 43-50.
175. Filiberti R, Parodi S, Libener R, Ivaldi GP, Canessa PA,
Ugolini D, et al. Diagnostic value of mesothelin in pleural
fluids: comparison with CYFRA 21-1 and CEA. Med Oncol 2013; 30: 543.
176. Creaney J, Sneddon S, Dick IM, Dare H, Boudville N,
Musk AW, et al. Comparison of the diagnostic accuracy
of the MSLN gene products, mesothelin and megakaryocyte potentiating factor, as biomarkers for mesothelioma
in pleural effusions and serum. Dis Markers 2013; 35:
119-27.
177. Creaney J, Dick IM, Meniawy TM, Leong SL, Leon JS,
Demelker Y, et al. Comparison of fibulin-3 and mesothelin as markers in malignant mesothelioma. Thorax 2014;
69: 895-902.
178. Franceschini MC, Ferro P, Canessa PA, et al. Mesothelin
in Serum and Pleural Effusion in the Diagnosis of Malignant Pleural Mesothelioma with Non-positive Cytology.
Anticancer Res 2014; 34: 7425-9.
179. Hu B, Thirtamara-Rajamani KK, Sim H, Viapiano MS.
Fibulin-3 is uniquely upregulated in malignant gliomas
and promotes tumor cell motility and invasion. Molecular Cancer Research 2009; 7: 1756-70.
180. Pass HI, Levin SM, Harbut MR, Melamed J, Chiriboga
L, Donington J, et al. Fibulin-3 as a blood and effusion biomarker for pleural mesothelioma. N Engl J Med
2012; 367: 1417-27.
181. Agha MA, El-Habashy MM, El-Shazly RA. Role of fibulin-3 in the diagnosis of malignant mesothelioma. Egyptian J Chest Diseases Tuberculosis 2014; 63: 99-105.
182. Kaya H, Demir M, Taylan M, Sezgi C, Tanrikulu AC,
Yilmaz S, et al. Fibulin-3 as a diagnostic biomarker in
patients with malignant mesothelioma. Asian Pacific J
Cancer Prevent 2015; 6: 1403-7.
183. Shinohara ET, Gonzalez A, Massion PP, Chen H, Li M,
Freyer AS, et al. Nuclear survivin predicts recurrence
and poor survival in patients with resected nonsmall cell
lung carcinoma. Cancer 2005; 103: 1685-92.
184. Church DN, Talbot DC. Survivin in solid tumors: rationale for development of inhibitors. Curr Oncol Rep
2012; 14: 120-8.
185. Nachmias B, Ashhab Y, Ben-Yehuda D. The inhibitor of
apoptosis protein family (IAPs): an emerging therapeutic
target in cancer. Semin Cancer Biol 2004; 14: 231-43.
186. Altieri DC. Validating survivin as a cancer therapeutic
target. Nat Rev Cancer 2003; 3: 46-54.
187. Warnecke-Eberz U, Baldus SE, Bollschweiler E, Hoelscher AH, Metzger R. Upregulation of survivin mRNA might be a marker for non-invasive detection of non-small
cell lung cancer rather than for prognosis. Anticancer Res
2008; 28: 1525-9.
188. Dong DQ, Yang YH, Xue DY, Feng XJ. Expression of survivin mRNA of sputum and pleural effusions in human
lung cancer. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban
2006; 31: 848-52.
189. Kleinberg L, Lie AK, Florenes VA, Nesland JM, Davidson B. Expression of inhibitor-of-apoptosis protein family members in malignant mesothelioma. Hum Pathol
2007; 38: 986-94.
190. Lan CC, Wu YK, Lee CH, Huang YC, Huang CY, Tsai
YH, et al. Increased survivin mRNA in malignant pleural
effusion is significantly correlated with survival. Jpn J
Clin Oncol 2010; 40: 234-40.
191. Park DS, Hwang KE, Shim H, Kim BR, Choi KH, Park
SH, et al. Elevated survivin is associated with a poor
response to chemotherapy and reduced survival in lung
cancer with malignant pleural effusions. Clin Exp Metastasis 2012; 29: 83-9.
192. Li J, Li ZN, Bao QL, Ge LP, Li XQ, Chen P. Evaluation of
pleural fluid survivin and XIAP for the diagnosis of malignant pleural effusion. Tumour Biol 2012; 33: 1803-10.
193. Gorgun D, Secik F, Midilli K, Akkaya V, Yildiz P. Diagnostic and prognostic significance of survivin levels in malignant pleural effusion. Respir Med 2013; 107: 1260-5.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
313
314
Plevral Efüzyonların Tanısında ve Transuda-Eksuda Ayırımında Kullanılan Yeni Biyobelirteçler /
The New Biomarkers for Diagnosis of Pleural Effusions and Differentation Transudate-Exudate
194. Wu YK, Chen KT, Kuo YB, Huang YS, Chan EC. Quantitative detection of survivin in malignant pleural effusion
for the diagnosis and prognosis of lung cancer. Cancer
Lett 2009; 273: 331-5.
207. Kim JH, Choi YD, Lee JS, Lee JH, Nam JH, Choi C. Utility of thyroid transcription factor-1 and CDX-2 in determining the primary site of metastatic adenocarcinomas
in serous effusions. Acta Cytol 2010; 54: 277-82.
195. Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular
endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis
and treatment of malignant pleural effusion. Curr Oncol
Rep 2013; 15: 207-16.
208. Khoor A, Byrd-Gloster AL, Nicosia SV. Expression of thyroid transcription factor-1 in malignant pleural effusions. Pathol Oncol Res 2011; 17: 263-7.
196. Fiorelli A, Vicidomini G, Di Domenico M, Napolitano F,
Messina G, Morgillo F, et al. Vascular endothelial growth
factor in pleural fluid for differential diagnosis of benign
and malignant origin and its clinical applications. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2011; 12: 420-4.
197. Shen YC, Liu MQ, Wan C, Chen L, Wang T, Wen FQ.
Diagnostic accuracy of vascular endothelial growth factor for malignant pleural effusion: a meta-analysis. Exp
Ther Med 2012; 3: 1072-6.
198. Zhang Y, Yu LK, Xia N. Evaluation of serum and pleural
levels of endostatin and vascular epithelial growth factor
in lung cancer patients with pleural effusion. Asian Pac J
Trop Med 2012; 5: 239-42.
199. Qian Q, Zhan P, Sun WK, Zhang Y, Song Y, Yu LK. Vascular endothelial growth factor and soluble intercellular
adhesion molecule-1 in lung adenocarcinoma with malignant pleural effusion: correlations with patient survival
and pleural effusion control. Neoplasma 2012; 59: 433-9.
200. Hirayama N, Tabata C, Tabata R, Maeda R, Yasumitsu A, Yamada S, et al. Pleural effusion VEGF levels as
a prognostic factor of malignant pleural mesothelioma.
Respir Med 2011; 105: 137-42.
201. Fiorelli A, Morgillo F, Fasano M, Vicidomini G, Di Crescenzo VG, Di Domenico M, et al. The value of matrix
metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth
factor receptor 1 pathway in diagnosing indeterminate
pleural effusion. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013;
16: 263-9.
202. Zeren EH, Demirag F. Benign and malignant mesothelial
proliferation. Surg Pathol 2010; 3: 83-107.
203. Ikeda K, Tate G, Suzuki T, Kitamura T, Mitsuya T. Diagnostic usefulness of EMA, IMP3, and GLUT-1 for the immunocytochemical distinction of malignant cells from reactive mesothelial cells in effusion cytology using cytospin
preparations. Diagn Cytopathol 2011; 39: 395-401.
204. Kuperman M, Florence RR, Pantanowitz L, Visintainer
PF, Cibas ES, Otis CN. Distinguishing benign from malignant mesothelial cells in effusions by Glut-1, EMA,
and Desmin expression: an evidence-based approach.
Diagn Cytopathol 2013; 41: 131-40.
205. Liao ND, Chiang TA, Lee WY. Glucose transporter 1 protein detected by enzyme-linked immunosorbent assay
and immunocytochemistry: a useful diagnostic tool for
malignant pleural effusions. Cancer Cytopathol 2013;
121: 695-702.
206. Ordonez NG. What are the current best immunohistochemical markers for the diagnosis of epithelioid mesothelioma? A review and update. Hum Pathol 2007; 38: 1-16.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
209. Liu L, Cohen C, Siddiqui MT. Thyroid transcription factor 1 and napsin a double staining in lung adenocarcinoma in pleural fluid. Acta Cytol 2012; 56: 425-30.
210. Barberis MC, Faleri M, Veronese S, Casadio C, Viale G.
Calretinin. A selective marker of normal and neoplastic
mesothelial cells in serous effusions. Acta Cytol 1997;
41: 1757-61.
211. Granville LA, Younes M, Churg A, Roggli VL, Henderson
DW, Cagle PT. Comparison of monoclonal versus polyclonal calretinin antibodies for immunohistochemical
diagnosis of malignant mesothelioma. Appl lmmunohistochem Mol Morphol 2005; 13: 75-9.
212. Ordonez NG. D2-40 and podoplanin are highly specific
and sensitive immunohistochemical markers of epithelioid malignant mesothelioma. Hum Pathol 2005; 36:
372-80.
213. Hanna A, Pang Y, Bedrossian CW, Dejmek A, Michael CW.
Podoplanin is a useful marker for identifying mesothelioma
in malignant effusions. Diagn Cytopathol 2010; 38: 264-9.
214. Scherpereel A, Astoul P, Baas P, Berghmans T, Clayson
H, de Vuyst P, et al; European Respiratory Society/European Society of Thoracic Surgeons Task Force. Guidelines
of the European Respiratory Society and the European
Society of Thoracic Surgeons for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J 2010; 35:
479-95.
215. Betta PG, Mangani C, Bensi T, Trincheri NF, Orecchia
S. Immunocytochemistry and molecular diagnostics of
pleural malignant mesothelioma. Arch Pathol Lab Med
2012; 136: 253-61.
216. Longatto Filho A, Alves VA, Kanamura CT, Nonogaki S,
Bortolan J, Lombardo V, et al. Identification of the primary site of metastatic adenocarcinoma in serous effusions. Value of an immunocytochemical panel added to the
clinical arsenal. Acta Cytol 2002; 46: 651-8.
217. Imecik O, Ozer F. Diagnostic value of sialic acid in malignant pleural effusions. Chest 1992; 102: 1819-22.
218. Yenisey C, Yenice S, Güner G, Güner S. Evaluation of
tumor-associated antigens and total sialic acid levels in
effusions of malignant and benign origin. Biochem Soc
Trans 1996; 24: 301S.
219. Aktoğu S, Erkizan O, Yorgancioğlu A, Bozkaya G. Serum
and pleural fluid levels of alpha-L-fucosidase and sialic
acid have no diagnostic value in malignant pleural effusions. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 118-20.
220. Alsayed S, Marzouk S. Sialic acid value in pleural effusion as a diagnostic marker of malignancy. J Egypt Soc
Parasitol 2013; 43: 689-96.
Teke T.
221. Bektemür G, Ozer F, Kanat F, Imecik O. Diagnostic efficiency of serum lipid-bound sialic acid level in malignant
pleural effusions. Tuberk Toraks 2003; 51: 265-70.
222. Hillerdal G, Lindqvist U, Engstrom-Laurent A. Hyaluronan in pleural effusions and in serum. Cancer 1991; 67:
2410-4.
223. Pettersson T, Froserh B, Riska H, Klockars M. Concentration of hyaluronic acid in pleural fluid as a diagnostic aid for
malignant mesothelioma. Chest 1988; 94: 1037- 9.
224. Marrensson G, Thylen A, Lindquist U, Hjerpe A. The sensitivity of hyaluronan analysis of pleural fluid from patients with malignant mesothelioma and a comparison
of different methods. Cancer 1994; 73: 1406-10.
225. Hanagiri T, Shinohara S, Takenaka M, Shigematsu Y,
Yasuda M, Shimokawa H, et al. Effects of hyaluronic acid
and CD44 interaction on the proliferation and invasiveness of malignant pleural mesothelioma. Tumour Biol
2012; 33: 2135-41.
226. Mundt F, Nilsonne G, Arslan S, Csürös K, Hillerdal G,
Yildirim H, et al. Hyaluronan and N-ERC/mesothelin
as key biomarkers in a specific two-step model to predict pleural malignant mesothelioma. PLoS One 2013; 8:
e72030.
227. Creaney J, Dick IM, Segal A, Musk AW, Robinson BW.
Pleural effusion hyaluronic acid as a prognostic marker
in pleural malignant mesothelioma. Lung Cancer 2013;
82: 491-8.
228. Durak I, Canbolat O, Kavutçu M, Oztürk HS, Yurtarslani Z. Activities of total, cytoplasmic, and mitochondrial
superoxide dismutase enzymes in sera and pleural fluids
from patients with lung cancer. J Clin Lab Anal 1996;
10: 17-20.
229. Li Y, Lian H, Jia Q, Wan Y. Proteome screening of pleural
effusions identifies IL1A as a diagnostic biomarker for
non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun 2015; 457: 177-82.
230. Cheng D, Kong H, Li Y. Prognostic values of VEGF and
IL-8 in malignant pleural effusion in patients with lung
cancer. Biomarkers 2013; 18: 386-90.
231. Li JJ, Wei W, Shi HZ, Li YX, Mo WN. Cellular sources
of interleukin 16 in benign and malignant pleural effusions. Chin Med J (Engl) 2011; 124: 4160-5.
232. Xu C, Yu L, Zhan P, Zhang Y. Elevated pleural effusion
IL-17 is a diagnostic marker and outcome predictor in
lung cancer patients. Eur J Med Res 2014; 19: 23.
233. Bunjhoo H, Wang ZY, Chen HL, Cheng S, Xiong WN, Xu
YJ, et al. Diagnostic value of interleukin 21 and carcino-
embryonic antigen levels in malignant pleural effusions.
Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13: 3495-9.
234. Blanquart C, Gueugnon F, Nguyen JM, Roulois D, Cellerin L, Sagan C, et al. CCL2, galectin-3, and SMRP combination improves the diagnosis of mesothelioma in pleural
effusions. J Thorac Oncol 2012; 7: 883-9.
235. Botana-Rial M, Casado-Rey P, Leiro-Fernández V, Andrade-Olivié M, Represas-Represas C, Fernández-Villar
A. Validity of procalcitonin and C-reactive protein measurement when differentiating between benign and malignant pleural effusion. Clin Lab 2011; 57: 373-8.
236. Matveychuk A, Rashid G, Fridman Z, Guber A, Shitrit D.
Pleural ELFA D-dimer assay: a surrogate marker for malignant pleural effusion. Thromb Res 2012; 129: 648-51.
237. Cheng D, Liang B, Li YH. Application of MMP-7 and
MMP-10 in assisting the diagnosis of malignant pleural
effusion. Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13: 505-9.
238. Mundt F, Heidari-Hamedani G, Nilsonne G, Metintas
M, Hjerpe A, Dobra K. Diagnostic and prognostic value
of soluble syndecan-1 in pleural malignancies. Biomed
Res Int 2014; 2014: 419853.
239. Liu YL, Jing LL, Guo QS. Clinical impact and reliability
of carbonic anhydrase XII in the differentiation of malignant and tuberculous pleural effusions. Asian Pac J
Cancer Prev 2013; 14: 351-4.
240. Wang Y, Chen Z, Chen J, Pan J, Zhang W, Pan Q, et al.
The diagnostic value of apolipoprotein E in malignant
pleural effusion associated with non-small cell lung cancer. Clin Chim Acta 2013; 421: 230-5.
241. Mundt F, Johansson HJ, Forshed J, Arslan S, Metintas
M, Dobra K, et al. Proteome screening of pleural effusions identifies galectin 1 as a diagnostic biomarker and
highlights several prognostic biomarkers for malignant
mesothelioma. Mol Cell Proteomics 2014; 13: 701-15.
242. Sánchez-Otero N, Blanco-Prieto S, Páez de la Cadena M,
Vázquez-Iglesias L, Fernández-Villar A, Botana-Rial MI,
et al. Calprotectin: a novel biomarker for the diagnosis of
pleural effusion. Br J Cancer 2012; 107: 1876-82.
243. Elsammak MY, Attia A, Hassan HA, Zaytoun TM, Shorman M, Suleman M. Evaluation of pleural fluid human
epididymis 4 (HE4) as a marker of malignant pleural
effusion. Tumour Biol 2012; 33: 1701-7.
244. Tsuji S, Tsuura Y, Morohoshi T, Shinohara T, Oshita F,
Yamada K, et al. Secretion of intelectin-1 from malignant pleural mesothelioma into pleural effusion. Br J
Cancer 2010; 103: 517-23.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 291-315
315
316
Derleme Review
Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve
İmmünolojik Analizi
Microbiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases
Dr. Tuncer ÖZEKİNCİ
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır
ÖZET
Plevral efüzyon, göğüs hastalıkları kliniğinde etyolojik tanıdaki güçlükler nedeniyle önemli bir yer tutar. Plevral
enfeksiyonlar için plevral sıvının bakteriyel, mikobakteriyel ve mantar kültürlerinin yapılması önerilmektedir.
Erişkin ve çocuklarda en sık ampiyeme sebep olan mikroorganizmalar, Streptococcus pneumoniae ve Staphylococcus aureus’dur. Düşük seviyelerde bakteriyel patojenlerin bulunduğu plevral sıvı gibi örneklerde etkenin hızlı bir
şekilde saptanması tedavini başarısı için gereklidir. Polimeraz Zincir Reaksiyonu plevral sıvıda düşük seviyelerdeki bakterilerin saptanmasında hızlı bir yöntemdir.
Anahtar Kelimeler: Plevral sıvı, mikrobiyolojik ve immünolojik inceleme
SUMMARY
In pulmonary medicine clinical, pleural effusion is important due to etiological diaagnostic challenges. It is recommended that pleural fluid from pleural enfections must be cultured for bacteria, mycobacteria and fungi. Microorganisms that cause empyema most frequently in adults and children are; Streptococcus pneumoniae and
Staphylococcus aureus. Rapid detection of the low levels bacterial pathogens in pleural fluid specimens is necessary for successful treatment of patients with bacterial infections. Polymerase Chain Reaction is rapid and
sensitive method in detection and identification of bacteria from pleural fluid.
Keywords: Pleural fluid, immunologic and microbiologic investigation
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Tuncer ÖZEKİNCİ
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Diyarbakır
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.066
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 316-318
Özekinci T.
GİRİŞ
Plevral boşluk mezotelyal hücrelerle kaplı olan paryetal ve visseral plevra yaprakları arasında kalan
alandır. Plevral yaprakların birbirini sürtmesini önleyen ve paryetal plevradaki kapillerden köken alan
az miktarda sıvı bulunur. Paryetal plevra lenfatikleri yolu ile absorbe olur. Bu dengeyi bozacak çeşitli
mekanizmalar plevral aralıktaki sıvının artışına neden olmaktadır(1).
Plevral efüzyonların en sık sebeplerinden biri enfeksiyonlardır. Bakteriyel pnömonili hastaların %57’sinde plevral efüzyon vardır ve oluşan efüzyon parapnömonik efüzyon olarak adlandırılır. Bunların %10
kadarı komplike olarak ampiyeme neden olur. Plevra
sıvısı normalde steril bir sıvıdır. Dolayısıyla örnek
alınırken kontamine olmamışsa saptanan mikroorganizmalar etken kabul edilmektedir. Çok sayıda
polimorf nüveli lökosit (PNL) içeren ve makroskobik
olarak pürülan olan plevral efüzyonlar ampiyem sıvısı olarak isimlendirilir. Parapnömonik ampiyemde
acil tanı ve püy drenajı çok önemlidir. Torasentez ile
püy alınması ampiyem tanısı koydurur. Antibiyotik
tedavisi başlamadan önce torasentez yaparak sıvının mikrobiyoloji laboratuvarına hızla ulaştırılması
pozitif kültür oranlarını arttırmaktadır. Alınan örnek steril bir kap içinde en kısa sürede laboratuvara gönderilmelidir. Örnek, buzdolabına konmamalı
ve en geç 4 saat içinde analiz edilmelidir. Özellikle
parapnömonik enfeksiyonlarda olmak üzere, eş zamanlı olarak periferik kan kültürü için kan alınmalıdır. Alınan plevral sıvı bakteriyel, fungal etkenler ve
mikobakteriler için özellikle incelenmelidir. Aerop
ve anaerop kültürleri yapılmalıdır. Tüberküloz plörezi şüphesi varsa laboratuvar uyarılmalı ve örnek
Löwenstein Jensen besiyerine ve otomatize mikobakteri kültür sistemine ekimi yapılmalıdır. Ayrıca
gönderilen tüm plevra sıvısı örneklerinde Gram boyama yapılmalıdır. Ayrıca tüberküloz şüphesi bulunan örneklere de ilave olarak aside dirençli boyama
yapılmalıdır. Efüzyon sebebini belirlemede plevral
sıvının mikrobiyolojik ve immünolojik değerlendirilmesi bu nedenle büyük önem taşımaktadır(2-5).
Parapnömonik efüzyonlarda etkenler, altta yatan
pnömoninin toplum kaynaklı veya hastane kaynaklı
oluşuna, şiddetine, ek risk faktörlerinin varlığına bağlı olarak değişmekte ve önemli farklılıklar bulunmaktadır. Ampiyemde etken %70 bakterilerdir. Toplumda
kazanılmış pnömoniye neden Streptococcus pneumoniae’ya ek olarak çok sayıda piyojenik bakteri bulunmaktadır. Bunlar Stahypylococus aureus (Metisiline
duyarlı ve metisiline dirençli), Grup A streptokoklar
(S.pyogenes), Haemophilus influenza ve anaeroplardır. Hastane kaynaklı enfeksiyonlarda stafilokoklar
(Özellikle MRSA), enterokoklar ve enterobacteriaceae
üyeleri sıklıkla görülmektedir. Spesifik bir antibiyotik
vakaların çoğunda mümkün değildir. Çünkü özellikle
çocuklarda kan ve plevral sıvının kültürleri %17-35
arasında pozitiftir(6-9).
Toplum ve hastane kaynaklı plevral efüzyon enfeksiyonlarında izole edilen bakterilerde önemli farklılıklar bulunmaktadır. Maskell ve arkadaşları(29) İngiltere’de 2005 yılında yaptıkları 52 merkezin katıldığı çok
merkezli prospektif bir çalışma yapmışlardır. İncelenen 430 örneğin 232’de (%54) kültür pozitif bulunmuştur. En yaygın patojen Streptococcus milleri group
bulunmuştur. Bunu sırasıyla stafilokoklar (%21) ve S.
pneumoniae (%16) izlemiştir. %15’de anaerop bakteriler saptanmıştır. Kazanılmış enfeksiyonlar için daha
az yaygın olan organizmalar diğer streptokoklar, enterobakteriler, Haemophilus influenza, Pseudomonas
spp., tuberküloz ve nokardia’dır. Çalışmada anaerobik
mikroorganizma insidansı plevral enfeksiyonlarda
düşük görünse de, vücut sıvıları ve kandan kültürde
izolasyonların zor olduğu bilinmelidir(10). Utine ve
arkadaşları(11) ülkemizde yaptıkları 29 yıllık periyodu
kapsayan kohort çalışmasında çocuklarda en sık parapnömonik efüzyon yapan iki etken olarak %34,6
oranında S. aureus ve S. pneumoniae’yı bulmuşlardır.
Fakat yıllar içinde S.aureus’un sıklığının azalırken
pnömokokların ve Haemophilus influenza’nın sıklığının arttığını saptamışlardır.
Tüberküloz efüzyon tanısında son yıllarda en çok
araştırılan testlerden birisi adenozin deaminaz (ADA)
dır. Aktive lenfositler, makrofajlar ve nötrofillerden
salgılanan nonspesifik inflamasyon belirtecidir. Tüberküloz da diğer eksudalara oranla daha yüksek ADA
düzeyi saptanmaktadır. Parapnömonik efüzyonlarda
da yüksek ADA düzeyi görülebilir. Plevral sıvı ADA düzeyinin 70 IU/mL üzerinde olması, yüksek tanısal verimliliğe sahiptir. Ancak düşük ADA düzeyi tuberküloz tanısını dışlayamamaktadır(12, 13). İnterferon gama
salınım testleri, latent tüberküloz ve aktif tüberküloz
tanısında kullanılmaya başlayan ve mikobakteri antijenleri ile uzak ya da yakın zamanda duyarlılaşmaya
karşı gelişen hücresel bağışık yanıtı gösteren dolaylı
yöntemlerdir(14). Akciğer dışı organ tüberkülozu tanısında İnterferon gama salınım testlerinin kullanımını
araştıran bir meta analiz çalışmasında, standart mikrobiyolojik ve radyolojik tetkiklerin yerini geçemeyeceği, ancak yardımcı ek test olarak kullanılabileceği
bildirilmiştir(15). Ayrıca interferon gama salınım testleri tam kanda çalışılmaktadır. Ates ve arkadaşları(16)
yaptıkları çalışmada plevral sıvıdaki etkinliğini araştırmışlar ve doğruluğunu zayıf bulmuşlardır.
Son yıllarda tanıda moleküler yöntemlerde kullanılmaya başlanmıştır. Klasik yöntemlerle bakteri saptanma başarısı %60 iken, moleküler yöntemlerin
kullanılmasıyla %75 çıkmıştır. Düşük seviyelerde
bakteriyel patojenlerin bulunduğu plevral sıvı gibi
örneklerde etkenin hızlı bir şekilde saptanması baGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 316-318
317
318
Plevral Sıvının Mikrobiyolojik ve İmmünolojik Analizi / Microbiologic and Immunologic Analysis of Pleural Diseases
şarılı bir tedavi için gereklidir. PCR’nin bakterilerin
tespit ve identifikasyonunda hızlı ve duyarlı bir metod olduğu gösterilmiştir(17). Obeidat ve arkadaşları(18)
yaptıkları çalışmada nested PCR’nin vücut sıvılarında
düşük seviyelerdeki bakterilerin saptanmasında hızlı
bir yöntem olduğunu göstermişler. Tüberküloza bağlı
efüzyonda, tüberküloz tanısı ve hızlı ilaç direnci saptanması için PCR-ters hibridizasyon ve real-time PCR
testleri geliştirilmiştir. Moleküler yöntemler klinik
örneklerde Mycobacterium tuberculosis ve ilaç direnci bir çalışma günü içinde saptamaya izin verdiklerinden ilaç direnci saptamada en hızlı yöntemlerdir(19).
Sonuç olarak, plevral efüzyon sık rastlanan pulmoner
ve diğer sistemleri ilgilendiren bir patolojidir. Rutin
biyokimyasal, sitolojik, immünolojik ve mikroskobik
incelemeler kullanılarak tanı konulabilir. Plevral efüzyonların en sık sebeplerinden biri enfeksiyonlardır.
Bu nedenle mikrobiyolojik değerlendirilmesi büyük
önem taşımaktadır.
KAYNAKLAR
1. Kinasewitz G. Pleural fluid Dynamics and effusions. In:
Fishman AP, Elias J, Fishman J, Grippi M, eds. Fishman’s
Pulmonary Disease and Disorders. 3rd ed.USA, Mc-Graw
2013; Hill, 1998. p.1389-410.
2. Erdoğu V, Metin M. Parapnömonik Plevral Efüzyon ve Ampiyem. Solunum 2013; 15: 69-76.
3. Savas İ. Pnömonilerde efüzyon ve Ampiyem. In: Ekim N,
Uçan ES, eds. Solunum Sistemi Enfeksiyonları. Ankara,
Turgut Yayıncılık, 2001, 320-7.
4. Winn W, Allen S, Janda W, Koneman E, Procop G, Schrenberger P, et al. Koneman’s Color Atlas and Textbook of
Diagnostic Microbiology. 6th ed. UK: Lippincoot Williams
& Wilkins; 2006: 92-5.
8. Cohen E,Mahant S, Dell SD, Traubici J, Ragone A, Wadhwa A, et al. The long-term outcomes of pediatric pleural
empyema: A prospective study. Arch Pediatr Adolesc Med
2012; 166: 999-1004.
9. Martinon-Torres F, Dosil-Gallordo S, Perez del Molino-Bernal Ml, Sánchez FP, Tarrago D, Alvez F, et al. Pleural
antigen assay in the diagnosis of pediatric pneumococcal
empyema. J Crit Care 2012; 27: 321-4.
10. Maskel NA, Davies CW, Nunn AJ, Hedley EL, Gleeson FV,
Miller R, et al. UK controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. New England J Medicine 2005;
352: 865-74.
11. Utine E, Özçelik U, Kiper N, Doğru D, Yalçn E, Cobanoğlu
N, et al. Pediatric pleural effusions: etiological evaluation
in 402 patients over 29 years. Turk J Pediatr 2009; 51:
214-9.
12. Çetinkaya PD. Tüberküloz plörezide tanı yöntemleri. Toraks Cerrahi Bülteni 2010; 4: 5-9.
13. Gopi A, Madhavan SM, Sharma S, Sahn S. Diagnosis and
treatment of tuberculosis pleural effusion in 2006. Chest
2007; 131: 880-9.
14. Denkinker CM, Dheda K, Pai M. Guidelenes on interferon gamma release assays for tuberculosis infection: concordance, discordance or confusion? Clin Microbiol Infect
2011; 17: 804-14.
15. Fan L, Chen Z, Hao XH, Hu ZY, Xsia HP. Interferon gamma release assays for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis: a systematic review and meta analysis. FEMS
Immunol Med Microbiol 2012; 65: 456-66.
16. Ates G, Yıldız T, Ortakoylu MG, Ozekinci T, Ertürk B,
Akyıldız L, Çaglar E. Adapted T Cell Interferon-Gamma
Release Assay for The Diagnosis of Pleural Tuberculosis.
Respiration 2011; 82: 351-7.
17. Jimenez L, Smalls S, Ignar R. Use of PCR analysis for detecting low levels of bacteria and mold contamination in
pharmaceutical samples. J Microbial Methods 2000; 41:
259-65.
5. Antony WB. Immunologic mechanisms in pleural disease.
Eur Resp J 2003; 21: 539-44.
6. Arseven O, Okumuş G. Parapnömonik Plevral Sıvı ve Ampiyem. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1: 87-95.
18. Obeidat M, Al-Zu’bi E, Otri I. Rapid detection of bacterial
pathogenes in clinical body fluids by nested PCR. Biotechnology 2012; 11: 81-6.
7. Langley JM, Kellner JD, Solomon N, Robinson JL, Le Saux
N, McDonald J, et al. Empyema associated with community- acquired pneuumonia: A pediatric investigator’s collaborative network on infections in Canada study. BMC
Infect Dis 2008; 8: 129.
19. Marlowe EM, Novak-Weekly SM, Cumpio J, Sharp SE,
Momeny MA, Babst A, et al. Evaluation of the Cepheid
Xpert MTB (RIF Assay for direct detection of Mycobacterium tuberculosis complex in respiratory specimens. J Clin
Microbiol 2011; 49: 1621-3.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 316-318
Derleme Review
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım:
Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi
Uygulanmalı
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of
Treatment and Its Timing
Dr. Kemal KARAPINAR1, Dr. Muzaffer METİN2
Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3. Göğüs Cerrahi Kliniği, İstanbul
2
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
1
ÖZET
Parapnömonik efüzyonlar genelde pnömoniye bağlı gelişen hastalıklardır. Pnömoni hastalarının %20-40’ında plevral efüzyon varken, efüzyonların %60 sebebi pnömonilerdir. Efüzyonların tanısı radyolojik olarak konur. Antibioterapi ile regresyon sağlanamaz ya da progresyon olursa torasentez ile örnekleme kaçınılmazdır. Eş zamanlı kandan
alınan örnekle kıyaslamasında Light kriterleri kullanılır. Transuda olarak değerlendirilen sıvılar sistemik bir etiyolojiyi çağrıştırırken, eksuda vasfındaki sıvılar genelde drenajın gerektirdiği lokal hastalıkları akla getirir. Normalde
5-10 mL transuda vasfında sıvı plevral aralıkta bulunur. Etken mikroorganizmanın enfekte etmesine bağlı olarak
geçirgenlik artarak plevral sıvı miktarı artar. Mikroorganizmanın kullanımına bağlı olarak plevral glukoz seruma
göre düşer, metoboliti laktik asit ve laktat dehidrojenaz (LDH) artarken pH’da düşer. Efüzyonların medikal tedavisi
ve gereğinde drenajı çok önemlidir. Çünkü yanlış tedavide morbidite ve mortalite yüksektir. Zamanında ve doğru
tedavi edilmeyen parapnömonik efüzyonlarda ampiyem gelişir. Ampiyem kliniği genelde spesifik bir tablo değildir.
Bronkoplevral fistül mevcudiyetinde ampiyem sıvısının ekspektore edilmesi, ya da empyema necessitatis gibi cilde
fistülizasyon gibi spesifik durumlar nadir görülür. Klinik, etken mikroorganizmaya, pü miktarına ve hastanın genel
durumuna bağlı olarak değişir. Erken evre ampiyemde drenaj ve antibioterapi yeterli olabilirken, multilokulasyon
varlığında fibrinolitik tedavi ve videotorakoskopik (VATS) delokulasyon gerekir. Videotorakoskopik dekortikasyon
doğru zamanda yapılırsa etkili ve torakotomiye göre yan etkisi az olan bir tedavi yöntemdir. Vakum yardımlı kapama diğerlerine göre yeni bir ampiyem tedavi yöntemidir. Özellikle postpnömonektomik ampiyemin tedavisinde etkindir. Torakotomi ile dekortikasyon son dönem ampiyemin tedavisinde kullanılan etkinliği yanında morbiditeside
yüksek olan cerrahi girişimlerden biridir.
Anahtar Kelimeler: Parapnömonik efüzyon, sınıflama, tedavi
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Prof. Dr. Muzaffer METİN
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.067
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
319
320
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı /
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing
SUMMARY
Parapneumonic effusions generally develop secondary to pneumonia. Pleural effusion is present in 20-40% of
patients with pneumonia, and pneumonia is the underlying cause of effusion in 60% of the effusions. Effusion is
diagnosed by radiologic studies. Sampling with thoracentesis is inevitable when the effusion does not regress with
antibiotics, or when it progresses. A simultaneously drawn blood sample is compared using the Light criteria.
Fluid collections considered as transudates often suggest a systemic cause, whereas exudate type of collections
suggest local diseases that necessitate drainage. Normally, a transudate type of liquid that measures 5-10 mL
is present in the pleural space. Infection with a microorganism increases the permeability, and also the quantity
of the pleural fluid. Levels of sugar in the pleural fluid decrease due to its consumption by the microorganism, its
metabolites lactic acid and lactate dehydrogenase (LDH) increase, while the pH decreases. Medical treatment
of effusions, and if necessary, their drainage is crucial. Morbidity and mortality rates are high in mistreated
patients. Empyema develops in parapneumonic effusions not treated on time. Signs of empyema are generally
nonspecific. Specific conditions, such as expectoration of the empyema due to development of a bronchopleural
fistula, or fistulization to the skin such as empyema necessitatis, are rare. Clinical signs change according to
the amount of pus, and the patient’s overall status. Drainage and antibiotic treatment are adequate in early
stage empyema, whereas presence of multiloculation necessitates fibrinolytic treatment and videothoracoscopic
(VATS) deloculation. When videothoracoscopic decortication is performed at the right time, it is effective and has
fewer side effects compared to thoracotomy. Vacuum assisted closure is a relatively newer treatment method. It is
particularly effective in the treatment of postpneumectomy empyema. Although decortication with thoracotomy
is an effective method of empyema treatment, it is associated with a high morbidity.
Keywords: Parapneumonic effusion, classification, treatment
GİRİŞ
Toraks duvarıyla akciğer parankimi arasında boşluğa
plevral aralık denilir. Burada fizyolojik olarak 5-10
mL transuda vasfında sıvı olabilir. Plevral efüzyon ise
plevral aralıkta fizyolojik sınırların üstünde sıvı birikmesidir(1). Plevral efüzyonun tanısı genelde posterior
anterior grafide kostafrenik sinüs küntleşmesi görülerek konulur. Bu grafideki sıvı yaklaşık 300 mL’dir.
Lokalize bir hastalığın bulgusu olabileceği gibi (eksudatif sıvı), sistemik bir rahatsızlığın habercisi de olabilir (transudatif sıvı).
Plevral sıvılar Light kriterlerine göre eksuda ve transuda olarak sınıflandırılabilirler (Tablo 1). Pnömoni
nedeniyle hastaneye yatan hastaların %20-40’ında
plevral efüzyon vardır(2, 3). Pnömoni ise plevral efüzyon etiyolojisinin %60’ını oluşturur ve hem eksudatif
hem de transudatif efüzyon yapabilir.
Parapnömonik efüzyonlar bakteriyal ya da viral pnömoniler, bronşektazi ya da akciğer absesine sekonder
ortaya çıkabilir. Komplike olmayan parapnömonik
efüzyonlar genelde sterildir, antibiyotik tedavisi ile
iyileşir, eksuda vasfında sıvılar olup nadiren drenaj
gerektirir.
Komplike parapnömonik efüzyonlar, antibiyotikle
tedavi olmayan, drenaj gerektiren sıvılardır. Bakteriyel pnömonilerin %57’sinde efüzyon vardır ve %10’u
komplike olarak drene edilmeleri gerekmektedir. Parapnömonik efüzyonların günümüzdeki temel tedavisi erken teşhis, uygun antibiyoterapi ve gerekirse
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
minimal invaziv cerrahi girişimlerdir. Bu yüzden parapnömonik efüzyonların erken teşhisi ve ampiyeme
dönüşmeden tedavisi çok önemlidir(1-2).
Uygun veya yeterli tedavi edilemez ise ampiyem gelişir. Ampiyem plevral boşlukta pü toplanması olarak
tanımlanır. Bu olguların hastanede yatış süreleri ve
mortalitesi fazladır. Ampiyem tedavisi Hipokrat zamanında tanımlanmış, interkostal aralıktan girilerek
drenaj yapılabileceği söylenmiştir(3). Günümüze gelene kadar tedavide gelişmeler devam ederek sürmekle
birlikte ampiyem varlığında drenaj yapılması tedavinin temelini oluşturmaktadır.
ETİYOLOJİ
Hemen her tür pnömoni etkeni (bakteriyel, viral,
atipik vb.) parapnömonik plevral efüzyona neden
olabilir. Viral pnömoni ve mycoplasma pnömonisi az
miktarda plevral efüzyona yol açarken, ampiyemde
etken %70 bakteriyel pnömonidir(4). Toplum kaynaklı
pnömonilerin %70’inde etken Streptococcus pneumoniae iken bunların %2’si ampiyeme sebep olur. Bunun yanında Staphylococcus aureus toplum kaynaklı
pnömonilerin %2’sine sebep olurken erişkinde %19,
çocuklarda ise %50 oranında ampiyeme yol açacak kadar patojen bir bakteridir.
Ampiyem genelde parapnömonik efüzyonlara bağlı gelişebilen ve mortalitesi olan bir hastalıktır(5-7).
Ampiyemin en sık 2. sık sebebi ise toraks operas-
Karapınar K, Metin M.
FİZYOPATOLOJİ
Tablo 1. Light kriterleri.
Eksuda Transuda
Plevra sıvısı/Serum Protein
>0,5
<0,5
Plevra sıvısı/Serum LDH
>0,6
<0,6
Plevra sıvı/Serum normal üst sınır LDH
>2/3
<2/3
LDH: laktat dehidrojenaz
yonlarıdır(8). Ayrıca özefagus perforasyonları, sepsis,
paravertebral abse, göğüs duvarı enfeksiyonları gibi
torasik boşluğuna açılabilecek bütün enfeksiyonlar
ampiyeme sebep olabilir(9). Steril şartlarda yapılmayan torasentez, seri torasentezler, herhangi bir sebeple yapılan tüp torakostomi ve kapalı sualtı drenajının (TT+KSAD) 1 hf’den fazla durması ampiyem
riskini arttıracaktır. Ampiyem, yaşlı erkeklerde daha
sık görülür. Pnömoni geçirme olasılığı daha fazla olan
bronşektazi gibi kronik pulmoner rahatsızlığı olanlarda, geçirilmiş serebro vasküler hastalığa bağlı yutma
güçlüğü olan ve aspirasyon pnömonisi riski artan
hastalarda, ayrıca immünitenin düştüğü; malign hastalığı olanlarda, alkoliklere, diyabetes mellituslularda
ampiyem riski artar(9).
Ampiyemin en sık sebebi bakterilerdir (%70). Barlet(10) yaptığı çalışmada; %35 anaeorob, %24 aeorop, %41 ise kombine mikroorganizma tespit etmiştir. Varke ise aeoroplarında etken olabileceğini
söylemiştir(11). Alfageme alkolizm problemi olan
hastalarında %40 mortaliteye sebep olan ampiyem
gelişme riski bildirmiştir(9). Ampiyem gelişme riski
pnömoni etkeni bakteriye göre değişir. Herhangi bir
yaş grubunda ampiyeme en sık sebep olan mikroorganizmalar S.pneumoniae, S. aureus ve Streptococcus pyogenes’tir. Gram negatif bakterilerden en
sık Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae
ve Pseudomonas aeruginosa etkendir. Haemophilus
influenzae daha çok çocukluk yaş grubunda izole
edilir. Anaerobik plevral infeksiyonlarda multipl
patojenler (Prevotella spp, Bacteroides fragilis ve
Fusobacterium nucleatum) sıklıkla saptanır. Legionella pneumoniae vakalarının yarısında plörezi saptanır, ancak genellikle ampiyem gelişmez. Nocardia
spp. ve Streptomyces spp. inhalasyon yoluyla alınıp
pnömoniye sebep olan fırsatçı patojenlerdir. Bunlarla oluşan pnömonilerde de ampiyem sık görülür.
Aktinomiçesler anaerobik gram pozitif bakteriler
olup ağızda, gastrointestinal sistemde, kadın genital yollarında kolonize olan mikroorganizmalardır.
Bu bakterilerle oluşan pnömonilerde direkt plevraya ve göğüs duvarına invazyon sık tespit edilir(10-15).
Ampiyem necessitatis nedeni aktinomiçes yanında
nadiren proteusda üretilebilmiştir(16).
Plevral boşlukta normal olarak 5-10 mL transuda
vasfında sıvı vardır. Subplevral mezotel hücrelerde
permeabilite bozulunca proteinden zengin sıvı plevral boşlukta birikmeye başlar. Bunu plevral lenfatikler
drene etmeye çalışsa da drenaj kapasitesini aşan bir
birikim olduğunda plevral efüzyon oluşur. Glukozun
karbondioksite (CO2) metabolize olması, bakteri ve
lokositlerin ürünü laktat, sıvının pH ve glukoz değerlerini düşürür. Efüzyondaki nötrofillerin ve diğer
fagositlerin lizisi ile LDH artar. İlk 48-72 saat plevral
sıvı steril kabul edilir ancak eksuda vasfındadır. Gram
boyama ve kültürde etken gösterilemez, lenfosit ya da
nötrofil sayısı düşüktür. LDH düşük, glukoz normal
seviyede ve pH 7,3’ün üzerindedir. Bu safhaya komplike olmamış parapnömonik efüzyon denir. Doğru antibiyoterapi ile tedavi edilebilir.
Enfeksiyon kontrol edilemez ise alveolar boşluktaki
etken mikroorganizma plevral boşluğa dökülür ve
efüzyonu enfekte eder. Glukoz bakteri tarafından metabolize edilir, laktik asit oranı artar, pH 7,1’in altına
iner ve LDH 1000 I/U üstüne çıkar. Bu döneme basit
komplike parapnömonik efüzyon denilir.
Eğer uygun tedavi edilmezse 2-3 hf içinde bakteri
yükü artacak ve plevral boşlukta pü görülecektir. Bu
safhaya ise ampiyem denilir. Fibroblastların ortama
göçü ile yoğun fibrin birikimi ve septalar oluşur. Bu
safhaya komplike ampiyem denilir. Bu aşamada drene
edilmeyen ampiyem, cilde fistülüze olabilir (empyema
necessitatis) ya da bronşa açılabilir (bronkoplevral fistül-BPF).
Yoğun fibrin birikimi ile akciğer ekspanse olamaz ve
restriktif fonksiyon bozukluğu gelişir. Visseral ve pariteal plevrada fibrin korteks oluşur, buna fibrotoraks
denilir.
Ampiyemin 1962 ATS sınıflamasına göre 3 evresi vardır(17) (Tablo 2).
PARAPNÖMONİK EFFÜZYON TANISI
Pnömoni tedavisi verilen her hasta, plevral efüzyon
nedeniyle takip altında tutulmalıdır. Takipte en sık
kullanılan tetkik, direk akciğer radyografisidir. Posterior anterior (PA) akciğer grafisi yanında lateral
grafide sinüslerin kapalı olduğunun görülmesi plevral efüzyonu düşündürür(4). Posterior anterior grafide sinüs küntleşmesi 200-500 mL sıvıyı gösterirken,
lateral dekübit pozisyondaki grafide 50-100 mL sıvı
görülebilir(2, 3, 18).
Plevral efüzyonda medikal tedaviye yanıt alınamıyorsa, torasentez ile örnek alınması düşünebilir. Burada
sıvının yeri ve karakteri önemlidir. Toraks ultrasonu
(USG) plevranın kalınlığını, sıvının yerini (>50 mL),
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
321
322
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı /
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing
Tablo 2. Ampiyemin evreleri, bulguları ve tedavisi.
1. Evre: Eksudatif 2. Evre: Fibrinopürülan 3. Evre: Organizasyon
Plevralar ince
Paryetal plevra kalın
Visseral plevra kalın
Lokülasyon yok
Lokülasyon var
Fibroz kalınlaşmalar
Sıvı steril Sıvı enfekte
Pü
pH >7,20
pH <7,20
Hemitoraks ufalmaya başlar
Gluk >60 mg/dL
Gluk <40 mg/dL
VATS ile delokulasyon,
LDH Pl/Se<3 LDH Pl >1000 U/L
Dekortikasyon
Antibiyoterapi ile tedavi Tüp Toraksostomi, fibrinolitik tedavi
Videotorakoskopi, VATS
LDH: laktat dehidrojenaz; VATS: videotorakoskopi
loküle olup olmadığını söyleyebilir(19). Diffüz plevral
kalınlaşma ya da sıvının multiloküle olması eksudatif
sıvının özelliğidir.
Toraks bilgisayarlı tomografi (BT) ek olarak, intraparankimal obstrüktif lezyon ve atelektazi varlığı gösterir ve plevral efüzyonun etiyolojisinde yol göstericiliği
fazladır(20).
Manyetik rezonans akciğer parankimi hakkında yetersiz bilgi verir. Bu yüzden göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahi klinik pratiğinde pek kullanımı yoktur.
Ancak toraks BT çekilemeyen hastalara MR ile görüntüleme istenebilir.
KLİNİK
Klinik hastanın fizik kondüsyonuna, bakterinin tipine ve pü miktarına göre değişir. Parapnömonik efüzyon; ateş, halsizlik, öksürük, balgam, nefes darlığı gibi
non spesifik bulgularla gelebilir. Hastanın KOAH gibi
ek hastalıklarına bağlı olarak ya da efüzyonun miktarı
ile doğru orantılı olarak nefes darlığı artabilir. Pnömoni ve abseden klinik olarak ayrılması zordur. Kötü
kokulu balgam abse lehine yorumlanır. Bazen de sadece sepsis şeklinde bulgu verir.
Aeorop bakterilerin pnömonisi ve parapnömonik
efüzyon akut başlangıçlıdır. Göğüs ağrısı, ateş, lokositoz, öksürük, balgam sıklıkla rastlanır. Anaerobik
bakterilerin pnömonisi ve efüzyonu subakut başlangıçlıdır. Bu hastalar anemi, kilo kaybı, lokositoz gibi
bulgularla başvururken genelde aspirasyon riski olan
hasta grubudur(11).
Verilen tedaviye rağmen ateş ve lokositozun devam
ettiği parapnömonik efüzyonlu hastalarda ampiyem
mutlaka akla gelmelidir. Ampiyem kliniği non spesifik
ve bazen de asemptomatik olduğundan (%7-10) tanı
gecikebilir.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
Fizik muayenede ipsilateral hemitoraksda perküsyonda matite, oskültasyonda solunum seslerinde azalma,
laboratuvar bulgularında lokositoz, anemi ve sedimentasyonda yükselme görülebilir. Ampiyem BPF’ye
yol açarsa ani balgamda artış, öksürük görülür. Çoğu
zaman karşıya aspire edeceği için klinik hızla bozulur.
Ampiyeme göğüs duvarını aşıp cilde ilerlerse, ciltte lokal şişlik olabilir ya da buradan fistülize olabilir (empiyema necessitatis).
TEDAVİ
Plevral efüzyon olan pnömoniler hastanede tedavi
edilmelidir(21). Antibiyoterapi ampirik başlar, ama kültür sonucuna göre spesifik tedaviye geçilebilir. Plevral
efüzyonlu toplum kaynaklı pnömonilerde betalaktam
+ betalaktamaz inhibitörlü antibiyotiklerin kombinasyonu yada 2-3. kuşak sefelosporinler başlanırken,
hastane enfeksiyonu düşünüldüğü taktirde anti pseudomanal antibiyotikler, stafilokoksik enfeksiyon düşünüldüğü taktirde ise glikopeptitler başlanabilir(22).
Komplike olmayan parapnömonik efüzyonların tedavisinin süresi, pnömonilerden farklı değildir, ancak
bunların bazılarının ampiyeme ilerleyebileceği unutulmamalıdır. Bu yüzden tedavi standart başlansa
da, hastanın kliniğine göre karar verilir. Eğer antibiyoterapiye rağmen ateş ve lökositoz düşmezse, efüzyon boşaltılabilir. Hastanın yaşı, komorbid hastalığı,
etken patojenin virülansı, kronik akciğer hastalığı,
anaerop etken düşündüren (anemi varlığı, hipoalbuminemi, alkolizm, yutma güçlüğü) durumlarda drenaj
ihtimali artar. Radyografide hava sıvı seviyesinin görülmesi kesin drenaj endikasyonudur. Bunun sebebi
torasentez sonrası iyatrojenik hidropnömotoraks olabileceği gibi, iyatrojenik olmasa da bronkoplevral fistül ya da özafagus fistülünün bu seviyelenmeye sebep
olabileceğidir. Grafide multilokuasyonların görülmesi
komplike efüzyon ya da ampiyemi düşündürdüğü için
Karapınar K, Metin M.
Tablo 3. Parapnömonik effüzyonda tanı ve tedavi.
Tanı
KriterTedavi
Sınıf 1: Basit parapnömonik effüzyon
Dekübit grafide <10 mm sıvı
Antibiyotik
Torasentez gerek yok
Sınıf 2: Tipik parapnömonik effüzyon
Dekübit grafide >10 mm sıvı
Antibiyotik ve seri Torasentez
pH >7,2 glukoz >40 mg/dL
Gram boyama ve kültür negatif
Sınıf 3: Sınırda komplike parapnömonik
effüzyon
Antibiyotik, sık torasentez,
Gram boyama ve kültür negatif
pH 7-7,2 ve/veya
LDH >1000IU/L, glukoz >40 mg/dL,
Tüp torakostomi (bazen)
Sınıf 4: Basit komplike parapnömonik pH <7 ve/veya
effüzyon
Antibiyotik, tüp Torakostomi
Glukoz <40 mg/dL ve/veya
Gram boyama ya da kültür pozitif
Sınıf 5: Kompleks komplike parapnömonik effüzyon Sınıf 4’e ek olarak lokülasyonlar
Antibiyotik, Tüp Torakostomi
Fibrinolitik tedavi, VATS
Sınıf 6: Basit ampiyem
Antibiyotik, Tüp Torakostomi
Fibrinolitik tedavi, VATS
Pü, serbest sıvı ya da
Tek lokülasyon
Sınıf 7: Kompleks ampiyem
Pü, multiple lokülasyon
Antibiyotik, Tüp Torakostomi
Fibrinolitik tedavi, VATS
veya Dekortikasyon
VATS: videotorakoskopi
drene edilmelidir. Efüzyon tedavisi antibiyoterapiye ve drenajın etkinliğine bağlıdır. Normal şartlarda
10-14 gün tedavi yeterken multiloküle efüzyonlarda
drene edilmeyen poşlar nedeniyle iyileşme geç olacağından tedavinin süresi uzayacaktır. Eğer radyografide özellik yoksa plevral mayiinin özelliğine göre
de drenaj yapılabilir. Plevral efüzyonun pH, glukoz,
protein ve LDH düzeylerine öncelik verilmelidir. Bu
bilgiler ışığında parapnömonik efüzyonlara yaklaşım
Tablo 3’te özetlenmiştir(2).
Teropatik Torasentez
Plevral sıvının drenaj endikasyonu konulduktan sonra nasıl boşaltılacağı birçok etkene bağlı olacaktır.
Sıvının vizitozitesi, sıvının lokülasyonu, hastanın uygulanacak cerrahi girişimi tolere edebilirliği, cerrahi
işlemi uygulayacak cerrahın tecrübesi gibi birçok etken söz konusudur. Standart bir drenaj şekli yoktur,
önemli olan etkin drenaj ile bir an evvel akciğere ekspanse etmektir. Teropatik torasentezi parapnömonik
efüzyonun tedavisinde kullanımı 19. yüzyılda başlamıştır(23). Ancak günümüzde etkinliği giderek azalmıştır. Akut başlangıçlı parapnömonik efüzyonların
%25’inde tam drenaj sağlayıp tedavi edebilir. S. aureus ve anaerop bakterilerin etken olduğu efüzyonlarda lokülasyon erken dönemde olacağı için tedavi şansı
daha düşüktür. Light’a göre teropatik torasentez bir
defa kullanılır, eğer efüzyon nüks ederse ya da sıvının
biyokimyasal parametreli kötüleşirse tüp torakostomi
ile devamlı drenaj gereklidir(24). American College of
Clinical Pharmacy (ACCP)’nin 2006 uzlaşı raporuna
göre her iki drenaj yönteminin de kesinliği yoktur ancak, daha invazif bir yöntem denenmeden önce mutlaka hastanın kliniğine göre bu drenaj yöntemlerine
süre verilmelidir(25).
Tüp Torakostomi
Parapnömonik efüzyonun en sık drenaj tüp torakostomidir (TT). Ampiyemin 1 ve 2 evresinde faydalıdır.
Radyografide açılmayan lokülasyon görülürse, ultrasonografi (USG) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) ile
yeni drenaj yeri aranabilir. Grafide tam ekspansiyon
sağlanırsa drenajın 50-100 cc/gün altında olduğu zaman dren sonlandırılabilir. Bunun dışında dren çalışmıyorsa ve açılamıyorsa da sonlandırılmalıdır. Yoksa
sekonder enfeksiyon sebebi olabilir. Grafide ekspansiyon var, klinik düzelmiş ancak drenaj devam ediyorsa
VATS ile eksplorasyon seçeneği akla gelmelidir. Erken
evre parapnömonik efüzyonlarda 24-28 F dren tercih
edilebilirken, ampiyem varlığında tıkanma olasılığı fazla olduğu için en az 32 F dren tercih edilmelidir. Dren
tıkanırsa ya da lokülasyon devam ediyorsa dren içinden
fibrinolitik verilmesi iyi bir seçenek olabilir(25, 26).
İntraplevral Fibrinolitik Tedavi
Fibrinolitik tedavi özellikle ampiyemin fibrinopürülan safhasında ya da zor drene olan parapnömonik
efüzyonlarda etkili olabilir. Toraks boşluğunda oluşan
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
323
324
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı /
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing
fibrin septalar hem multilokülasyon yaparak hem de
toraks dreninin deliklerini tıkayarak drenajı engeller.
Erken dönemde verilecek fibrinolitik ajan dramatik
delokülasyon yaparak iyileşmeyi sağlayabilir ve hastanın ilerde olabileceği dekortikasyon gibi majör bir cerrahiye gerek kalmayabilir. Bu yüzden ampiyemi drene
eden kadar takip eden hekime çok iş düşer. Drenaj
sonrası akciğer grafisinde ya da toraks BT’de multilokülasyonların görülmesi, parankim kalitesi iyi olan
hastalarda fibrinolitik tedaviyi düşündürmelidir. En
bilinen fibrinolitik ajan streptokinaz 250.000 IU/gün,
50 cc serum fizyolojik (SF) içinde sulandırılarak intraplevral puşe verilir. İlk 3 gün tedaviye devam edilir.
Eğer 100 cc/gün’den daha az drenaj olur ya da grafide
belirgin ekspansiyon görülmezse ya da hemorajik drenaj görülürse tedaviye son verilir. Eğer etkili olduğu
düşünülüyorsa tedavi 6 güne tamamlanır. Tam ekspansiyon sağlanır ve 50 cc/gün altında drenaj olduğunda dren sonlandırılabilir. Allerjik yan etkileri olan
bu ajanının yerine ürokinaz da (100.000 Iu/gün/50
cc SF) kullanılabilir. Aynı şekilde doku plazminojen
aktivatörü olan alteplaz fibrinolizis için denenebilir
(50mg/gün/50 cc SF )(27, 28).
mutlaka beklenmelidir. Kesin süre olmamasına rağmen sedim’in 5’in altına indiği, ampiyem teşhisinden
sonra ortalama 2-3 aylık süre beklenmelidir. Önemli
olan visseral plevrayı total dekortike edip ekspansiyonu sağlamaktır (Resim 1).
Pariyetal plevrada restriksiyonu engellemek için totale yakın dekortike edilebilir. Hemorajisi olan, parankim kaçakların kaçınılmaz olduğu bir operasyondur.
Bu yüzden çift toraks dreni yerleştirilir. Ekspansiyonun maksimum olması için parankim kaçaklarının minimum olması gereklidir. Parankim kaçakları
onarılmalı, gerekli görülürse fibrin yapıştırıcı benzeri
ürünler kullanılabilmektedir. Postoperatif dönemde
yüksek negatif suction yapılır. Mortalitesi %1-10 olan
bu operasyonda ortalama yatış günü 7-10 beklenir(2).
Resim 1. Dekortikasyon ameliyatı.
Videotorakoskopi ile delokülasyon
Etkili drene edilemeyen 2. evre ampiyemlerde bir
diğer delokülasyon yöntemi, video yardımlı torakoskopik cerrahidir (VATS). Metin ve arkadaşlarının(29)
yaptığı çalışmada başarısının %100 olduğu ifade
edilmiştir. Tek ya da iki portdan yapılan VATS; künt
ve keskin disseksiyonlarla deloküle etmek, poşları
birleştirerek tek kavite haline getirmek, gereğinde
plevralardan biyopsi almak için idealdir. Visseral kalınlaşmış debrisler varlığında kısmi dekortikasyonda
aynı operasyonda yapılabilir, bu şekilde parankimin
ekspansiyonu sağlanabilerek tedavi başarısı artar. Genel durumu genel anesteziyi kaldıramayacağı düşünülen, komorbiditesi fazla olan seçilmiş hasta grubunda
lokal anestezi ve sedasyon altında tek yada iki port
açılarak benzer işlemler yapılabilir. Videotorakoskopi
olarak adlandırılan bu işlemde hız önemlidir. Bu yüzden VATS’ta tecrübeli cerrah ve anestezist uyumu videotorakoskopi operasyonu için gereklidir.
Dekortikasyon
Dekortikasyon operasyonu VATS ile de denenebilir
olsa da torakotomi ile daha iyi sağlıklı visseral dekortikasyon yapılabilir. Bu operasyon tümör cerrahisi
dışlanırsa, göğüs cerrahi kliniklerinde benign nedenlerle yapılan en majör cerrahilerden biridir. Hasta seçimi ve operasyonun beklenen yararı önemlidir. Benign nedenli olduğu için yapılan operasyon için acele
edilmemeli, BT’de visseral kalınlaşmanın oluşması
ve antibiyoterapinin etkisiyle parankimin iyileşmesi
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
Resim 2. PPA nedeniyle OWT yapılan bir hastada
VAC uygulaması.
Karapınar K, Metin M.
Resim 3. VAC tedavisi kavite oblitere olmuş ve
cildin revize edilmiş hali.
3.
Chadwick J, Mann WN. The medical works of Hippocrates. Springfield, Charles C Thomas, 1950.
4.
Sahn SA. Diagnosis and management of parapneumonic
effusions and empyema. Clin Infect Dis 2007; 45: 14806.
5.
Koegelenberg CFN, Diacon AH, Bolliger CT. Parapneumonic pleural effusion and empyema. Respiration 2008;
75: 241-50.
6.
Molnar TF. Current surgical treatment of thoracic empyema in adults. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32: 422-30.
7.
Begum SSS, Papagiannopoulos K. The use of vacuum-assisted wound closure therapy in thoracic operations. Ann
Thorac Surg 2012; 94: 1835-40.
8.
Miller JI. Post surgical empyema. In: Shields TW, LoCicero J, Ponn RB, Rusch VW, eds. General thoracic
surgery. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and
Wilkins; 2004:709-15.
9.
Alfageme I, Mu-oz F, Pe-a N, Umbría S. Empyema of the
thorax in adults. Etiology, microbiologic findings and
management. Chest 1993; 103: 839-43.
Açık drenaj ve VAC
Genel durumu iyi olmayan cerrahiyi tolere edemeyen ampiyemli hastalarda, fibrinolitik tedavi ya da
videotorakoskopi başarısız kalırsa, açık drenaj ya da
vakum yardımlı kapama denenebilir. Açık drenaj 2
tipte olur. Birincisi 1 kot parsiyel eksize edilerek ve
geniş bir dren yerleştirilerek yapılan devamlı drenaj
yöntemidir. Kot eksizyonu videotorakoskopi sırasında bu operasyonun fayda sağlamadığı düşünüldüğü
zaman yapılabilir. Drenin ucu torbaya bağlanarak
kronik drenaj yapılabilir. İkincisi 2-3 kotun parsiyel rezeke edilerek elosser flebi (OWT) açılmasıdır.
Buradan günlük pansuman ya da yıkama rahatlıkla
yapılır. Granülasyon ve obliterasyon erken dönemde olur. Ampiyemin 3. safhasında akciğer visseral
plevrası kalın olduğu için büzüşmez. Bu iki işleminde bu dönemde yapılmasına dikkat edilmelidir(2).
Daha çok açık yara tedavisinde tercih edilen vakum
yardımlı kapama (Vacuum-Assisted Closure, VAC)
tedavisinin son yıllarda göğüs cerrahisi kliniklerinde
kullanımı artmaktadır. Bizim çalışmamızda postpnömonektomik ampiyem (PPA) tedavisinde OWT
içinden uyguladığımız VAC tedavisinde başarılı sonuçlar aldık(30) (Resim 2, 3). Bunun haricinde akciğer
parankiminin olduğu parapnömonik ampiyemlerin
tedavisinde de OWT yapılmadan, daha küçük insizyondan mini VAC yerleştirilerek başarıya ulaşıldığını
ifade eden, akciğerin iyileşerek ekspanse olduğunu
ifade eden yayınlar mevcuttur(31-33).
KAYNAKLAR
1.
Bechara R, Ernst A. Malign olmayan plevral efüzyonların tıbbi olarak değerlendirilmesi. In: Sugarbaker D.J,
Bueno R. Çeviri editörleri Yüksel M. Topçu S. Erişkin
Göğüs Cerrahisi. Nobel Tıp Kitabevleri 2011 say: 914.
2.
Erdoğdu V, Metin M. parapnömonik efüzyon ve ampiyem. Solunum 2013; 15: 69-76.
10. Bartlett JG, Finegold SM. Anaerobic infections of the
lung and pleu-ral space. Am Rev Respir Dis 1974; 110:
56-77.
11. Varkey B, Rose HD, Kutty CP, Politis J. Empyema thoracis during a ten-year period. Analysis of 72 cases and
comparison to a previous study (1952 to 1967). Arch Intern Med 1981; 141: 1771-6.
12. Eastham KM, Freeman R, Kearns AM, Eltringham G,
Clark J, Leeming J, et al. Clinical features, aetiology and
outcome of empyema in child-ren in the north east of
England. Thorax 2004; 59: 522-5.
13. Ferguson AD, Prescott RJ, Selkon JB, Watson D, Swinburn CR. The clinical course and management of thoracic
empyema. QJM 1996; 89: 285-9.
14. Davies CW, Kearney SE, Gleeson FV, Davies RJ. Predictors of
outco-me and long-term survival in patients with pleural infection. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1682-7.
15. Bartlett JG, Gorbach SL, Thadepalli H, Finegold SM. Bacteriology of empyema. Lancet 1974; 1: 338-40.
16. Yauba MS, Ahmed H, Imoudu IA, Yusuf MO, Makarfi
HU. Empyema necessitans complicating pleural effusion
associated with proteus species infection: a diagnostic
dilemma. Case Rep Pediatr 2015; 2015: 108174.
17. Andrews NC, Parker EF, Shaw RR, Wilson NJ, Webb
WR. Management of nontuberculous empyema. Am Rev
Respir Dis 1962; 85: 935-6.
18. Twersky J. Radiographic Evaluation of the Lungs and
Chest. In: Shields TW., LoCicero J, Reed CE, Feins RH
(eds). General Thoracic Surgery, 7th Edition. Lippincott
Williams & Wilkins, 2009: 122-48.
19. Dietrich CF, Mathis G, Cui XW, Ignee A, Hocke M, Hirche TO. Ultrasound of the pleurae and lungs. Ultrasound
Med Biol 2015; 41: 351-65.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
325
326
Parapnömonik Efüzyonlara Yaklaşım: Sınıflama, Ne Zaman, Hangi Tedavi Uygulanmalı /
Approach to Parapneumonic Effusions: Classification, Selection of Treatment and Its Timing
20. Hoang JK, Washington L, Miller WT. Computed Tomography of the Lungs, Pleura, and Chest Wall In: Shields
TW., LoCicero J, Reed CE, Feins RH (eds). General Thoracic Surgery, 7th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 150-66.
21. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB,
Broughton WA, Campbell GD, et al; American Thoracic
Society. Guidelines for the management of adults with
community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 163: 1730-54.
22. Filiz A, Bayram N, Dikensoy Ö. Parapnömonik sıvıların
tanı ve tedavisi. Türk Toraks Dergisi Ek- Plevral Sıvılara
Cerrahi Yaklaşım 2002; 3: 03-12.
23. Light RW, Rodriguez RM. Management of parapneumonic effusions. Clin Chest Med 1998; 19: 373-82.
24. Light RW, Girard WM, Jenkinson SG, George RB. Parapneumonic effusions. Am J Med 1980; 69: 507-12.
25. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, Ruiz A. Usefulness of
the British Thoracic Society and the American College
of Chest Physicians guidelines in predicting pleural drainage of non-purulent parapneumonic effusions. Respir
Med 2006; 100: 933-7.
26. Light RW. Management of parapneumonic effusions.
Arch Intern Med 1981; 141: 1339-41.
27. Chung CL, Chen CH, Yeh CY, Sheu JR, Chang SC. Early
effective drainage in the treatment of loculated tuberculous pleurisy. Eur Respir J 2008; 31: 1261-7.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 319-326
28. Tuncozgur B, Ustunsoy H, Sivrikoz MC, , Dikensoy O,
Topal M, Sanli M, et al. Intrapleural urokinase in the
management of parapneumonic empyema: a randomized
controlled trial. Int J Clin Pract 2001; 55: 658-60.
29. Metin M, Yeginsu A, Sayar A, Alzafer S, Solak O, Ozgul
A, et al. Treatment of multiloculated empyema thoracis
using minimally invasive methods. Singapore Med J
2010; 51: 242-6.
30. Karapinar K, Saydam Ö, Metin M, Metin M, Erdogan S,
Aker C, Arik B, et al. Experience with Vacuum-Assisted
Closure in the Management of Postpneumonectomy Empyema: An Analysis of Eight Cases. Thorac Cardiovasc
Surg 2015.
31. Hofmann HS, Neu R, Potzger T, Schemm R, Grosser
C, Szöke T, et al. Minimally Invasive Vacuum-Assisted
Closure Therapy With Instillation (Mini-VAC-Instill) for
Pleural Empyema. Surg Innov 2015; 22: 235-9.
32. Hofmann HS, Schemm R, Grosser C, Szöke T, Sziklavari
Z. Vacuum-assisted closure ofpleural empyema without
classic open-window thoracostomy. Ann Thorac Surg
2012; 93: 1741-2.
33. Sziklavari Z, Grosser C, Neu R, Schemm R, Szöke T, Ried
M, et al. Minimally invasive vacuum-assisted closure
therapy in the management of complex pleural empyema. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2013; 17: 49-53.
Derleme Review
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve
Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by
Current Literature
Dr. Halil TÖZÜM, Dr. Tahir Şevval EREN
İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul
ÖZET
Plevra yaprakları arasında lenfatik sıvı birikimi ile karakterize olan şilotoraks, nadir rastlanmasına rağmen, ciddi
metabolik ve immünolojik bozukluklara yol açabilen önemli bir klinik problemdir. Normal bir diyetle beslenen bireylerde, süt benzeri (şilöz) bir plevral sıvının tespit edilmesi, şilotoraks tanısı için güçlü bir delildir. Şilöz sıvı ilk kez
1633 yılında Bartolet tarafından tarif edilmiştir(1) ve devam eden süreçte birçok etyolojik sebep ortaya konulmuştur.
Etyolojik sebepler basitçe travmatik ve non-travmatik sebepler olarak iki ana başlıkta toplanabilir. Şilotoraks oluşumunda asıl sebep, herhangi bir mekanizma yoluyla lenfatik duktusun bütünlüğünün bozulması ya da obstrükte
olmasıdır(2). Metabolitler, su, yağda eriyen vitaminler ve elektrolitler açısından zengin olan lenfatik sıvının sürekli
olarak kaybedilmesi, özellikle çocuklarda ve başka hastalıkları olan kişilerde, önemli bir morbidite ve mortalite sebebi olabilmektedir. Bu durumda tanı konulur konulmaz tedaviye başlanmalıdır. Ancak şilotoraksın en uygun tedavisi
halen tartışmalı olup(3), konservatif yöntemlerden cerrahi yöntemlere uzanan bir algoritma izlenmektedir(4). Son
yıllarda ise minimal invaziv girişimlerin konservatif yöntemlerle birleştirildiği tedavi modaliteleri de (talk plörodez,
lenfanjiogram ile terapötik embolizasyon gibi) öne çıkmaya başlamıştır(5-6).
Anahtar Kelimeler: Şilotoraks, psödoşilotorkas, tedavi
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Opr. Dr. Halil TÖZÜM
İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.068
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
327
328
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi /
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature
SUMMARY
Chylothorax is characterized by accumulation of the lymphatic fluid between pleural leaves, although the occurrence is rare, serious metabolic and immunologic disorders that can lead to a significant clinical problem. It is a
strong evidence for the diagnosis of chylothorax in individuals of fed a normal diet when the milk-like pleural
fluid (chylous) is detected. Chylous liquid was described in 1633 for the first time by Bartole(1) and ongoing process many etiological reasons revealed. Etiological reasons can be collected simply traumatic and non-traumatic
causes as a two main topic. The real reason in the formation of Chylothorax is lymphatic ductus stenting integrity
degredation or obstruction through any mechanism(2). In terms of continuous losing fat-soluble vitamins, metabolites, water, and electrolytes are rich lymphatic fluid, can be an important cause of morbidity and mortality
especially in children and people with other diseases. In this case, treatment should be initiated as soon as when
the diagnosed. But, still the most appropriate treatment of chylothorax is debatable(3), and an algorithm is monitored from conservative methods to surgical methods(4). In recent years, treatment modelities (like talk ploredezis
and lenfanjiogram as therapeutic embolization) are also began to come forward which are minimally invasive
initiatives are combined with the conservative methods(5, 6).
Keywords: Chylothorax, pseudochylothorax, treatment
GİRİŞ
Duktus torasikus (DT), lenfatik sistemi venöz sisteme
bağlayan ana damar olmakla birlikte, gastrointestinal
sistemden emilen uzun zincirli lipidleri taşımakla ve
ekstra vasküler proteinlerin kana geri dönmesini sağlamakla da görevlidir. Karbon sayısı 10’dan az olan
yağ asitleri doğrudan portal sistem tarafından emilirken, daha fazla karbon içeren yağ asitleri şilomikronlara dönüştürülür ve lenfatik sistem tarafından
vücuda alınır.
Lomber 2. vertebra düzeyinde sisterna şiliden kaynaklanan DT, torakal 10-12. vertebralar düzeyinde
aortun sağ tarafından, aortik hiatus yolu ile toraksa
girer. Özofagusun arkasında yukarıya doğru ilerleyen
DT, torakal 5-6. vertebralar düzeyinde, vertebra korpusunun önünden geçerek sol hemitoraksa girer. Bu
noktadan sonra özofagusun solundan ilerleyerek, torasik çıkışın arkasından geçer ve klavikulanın 3-4 cm
üstünde, servikal 6-7. vertebralar düzeyinde kendi arkını oluşturur. Anterior skalen kasın medialinde aşağıya doğru devam eden DT, sol subklavian ve juguler
venin birleşim noktasından sistemik venöz dolaşıma
katılır. Bu klasik DT anatomisinin bilinmesi, şilotoraksın invaziv tedavilerinin temelini oluşturur. Ancak
DT anatomisinin %50’den fazla oranda varyantları olduğu da bilinmektedir(7-8). Bu durum hem cerrahi hem
de minimal invaziv tedavilerin teknik olarak zorluğuna ve de başarısızlığına neden olabilmektedir.
Duktus duvarındaki düz kas lifleri 10-15 saniyede bir
kasılarak ileriye doğru hareketi sağlarlar. Duktus boyunca yer alan tek taraflı kapakçıkların varlığı ve intratorasik basıncın abdomene göre negatif olması yine
tek taraflı lenfatik akıma yardımcı olur. Barsaklardan
ve karaciğerden gelen lenf sıvısının oluşum hızı da bu
akımı etkiler. Duktus torasikus içinde şilöz sıvının
akım hızı, istirahat ve yemekler ile değişmekle birlikGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
te, 0,38-3,9 mL/dk hızındadır(9). Günlük olarak 2500
mL kadar lenfatik akım volümü oluşabilir(10).
ETYOLOJİ
Şilotoraksın bilinen etyolojik sebepleri Tablo 1’de görülmektedir. Şilotoraksın en sık sebebi cerrahi travmalardır. Seksen iki hastayı içeren bir seride %45
oranında cerrahi travmaya bağlı olarak, %21 oranında ise malignite ile ilişkili olarak şilotoraks görüldüğü
bildirilmiştir(11). İleri cerrahi tedavilerin uygulandığı merkezlerde nadir ancak kaçınılmaz bir ameliyat
komplikasyonudur. Kalp ve toraks cerrahisi sonrasında %0,5-2,5 oranında görüldüğü bildirilmiştir(12). Her
ne kadar en sık olarak kardiyak anomali cerrahisi sonrası görüldüğü kabul edilmekte ise de, torasik cerrahinin de önemli bir etyolojik sebep olduğu aşikardır.
Malignite sebebi ile akciğer rezeksiyonu yapılan 3120
hastalık bir seride %2,15 oranında şilotoraks geliştiği bildirilirken(5), 1580 hastalık bir başka seride bu
oran %2,3 olarak bildirilmiştir(13). Özellikle servikal
ve torakal bölgede yapılan lenf nodu diseksiyonları
ve özofagus cerrahisi önemli bir risk içerir(14-15). İnen
aort çevresinde gerçekleştirilen abdominal cerrahiler
sonrasında bile şilotoraks riski mevcuttur(16).
Konjenital şilotoraks, primer şilotoraks olarak da bilinir. Doğum sırasında hiperekstansiyona bağlı venöz
basınç artışı duktus da rüptüre sebep olabilir. Yine
DT atrezisi, pulmoner lenfanjiyomatozis gibi bazı doğumsal lenfatik malformasyonlar da şilotoraksa neden olabilir. Klinik tablo “neonatal dönemde dispne”
ile ortaya çıkar.
Torasik duktusun doğrudan yaralanmasına neden
olan penetran travmalar ya da omurganın hiperekstansiyonuna sebep olarak duktusun bütünlüğünde
bozulmalara yol açabilecek künt travmalar da şilo-
Tözüm H, Eren TŞ.
Tablo 1. Şilotoraks’ın etyolojisi.
1- Travmatik şilotoraks
kendiliğinden gerileyen bir şilotoraks olgusu, etyolojinin ne kadar geniş olabileceğini göstermesi açısından önemlidir(22).
- Künt veya penetran travmalar
- Torasik, servikal ve bazı abdominal cerrahi
girişimler
- Diyagnostik amaçlı girişimsel işlemler
2- Non-travmatik şilotoraks
• Konjenital şilotoraks
- Konjenital lenfatik malformasyonlar
- Duktus torasikus atrezisi
- Doğum travması
• Tümör ilişkili şilotoraks
- Benign ya da malign tümöral infiltrasyonlar
ve basılar
• İnfeksiyonlarla ilişkili şilotoraks
- Tüberküloz lenfadenit
-Mediyastinit
- Asendan lenfanjitis
• Diğer başka nedenlerle ilişkili şilotoraks
- Superior vena cava veya sol subclavian ya da
juguler venin trombozu
-Sarkoidoz
-Amiloidoz
-Pankreatit
- Şilöz aside ikincil
- Radyoterapiye bağlı olarak
-İdiyopatik
toraks sebebidir(15). Subklavian damarlar, aort ve
sempatik zincir ile ilgili cerrahi müdahalelerde ya da
girişimsel işlemlerde de şilotoraks riski mevcuttur.
Son yıllarda uygulanması artan “kalıcı tünelli santral
kateterizasyonlar” sonrasında vena cava superiorun
obstrüksiyonu ile gelişen şilotoraks vakaları da yakın
zamanda bildirilmiştir(17).
Travma dışı şilotoraks sebeplerinin birçoğu tümörler
ile ilişkilidir. Tümörün doğrudan invazyonu ya da tümör embolileri ile duktusun obstrüksiyonu sonucu
oluşurlar. Bunlar içinde de en sık sebep lenfomalardır.
Lenfoma dışında, multiple myelom, bronkojenik karsinom, Wilms tümörü gibi başka tümörlerde de görülebilirler(18). İnfeksiyonlara bağlı şilotoraks gelişmiş
ülkelerde pek az görülür. Ancak tüberküloz lenfadenit
geri kalmış ülkelerde sık rastlanan bir şilotoraks nedenidir(19). Son yıllarda lenfatik sistemde anomaliler
ile karakterize olan “yellow nail sendromuna” bağlı
şilotoraks olguları da bildirilir olmuştur(20-21). Yine
2011 yılında bildirilen ve substernal bir guatrın DT’ye
basısı ile gelişen ve transservikal tiroidektomi sonrası
TANI ve KLİNİK GÖRÜNÜM
Plevral efüzyonun nadir sebeplerinden biri olan şilotoraksta ortaya çıkan plevral sıvı, bulanık ve bazen de
süt görünümündedir(23). Ağırlıklı olarak şilomikronlardan ve düşük dansiteli lipoproteinlerden oluşur(24).
Oluşan şilöz sıvının PH’ı 7,4-7,8 arasındadır. Eksudatif karakterdeki bu sıvıda belirgin lenfosit hâkimiyeti
mevcuttur. Trigliseritler açısından zengin olan sıvıda
kolesterol/trigliserit oranı daima 1’den küçüktür. Kültür sterildir ve şilöz sıvı non-irritandır(25).
Tanı, torasentez ile alınan plevral sıvının biyokimyasal olarak analizi ile kesinleştirilir. Şilöz sıvının karakteristik “süt benzeri” görüntüsü şilotoraks şüphesi
uyandırır ancak kesin tanı koydurucu değildir. Şilöz
görünümlü sıvılara, psödoşilotoraks ve ampiyemde de
rastlanması mümkündür ve mutlaka ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Yine olguların birçoğunda, şilöz olmayan ve
çoğunluğu eksuda karakterinde olmakla birlikte transuda karakterinde sıvılara dahi rastlanabilir. Non-şilöz
görünüm sanıldığı kadar nadir değildir. Şilomikronların varlığının gösterilmesi ile tanı konulmuş olan 79
olguluk bir seride, sadece %44 oranında şilöz sıvı tespit
edilmiştir(24). Aynı çalışmada non-şilöz sıvıların %14
oranında transuda karakterinde olduğu ortaya konulmuştur. Transuda tespit edilen hastalar sıklıkla karaciğer sirozu ya da nefrotik sendrom ile ilişkilidir(24-26).
Genel bir bilgi olarak, biyokimyasal tetkiklerde 110
mg/dL üzerinde trigliserid olması, kolesterol/trigliserid oranının 1’den küçük olması ve mikroskopik
olarak Sudan III (sudan kırmızısı) ile boyanan yağ
globüllerinin görülmesi tanı koydurucu kabul edilir.
Yukarıda bahsedilen 79 hastalık seri de sıvıların genel
trigliserit düzeyi 787+797 mg/dL, kolesterol düzeyi
ise 66+30 mg/dL olarak tespit edilmiştir. Ancak toplam 10 hastada trigliserit düzeyi 110 mg/dL’nin altında ve ikisinde ise 50 mg/dL’nin altında tespit edilmiştir(24). Trigliserit düzeyinin yüksek olması önemli
bir belirti olmakla birlikte, trigliserit düzeyi 50 mg/
dL altında olan sıvıların da %5 oranında şilotoraks
olma ihtimali bulunduğu akılda tutulmalıdır(7). Doğrusu şudur ki, şilotoraksta sıvının karakteristiği, altta
yatan birincil hastalığa ve hastanın beslenme alışkanlıklarına göre değişebilir(24-27). Özellikle postoperatif
şilotoraks olgularında sıvının trigliserit düzeylerinin
açlığa bağlı olarak düşük olabileceği de akılda tutulmalıdır(24). Yine maligniteye bağlı şilotorakslarda, asıl
hastalığın yol açtığı malnutrisyonlar da plevral sıvı
trigliserit düzeyinin düşük olmasına sebep olacaktır.
En kesin tanıya, plevral sıvıda lipoprotein analizi ile
şilomikronların gösterilmesi sayesinde ulaşılır(10).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
329
330
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi /
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature
Ampiyemde sıvı sıklıkla kötü kokuludur ve plevral kalınlaşmalar da izlenir. Ancak şilotoraksta sıvı irritan
olmadığı için plevral kalınlaşma beklenmez ve bakteriyostatik özelliğinden dolayı kokusuzdur. Şilöz mayi
içerdiği yağ asitleri ve lesitin sayesinde bakteriyostatik özelliktedir ve bu sebeple kültürler sterildir. Yine
ampiyemde plevral sıvı polimorf lökositlerden zengin iken, şilotoraksta lenfosit hâkimiyeti mevcuttur.
Ayırıcı tanıda, eski bir yöntem olarak, bulanık sıvı,
santrifüje edilir; üstte kalan kısım berrak ise bu sıvı
ampiyemdir; halen bulanık ise şilotoraks ya da psödoşilotorakstır(28). Şilotoraks ile psödoşilotoraksın ayırıcı tanısına ise daha sonra değinilecektir.
Radyolojik olarak tipik plevral efüzyon görünümleri
mevcuttur. Ancak erken dönemde şiloma henüz plevraya drene olmadı ise, mediastinal radyoopak görümler tespit edilebilir. Travmatik şilotoraks, travmayı
takiben 2-10 gün içinde ortaya çıkar. Çünkü öncelikle
mediyastinal bölgede şiloma gelişir. Plevral efüzyon
%50 sağ hemitoraksta, %33,3 sol hemitoraksta ve
%16,7 bilateral olarak tespit edilir(10). Bilgisayarlı tomografi (BT), olası birincil etyolojik nedenleri göstermesi (tümör, mediastinal lenfadenopati vb.) açısından önemlidir.
Başlangıçta plevral efüzyona bağlı olarak ortaya çıkan “solunum sıkıntısı” ilk belirtidir. Sıvının artışı
ile birlikte orantılı olarak artış gösterir. Şilöz sıvının
plevral yüzeylere irritan olmaması sebebi ile göğüs
ağrısı ve ateş gibi belirtilere pek sık rastlanmamasına
rağmen öksürük, dispne ile birlikte ortaya çıkabilir.
Aynı tarafta solunum sesleri azalmıştır ve perküsyonla matite alınır. Şilöz sıvı kaybı arttıkça, lenfopeni
ve hipoalbuminemi de tabloya eklenecektir. Protein,
yağ, elektrolit, bikarbonat, lenfosit ve yağda eriyen
vitaminden zengin şilöz sıvı kaybı malnutrisyon, kilo
kaybı, kas zayıflığı, dehidratasyon, metabolik asidoz
ve immünolojik yetmezliğe sebep olmaktadır(10). Bu
şartlarda fırsatçı infeksiyonlar da tabloya eklenebilir.
TEDAVİ
Şilotoraksta tedavinin temel amacı, plevral mayi sebebi ile ortaya çıkan solunum sıkıntısı gibi belirtileri
kontrol altına almak, altta yatan sebebi belirleyerek
ortadan kaldırmak ve olası komplikasyonların önüne
geçmektir(10). Bu doğrultuda bakıldığında ise, tedavi,
altta yatan sebebe yönelik tedavi, konservatif tedavi
ve agresif cerrahi tedaviler olarak üç guruba ayrılabilir. Ancak son dönemde bildirilen veriler de göz önüne
alındığında, bu üç maddeye, minimal invaziv girişimsel tedavi seçeneğinin de eklenmesi gerekmektedir.
Çoğu vakada, daha kesin tanıya ulaşılmadan bile, plevral sıvının drene edilmesi gerekir. Torasentez pratik bir
yöntem olmakla birlikte, sıvı oluşumunun fazla olduğu
birçok hastada, tüp torakostomi ile kapalı su altı dreGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
najının sağlanması gerekir. Bu süreçte, özellikle çocuk
hastalarda, drene edilen sıvı miktarı iyi takip edilmeli,
gereğinde yerine koyma tedavisi uygulanmalıdır(29).
Drenaj ile birlikte, duktustan lenfatik akımı azaltabilmek için gerekli önlemler alınır. Uzun zincirli yağ
asitlerinin diyetten tamamen çıkarılması gerekir.
Orta zincirli yağ asitleri (8-12 karbonlu) doğrudan
portal sistem yolu ile emildiği için diyette bulunmalarında bir sakınca yoktur. Ancak diyette kısıtlama ile
plevral sıvı drenajının azaltılamadığı hastalarda, oral
alımın tamamen kesilmesi ve parenteral beslenmeye
(TPN) geçilmesi gerekir. Orta zincirli yağ asitlerinin
kullanıldığı enteral beslenme diyetleri özellikle klinik
durumun stabil olduğu hastalarda başarılı olabilmektedir(30). Takuwa ve arkadaşlarının(15) 2012 yılında yayınladığı bir çalışmada, benzer şekilde, 37 pulmoner
rezeksiyona ikincil gelişmiş şilotoraks hastasında bu
yolla %62 başarı sağlandığı bildirilmiştir. Cho ve arkadaşlarının(5) 2014 yılında yayınladığı bir 67 olguluk
bir çalışmada, TPN uygulanan 46 hastanın 24’ünde
başarı sağlandığı, 20’sinde tedaviye talk plörodez eklenerek başarı sağlandığı ve sadece 2 hastanın cerrahi
tedaviye gittiği bildirilmiştir. Aynı seride, 21 hastaya
orta zincirli yağ asitleri ile enteral beslenme uygulanmış, bu hastaların 10’u başarılı şekilde tedavi edilirken, 4 hasta TPN’ye geçilmesi sonrası ve 7 hastada
TPN ile plörodezin kombine edilmesi sonrası düzelmiştir. Akın ve arkadaşlarının(14) 26 vakalık serisinde
konservatif tedavinin %73 oranında başarılı olduğu
bildirilmiştir. Bu şartlarda konservatif yaklaşım ile
özellikle çocuk hastalarda 1-3 hafta içinde %80 oranında başarı sağladığını bildiren yazarlar olmuştur(31).
Konservatif tedavinin başarısız kaldığı durumlarda,
cerrahi seçenekler öncesi, en sık önerilen seçeneklerden biri de somatostatin ve analoglarıdır. Uzun etkili
bir sentetik somatostatin analoğu olan “oktreotid”,
yüksek tedavi başarıları sağlayabilmektedir(32-33). Oktreotid splankik alanda vazokonstrüksiyon yaratarak,
intestinal kan akımını azaltır. İntestinal kan akımının
azalması ile lipidlerin emilimi ve şilomikronların oluşumu da azalır. Bu ise lenfatik sıvı oluşumunun azalmasına neden olur(29). Yine lenfatik damarlarda da
vazokonstrüksiyon sağlayarak lenfatik akımı yavaşlatır(34). Bu etkileri ile şilotoraks tedavisine katkı sağlayan
oktreotid, cerrahi tedavi ile birlikte ya da cerrahi kontrendikasyon varlığında konservatif yaklaşımda önemli
bir seçenektir(35). Literatürde genel olarak önerilen,
somatostatin ve analoglarının, metabolik dengenin
bozulmadığı şilotoraks hastalarında, erken dönemde
kullanılmalarıdır(36). Ancak oktreotid tedavisinde, büyük hacimli şilöz sıvı kaçaklarına rağmen 7 güne kadar
ısrar edilmesini gerektiğini ve başarı sağlanabileceğini
söyleyen önemli yayınlar da mevcuttur(37).
Plöredez, bir başka cerrahi seçenek öncesi, konservatif tedaviye ek olarak ya da cerrahi işleme ek olarak
Tözüm H, Eren TŞ.
önerilen (plörektomi) uygulamadır. Hem konservatif
tedavinin başarısını artırdığı hem de cerrahi tedavi
sonrası nüksü azalttığı yönünde yayınlar mevcuttur(5,
14, 38)
. Plörodez için talk dışında, OK-432 (pikibasil)(15)
gibi yeni ajanlar da önerilmektedir. Yine farmakolojik
tedaviye ek olarak, oktreotid, orlistat, etilefrine gibi
ajanlardan başka, alfa-1 adrenerjik agonist etki ile
lenfatik sistemde vazokonstrüksiyon yapan Midodrine’in, cerrahi duktus ligasyonuna rağmen başarı
sağlanamayan şilotoraks hastalarında etki gösterdiğini bildiren yayınlar vardır(39). Bir başka farmakolojik
ajan olan immünsupresif Sirolismus’un (rapamycin),
özellikle lenfanjiyomyomatozis olgularında etkinliğini bildiren yazarlar olmuştur(40-41).
rılı olmuş, 73 hastada (%67) duktus kateterizasyonu
sağlanabilmiştir. Kateterizasyonun başarıldığı hastaların %90’da endovasküler koiller ya da sıvı embolik
maddeler yolu ile tedaviı sağlanmıştır. Bu çalışmada,
sadece %3 minör komplikasyon oranı ile, öncesinde
cerrahi olarak başarısız kalınmış hastalarda dahi %88
tedavi başarısı gösterilmiştir(45). Kawasaki ve arkadaşlarının(46) 2013 yılında yayınladıkları bir başka
çalışmada, tedaviye dirençli şilöz sıvı kaçakları majör,
minör ve saptanamayan kaçaklar olarak sınıflandırılmıştır. Bu hastalarda, minör kaçağı olan ve saptanamayan kaçakları olan olgularda lenfanjiografi tam
başarı sağlarken, majör kaçağı olan olgularda %28,5
oranında başarı sağlandığı bildirilmiştir.
Son yıllarda, cerrahi seçenek öncesi minimal invaziv
tedavi seçeneklerinin başarılı olabileceğini bildiren
yayınlar ivme kazanmıştır. Ancak bu tür tedavileri
başarıyla uygulayan merkezlerin girişimsel tecrübe
ve teknolojik ekipman açısından yeterli olması gerekmektedir. Lenfatik görüntüleme yöntemlerinin
maliyet ve etki açısından yetersiz olduğunu bildiren
yayınlar olduğu gibi(3), tek başına ya da BT ile birlikte
yüksek başarı oranı bildiren yayınlar da mevcuttur(42).
Lenfanjiografi bir görüntüleme yöntemi olarak çeşitli sebeplerle geride kalmış olmasına rağmen, lenfatik
sızıntıları önleyecek bir tedavi yöntemi olarak önemlidir(6). Lafont ve arkadaşlarının(6) 2011 yılında yayınladıkları çalışmalarında, lenfatik kaçağın 500 mL/
günün üstünde olduğu hastalarda %35 oranında ve
500mL/günün altında olan hastalarda %70 oranında
başarı bildirilmiştir. Yöntemin başarısı için yaş, cinsiyet, lenf kanalı hasarı ve müdahale için geçen süre
anlamsız bulunmuş olup, lenf kaçağı miktarının asıl
belirleyici olduğu tespit edilmiştir. Benzer şekilde,
Lyon ve arkadaşları(8), düşük çıkışlı lenfatik kaçağın
konservatif tedaviye yanıt vereceğini ve yüksek çıkışlı
kaçaklarda girişimsel yöntemlerin başarı sağlayabileceğini iddia etmişlerdir. Girişimsel perkütan yöntemlerin tercih edilmesinde asıl nedenler, duktusun değişkenliği yüksek anatomisi ve genel durumu itibarı
ile cerrahi için yüksek riskli hasta popülasyonlarıdır(8).
Geleneksel olarak lenfanjiografi ayaktan yapılmaktadır. Ancak son dönemlerde inguinal bölgeden yapılarak sisterna şilide dahi embolizasyon yapılmasına olanak veren yeni teknikler, yöntemi daha kullanışlı ve
daha güvenilir hale getirmişlerdir(43). Minimal invaziv
embozlizasyon yöntemleri cerrahi öncesi bir seçenek
olduğu kadar, cerrahi sonrası başarısız kalınmış hastalarda da bir kurtarma seçeneği olarak uygulanabilir(44). Farklı olgu serilerinin beraber değerlendirildiği
90 olguluk bir başka çalışmada, perkütan yöntemlerin
başarı oranı %69 olarak tespit edilmiş ve %2 morbidite ve mortalite olmadan, cerrahi seçenekler öncesi önemli bir yöntem olarak önerilmiştir(17). Itkin ve
arkadaşlarının(45) 2010 yılında yayınladıkları bir çalışmada ise, 109 hastanın 108’de lenfanjiogram başa-
Konservatif tedavinin hangi şartlarda ve ne kadar sürede sonlandırılacağı halen tartışmalı bir konudur(29).
Zabeck ve arkadaşlarının(13) 2011 tarihli bir yayınında, tüm tedavi yöntemlerine rağmen cerrahi tedavi
gerekliliği %31 olarak bildirilmiştir. Cerrahi tedavi
için en iyi gösterge şilöz kaçağın miktarıdır. Zabeck
ve arkadaşları(11) 900 mL/gün kaçak için erken cerrahi
tedavi önerirken, Cho ve arkadaşları(5) 5 günde 21,6
mL/kg’dan fazla sıvı drenajı ve/veya beraberinde hava
kaçağı olması durumunda erken cerrahi önermişlerdir. Takuwa ve arkadaşları(13) ise düşük yağlı diyete
rağmen ilk 24 saat için 500 mL’den fazla şilöz drenaj
olması durumunda yine cerrahi seçeneği işaret etmişlerdir. Paul ve arkadaşları(38) günde 1 litreyi aşan kaçak
durumlarında ya da nüks şilotorakslarda yüksek cerrahi tedavi başarıları bildirmişlerdir. Başka bazı otörler miktar belirtmeden, yüksek şilöz kaçakta cerrahi
tedavi hipotezini doğrulamışlardır(8-15).
Cerrahi girişim torakotomi ile ya da son dönemler de
iyice hız kazanan videotorakoskopik yöntemler ile
gerçekleştirilir. Duktusda hasarın görülerek doğrudan tamir edilmesi ya da kütle ligasyonu temel prensiplerdir. Bazı yayınlarda cerrahi olmayan sebeplerin
nadiren cerrahi tedavi gerektirdiği bildirilmiş olmakla
birlikte(11), konservatif tedavinin travmatik şilotoraks
olgularının yarısına yakınını tedavi ettiğini bildiren
yayınlar da mevcuttur(3).
Cerrahi olarak duktusun ya da kütle ligasyonunun
başarısı %90’lar düzeyindedir(38). Herşeye rağmen bir
grup hastada başarı sağlanamaz(3). Bu tür hastalarda
plöroperitoneal şantlar semptomatik tedaviyi sağlamaya yardım edebilirler(29-38). Yine başarısızlık durumunda ya da lenfanjiyomyomatozis gibi yaygın kaçak
görülen durumlarda, siterna şili düzeyinde de duktus
ligatüre edilebilir(47). Çoğu zaman laparoskopik yolla
gerçekleştirilen bu yöntem, deneyimi yüksek merkezlerde başarı ile uygulanmaktadır. Bizim de mediastinal
kitle nedeni ile opere ettiğimiz bir hastamız postoperatif gelişen bilateral şilotoraks konservatif tedaviye
cevap vermeyince laparoskopik metodla yapılan duktus ligasyonundan fayda görmüştür (Resim 1, 2).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
331
332
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi /
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature
Resim 1. Mediastinal ameliyat sonrası bilateral
şilotoraks PA akciğer grafisi.
Tablo 2. Şilotoraks ve psödoşilotoraksın ayırıcı
tanısı.
Özellik Şilotoraks
Psödoşilotoraks
Gelişim Akut Kronik
Etyoloji
Travma, malignite
Kronik plörezi
Plevra Sıklıkla normal
Kalın ve kalsifiye
Trigliserit
110 mg/dL üstünde 50 mg/dL altında
Kolesterol
200 mg/dL altında
200 mg/dL
üstünde
Kol/TG
>1
<1 Şilomikronlarvar
yok
Kol: kolesterol; TG: trigliserid
PSÖDOŞİLOTORAKS
Şilotoraksın en sık olarak ayırıcı tanısını gerektiren
durum psödoşilotorakstır. Plevral mayinin görünümü
şilözdür ve ilk anda yanıltıcı olabilir. Psödoşilotoraks
sıklıkla kronik plöreziye bağlı olarak birkaç yıl içinde
gelişen ve yüksek lipid içeren pek nadir bir klinik tablodur(10). Görünüm olarak benzer olmalarına rağmen,
biyokimyasal özellikleri farklıdır. Psödoşilotoraks için
belirleyici olan kolesterol düzeyi ve kolesterol kristalleridir.
Psödoşilotoraksın en sık sebepleri; tüberküloz plörezi, kronik romatoid plörezi, kronik hemotoraks ve
uzun süre devam ettirilen terapötik pnömotoraks ve
kötü drene edilmiş ampiyemlerdir(10). Şilotoraksa göre
çok daha nadir olarak görülmektedir. Patogenezi halen tam olarak bilinmemektedir. Kronik plöreziye ya
da pnömotoraksa bağlı olarak gelişen plevral kalınlaşma ve kalsifikasyonlar sonrasında, serum lipoproteinlerinin ve plevra dokusunda sentezlenen lipidlerin
plevral boşluk dışına transfer edilememesi neticesinGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
Resim 2. Duktus ligasyonu sonrası PA akciğer
grafisi.
de plevral sıvı içinde biriktikleri düşünülmektedir(48).
Bu noktada, plevral kalınlaşmaya sebep olacak her tür
patolojide, psödoşilotoraks görülebilme ihtimali göz
önüne alınmalıdır.
Hastalar sıklıkla asemptomatiktir ya da plevral
kalınlaşmaya bağlı semptomlar mevcuttur. Radyolojide şilotorakstan önemli bir fark olarak plevral
kalınlaşmalar ve kalsifikasyonlar tespit edilir(10-48).
Şilöz sıvı görünümü benzerliği dışında, etyolojileri,
patogenezleri, prognozları ve tedavileri tamamen
farklı olan bu iki durumu ayırt etmek çok da zor değildir (Tablo 2).
Psödoşilotoraksın bilinen en sık sebebi tüberküloz
plörezi olduğu için, plevral mayide basil aranmalı, tüberküloz reaktivasyonu açısından uyanık olunmalıdır.
Yine de, benign bir seyir gösterdiği için ve tüberküloz
plörezi sonrasında ortaya çıkmış psödoşilotorakslar
dahil hem tüm psödoşilotorakslar steril olduğundan
dolayı çoğu zaman tedaviye gerek yoktur. Psödoşilotoraksın tedavisi asıl olarak etken patolojinin tedavisidir. Nadiren drenaj gibi konservatif tedavi yaklaşımları gerektirir. Akciğer fonksiyonlarının kısıtlandığı
“tuzaklanmış akciğer” durumu oluştu ise, dekortikasyon endikasyonu ortaya çıkar(23).
KAYNAKLAR
1. Prakash UBS. Chylothorax and pseudochylothorax.
European Respiratory Monograph 2002; 22: 249-65.
2.
Talwar A, Lee HJ. A Contemporary review of chylothorax. Indian J Chest Dis Allied Sci 2008; 50: 343-51.
3.
Maldonado F, Cartin-Ceba R, Hawkins FJ, Ryu JH. Medical and surgical management of chylothorax and associated outcomes. Am J Med Sci 2010; 339: 314-8.
4.
Nadir A, Şahin E. Hemotoraks, Pnömotoraks, Şilotoraks. TTD Toraks Cerrahisi Bülteni 2010; 1: 39-44.
Tözüm H, Eren TŞ.
5.
Cho HJ, Kim D K, Lee GD, Sim HJ, Choi SH, Kim HR,
et al. Chylothorax complicating pulmonary resection for
lung cancer: effective management and pleurodesis. Ann
Thorac Surg 2014; 97: 408-13.
6.
Alejandre-Lafont E, Krompiec C, Rau WS, Krombach
GA. Effectiveness of therapeutic lymphography on lymphatic leakage. Acta Radiologica 2011; 52: 305-11.
7.
Miller JI. Anatomy of the thoracic duct and chylothorax.
In Shields TW, LoCicero J, Ponn RB, Rusch VW. ed. General Thoracic Surgery, vol 1, 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005: 879-88.
8.
9.
Lyon S, Mott N, Koukounaras J, Shoobridge J, Hudson
PV. Role of interventional radiology in the management
of chylothorax: a review of the current management of
high output chylothorax. Cardiovasc Intervent Radiol
2013; 36: 599-607.
Doerr CH, Allen MS, Nichols FC, Ryu JH. Etiology of
chylothorax in 203 patients. Mayo Clin Proc 2005; 80:
867-70.
10. McGrath EE, Blades Z, Anderson PB. Chylothorax: aetiology, diagnosis and therapeutic options. Respir Med
2010; 104: 1-8.
11. Zabeck H, Muley T, Dienemann H, Hoffmann H. Management of chylothorax in adults: when is surgery indicated? Thorac Cardiovasc Surg 2011; 59: 243-6.
12. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C, Trastek VF, Pairolero PC. Postoperative chylothorax. J Thorac Cardiovasc
Surg 1996; 112: 1361-5.
13. Takuwa T, Yoshida J, Ono S, Hishida T, Nishimura M,
Aokage K, et al. Low-fat diet management strategy for
chylothorax after pulmonary resection and lymph node
dissection for primary lung cancer. J Thorac Cardiovasc
Surg 2013; 146: 571-4.
yellow nail syndrome and pleural effusion. Respirology
2014; 19: 985-92.
21. Ryu JH, Tomassetti S, Maldonado F. Update on uncommon pleural effusions. Respirology 2011; 16: 238-43.
22. Hunt JP, Wilson M, Buchmann LO. Chylothorax Associated with Substernal Goiter Treated with Transcervical
Thyroidectomy. Thyroid 2011; 21: 551-3.
23. Huggins JT. (2010). Chylothorax and cholesterol pleural
effusion. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 743-50.
24. Maldonado F, Hawkins FJ, Daniels CE, Doerr CH, Decker PA, Ryu JH. Pleural fluid characteristics of chylothorax. Mayo Clin Proc 2009; 84: 129-33.
25. Agrawal V, Sahn SA. Lipid pleural effusions. Am J Med
Sci 2008; 335: 16-20.
26. Diaz-Guzman E, Culver DA, Stoller JK. Transudative
chylothorax: report of two cases and review of the literature. Lung 2005; 183: 169-75.
27. Agrawal V, Doelken P, Sahn SA. Pleural fluid analysis in
chylous pleural effusion. Chest 2008; 133: 1436-41.
28. Solmaz S, Hanta İ. Nadir Görülen Bir Plevral Efüzyon:
Psödoşilotoraks. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2007; 27:
478-81.
29. Soto-Martinez M, Massie J. Chylothorax: diagnosis and
management in children. Paediat Respir Rev 2009; 10:
199-207.
30. Machado JDC, Suen VMM, Marchini JS. Is oral nutritional therapy effective for the treatment of chylothorax?
A case report. Nutrition 2008; 24: 607-9.
31. Beghetti M, La Scala G, Belli D, Bugmann P, Kalangos
A, Le Coultre C. Etiology and management of pediatric
chylothorax. J Pediatr 2000; 136: 653-8.
14. Akin H, Olcmen A, Isgorucu O, Denizkiran I, Dincer I. Approach to patients with chylothorax complicating pulmonary resection. Thoracic Cardiovasc Surg 2012; 60: 135-9.
32. Goyal A, Smith NP, Jesudason EC, Kerr S, Losty PD.
Octreotide for treatment of chylothorax after repair of
congenital diaphragmatic hernia. Journal of pediatric
surgery 2003; 38: E19-20.
15. Marcon F, Irani K, Aquino T, Saunders JK, Gouge TH,
Melis M, et al. Percutaneous treatment of thoracic duct
injuries. Surg Endosc 2011: 25: 2844-8.
33. Shah D, Sinn JK. Octreotide as therapeutic option for
congenital idiopathic chylothorax: a case series. Acta Paediatrica 2012; 101: e151-5.
16. Griffo S, De Luca G, Stassano P. Chylothorax after abdominal surgery. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2010; 58:
159-62.
34. Canitez Y, Çekiç Ş, Gürpınar A, Sapan N. Çocukluk Çağında Şilotoraks; Üç Olgu Sunumu, Güncel Tanı ve Tedavi Yaklaşımları. Türkiye Çocuk Hastalıkları Dergisi
2015; 9: 219-25.
17. Luks V, Aljohaney A, Amjadi K. Tunneled pleural catheters in the management of chylothorax from central
venous catheter-related superior vena cava obstruction.
Respiration 2013; 86: 67-71.
18. Yazkan R, Günal N, Özpolat B, Dural K. Şilotoraks; etyoloji ve tedavi. KÜ Tıp Fak Derg 2010; 12: 16-22.
19. Lardizabal A, Patrawalla AS, Emeh OK, Akhtar M,
Bolanowski PJ, Mangura B. Disseminated Tuberculosis
Complicated By Chylothorax. Am J Respir Crit Care Med
2015; 191: A3259.
20. Valdés L, Huggins JT, Gude F, Ferreiro L, Alvarez-Dobaño JM, Golpe A, et al. Characteristics of patients with
35. Sendama W, Shipley M. Traumatic chylothorax: a case
report and review. Respir Med Case Rep 2015; 14: 47-8.
36. Markham KM, Glover JL, Welsh RJ, Lucas RJ, Bendick
PJ. Octreotide in the treatment of thoracic duct injuries.
Am Surg 2000; 66: 1165-7.
37. Ismail NA, Gordon J, Dunning J. The use of octreotide in
the treatment of chylothorax following cardiothoracic surgery. Interact CardioVasc Thorac Surg 2015; 20: 848-54.
38. Paul S, Altorki NK, Port JL, Stiles BM, Lee PC. Surgical management of chylothorax. Thorac Cardiovasc Surg
2009; 57: 226-8.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
333
334
Güncel Literatür Eşliğinde Şilotoraks ve Psödoşilotoraks’ın Değerlendirilmesi /
Evaluation of Chylothorax and Pseudochylothorax Accompanied by Current Literature
39. Liou DZ, Warren H, Maher DP, Soukiasian HJ, Melo N,
Salim A, et al. Midodrine: a novel therapeutic for refractory chylothorax. Chest 2013; 144: 1055-7.
40. Taveira-DaSilva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss
J. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Ann Intern Med 2011; 154: 797-805.
41. McCormac FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C,
Nakata K, et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. New Engl J Med 2011; 364:
1595-606.
42. Deso S, Ludwig B, Kabutey NK, Kim D, Guermazi A.
Lymphangiography in the diagnosis and localization of
various chyle leaks. Cardiovasc Intervent Radiol 2012;
35: 117-26.
43. Marcon F, Irani K, Aquino T, Saunders JK, Gouge TH,
Melis M. Percutaneous treatment of thoracic duct injuries. Surg Endosc 2011; 25: 2844-8.
44. Courtney M, Ayyagari RR. Idiopathic chylopericardium
treated by percutaneous thoracic duct embolization af-
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 327-334
ter failed surgical thoracic duct ligation. Pediatr Radiol
2015; 45: 927-30.
45. Itkin M, Kucharczuk JC, Kwak A, Trerotola SO, Kaiser
LR. Nonoperative thoracic duct embolization for traumatic thoracic duct leak: experience in 109 patients. J
Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139: 584-90.
46. Kawasaki R, Sugimoto K, Fujii M, Miyamoto N, Okada
T, Yamaguchi M, et al. Therapeutic effectiveness of diagnostic lymphangiography for refractory postoperative
chylothorax and chylous ascites: correlation with radiologic findings and preceding medical treatment. AJR Am
J Roentgenol 2013; 201: 659-66.
47. Zanin A, Padalino MA, Cerutti A, Vida VL, Milanesi O,
Stellin G, et al. Surgical ligation of cisterna chyli: an alternative treatment for chronic chylothorax in children.
Ann Thorac Surg 2010; 90: 1732-4.
48. Tabak L. Silotoraks, psödosilotoraks. Ekim N, editör.
Plevra Hastalıkları. 1. Baskı. istanbul: Turgut Yayıncılık; 2003. p. 285-94.
Derleme Review
Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal
Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların
Yönetimi
Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach,
Treatment and Management of Complications
Dr. Serir ÖZKAN
İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmir
ÖZET
Günümüzde Tüberküloz (TB) hala plevral effüzyonun önemli nedenlerinden birisidir. TB plörezi de plevral sıvı eksüdatif özelliktedir ve genellikle lenfosit hakimiyeti vardır. Özellikle TB prevalansının yüksek olduğu bölgelerde,
lenfositten zengin plevral effüzyon varlığında, ADA düzeyi 40 U/L’nin üzerinde ise TB plörezi akla getirilir. Plevral
sıvı, doku ve balgam örneklerinde Mycobacterium tuberculosis için bakteriyolojik çalışmalar ihmal edilmemelidir.
TB plörezinin tanısı konulmaz ve tedavi edilmez ise ilerleyen süreç içerisinde akciğer ya da akciğer dışı TB formları
gelişme riski yüksektir. Antitüberküloz tedavi akciğer tüberkülozundaki medikal tedavi ile aynıdır.
Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, plörezi, adenozin deaminaz, plevral biyopsi
SUMMARY
Tuberculosis (TB) remains one of the most frequent causes of pleural effusisons. Pleural fluid with TB is an
exudate that usually has a predominance of lymphocytes. In patients with lymphocytic pleural effusion, pleural
fluid adenosine deaminase level above 40 U/L are suggestive of a diagnosis of TB, especially in areas with high
prevelance of TB. Bacteriological examinations for M. Tuberculosis in pleural fluid, pleural biopsy specimens and
sputum should not be neglect. TB pleural effuisons should be diagnosed and treated, because if the diagnosis and
treatment is not made, there is a risk for developing pulmonary or extrapulmonary TB. Antituberculous therapy
for TB pleurisy is the same as for pulmonary TB.
Keywords: Tuberculosis, pleurisy, adenosine deaminase, pleural biopsy
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Serir ÖZKAN
İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmir
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.069
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
335
336
Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi /
Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications
GİRİŞ
Plevra tüberkülozunda sıvı toplanması Plevra tüberkülozu lenf bezinden sonra ikinci sıklıkta saptanan akciğer dışı TB formudur ve insidansın yüksek olduğu toplumlarda plörezinin en önemli
etkenlerindendir. Çocuk tüberkülozunda ve Human
Immunodeficiency Virus-İnsan Bağışıklık Yetmezlik
Virüsü (HIV) pozitif bireylerde de sık görüldüğü bilinmektedir. Türkiye’de Verem Savaşı 2013 raporunda
bildirilen 2011 yılı verilerine göre; 15679 TB hastasının %59’unda akciğer tutulumu %7’sinde akciğer
dışı tutulum ve %4’ünde hem akciğer hem de akciğer
dışı tutulum saptanmıştır. Akciğer dışı TB formunda
en sık plevra (%31) ve ekstratorasik lenf bezi (%30)
tutulumu belirlenmiştir. Türkiye verilerine göre TB
plörezili hastaların %64’ü erkek, %36’sı kadındır(1-3).
İmmünolojik mekanizma ya da enfeksiyöz yayılıma
bağlı olarak plevradaki kapillerlerin geçirgenliği artar ve plevral aralıkta protein birikimi başlar. Artan
protein miktarına bağlı olarak plevral onkotik basıncı artar ve sıvı toplanmaya başlar. Bundan başka TB
plörezide, plevradan protein klirensinin azaldığı da
bilinmektedir. Plevral sıvı ve protein klirensi parietal plevradaki lenfatikler yoluyla olmaktadır. Fazla
miktardaki sıvı parietal plevradaki stomatalar yoluyla lenfatiklere geçer. TB plörezide paryetal plevranın
yaygın bir şekilde tutulmasına bağlı olarak plevral
stomatalar hasarlanır ya da tıkanır ve böylece plevral
lenfatiklerden sıvı ve protein klirensi azalarak plevral
boşlukta sıvı toplanması meydana gelir(4-7).
İMMÜNPATOGENEZ
KLİNİK ÖZELLİKLER VE DOĞAL SEYİR Tüberküloza bağlı plevral tutulum hastalığın her döneminde ortaya çıkabilir. Primer, postprimer veya
reaktivasyon TB formlarındaki oluşum mekanizmaları birbirinden farklı şekilde meydana gelmektedir.
Klasik olarak primer enfeksiyondan 6-12 hafta sonra
subplevral bir odağın plevral boşluğa açılması ve ortama salınan mikobakteriyel antijenlerin başlattığı
geç tip hipersensitivite reaksiyonu temel immünolojik mekanizmadır. Sistemik ve pulmoner lezyonların
bulunmaması ve plevral sıvının ve dokunun mikobakteriyel kültürlerinin çoğunlukla negatif olması,
sıvının oluşumunda immün mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir. İmmün mekanizmalara
bir başka destek yapılan hayvan deneyleridir. Canlı
olmayan basiller ile immünize edilmiş deney hayvanlarına (duyarlı kobaylara) purified protein derivative
(PPD) ya da Bacillus Calmette-Guerin (BCG) intraplevral uygulandıktan 12-48 saat sonra eksüdatif ve
lenfositten zengin plevral effüzyon meydana geldiği
gözlenmiştir. Bu plevral effüzyon gelişimi, hayvanlara
antilenfosit serum verilmesiyle baskılanmıştır. Bir TB
plörezi modelinde; duyarlı tavşanların plevra boşluğuna BCG’nin injeksiyonunu takiben oluşan plevral
effüzyonda ilk 24 saat nötrofil hakimiyeti, 96. saatte
makrofajın sayıca pik yaptığı değer ve sonra lenfosit
hakimiyeti saptanmıştır. Plevral boşluktaki nötrofiller monosit kemotaksini sentezleyerek monositlerin
toplanmasını sağlar ve sonuçta granülomatöz formasyona katkı sağlar(4-8).
Tüberküloz plörezili hastalar, genellikle parankim
TB’li hastalardan daha gençtirler. TB insidansının
yüksek olduğu toplumlarda, genç erişkin yaş grubunda daha sık görülmekte ve progressif primer TB formunda ortaya çıkmaktadır. İnsidansın düşük olduğu
özellikle de gelişmiş toplumlarda daha ileri yaş gruplarında ve reaktivasyon formunda görülmekle birlikte tek taraflı plevral effüzyonun olduğu erişkin ya da
yaşlı hastalarda ayırıcı tanıda tüberkülozu düşünmek
gerekir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda hastaların
yaş ortalamaları 30-35 arasında değişmektedir(4, 5, 8).
Buna karşılık Ak ve arkadaşlarının(9) yaptıkları araştırmada olguların yaş ortalaması 40’ın üzerinde bulunmuştur.
Yukarıda açıklanan temel hipotezin yanı sıra, TB plörezi
klasik reaktivasyon TB formuna eşlik edebilir. Akciğer
ya da akciğer dışı TB’si olan bir hastada gelişen TB plörezide, immünolojik mekanizmalardan çok enfeksiyöz
yayılımının patogenezde rol oynadığını düşündürmektedir. Böylece immünolojik mekanizmaların ve enfeksiyöz yayılımların patogenezde birlikte rol oynadığı ve
yakın ilişki içinde oldukları kabul edilmektedir(4-6).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
Tüberküloz plörezi, aktif akciğer tüberkülozuna
göre daha akut başlangıç göstermektedir. Olguların
1/3’ünde semptomların başlangıç süresi bir haftadan
daha kısa, 2/3’ünde bir aydan daha kısadır. Nadir olarak olgular bir aydan fazla bir süredir semptomatik
olabilmektedir. En sık görülen semptomlar genellikle
nonproduktif öksürük, ateş, plöretik göğüs ağrısı ve
nefes darlığıdır. Semptomların sıklığı plevral sıvının
miktarına bağlı olarak değişebilir. Diğer semptomlar
gece terlemesi, iştahsızlık, kilo kaybı, halsizliktir(4, 5, 7, 8).
Fizik muayenede hastaların %20’sinden azında plevral sürtünme sesi duyulur. Daha fazla sıvı toplandığında solunum seslerinde azalma, vibrasyon torasikte
azalma ve perküsyonda matite saptanır. Sıvının üst
sınırına yakın bölgelerde bronşiyal solunum sesi duyulabilir(4, 5, 7, 8).
Plevral tüberkülozda basil sayısı azdır ve tedavi
edilmeyen hastalarda gerek plevral sıvı gerekse de
semptomlar 2-4 ay içerisinde tam ya da tam olmayan gerileme-düzelme gösterir. Ancak bu hastaların
%40-65’inde ilk 5 yıl içerisinde daha mortal ve morbid olan aktif akciğer TB ya da diğer akciğer dışı TB
Özkan S.
formları gelişebilmektedir. Antitüberküloz tedavi ile
bu durumun gelişimi önlendiği için TB plörezi tanısının konulması ve uygun bir şekilde tedavi edilmesi
çok önemlidir(3-5, 7, 8).
TANISAL YAKLAŞIM Plevra tüberkülozu radyolojik olarak çoğunlukla tek
taraflıdır, sıvı miktarı az ya da orta hacimde olabilir,
nadiren bir hemitoraksın tamamını kaplayan masif effüzyon oluşur ve olguların %30 kadarında sıvı loküle
özellikte olabilir. Bilateral sıvı toplanması da nadirdir
ve beraberinde miliyer TB düşünülmelidir. Plevral sıvı
radyolojik olarak kaidede geniş homojen opasite, konkavitesi yukarı ve içe bakan bir parabol gösterir (Damoiseau çizgisi)(4, 7, 8). İki yüz elli dört TB plörezili hastanın
analiz edildiği bir çalışmada; olguların akciğer grafisindeki plevral sıvı, %82 oranında, bir hemitotraksın üçte
ikisinden az miktarda saptanmıştır(10). Olguların %1740’ında parankimal odak saptanabilir. Toraks bilgisayarlı tomografi uygulandığında olguların %86’sında
parankimal lezyonlar bulunabilir(11). Buna karşılık tanıda rutin kullanılacak bir yöntem değildir. Toraks ultrasonografisi plevral septasyonların ve kalınlaşmaların
yerini belirler ve plevral girişimlere rehberlik eder(12).
Tüberkülin cilt testinin (TCT) negatif olması TB plörezi tanısını dışlamaz. İmmunsupresyonu olmayan
olguların %20-40’ında TCT negatif saptanmaktadır.
Bundan başka bağışıklık sistemi sağlam, TB hastalığı olan çocukların %10’unda negatif TCT yanıtı saptandığı bildirilmektedir. Testin negatif saptandığı
durumlarda, 8 hafta sonra test tekrarı pozitif sonucu
gösterebilir. Buna karşılık bağışıklığı baskılanmış ve
malnütrisyonlu hastalarda TCT negatif saptanmaya
devam eder. Günümüzde TCT hastalığın tanısında
önemli bir rol oynamamaktadır(5, 7, 8, 13).
Plevral Sıvı Analizi Plevral sıvı için yapılan tanısal torasentezde; sıvı sarı
saman renginde, berrak ya da hafif bulanık, bazen de
kanlı olabilir. Eksüda özelliğinde olup lenfosit hakimiyeti izlenmektedir. Erken dönemde polimorfonüveli
lökosit hakimiyeti saptanabilir. Ancak tekrarlayan
torasentezler de lenfositlerin dominant hücre haline
geçtiği görülür. Plevral sıvı protein düzeyi genellikle 5
gr/dL’den fazladır, düşük glukoz düzeyi (<40 mg/dL)
görülmekle birlikte hastaların çoğunda plevral sıvı
glukoz değeri 60 mg/dL’nin üzerinde olduğu gösterilmiştir. Plevral sıvı pH’ı genellikle 7,30-7,40 arasındadır, nadiren de 7,30’un altındadır. Plevral sıvı laktik
asid dehidrogenaz (LDH) düzeyi genellikle serum
LDH düzeyinden daha yüksektir(7, 8, 12).
Tüberküloza bağlı plevral effüzyonda mezotel hücreleri nadiren görülür. Visseral ve parietal plevrayı
kaplayan mezotel hücreleri birçok transudatif ve bazı
eksudatif sıvılarda saptanır. Bununla birlikte TB’da
her iki plevral yüzeyin yoğun lenfositik infiltrasyon
ile kaplanması plevral boşluğa mezotel hücrelerinin
dökülmesini engeller. Ayrıca plevral yüzeydeki başka
inflamatuvar süreçlerde mezotel hücrelerinin plevral
boşluğa dökülmesini engelleyebileceği için, mezotel
hücrelerinin bulunmayışı TB plörezi için diyagnostik
değildir. HIV infekte TB plörezili hastalarda ise mezotel hücreleri görülebilmektedir. Serum CD4 düzeyi
düşük hastalarda plevradaki mezotel hücreleri anlamlı artmaktadır(7).
Bakteriyolojik yöntemler Tüberküloz plörezinin kesin tanısı plevral sıvı ya da
plevral doku örneğinde ya da balgamda M. tuberculosis in idantifikasyonu ya da plevral biyopsi örneğinde
kazeöz granülomların varlığına dayanır. TB ampiyem
hariç tutulacak olursa, TB plörezinin patogenez özelliğinden dolayı plevra sıvısının direkt mikroskopik incelemesi ile basilin görülmesi nadirdir. Sıvının direkt
mikroskopik pozitiflik oranı %3-8 gibi düşük düzeylerde olması nedeniyle, direkt mikroskopik inceleme
rutin olarak önerilmemektedir. Buna karşılık HIV
pozitif hastalarda plevral sıvıda basilin direkt pozitif
görülme sıklığı %20 olarak bildirilmiştir ve immunsuprese hastalarda sıvının direkt bakısı önerilmektedir. Plevral sıvı kültür duyarlılığının %12-70 arasında
değiştiği, sıvının yatak başı inokulasyonu ve radyometrik ya da nonradyometrik sıvı kültür sistemlerinin (BACTEC, MB/BacT, MGIT) kullanılması ile tanısal verimliliğin arttığı bildirilmiştir. Sıvı besiyerindeki
tanı süresi katı besiyerine göre daha kısadır. Plevral
sıvı kültürünün dezavantajı geç sonuç vermesidir ancak basilin kültürde izole edilmesi aynı zamanda ilaç
duyarlılık testine de olanak sağlayacağı için vazgeçilmemesi gereken bir yöntemdir. Plevral dokunun direkt mikroskobisinde %30 oranında basil saptanabilmekte, kültüründe ise %88 oranında M. tuberculosis
izole edilebilmektedir(7, 8, 12, 14-16).
Conde ve arkadaşları(17) parankimal tutulumun eşlik
etmediği TB plörezili hastalarda indükte balgam kültür pozitiflik oranını %55 olarak saptamışlardır. Bu
yüzden radyolojik olarak parankimal tutulumun eşlik
etmediği durumlarda bile balgam direkt bakısı ve kültürü ihmal edilmemesi gereken bir yöntemdir.
Plevral Biyopsi Plevral doku örnekleri kapalı iğne biyopsisi, ya da torakoskopik incelemeler ile elde olunmaktadır. Kapalı
iğne biyopsisi, 50 yılı aşkın bir süre boyunca TB plörezi tanısında en yaygın bir şekilde kullanılmış olan
yöntemdir. Parietal plevrada granülomların varlığı
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
337
338
Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi /
Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications
öncelikle TB plöreziyi düşündürür. Kazeöz nekrozun
ya da basilin görülmesi şart değildir. Sarkoidoz, fungal hastalıklar, tularemi ve romatoid artrit granülomatöz plörite neden olmakla birlikte, bu tarz plöritin
saptandığı hastaların %95’ten fazlasında sorumlu
hastalık tüberkülozdur(7).
Plevral doku elde etmenin bir diğer yolu torakoskopik
yöntemlerdir. Bu teknikle parietal ve visseral plevra,
ayrıca diyafragmatik ve mediastinal plevra yüzeyleri
doğrudan incelenebilir, patolojik görülen bölgelerden
biyopsi alınabilir. TB plörezilerinde torakoskopinin
tanısal verimliliği (%100) olup kapalı biyopsiden fazladır(7).
Plevral dokunun bakteriyolojik ve histolojik (torakoskopik biyopsi dahil) yöntemlerle kombine incelenmesi sonucunda tanısal verimlilik %100’e ulaşabilmektedir(4, 8, 12). Ülkemizde yapılan bir araştırmada bu oran
%88 olarak saptanmıştır(18).
Nükleik asit amplifikasyon (NAA) testleri plevral sıvı
gibi örneklerde birkaç saat içerisinde M.tuberculosisi
saptayabilir ve antimikrobiyal direnç konusunu açığa çıkarabilir. Kırk çalışmayı içeren bir metaanalizde;
test %98 gibi yüksek bir spesifisiteye sahip olmakla
birlikte düşük ve değişken bir sensitivitesi vardır.
Amplifikasyon tekniklerinin kültüre ek olarak %23
oranında katkı sağlayabildiği belirtilmiştir(4, 7, 12).
Tüberküloz plörezide plevra dokusunun bakteriyolojik ve histolojik incelemeleri her zaman tanı koydurucu özellikte olmayabilir. Biyopsi materyalinin
histolojik incelemesinin tanı koyduramadığı bazı
durumlarda basilin bakteriyolojik identifikasyonu
mümkündür. Ancak bu da uzun zaman gerektiren bir
işlemdir. Bu yüzden erken tanı için daha az invaziv,
daha hızlı sonuç veren, kolay uygulanabilen, düşük
maliyetli laboratuvar belirteçler gündeme gelmiştir.
Plevral dokudan alınan biyopsi işlemi basit torasenteze göre daha zordur, plevral biyopsiye alternatif yöntemler olarak plevral sıvı belirteçleri şimdiye kadar
çok yoğun bir şekilde araştırılmıştır.
Plevral tüberkülozun tanısında kullanılan yeni
testler ve belirteçler
Adenozin Deaminaz (ADA) Tanıda son yıllarda en çok araştırılan ve klinik deneyime sahip olan test ADA’dır. Adenozinin inozine ve deoksiadenozinin deoksiinozine dönüşümünü sağlayan bir
enzimdir. Aktive lenfositler, makrofajlar ve nötrofillerden salgılanan nonspesifik inflamasyon belirtecidir. TB
plörezide diğer eksüdalara oranla çok daha yüksek ADA
düzeyi saptanmaktadır. Bundan başka parapnömonik
plörezi, ampiyem, brusellozis ve Q ateşi gibi infeksiyöz
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
hastalıklar, romatoid plörezi, sistemik lupus eritematozis, lenfoma, kanser, mezotelyomada da yüksek ADA
düzeyi görülebilir. ADA1 ve ADA2 olmak üzere iki izoenzimi belirlenmiştir. ADA1 tüm hücrelerde mevcuttur. ADA1m ve ADA1c olmak üzere iki dimere ayrılır.
ADA2 ise yalnızca monosit ve makrofajlarda bulunur
ve özellikle TB plörezide yüksek düzeyde saptanmaktadır. TB plörezi dışındaki eksüdalarda yüksek saptanan
ADA düzeyinin kaynağı ADA1’dir(6,11).
Çalışmalarda yaygın olarak kabul gören ADA cut-off düzeyi 40 U/L’dir. Düşük ADA düzeyi TB plörezinin başlangıç döneminde saptanabilir ve tekrarlayan torasentezler de düzeyin arttığı görülmüştür, bu nedenle düşük
ADA düzeyi TB plörezi tanısını dışlamamaktadır(7, 8, 12).
İki bin yedi yüz doksan altı TB plörezi ve 5297 nonTB
plörezili hastayı kapsayan 63 çalışmanın metaanalizinde; plevral ADA’nın sensitivitesi %92, spesifisitesi %90 olarak saptanmıştır(19). TB plörezi tanısında
ADA’nın değeri toplumdaki TB prevalansı ile yakından ilişkilidir. Prevalansın yüksek olduğu (TB’nin
endemik olduğu) toplumlarda testin sensitivite ve
spesifisite değerleri yüksektir. Buna karşılık prevalansın düşük olduğu toplumlarda yalancı pozitiflik oranı
yükselmekte, testin spesifisitesi ve pozitif prediktif
değeri düşmektedir. Bu durum malignite gibi gerçek
etyolojilerin tanınmasını geciktirmekte ve gereksiz
antiTB tedavilerin verilmesine yol açmaktadır(12). ADA
izoenzim tayini ile yalancı pozitif ve negatiflik probleminin üstesinden gelinebilinir. ADA1/total ADA
oranı ve ADA2 düzeyinin TB plöreziyi parapnömonik
ve malign effüzyonlardan ayrılabileceğini gösteren
çalışmalar vardır. ADA1/total ADA oranının 0,42 den
küçük oluşu sensitivite ve spesifisiteyi arttırmaktadır(20). Ancak izoenzim tayini pahalı bir yöntemdir ve
olguların büyük kısmında izoenzim ayrımına gitmeye
gerek kalmamaktadır(12).
ADA ile birlikte sıvıda lenfosit/nötrofil (L/N) oranının ölçümü testin spesifisitesini arttırmaktadır. Lenfositik effüzyonlarda; ADA >40 U/L, plevral sıvı Lenfosit/Nötrofil (L/N) oranı ≥% 50 değerleri, TB plörezi
için genel kabul gören cut-off düzeyleridir. Plevral sıvı
ADA düzeyi >70 U/L ve L/N in 0,75’in üstünde olması
spesifisiteyi arttırmaktadır. Yüksek ADA düzeyinin
saptandığı plörezilerin en sık rastlanan iki sebebi, TB
plörezi ve parapnömonik plörezidir. TB ve parapnömonik plörezi ayırıcı tanısı açısından, ADA düzeyi ile
birlikte plevral sıvı L/N oranının birlikte değerlendirilmesi önerilmiştir. Parapnömonik sıvılarda nötrofil
baskın hücre olup, L/N oranı 0,75’in altında saptanmaktadır(12, 21, 22).
İnterferon Gama (IFN) Aktive CD4 T-lenfositlerden salınan ve makrofajların
mikobakterisidal aktivitesini arttıran bir sitokindir.
Özkan S.
Birçok çalışma TB plörezide IFN-gama düzeyinin arttığını göstermiştir. Seksen iki TB plöreziyi kapsayan
595 hastadan oluşan bir çalışmada 3,7 cut-off düzeyinin sensitivitesi %98 ve spesifisitesi %98 olarak rapor
edilmiştir(23). Yedi yüz seksen iki TB plörezi ve 1319
nontüberküloz plevral effüzyonlu hastanın yer aldığı
22 çalışmayı kapsayan bir metaanalizde; IFN-gama
sensitivitesi %89, spesifisitesi %97’dir(24). Bu testin
parapnömonik effüzyon, pulmoner emboli, malign
effüzyon ve otoimmun hastalıklara bağlı plörezilerde yüksek bulunması spesifisiteyi düşürmektedir(11).
Köktürk ve arkadaşları(25) plevral sıvı/serum IFN-gama oranının, plevral sıvı IFN-gama düzeyine göre
daha düşük sensitivite ancak daha yüksek spesifisite
sağladığını, her iki parametrenin kullanılması halinde sensitivite ve spesifisitenin %100’lere ulaştığını ve
TB plörezi ile nonTB plörezi ayırımını yapabileceğini
göstermiştir. IFN-gama veya ADA’yı araştıran 13 çalışmanın oluşturduğu metanalizde, her iki immunolojik
belirtecin TB plörezi tanısında yüksek sensitivite ve
spesifisiteye sahip olduğu belirtilmiştir(26). Buna karşılık ADA daha ucuz ve daha kolay bir yöntemdir ve rutin klinik kullanım açısından tercih edilmektedir(3, 7, 12).
İnterferon Gama Salınım Testleri İnterferon gama salınım testleri (IGST) periferik kan
ya da plevral sıvıdaki duyarlı T hücrelerinden salınan
gama interferonu ölçen in-vitro testlerdir. T hücreleri, (ESAT)-6 veya (CFP)10 gibi M. tuberculosis spesifik
antijenler ile karşılaştıkları zaman gama interferon
sentezlerler. QuantiFERON-TB Gold ve T.SPOT.TB şu
anda mevcut olan testlerdir. Bu testler M. tuberculosis ile infekte bireyleri belirler. İki yüz on üç hastayı
kapsayan 7 çalışmadan oluşan bir metaanalizde plevral sıvıda IGST’lerinin sensitivitesi %75, spesifisite
%82’dir(27). Plevral sıvıda gama interferon IGST’lerden daha üstün sensitivite ve spesifisiteye sahiptir(28).
TB plörezinin tanısı için IGST’lerin kan ya da plevral
sıvıda kullanımı önerilmemektedir(7).
Polimeraz Zincir Reaksiyonu Plevral sıvı gibi klinik örneklerde, M. tuberculosisi polimeraz zincir reaksiyonu testleri ya da diğer nükleik
asit amplifikasyon (NAAT) testleri direkt ve hızlı bir
şekilde saptarlar. Yaygın kullanılan iki testten biri
Amplicor M. tuberculosis test, diğeri Amplified M. tuberculosis Direkt testtir. Yirmi çalışmayı kapsayan bir
metaanalizde; TB plörezinin tanısında NAAT yüksek
spesifisite (%95) buna karşılık zayıf spesifisite (%62)
göstermiştir. Dolayısıyla TB plörezi tanısı için NAAT
kullanımı halen araştırma çalışmalarıyla sınırlıdır(7).
Xpert MTB/RIF (GeneXepert) M. tuberculosis ve rifampisin direncini saptayan yeni NAAT testidir. Bu
test, balgam örneği kullanıldığında TB ve rifampisin
direncini 2 saat den kısa bir sürede saptayan duyarlı
bir yöntem olarak rapor edilmiştir. Balgam yayma ve
kültür pozitif hastalarda testin sensitivitesi %99,8,
balgam yayma negatif kültür pozitif de %90,2’dir(29).
Plevral sıvıda bu yöntemi araştıran bir çalışma bulunmaktadır. Yüz on üç plevral sıvı örneğinde sensitivite
%98,1 olarak bulunmuştur. Buna karşılık spesifisite
bakılamamıştır(30). Literatür ve randomize kontrollü
çalışmaların eksikliği nedeniyle, TB plörezi tanısı için
Xpert MTB/RIF önerilmemektedir(7).
TEDAVİ VE KOMPLİKASYONLARIN YÖNETİMİ
Plevral TB tedavisinin 3 temel amacı vardır: a) İzleyen
süreçte daha mortal ve morbid olan aktif akciğer TB
formunun gelişimini önlemek, b) Hastanın semptomlarını düzeltmek, c) Fibrotoraksın gelişimini engellemektir. TB plörezi için önerilen tedavi aktif akciğer
tüberkülozundaki gibi standart tedavi rejimidir. İlk 2
ay süre ile izoniazid, rifampisin, pirazinamid, etambutol ve idame fazında 4 ay süre ile izoniazid ve rifampisin den oluşmaktadır. 2HRZE/4HR şeklinde
özetlenebilir(31-32).
Tüberküloz plörezinin tedaviye yanıtı genellikle iyidir, ateş yakınması 2 hafta içinde düzelir, nadiren 2 ay
kadar devam edebilir. Ortalama 6 hafta içinde plevral
sıvı rezorbe olmaktadır, bazen de 12 haftaya kadar
uzayabilir. Bazı olgularda tedavi başladıktan sonra
parodoksik bir şekilde sıvı miktarı artabilir. Bazen
tedavinin 4. ile 6. haftasında karşı tarafta da plörezi
meydana gelebilir. Fakat bunlar tedavi başarısızlığının göstergeleri değildir ve tedavi değişikliğini gerektirmemektedir. Olasılıkla açıklayıcı mekanizma; aşırı
bir antijen yükü ile birlikte düzelen hücresel immünitenin oluşturduğu “immün rebaund” dur(7, 33).
Tedavide oral kortikosteroidin kullanımı halen tartışmalıdır. Terapötik torasentezinde uygulandığı randomize kontrollü iki klinik çalışmada kortikosteroid ek
bir yarar sağlamamıştır(34, 35). Terapötik torasentezin
uygulanmadığı üçüncü bir klinik çalışmada steroid
alan grupta semptom süresi ve sıvı rezorbsiyon süreleri azalmıştır, ancak rezidüel plevral kalınlaşma
derecesi azalmamıştır(36). Tbc plörezide kortikosteroidlerin kullanımını destekleyen yeterli kanıt mevcut
değildir(7, 31).
Semptomların çok belirgin olduğu TB plörezili olgularda terapötik torasentez önerilmektedir. Bununla
birlikte hastanın şiddetli semptomları (ateş, halsizlik,
plöretik göğüs ağrısı) torasentez sonrası hala devam
ediyorsa günaşırı 80 mg prednizon semptomlar hafifleyinceye kadar önerilmektedir. Daha sonra doz hızla
azaltılarak kesilir. Kaposi sarkomu riskini arttırması
nedeniyle HIV pozitif TB plörezili hastalarda kortikosteroidin kullanımı önerilmemektedir(7, 31).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
339
340
Tüberkülozda Plevral Tutulum: Tanısal Yaklaşım, Tedavi ve Komplikasyonların Yönetimi /
Pleural Involvement in Tuberculosis: Diagnostic Approach, Treatment and Management of Complications
Tüberküloz plörezili hastaların yaklaşık yarısında
tedavi başlangıcından sonra 6-12 ay içinde rezidüel
plevral kalınlaşma gelişebilir. Bu komplikasyon vital
kapasitenin azalmasına neden olabilir. Tedavisini
tamamlayan 81 hastayı kapsayan bir çalışmada; 8
(%10) olguda forced vital capacity (FVC) %80’in altında bulunmuştur. Bununla birlikte bu çalışmada plevral kalınlaşmanın derecesi ile FVC azalması arasında
zayıf bir korelasyon bulunmuştur(37). Plevral sıvı glukozun ve pH’ının düşük olduğu, LDH ve sitokin düzeyinin yüksek olduğu durumlarda plevral kalınlaşma
görülme sıklığının arttığı belirtilmektedir(3, 37). Küçük
çaplı torasik kateterler ile sıvının boşaltılması rezidüel plevral kalınlaşmanın miktarını azaltmamıştır(38).
52 hastanın yer aldığı randomize kontrollü bir çalışmada, 2,5 mL hyaluronat bazlı bir jel intraplevral uygulandığında sıvının absorbsiyonu anlamlı derecede
daha hızlı olmuş ve plevral kalınlaşma 3. ayda anlamlı
derecede daha az saptanmıştır (0,57 karşılık 1,14 cm)
(7)
. Tanı aşamasında sıvının loküle özellikte olduğu durumlarda rezidüel plevral kalınlaşma daha sık ortaya
çıkmaktadır(39). Loküle plevral effüzyonlu hastalarda
intraplevral fibrinolitik tedavinin uygulanması sonucunda rezidüel plevral kalınlaşmanın azalabileceği
bildirilmiştir. Loküle plevral effüzyonlu hastalarda
yapılan randomize kontrollü çalışmada ürokinaz küçük çaplı torasik kateter ile uygulanmış ve ortalama
plevral kalınlık ürokinaz kolunda 0,46 cm, yalnızca
anti TB tedavi uygulanan kontrol grubunda ise 1,86
cm olarak bildirilmiştir(7). Klinik pratikte plevral ve
pulmoner lezyonların iyileşmelerinin tedavinin 6-9.
aylarına kadar sürebileceği de bilinmektedir. Plevral
iyileşmenin devam ettiği ve belirgin bir solunum sıkıntısı olmayan hastalarda dekortikasyon kararı için
beklenebilir. Rezidüel plevral kalınlaşmanın olduğu
hastaların çoğu minimal sekel bırakarak iyileşebilmektedir. Günümüzde dekortikasyon, rezidüel plevral kalınlaşma ve restriktif ventilatuvar defektin bulunduğu hastalarda nadiren uygulanmaktadır. Plevral
aralıktaki yoğun yapışıklıklar ve artan vaskülerite nedeniyle oldukça riskli bir prosedürdür(3-5, 7, 14, 15).
ya da kronik başlangıç gösterir. TB ampiyem nadiren
ampiyem necessitates’e (göğüs duvarına drene olan
ampiyem) yol açar. Akciğer grafisinde plevral effüzyon ve plevral kalınlaşma bulguları izlenir. Toraks
BT’de yoğun ve kalsifik bir kabuğun kuşattığı loküle
plevral effüzyon izlenebilir. Diyagnostik torasentez
ile genellikle basilin pozitif saptandığı yoğun bir püy
aspire edilir. Tedavide standart TB tedavisinin yanı
sıra, kapalı sualtı drenajının uygulanması gerekir. Bu
tedaviye yanıt vermeyen durumlarda dekortikasyon,
torakomyoplasti gibi potansiyel mortal ve morbid
cerrahi yöntemler uygulanabilmektedir(7, 14).
Sonuç ve özet olarak; a) TB plörezinin tanısı konulmalı
ve medikal tedavisi düzenlenip tamamlanmalıdır, tanı
konulmaz ve tedavi edilmez ise akciğer ya da akciğer
dışı TB formları gelişme riski yüksektir, b) Plevral sıvı
eksüdatif özelliktedir ve lenfosit hakimiyeti vardır, c)
Plevral sıvı, doku ve balgam örneklerinde bakteriyolojik çalışmalar ihmal edilmemelidir, d) Özellikle TB prevalansının yüksek olduğu bölgelerde, lenfositten zengin plevral effüzyon varlığında, ADA düzeyi 40 U/L’nin
üzerinde ise TB plörezi düşünülür, e) Medikal tedavi
akciğer TB daki medikal tedavi ile aynıdır.
KAYNAKLAR
1.
Özkan S. Tüberküloz Plörezi. TTD Plevra Bülteni 2010;
4: 1-2.
2.
Türkiye’de Verem Savaşı 2013 Raporu Ankara 2014: 71-2.
3.
Wong PC. Management of tuberculous pleurisy: Can we
do beter? Respirology 2005; 10: 144-8.
4.
Aktoğu S. Tüberküloz plörezi. Solunum 2002; 4: 127-31.
5.
Aktoğu Özkan S. Tüberküloz plörezi ve tüberküloz lenfadenit. Klinik Gelişim 2007; 20: 19-22.
6.
Erer OF. Tüberküloz Plörezi Patofizyolojisi. TTD Plevra
Bülteni 2010; 4: 3-4.
7.
Cohen LA, Light RW. Tuberculous pleural effusion Turk
Thorac J 2015; 16: 1-9.
HIV pozitif hastalardaki TB plörezi, HIV negatif hastalardaki ile benzer şekilde tedavi edilebilmektedir.
Burada antiretroviral ilaçlar ile anti-TB ilaçların etkileşimleri bazı sorunlara yol açabilir.
8.
Güler M. Tüberküloz Plörezi. In Özkara Ş, Kılıçaslan Z.
(yazarlar) Tüberküloz. İstanbul: Toraks Kitapları 2010;
275-90.
9.
Ak G, Alataş F, Metintaş M, Metintaş S, Uçgun İ, Erginel
S, ve ark. Tüberküloz plörezili olguların genel özellikleri.
Toraks Dergisi 2002; 3: 45-51.
Tüberküloz Ampiyem 10. Valdes L, Alvarez D, San Jose E, Penela P, Valle JM, García-Pazos JM, et al. Tuberculous pleurisy: a study of 254
patients. Arch Intern Med 1998; 158: 2017-21.
Tüberküloz plöreziye göre daha nadir görülen, plevra
boşluğunun kronik aktif bir enfeksiyonu olup içinde
bol miktarda püy vardır. Püy basilden çok zengindir.
Kronik ampiyem sıklıkla bronkoplevral fistül gelişimi
ile komplike hale gelir. Bu da M. tuberculosis ve yaygın piyojenlerle kontamine olmuş olan mikst ampiyeme yol açar. Plevra sıklıkla kalsifiyedir. Halsizlik,
ateş ve kilo kaybı gibi bulguların eşlik ettiği subakut
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
11. Kim HJ, Lee HJ, Kwon SY, Yoon HI, Chung HS, Lee CT,
et al. The prevalance of pulmonary parenchymal tuberculosis in patients with tuberculous pleuritis. Chest 2006;
129: 1253-8.
12. Çetinkaya PD. Tüberküloz plörezide tanı yöntemleri.
TTD Plevra Bülteni 2010; 5-9.
Özkan S.
13. Gökçay G. Tüberkülin cilt testi. In Özkara Ş, Kılıçaslan
Z. (yazarlar) Tüberküloz İstanbul: Toraks Kitapları
2010: 206-17.
14. Yalçın YA, Erer OF, Biçmen C, Özkan SA. Tüberküloza
bağlı plevra sıvılarının yatakbaşı BACTEC sıvı besiyerine inokulasyonunun tanısal verimliliği. Türk Toraks
Dergisi 2005; 6: 37-43.
15. Heyderman RS, Makunike R, Muza T, Odwee M, Kadzirange G, Manyemba J, et al. Pleural tuberculosis in
Harare, Zimbabwe: the relationship between human immundeficiency virus, CD4 lymphocyte count, granuloma
formation and disseminated disease. Trop Med Int Health 1998; 3: 14-20.
16. Ruan SY, Chuang YC, Wang JY, Lin JW, Chien JY, Huang CT, et al. Revisiting tuberculous pleurisy: pleural fluid characteristics and diagnostic yield of mycobacterial
culture in an endemic area. Thorax 2012; 67: 822-7.
17. Conde MB, Loivos AC, Rezende VM, Soares SL, Mello
FC, Reingold AL, et al. Yield of sputum induction in the
diagnosis of pleural tuberculosis. Am J Respir Crit Care
Med 2003; 167: 723-5.
18. Asan E, Kırbaş G, Özekinci T, Topçu F, Gül K, Şenyiğit
A, ve ark. Tüberküloz plörezide plevral doku kültürünün
tanı değeri. Solunum Hastalıkları 2001; 12: 279-83.
26. Greco S, Girardi E, Masciangelo R, Capoccetta GB, Saltini C. Adenosine deaminase and interferon gamma measurements for the diagnosis of tuberculous pleurisy: a
meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 777-86.
27. Zhou Q, Chen YQ, Qin SM, Tao XN, Xin JB, Shi HZ.
Diagnostic accuracy of T-cell interferon- γ release assays
in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Respir 2011; 3:
437-80.
28. Chegou NN, Walzl G, Bollinger CT, Diacon AH, van den
Heuvel MM. Evaluation of adapted whole-blood interferon-gamma release assays for the diagnosis of pleural
tuberculosis. Respiration 2008; 76: 131-8.
29. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, Nicol MP, Shenai S,
Krapp F, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and
rifampin resistance. N Engl J Med 2010; 363: 1005-15.
30. Hillmann D, Rusch_Gerdes S, Boehme CC, Richter E.
Rapid Molecular Detection of Extrapulmonary Tuberculosis by the Automated GeneXpert MTB/RIF System. J
Clin Microbiol 2011; 49: 1202-5.
31. Öztop A. Tüberküloz plörezi tedavisi. TTD Plevra Bülteni 2010; 10-2.
32. Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi. Ankara: Başak Matbaacılık, 2011.
19. Liang QL, Shi HZ, Wang K, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic
accuracy of adenosine deaminase in tuberculous pleurisy:
a meta-analysis. Respir Med 2008; 102: 744-54.
33. Al-Majed SA. Study of paradoxical response to chemotherapy in tuberculous pleural effusion. Respir Med 1996;
90: 211-4.
20. Görgüner M, Cerci M, Görgüner I. Determination of adenosine deaminase activity and its isoenzymes for diagnosis of pleural effusions. Respirology 2000; 5: 321-4.
34. Galarza I, Canete C, Granados A, Estopa R, Manresa F.
Randomised trial of corticosteroids in the treatment of
tuberculous pleurisy. Thorax 1995; 50: 1305-7.
21. Yurdakul M, Gözü A, Boyacı H, Şipit T, Uğurman F, Samurkaşoğlu B. Eksüdatif plörezilerde plevral sıvı adenozin deaminaz (ADA) aktivitesi ve lenfosit/nötrofil
oranının birlikte kullanılmasının ayırıcı tanıdaki değeri.
Solunum Hastalıkları 2000; 11: 1-8.
35. Wyser C, Walzl G, Smedema JP, Swart F, van Schalkwyk
EM, van de Wal BW. Corticosteroids in the treatmnet of
tuberculous pleurisy. A double-blind, placebo-controlled,
randomized study. Chest 1996; 110: 333-8.
22. Garcia-Zamalloa A, Taboada-Gomez J. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase and lymphocyte proportion
in pleural fluid for tuberculous pleurisy in different prevalence scenarios. PLoS One 2012; 7: e38729.
23. Villena V, Lopez-Encuentra A, Pozo F, Echave-Sustaeta
J, Ortuño-de-Solo B, Estenoz-Alfaro J, et al. Interferon
gamma levels in pleural fluid for the diagnosis of tuberculosis. Am J Med 2003; 115: 365-70.
24. Jiang J, Shi HZ, Liang QL, Qin SM, Qin XJ. Diagnostic
value of interferon-gamma in tuberculous pleurisy: a meta-analysis. Chest 2007; 131: 1133-41.
25. Köktürk O, Ekim N, Fırat H, Nadirler F. Tüberküloz plörezilerinde plevra sıvısı/serum gamma interferon oranının tanısal değeri. Toraks Dergisi 2000; 1: 30-4.
36. Lee CH, Wang WJ, Lan RS, Tsai YH, Chiang YC. Corticosteroids in the treatment of tuberculous pleurisy: a
double blinded, placebo-controlled, randomized study.
Chest 1988; 94: 1256-9.
37. Candela A, Andujar J, Hernandez L, Martín C, Barroso
E, Arriero JM, et al. Functionale sequelae of tuberculous
pleurisy in patients correctly treated. Chest 2003; 123:
1996-2000.
38. Lai YF, Chao TY, Wang YH, Lin AS. Pigtail drainage in
the treatment of tuberculous pleural effusions: a randomized study. Thorax 2003; 58: 149-51.
39. Han DH, Song JW, Chung HS, Lee JH. Resolution of residual pleural disease according to time course in tuberculous pleurisy during and after the termination of antituberculosis in medication. Chest 2005; 128: 3240-5.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 335-341
341
342
Derleme Review
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik,
Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve
Diğer Uygulamalar
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents,
Lavage and Other Methods
Dr. Sedat ZİYADE, Dr. O. Cemil AKDEMİR
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
ÖZET
Plevral boşluk temel olarak pariyetal ve viseral plevra yaprakları arasında kalan potansiyel boşluktur. Akciğerlerin
çalışması ve solunum işinin optimum şekilde devam etmesi için plevral boşluğun normal fizyolojide olması son derece
önemlidir. Enfeksiyonlar, maligniteler, travmalar gibi nedenlerle plevral boşlukta sıvı (ampiyem, malign plevral sıvı,
hemotoraks vs.) ve hava (pnömotoraks) toplanması meydana gelebilir. Bu gibi etkenler plevral boşluk fizyolojisini
bozarak solunum fonksiyonlarını etkilediğinden dolayı çözülmesi gereken sorunlar olarak karşımıza çıkmaktadır.
Plevral boşluk problemlerinin çözülmesinde parenteral antibiyotik verilmesi gibi medikal tedaviler, plevral boşluğa
katater/göğüs tüpü takılması veya Videotorakoskopi ya da torakotomi yapılması gibi cerrahi uygulamaları veya
kateter/tüp takıldıktan sonra plevral boşluğa etyolojiye göre skatrizan yada fibrinolitik ajan verilmesi gibi cerrahi
ve medikal yöntemlerin bir arada kullanıldığı tedavi alternatifleri vardır.
Anahtar Kelimeler: Plöredez, plevral boşluk patolojileri, plevral tedavi yöntemleri, intraplevral uygulamalar,
fibrinolitik tedavi, talk, irritan ajanlar
SUMMARY
Basicly, the pleural space is a potential space between the visceral and parietal pleura layers. It is so important
that the pleural space is on normal physiology for working of the lungs and continueing respiration in optimum
condition. Fluid (empyema, malign pleural effusions, haemothorax etc.) or air (pneumothorax) may be collected
in the pleural space because of reasons like infections, malignancies and traumas. Theese kind of factors are problems must be solved because of affecting the respiratoru functions by deteriorating the pleural space physiology.
There are many treatment alternatives to solve pleural space problems so medical methods like using antibiotics,
surgical procedures like catheter/tube thoracosthomy applications or performing VATS/thoracotomy and using
medical and surgical technics together like performing catheter/tube thoracostomi and giving a scatrisial or fibrinolitic agent via this drainage device.
Keywords: Pleurodesis, pleural space pathologies, pleural treatment methods, intrapleural procedures, fibrinolitic treatment, talc, irritan agents
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Sedat ZİYADE
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.070
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
Ziyade S, Akdemir CO.
GİRİŞ
Plevral boşluk temel olarak pariyetal ve viseral plevra
yaprakları arasında kalan potansiyel boşluktur. Akciğerlerin çalışması ve solunum işinin optimum şekilde
devam etmesi için plevral boşluğun normal fizyolojide
olması son derece önemlidir.
Plevral boşlukta sıvı materyallerin (malignitelere, enfeksiyonlara veya organ yetmezlikleri ve hipoalbüminemi gibi patolojilere bağlı) birikmesi solunum işini
direk etkileyebilecek durumlardır. Torasentezle plevral sıvı etyolojisi aydınlatıldıktan sonra tedavi aşamasına geçilmesi gerekir.
Plevral boşluk patolojileri hasta ve hekim için ciddi sorun teşkil edebilmektedir. Masif efüzyon veya
pnömotoraksa bağlı solunum yetmezliği ortaya çıkması ve ampiyem nedeniyle hastanın sepsise girmesi
plevral boşluğu etkileyen patolojilerin ne denli ciddi
patolojiler olduğunun kanıtıdır. Bu yazıda plevral patolojilerin tedavisinde kullanılan yöntemler güncel
literatür eşliğinde irdelenmeye çalışılmıştır.
PLÖREDEZ
Plevra yapraklarının birbirlerine yapıştırılması anlamına gelmektedir. Pnömotoraks ve plevral efüzyon
tedavisinde bu yöntem kullanılmaktadır.
Pnömotoraksta
Plevral boşlukta hava toplanması da pnömotoraks
olarak adlandırılır. Solunum işini etkileyebilecek ve
müdahale gerektirebilecek bir durumdur. İlk basamak
tedavi ile akciğer ekspansiyonu sağlandıktan sonra
ikinci önemli nokta nükslerinin önlenmesidir. Nüksün önlenmesi, sağlık merkezlerine uzak veya ulaşımı
güç olan yerlerde yaşayan veya maruz kalınan basınç
değişikliklerinin çok ve ani olduğu meslek guruplarında çalışan (dalgıçlık, pilotluk vb.) pnömotoraks
olgularında özelikle önem taşımaktadır. Bunun için
plöredez ve cerrahi tedavi seçenekleri gündeme gelmektedir. Tedavi için uygulanan katater-tüp torakostomi tedavilerinin takibinde gözlenen uzamış hava
kaçağı da bu tür ek müdahalelere gerek duyulan bir
diğer durumdur. Özkan ve arkadaşları(1) 48 olgunun
42’sine tüp torakostomi, bunların 4’üne tüp torakostomiye ilave olarak plöredez uygulamış, 6 olguya da
tüp torakostomi sonrası aksiller torakotomi uygulamışlardır. Torakotomi uygulanan hastaların 4’ünü
ikinci nüks, 1’ini ilk nüks ve 1’ini de tüp torakostomiye rağmen akciğerde uzamış hava kaçağı ve ekspansiyon kusuru nedeniyle yapmışlardır(1).
Literatürde spontan pnömotoraksta plöredez için
tetrasiklin ve türevleri (doksisiklin veya minosiklin),
talk, bleomisin, otolog kan, iodopovidone, picibanil,
gümüş nitrat ve kinakrin gibi skatrizan ajanlar kullanıldığı bildirilmektedir(2).
Chen ve arkadaşları(3) yalnızca aspirasyon ve drenaj
tedavisi ile aspirasyon ve drenaj tedavisine minosiklinle plöredez eklenmesini karşılaştırdıkları prospektif
çalışmalarında bir yıllık rekürrens oranının plöredez
gurubunda anlamlı şekilde düşük çıktığını bildirmişlerdir. How ve arkadaşları(4) pnömotoraks nedeniyle
videotorakoskopik bül eksiyonu (VATS) uygulanan
ve sonrasında uzamış hava kaçağı görülen hastalarda
minosiklin ve OK-432 (pinacibin) ile plöredez yapmış
ve sonuçlarını karşılaştırmışlardır. Bu çalışmada da
kimyasal plöredezin uzamış hava kaçağında etkili ve
güvenilir bir tedavi olduğu ve OK-432’nin de etkinlik
ve güvenilirlik açısından minosikline üstün olduğu sonucuna varmışlardır. Ancak bu preparatlar ülkemizde
bulunmadığı için pratikte kullanımları yoktur. Plöredez için en sık kullanılan ajan talktır. Spontan pnömotoraks ve uzamış hava kaçağı olgularında VATS
günümüzde ilk seçenek olarak önerilmektedir. Plöredez operasyona uygun olmayan olgular veya postop
uzamış hava kaçağı olguları için önerilmektedir. Talk
ve otolog kan ile plöredezin yalnızca tüp torakostomi
ile tedaviye göre rekürrens oranını azalttığı da bildirilmiştir(2). Talk günümüzde en sık kullanılan skatrizan ajan olmakla birlikte akut solunum yetmezliği,
yüksek ateş şiddetli göğüs ağrısı gibi yan etkilere yol
açabilir(5).
Talk plöredezde görülebilen ARDS ve pnömoni tablolarının talkın molekül özelliklerine bağlı olduğu saptanmış, Bridevaux ve arkadaşlarının(6) yaptıkları bir
çalışmada 2 gr ve partikül boyutu 31,5 μm olan talk
kullanılan 418 hastada ARDS veya pnömoni görülmediği bildirilmiştir.
Pnömotoraks hastalarının çoğu, özellikle de primer
spontan pnömotoraks göz önüne alındığında, genç
yaştadır. Bu hastalarda nüksü önlemek için plöredez
yapılması, uzun dönem etkileri nedeniyle tartışma
konusu olmuştur. Hunta ve arkadaşları(7) talk plöredezin uzun dönem etkilerini inceledikleri derleme yazılarında bazı verileri ortaya koymuşlardır. Pnömotoraks tedavisinde VATS büllektomi ve abrazyon yapılan
hastalarla talk plöredez uygulanmış hastaların takiplerinde VATS gurubunda restriksiyon ortaya çıkmazken, plöredez gurubunda solunum fonksiyonlarında
ortalama %10’luk bir düşüş ortaya çıkmış ve %42’lik
fonksiyon kaybı olan vakalar da bildirilmiştir. Bununla birlikte talka bağlı malignite görülmediği de belirtilmiştir. Sonuç olarak primer spontan pnömotorakslı
hastalarda talk plöredezin minimal yan etki profili
olduğu vurgulanmıştır. İodopovidonun da kullanımı
plöredez için bir diğer alternatiftir. Kolay ulaşılabilir
ve ucuz bir skatrisyel ajandır. Agarwal ve arkadaşları(8) iodopovidonun güvenlilik ve etkinliğini değerlendirdikleri bir meta analiz çalışmasının sonuçlarını
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
343
344
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar /
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods
yayınlamışlardır. İncelenen çalışmalarda hastalara
plevral efüzyon veya pnömotoraks nedeniyle tüp torakostomi uygulanmış, akciğer ekspansiyonu sonrası
20 cc %10 iodopovidon çözeltisi 80 cc izotonik ile dilüe edilerek toraks dreninden plevral boşluğa verilerek plöredez yapılmış. Başarı oranlarının ise plevral
efüzyonlu hastalarda %88’lerde, pnömotorakslı hastalarda ise %93’lerde olduğu bildirilmiştir. Yan etki
profiline bakıldığında en sık yan etkinin göğüs ağrısı
olduğu, ARDS gibi ciddi yan etkilerin görülmediği bildirilmiştir. Sonuç olarak iodopovidonun plöredez için
güvenli ve etkin bir ajan olarak önerilebileceği vurgulanmıştır.
Günümüzde kullanılan skatrizan ajanların yanında
deneysel çalışmalarda taurolidine(9), klaritromisin(10),
kinolonlar(11) gibi moleküllerin de adları geçmektedir.
Plevral Efüzyonlarda Plöredezin yaygın olarak uygulandığı bir diğer durum
da plevral efüzyonlardır. Tekrarlayan benign plevral efüzyonlarda ve malign efüzyonlarda palyasyon
amaçlı olarak sıklıkla plöredez uygulanmaktadır.
Malign plevral efüzyonlu hastalarda plöredez için
birçok alternatif olmasına karşın en efektif olan ajan
talktır(12-13). Bir Cochrane derleme çalışmasında talkın
diğer ajanlarla karşılaştırıldığında en etkin ve malign
plevral efüzyon rekürrensini en etkili şekilde azaltan
ajan olduğu sonucuna varılmıştır(14). Talkın bir diğer
avantajı da onkogenez üzerine etkisidir. Apopitozis
ve endostatin üzerinden olan anjiyostatik etkisi nedeniyle yalnızca plöredez etkisi değil tümör progresyonu
üzerine olan etkisi de etkinliğinde pay sahibidir(15, 16).
Talkın uygulama yöntemleri arasında da uygulama şekilleri ve etkinlikleri açısından farklar vardır.
1- Toraks dreni veya kataterinden çözelti şeklinde,
2- Medikal torakoskopi ile çözelti şeklinde,
3- VATS ile çözelti şeklinde
4- VATS ile toz püskürtme şeklinde uygulamalar yapılmaktadır.
Xia ve arkadaşları(17) bir meta analiz çalışmasında toraks dreni veya kateterinden çözelti şeklinde plevral
boşluğa verilen talk ile yapılan plöredezin, plevral
boşluğa yapılacak ek bir girişime veya genel anestezi
gibi ek prosedüre gerek kalmadan yapılmasını avantaj
olarak belirtmiş ancak çözelti şeklinde uygulamanın
toraks kateterinden veya VATS ile uygulanmasının,
VATS ile toz püskürtmeden daha az etkin olduğunu
bildirmişlerdir.
İodopovidon da malign plevral efüzyonlar için plöredezde kullanılmaktadır. Turan ve arkadaşları(18) malign efüzyonlarda hızlı plöredez yöntemini uyguladıkGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
ları bir çalışmayı yayınlamışlardır. Bu çalışmada 12F
kateter kullanarak plevral efüzyonun drenajı sonrası
iodopovidon ile plöredez yapılmış ve drenaj miktarına
bağlı kalmaksızın işlem sonrası aspirasyonla iyatrojenik sıvının drenajı yapıldıktan sonra kateter çekilerek hastalar takibe alınmıştır. Ciddi komplikasyon
görülmediği ve %86’lık bir başarı oranı yakalandığını
bildirmişlerdir.
Son yıllarda dünyada kalıcı (indwelling) plevral kateterlerin fayda ve avantajları ile ilgili bilgiler arttıkça
bazı merkezlerde malign plevral efüzyonların yönetiminde bu kateterlerin kullanımı ilk sıralara yükselmiştir(19).
Teknik olarak standart toraks tüplerinden daha ince,
5,5 Fr kalınlığında, silikon yapıda bir çeşit toraks drenaj kateteridir. Bu kateter dışarıda lastik bir şişeye
bağlanmaktadır. Şişe ve dren sistemi arasındaki hortum üzerinde yer alan kilit kapatılarak şişe sıkılır ve
kilit açılır. Bu şeklide toraksa vakum uygulanmış olur
ve sıvı drene edilir. Lokal anestezi ile minimal invaziv
bir cerrahi uygulanarak kateter takıldıktan sonra hasta bu sistemle taburcu edilir. Aralıklarla drene olan
sıvıyı boşaltarak şişeyi negatif basınca alması öğretilerek hastanın bu sistem takılı halde günlük yaşantısına devam etmesi sağlanabilir. Xia ve arkadaşları(17)
meta analiz çalışmasında talk plöredez ve kalıcı kateter
takılması ile palyasyonun karşılaştırılmasında bu iki
yöntemin de benzer etkinliğe sahip olduğu sonucuna
ulaşmışlardır. Kalıcı kateter uygulaması ile takibin,
hastanede kalış süresini azaltması ve daha ileri plevral müdahale gereksinimini azaltması gibi nedenlerle
de popülerliği artmaktadır(20, 21).
Bu yöntemin ayaktan hastalarda rahatlıkla kullanımı, hastanede yatış gerektirmemesi, nefes darlığı
palyasyonunda etkin olması, uygulamasının kolay ve
çabuk olması ve komplikasyon riskinin düşük olması
nedeniyle benign-tekrarlayan masif efüzyonlarda da
kullanımı yaygınlaşmaya başlamıştır. Son yıllarda bu
konuyla ilgili çalışmaların sonuçları da yayınlanmaya
başlanmıştır. Chalhoub ve arkadaşları(22) benign plevral efüzyon ve malign plevral efüzyon tanıları olan iki
grup hasta üzerinde yaptıkları araştırmada non-malign plevral efüzyonu olan hastaları kalıcı kateter
uygulayarak takibe almışlar ve etkin şekilde düşük
komplikasyon oranı ile plöredezin oluştuğunu bildirmişlerdir.
Freeman ve arkadaşları(23) ileri evre kalp yetmezliği ve
dispneye neden olan plevral efüzyonu olan hastalarda
talk plöredez ve kalıcı tünelli kateter takılması ile palyasyonu karşılaştırdıkları çalışmalarında işleme bağlı
morbidite, hastanede kalış süresi ve plevral sıvı rekürrensi nedeniyle hastaneye tekrar başvurma oranlarında belirgin şekilde kateter uygulaması lehine pozitif
sonuçlar ortaya çıktığını bildirmişlerdir.
Ziyade S, Akdemir CO.
Plevral efüzyonlar içinde malign plevral mezotelyoma (MPM) hastalarında gelişenler, mezotelyomanın
karakteristik özellikleri nedeniyle önemli bir yer tutar. MPM lokal agresif olan ve terminal dönemlerine
kadar uzak metastaz yapmayan bir karakterdedir.
Mezotel yapraklardan köken aldığı için bu yaprakların komşuluğunda olan yapılara invazyonu söz konusudur. Vena kava süperior sendromuna, perikardiyal
tutuluma bağlı perikardiyal efüzyon ve tamponada,
masif plevral efüzyon ve akciğer parankimi invazyonu nedeniyle solunum sıkıntısına neden olabilir.
Cerrahi tedavi, kemoterapi ve radyoterapi hastalığın
ve hastanın durumuna göre tek tek veya çeştili kombinasyonlarda kullanılabilir. Türkiye Mezotelyoma
Çalışma Gurubu’nun yayınlamış olduğu Malign Plevral Mezotelyomada Türkiye Standartları Rehberi’nde
tedavi önerileri ayrıntılı bir şekilde ele alınmıştır(24).
MPM’ de günümüzde palyasyon amaçlı olarak en sık
kullanılan yöntem plöredezdir. Diğer malign sıvılarda
kullanılan yöntemler ve ajanlar aynı şekilde kullanılmaktadır.
Son yıllarda klinik kullanıma henüz girmese de deneysel modellerde kullanılan onkovirüsler ve hedefe
yönelik gen tedavilerinden bahsedilmektedir. Bu çalışmaların temelini mezotelyomada saptanmış olan 3
karakteristik gen defektinin [p16 ve p14 genlerindeki INK4A/ARF loküsü(25), nörofibromatozis 2 (NF2)
geni(26) ve BRCA1 ilişkili protein -1 (BAP1) geni(27)] sebep olduğu, p53 ve pRb tümör süpresör genlerin çalışmasındaki bozukluğun giderilmesi fikri oluşturur.
Bir diğer yöntem de biyokimyasal sinyal yolakları
üzerinden anjiyogenezisten sorumlu EGF ve EGFR,
VEGF ve VEGFR1 ve VEGFR2 reseptörleri, and hepatosit growth factor (HGF) and c-Met reseptörlerinin inhibisyonudur. Bu defektli genlerin onarımı ve
anjiyogenezis yolaklarının inhibisyonu için replike
adenovirüsler çalışmalarda kullanılmıştır. Onkojenik
virüslerin mezotelyoma üzerindeki etkisi deneysel
çalışmalar düzeyindedir, ancak gen tedavisinin gelecekteki uygulamaları için ışık tutmaktadır. Gen terapisinin diğer tedavi modaliteleri ile birlikte kullanımı
güncel kanser tedavisine bir alternatif olabilecek gibi
gözükmektedir(28).
FİBRİNOLİTİK TEDAVİ
Malign olmayan plevral sıvılar içinde enfeksiyonlara
bağlı gelişenler de önemli bir yer tutmaktadır. Batın
içi apse ve enfeksiyonlar veya göğüs duvarı enfeksiyonları gibi nedenler de etken olabilmekle birlikte
plevral boşlukta, enfeksiyonlara bağlı olarak ortaya
çıkan efüzyonların büyük kısmı parapnömonik efüzyonlar şeklinde görülmektedir. Eksuda vasfında efüzyonların en sık şekli parapnömonik efüzyonlardır ve
hastaneye yatırılan pnömonilerin %20-40’ında ortaya
çıkar(29). Hastanede yatan parapnömonik efüzyonlu
hataların %1-5’ inde ise ampiyem görülmektedir(30, 31).
Parapnömonik efüzyonların tedavisinde, efüzyonun
evresine göre, antibiyotik tedavisi, plevral sıvının drenajı, fibrinolitik ajanların kullanımı, videotorakoskopi
(VATS) ve torakotomi-dekortikasyon gibi non-invaziv
ve invaziv tedavi seçeneklerinin biri veya birden fazlası
kombine şekilde uygulanabilir. Evreyi belirlemek için,
yapılan çalışmalar sonucunda British Thoracic Society
(BTS) ve American College of Chest Physicians (ACCP)
bazı kriterler ve evreye göre tedavi seçeneklerini önermişlerdir(32, 33). Bu öneriler Tablo 1’de özetlenmiştir.
Bu tabloya göre antibiyotik tedavisi ve gözleme ek
olarak invaziv yöntemlerle plevral drenaj ve ek prosedürlerin uygulanması komplike parapnömonik efüzyonlarda ve ampiyemde gerekli olmaktadır.
En sık kullanılan yöntemler drenaj için tüp takılması
sonrası fibrinolitik tedavi veya VATS ile fibrin debrislerin temizlenmesi, plevral lokülasyonların birleştirilmesi ile akciğer ekspansiyonunun sağlanmasıdır.
Akciğer ekspansiyonunun sağlanamadığı durumlarda
dekortikasyon için torakotomi yapılması veya günümüzde çok nadiren gerek duyulan açık drenajla takip
yolları gerekebilir.
Fibrinolitik tedavi toraks tüpü takılı olan hastada
tüpten plevral boşluğa fibrinolitik ajanların verilmesi
şeklinde uygulanır. Loküle parapnömonik efüzyon ve
ampiyemde drenajın yetersiz olduğu olgularda fibrin
dokunun yıkılarak drene olmasını sağlamak amaçlı
fibrinolitik ajanların kullanımı tedavisini ilk olarak
1949’da Tillet ve Sherry tanımlamıştır. Bu ajanlar
streptokinaz, ürokinaz ve doku plazminojen aktivatörü (TPA) dır. Parapnömonik efüzyonlarda erken fibrinopürülan evrede trombolitik ajanların kullanımı
daha etkindir(34).
Streptokinaz, ürokinaz ve doku plazmojen aktivatörü
(tPA) en sık kullanılan ajanlardır. Singht ve arkadaşları(35) derleme çalışmalarında bu ajanların kullanım
dozlarının Tablo 2’de belirtilen şekilde önerildiğini
bildirmişlerdir.
Fibrinolitik ajanların intraplevral olarak kullanılması
50 yıldır uygulamadadır ancak klinik önem kazanması son 20 yılda olmuştur. Fibrinolitiklerin intraplevral uygulaması değerli bir alternatif olarak kabul
edilmektedir. İlk uygulanan fibrinolitik ajan streptokinaz ve streptodonazdır(36). Daha sonra kullanıma
ürokinaz ve TPA girmiştir. Farklı guruplar üzerinde
farklı ajanlarla farklı yöntemler kullanılarak yapılan
fibrinolitik tedavilerin değerlendirildiği birçok çalışma mevcuttur. Çuhadaroğulu ve arkadaşlarının(34)
derleme yazısında ürokinazın pirojenik ve alerjik etkisinin olmaması ve streptokinaza karşı antikor gelişmesi
potansiyeli nedeniyle daha tercih edilir olduğu bildirilmiştir. Okumuş ve arkadaşları(37) streptokinazın etkinliğini değerlendirdikleri çalışmalarının sonuçlarını
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
345
346
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar /
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods
Tablo 1. ACCP uzlaşı raporuna göre parapnömonik efüzyonların sınıflaması ve evresine göre önerilen
tedavi seçenekleri.
Efüzyonun Evresi
Plevral Boşluğun
Durumu
Bakteriyel
Özellikler
Plevral Efüzyon
Biyokimyası
1- Komplike olmayan parapnömonik efüzyon
Minimal serbest
Kültür ve Gram
pH biliniyor
mayi
boyama özellikleri
(lateral dekübit akciğer biliniyor
grafisinde 10 mm’den
az sıvı)
TorasentezDrenaj
YOK
YOK
2- Komplike olmayan Az veya orta düzeyde Kültür ve Gram
pH >7,20 veya
parapnömonik efüzyon serbest mayi boyama negatif
Glukoz >60 mg/dL
(10 mm’den fazla veya
hemitoraksın
yarısından azını
dolduran sıvı)
VAR
YOK
3- Komplike parapnömonik efüzyon
Masif serbest mayi
Kültür veya Gram pH <7,20 veya
(hemitoraksın en az boyama pozitif
Glukoz <60 mg/dL
yarısını dolduran sıvı)
loküle mayi (plevral
kalınlaşmanın eşlik
ettiği sıvı)
VAR
VAR
4- Ampiyem
Kalın plevra, PÜY
Teste gerek yok
Tanısal
lokülasyon var/yok
VAR±EK
PROSEDÜR
Tablo 2. Fibrinolitik ajanların uygulama doz, şekil ve süreleri.
Fibrinolitik Ajan
Dozu
Veriliş Şekli
Tedavi Süresi
Streptokinaz
250.000 IU
100-200 mL saline
Günde 1 kez 7 gün
(Drenaj <100 cc/gün olana kadar)
Ürkinaz
100.000 IU
100 mL saline
Günde 1 kez 3 güne kadar
TPA
10-25 mg
100 mL saline
Günde 2 kez 3 güne kadar
TPA: doku plazmojen aktivatörü
yayınlamışlardır. Uygulamaları sırasında ateş, hipertansiyon, göğüs ağrısı gibi yan etkiler görüldüğünü ve
ciddi derecede olmadığını bildirmişler ve fibrinolitik
tedavi uygulamasının etkin olduğunu, uygun vakalarda tüp drenajına ek olarak uygulanmasını önermişlerdir. Tunçözgür ve arkadaşlarının(38) randomize
kontrollü çalışmasında 49 komplike parapnömonik
efüzyonlu olgular ve ampiyem olguları dahil edilmiş,
24 olguya intraplevral ürokinaz, 25 olguya intraplevral
salin uygulanmıştır. Ürokinaz ile fibrinolizis yapılan
grupta sıvı drenajını belirgin arttığı buna bağı hastanede kalış süresinin azaldığı ve her iki grup karşılaştırıldığında ürokinaz grubunda cerrahi gereksinimin
azaldığı tespit edilmiştir. Singh ve arkadaşlarının(35)
derleme çalışmasında ürokinazın ve streptokinazın
aynı etkinlikte olduğunun bildirildiği çalışmalar ve
ürokinazın daha etkin olduğunun bildirildiği çalışmaların varlığından söz edilmektedir. Misthos ve arkadaşlarının(39) 127 hastalık çalışmalarında tüp drenaj
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
ve tüp drenaj ve fibrinolitik tedavi grupları karşılaştırılmış, fibrinolitik kullanımının iyi sonuçlar veren tek
bağımsız faktör olduğu belirtilmiştir.
Ampiyem sıvısının viskozitesinin DNA’dan kaynaklandığının ortaya çıkması sonrası deoksiribonükleaz
(DNase) enziminin intraplevral uygulamasının sıvı
viskozitesini azaltacağı ve plevral drenaja destek olacağı görüşü ortaya atılmıştır(34). Rahman ve arkadaşları(40) 2011 yılındaki çalışmasında 210 hasta randomize olarak 4 gruba ayrılmış, 1. gruba 3 gün boyunca
günde 2 kez 10 mg TPA, 2. gruba 3 gün boyunca günde
2 kez intraplevral DNase, 3. gruba TPA ve DNase günde 2 kez ve 4. gruba çift plasebo uygulanmıştır. Veriler
incelendiğinde plasebo ile karşılaştırmada TPA-DNase
grubunun radyolojik plevral opasite rezolüsyonunda,
cerrahi girişim gerekliliğinde ve hastanede kalış süresinde daha iyi sonuçlar verdiği belirtilmiştir. TPA ve
DNase’ ın her ikisinin de tek başına plasebodan daha
Ziyade S, Akdemir CO.
iyi bir sonuç vermediği bildirilmiş ve TPA-DNase tedavisinde 2 plevral kanama ve 1 hemoptizi izlenirken
yan etkilerde gruplar arsında farklılık izlenmemiştir.
Pediyatrik hasta gurubunda da fibrinolitik tedavi ilk
sıralarda kullanılan yöntemler arasındadır. Çobanoğlu ve arkadaşları(41) streptokinaz ve VATS ile debridmanı karşılaştırdıkları pediyatrik hasta gurubu üzerinde
yaptıkları çalışma sonucunda bu iki yöntemin de etkinliğinin farklı olmadığı ve iyi sonuçlar elde edildiğini bildirmiş ve erken drenaj ve müdahalenin önemli
olduğunu vurgulamışladır. Ak ve arkadaşları(42) iki
yenidoğanda fibrinolitik tedavi uygulamış ve etkin
ve güvenilir şekilde bu tedavilerin kullanılabileceğini
bildirmişlerdir.
Pıhtılaşmış hemotoraks tedavisinde de fibrinolitik
tedaviden yararlanılabilir. İnci ve arkadaşları(43) 24
hastalık serilerinde pıhtılaşmış hemotoraksta fibrinolitik tedavinin hastanede kalış süresini kısalttığı ve
radyolojik iyileşme sağladığını bildirmişlerdir. Fibrinolitik tedaviye tam ya da kısmi yanıt %91,7 olarak
izlenmiştir.
Etkin ve güvenilir kullanım özellikleri olmasına karşın ülkemizde bu preparatların kullanımında klinisyenlerin karşılaştıkları en büyük sorunlardan biri de
bu ilaçların, plevral boşluğa yönelik fibrinolizis amacıyla kullanımı endikasyonu için sigorta sisteminde
geri ödeme kapsamında olmamalarıdır. Bu ilaçların
bir flakonu yaklaşık olarak Streptokinaz için 703 TL,
ürokinazın en düşük dozu için 280 TL ve tPA için 1070
TL civarında fiyatlandırılmaktadır. Plevral boşluğa
yönelik fibrinolizis için kullanımının etkinliği bilimsel çalışmalarla gösterilmesine karşı, bu ajanların bu
endikasyonla kullanıldığında geri ödeme kapsamında
olmaması bu meblağların direkt olarak hastaya yansıması olarak klinisyenlerin karşısına çıkmaktadır.
Endikasyon dışı kullanım izni alınarak kullanılması
da prosedür olarak meşakkatli ve uzun zaman aldığından, hastalığın erken dönemlerinde bu tedavinin
etkin olduğu düşünüldüğünde, hastalığın ilerlemesine yol açacağından akla yatkın bir yol değildir. Bu
meblağlar, ülkemizde VATS’ın 1000 TL civarında bir
maliyeti olduğu düşünüldüğünde cost-efektif olmaktan da uzak gibi görünmektedir.
VATS (Video yardımlı Torakoskopik Cerrahi)
VATS hızlı uygulanabilmesi, minimal invaziv bir
yöntem olması ile plevral efüzyonların tanısı, pnömotoraks, komplike parapömonik efüzyon ve ampiyem gibi plevral patolojilerin tedavisi için seçkin bir
seçenek olarak karşımıza çıkmaktadır. VATS için özel
ekipmanlar gerekmesi dezavantaj gibi görünse de günümüzde, gerekli ekipmanların yaygınlaşmış olması
bu olumsuzluğu ortan kaldırmaktadır.
Pnömotoraks tedavisinde nükslerin önlenmesi veya
ikinci ve daha sonraki nükslerin tedavisi için yaygın
olarak kullanılmaktadır. Standart prosedürde endolineer kapatıcı-kesici staper ile bül-bleb eksizyonu,
makroskopik olarak lezyon saptanamadığı durumlarda ise apikal wedge rezeksiyon yapılmasıdır. Bu işleme plöredez etkinliğini arttırmak için plevral abrazyon, plevrektomi veya perop plevral boşluğa skatrizan
ajan verilmesi uygulanabilir.
Komplike parapnömonik efüzyonda ve ampiyemde de
sıklıkla VATS kullanılmaktadır. Vyas ve arkadaşları(44)
torakotomi ve VATS debridman tedavilerini karşılaştırdıkları çalışmalarında VATS’ ın komplike parapnömonik efüzyon ve ampiyemde, düşük morbidite oranı, hastanede kalış ve tam rezolüsyon süresini belirgin olarak
kısaltması ve tam iyileşme oranlarının yüksek olması
nedeniyle güvenli ve etkin bir şekilde uygulanabileceğini bildirmişler ve tedavi başarısın öncelikle hastalığın
evresine bağlı olduğunu öne sürmüşlerdir.
Vaziri ve arkadaşları(45) 112 vakalık serilerinin 72 aylık takip sonuçlarını yayınladıkları çalışmalarında yalnızca tüp torakostomi uygulanan hastalarda, fibrinolitik tedavi ve cerrahi prosedürlerinin eklenmesine kıyasla
daha düşük başarı oranları bildirmişlerdir. Yaşlı ve
komplike ampiyem olgularında cerrahi seçeneği, hastalığın bu gurupta yüksek mortaliteyle seyretmesinden ötürü öncelikli olarak önermişlerdir. Yamaguchi
ve arkadaşları(46) çalışmalarında fibrinopürülan fazda
kronik faza geçişin ve müteakip komplikasyonların
önlenmesi için optimum tedavinin VATS olduğu kanaatlerini bildirmişlerdir. Bagheri ve arkadaşları(47)
VATS ile debridmanı değerlendirdikleri yazılarında,
minimal invaziv olması ile güvenilir ve yüksek etkinliği olması ile ampiyem tedavisinde önerdiğini bildirmişlerdir.
Bu yöntem pediyatrik yaş gurubunda da güvenle kullanılabilmektedir. Tek merkezli retrospektif bir çalışmada çocukluk çağı ampiyem olguları VATS debridman uygulanması sonrası değerlendirilmiş ve %91‘lik
bir başarı oranı bildirilmiştir(48).
Çobanoğlu ve arkadaşlarının(41) çalışmasında da pediyatrik yaş popülasyonunda VATS’ ın güvenli ve etkin
bir şekilde uygulanabileceği sonucu verilmektedir.
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı’ nda pediyatrik yaş gurubunda ampiyem
vakalarında sonuçlarımız, bu çalışmalarla uyumlu
şekilde VATS ile debridmanın etkin ve güvenli şekilde uygulanabileceğini göstermektedir ve ilk seçenek
olarak kliniğimizde tercih edilmektedir.
İNTRAPLEVRAL LAVAJ UYGULAMALARI
Plevral boşlukta yoğun içerikli sıvıların (kan veya püy)
birikmesinin tedavisi komplike işlemler gerektirmeGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
347
348
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar /
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods
si, hastanın yaşam kalitesini azaltması veya hayati
tehlikeye neden olması nedeniyle zor ve zahmetlidir.
Çoğunlukla ileri düzey girişimsel işlemler veya cerrahi
prosedürler gerektirmektedir. Konservatif tedavi yaklaşımları kısmi sağlaması nedeniyle hekimleri ek prosedürler uygulama arayışına yönlendirmiştir. Bunların en
başında plevral boşluğun drenajı ve lavajı gelmektedir.
Plevral lavaj; boşluğa bir kateter yardımı ile izotonik,
antibiyotikli sıvılar ve kemoterapötik ajanlar gibi kimyasalların verilip drene edilmesi şeklinde yapılabilir.
Bu tedavi protokolünün en sık kullanıldığı yer büyük
ampiyem poşları veya postpnömonektomik ampiyem (PPA) vakalarıdır. Özellikle PPA’da eşlik edebilen
bronkoplevral fistül (BPF) hayatı tehdit edici olması,
tedavisinin zor olması ve nüks ihtimalinin yüksek
olması ile ciddi bir sorundur. Tanı konulduğunda en
çabuk şekilde tüp torakostomi uygulanmalıdır. Clagett irrigasyon yöntemi ile plevral boşluk antibiyotikli veya iodopovidonlu izotonik ile doldurur ve drene
edilir. Aralıklarla işlem devam ettirilir. Garagozlo ve
arkadaşları(49) yaptıkları çalışmada tanı sonrası acil
tüp drenajı sonrası torakotomi ile debridman yapıp
sonrasında plevral boşluğu antibiyotik solüsyonu ile
doldurmuşlar ve sonuçlarını değerlendirmişlerdir. Sonuç olarak hastanede kalış süresinin azalması, rekürrensin olmaması ve tek bir cerrahi prosedüre ihtiyaç
duyulması ile yöntemin etkin bir tedavi seçeneği olduğunu bildirmişlerdir. Ng ve arkadaşları(50) da bu çalışmaya benzer şekilde vakalarına cerrahi uygulamış
ancak farklı olarak BPF olmayan olgularında debridman için VATS’ı kulanmışlar ve bazalden yerleştirilen
toraks drenine ek olarak apikalde anterior göğüs duvarından toraks boşluğuna ince bir irrigasyon kateteri
yerleştirmişlerdir. Tedaviye bağlı mortalite görülmemesi ve takiplerinde rekürrens olmaması ile bu yöntemin iyi sonuçlar verdiğini bildirmişlerdir.
Plevral lavaj uygulamalarına bir diğer örnek de son yıllarda malign efüzyonlar ve plevral metastazlarda kullanımı artan hipertermik kemoterapötikler ile intraplevral lavajdır. Hücre proteinlerinin 40 derecenin üzerinde
denatüre olması ve bu sayede hücre geçirgenliği artırılarak kematerapötiklerin hücre içine geçmesinin artırılması fikri bu uygulamanın temelini oluşturur. Migliore ve arkadaşları(51) malign plevral hastalıkta tümör
yükünü azaltıcı cerrahi ile birlikte bu yöntemin uygulanmasının iyi bir alternatif olduğunu öne sürmüşlerdir. Rieda ve arkadaşları(52) da benzer bir çalışmayı plevral diseminasyonu olan timoma hastaları ve malign
plevral mezotelyoması olan hastalarında uygulamış,
Kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavi uygulanmış
hastalarına hipertermik cisplatin ile intraplevral lavaj
yapmışlar ve sonuçlarını yayınlamışlardır. Sonuç olarak bu yöntemin lokal tümör kontrolünde multimodal
tedavi (Cerrahi KT, RT) ile karşılaştırıldığında daha iyi
sonuçlar verdiğini bildirmişlerdir. Ancak bu yöntemin
standart tedaviler arasında yerini alabilmesi için ek çaGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
lışmalara ihtiyaç vardır.
SONUÇ
Plevral boşluğu etkileyen hastalıklar oldukça sık görülmektedir. Nefes darlığı, şiddetli göğüs ağrısı, gibi
non-spesifik şikayetlerle gelen hastalarda saptanmakla birlikte, sepsis gibi hayatı tehdit eden durumlarda
olan hastalarda da saptanabilir. Plevral boşluk patolojileri pnömotoraksta, kalp, böbrek veya karaciğer
hastalıklarında veya malign plevral efüzyonlarda
olabileceği gibi inatçı ve tekrarlayan vasıfta olabilir.
Tüm bu nedenlerden dolayı plevral boşluk patolojileri
klinisyenler için önem arz etmektedir. Birçok tedavi
seçeneği olmakla birlikte konservatif seçeneklerin
etkinliğinin birbirlerine belirgin üstünlüğü yoktur.
Gerektiğinde erken dönemde cerrahi tedavilerin uygulanması plevral boşluk patolojilerinin yönetiminde
yüz güldürücü sonuçları ve düşük morbidite-mortalite oranları ile tereddüt edilmeden kullanılmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
Özkan S, Yazıcı Ü, Şakir S, Gülhan E, Taştepe Aİ, Karaarslan K, ve ark. Spontan Pnömotoraksta Tedavi Yaklaşımlarımız: 48 Olgunun Değerlendirilmesi. Türkiye Acil Tıp
Dergisi - Turk J Emerg Med 2011; 11: 20-4.
2.
How CH, Hsu HH, Chen JS. Chemical pleurodesis for
spontaneus pneumothorax. J Formos Med Assoc 2013;
112: 749-55.
3.
Chen JS, Chan WK, Tsai KT, Hsu HH, Lin CY, Yuan A, et
al. Simple aspiration and drainage and intrapleural minocycline pleurodesis versus simple aspiration and drainage
for the initial treatment of primary spontaneous pneumothorax: an open-label, parallel-group, prospective, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1277-82.
4.
How CH, Tsai TM, Kuo SW, Huang PM, Hsu HH, Lee JM,
et al. Chemical pleurodesis for prolonged postoperative air
leak in primary spontaneous pneumothorax. J Formos
Med Assoc 2014; 113: 284-90.
5.
Ramić N, Krdžalić G, Mušanović N, Konjić F, Umihanić S,
Ramić S, et al. Talc pleurodesis in pleuropulmonary diseases treatment. Med Glas (Zenica) 2014; 11: 264-9.
6.
Bridevaux PO, Tschopp JM, Cardillo G, Marquette CH,
Noppen M, Astoul P. Short-term safety of thoracoscopic
talc pleurodesis for recurrent primary spontaneous pneumothorax: a prospective European multicentre study. Eur
Respir J 2011; 38: 770-3.
7.
Hunta I, Barbera B, Southonb R, Treasurea T. Is talc
pleurodesis safe for young patients following primary
spontaneous pneumothorax? Interact CardioVasc Thorac
Surg 2007; 6: 117-20.
8.
Agarwal R, Khan A, Aggarwal AN, Gupta D. Efficacy &
safety of iodopovidone pleurodesis: a systematic review &
meta-analysis. Indian J Med Res 2012; 135: 297-304.
Ziyade S, Akdemir CO.
9.
Byun CS, Park IK, Shim HS, Bae MK, Lee CY, Chung KY.
Taurolidine: a new alternative agent for the management
of the postoperative air leak. Ann Thorac Cardiovasc Surg
2013; 19: 6-11.
10. Kıran B, Özhan MH, Veral A. Tavşanlarda Plevral Sklerozan Ajan Olarak Klaritromisin. Türk Toraks Dergisi
2000; 1; 40-3.
11. Teixeira LR, Vargas FS, Acencio MMP, Bumlai RUM, Antonangelo L, Marchi E. Experimental pleurodesis induced
by antibiotics (macrolides or quinolones) Clinics (Sao Paulo) 2006; 62: 559-64.
12. American Thoracic Society. Management of malignant
pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:
1987-2001.
13. Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ;
BTS Pleural Disease Guideline Group. Management of a
malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. 2010; 65(Suppl 2): ii32-40.
14. Shaw P, Agarwal R. (2004) Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev: CD002916.
15. Nasreen N, Mohammed KA, Dowling PA, Ward MJ, Galffy G, Antony VB. Talc induces apoptosis in human malignant mesothelioma cells in vitro. Am J Respir Crit Care
Med 2000; 161: 595-600.
16. Nasreen N, Mohammed KA, Brown S, Su Y, Sriram PS,
Moudgil B, et al. Talc mediates angiostasis in malignant
pleural effusions via endostatin induction. Eur Respir J
2007; 29: 761-9.
17. Xia H, Wang XJ, Zhou Q, Shi HZ, Tong ZH. Efficacy and
safety of talc pleurodesis for malignant pleural effusion: a
meta-analysis. PLoS One 2014; 9.
18. Turan D, Aktürk ÜA, Çağlayan B, Fidan A, Cömert SŞ,
Kıral N, et al. The Efficiency of the Rapid Pleurodesis with
Iodopovidone via Small-Bore Catheter in Malignant Pleural Effusions. Eurasian J Pulmonol 2011; 13: 14-20.
19. Azzopardi M, Porcel JM, Koegelenberg CF, Lee YC, Fysh
ET. Current controversies in the management of malignant pleural effusions. Semin Respir Crit Care Med 2014;
35: 723-31.
20. Kastelik JA. Management of malignant pleural effusion.
Lung 2013; 191: 165-75.
21. MacEachern P, Tremblay A. Pleural controversy: pleurodesis versus indwelling pleural catheters for malignant
effusions. Respirology 2011; 16: 747-54.
22. Chalhoub M, Harris K, Castellano M, Maroun R, Bourjeily G. The use of the PleurX catheter in the management of
non-malignant pleural effusions. Chron Respir Dis 2011;
8: 185-91.
23. Freeman RK, Ascioti AJ, Dake M, Mahidhara RS.A propensity-matched comparison of pleurodesis or tunneled
pleural catheter for heart failure patients with recurrent
pleural effusion. Ann Thorac Surg 2014; 97: 1872-6.
24. Türkiye Mezotelyoma Çalışma Grubu. Malign Plevral
Mezotelyoma Türkiye Standartlar Rehberi. Eskişehir:
ESOGÜ-APKAM; 2014.
25. Lee AY, Ras DJ, He B, Jablons DM. Update on the molecular biology of malignant mesothelioma. Cancer 2007;
109: 1454-61.
26. Thurneysen C, Opitz I, Kurtz S, W Weder, Stahel RA,
Felley-Bosco E. Functional inactivation of NF2/merlin in
human mesothelioma. Lung Cancer 2009; 64: 140-7.
27. Testa JR, Cheung M, Pei J, Below JE, Tan Y, Sementino E,
et al. Germline BAP1 mutations predispose to malignant
mesothelioma. Nat Genet 2011; 43: 1022-5.
28. Tada Y, Shimada H, Hiroshima K, Tagawa M. A Potential
Therapeutic Strategy for Malignant Mesothelioma with
Gene Medicine. BioMed Research International 2013;
1-8.
29. Light RW. Parapneumonic effusions and empyema. Proc
Am Thorac Soc 2006; 3: 75-80.
30. Ahmed RA, Marrie TJ, Huang JQ. Thoracic empyema in
patients with community-acquired pneumonia. Am J Med
2006; 119: 877-83.
31. Maskell NA, Davies CW, Nunn AJ. UK Controlled trial of
intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J
Med 2005; 352: 865-74.
32. Davies CW, Gleeson FV, Davies RJ. BTS guidelines for the
management of pleural infection. Thorax 2003; 58: 18-28.
33. Colice GL, Curtis A, Deslauriers J. Medical and surgical
treatment of parapneumonic effusions: an evidence-based
guideline. Chest 2000; 118: 1158-71.
34. Çuhadaroğlu S, Özgül MA, Demir A. PLEVRAL EFÜZYONLARDA FİBRİNOLOTİK TEDAVİ. Türk Toraks Dergisi Plevra Bülteni 2012; 6: 40-4.
35. Singh G, Pitoyo CW, Nasir AUZR, Cleopas M, Amin Z.
Update on the Role of Intrapleural Fibrinolytic Therapy in
the Management of Complicated Parapneumonic Effusions and Empyema. Acta Med Indones 2012; 44: 258-64.
36. Uyan AP, Özyürek H, Yılmaz E. Çocuklarda Komplike
Parapnömonik Efüzyon ve Ampiyem Tedavisinde Fibrinolitiklerin Kullanımı. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003;
51: 320-4.
37. Okumuş NG, Karaosman S, Kıyan E, İşsever H, Arseven
O. Komplike Parapnömonik Plevral Efüzyon ve Ampiyemde İntraplevral Streptokinaz Etkinliği. Türk Toraks Dergisi 2010; 11; 10-3.
38. Tunçözgür B, Üstünsoy H, Sivrikoz C, Dikensoy O, Topal
M, Sanli M, et al. Intrapleural urokinase in the management of parapneumonic empyema: a ranodmized controlled trial. International Journal of clinical practice 2001;
55: 658-60.
39. Misthos P, Sepsas E, Konstantinou M, Athanassiadi K,
Skottis I, Lioulias A. Early use of intrapleural fibrinoliytics
in the management of post pneumonic empyema. A prospective study. Eur J Car Thor Surg 2005; 28: 599-603.
40. Rahman NM, Maskell NA, West A, Teoh R, Arnold A,
Mackinlay C, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen
activator and DNase in plerual infection. N Eng J Med
2011; 365: 518-26.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
349
350
İntraplevral Uygulamalar: Antibiyotik, Fibrinolitik, İrritan Ajanlar, Lavaj ve Diğer Uygulamalar /
Intrapleural Procedures: Antibiotic, Fibrinolitic, Irritan Agents, Lavage and Other Methods
41. Cobanoglu U, Sayir F, Bilici S, Melek M. Comparsion of the
methods of fibrinolysis by tube thoracostomy and thoraoscopic decortication in children with stage 2 and 3 empyema: A
prospective randomized study. Pediatr Rep 2011; 3: e29.
42. Yigit AK, Yilmaz Y, Erdeve O, Gokce IK, Oguz SS, Uras
N, et al. Intrapleural streptokinase for the treatment of
complicated parapneumonic effusion and empyema in 2
newborns. J Pediatr Surg 2012; 47.
43. Inci I, Ozcelik C, Ulku R, Tuna A, Eren N. Intrapleural
fibrinolytic treatment of traumatic clotted hemothorax.
Chest 1998; 114: 160-5.
44. Vyas KS, Saha SP, Davenport DL, Ferraris VA, Zwischenberger JB. Trends and practice patterns in the management of thoracic empyema. Asian Cardiovasc Thorac Ann
2014; 22: 455-9.
45. Vaziri M, Abed O. Management of Thoracic Empyema: Review of 112 Cases. Acta Medica Iranica 2012; 50: 203-7.
46. Yamaguchi M, Takeo S, Suemitsu R, Matsuzawa H, Okazaki H. Video-assisted thoracic surgery for fibropurulent
thoracic empyema: a bridge to open thoracic surgery. Ann
Thorac Cardiovasc Surg 2009; 15: 368-72.
47. Bagheri R, Tavassoli A, Haghi SZ, Attaran D, Sadrizadeh
A, Asnaashari A, et al. The role of thoracoscopic debride-
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 342-350
ment in the treatment of parapneumonic empyema. Asian
Cardiovasc Thorac Ann 2013; 21: 443-6.
48. Bishay M, Short M, Shah K, Nagraj S, Arul S, Parikh D, et
al. Efficacy of video-assisted thoracoscopic surgery in managing childhood empyema: a large single-centre study. J
Pediatr Surg 2009; 44: 337-42.
49. Gharagozloo F, Trachiotis G, Wolfe A, DuBree KJ, Cox JL.
Pleural space irrigation and modified Clagett procedure
for the treatment of early postpneumonectomy empyema.
J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 943-8.
50. Ng T, Ryder BA, Maziak DE, Shamji FM. Treatment of
postpneumonectomy empyema with debridement followed by continuous antibiotic irrigation. J Am Coll Surg
2008; 206: 1178-83.
51. Migliore M, Calvo D, Criscione A, Viola C, Privitera G,
Spatola C, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic
intrapleural chemotherapy for malignant pleural diseases:
preliminary experience. Future Oncol 2015; 11; 47-52.
52. Rieda M, Potzgera T, Braunea N, Neua R, Zausigb Y, Schalkec B, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic
intrathoracic chemotherapy perfusion for malignant pleural tumours: perioperative management and clinical experience. Eur J Cardiothorac Surg 2013; 43: 801-7.
Derleme Review
İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım
Nasıl Olmalı?
How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?
Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDAN
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir
ÖZET
Plevral effüzyonlar 50 den faza plöropulmoner veya sistemik hastalıkla ilişkili olarak ortaya çıkabilir. Yaklaşık olguların %25 kadarında tanısal torasentezi takiben plevral effüzyon nedeni belirgin değildir. Bu durumda klinisyen
için ilk adım hastanın geçmişine yeniden göz atmak olmalıdır. Klinik inceleme ve sıvı analizi tanı için yetersiz olması
durumunda ek görüntüleme ve biyopsi yöntemleri gerekli olacaktır. İdiopatik plevral effüzyonun nedeni uzun bir
takip sonucunda belirginleşebilirken çoğunlukla bu olgularda neden saptanamaz. Malignensi ve tüberküloz plevral
effüzyon nedeni olarak takipte ortaya çıkabilir. Bununla birlikte bu olgular genellikle iyi sonuçlara sahiptirler. Olguların takibi için belirlenmiş bir süre yoktur.
Anahtar Kelimeler: İdiopatik plevral effüzyon, takip, testler
SUMMARY
Pleural effusions can emerge as a result of over 50 different pleuropulmonary or systemic disorders. The cause of a
pleural effusion is not evident following diagnostic thoracentesis in up to 25 percent of patients. In this situation
the first step for the clinician should be to revisit the patient’s history. If clinical examination and pleural fluid
analysis fail to result in a diagnosis, additional investigations with imaging and pleural biopsy will be needed.
The cause of the pleural effusion may become obvious with long-term follow-up, though most cases remain of
unknown etiology. Malignancy and tuberculosis can emerge as cause under the following. However patients with
idiopathic pleural effusions generally have favorable outcomes. The optimal duration of follow-up has not been
defined.
Keywords: Idiopathic pleural effusion, following, tests
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Bünyamin SERTOĞULLARINDAN
İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.071
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 351-354
351
352
İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? / How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?
GİRİŞ
Bazı plevral effüzyon olgularında ileri görüntüleme
ve girişimsel işlemler sonrası bile patolojik tanı nonspesifik plörit olarak bildirilmekte ve tanı konulamamaktadır. Plevral effüzyon ile başvuran olgularda
sistematik bir yaklaşım ve klinik değerlendirmenin
birleştirilmesi ile olgulara %75 oranında tanı konulabilmektedir(1, 2). Yapılan başlangıç testlerine rağmen
tanısal olmayan torasentez sonuçları da belli tanıların dışlanması ve ek tanısal işlemlere rehberlik etmesi
açısından önemlidir(1). Böyle bir olguyla karşılaşıldığında yapılabilecek işlemler kısaca tartışılacaktır.
ANAMNEZ
Bu durumda anamneze yeniden göz atmak ilk basamak olmalıdır. Özellikle ilaç kullanımı, mesleki maruziyetler, pulmoner emboli riski, tüberküloz ihtimali,
komorbid durumlar yeniden gözden geçirilmelidir.
Dikkatli bir ilaç kullanım anamnezi hastanın unuttuğu nitrofurantoin, amiodoran, ovaryan stimülasyon
tedavisi ve ilaç ilişkili lupus tablosuna yol açabilecek
tedavileri ortaya koyabilir(3, 4). Benign asbest plörezisine işaret edebilecek mesleki asbest maruziyeti unutulmaya yüz tutmuş olabilecek kadar geçmişte yaşanmış olabilir(5). Bu durumda olgu genellikle tek taraflı,
çoğunlukla eozinofilik karakterde ve eksudatif bir sıvıya sahip olacaktır(6). Bazı sistemik hastalıklar lupus,
hipotroidi, amiloid ve yellow nail sendrom effüzyona
sebep olabilirler ve bu durumlar atlanılmamalıdır.
Plevral effuzyon akciğer dışı bir nedene bağlı olabilir.
Asit, üriner obstrüksiyon, pankreatik ve hepatik hastalıklarda sorgulanmalıdır.
EFFÜZYONUN SÜRESİ
Bazı effüzyonlar spontan olarak rezorbe olabilmesine
rağmen altta yatan nedene göre bu belli bir sürede
gerçekleşir. Komplike olmayan parapnömonik effüzyon, pulmoner emboli, tüberküloz ve postkardiak injüri ile ilişkili effüzyonlar birkaç hafta izlenebilirler.
Malign pleural effüzyonlar spontan olarak nadiren rezorbe olurlar. Benign asbest plörezisi, romatoid plörezi ve radyasyon ilişkili plörezi sıklıkla aylar veya yıllar
sürebilir. Yellow nail sendrom ve pulmoner lenfanjiektazi gibi lenfatik anormalliklere bağlı effüzyonlar
ise yıllar süre izlenebilirler(7, 8).
PLEVRAL SIVININ TEKRAR ANALİZİ
Sıvı analizi dikkatlice tekrarlanmalıdır, tanı için yol
gösterecek önemli ipuçları basit bir gözlemle veya
koku ile, şilotoraks ve ürinotoraks olguları gibi elde
edilebilir. Bu olguların çoğu eksudatif karakterde olGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 351-354
duğu için transuda eksuda ayrımı burada çok yardımcı değildir. Bununla birlikte bazı durumlarda transuda ve eksuda sıvılarla karışıklığa yol açacak bir şekilde
karşılaşılabilir.
Diüretik tedavi alan kardiyak olgularda plevral sıvı
protein oranındaki artış nedeni ile eksuda olarak sınıflandırılabilir. Bu olgularda N-terminal probrain
natriuretic peptide (NTproBNP) özellikle 1500 pg/
mL ve üzerinde saptandığında sıvı transuda olarak
değerlendirilebilir(9-11). Böylece olgu gereksiz işlemlerden ve incelemelerden korunmuş olur. Bu teste ulaşılamayan durumlarda protein ve albumin gradienti de
kullanılabilir(12).
Konstriktif perikardit önceki kardiyak cerrahi, infeksiyon, radyasyon tedavisi ile ilişkili olarak gelişebilir
ve plevral effüzyona yol açabilir. Tipik olarak effüzyon
sıvısı transudatif özellikte olmasına rağmen eksudatif
karakterde de olabilir.
Bazı klasik eksudatif plevral effüzyon ile ilişkili olgularda, akciğer kanseri gibi, transudatif sıvıya yol açacak şartlar varlığında, atelektazi gibi, transudatif sıvı
da izlenebilir(8,13).
Lenfatik effüzyon saptanan olgularda tüberküloz,
sarkoidoz, lenfoma, şilotoraks, psödoşilotoraks
açısından tekrar dikkatli ve ileri bir inceleme yapılmalıdır(14). Flow sitometri plevral lenfoma için değerlendirmede yardımcı olabilir. Tüberkülozdan şüphelenildiğinde Adenosine Deaminaz testi uygun bir
test olacaktır(15).
Yapılan incelemeler sonucunda bir neden saptanamadığında ve sıvı spontan olarak rezolasyona uğradığında viral bir etyoloji neden olarak farz edilmektedir.
Çok çeşitli viral etkenler plevral effüzyon ile ilişkilidir(16). Bununla birlikte bu tanıyı koyduracak kolay bir
patognomik özellik mevcut değildir. İdiopatik plevral
effüzyonlarda viral etkenlerin sıklığını bildiren çalışmalar da mevcut değildir.
Poliserözite eşlik eden plevral effüzyon çoğunlukla
otoimmün bir hastalık özellikle lupus ilişkili olarak
düşünülmesine rağmen çoğu olguda neden saptanamamıştır. Familial Mediterranean Fever-Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) düşünülen durumlarda genetik inceleme tanıya yardımcı olabilir.
TRAPPED AKCİĞER Kronik plevral effüzyona sahip olgularda özellikle
pnömoni, pnömotoraks, toraks cerrahisi ve hemotoraks hikayesi varsa trapped akciğerden şüphelenilmelidir(8). Bu durum inflamatuar süreçlerin visseral plevrada fibrin bağlar oluşturması ve böylece akciğerin
toraks içinde genişlemesine engel olmasıyla gelişir. Bu
durumda plevral aralıkta gelişen negatif basınç yeni
Sertoğullarından B.
bir satabil denge oluşturacak şekilde paryetal kapillerden sıvı ekstravazasyonuna neden olur.
TANISAL İNCELEMELER
Klinik incelemeler ve plevral sıvı analizi tanı için yetersiz kaldığında görüntüleme ve plevral biyopsiyi
içeren ileri incelemeler gereklidir. Bronkoskopi bu durumda olguda hemoptizi varlığı veya radyolojik olarak
parankimal anormallik olmadığında sonuca ulaşmada
nadiren faydalıdır(17-19).
Plevral basınç ölçümü; trapped akciğer tanısı radyolojik olarak konulabileceği gibi uygun klinik ortamda her
litre sıvı drenajı ile plevral basınçta en az 15 cm H2O
basınç azalmasının saptanmasıyla da konulabilir. Trapped akciğer durumunda plevral basınç çoğunlukla negatif olmasıyla birlikte bazen pozitifte saptanabilir(8).
Görüntüleme; plevral fazda çekilmiş kontrastlı toraks
tomografisi bu olguların hepsinde çekilmelidir(20). Kalınlaşmış veya düzensiz plevra inflamasyon veya malign bir duruma işaret edebilir ve plevral biopsi için
yer gösterici olur. Bilgisayarlı tomografi (BT) pulmoner anjiografi pulmoner emboliden şüphelenildiğinde
düşünülmelidir. Bu olgularda genellikle az miktarda
ve drenaj gerektirmeyen miktarda plevral effüzyon
saptanmaktadır(14, 21). Büyük miktarda effüzyon saptandığında hekim ek veya alternatif tanılar için dikkatli olmalıdır. Pozitron emisyon tomografi (PET)-BT
için yeni bir kullanım alanı olmasına rağmen inflamatuar bir durumu malign bir nedenden ayırt edemez.
Plevrada fokal bir fluorodeoxyglucose (FDG) tutulum
artışı ve ilişkili alanda BT ile anormallik saptanması
malign plevral bir tutuluma işaret edebilir ve biopsi
için yol göstericidir. Plevra ve sıvıda artmış FDG tutulumu saptanan PET-BT paterni ekstrapulmoner
malign hastalık tanılı olgularda malign effüzyonları
göstermede %90 doğruluğa sahip bulunmuştur(22).
Negatif PET - BT sonucu malign bir nedeni ekarte
etmemekle birlikte benign bir etyolojiyi destekler(23).
Yine effüzyon nedeni olabilecek ekstrapulmoner
anormallikler de bu inceleme sırasında saptanabilir.
Plevral biyopsi; plevral biyopsi bu olgularda BT değerlendirme sonrası yapılmalıdır. Birçok biyopsi tekniği
uygulanabilir. Kapalı plevral biyopsi; plevranın yaygın
olarak tutulduğu tüberküloz plörezi veya Romatoid Artrit ile ilişkili plevral tutulum gibi durumlarda
uygun bir teknik olarak kullanılabilir. Özellikle idiopatik lenfositik effüzyonlarda lenfosit oranı %80 ve
üzerindeyse tercih edilebilir. En yüksek tanısal oran
en az 6 örnek alındığında %80 olarak bildirilmiştir(24).
Pnömotoraks %11 oranın da izlenebilir(25). Cope veya
Abram iğnelerinin tercihi kullanıcının tecrübesiyle
ilişkilidir. BT rehberliğinde biyopsi; plevra tabanlı
Lezyon BT ile görünebilir olduğunda BT rehberliğindeki biyopsi kullanılır. Malign şüpheli sitoloji negatif
olgularda tanı oranı %87 olarak bildirilmiştir(26). Pnömotoraks oranı %4 olarak izlenmiştir(27). Torakoskopik plevral biyopsi; malign plevral effüzyonlarda tanı
başarısı perkütan yöntemlere göre yüksektir(28). Bununla birlikte negatif bir torakoskopik sonuç malign
plevral bir hastalığı tamamen dışlayamaz. Özellikle
mezotelyoma olgularında yanlış negatif sonuçlar izlenebilir.
HASTA TAKİBİ
İdiopatik plevral effüzyonun nedeni uzun bir takip sonucunda belirginleşebilirken çoğunlukla bu olgularda
neden saptanamaz(2, 29-31). İdiopatik plevral effüzyona
sahip 143 olgunun 1-6 yıl takip edildiği bir çalışmada
%20 oranın da malignite saptanırken bir olguda tüberküloz saptanmıştır(29). Bir diğer çalışma nonspesifik plörit saptanan 53 olgu 33 ay takip edilmiş ve
malignite veya tüberküloz saptanmamıştır(30).
Sonuç olarak bu olgular uzun süre takip gerektirmektedir. Takipte olgular genellikle iyi sonuçlara sahip
olmaktadırlar. Olguların takibi için önerilen belli bir
süre yoktur.
KAYNAKLAR
1.
Collins TR, Sahn SA. Thoracocentesis. Clinical value,
complications, technical problems, and patient experience.
Chest 1987; 91: 817-22.
2. Venekamp LN, Velkeniers B, Noppen M. Does ‘idiopathic
pleuritis’ exist? Natural history of non-specific pleuritis diagnosed after thoracoscopy. Respiration 2005; 72:
74-8.
3. Huggins JT, Sahn SA. Drug-induced pleural disease. Clin
Chest Med 2004; 25: 141-53.
4. Abramov Y, Elchalal U, Schenker JG. Pulmonary manifestations of severe ovarian hyperstimulation syndrome: a
multicenter study. Fertil Steril 1999; 71: 645-51.
5. Robinson BW, Musk AW. Benign asbestos pleural effusion:
diagnosis and course. Thorax 1981; 36: 896-900.
6. Cugell DW, Kamp DW. Asbestos and the pleura: a review.
Chest 2004; 125: 1103-17.
7. Nordkild P, Kromann-Andersen H, Struve-Christensen E.
Yellow nail syndrome--the triad of yellow nails, lymphedema and pleural effusions. A review of the literature and a
case report. Acta Med Scand 1986; 219: 221-7.
8. Huggins JT, Sahn SA, Heidecker J, Ravenel JG, Doelken
P. Characteristics of trapped lung: pleural fluid analysis,
manometry, and air-contrast chest CT. Chest 2007; 131:
206-13.
9. Porcel JM, Chorda J, Cao G, Esquerda A, Ruiz-González
A, Vives M. Comparing serum and pleural fluid pro-brain
natriuretic peptide (NTproBNP) levels with pleural-to-serum albumin gradient for the identification of cardiac efGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 351-354
353
354
İdiopatik Plevral Efüzyonlara Yaklaşım Nasıl Olmalı? / How Should Approach to Idiopathic Pleural Effusion?
fusions misclassified by Light’s criteria. Respirology 2007;
12: 654-9.
10. Long AC, O’Neal HR Jr, Peng S, Lane KB, Light RW. Comparison of pleural fluid N-terminal pro-brain natriuretic
peptide and brain natriuretic-32 peptide levels. Chest
2010; 137: 1369-74.
11. Hooper, CE, Lee, YCG, Maskell, NA; BTS Pleural Guideline Group. Investigation of a unilateral pleural effusion
in adults: the British Thoracic Society Guidelines. Thorax
2010; 65(Suppl 2): ii4-17.
12. Romero-Candeira S, Fernández C, Martín C, Sánchez-Paya J, Hernández L. Influence of diuretics on the concentration of proteins and other components of pleural transudates in patients with heart failure. Am J Med 2001; 110:
681-6.
13. Stead WW, Eıchenholz A, Stauss HK. Operative and pathologic findings in twenty-four patients with syndrome of
idiopathic pleurisy with effusion, presumably tuberculous.
Am Rev Tuberc 1955; 71: 473-502.
14. Wrightson JM, Stanton AE, Maskell NA, Davies RJ, Lee
YC. Pseudochylothorax without pleural thickening: time to
reconsider pathogenesis? Chest 2009; 136: 1144-7.
15. Hooper CE, Lee YC, Maskell NA. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of TB pleural effusions: hype or
real hope? Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 358-65.
16. Nestor J, Huggins T, Kummerfeldt C, DiVietro M, Walters
K, Sahn S. Viral diseases affecting the pleura. J Clin Virol
2013; 58: 367-73.
21. Porcel JM, Madroero AB, Pardina M, Vives M, Esquerda
A, Light RW, et al. Analysis of pleural effusions in acute
pulmonary embolism: radiological and pleural fluid data
from 230 patients. Respirology 2007; 12: 234-9.
22. Toaff JS, Metser U, Gottfried M, Gur O, Deeb ME, Lievshitz G, et al. Differentiation between malignant and
benign pleural effusion in patients with extra-pleural primary malignancies: assessment with positron emission
tomographycomputed tomography. Invest Radiol 2005;
40: 204-9.
23. Orki A, Akin O, Tasci AE, , Ciftci H, Urek S, Falay O, et
al. The role of positron emission tomography/computed
tomography in the diagnosis of pleural diseases. Thorac
Cardiovasc Surg 2009; 57: 217-21.
24. Kirsch CM, Kroe DM, Azzi RL. The optimal number of
pleural biopsy specimens for a diagnosis of tuberculous
pleurisy. Chest 1997; 112: 702-6.
25. Chakrabarti B, Ryland I, Sheard J, Warburton CJ, Earis
JE, Jensen WA, Kagawa FT, Wehner JH. The role of Abrams percutaneous pleural biopsy in the investigation of
exudative pleural effusions. Chest 2006; 129: 1549-55.
26. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis
of malignant disease in pleural effusions: a randomised
controlled trial. Lancet 2003; 361: 1326-30.
27. Benamore RE, Scott K, Richards CJ, Entwisle JJ. Image-guided pleural biopsy: diagnostic yield and complications. Clin Radiol 2006; 61: 700-5.
17. Feinsilver SH, Barrows AA, Braman SS. Fiberoptic bronchoscopy and pleural effusion of unknown origin. Chest
1986; 90: 516-9.
28. Diacon AH, Van de Wal BW, Wyser C, Smedema JP, Bezuidenhout J, Bolliger CT, et al. Diagnostic tools in tuberculous pleurisy: a direct comparative study. Eur Respir J
2003; 22: 589-91.
18. Poe RH, Levy PC, Israel RH, Ortiz CR, Kallay MC. Use of
fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of bronchogenic
carcinoma. A study in patients with idiopathic pleural effusions. Chest 1994; 105: 1663-7.
29. Poe RH, Israel RH, Utell MJ, Hall WJ, Greenblatt DW,
Kallay MC. Sensitivity, specificity, and predictive values of closed pleural biopsy. Arch Intern Med 1984; 144:
325-8.
19. Chang SC, Perng RP. The role of fiberoptic bronchoscopy
in evaluating the causes of pleural effusions. Arch Intern
Med 1989; 149: 855-7.
30. Leslie WK, Kinasewitz GT. Clinical characteristics of the
patient with nonspecific pleuritis. Chest 1988; 94: 603-8.
20. Yilmaz U, Polat G, Sahin N, Soy O, Gülay U. CT in differential diagnosis of benign and malignant pleural disease.
Monaldi Arch Chest Dis 2005; 63: 17-22.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 351-354
31. Alemán C, Sanchez L, Alegre J, x Ruiz E, Vázquez A, Soriano T, et al. Differentiating between malignant and idiopathic pleural effusions: the value of diagnostic procedures. QJM 2007; 100: 351-9.
Derleme Review
Plevranın Benign Tümörleri ve
Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri
Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura
Dr. Serkan UYSAL1, Dr. Ali KILIÇGÜN2
Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu
ÖZET
Plevra tümörleri nadir görülen tümörlerdir. Benign tümörleri %5’ten azını oluşturur. Plevranın ağırlıklı malign tümörleri ise metastatik tümörler ile diffüz malign mezotelyomadır. Plevranın diğer malign tümörleri ise çok nadir görülen tümör tipleridir. Önemli bir kısmı literatürde olgu sunumu şeklinde yer almaktadır. Dünya Sağlık Örgütü’nün
yaptığı patolojik sınıflandırmaya göre plevra tümörleri üç grupta sınıflandırılmıştır. Bunlar mezotelyal tümörler,
lenfoproliferatif hastalıklar ve mezenkimal tümörler şeklindedir. Bu bölümde plevranın benign tümörleri ile mezotelyoma dışındaki (mezotelyoma ayrı bir başlık olarak ele alınacak) malign tümörleri gözden geçirildi. Plevranın
en sık görülen benign tümörü olan “soliter fibröz tümör” hem benign hem de malign tipleri olması nedeniyle ayrı
bir başlık halinde değerlendirildi. Daha sonra ise plevranın nadir görülen benign ve malign tümörleri özetlendi.
Genel olarak plevra tümörlerinde patolojik tanı zorluğu yaşanmakta ve enflamatuar süreçlerden ayırt etmek güç
olabilmektedir. Özellikle nadir görülen malign tümörlerin diffüz malign mezotelyoma ile ayrımı da aynı şekilde zor
olabilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Plevra tümörleri, soliter fibröz tümör, cerrahi
SUMMARY
Pleural tumors are seen as rare. Benign tumors are less than 5%. Most malignant pleural tumors are metastatic
tumors and diffuse malignant mesothelioma. Other types of malignant tumors of the pleura are rare. A significant number of these tumors is located in the literature as case reports form. According to the pathological
classification of World Health Organization, tumors of the pleura are classified in three groups. These are mesothelial tumors, lymphoproliferative disorders and mesenchymal tumors. In this chapter, except for mesothelioma
and benign tumors of the pleura (mesothelioma will be handled as a separate title) malignant tumors have been
revised. “Solitary fibrous tumor” is the most common benign tumor of the pleura. But, it has both benign and
malignant types. For this reason, it has been handled as a separate title. After that, rare benign and malignant
tumors of the pleura have been summarized. In general, the difficulty being experienced pathologic tumor in the
pleura and it can be difficult to differentiate them from inflammatory processes. Particularly, distinction of rare
malignant tumors from diffuse malignant mesothelioma can be difficult as well.
Keywords: Pleural tumors, solitary fibrous tumor, surgery
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Ali KILIÇGÜN
Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.072
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
355
356
Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri /
Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura
GİRİŞ
SOLİTER FİBRÖZ TÜMÖR
Bu bölümde mezotelyoma dışındaki plevra tümörlerinden söz edilecektir. Malign plevral mezotelyoma
ayrı bir konu başlığı altında anlatılacaktır. Plevra tümörleri nadir görülen tümörlerdir. Benign tümörleri
%5’ten azını oluşturur. Plevranın ağırlıklı tümörleri
metastatik tümörler ile diffüz malign mezotelyomadır. Soliter fibröz tümör ise hem benign hem de malign özellikler göstermesi bakımından ayrı bir kategoride değerlendirilmelidir(1-3).
Plevranın lokalize fibröz tümörü ya da malign ya da
benign lokalize plevra mezotelyoması olarak adlandırılmaktadır. Bazı yazarlar malign formuna fibrosarkom olarak tanımlamışlardır(5). En sık görülen benign
plevral tümördür, sıklıkla visseral plevraya bağlı ve
saplıdır(1). Plevranın soliter fibröz tümörü, submezotelyal bağ dokusundan orjin alan, yavaş büyüyen bir
neoplazmdır. Parietal plevraya göre daha çok visseral plevranın submezotelyal bağ dokusundan köken
alır(6). Soliter fibröz tümörler fibroblastik tip bir mezenkimal tümör olmaları nedeniyle vücudun değişik
bölgelerinden gelişebilirler. Yirmi sekiz hastalık bir
patoloji serisinde en sık akciğer ve plevra (%32,9 hasta) takiben 5 hasta alt extremite yumuşak dokulardan
ve yine 5 hasta baş-boyundan kaynaklandığı bildirilmiştir(7).
Plevra tümörlerinin tanı ve tedavisinde yaşanan zorluklardan bazıları şöyledir;
a. Biopsi ile tanı zorluğu
b. Aynı tümörün benign ya da malign farklı özellikler gösterebilmesi
c. Rekürrens gelişimi
d. Plevral reaksiyona neden olan enflamatuar durumlarla tanı karışıklığı yaşanması
e. Literatürde yetersiz olgu sayısı nedeniyle sınıflandırma zorluğu
f. Olgu azlığı nedeniyle terminolojide karışıklıklar
Plevra tümörlerini Dünya Sağlık Örgütü Tablo 1’de
gösterildiği gibi sınıflamıştır.
Plevrada lezyon izlendiğinde izlenecek yol Şekil 1’de
gösterildiği gibidir(2).
Plevral reaksiyona neden olarak enflamatuar sürece
neden olup tümör benzeri görüntü oluşturan nedenler Tablo 2’de gösterildiği gibi çok sayıda etyolojiyi
içermektedir (Tablo 2)(1).
Bu bölümde hem benign hem malign özellikler taşıması nedeniyle önce “Soliter Fibröz Tümör“ anlatılacak daha sonra “Plevranın Benign Tümörleri” son
olarak ta “Plevranın Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri”nden söz edilecek.
Genelde asemptomatiktir ve rastlantısal olarak tespit edilir. Toraks tomografisi en uygun tetkiktir. On
dört hastalık bir seride yaş aralığı 37-73 olduğu ve
6.dekatta pik yaptığı görülmüştür(8). Geniş serilerden
biri olan çalışmada hastaların çok büyük bölümünün
semptomsuz olduğu en sık görülen şikayetlerin ise
göğüs ağrısı, kronik öksürük ve dispne olduğu belirtilmiştir(9). Ayrıca hipertrofik pulmoner osteoartropati
bu tümörlere eşlik edebilir(1).
Soliter fibröz tümörlerin çoğunluğu benigndir, malign formu ise hala bilinmezliğini korumaktadır. Bu
tümörün davranışı öngörülemiyor ve histolojik tipiyle hastalığın gidişatı her zaman ilişkili olmayabilir(10).
Benign ve malign formu pediküllü (saplı)-pedikülsüz
(sapsız) olarak sınıflandırılabilir (Şekil 2).
Mezotelyoma ile ayırımı etyoloji, tanı, tedavi ve prognoz farklılıkları nedeniyle yapılmalıdır. Asbest maruziyeti yoktur, submezotelyal bağ dokusundan kaynaklanır ve tedavisi cerrahi rezeksiyondur(3). Hem benign
Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü plevral tümörler sınıflandırması(4).
A- Mezotelyal Tümörler
B- Lenfoproliferatif Hastalıklar
C- Mezenkimal Tümörler
1. Diffüz malign mezotelyoma
1. Primer efüzyon lenfoması
1. Epiteloid hemanjiyoendotelyoma
Epiteloid mezotelyoma
2. Piyotoraks ile beraber olan lenfoma
Sarkomatoid mezotelyoma Desmoplastik mezotelyoma
Bifazik
Bifazik mezotelyoma Monofazik
Anjiosarkoma
2. Sinoviyal sarkoma
2. Lokalize malign mezotelyoma
3. Soliter fibröz tümör
3. Mezotelyal kökenli diğer tümörler
4. Plevranın kalsifiye tümörü
İyi diferansiye papiller mezotelyoma
Adenomatoid tümör
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
5. Desmoplastik ‘’round cell’’ tümör
Uysal S, Kılıçgün A.
Şekil 1. Plevral tümörlerde tanı ve tedavi algoritması.
Plevral Tümör
Öykü ve Fizik Muayene
Akciğer Grafisi
Bilgisayarlı Tomografi (Toraks ve Abdomen)
Torakoskopi
Bronkoskopi
Transtorasik İğne Biyopsisi
Mediastinoskopi
Biyopsi (Minitorakotomi veya VATS ile)
Benign Tümör
Malign Tümör
Rezeksiyon
Primer Plevral Tümör
Primer Akciğer Tümör
Rezeksiyon
Lokalize
Metastatik Tümör
Plörektomi
Diffüz
Rezeksiyon
Plörektomi
Gözlem
Pnömonektomi
Plörektomi
Kemoterapi
Radyoterapi
hem de malign formunda tedavi geniş lokal rezeksiyonu içermektedir. Gerektiğinde parankimal ve plevral
geniş rezeksiyonlarda eklenebilir(5). Adjuvan tedavi
genellikle bu tümörlerde gerekli olmaz. Malign pedikülsüz tümörlerde rekürrens halinde adjuvan tedavi
düşünülebilir(10).
Kemoterapi
Radyoterapi
PLEVRANIN BENİGN TÜMÖRLERİ
Plevranın soliter fibröz tümörü dışındaki benign tümörleri nadir görülürler ve genelde olgu sunumları
şeklinde bildirilmişlerdir. Bu bölümdeki tümörler
plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü, adenomatoid
tümör ve sklerozan hemanjiomdur(3,11). Bu üç tümör
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
357
358
Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri /
Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura
dışında farklı kaynaklarda plevranın benign tümörleri arasında lipomlar, lipoblastomlar, basit mezotelyal
kistler, multikistik mezotelyal kistler schwannoma da
bildirilmiştir(1).
Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü
Plevral tabanlı gelişen benign tümörlerdir. Direkt akciğer grafisinde plevral lezyon tespit edilebilir fakat
kalsifikasyonlar görülmeyebilir. Toraks tomografisi
kalsifikasyonları iyi gösterir(11). Plevrada plak tarzından yoğun kollajen içeren kalsifikasyonlar şeklinde
izlenir(3). Soliter ya da multipl odaktan gelişim gösterebilirler. İyi sınırlı sert, visseral ya da parietal plevradan
köken alabilirler(3, 12). Bu tümörler için cerrahi rezeksiyon tamamen tedavi edicidir ve prognozu iyidir(3, 11).
Tablo 2. Plevral reaksiyona neden olan enflamatuar durumlar.
Plevral enfeksiyon
Adenomatoid tümör
Adenomatoid tümörler küçük nodüler plevral lezyonlar şeklinde rastlantısal olarak torakotomi sırasında
ya da akciğer spesmenlerinin incelemesi sırasında farkedilirler(11). Bu lezyonların fibröz stromada vakuoller
ve tübüler sahalarda epitelyal hücrelerin mezotel diferansiyasyonu ile meydana geldiği bildirilmiştir(3, 13). Bu
tümörlerin klinik önemi malignite hastalarında plevra
metastazı şüphesi ve karışıklığına neden olabilmeleridir(11).
Sklerozan hemanjiom
Primer olarak akciğer kaynaklı benign epitelyal tümördür. Nadir görülür ve tedavisi cerrahi rezeksiyondur ve prognozu iyidir(11).
PLEVRANIN MEZOTELYOMA DIŞI MALİGN TÜMÖRLERİ
Diffüz Malign Mezotelyoma dışındaki plevranın malign tümörleri son derece nadirdir. Genelde olgu bildirimleri şeklindedir. Plevranın en yaygın tümörü akciğer veya diğer organlardan kaynaklanan metastatik
tümörlerdir (Resim 1). Bu nadir tümörler plevrada
yayılarak mezotelyomayı taklit edebilirler. Bu durum
psödomezotelyoma olarak adlandırılabilir(14). Plevranın mezotelyoma dışındaki malign tümörlerinin klasifikasyonunda ve adlandırılmasında kaynaklar arasında farklılıklar vardır. Tablo 3’te bu tümörler toplu
olarak belirtilmiştir(3, 11).
Radyasyon
Cerrahi
Travma
İntrakaviter tedaviler
Kollajen vasküler hastalıklar
Sistemik romatolojik hastalıklar
Subplevral parankimal hastalıklar
Pnömotoraks
İlaç reaksiyonları
Pankreatit
Lokalize Malign Mezotelyoma
Üremi
Seröz membran yüzeylerinden gelişen bir tümördür. Az
sayıda olgu mevcuttur bu nedenle prognoz hakkında ye-
Pnömokonyoz
Şekil 2. Primer ya da rekürren lokalize fibröz tümör(10).
PRİMER YA DA REKÜRREN LOKALİZE FİBROZ TÜMÖR
KOMPLET REZEKSİYON
Benign Pediküllü
Rekürrens riski <%2
Yıllık radyolojik kontrol
Benign Pedikülsüz
Malign Pediküllü
Malign Pedikülsüz
<%8
<%14
<%63
İlk 2 yıl 6 aylık sonra
yıllık takip
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
İlk 2 yıl 6 aylık sonra ilk
yıllık takip
2 yıl 6 aylık sonra
yıllık takip
Uysal S, Kılıçgün A.
Resim 1. a, b. 79 yaşında kadın hasta meme ca plevra metastazı mediasten kesiti (a), 79 yaşında kadın hasta
meme ca plevra metastazı parankim kesiti (b).
a
Resim 2. 75 yaşında kadın hasta sol masif plevral
efüzyonla kliniğimize başvurdu. Videotorakoskopi
yapıldı. Patoloji sonucu adenokanser olarak
raporlandı. Metastaz taramasında başka tümöre
rastlanmadı, primer plevra adenokanseri tedavisi
gördü.
b
Tümörün von willibrand faktöre karşı antikorlar ve
vasküler endotelyal kökenli hücrelerden kaynaklanan
monoklonal anitkorların işaretlenmesi ile mezotelyomadan ayrımı yapılabilir. Tümörün tedavilere cevabı
iyi değildir, hızlı yayılarak erken ölüme neden olur(3, 11).
Plevranın Anjiosarkomu
Epiteloid hemanjioendotelyoma gibi malign mezotelyoma ile karışabilen, ayrımında antikor incelemeleri
gereken kötü prognozlu nadir vasküler tümördür(3, 11).
Plevranın Snovyal Sarkomu
Sinovyal sarkom daha çok extremiteleri tutan yumuşak doku sarkomudur. Plevra tutulumu çok nadirdir
ve olgu sunumları şeklindedir. Bu hastaların klinik
başvuruları hemorajik plevral efüzyonla olabilir(16).
Hemanjioperisitom
Küçük ve kapiller damarların çevresinden köken alan
düşük grade li bir malignitedir. Tedavisi komplet rezeksiyonla cerrahidir(11). Masif hemotoraksla başvuran hasta bildirilmiştir(17).
Plevranın Primer Düz Kas Tümörü
terli bilgi yoktur(3, 11). Crotty ve arkadaşları(15) tarafından
1994 yılında 6 olguluk bir seri yayınlanmıştır.
Düz kastan kaynaklanan tümörler genelde leiomiyosarkom şeklindedir. Hastalar elli yaşından gençtir. Tümör çapı genelde on santimetreden daha büyüktür(18).
Epiteloid Hemanjioendotelyoma
Psödomezotelyamatöz Anjiosarkom
Endotel hücrelerinden kaynaklanan vasküler bir tümördür. Malign mezotelyomaya benzerlik gösterir.
Malign vasküler bir tümördür. Cerrahi ve radyoterapi
tedavi seçeneğidir fakat sağkalımı çok kötüdür(3).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
359
360
Plevranın Benign Tümörleri ve Mezotelyoma Dışı Malign Tümörleri /
Benign and Malignant (Except Mesothelioma) Tumors of The Pleura
Tablo 3. Plevranın mezotelyoma dışı malign
tümörleri(11).
Lokalize malign mezotelyoma
Plevranın Primer Melanomu
Primer olarak çok nadirdir. Primer olduğunu kanıtlayabilmek için cilt lezyonu olmadığı gösterilebilmelidir(11).
Epiteloid hemanjioendotelyoma
Plevranın anjiosarkomu
Sinoviyal sarkom
Hemanjioperisitom
Plevranın primer düz kas tümörü
Malign Periferik Sinir Kılıfı Tümörü
Çok nadir olgu düzeyindedir ve mezotelyoma ile karışır(19).
Primer plevral liposarkom
Plevranın Kondroblastik Osteosarkomu,
Plevranın Mukoepidermoid Tümörü, Plevranın
Karsinosarkomu Plevranın primer iskelet dışı miksoid kondrosarkomu
Olgular düzeyinde nadir görülen tümörlerdir.
Psödomezotelyamatöz anjiosarkom
Primer plevral timoma
Plevranın primer skuamöz hücreli karsinomu
Plevranın primer melanomu
KAYNAKLAR
1. McNamee J.Plevranın Benign Tümörleri. In Sugarbaker
DJ, Bueno R, Krasna MJ, Mentzer SJ, Zellos L (eds) Erişkin Göğüs Cerrahisi. Çeviri Editörü: Mustafa Yüksel, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul 2011; 1068-76.
2.
Boylan AM, Broaddus VC. Tumors of the pleura, In Mason
RJ, Broaddus VC, Murray JF, Nadel JA ed. Textbook of
Respiratory Medicine. Elsevier&Saunders Philedelphia
2005: 1989-2009.
3. Kurul İC, Tülüce K. Plevranın Nadir Görülen Tümörleri.
Göğüs Cerrahisi In: Ökten İ, Kavukçu HŞ, ed. Göğüs Cerrahisi, İstanbul, 2013: 1563-72.v
4. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, Harris
CC. Pathology and Genetics of the Lung, Pleura, Thymus
and Heart. Lyon: IARC Press, 2004; 126-44.
5. Shields TW, Yeldani AV. Localized fibrous tumors of the
pleura. In: Shields TW, Locicero III J, Reed CE, Feins RH,
General Thoracic Surgery, seventh ed, Vol I, Lippincott
Williams&Wilkins, Philedelphia 2009; 835-45.
6. Ernam D, Atalay F, Atikcan Ş, Güngen AC, Demirağ F. Solitary Fibrous Tumor (A Case Report) Solunum Hastalıkları 2006; 17: 137-40.
7. Vogels RJ, Vlenterie M, Versleijen-Jonkers YM, Ruijter E,
Bekers EM, Verdijk MA, et al. Solitary fibrous tumor-clinicopathologic, immunohistochemical and molecular analysis of 28 cases. Diagn Pathol 2014; 29: 9: 224.
8. Jadczak P, Guz W, Kaznowska E, Ramotowski R, Szalacha-Tarała E, Górecki A, et al. Solitary fibrous tumor of the
pleura-cases analysis. Pol J Radiol 2014: 21; 79: 368-73.
Malign periferik sinir kılıfı tümörü
Plevranın kondroblastik osteosarkomu
Plevranın mukoepidermoid tümörü
Plevranın karsinosarkomu
Plevranın adenoskuamöz karsinomu
Primer Plevral Liposarkom
Genel olarak liposarkomlar yumuşak doku sarkomlarının en sık görülen tipidir. Fakat göğüs boşluğunda
çok nadir izlenirler. 1067 hastalık bir seride göğüste
29 hastada plevra da ise 9 hastada liposarkom izlenmiş. Geniş rezeksiyon ve adjuvan radyoterapiye rağmen sağkalımı iyi değildir(14).
Plevranın Primer İskelet Dışı Miksoid
Kondrosarkomu
Literatürde yalnızca birkaç olgudan söz edilmiştir.
Primer Plevral Timoma
Plevradan lokalize ya da diffüz şekilde köken alabilirler. Bu tümörlerle ilgili hipotez plevradaki ektopik
timik dokudan gelişebilecekleri şeklindedir. Lokalize
olduğunda cerrahi kür sağlar diffüz formunda ise radyoterapi uygulanır(1).
9. England DM, Hochholzer L, McCarthy MJ. Localized benign and malignant fibrous tumors of the pleura: a clinicopathologic review of 223 cases. Am J Surg Pathol 1989;
13: 640-58.
Plevranın Primer Skuamöz Hücreli Karsinomu ve
Plevranın Adenoskuamöz Karsinomu 10. De Perrot M, Fischer S, Brundler MA, Sekine Y, Keshaviee
S. Solitary fibrous tumor of the pleura. Ann Thorac Surg
2002; 74: 285-93.
Nadir görülen tümörlerdir ve mezotelyoma ile ayırtetmek zor olabilir (Resim 2).
11. Shields TW, Yeldani AV. Uncommon Tumors of the Pleura.
In: Shields TW, Locicero III J, Reed CE, Feins RH, General
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
Uysal S, Kılıçgün A.
Thoracic Surgery, seventh ed, Vol I, Lippincott Williams&Wilkins, Philedelphia 2009; 869-73.
12. Suh JH, Shin OR, Kim YH. Multiple calcifying fibrous
pseudotumor of the pleura. J Thorac Oncol 2008; 3:
1356-8.
13. Kaplan MA, Tazelaar HD, Hayashi T, Schroer KR, Travis WD. Adenomatoid tumors of the pleura. Am J Surg
Pathol 1996: 20: 1219.
14. Miandoab SN, Sugarbaker DJ, Linden PA Pleural Tumors. In: Sellke F, del Nido PJ, Swanson SJ. (eds) . Sabiston and Spencer’s Surgery of the Chest, 8th edition,
Saunders, an inprint of Elsevier. 2009; 449-72.
15. Crotty TB, Myers JL, Katzenstein AL, Tazelaar HD,
Swensen SJ, Churg A. Localized ma­lignant mesothelioma: a clinicopathologic and flow cyto­metric study. Am J
Surg Pathol 1994; 18: 357-63.
16. Sandeepa HS, Kate AH, Chaudhari P, Chavan V, Patole
K, Lokeshwar N, et al. Primary pleural synovial sarcoma: A rare cause of hemorrhagic pleural effusion in a
young adult. J Cancer Res Ther 2013; 9: 517-9.
17. Cheng YL, Yu CP, Hsu SH, Lee SC. Hemangiopericytoma of the pleura causing massive hemothorax. J Formos
Med Assoc 2000; 99: 428-30.
18. Moran CA, Suster S, Koss MN. Smooth muscle tumors
presenting as pleural neoplasms. Histopathology 1995;
27: 227-34.
19. Ordonez N, Tornoz C. Malignant peripheral nevre
sheath tumor of the pleura with epithelial and rhabdomyoblastic differentiation: report of a case clinically
simulating mesothelioma. Am J Surg Pathol 1997; 21:
1515-21.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 355-361
361
362
Derleme Review
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi
Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp
Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı
Plevral Kateter, Plevroperitoneal Şant ve
Plevrektomi/Dekortikasyon
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions:
Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural
Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Dr. Necati ÇITAK1, Dr. Derya Özden OMAYGENÇ2
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve
Organ Nakli Merkezi, İstanbul
2
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon
Kliniği, İstanbul
1
ÖZET
Malign veya benign plevral efüzyon birçok malign veya benign hastalığın tedavi seyri sırasında görülebilir. Konjestif
kalp yetmezliği ve pnömoni en sık benign plevral efüzyon (BPE) sebebi iken akciğer ve meme kanseri malign plevral
efüzyonun (MPE) en sık sebepleridir. BPE tedavisinde hedef primer hastalığa yöneliktir. MPE’de ise efüzyon nüksü
sıktır ve engellenmelidir. Ancak semptomatik MPE’de en iyi yönetim konusunda görüş birliği yoktur. Tedavi seçenekleri semptom ve hastanın performans durumuna, primer tümörün tipine ve sistemik tedaviye yanıtına ve plevral
drenaj sonrası akciğerin reekspansiyon derecesi gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. MPE tedavisi efüzyonun tamamen
drenajı, plörodezis için sklerozan madde verilmesi ve efüzyon tekrarının önlenmesini içermektedir. Tedavi yönetimi gözlem, terapötik plevral aspirasyon, tüp torakostomi, sklerozan madde verilmesi, torakoskopi ile plörodezis,
kalıcı plevral kateter veya plöroperitoneal şant yerleştirilmesi ve plevrektomi/dekortikasyondan oluşmaktadır. Bu
çalışma da plörodezis ve plörodezis için seçilen ajanlar, izlenen yol ve sonuçların iyileştirilmesi için diğer stratejiler
gözden geçirilmiştir. Bu derlemede 2010 yılında yayınlanan BTS (British Thoracic Society-İngiliz Toraks Derneği)
Plevra Hastalıkları Rehberi’nin önerilerine değinilecektir.
Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, cerrahi tedavi, plörodezis, diğer tedaviler
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Uzm. Dr. Necati ÇITAK
Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Göğüs Cerrahisi Kliniği ve Organ Nakli
Merkezi, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.073
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
SUMMARY
Malignant or benign pleural effusions can be observed during or after the course of the treatment of many malignant or benign disease. Congestive heart failure and pneumonia are the two most common causes of benign pleural effusion, while lung and breast cancer are the most common causes of a malignant pleural effusion. Primary
disease is the target of treatment in benign pleural effusions. In malignant pleural effusions, the recurrence of
effusion is common and should be prevented. However, there is no consensus on the best management of symptomatic pleural effusions. Treatment options for pleural effusions are determined by several factors: symptoms
and performance status of the patient, the primary disease type and its response to systemic therapy, and degree
of lung re-expansion following pleural fluid evacuation. Malignant pleural effusions are often most effectively
managed by complete drainage of the effusion and instillation of a sclerosant to promote pleurodesis and prevent
recurrence of the effusion. Options for management include observation, therapeutic pleural aspiration, intercostal tube drainage and instillation of sclerosant, thoracoscopy and pleurodesis, placement of an indwelling pleural
catheter, pleuroperitoneal shunts, and pleurectomy/decortication. The aim of this present study was to review
systematically the available evidence on pleurodesis for pleural effusion, focusing on the choice of the agents,
route of delivery and other strategies to improve outcomes. The focus of this review will be on the BTS (British
Thoracic Society) Pleural Disease Guideline published in 2010.
Keywords: Pleural effusions, surgical management, pleurodesis, other strategies
GİRİŞ
Plevral hastalıklar, aralarında plevra ya da altta yatan akciğere sınırlı olan hastalık, sistemik hastalıklar,
organ fonksiyon bozuklukları ve ilaçlar olmak üzere
50’den fazla bilinen sebebi olan yaygın bir tıbbi sorundur(1). Benign ve malign hastalıklar plevral efüzyona
yol açabilirler. Konjestif kalp yetmezliği (KKY) ve
parapnömonik efüzyonlar en sık benign plevral efüzyon (BPE) tipleri iken akciğer ve meme kanseri malign plevral efüzyonun (MPE) en sık sebebidir. Birçok
malign hastalığın seyri sırasında veya primer hastalığın tedavisinin tamamlanmasından sonra rekürrens
olarak MPE ortaya çıkabilir. Meme kanserli hastaların %50’sinde, akciğer kanserli hastaların %25’inde
ve mezotelyomalı hastaların %90’ından fazlasında
hastalık süresi boyunca semptomatik malign plevral
efüzyon geliştiği bilinmektedir(2).
Plevral efüzyonun tedavisi, efüzyona sebep olan hastalığa göre değişir. Bu hastaların tedavisinde dahiliye,
göğüs hastalıkları ve göğüs cerrahisi doktorları ayrı
ayrı veya birlikte rol alırlar. BPE çoğunlukla sistemik
hastalıklardan kaynaklandığı için tedavileri primer
etiyolojiye yöneliktir. KKY’de, sol kalp kontraktilitesini arttırmak veya diüretik kullanımı, plevral efüzyonun yok olmasına neden olur. Eğer sıvı nefes darlığına
yol açacak kadar fazla ise torasentez ile boşaltılabilir.
Parapnömonik efüzyonlar antibiyotik tedavisi ile düzelir, ampiyemler ise drene edilmeli ve ilk olarak antibiyotik ile tedavi edilmeye çalışılmalıdır.
Ancak MPE tedavisi farklılık göstermektedir. Çünkü
MPE gelişimi tedavi edilmesi mümkün olmayan bir
hastalık sürecinin mevcut olduğunu gösterir ve hasta-
larda yaşam beklentisi çok kısadır(3). Hastaların %54’ü
ilk bir ay içinde, %84’ü ise altı ay içinde kaybedilir.
MPE teşhisi sonrası ortalama sağkalım tümör tipine
bağlı olmakla beraber 3-12 aydır(2). Hastanın bu kalan
kısa süreyi en iyi şekilde geçirmesi amaçlanmalıdır.
Bu yüzden esas amaç; semptomların rahatlatılması,
yaşam kalitesinin düzeltilmesi, hastaneye yatışların
önlenmesi veya süresinin kısaltılması ve planlanan
girişimlerin hasta tarafından kolay tolere edilebilmesi
ve invazif girişimlerden mümkün olduğunca kaçınılmasıdır(4).
Malign plevral efüzyonda uygulanacak tedaviye; hastanın semptom ve performans durumuna, primer
tümör ve tümörün sistemik tedaviye yanıtına, plevral sıvının drenajı sonrası akciğer reekspansiyonuna
ve tahmin edilen sağkalıma göre karar verilir. Palyatif
tedavide amaç, plevral sıvının kalıcı şekilde ortadan
kaldırılmasıdır(6). Klinik pratikte MPE tedavisi ve yönetiminde klinisyen aşağıdaki sorulara cevap aramak
sureti ile olguyu yönlendirmelidir(4):
• Prognoz nedir?
• Efüzyon tedavi edilmeli midir?
• Tedavi seçenekleri nelerdir?
• Hangi tedavi en iyi tedavi seçeneğidir?
Ancak optimal tedavi yönetimi için tam bir konsensus
bulunmamaktadır. Opsiyonlar arasında; 1) Tekrarlayan torasentezler veya kısa dönem tüp torakostomi;
2) Tüp torakostomi veya torakoskopi yoluyla kimyasal plörodezis; 3) Kalıcı plevral kateter; 4) Plevroperitoneal şant; ve 5) Plevrektomi veya dekortikasyon,
yer almaktadır.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
363
364
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Şekil 1. Malign plevral efüzyonda cerrahi yönetim algoritmi.
a; Bunu destekleyen çalışma olmasa da böyle olgularda plörodezis oluşabileceği ve semptomlarda düzelme olabileceği düşünülmektedir.
b; Hekimin bulunduğu merkezde torakoskopik ekipmanlar yeterli ve de hasta bu işlemi tolere edebilecek düzeyde ise.
TEKRARLAYAN TORASENTEZ ve TÜP TORAKOSTOMİ
Asemptomatik bir MPE’de torasentez daha çok tanısal amaçlar için kullanılır. MPE’li hastaların sadece torasentez veya toraks tüpü drenajı ile tedavileri mümkün değildir. Torasentez ile semptomatik düzelme
sağlansa bile hastaların neredeyse tamamında 1 ay
içinde sıvı yeniden toplanır(6). Bu nedenle tekrarlayan
torasentezler şu hastalarda tercih edilmelidir;
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
1. Sıvı toplanmasının hızı oldukça yavaş ise
2. Primer kanserin tedavisi ile sıvı geriliyor ise, yani
sıvı toplanması tedaviye cevaplı ise
3. Beklenen sürvi bir aydan daha fazla değil ise
4. Hastanın plörodezis gibi girişimsel yöntemleri tolere etmesi mümkün değil ise (Karnofsky Performans Skala skoru kötü ise; <30) (Şekil 1)(2, 7).
İngiliz Göğüs Topluluğu’nun (British Thoracic Society-BTS) en son yayınladığı rehbere göre de yaşam
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
Tablo 1. 2010 yılında yayınlanan BTS (British Thoracic Society-İngiliz Toraks Derneği) Plevra
Hastalıkları Rehberi’ne göre MPE için öneriler ve öneri değeri(2).
1. Yaşam beklentisi 1 aydan kısa olan hastalarda MPE sadece aspirasyon ile tedavi edilmelidir (Öneri değeri=A)
2. Her türlü drenaj bir seferde en fazla 1,5 litre ile sınırlandırılmalıdır (Öneri değeri=C)
3. Sağkalım süresi uzun olan hastalarda rekürrensi önlemek için, anlamlı düzeyde trapped lung olmadıkça, drenaj sonrası
plörodezis önerilir (Öneri değeri=A)
4. Parsiyel ekspansiyon olan olgularda, bu öneriyi destekleyecek çalışmalar olmasa bile, kimyasal plörodezis denenebilir ve
semptomatik rahatlama sağlayabilir (Öneri değeri=B)
5. Drenaj sonrası akciğerin re-ekspansiyonu radyografik olarak onaylandıktan sonra, plöredezis geciktirilmeden uygulanmalıdır (Öneri değeri=B)
6. Mevcut en etkili sklerozan ajan talktır (Öneri değeri=A)
7. Bleomisin mütevazi etkinlik oranına sahip alternatif bir sklerozandır (Öneri değeri=B)
8. Drenaj ve plörodezis için başlangıçta küçük çaplı (10-14F) tüplerin seçilmesi önerilir (Öneri değeri=A)
9. İyi performansa sahip MPE’den şüphenilen hastalarda tanı için ve MPE tanısı olan hastalarda drenaj ve plörodezis için
torakoskopi önerilir (Öneri değeri=B)
10. Tekrarlayan MPE’nin kontrol altına alınabilmesi için torakoskopik pudralamanın düşünülmesi gerekir (Öneri değeri=B)
11. Tanısal plevral aspirasyonun negatif olduğu veya sonuç vermediği semptomatik plevral efüzyonu olan hastalarda bundan sonra seçilecek inceleme yöntemi, işlemin oldukça komplikasyonsuz olması ve olasılıkla plörodezis gerekeceği için,
torakoskopi olabilir (Öneri değeri=C)
12. Bulamaç halinde veya insüfilasyon yolu ile (pudralama) tatbik edildiği zaman plöredezis aynı derecede etkilidir (Öneri
değeri=B)
13. Sklerozan madde verilmesi sonrasında hastalara rotasyon yaptırılmasına gerek yoktur (Öneri değeri=A)
14. Sklerozan uygulandıktan sonra dren 1 saat klempli kalmalıdır (Öneri değeri=C)
15. Sklerozan madde uygulanımı takiben fazla miktarda drenaj (>250 mL/ gün) olmadığında dren 24-48 saat içinde sonlandırılmalıdır (Öneri değeri=C)
16. Plörodezis öncesi ve sonrasında sıklıkla negatif uygulanımını gerekmez. Ancak uygulanacaksa da yüksek volüm düşük
basınçlı uygulanması önerilir (Öneri değeri=C)
17. Sklerozan madde verilmeden hemen önce intraplevral mesafeye lidokain (3 mg/kg; maksimum 250 mg) verilmelidir
(Öneri değeri=B)
18. Plöredezis ile bağlantılı anksiyete ve ağrının hafifletilmesi için premedikasyon dikkate alınmalıdır (Öneri değeri=C)
19. Partikül büyüklüğü fazla olan talk az olana göre her zaman tercih edilmelidir. Böylece talk plörodezis sonrası hipoksemi
riski azaltılabilir (Öneri değeri=B)
20. Kalıcı plevra kateterler tekrarlayan MPE’de ve de seçilmiş olgularda semptomları azaltmada etkili olabilir (Öneri
değeri=B)
21. Tam ekspansiyon kusuru plörodezisi engelleyeceğinden böyle olgularda kalıcı plevral kateter uygulanmalıdır (Öneri
değerİ=A)
MPE: malign plevral efüzyon
beklentisi 1 aydan kısa olan hastalarda MPE sadece
aspirasyon ile tedavi edilmelidir (Öneri değeri=A)
(Tablo 1)(2). Daha uzun bir sürvi bekleniyor ise ilave
bir tedavi modalitesi düşünülmeli ve ilave edilmelidir(7). Hastaların sağkalım beklentisi 1-3 ay içinde ise
hastalara tüp torakostomi uygulanabilir. Ancak unutulmamalıdır ki tüpün çıkarılmasını takiben olguların
%80’inde bir ay içinde plevral sıvı nüks eder(8).
Hem torasentez hem de tüp torakostomide dikkat edilmesi gereken en önemli husus tek bir seferde drene
edilen sıvı miktarıdır. Masif plevral efüzyon pulmoner
reekspansiyon ödem riskini azaltmak için kontrollü
bir şekilde drene edilmelidir. Tahliye edilen sıvı miktarı hastanın semptomları (öksürük, göğüste rahatsızlık
hissi) rehberliğinde belirlenmeli veya bu semptomlar
gelişmezse bir seferde en fazla 1,5 litre ile sınırlandırılmalıdır (BTS Rehberinde öneri değeri=C)(2, 9).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
365
366
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Tek başına plevral aspirasyon ve sklerozan ajan kullanılmadan uygulanan tüp drenajının yüksek nüks
oranı ile iatrojenik pnömotoraks, plevral sıvının lokülasyonu ve ampiyem gelişimine yol açabileceği unutulmamalıdır(3, 10, 11). Leverenz ve arkadaşlarının(10)
çalışmasında sadece tüp torakostomi ile tedavi edilen
olgularda %100 başarısızlık oluştuğu gösterilmiştir.
Ayrıca MPE’li hastalarda drenaj sonrası solunum sıkıntısında düzelme hemen gerçekleşmeyebilir(4). Her 1000
mL sıvının drene edilmesi akciğerin total kapasitesinde
ortalama 400 mL’lik bir artışa neden olur(12). Ancak birçok hastada torasentez sonrası arter kan gazı düzelmez
hatta daha da kötüleşebilir. Bunun nedeni ise sıvının
drenajı sonrası da tamamen düzelmeyen intrapulmoner şanttır(12). Ayrıca MPE’de nefes darlığının sadece
sıvıya bağlı olmayıp birçok etmene bağlı olduğu da
bilinmelidir, alternatif nedensel faktörler; anemi, lenfanjitis karsinomatoza, pulmoner emboli, parankimal
hastalıkta artış unutulmamalıdır(4).
denenebileceği ve semptomatik rahatlama sağlayabileceği, bu öneriyi destekleyecek çalışmalar olmasa
bile, belirtilmektedir (Öneri değeri=B)(2). Robinson
ve arkadaşları(17) parsiyel ekspanse olan 10 olguluk
çalışmalarında sklerozan ajan olarak doksisilin kullandıklarını ve %90 oranında başarılı yanıt aldıklarını belirtmişlerdir. Ancak tam ekspansiyon kusuru
olan hastalarda plörodezisin başarısız olacağı kabul
edilmektedir. BTS rehberi de tam ekspansiyon kusurunun plörodezisi engelleyeceğinden böyle olgularda
kalıcı plevral kateteri önermektedir(2).
Malign plevral efüzyon heterojen bir gruptur ve optimal tedavi kanser tipleri arasında farklılık gösterebilir. Ayrıca tedavinin klinik uygulamasındaki ayrıntılar; plörodezisin zamanı (tanıda mı yoksa rekürrens
sonrası mı), uygulama şekli (drenden mi torakoskopik
mi), drenin çapı, plörodeziste kullanılacak ajan, plörodezis sonrası hastanın rotasyonu, drenin çıkarılma
zamanı gibi ayrıntılar henüz tam olarak netleşmemiştir(18, 19).
PLÖRODEZİS
Malign plevral efüzyonun tedavisinde en önemli
ayaklardan biri sıvının tekrarlamasının engellenmesidir. Plörodeziste amaç visseral ve pariyetal plevra
arasında yaygın yapışma sağlanarak plevral boşluğun
yok edilmesidir(13, 14). İatrojenik olarak plevral boşluk
plevral fibrozis indüksiyonu yolu ile kapatılacak ve bu
suretle de sıvı toplanması engellenecektir. Bunun için
değişik maddeler kullanılmaktadır. Bunlar sitostatik
ajanlar (tümör miktarını azaltır) veya sklerozan maddelerdir (kimyasal inflamasyona yol açarak yapışıklıklara ve plevral boşluğun yok olmasına yol açar)(13).
İster bir kimyasal ajan kullanılsın isterse de cerrahi
olarak abrazyon veya plevrektomi yapılsın, her ikisinde de mekanizma plevranın hasara uğratılmasıdır.
Genellikle plörodezis için hastanın beklenen sağkalımının üç aydan uzun olması istenir. Bu nedenle
semptomatik MPE’li hastaların en az üç ay sağkalım
beklentisi varsa plörodezis açısından değerlendirilmelidirler. BTS rehberinde de sağkalım süresi uzun
olan hastalarda rekürrensi önlemek için, anlamlı düzeyde trapped lung olmadıkça, drenaj sonrası plörodezis önerilmektedir (Öneri değeri=A)(2). Başarılı
plöredezis için en önemli gereklilik radyolojik olarak
akciğerin reekspanse olması ve pariyetal plevra ile
visseral plevranın karşılıklı temas etmesidir(2, 15). Tam
olmayan akciğer re-ekspansiyonu, kalın visseral tabaka (trapped lung-hapis akciğer), plevral lokülasyonlar,
proksimal hava yolu obstrüksiyonu veya uzamış hava
kaçağı nedeniyle oluşabilir.
Birçok çalışma ve derleme sklerozan madde verilmesi
sonrası başarısızlığı tam olmayan akciğer ekspansiyonuna bağlamaktadır(4, 16). Ancak BTS rehberinde kısmi
ekspansiyon olan olgularda, kimyasal plörodezisinin
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
Plörodezisin Zamanlaması
Villanueva ve arkadaşları(20) randomize çalışmalarında akciğer re-ekspansiyonu oluştuğu anda (çoğunlukla <24 saat) ve günlük drenaj 150 mL’nin altına düştükten sonra sklerozan madde uygulanan iki farklı
grubu karşılaştırmış ve her iki grupta başarı oranlarının yaklaşık %80 olduğunu belirtmişlerdir. Bu yüzden
başarılı bir plörodezis için günlük drenaj miktarının,
sıvının tamamen drene edildiği ve de akciğerin re-ekspanse olduğunun radyolojik olarak gösterilmesinden
daha az değerli olduğu belirtilmiştir. BTS rehberine
göre de drenaj sonrası akciğerin re-ekspansiyonu
radyografik olarak onaylandıktan sonra, plöredezis
geciktirilmeden uygulanmalıdır (Öneri değeri=B)(2).
Ancak halen birçok merkezde hem radyolojik olarak
tam re-ekspansiyon hem de günlük drenaj miktarının
150 mL’nin altına düşmesi beklenmektedir(19).
Dren Çapı Ne Olmalıdır?
Birçok cerrah kateter boyutunun (kalibresinin) artması ile daha iyi drenaj sağlanacağını ve de sonrasında uygulanacak sklerozan maddenin etkisinin daha
iyi olacağını düşünmektedir. Ülkemizde yapılan bir
anket çalışmasına göre ankete katılanların 2/3’ü 2832F göğüs tüpü kullanarak plörodezis yaptığını belirtmiştir(19). Büyük çaplı kateterler ile karşılaştırıldığında küçük çaplı kateterlerin kimyasal plöredezis için
benzer başarı oranlarına sahip oldukları, bunun yanı
sıra daha az rahatsızlık verdikleri gösterilmiştir(21-24).
Parulekar ve arkadaşları(21) 6 hafta ve 4 ay sonraki
rekurrens oranlarının küçük çaplı tüplerde sırasıyla
%45 ve %53, büyük çaplı tüplerde %45 ve %51 oldu-
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
Tablo 2. Plörodezis için kullanılan sklerozan ajanların avantaj ve dezavantajları.
Ajan
Avantaj
Talk
Ucuz, kolay uygulanabilir, ARDS ve renal
+++
etkinliği yüksek, yetmezlik
kolay ulaşılabilir
BTS rehberine göre en
etkili ajan
Bleomisin
Kolay uygulanabilir, etkinliği orta
Pahalı, kolay
++
ulaşılamaz
BTS rehberine göre
alternatif bir sklerozan ajan
Çok ağrılı, tetrasiklin +
ampul üretilmemekte, etkinliği az
Üretim durdurulduğu ve
diğer ajanlar etkili olduğu
için geniş bilgi yok
Tetrasiklin/
Çok ucuz
Doksisiklin
Dezavantaj
Kullanıma uygunluk Ek bilgi
Pavidon iyodin Çok ucuz, yan etkisi Çok fazla çalışmada +
çok az, kolay ulaşılabilir değerlendirilmemiş Deney hayvanlarında etkisi
kanıtlandı ancak insan
çalışmalarına ihtiyaç var
BTS: British Thoracic Society; ARDS: akut respiratuar distres sendromu
ğunu raporlamışlardır. Bu yüzden dren çapının büyük
olmasının plörodezis üzerine bir etkisinin olmadığı
düşünülmektedir. BTS rehberi de drenaj ve plörodezis
için başlangıçta küçük çaplı (10-14F) tüplerin seçilmesini önermektedir (Öneri değeri=A)(2).
Plörodezis için Ajanlar
İdeal bir sklerozan ajan; yüksek molekül ağırlığı ve
kimyasal polarite, düşük bölgesel klirens, hızlı sistemik klirens, dik bir doz-yanıt eğrisi ve en az yan
etkiye sahip kolay tolere edilebilen birkaç temel niteliklere sahip olmalıdır. Sklerozan maddenin seçimi;
etkinlik veya başarı oranı, erişilebilirlik, güvenilirlik,
kolay uygulanabilirlik, tam bir yanıt elde etmek için
uygulama sayısı ve maliyeti ile belirlenir.
Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 100 bin hastaya plörodezis uygulandığı, ülkemizde de MPE ile ilgilenen bir hekimin yıllık ortalama plörodezis sayısının
30 olduğu bildirilmiştir(19, 25). Bu sayılarda işlem uygulanmasına rağmen halen plörodezis için kullanılacak
ajan konusunda bir standardizasyon oluşmamıştır.
Sklerozan maddelerin karşılaştırmaları için randomize çalışmaların azlığı, çalışmalardaki farklı dahil edilme kriterlerinin varlığı ve tedaviye yanıtı ve sonucu
ölçmede farklı kriterlerin uygulanması nedeniyle ideal ajan tam olarak net değildir (Tablo 4)(2) .
Plörodezis, 1930’larda MPE olan hastalara nitrojen
“mustard”ın tedavi amaçlı verilmesi ile bulunmuştur.
Daha sonra tetrasiklin, doksorubisin ve bleomisin de
kullanılmaya başlanmıştır(13). Günümüzde talk (püskürtme veya sıvıda çözünmüş haliyle), tetrasiklin türevleri (doksisiklin) ve bleomisin değişik başarı oranlarıyla kullanılmaktadır (Tablo 2). Ancak birçok çalışma
steril talkı ilk tercih olarak önermektedir(2, 26-28). Cochrane veri bankasındaki plörodezis uygulanan 1500 hasta
incelenmiş ve kullanılacak ajanın talk olması gerektiği
belirtilmiştir(26). BTS rehberi de talkı önermekte, buna
ek olarak orta düzeyde etkinlik oranıyla bleomisinin alternatif olabileceğini belirtmektedir(2).
Steril talk pudra (Tablo 3)
Üç tabakalı magnezyum silikat tabakası olan talk
(Mg3Si4O10(OH)2) sklerozan ajan olarak ilk defa
1935 yılında uygulanmıştır(29). Günümüzde süspansiyon biçiminde tüp yoluyla ‘’talk bulamaç” olarak veya
torakoskopiyle bir püskürtücü yardımıyla ‘’talk pudralama-insufilasyon” olarak uygulanabilir.
Talk için başarı oranları (tam ve parsiyel yanıt olarak)
%81 ile %100 olarak verilmektedir(10, 16, 30, 31). Randomize bir çalışmada talk bulamaç (5 gr) ile bleomisin
(60.000 ünite) 2 haftalık tam yanıt üzerinden karşılaştırılmış, talk grubunda başarı oranı %90 iken bleomisin grubunda %79 olduğu ancak aradaki farkın
istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir(32).
BTS rehberine göre de mevcut en etkili sklerozan ajan
talktır (Öneri değeri=A)(2). Ancak bazı çalışmalarda
herhangi bir trapped lung bulgusu olmayan seçilmiş
hasta grubunda bile talk plörodezisin başarı oranı
(torakoskopik pudralama veya yatak başı yapılan bulamaç tekniği ile) birinci ayda yaklaşık %70 olarak
bildirilmiştir(4). Ayrıca talk plörodezis ile MPE kontrolü hayat boyu bir garanti değildir. Hastanın yaşam
süresi uzadıkça sıvının nüks olasılığı artar. Hastaların
yaklaşık %50’sinde tedaviden sonraki altıncı ayda sıvı
kontrolünün optimal olduğu ve üçte birinde plörodezis sonrası tekrar sıvı oluşumu nedeni ile aspirasyon
gerekliliği oluştuğu bildirilmektedir(8, 33).
Talk plörodezis konusunda aydınlanmamış pek çok
nokta mevcuttur. Örneğin talk henüz farmakokinetik olarak veya doz ayarlaması bakımından çok çalışılmamıştır(4). Optimal doz henüz bilinmemektedir.
Genellikle önerilen doz 2-10 gram arasında değişGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
367
368
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Tablo 3 . Tüp torakostomi ile talk plörodezisin (talk bulamaç) uygulanım şekli.
 Kateter uygulanımı (kateter çapının büyük olmasının herhangi bir etkisi yoktur. Önerilen çap 10-14 F’dir, ancak bu
boyutta kateter bazı merkezlerde bulunmamaktadır)
 Kontrollü plevral efüzyon drenajı (günlük en fazla 1-1,5 litre drenaj)
 Akciğerin tam reekspansiyonun akciğer grafisi ile doğrulanması (bazı merkezlerde reekspansiyon haricinde günlük
drenaj miktarının 150-200 mL’nin altına düşmesi beklenmekte)
 Plörodezis öncesi premedikasyon uygulanımı
 İntraplevral alana 3 mg/kg (maksimum 250 mg) lidokain verilmesi sonrası 4 gr steril talkın 50 ml %0,9’luk NaCl içinde
intraplevral alana uygulanımı
 Tüpün en az 1 saat klemplenmesi
 Fazla miktarda drenaj yoksa (>250 mL/ gün) tüpün en fazla 24-48 saat içinde çekilmesi (bazı merkezlerde plörodezis
sonrası günlük drenaj miktarının 150 mL’nin altına düşmesi beklenmekte)
mektedir(34). Birçok çalışmada kullanılan doz hakkında standardizasyon oluşmamıştır. Ayrıca halen dünya
genelinde en çok kullanılan, kolay ulaşılabilen, pahalı
olmayan ajan olduğu için çalışmalarda talkın en iyi
ajan olduğuna dair eğilim (bias) olabileceği unutulmamalıdır.
Torakoskopi (VATS) ile plörodezis - Pudralama
veya püskürtme (insufilasyon)
Yukarıda belirtilen durumlar nedeniyle talkın torakoskopik olarak verilmesinin daha yararlı olacağını
düşünenler vardır. Torakoskopi ile uygulanan kimyasal plörodezisin avantajı monitör eşliğinde sklerozan
maddenin daha iyi dağılımının (homojen) sağlanmasıdır. Ayrıca, torakoskopi ile yapışıklıkların ayrılması veya lokülasyonların açılması sağlanarak daha iyi
re-ekspansiyon ve plevral yaprakların kolayca karşı
karşıya gelmesi elde edilir, böylece plörodezis başarısının artacağı kesindir(35-37). Özellikle pH <7,3 olan
MPE’lerde torakoskopik yöntemin tüp torakostomi
ile plörodezise göre daha üstün olduğunu belirten bir
çalışmada, bu üstünlüğün sebebi düşük pH’ın neden
olduğu intraplevral yapışıklıkların torakoskopi sırasında açılması ve tam drenajın sağlanması olarak
belirtilmiştir (Resim 1)(38). VATS ile akciğer hapsolmuş durumda mı yoksa ekspanse olabilecek şekilde
serbest mi değerlendirmesi yapılabilir. Hapsolmuş
akciğer sendromunda plöredezisin etkili olma olasılığı daha az olacağından VATS esnasında kalıcı plevral
kateter yerleştirilebilir(2). VATS’ın bir diğer yararı aynı
seansta biyopsi alınabilmesi ve drenaj tüplerinin doğru bir şekilde yerleştirilmesidir. BTS rehberinde de tanısal plevral aspirasyonun negatif olduğu veya sonuç
vermediği semptomatik plevral efüzyonu olan hastalarda bundan sonra seçilecek inceleme yöntemi olarak
işlemin oldukça komplikasyonsuz olması ve olasılıkla
plörodezis gerekeceği için torakoskopi önerilmektedir
(Öneri değeri=C)(2).
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
Mager ve arkadaşları(39) radyoaktif madde ile işaretlenmiş sıvı talkı (talk bulamaç) MPE’li hastalara
vermişler ve toraks boşluğundaki dağılımını incelemişlerdir. Dağılım, hastaların %75’inde sınırlı ve belirli bölgelerde yoğunlaşmış şekilde görülmüştür. Bu
çalışmanın sonuçları, torakoskopik püskürtmenin
(insufilasyon) daha iyi bir yöntem olduğu şeklinde
yorumlanmıştır. Fakat bu çalışmada talk bulamacının hastaların %85’inde başarılı olduğu belirtilmiştir. VATS ile plörodezis için ise başarı değerleri %70
ile %94 arasında verilmektedir (Tablo 5)(30, 34, 40-47). Bu
yüzden pudralamanın kesin olarak üstün olduğunu
belirtmek şu an için imkansızdır.
Yim ve arkadaşları(30) randomize çalışmalarında, VATS
ile püskürtme talk yöntemi ile yatak başı talk bulamaç
uygulamaları arasında etkinlik açısından bir fark bulunamamıştır. Bir başka çalışmada iki teknik arasında
benzer başarı düzeyleri saptanmıştır (%77’ye karşılık
%78)(43). Cochrane veri bankasındaki 36 randomize
kontrollü çalışma incelendiğinde ise; eğer hastaların
performans durumu iyi ise rekürrensi engellemek için
intraplevral sklerozan ajan kullanılmasını, kullanılan
ajanın talk olmasını ve uygulama tekniğinin torakoskopik talk pudralama olmasını desteklemektedir(26).
Sistematik bir derlemede bunu destekler niteliktedir(48). Yüz dokuz hastayı torakoskopik plöredezis ve
drenden talk bulamaç uygulaması ile plöredezis olarak
karşılaştıran randomize bir başka çalışmada ise, torakoskopik yöntemin erken (%87,5’e karşılık %73) ve
hayat boyu (%81’e karşılık %55) başarısının daha iyi
olduğu gösterilmiştir(49). Ancak bu çalışma randomize
olmayan ve de iki gruptaki hastaların performans olarak eşit olmadıkları bir çalışmadır. En geniş randomize
kontrollü çalışmada 482 hastaya tüp torakostomi veya
torakoskopi yoluyla talk uygulanmış ve 30 günlük takip sonucunda torakoskopi uygulanan akciğer veya
meme kanserli hastalarda tüp torakostomi uygulananlara göre istatistiksel olarak anlamlı olmasa da
daha az rekürrens görülmüştür (p=0,119)(8). Ancak bu
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
Tablo 4. Plörodezis için sklerozan ajan seçimini içeren geniş serili ve kanıt düzeyi I olan çalışmaların
bulguları ve sonuçları.
Yazar ve çalışma tipi Hasta grubu
Takip ve incelenenler Anahtar sonuçlar
Yorum
Ruchdeschel ve MPE’li 74 olgu
24 haftaya kadar
30 günlük rekürrens
Bleomisin
arkadaşları(13)
bleomisinde %36, tetrasiklinden üstün
tetrasiklinde %67 (p=0,02)
Randomize kontrollü Bleomisin (n=38) 30 ve 90 günlük
90 günlük rekürrens
çalışma (60 ünite)
rekürrens
bleomisinde %30, Tetrasiklin (n=36) (1gr)
tetrasiklinde %53 (p=0,04)
Kanıt düzeyi I++
Lynch ve MPE’li 50 olgu
Ölene kadar
Efüzyonun kontrol altına
arkadaşları(57) alınmasında fark yok;
Randomize kontrollü Bleomisin (n=16) 30 günlük sklerozis
Bleomisin ile %63, talk ile
çalışma ve meta-analiz (60 ünite)
başarısı ve sağkalım
%42, tetrasiklin ile %53
Tetrasiklin (n=15)
(750 mg)
Kanıt düzeyi I-
Talk (n=19) (5 gr)
Median sağkalım benzer
Çalışma çok güçlü bir
çalışma değil
Tetrasiklinin piyasadan
kaldırılması ile
sonlandırılmış
Maragon ve MPE’li 70 olgu
6-12 aya kadar
1,3 ve 6 aylık sürelerde
arkadaşları(62)
tam, parsiyel başarı ve
başarısızlıkta fark yok
Randomize kontrollü Bleomisin (n=35) Takip sürecinde başarı Bleomisin ile ateş daha
çalışma
(60 mg)
ve komplikasyon
çok (p=0,02)
Tetrasiklin (n=35)
(1,5 gr)
Kanıt düzeyi I++
Ajanlar arasında
anlamlı fark yok
Noppen ve MPE’li 26 olgu
Ölene kadar 2 ayda bir Rekurrens bleomisin ile
arkadaşları(63)
%25, talk ile %21 (p=0,83)
Randomize kontrollü Bleomisin (n=12)
Rekürrens oranı ve
Sağkalım, ağrı ve ateş
çalışma (1 mg/kg)
sağkalım, komplikasyon açısından fark yok
Talk (n=14) (5 gr)
Kanıt düzeyi I+
Sklerozan maddeler
için fark yok, ancak
çalışmadaki
araştırmacılar çift-kör
olmadığı için çalışma
çok güçlü değil
Zimmer ve MPE’li 33 olgu
8 aya kadar
Başarı oranı bleomisinde Talk etkinliği ve daha
arkadaşları(32)
%79, talk için %90 az maliyeti nedeniyle
(p=0,388)önerilmekte
Yan etki farkı yok.
Randomize kontrollü Bleomisin (n=14) Efüzyon kontrolü ve
Talk bleomisine göre daha
çalışma (60 ünite)
komplikasyon, maliyet ucuz (Tal=12$,
Talk (n=19) (5 gr)
Bleomisin=955$)
Kanıt düzeyi I+
1 ay sonra
Sklerozan ajanlar
Ong ve arkadaşları(64) MPE’li 38 olgu
Randomize kontrollü Bleomisin (n=20) Tedavi yanıtı radyolojik Tam başarı oranı talk için arasında fark yok,
çalışma (1 U/kg)
olarak skorlanmış (0-3) %89, bleomisin için %70 ancak talk daha ucuz
Talk (n=18) (5 gr)
(p=0,168)
Kanıt düzeyi I-
Haddad ve MPE’li 71 olgu
60 güne kadar
arkadaşları(60)
Randomize kontrollü Bleomisin (n=34) Rekürrens, güvenilirlik, çalışma (60 ünite)
maliyet
Talk (n=37) (4 gr)
Kanıt düzeyi I-
Başarı oranları arasında Talk ve bleomisin eşit
fark yok (p=0,724)
derecede etkili.
Talk anlamlı derecede
Steroidler hakkında
daha ucuz
tartışma sürüyor,
Başarısız plörodezis için kullanılacaksa düşük
nedenler; steroid kullanımı doz kullanılmalı
(p=0,004) ve ilk drenajda
>900 mL sıvı (p=0,02)
MPE: malign plevral efüzyon
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
369
370
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Tablo 5. Tüp torakostomiden uygulanan plörodezis (bulamaç) ile torakoskopik plörodezisi (pudralama)
karşılaştıran geniş serili çalışmaların bulguları ve sonuçları.
Yazar ve çalışma tipi Hasta grubu
Takip ve incelenenler Anahtar sonuçlar
Yorum
MPE’li 57 olgu
6 hafta
Bulamaç tekniğinde 3 olgu, Teknikler benzer
Yim ve arkadaşları
pudralama tekniğinde
başarı sonuçlarına
1 olgu da rekürrens
sahiptir
görüldü (p>0,05)
Randomize kontrollü Talk bulamaç (n=29) Sıvının tekrar toplanması
çalışma Talk pudralama (n=28) (1gr) Kanıt düzeyi I-
(30)
Diacon ve MPE’li 36 olgu
Ölene kadar veya 6 aya
arkadaşları(50) kadar
Randomize kontrollü Bleomisin bulamaç
30 günlük radyolojik
çalışma (n=19) Talk pudralama rekürrens, yaşam kalitesi
(n=17)
ve maliyet
Kanıt düzeyi I+
1. ay fark yok (%41 vs
Talk pudralama
%13, p=0,12)
bleomisine göre daha
2. ay pudralama daha üstün etkili ve ucuz
(%58 vs %13, p=0,01)
6.ay pudralama daha üstün
(%64,7 vs %13, p=0,005)
Kuzdzal ve MPE’li 33 olgu
Min 12 aya kadar
Talk pudralama için başarı Talk pudralama daha
arkadaşları(27)
oranı %94 iken doksisiklin etkili
Randomize kontrollü Doksisiklin bulamaç
Kısa ve uzun dönem etki için %40 (p=0,00003)
çalışma
(n=15) Talk pudralama
(n=18)
Kanıt düzeyi I-
Dresler ve MPE’li 482 olgu
Ölene kadar
Başarı pudralama ile %78, Pudralama ile bulamaç
arkadaşları(8)
bulamaç talk ile %71
arasında etki açısından
(p=0,119)
fark yok.
Randomize kontrollü Talk pudralama (n=242) 30 günlük radyolojik
Respiratuar komplikasyon
çalışma Talk bulamaç (n=240) rekurrens oranı,
oranı pudralama grubunda
komplikasyon
daha çok (13,5% karşılık
5,6%, p = 0,007)
Kanıt düzeyi I-
Stefani ve MPE’li 109 olgu
Minimum 30 ve 90 gün 30 ve 90 günlük başarı
Benzer olmayan
arkadaşları(49)
oranı pudralamada daha gruplar olduğu için
çok (%88’e karşılık %73) sonuç çıkarmak çok
(p=0,04)zor
Kohort çalışma
Talk pudralama Tam ve parsiyel yanıt, Pudralamada sağkalım
(n=72) (3 g) sağkalım, morbidite
daha uzun (11,2 aya karşılık
Talk bulamaç 3,9 ay) ve göğüs ağrısı daha
(n=37) (5 g)
az (%36’ya karşılık %49)
Kanıt düzeyi I-
Debeljak ve MPE’li 71 olgu
1 ay
Bulamaç ile başarı oranı
arkadaşları(43)
%78 iken pudralama da %77
Olgu kontrollü çalışma Talk pudralama (n=22) Semptomlarda gerileme Pudralamada daha çok
Talk bulamaç (n=49) ve komplikasyon
komplikasyon (%73’e
karşılık %41, p=0,01)
Kanıt düzeyi II-
Her iki teknikte benzer
başarı oranlarına sahip
Ancak torakoskopinin
kendisine ait
komplikasyonlar fazla
MPE: malign plevral efüzyon
çalışmada hastaların %44’ü değişik sebeplerle çalışmayı bırakmıştır.
Ayrıca talk pudralama ile başka ajanlarla yapılan
drenden plörodezisi karşılaştıran çalışmalarda talk
pudralamanın bleomisine göre daha etkili ve ucuz
olduğu, tetrasiklin ve doksisiklinden üstün olduğu
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
gösterilmiştir(27, 28, 50). Ancak bu çalışmalardaki hasta
sayıları 40’ı geçmemekte ve çalışmayı yarım bırakan
hasta sayısının fazla olduğu görülmektedir.
British Thoracic Society rehberinde iyi performansa sahip MPE’den şüphenilen hastalarda tanı için ve
MPE tanısı olan hastalarda drenaj ve plörodezis için
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
Resim 1. a, b. Malign plevral efüzyon tanılı hastada torakoskopi sırasında izlenen yapışıklıklar (a), Aynı
hastaya uygulanan talk insufilasyon (b).
a
torakoskopi önerilmektedir (Öneri değeri=B)(2). Aynı
rehber tekrarlayan MPE’nin kontrol altına alınabilmesi için torakoskopik pudralamanın düşünülmesi
gerektiğini belirtmektedir (Öneri değeri=B)(2).
Ancak yukarıda ve Tablo 5’te görüldüğü üzere torakoskopik talk pudralama teorik olarak drenden uygulanan
talk bulamacına göre daha başarılı olsa da pratikte
aralarında çok fark olmayan çalışmalarda mevcuttur.
Bazı derlemelerde torakoskopik plörodezisin tüpten
plörodezise karşı çok etkili olduğuna dair güçlü kanıtlar olmadığı belirtilmektedir(51). Ayrıca karşılaştırmalı
çalışmalar hem çok sınırlı hem de standardizasyonu olmayan çalışmalardır ve geniş olgu sayısına sahip değillerdir. Bundan dolayı talk plörodezisin VATS ile mi veya
bulamaç halde mi uygulanması gerektiğine dair kesin
bir değerlendirilme yapılamamaktadır. Bunların yanında hastaların sedasyon veya genel anesteziyi kaldırabilecek düzeyde sağlam olması gerektiği, torakoskopik
plörodezisin drenden plörodezise göre daha çok zaman
aldığı ve daha pahalıya mal olduğu unutulmamalıdır.
Ameliyat yükünü kaldırabilecek düzeyde performansa
sahip olan hastalar ile kaldıramayacak olan hastaların
karşılaştırılmasının yanlış olduğu açıktır. Muhtemelen
bu nedenlerden ötürü BTS rehberi bulamaç halinde
veya insüflasyon yolu ile (pudralama) tatbik edildiği
zaman plöredezisin aynı derecede etkili olacağını belirtmektedir (Öneri değeri=B)(2).
Tetrasiklin ve doksisiklin
Tetrasiklin 1990 öncesi birçok çalışmada kullanılmıştır(52-54). Başarı oranı bu çalışmalarda %33 ile %84
arasında verilmektedir(2, 55, 56). Standart doz intraplevral olarak 1 gramdır. Ucuz bir ilaç olan tetrasiklin bir
zamanlar İngiltere’de en popüler ve yaygın olarak kullanılan sklerozan ajan olmuştu. Parenteral tetrasiklin
b
üretiminin durmasından sonra artık birçok ülkede
uzun süreden beri bu endikasyon için kullanılmamaktadır(48). Lynch ve arkadaşları(57) bleomisin (60.000 U)
ve tetrasiklin (750 mg) ile talk bulamacını (5 gr) karşılaştırdıkları randomize bir çalışma ABD’de tetrasiklin üretiminin durması nedeniyle yarım bırakılmıştı.
Çalışmanın sonlandırılmasına kadar olan verilerin
analizine göre üç tedavi protokolü arasında anlamlı
bir fark bulunmamaktaydı.
30 mL salin solüsyonu içine 500 miligram doksisiklin konularak hazırlanan çözeltinin MPE’li hastaların
%83-88’inde etkili olduğu belirtilse bile bu tecrübe
geniş olgu sayılı çalışmalarla desteklenmemiştir(58, 59).
Bleomisin
Bleomisinin intraplevral olarak uygulanımıyla ortalama %61 oranında başarı sağlandığı gösterilmiştir
(Tablo 4)(2, 32, 41, 55-57, 60-64). Önerilen doz normal salinin
içine 60 bin ünite karıştırılması şeklinde elde edilir.
Bazı hekimler 1 ünite/kg şeklinde de kullanmaktadır.
Toraks tüpünden uygulanışı ve klinik izleme şekli talk
ile aynıdır. Birçok çalışmada tetrasikline karşı üstünlüğü gösterilmiştir, ancak talk ile karşılaştırıldığında
birbirlerine karşı bir üstünlükleri yoktur (Tablo 4).
Prospektif bir çalışmada VATS ile talk verilen ve drenden bleomisin ve tetrasiklin verilen olgular karşılaştırılmış, plörodezis başarı oranları sırasıyla %97, %64,
%33 olarak bulunmuştur(41). Ong ve arkadaşları(64)
38 olguluk çalışmalarında talk ve bleomisinin başarı
oranlarında bir fark saptanmamıştır (p=0,168). BTS
rehberinde bleomisinin mütevazi etkinlik oranına
sahip alternatif bir sklerozan olduğu belirtilmiştir
(Öneri değeri=B)(2).
Yurtdışı kaynaklı çalışmalarda bleomisinin talk ile
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
371
372
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
karşılaştırıldığında çok daha pahalı olduğu belirtilmektedir(32, 41, 64). Ancak ülkemizde 70 kg bir hastaya
verilecek talk dozu ile bleomisin dozu arasında bir ücret farkı yoktur. Ayrıca ABD’de talka göre daha pahalı
olsa bile Avrupa’da durumun böyle olmadığı da belirtilmektedir(32, 60, 65).
Diğer ajanlar
İodopovidon, gümüş nitrat gibi ajanlar daha nadir
olarak kullanılmaktadır(23, 66, 67). İodopovidon ile talkı karşılaştıran çok fazla sayıda randomize çalışma
yapılmamış olmasına karşın, bu ajan yüksek başarı
oranı, düşük yan etki profili ve düşük maliyeti nedeni
ile son yıllarda kimyasal plörodezis için alternatif bir
ajan olarak önerilmektedir(2, 12, 23, 66-68). Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışma da etkili ve güvenli bir plörodezis için %2’lik iodopovidonun yeterli olacağını ve
başarı sağlanamayan olgularda %4’e yükseltilebileceği
önerilmektedir. Ancak deney sıçanlar üzerinde çalışılmış olduğundan, insan çalışmalarında da benzer sonuçların alınabileceği kesinlik kazanmamıştır(69).
Gümüş nitrat (%0,5) ve talk (400 mg/kg) uygulanan
tavşanlarla yapılan deneysel bir çalışmada gümüş nitrat uygulanan tavşanlarda hem makroskopik plörodezisin hem de mikroskopik plevral fibrozisin anlamlı
düzeyde daha çok olduğu gösterilmiştir(70). Ancak bu
çalışmanın da hayvanlar üzerinde yapılması nedeniyle insanlar üzerinde nasıl bir etki göstereceği bilinmemektedir.
Hastanın Rotasyon Yapması Gerekli midir?
Ülkemizde yapılan ankete göre birçok hekim (%82,2)
kimyasal plörodezis uygulanımını sırasında hastaya yatak içinde rotasyon hareketi yaptırmaktadır(19).
Ancak işaretlenmiş tetrasiklin kullanılan bir çalışmada ilacın plevraya verilmesini takiben saniyeler
içerisinde tüm plevral yüzeylere dağıldığı ve rotasyon
uygulanmasının tetrasiklinin dağılımına bir etkisi olmadığı gösterilmiştir(71). Benzer bir şekilde tetrasiklin
kullanılarak yapılan bir çalışmada rotasyon yaptırılan
ve yaptırılmayan hastalar karşılaştırılmış ve gruplar
arasında plörodezis için başarısı açısından bir fark
saptanmamıştır(72). Teknesyum ile işaretlenen talk
verilen 20 olguluk bir çalışmada olguların yarısına 1
saat boyunca rotasyon yaptırılmış geri kalan 10 olgu
ise supin pozisyonda stabil olarak tutulmuştur(39).
Sintigrafik olarak tüm olgular incelendiğinde olguların %85’inde sınırlı ve eşit olmayan dağılım izlenmiş
ancak gruplar arasında fark saptanmamıştır. Ayrıca
yazarlar rotasyon uygulanan olgularda daha çok başarı elde etmediklerini bu yüzden hastalarda rotasyon uygulanmasına gerek olmadığını belirtmişlerdir.
BTS rehberi de sklerozan madde verilmesi sonrasında
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
hastalara rotasyon yaptırılmasının gerekli olmadığını
belirtmiştir (Öneri değeri=A)(2).
Plörodezis ve Steroid veya Non-Steroidal
Antinflamatuar İlaçların (NSAİİ) Kullanımı
Sahadaki bazı cerrahlar kimyasal plörodezis bir inflamasyon olayı olduğu için antienflamatuar etkili ilaçların plörodezisin etkisini azalttığını düşünmektedir.
Ancak bununla ilgili insanlar üzerinde yapılmış ayrıntılı bir çalışma yoktur. Kortikosteroid veya NSAİİ’nin
plörodezis üzerine etkisini araştıran çalışmaların
hepsi hayvanlar üzerinde yapılmış çalışmalardır(73, 74).
Tavşanların kullanıldığı bir çalışmada bir gruba sadece talk uygulanırken diğer gruba talk uygulanımından
bir gün önce ve uygulanımdan sonra haftalık olarak
kortikosteroid (0,8 mg/kg) verilmiştir(73). Steroid uygulanan tavşanlarda ilk günden sonra tüm gözlem dönemlerinde plöredezisin daha az geliştiği görülmüştür. Çalışmanın sonucunda yazarlar steroidin plevral
inflamatuvar yanıtı belirgin derecede azalttığı ve plöredezis etkinliğini önlediğini belirtmişlerdir. NSAİİ ve
plörodezis ile ilgili üç yazıyı inceleyen bir derlemeye
göre ileri klinik çalışmalar yapılana kadar, NSAİİ’ler
plörodezis uygulanan hastalarda dikkatli kullanılmalı
hatta rutin kullanımından kaçınılmalıdır(74). Talk ile
bleomisinin karşılaştırıldığı bir çalışmada plörodezis
başarısızlık nedenleri arasında bağımsız faktörlerden
en önemlisi steroid kullanımı olarak belirtilmiştir(60).
Ama yazarlar steroidin bu etkisi ile ilgili daha fazla
veri gerektiğini belirtmişlerdir.
Dren Ne Zaman Çekilmelidir?
Plörodezis sonrası drenin çekilmesi için genellikle
önerilen yöntem, plevral sıvının tam olarak boşalması, akciğerin tam reekspansiyonu ve günlük drenajın
150 mL’nin altına inmesidir(2, 18, 75). Plörodezis yapan
hekimlerin çoğunluğu (%77) plörodezis sonrası günlük drenaj miktarının 150 ml’nin altında olması durumunda dreni çektiğini belirtmiştir(19). Ancak akciğer
grafisinde tam reekspansiyon görülür görülmez drenaj tüpünün çekilmesi ile yapılan plörodezis de (hızlı
plörodez) klasik yöntem ile benzer sonuçları vermesi,
hastanede yatış süresini ve maliyeti azaltması nedeni
ile son zamanlarda önerilmektedir(75-77). Randomize
bir çalışmada talk plörodezis sonrası drenaj miktarına bakılmaksızın hastalar iki gruba ayrılmış ve bir
grubun dreni 24. saat diğer grubunki 72. saatte sonlandırılmıştır(78). Yazarlar iki grup arasında plörodezis
başarısı açısından bir fark olmadığını belirtmişlerdir.
BTS rehberine göre de sklerozan madde uygulanımı
takiben fazla miktarda drenaj (>250 mL/gün) olmadığında dren 24-48 saat içinde sonlandırılmalıdır (Öneri değeri=C)(2).
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
Bazı cerrahlar plörodezis sonrası, tam akciğer ekspansiyonunda plörodezis başarısının artacağından
yola çıkarak, hastaların drenine negatif uygulamaktadırlar. Ancak BTS rehberi plörodezis öncesi ve sonrasında sıklıkla negatif uygulanımının gerekmediğini,
ancak uygulanacaksa da yüksek volüm düşük basınçlı
uygulanmasını önermektedir (Öneri değeri=C)(2).
Bir diğer tartışmalı konu da sklerozan madde uygulanımı sonrasında drenin bir süreliğine kapatılmasıdır.
Sklerozan maddenin intraplevral uygulanmasını takiben hemen plevral boşluktan dışarı geri boşalmasını
önlemek için drenin en azından 1 saat kapalı kalması,
bu hiçbir çalışma ile desteklenmese bile, önerilmektedir(71). BTS rehberine göre de sklerozan uygulandıktan
sonra dren 1 saat klempli kalmalıdır (Öneri değeri=C)(2).
Plörodesizin Komplikasyonları
Plörodezisin en sık görülen yan etkileri ateş, ağrı, öksürük ve gastrointestinal semptomlardır(2, 4, 26). Yan
etki oranları konusunda geniş kapsamlı bir çalışma
yoktur. Ağrı talk uygulanımı sonrası %7 oranında oluşur iken doksisiklin gibi diğer ajanların uygulanımı
sonrası %60 oranında görülebildiği bildirilmiştir(17,
79)
. Plörodezisde amaç plevranın hasara uğratılması ile
birlikte intraplevral fibrozis oluşturmak olduğundan
hasar ne kadar fazla olur ise, inflamasyon ve dolayısı ile ağrı ve ateş o derece fazla olacaktır görüşü birçok cerrahda hakimdir. BTS rehberine göre sklerozan
madde verilmeden hemen önce intraplevral mesafeye
lidokain (3 mg/kg; maksimum 250 mg) verilmelidir
(Öneri değeri=B)(2). Aynı rehber plöredezis ile bağlantılı anksiyete ve ağrının hafifletilmesi için premedikasyonun dikkate alınması gerektiğini belirtmiştir
(Öneri değeri=C)(2). Yapılan bir ankete göre hekimlerin %70’inin plörodezis öncesi sedasyon uygulamadığını ancak %89,5’inin plevra içi lokal anestezi uyguladığını göstermiştir(19).
Ayrıca talk kullanımı sonrası akut respiratuar distres sendromu (ARDS) veya akut solunum yetmezliğine yol açan akut pnömoni gibi mortalitesi yüksek
komplikasyonlar oluşabilmektedir. Brant ve Eaton’ın
çalışmalarında ciddi komplikasyon oranı %25 olarak
verilmiş ve bir hasta ARDS sonucu kaybedilmiştir(80).
Bu komplikasyonların hem talk pudralama hem de
talk bulamaçta görülebildiği bildirilmiştir(16, 81). Mekanizması çok net olmasa da muhtemel sebep kullanılan
talkın partikül büyüklüğüdür. Partikül büyüklüğü 15
μm’den küçük olan (non-graded) talk kullanıldığında
talk uygulanımına bağlı birçok pnömonitis vakası bildirilmiştir(16, 80-85).
Maskell ve arkadaşları(86) bununla ilgili iki bölümden
oluşan bir çalışma yapmıştır. İlk bölümde talk veya
tetrasiklin kullanılan 20 olguda plörodezis sonrası
48.saatte karşı akciğerdeki dietilen triamin penta-a-
setik asit (DTPA) klirensi karşılaştırılmıştır. DTPA klirensinin talk grubunda yarım derece daha geç olduğu
bununda talk uygulanan olgularda akciğer inflamasyonunda artış olduğunu gösterdiğini belirtmişlerdir.
Ayrıca talk uygulanan hastalarda daha fazla arteriyel
desaturasyon oluştuğunu göstermişlerdir. Çalışmanın ikinci kısmında partikül büyüklüğü 15 μm’den
büyük ve küçük olan talk karşılaştırılmış, plörodezis
sonrası 48.saatte alveoler-arteriyel oksijen gradiyentinin partikül büyüklüğü 15 μm’den küçük talk kullanılan grupta daha yüksek olduğunu belirtmişlerdir.
Janssen ve arkadaşları(87) geniş olgu serili prospektif
çalışmalarında da partikül büyüklüğü 15 μm’den büyük talk kullanılan olguların hiçbirinde pnömonitis
gelişmediği bildirilmiştir. BTS rehberi de partikül
büyüklüğü fazla olan talkın az olana göre her zaman
tercih edilmesini, böylece talk plörodezis sonrası hipoksemi riskinin azaltılabileceğini belirtmiştir (Öneri
değeri=B)(2).
Diğer ajanlardan bleomisine bağlı yan etkilerde talk
ile benzerdir(62, 88). Ayrıca bleomisinin intraplevral
uygulanımı sonrasında %45’lik bir sistemik absorbsiyonu gösterilmiştir, ancak bunun hiç veya minimal
miyelosupresyona sebep olduğu bildirilmiştir(89).
KALICI PLEVRAL KATETER
Viseral plevrası kalın veya akciğer parankimi tümör
tarafından ileri düzeyde tutulmuş (trapped lung) veya
endobronşiyal büyük tümörü olan hastalarda, solunum sıkıntısı ve mediastinal şift bulguları varsa kalıcı
plevral kateter veya plöroperitoneal şant düşünülmelidir. MPE’nin drenajına rağmen akciğerin ekspanse
olamadığı hastalarda, plöredezisin başarılı olmadığı
semptomatik loküle efüzyonlarda, kısa hayat beklentisi olan ileri evre kanserlilerde veya hastanın tercihine bağlı olarak da kalıcı kateter uygulamasına karar
verilebilir(56, 90). BTS rehberi de kalıcı plevra kateterlerin tekrarlayan MPE’de ve de seçilmiş olgularda semptomları azaltmada etkili olacağını belirtmiştir (Öneri
değeri=B)(2). Aynı rehber hapsolmuş akciğeri (trapped
lung) olup semptomları olan olgularda kalıcı plevral
kateterin tekrarlayan aspirasyona göre daha iyi bir terapötik yaklaşım imkanı olduğunu belirtmektedir(2).
Hapsolmuş akciğeri olan olgularla ilgili az olgulu çalışmalarda hissedilen dispne skorunda düşme olduğu,
hatta kalıcı kateterle tedavi sonuna doğru tam reekspansiyon gelişebildiği de söylenmektedir(36, 91, 92).
Kalıcı plevral kateter 1997 yılında ABD’de üretilmiş ve FDA onayı almıştır(93). Herhangi bir kimyasal
plörodezis gerekliliği olmaksızın sıvının sürekli olarak drenajını sağlar. Plevra boşluk içine yerleştirilen
yabancı madde (silastik kateter) varlığı enflamatuvar
bir reaksiyonu uyarır ve katetere bağlı vakumlu drenaj şişeleri birkaç günde plevral boşluğun obliterasyoGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
373
374
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
nuna ve akciğerin reekspansiyonuna yardımcı olur(2).
Bu kateterler minimal invazif girişim ile etkili semptom kontrolü sağlaması açısından giderek daha fazla
önem kazanmaya ve tercih edilmeye başlamış olsa
bile ülkemiz için çok pahalı olduğundan alanlarda
çok kullanılmamaktadır. Avantajları; kısa hastanede
kalış süresi, MPE’nin ayaktan yönetimi için kolaylık
sağlaması ve de günlük yatış ücreti yüksek ülkelerde
maliyet etkinlik nedeniyle sağlık harcamalarında düşmedir(35). Hastanın beklenen yaşam süresi üç aydan
kısa ise plevral kateterin daha maliyet-etkin olduğu
ancak yaşam beklentisi daha uzun olan hastalarda
ise talk plörodezisin daha makul olduğu gösterilmiştir(94). Drenden plöredezis ile kalıcı kateterin maliyet
karşılaştırmasının yapıldığı bir çalışmada da hasta
sağkalımının 6 haftadan uzun olduğu durumlarda
drenden plörodezis uygulanmasının daha düşük maliyetli olduğu belirtilmiştir(95). Ancak bu konuda sadece bir çalışmanın olması nedeniyle kalıcı kateterin
maliyet-etkinliği için kesin bir yargıya varılabilmesi
zordur. Kaldı ki ülkemiz için kalıcı kateter ücretinin
talk ücretinin yaklaşık 25 katı olduğu düşünülürse
maliyet-etkinliğin sorgulanması kaçınılmaz olacaktır.
Ancak kalıcı kateter ile zaten kısa yaşam beklentisi
olan hastaların geri kalan ömürlerinin çoğunu hastane de geçirmelerinin engellenmesi maliyet analizinin
önüne geçebilir.
Halen kalıcı kateter ile kimyasal plörodezisi karşılaştıran prospektif randomize çalışma sayısının çok olmaması nedeni ile hangi tedavi yönteminin sonuçlar ve
sağkalım beklentisi açısından daha etkin olduğu konusunda kesin sonuçlar mevcut değildir(96, 97). Putnam
ve arkadaşları(96) tarafından yapılan çalışmada kalıcı
kateter ve plörodezis (doksisiklin ile) karşılaştırılmıştır. Hastanede kalış süresinin anlamlı düzeyde kalıcı
kateter grubunda daha kısa olduğu (1 güne karşılık 6
gün), kateter grubunda spontan plörodezisin %46,1
oranında gerçekleştiği, geç başarısızlık oranının (ilk
olarak sıvı görülmeden yapılan kontrol sonrası tekrar
sıvı birikimi) doksisiklin grubunda %21 iken kateter
grubunda %13 olduğu belirtilmiştir. Aynı çalışma da
nefes darlığı skoru ve yaşam kalitesinin her iki grupta
orta düzeyde iyileştiği görülmüştür.
İngiltere’de 2007 yılında başlanan ve 2011’de bitirilen prospektif randomize TIME2 çalışmasında kalıcı
kateter ile talk plörodezis karşılaştırlmıştır(97). Talk
plörodezis grubunda 54, kalıcı kateter grubunda 52
olgunun yer aldığı çalışma da ilk 6 hafta vizüel analog
skalası (VAS) dispne skoru, dispnede azalma, göğüs
ağrısında azalma ve yaşam kalitesinde artmanın her
iki grupta da farklı olmadığı, ancak kateter grubunun
talk grubuna göre daha az hastanede yattığı saptanmıştır. Yazarlar çalışmanın sonucunda daha önce
plörodezis uygulanmamış olan MPE’li hastalarda
nefes darlığını giderme konusunda kalıcı kateter ile
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
plörodezis arasında anlamlı bir fark olmadığını belirtmişlerdir.
Zahid ve arkadaşları(98) yaptıkları derlemenin sonucunda MPE için en iyi tedavi seçeneğinin kimyasal
plörodezis olduğunu ve kalıcı kateterin talk plörodezis imkanı olmayan hastalarda kullanılmasını önermişlerdir. Bir başka derleme de kalıcı kateterin ilk
seçenek olabilmesi için geniş olgulu prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmiştir(93).
Retrospektif bir çalışmada 250 olgu değerlendirilmiş,
%88 kısmi semptom kontrolü sağlanırken spontan
plörodezis olguların %42’sinde gelişmiş ve olguların
%45,8’inde kateter ölüme kadar kalmıştır(90).
Kateterin tıkanması, yerinden oynaması, semptom
oluşturan lokülasyon, plevral ve subkutan infeksiyon gibi komplikasyonlar gelişebilir, ancak bu komplikasyonlar önemli bir mortalite veya morbiditeye
yol açmaksızın kolaylıkla tedavi edilebilir(8, 99). Kalıcı
plevral kateterlerle ilgili bir derlemede komplikasyonların kateter malfonksiyonu (%9,1), tüp torakostomi gerektiren pnömotoraks (%5), ağrı ve kateter
tıkanması (%3,7), ampiyem (%2,8), selülit (%3,4) ve
kateter traktı boyunca tümör metastazı (%1) olduğu
belirtilmiştir(93). Putnam ve arkadaşları(96) 100 olguluk
prospektif serilerinde toplamda %19 komplikasyon
oranı bildirilmiş olup, bunun çoğunluğunu kateterle
ilgili sorunların oluşturduğu ve ampiyem oranının
%5 olduğu bildirilmiştir. 418 olguluk retrospektif bir
çalışmada kalıcı kateter ile ilişkili komplikasyon %4,8
bulunmuş ve bunların yarısının enfeksiyon komplikasyonu (selülit, ampiyem) olduğu belirtilmiştir(100).
Kalıcı kateter ile talk plörodezisin istenmeyen etkileri karşılaştırıldığında ciddi olmayan yan etkilerin
istatistiksel olarak anlamlı düzeyde kalıcı kateter
grubunda oluştuğu görülse bile (%40’a karşılık %13)
ciddi olan yan etkilerde arada bir fark saptanmamıştır
(%17’ye karşılık %9)(97).
PLÖROPERİTONEAL ŞANT
Yukarıda da belirtildiği gibi akciğer ekspanse olamadığı için plöredezis uygulanamayan; visseral plevrası
kalın, parankimi tamamen tümör tarafından tutulmuş veya endobronşiyal lezyonu bulunan hastalarda, solunum sıkıntısı ve mediastinal kayma bulguları
oluşmuş ise tedavide plöroperitoneal şantta akla getirilmelidir(96). Ancak kalıcı plevral kateterin kullanılması ile beraber bu yöntem çok ender kullanılmaya
başlanmıştır.
Bu yöntem plevral sıvıyı peritoneal kaviteye aktaran
ciltaltı bir pompa sisteminden oluşmaktadır. Böylece kronik drenaj periton boşluğuna aktarılmaktadır.
Bu işlemde pencereli plevral ve peritoneal kateterler
arasında yerleşmiş tek yonlu valften ibaret pompa-
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
dan oluşan tek parça silikon kateter kullanılmaktadır.
Proksimal ve distal kateterlerdeki baryum sülfat çizgisi göğüs radyografisinde veya floroskopide görülmesini sağlar(101). Lokal veya genel anestezi altında
uygulanabilir. Rektus kılıfına yapılan 3 cm’lik transvers bir insizyon sonrası peritoneal kaviteye ulaşılır.
Kateterin pompa haznesi kotsal arkın üzerinde cilt
altına yapılan bir cebe yerleştirilir. Göğüs kafesi ve
abdomene doğru cilt altından tünel açılır. Plevral ve
abdominal uçlar sırasıyla göğüs kafesi ve abdomene
yerleştirilir ve işleme son verilir(102). Pompaya günde
150-200 defa elle basılması gerekir; her kompresyonda 1,5 mL sıvı plevral boşluktan peritona taşınır.
Pompalama tekniği ağrılı veya zor değildir(101). Ancak
bu sistem ciddi hasta eğitimi gerektirmektedir. Hasta
veya hemşire gün boyunca belli aralıklarla cilt altındaki pompaya basarak toraks içi sıvıyı abdomene gönderir. Bunun uygulanmaması şantın tıkanmasına ve
genellikle revizyon veya şant çıkarılmasını gerektiren
önemli komplikasyonlara sebep olabilir(103).
Bu teknik hakkında çok fazla çalışma yoktur. Yapılan
sınırlı sayıda çalışmada başarı oranları %80-95 olarak
bildirilmiştir(103-105). Plevral efüzyon için plöroperitoneal şant yerleştirilen 17 hastalık bir seride bütün
hastalarda istirahat dispnesinde düzelme bildirmişlerdir(102). Genç ve arkadaşları(103) serisinde ekspanse
olmayan (trapped lung) 160 olguya plöroperitoneal
şant uygulanmış, intraoperatif mortalite gelişmemiş
ancak üç hastanın (%1,8) hastanede yatarken kaybedildiği bildirilmiştir.
Öncesinde yapılmış drenajlar veya aspirasyonlar nedeniyle infeksiyon riski bulunduğundan, şant yerleştirilmeden önce efüzyondan gram boyama ve kültür
incelemeleri yapılarak steril olduğundan emin olunmalıdır. Aksi halde batın boşluğunun da infekte sıvıyla kontaminasyonu sonucu sepsis riski oluşur(101). En
sık şant komplikasyonları, şantın tıkanması ve enfeksiyondur. Hastaların yaklaşık %10’unda şant tıkanmaktadır ve bu hastalarda şant değiştirilmelidir(106).
Plöroperitoneal şant ile peritoneal tümör ekilmesi
potansiyel bir risktir(106). Geniş serili bir çalışmada olguların %14,8’inde (n=21) şanta bağlı komplikasyon
geliştiği, 12 hastada şantın tıkandığı (5’ine revizyon,
7’sine yeniden şant uygulanımı), cilt erozyonu görülen bir hasta ve enfeksiyon gelişen yedi hastada şantın çıkarıldığı, şantın koptuğu bir hastada şantın değiştirildği, bir hastada şant yolunda göğüs duvarında
malign tümöral inokülasyon görülmüştü(103).
PLEVREKTOMİ/DEKORTİKASYON
Visseral plevrası peeling tabakası ile kaplı olan veya
akciğer dokusu tümör tarafından tutulmuş bulunan
ve bu yüzden tam reekspansiyon sağlanamayan hastalarda dispne bulguları varsa, ayrıca standart teda-
vilere rağmen sıvısı tekrarlayan hastaların tedavisi
için iki seçenek vardır; yukarıda belirtildiği gibi kalıcı
kateter veya plöroperitoneal şant veya hastanın genel
durumu iyi ve yaşam beklentisi uzun ise plevrektomi/
dekortikasyon. Ancak tekrarlayan efüzyonlarda veya
hapsolmuş akciğer durumunda plöredezis veya kalıcı
plevral katetere alternatif bir tedavi yöntemi olarak
tavsiye etmek için yeterli kanıt yoktur(107). Bu işlem
ile visseral plevra soyularak hapsolmuş akciğerin serbestlenmesi ve tam ekspansiyon elde edilmesi, pariyetal plevra çıkarılarak da mekanik plörodezis amaçlanmaktadır. Yayınlanan çalışmalarda plörodezis sonrası
tekrarlayan efüzyon olan olgulara pariyetal plevrektomi uygulanır iken akciğer tümörü ve/veya viseral
plevra üzerindeki fibrin birikimi nedeniyle ‘‘hapsolduğu’’ görüldüğünde dekortikasyon yapılmıştı (108, 109).
Malign plevral efüzyon için diğer yöntemlerin etkili palyasyon sağlaması ile birlikte plevrektomi / dekortikasyon çok ender uygulanmaktadır(35). Bu yüzden MPE’li
olgularda cerrahi plörodezisin rolü çok fazla çalışma ile
araştırılmamıştır. Fry ve Khandekar(108) çalışmalarında
MPE’li olgulara plevrektomi uygulamışlar ve hastaların
%87,5’inde tam başarı elde ettiklerini belirtmişlerdir.
Kalan olgular ise postoperatif komplikasyonlara bağlı
olarak kaybedilmiştir. VATS ile dekortikasyon uygulanan bir başka çalışmada %30’a varan komplikasyon
oranına rağmen tam başarı elde edilmiştir (110).
Meme kanseri nedeni ile MPE tedavisi olan 87 hastalık bir seride talk plörodezis ve genel anestezi altında
yapılan torakoskopik mekanik plörodezis karşılaştırılmış ve her iki yöntemin de eşit etkinlikte olduğu
gösterilmiştir. Genel başarı oranı %80 olarak verilir
iken plevral sıvı pH’ı <7,3 olan hastalarda torakoskopik mekanik plörodezisin talka göre daha başarılı
olduğu gösterilmiştir(38). Aynı çalışmada torakoskopik
plörodezis grubunda hem dren kalma süresi hem de
hastanede kalış süresinin istatistiksel olarak anlamlı
düzeyde daha az olduğu belirtilmiştir.
Plevrektomi veya dekortikasyon genel anestezi altında uygulanan ve önemli oranda morbiditelere sahip
girişimlerdir(108). Bu cerrahi girişimler ve sonrasındaki
tedavilerle birlikte morbidite ve mortalite yüksek olduğu için hasta seçimi çok önemlidir. Çünkü tekrarlayan MPE’si olan hastaların kötü akciğer fonksiyonu
olması muhtemeldir, bu yüzden cerrahiye uygunlukları mümkün olmayabilir. Ameliyat sonrası ampiyem,
cilt altı amfizemi, hemoraji, uzamış hava kaçağı ve
kardiyopulmoner yetmezlik gelişebildiği belirtilmekte ve operatif mortalite oranları %10-19 arasında verilmektedir(108, 111). Talk ile mekanik plörodezisi karşılaştıran bir çalışmada talk için morbidite ve mortalite
oranları sırasıyla %26 ve %9 olarak verilir iken mekanik plörodezis için bu oranlar %16 ve %0’dır(38). Ancak
bu yargının genel bir yargı olabilmesi için geniş olgulu
serilere ihtiyaç olduğu kesindir.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
375
376
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
Malign plevral efüzyonda uygulanacak cerrahi uygulamalar sitoredüktif cerrahi olarak tanımlanmaktadır. Sitoredüktif cerrahi yaklaşımının hedefi geride makroskopik tümör bırakmayacak şekilde tam sitoredüksiyon
sağlanmasıdır. Tam plevra rezeksiyonu ile makroskopik tümör kalmamış olsa bile mikroskopik tümör negatif sınırlara ulaşmak neredeyse imkansızdır. MPE
için uygulanacak dekortikasyon/plevrektomi sonrası
tamamlayıcı modaliteler (radyoterapi, hipertermik
intraoperatif kemoterapi uygulaması ve fotodinamik
tedavi) uygulanmadığında, yüksek oranda lokal rekürrens görülür. Bu yüzden cerrahi uygulanan hastalara
mutlaka tamamlayıcı tedaviler uygulanmalıdır.
6. Antunes G, Neville E, Duffy J, Ali N, Pleural Diseases
Group, Standards of Care Committee, British Thoracic
Society. BTS guidelines for the management of malignant
pleural effusions. Thorax 2003; 58(Suppl 2): ii29-38.
SONUÇ
Malign veya benign plevral efüzyon birçok malign
veya benign hastalığın tedavi seyri sırasında görülebilir. Benign hastalıklar için tedavi sebepe yönelik
iken malign hastalıklarda semptomlara yöneliktir.
Nefes darlığı en önemli semptomdur ve tedaviye yönelik girişimlerin de esası nefes darlığını düzeltmeye
yöneliktir. Ancak semptomatik malign plevral efüzyonda en iyi yönetim konusunda tam bir görüş birliği
yoktur. Tedavi seçenekleri gözlem, terapötik plevral
aspirasyon, tüp torakostomi, sklerozan madde verilmesi, torakoskopi ile plörodezis, kalıcı plevral kateter
veya plöroperitoneal şant yerleştirilmesi ve plevrektomi/dekortikasyonu içermektedir. Hangi yöntemin
uygulanacağı semptom ve hastanın performans durumuna, primer tümörün tipine ve sistemik tedaviye yanıtına ve plevral drenaj sonrası akciğerin reekspansiyon derecesi gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. MPE
tedavisi efüzyonun tamamen drenajı, plörodezis için
sklerozan madde verilmesi ve efüzyon tekrarının önlenmesini içermelidir. En uygun tedavi biçimine karar
verirken en önemli kriterler; hastanın sürvi beklentisi
ve yaşam kalitesidir.
KAYNAKLAR
1. 2. 3. Sahn SA, Heffner JE. Pleural fluid analysis. In: Light RW,
Lee YCG, eds. Textbook of pleural diseases. 2nd edn. London: Arnold Press, 2008; 209: e26.
Roberts ME, Neville E, Berrisford RG, Antunes G, Ali NJ;
BTS Pleural Disease Guideline Group. Management of a
malignant pleural effusion: British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010. Thorax 2010; 65: ii32-40.
Burrows CM, Matthews C, Colt HG. Predicting survival
in patients with recurrent symptomatic malignant pleural
effusions: An assessment of the prognostic values of physiologic, morphologic, and quality of life measures of extent
of disease. Chest 2000; 117: 73-8.
7.
Muduly DK, Deo SVS, Subi TS, Kallianpur AA, Shukla
NK. An update in the management of malignant pleural
effusion. Indian Journal of Palliative Care 2011; 17: 98103.
8.
Dresler CM, Olak J, Herndon JE 2nd, Richards WG, Scalzetti E, Fleishman SB, et al; Cooperative Groups Cancer
and Leukemia Group B; Eastern Cooperative Oncology
Group; North Central Cooperative Oncology Group; Radiation Therapy Oncology Group. Phase III intergroup study
of talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest 2005; 127: 909-15.
9. Feller-Kopman D, Walkey A, Berkowitz D, Ernst A. The
relationship of pleural pressure to symptom development
during therapeutic thoracentesis. Chest 2006; 129: 155660.
10. Leverenz A, Heckmayr M, Tischer-Neuhauss R, et al.
Intrapleural palliative treatment of malignant pleural
effusions with talcum versus placebo (pleural tube alone)
[abstract data only]. Lung Cancer 2000; 29A; 274-5.
11. Boland GW, Gazelle GS, Girard MJ, et al. Asymptomatic
hydropneumothorax after therapeutic thoracentesis for
malignant pleural effusions. AJR 1998; 170: 943e6.
12. Lee YCG, Light RW. Pleural effusion: overview. In: Laurent GJ, Shapiro S, editors. Encyclopedia of respiratory
diseases, 4th ed. Oxford, UK: Elsevier; 2006. pp. 353-8.
13. Batırel HF, Yüksel M. Plevral efüzyona yaklaşım: Cerrahi
perspektif. Toraks Dergisi 2002; 3; 10-6.
14. Rodriguez-Panadero F, Montes-Worboys A. Mechanisms
of pleurodesis. Respiration 2012; 83: 91-8.
15. Hausheer FH, Yarbro JW. Diagnosis and treatment of malignant pleural effusion. Semin Oncol 1985;12: 54-75.
16. Kennedy L, Rusch VW, Strange C, Ginsberg RJ, Sahn SA.
Pleurodesis using talc slurry. Chest 1994; 106: 342-6.
17. Robinson LA, Fleming WH, Galbraith TA. Intrapleural
doxycycline control of malignant pleural effusions. Ann
Thorac Surg 1993; 55: 1115-22.
18. Lee YC, Baumann MH, Maskell NA, Waterer GW, Eaton
TE, Davies RJ, et al. Pleurodesis practice for malignant
pleural effusions in five English-speaking countries: survey of pulmonologists. Chest 2003; 124: 2229-38.
19. Cömert SŞ, Çağlayan B, Parmaksız ET, Fidan A, Saraç G,
Salepçi B. Kimyasal plörodez: Göğüs hastalıkları ve göğüs
cerrahisi uzmanı bakışı ile. Turk Gogus Kalp Damar 2013;
21: 408-15.
4. Koşar F. Malign plevral efüzyona yaklaşım. Güncel Göğüs
Hastalıkları Serisi 2013; 1: 108-14.
20. Villanueva AG, Gray AW Jr, Shahian DM, Williamson
WA, Beamis JF Jr. Efficacy of short term versus long term
tube thoracostomy drainage before tetracycline pleurodesis in the treatment of malignant pleural effusions. Thorax
1994; 49: 23-5.
5. Laçin T, Topçu S. Malign plevral efüzyonların yönetiminde cerrahi yöntemler. Eurasian J Pulmonol 2015; 17: 104.
21. Parulekar W, Di Primio G,Matzinger F, Dennie C, Bociek G.
Use of small-bore vs large-bore chest tubes for treatment of
malignant pleural effusions. Chest 2001; 120: 19-25.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
22. Clementsen P, Evald T, Grode G, HansenM, Krag Jacobsen G, Faurschou P. Treatment of malignant pleural effusion: pleurodesis using a small percutaneous catheter.
A prospective randomized study. Respir Med 1998; 92:
593-6.
23. Caglayan B, Torun E, Turan D, Fidan A, Gemici C, Sarac
G, et al. Efficacy of iodopovidone pleurodesis and comparison of small-bore catheter versus large-bore chest tube.
Ann Surg Oncol 2008; 15: 2594-9.
24. Patz EF Jr, McAdams HP, Erasmus JJ, Goodman PC, Culhane DK, Gilkeson RC, et al. Sclerotherapy for malignant
pleural effusions: a prospective randomized trial of bleomycin vs doxycycline with smallbore catheter drainage.
Chest 1998; 113: 1305-11.
25. Vargas FS, Milanez JR, Filomeno LT, Fernandez A, Jatene
A, Light RW. Intrapleural talc for the prevention of recurrence in benign or undiagnosed pleural effusions. Chest
1994; 106: 1771-5.
26. Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD002916.
27. Kuzdzal J, Sladek K, Wasowski D, Soja J, Szlubowski A,
Reifland A, et al. Talc powder vs doxycycline in the control
of malignant pleural effusion: a prospective, randomized
trial. Med Sci Monit 2003; 9: PI54-9.
28. Fentiman IS, Rubens RD, Hayward JL. A comparison of
intracavitary talc and tetracycline for the control of pleural effusions secondary to breast cancer. Eur J Cancer Clin
Oncol 1986; 22: 1079-81.
29. Bethune N. Pleural poudrage: new technique for deliberate production of pleural adhesions as preliminary to lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 1935; 4: 251-61.
30. Yim AP, Chan AT, Lee TW, Wan IY, Ho JK. Thoracoscopic
talc insufflation versus talc slurry for symptomatic malignant pleural effusion. Ann Thorac Surg 1996; 62: 1655-8.
31. Marom EM, Patz EF Jr, Erasmus JJ, McAdams HP, Goodman PC, Herndon JE. Malignant pleural effusions: treatment with small-bore-catheter thoracostomy and talc
pleurodesis. Radiology 1999; 210: 277-81.
32. Zimmer PW, Hill M, Casey K, Harvey E, Low DE. Prospective randomized trial of talc slurry vs bleomycin in pleurodesis for symptomatic malignant pleural effusions. Chest
1997; 112: 430-4.
33. Fysh ET, Tan SK, Read CA, Lee F, McKenzie K, Olsen N,
et al. Pleurodesis outcome in malignant pleural mesothelioma. Thorax 2013; 68: 594-6.
38. Crnjac A, Sok M, Kamenik M. Impact of pleural effusion
pH on the efficacy of thoracoscopic mechanical pleurodesis in patients with breast carcinoma. Eur J Cardiothorac
Surg 2004; 26: 432-6.
39. Mager HJ, Maesen B, Verzijlbergen F, Schramel F. Distribution of talc suspension during treatment of malignant
pleural effusion with talc pleurodesis. Lung Cancer 2002;
36: 77-81.
40. Kolschmann S, Ballin A, Gillissen A. Clinical efficacy and
safety of thoracoscopic talc pleurodesis in malignant pleural effusions. Chest 2005; 128: 1431-5.
41. Hartman DL, Gaither JM, Kesler KA, Mylet DM, Brown
JW, Mathur PN. Comparison of insufflated talc under
thoracoscopic guidance with standard tetracycline and
bleomycin pleurodesis for control of malignant pleural effusions. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105: 743-8.
42. Aelony Y, King RR, Boutin C. Thoracoscopic talc poudrage
in malignant pleural effusions: effective pleurodesis despite low pleural pH. Chest 1998; 113: 1007-12.
43. Debeljak A, Kecelj P, Triller N, Letonja S, Kern I, Debevec
L, et al. Talc pleurodesis: comparison of talc slurry instillation with thoracoscopic talc insufflation for malignant
pleural effusions. J BUON 2006; 11: 463-7.
44. Foroulis CN, Kotoulas C, Konstantinou M, Lioulias A. The
management of malignant pleural effusions: talc pleurodesis
versus bleomycin pleurodesis. J BUON 2001; 6: 397-400.
45. Harley HR. Malignant pleural effusions and their treatment by intercostal talc pleurodesis. Br J Dis Chest 1979;
73: 173-7.
46. Jones GR. Treatment of recurrent malignant pleural effusion by iodized talc pleurodesis. Thorax 1969; 24: 69-73.
47. Viallat JR, Rey F, Astoul P, Boutin C. Thoracoscopic talc
poudrage pleurodesis for malignant effusions. A review of
360 cases. Chest 1996; 110: 1387-93.
48. Tan C, Sedrakyan A, Browne J, Swift S, Trasure T. The
evidence on the effectivenessof management of malignant
pleural effusion: a systemic review. Eur J Cardiothorac
Surg 2006; 29: 829-38.
49. Stefani A, Natali P, Casali C, Morandi U. Talc poudrage
versus talc slurry in the treatment of malignant pleural
effusion. A prospective comprative study. Eur J Cardiothorac Surg 2006; 30: 827-32.
34. Weissberg D, Ben-Zeev I. Talc pleurodesis. Experience with
360 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 689-95.
50. Diacon AH, Wyser C, Bolliger CT, Tamm M, Pless M, Perruchoud AP, et al. Prospective randomized comparison of
thoracoscopic talc poudrage under local anesthesia versus
bleomycin instillation for pleurodesis in malignant pleural
effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1445-9.
35. Leung L, Hsin M, Lam KC. Management of malignant
pleural effusion: Options and recommended approaches.
Thoracic Cancer 2013; 4: 9-13.
51. Light RW. Counterpoint: should thoracoscopic talc pleurodesis be the first choice management for malignant pleural
effusion? No. Chest 2012; 142: 17-9.
36. Qureshi RA, Collinson SL, Powell RJ, Froeschle PO, Berrisford RG. Management of malignant pleural effusion
associated with trapped lung syndrome. Asian Cardiovasc
Thorac Ann 2008; 16: 120-3.
52. Gravelyn T, Michelson M, Gross B, Sitrin RG. Tetracycline
pleurodesis for malignant pleural effusions: a 10-year retrospective study. Cancer 1987; 59: 1973-7.
37. Colt HG. Therapeutic thoracoscopy. Clin Chest Med 1998;
19: 383-94.
53. Oszko M. Pleural effusions: pathophysiology and management with intrapleural tetracycline. Drug Intel Clin
Pharm 1988; 22: 15-9.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
377
378
Plevral Efüzyonda Cerrahi Tedavi Yöntemleri: Tekrarlayan Torasentez, Tüp Torakostomi, Kimyasal Plörodezis, Kalıcı Plevral Kateter,
Plevroperitoneal Şant ve Plevrektomi/Dekortikasyon /
Surgical Treatment Procedures in Management of Pleural Effusions: Therapeutic Pleural Aspiration, Intercostal Tube Drainage, Chemical
Pleurodesis with Sclerosant Agent, Placement of an Indwelling Pleural Catheter, Pleuroperitoneal Shunts, and Pleurectomy/Decortication
54. Zaloznik A, Oswald S, Langin M. Intrapleural tetracycline
in malignant pleural efflisions: a randomized study. Cancer 1983; 51: 752.
70. Vargas FS, Teixeira LR, Vaz MA, Carmo AO, Marchi E, Cury
PM, et al. Silver nitrate is superior to talc slurry in producing
pleurodesis in rabbits. Chest 2000; 118: 808-13.
55. American Thoracic Society. Management of malignant
plural effusions. Am J Respir Care Med 2000; 162: 19872001.
71. Lorch DG, Gordon L, Wooten S, Cooper JF, Strange C,
Sahn SA. Effect of patient positioning on distribution of
tetracycline in the pleural space during pleurodesis. Chest
1988; 93: 527-9.
56. Heffner JE. Diagnosis and management of malignant
pleural effusions. Respiralogy 2008; 13: 5-20.
57. Lynch TJ Jr. Optimal therapy of malignant pleural effusions: Report of a randomized trial of bleomycin, tetracycline, and talc and a meta-analysis. Int J Oncol 1996; 8:
183-90.
58. Mansson T Treatment of malignant pleural effusion with
doxycycline. Scand J Infect Dis 1988; 53: 29-3.
59. Wyckoff CC, Anderson ED, Read CA, Lee RE. The use of
intrapleural doxycycline via pleurx catheter in the treatment of malignant pleural effusions: Preliminary report.
Chest 2007; 132: 432S.
60. Haddad FJ, Younes RN, Gross JL, Deheinzelin D. Pleurodesis in patients with malignant pleural effusions: talc
slurry or bleomycin? Results of a prospective randomized
trial. World J Surg 2004; 28: 749-54.
61. Emad A, Rezaian GR. Treatment of malignant pleural effusions with a combination of bleomycin and tetracycline.
A comparison of bleomycin or tetracycline alone versus a
combination of bleomycin and tetracycline. Cancer 1996;
78: 2498-501.
62. Martinez-Moragon E, Aparicio J, Rogado MC, Sanchis J,
Sanchis F, Gil-Suay V. Pleurodesis in malignant pleural
effusions: a randomized study of tetracycline versus bleomycin. Eur Respir J 1997; 10: 2380-3.
63. Noppen M, Degreve J, Mignolet M, Vincken W. A prospective, randomised study comparing the efficacy of talc slurry and bleomycin in the treatment of malignant pleural
effusions. Acta Clin Belg 1997; 52: 258-62.
64. Ong KC, Indumathi V, Raghuram J, Ong YY. A comparative study of pleurodesis using talc slurry and bleomycin in
the management of malignant pleural effusions. Respirology 2000; 5: 99-103.
65. Kilic D, Akay H, Kavukcu S, Kutlay H, Cangir AK, Enön S,
et al. Management of recurrent malignant pleural effusion with chemical pleurodesis. Surg Today 2005; 35: 6348.
66. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D. Efficacy and safety
of iodopovidone pleurodesis through tube thoracostomy.
Respirology 2006; 11: 105-8.
67. Agarwal R, Aggarwal AN, Gupta D, Jindal SK. Efficacy
and safety of iodopovidone in chemical pleurodesis: a meta-analysis of observational studies. Respir Med 2006;
100: 2043-7.
68. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, Boutin C, Goldstraw P, Hott J, et al. Management of malignant pleural
effusions. Eur Respir J 2001; 18: 402-19.
69. Yazkan R, Özpolat B, Duman L, Bircan S, Bozkurt KK,
Güneş S. Identification of the concentration of iodopovidone pleurodesis in rats for the maximal effectiveness. Türk
Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi 2013; 21: 737-42.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
72. Dryzer SR, Allen ML, Strange C, Sahn SA. A comparison
of rotation and nonrotation in tetracycline pleurodesis.
Chest 1993; 104: 1763-6.
73. Xie C, Teixeira LR, McGovern JP, Light RW. Systemic corticosteroids decrease the effectiveness of talc pleurodesis.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1441-4.
74. Hunt I, Teh E, Southon R, Treasure T. Using non-steroidal
anti-inflammatory drugs (NSAIDs) following pleurodesis.
Interact Cardiovasc Thorac Surg 2007; 6: 102-4.
75. Lee YC, Light RW. Management of malignant pleural effusions. Respirology 2004; 9: 148-56.
76. Spiegler PA, Hurewitz AN, Groth ML. Rapid pleurodesis
for malignant pleural effusions. Chest 2003; 123: 1895-8.
77. Turan D, Aktürk ÜA, Çağlayan B, Fidan A, Cömert SŞ,
Kıral N, et al. Malign plevral efüzyonlarda küçük çaplı
kateter povidon İyot kullanılarak yapılan hızlı plöredezin
etkinliği. Solunum 2011; 13: 14-20.
78. Goodman A, Davies CWH. Efficacy of short-term versus
long-term chest tube drainage following talc slurry pleurodesis in patients with malignant pleural effusions: a randomised trial. Lung Cancer 2006; 54: 51-5.
79. Pulsiripunya C, Youngchaiyud P, Pushpakom R, Maranetra N, Nana A, Charoenratanakul S. The efficacy of doxycycline as a pleural sclerosing agent in malignant pleural
effusion: a prospective study. Respirology 1996; 1: 69-72.
80. Brant A, Eaton T. Serious complications with talc slurry
pleurodesis. Respirology 2001; 6: 181-5.
81. Rinaldo JE, Owens GR, Rogers RM. Adult respiratory
distress syndrome following intrapleural instillation of
talc. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 85: 523-6.
82. Rehse DH, Aye RW, Florence MG. Respiratory failure following talc pleurodesis. Am J Surg 1999; 177: 437-40.
83. Ferrer J, Villarino MA, Tura JM, Traveria A, Light RW.
Talc preparations used for pleurodesis vary markedly from
one preparation to another. Chest 2001; 119: 1901-5.
84. Kuzniar T, Mutlu GM. Post-talc pleurodesis acute lung
injury: case report and review of literature. Adv Clin Exp
Med 2004; 13: 367-70.
85. Bondoc AY, Bach PB, Sklarin NT, Vander Els NJ. Arterial desaturation syndrome following pleurodesis with talc
slurry: incidence, clinical features, and outcome. Cancer
Invest 2003; 21: 848-54.
86. Maskell NA, Lee YC, Gleeson FV, Tassi GF, Noppen M, Rodriguez-Panadero F, et al. Randomized trials describing lung
inflammation after pleurodesis with talc of varying particle
size. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 377-82.
87. Janssen JP, Collier G, Astoul P, Tassi GF, Noppen M, Rodriguez-Panadero F, et al. Safety of pleurodesis with talc
Çıtak N, Omaygenç DÖ.
poudrage in malignant pleural effusion: a prospective cohort study. Lancet 2007; 369: 1535-9.
88. Ruckdeschel JC, Moores D, Lee JY, Einhorn LH, Mandelbaum I, Koeller J, et al. Intrapleural therapy for malignant pleural effusions. A randomized comparison of
bleomycin and tetracycline [erratum appears in Chest
1993;103:1640]. Chest 1991; 100: 1528-35.
89. Alberts DS, Chen HS, Mayersohn M, Perrier D, Moon TE,
Gross JF. Bleomycin pharmacokinetics in man. 2. Intracavitary administration. Cancer Chemother Pharmacol
1979; 2: 127-32.
90. Tremblay A, Michaud G. Single-center experience with
250 tunnelled pleural catheter insertions for malignant
pleural effusion. Chest 2006; 129: 362-8.
91. Bazerbashi S, Villaquiran J, Awan MY, Unsworth-White
MJ, Rahamim J, Marchbank A. Ambulatory intercostal
drainage for the management of malignant pleural effusion: a single center experience. Ann Surg Oncol 2009; 16:
3482-7.
92. Sioris T, Sihvo E, Salo J, Räsänen J, Knuuttila A. Longterm indwelling pleural catheter (PleurX) for malignant
pleural effusion unsuitable for talc pleurodesis. Eur J Surg
Oncol 2009; 35: 546-51.
98. Zahid I, Routledge T, Billè A, Scarci M. What is the best
treatment for malignant pleural effusions? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2011; 12: 818-23.
99. Janes SM, Rahman NM, Davies RJ, Lee YC. Catheter-tract metastases associated with chronic indwelling pleural
catheters. Chest 2007; 131: 1232-4.
100. Suzuki K, Servais EL, Rizk NP, Kiernan ME, Toole AL,
Stern H. Palliation and pleurodesis in malignant pleural
effusion: the role for tunneled pleural catheters. J Thorac
Oncol 2011; 6: 762-7.
101. Özkan B, Toker A. Malin efüzyonlarda plöro-peritoneal
şant. TTD Plevra Bülteni. S: 20-2. 102. Ponn RB, Blancafl or J, D’Agostino RS, Kiernan ME, Toole AL, Stern H. Pleuroperitoneal shunting for intractable
pleural effusions. Ann Thorac Surg 1991: 51; 605-9.
103. Genc O, Petrou M, Ladas G, Goldstraw P. The long-term
morbidity of pleuroperitoneal shunts in the management
of recurrent malignant effusions. Eur J Cardiothorac Surg
2000; 18: 143-6.
104. Little AG, Kadowaki MH, Ferguson MK, Staszek VM,
Skinner DB. Pleuroperitoneal shunting. Alternative therapy for pleural effusions. Ann Surg 1988; 208: 443-50.
93. Van Meter ME, McKee KY, Kohlwes RJ. Efficacy and safety of tunneled pleural catheters in adults with malignant pleural effusions: a systematic review. J Gen InternMed 2011; 26: 70-6.
105. Petrou M, Kaplan D, Goldstraw P. Management of recurrent malignant pleural effusions. The complementary role
talc pleurodesis and pleuroperitoneal shunting. Cancer
1995; 75: 801-5.
94. Puri V, Pyrdeck TL, Crabtree TD, Kreisel D, Krupnick AS,
Colditz GA, et al. Treatment of malignant pleural effusion: a cost-effectiveness analysis. Ann Thorac Surg 2012;
94: 374-9; discussion 379-80.
106. Al-Katten KM, Kaplan DK, Goldstraw P. The nonfunctioning pleuroperitoneal shunt: revise or replace? Thorac
Cardiovasc Surg 1994; 42: 310-2.
95. Olden AM, Holloway R. Treatment of malignant pleural
effusion: PleurX catheter or talc pleurodesis? A cost-effectiveness analysis. J Palliat Med 2010; 13: 59-65.
96. Putnam JB Jr, Light RW, Rodriguez RM, Ponn R, Olak J,
Pollak JS, et al. A randomized comparison of indwelling
pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. Cancer 1999; 86:
1992-9.
97. Davies HE, Mishra EK, Kahan BC, Wrightson JM, Stanton AE, Guhan A, et al. Effect of an Indwelling Pleural
Catheter vs Chest Tube and Talc Pleurodesis for Relieving
Dyspnea in Patients With Malignant Pleural Effusion:
The TIME2 Randomized Controlled Trial. Jama 2012;
307: 2383-9.
107. Waller DA, Morritt GN, Forty J. Video-assisted thoracoscopic pleurectomy in the management of malignant pleural effusion. Chest 1995; 107: 1454-6.
108. Fry WA, Khandekar JD. Parietal pleurectomy for malignant pleural effusion. Ann Surg Oncol 1995; 2: 160-4.
109. Harvey JC, Erdman CB, Beattie EJ. Early experience with
videothoracoscopic hydrodissection pleurectomy in the treatment of malignant pleural effusion. J Surg Oncol 1995;
59: 243-5.
110. Yim APC, Chung SS, Lee TW, Lam CK, Ho JK. Thoracoscopic management of malignant pleural effusions. Chest
1996; 109: 1234-8.
111. Martini N, Bains MS, Beattie EJ Jr. Indications for pleurectomy in malignant effusion. Cancer 1975; 35: 734-8.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 362-379
379
380
Derleme Review
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/
Torakotomi
Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
Dr. Fatih METEROĞLU
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakır
ÖZET
Akciğer enfeksiyonlarına sekonder olarak plevral boşlukta biriken sıvı parapnömonik efüzyon olarak adlandırılır.
Parapnömonik efüzyonlara sıklıkla bakteriyel ve viral pnömoniler neden olurlar ve bu efüzyonların komplike olması
ile plevral boşlukta püy birikerek ampiyem ortaya çıkar. Plevral mayi drene edilmez ise gelişen ampiyem fizyopatolojik olarak üç aşamada kronik faza ilerler. Parapnömonik sıvıların erken tespit edilip, uygun antibiyoterapi ile
ampiyem gelişiminin önlenmesi, daha invazif tedavilere gereksinimini azaltacaktır. Ampiyemin tedavisinde ise videotorakoskopik delokülasyon/ dekortikasyon veya torakotomi ile dekortikasyon gibi cerrahi yöntemler gerekir. Tbc
plorezi lenf bezinden sonra, ikinci sıklıkta karşılaşılan ekstrapulmoner tbc formudur ve insidansın yüksek olduğu
bölgelerde plevral efüzyonun en önemli etkenlerindendir. Tüberküloz ampiyeminde tanı plevral sıvıdan aside rezistan bakterinin gösterilmesi veya kültürde üretilmesine dayanır. Tanı konulmayan bazı hastalarda plevral biyopsi gerekmektedir. Plevral biyopsi VATS (video-yardımlı torakoskopi) ile yapıldığında aynı seansta püyün tamamı drene
edilebilir. Bunun sonucunda uygulanan tüp torakostomisi ile çoğu vaka gereksiz torakotomiden kurtulabilir. Ancak
ileri derece plevral kalınlaşma mevcut ise tüberküloz tedavisinin 3. ayının sonunda dekortikasyon uygulanabilir.
Malign plevral mezotelyoma (MPM) asbest inhalasyonuna bağlı gelişen ve plevral mezotelyal hücrelerden orijin
alan torasik bir tümördür. Asbeste ilk maruziyet ile MPM’den ölüm arasındaki latent periyod tipik olarak çok uzundur. Mezotelyoma özellikle plevral ağrısı olup plevral sıvı veya plevral kalınlaşması olan hastalarda düşünülmelidir.
Tanı konulan uzak metastazı olmayan operabl mezotelyoma vakalarında total plevrektomi uygulanabilir.
Anahtar Kelimeler: Ampiyem, plevral, torakoskopi, tüberküloz plevrit
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Fatih METEROĞLU
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Diyarbakır
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.074
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
Meteroğlu F.
SUMMARY
Fluid collection in pleural space following pulmonary infection is called parapneumonic effusion. Parapneumonic
effusions are caused by viral and bacterial pneumonia and pus accumulates with complicating of these effusions
in pleural space then empyema occurs. The occuring empyema proceeds into chronic phase in three stages pahophysiologically unless pleural fluid is not well draied. Prevention of empyema development with early diagnosing
of parapneumonic effusions and appropriate antibiotherapy decrease the necessity of invasive managements.
Surgical methods such as video assisted thoracoscopic deloculation/decortication or thoracotomy may be necessary in empyema treatment. Tuberculosis pleuresy (TBP) is the second most commonly seen form of extra
pulmonary tuberculosis after lymph nodes and the most important cause of pleural effusions in regions where
its incidence is high. Diagnosis of TBP is based on acid resistant bacteria seen in pleural collection or growth on
cultures. Pleural biopsy is necessary in patients in whom the diagnosis is not made. All the pus in pleural cavity
is draned at the same time when pleural biopsy is carried out through video assisted thoracoscopic surgery. Most
cases avid unnecessary thoracotomy following tube thoracostomy at the end of the procedure. Therefore, pleural
decortication at the end of the third month in anti tuberculosis treatment if advanced pleural thickening exists.
Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a thoracic tumor originating from pleural mesothelial cells and occurs
following asbestosis inhalation. The latent period between the deah from MPM and the first exposure to aspestosis is typically long. MPM is suspected suspected in patients with pleural pain having pleural effusion, or pleural
thickening. Total pleurectomy can be made in operable mesothelioma cases without distant metastasis.
Keywords: Empyema, pleura, pleuritis, thoracoscopy, tuberculosis
GİRİŞ
Farklı plevral hastalıklarda torakoskopi/torakotomi
uygulanabilmektedir. Tüberküloz (Tbc) bublardan
biri olup mikrobik bir hastalıktır. Tedavisi anti-tüberküloz ilaçlarla mümkündür. Ancak ilaç tedavisi ile
tümüyle ortadan kaldırılamayan, ciddi semptomların
devam ettiği, komplikasyonların oluştuğu hastalarda
cerrahi tedaviyi tıbbi tedaviye yardımcı olarak kullanmak mümkündür. Tbc plörezi 4’lü ilaç tedavisi ile gerileyerek tamamen düzelir. Nadiren plevral kalınlaşma
oluşturarak hastanın solunum fonksiyonlarını sınırlar. Tbc ampiyemde klasik ampiyem kriterlerinden
farklı tedavi algoritmaları uygulanır. Pnömotoraks
veya bronkoplevral fistül oluşturmamış tbc ampiyemde tedavi tekrarlayan torasentezler ve ilaç tedavisinden ibarettir. Eğer ampiyem miks hale döner veya
pnömotoraks, bronkoplevral fistül gelişirse önce tüp
drenaj daha sonra gereksinime göre dekortikasyon,
fistül tamiri, torakomyoplasti ameliyatları uygulanır.
Tüberküloz Ampiyemi Akciğer tüberkülozunun plevraya yayılımı sık görülen
bir durumdur. Tüberküloz ampiyem, plevra boşluğunda tüberküloz basilinin görülmesi ile oluşur ve pulmoner lezyonunun rüptürüne sekonder olarak gelişir(1).
Plevra boşluğundaki kronik ve akut tüberküloz enfeksiyonudur. Sıvı genellikle çok sayıda tüberküloz basili
içerir(2). Tedavideki gecikmeler kronik ampiyeme ve
sonuçta hasta için ciddi morbidite ve fatal komplikasyonlara neden olabilir(1). Hastalarda plevral tipte göğüs
ağrısı, ateş, dispne veya nadiren göğüs duvar kitleleri
ve plöro-kutanöz sinüs traktları (fistüller) vardır. Tüberküloz plevra efüzyonları spontan gerileyebilseler de
bu hastaların önemli bir kısmın da aktif akciğer hastalığı oluşur. Dolayısıyla efüzyonu erkenden tanımak
ve tedavi etmek önemlidir. Hastaların üçte ikisin de
tüberkülin deri testi pozitiftir. Plevra sıvısı eksüdatif
olup limon suyu rengin de ve berraktır. Protein ve laktat dehidrogenaz artmıştır. Glukoz konsantrasyonu 60
mg/dL ve pH <7,4’dür. Toplam hücre sayısı <6000/μL
ve ADA düzeyi artmıştır. Kolesterol düzeyi artmış olup
plevra sıvısında süte benzer görünüm de olabilir (psödoşilotoraks)(3). TB ampiyemi tanısı, toraks BT’ de loküle plevra sıvısı ve bunu çevreleyen kalın kalsifiye olmuş
plevra izlenir. Plevra sıvısı pürülandır ve asite dayanıklı
basiller içerir (ARB)(2). Tüberküloz ampiyem, akut eksüdatif fazda iken tedavi edilmelidir. Tüberküloz ampiyem teşhisi, plevral sıvıda aside rezistan bakterinin
görülmesi veya kültürde üretilmesine dayanır. Tanı
konamayan bazı hastalarda plevra biyopsisi gerekebilir(1). Hastalarda plevra biyopsisi ile tanı konulamazsa
torakoskopi endikasyonu vardır. Açık biyopsi yapılan
hastalar da granülomlar görülebilir ancak bunlar tüberküloz için patognomonik değildir. Sarkoidoz, romatoid
artrit ve mantar enfeksiyonlarında da olabilirler. Sadece efüzyonu büyük olan hastalarda cerrahi drenaj yapılmalıdır. Bunun dışında plevra efüzyonunun tedavisi
medikaldır. Akciğer tuzaklanması gelişir ve akciğer ekspansiyonu yetersiz kalırsa cerrahi girişim gerekir. Cerrahi girişimin bir diğer endikasyonu da plevra sıvısında
kontaminasyon sonucu ampiyem gelişmesidir(3). Teşhis
sonrası tedavi iki amaca yönelik yapılır. Enfeksiyonun
kontrolü için anti tüberküloz tedaviye ek olarak kültüre uygun olarak antibiyotik verilmelidir. Sonrasında ise
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
381
382
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi / Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
Resim 1. a, b. Tüberküloz plörizide akciğerin tomografik görünümü.
a
püyün drene edilmesi ve oluşturduğu poşun obliterasyonu gerekmektedir(1). Plevra boşluğunun drenajı ve
anti tüberküloz ilaçlarla tedavisi sağlanır. Ancak hapsolmuş akciğer parankiminin yetersiz re-ekspansiyonu
plevral sıvıdaki terapötik ilaç düzeylerinin başarısız
olması ilaç direncine neden olabilir. Cerrahi tedavi sıklıkla güçtür ve cerrahi deneyimli cerrahlar tarafından
yapılmalıdır(1). Tedavi altta yatan akciğerin fonksiyonları iyileştirecek en az invaziv yöntemlerle yapılmalıdır.
Parankim ve poşun durumunu en iyi gösteren toraks
bilgisayarlı tomografisi (BT) erken dönemde çekilmelidir. Böyle bir komplikasyonun tedavisinde genel
ampiyem prensipleri dâhilinde hareket etmek gerekir.
Yani önce sıvıdan torasentezle sıvı almak, biyokimyasal ve mikrobiyolojik incelemelerini yapmak gereklidir.
Drenaj endikasyonu, Light kriterlerine göre konulmalıdır(1). Transüdatif efüzyonlar medikal tedavi ve aspirasyonla izlenebilir. Makroskopik veya mikrobiyolojik olarak ampiyem tanısı konan olgular ile eksüdatif
efüzyonlu olgular tespit edildiklerinde drene edilmelidirler. Drenaj ampiyem kesesinin en alt seviyesinden
yapılmalıdır(4). Akciğer tuzaklanması gelişir ve akciğer
ekspansiyonu yetersiz kalırsa cerrahi girişim gerekir.
Cerrahi girişimin bir diğer endikasyonu da plevra sıvısında kontaminasyon sonucu ampiyem gelişmesidir(3).
Yeterli drenaj için mediasten stabilizasyonundan sonra
“Eloesser flep” uygulaması daha etkili ve başarılı sonuç
verir. Bu tür olgularda %30-40 bilateral, hatta rezistan
tüberküloz söz konusudur(5). Bu nedenle bunlarda en
az 3 aylık anti tüberküloz tedavi sonrası kombine cerrahi girişim (dekortikasyon ve gereğinde rezeksiyon),
küçük poş halinde olanlara ampiyemektomi uygulamak gerekir. Akciğerde operasyon sonrası ekspansiyon
defekti olursa obliterasyon metotları (miyoplasti, torakomiyoplasti) eklenebilir.
Tüberküloz Pakiplörit
Plevral efüzyonlar tüberkülozun doğal seyri esnasında herhangi bir zamanda görülebilir ve primer veya
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
b
reaktivasyon tüberkülozu ile ilişkili olabilir. Tipik olarak, hastalığın plevraya yayılımına bağlı semptomlar,
plöritik göğüs ağrısı, ateş, dispne ve nadiren göğüs
duvarı kitleleri ve plöro-kutanöz fistüller görülür. Tüberküloza bağlı plevral sıvı berrak, sarımsı renkte ve
eksüda karakterindedir. Protein ve laktat dehidrogenaz yükselmiş, ph 7,4’ün altında, glukoz konsantrasyonu ortalama 60 mg/dL civarındadır. Plevral sıvı ile
serum adenozin deaminaz oranı hastaların %80’inde
1,5’in üzerinde bulunmuştur(6). Plevral sıvı kültürü ile
hastaların sadece %50’sinde tanı konulabilmektedir.
Bu nedenle teşhis plevral iğne biyopsisi ile doğrulanmalıdır. İğne biyopsisinin negatif kaldığı durumlarda
VATS’la %90’ın üzerinde bir oranla tanı koyabilmek
mümkün olmaktadır. Tüberküloz plörezinin doğal gidişi genellikle iyi huyludur. Genellikle anti tüberküloz
tedavi ile spontan olarak rezorbe olur. Sıvı gerekirse
terapötik olarak torasentezle boşaltılabilir. Terapötik
torasentezin gerektiği durumlar ise mediastinal şift
olması ve solunum sıkıntısı olması olarak tanımlanır.
Ancak her şeye rağmen bazı kişilerde immünolojik
durumla bağlantılı olduğu düşünülen bir reaksiyonla
visseral plevrada diffüz kalınlaşma ortaya çıkmaktadır. Bu kalınlaşmada akciğerin baskı altında kalmasına dolayısıyla solunumun kısıtlamasına yol açabilir.
Dekortikasyon endikasyonunu ortaya koymak için
hastaya solunum fonksiyon testi ve toraks BT ile birlikte değerlendirmek gerekir (Resim 1). Özellikle genç
hastalarda vital kapasitede restrüksiyon olması ve
plevral kalınlaşmanın hemitoraksın dörtte birinden
fazlasını kaplıyor olması dekortikasyonu gerektirir.
Dekortikasyon tedavinin 3. ayından sonra planlamak
uygun yaklaşımdır. Dekortikasyon ameliyatı sabır
isteyen bir cerrahi müdahale olup visseral plevra ile
birlikte kalınlaşmış olan pariyetal plevra da rezeke
edilmelidir. Özellikle diyafragmatik yüzdeki plevral
kalınlaşmaların rezeksiyonu diyafragma hareketlerinin yeniden sağlanması ve dolayısıyla da solunum
fonksiyonlarının düzelmesi açısından önemlidir.
Meteroğlu F.
Tüberküloz Ampiyeminde Cerrahi
Çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİD-TB) olgularında cerrahinin katkısı göz ardı edilemez ancak cerrahi kesinlikle ilaç tedavisini gereksiz kılan ya da süresinin kısaltılmasına imkân veren bir faktör olarak görülmemelidir.
Yazarlar postoperatif dönemde uygun ilaç tedavisinin
18-24 ay devam etmesi konusunda hem fikirdirler(7,8).
Fibrinopürülan dönemdeki olgularda VATS ile mekanik debridman ve poşun temizlenmesi, akciğer ekspansiyonunu sağlayarak, ampiyemi tedavi edebilir.
Ampiyem nedeniyle VATS uygulanan 83 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada ülkemizde VATS ile %70
oranında kür sağlanmış ve erken dönem VATS kullanımının gereksiz torakotomileri önleyebileceği ifade
edilmiştir(4). Ampiyemin son safhası olan organize
dönemde, tüp torakostomi sonrası akciğer üzerinde
ince bir korteks izlenen hastalarda tedavide fibrinolitik ajanlar kullanılabilir. Plevra kalınlığının 2 mm’
den az olduğu vakalarda, streptokinaz veya ürokinaz
denenmelidir(9). Plevranın ciddi kalınlaştığı olgularda
dekortikasyon planlanmalıdır.
Plevral efüzyon (PE)/Ampiyemli hastalarda düzenli
medikal tedavi ve uygun drenaja rağmen plevral kalınlık (pakiplörit) meydana gelmekte, bu da akciğer de
ekspansiyon kusuruna neden olmaktadır. Solunum
fonksiyon testlerin de (SFT) bozulma, toraks hacminde azalma (fibrotoraks) ve göğüs duvarı hareketlerin
de kısıtlanma meydana gelmektedir. Dolayısıyla akciğer de ventilasyon/perfüzyon bozukluları olabilmektedir(10, 4).
Kemoterapi ile birlikte bu hastalarda fizik durumu
düzeltmek için gayret gösterilmelidir. Bu hastaların
parankim durumları kötü olup, klinik olarak ta bazen
toksik tabloda iken, ileri derecede zayıf, bakımsız,
düşkün durumdadırlar. Protein ağırlıklı beslenmenin büyük önemi vardır. Hastanın genel fizik durumu
düzelmeden bir cerrahi girişime başvurmamak gerekir(11). Bu aşama birkaç ayı alabilir. En az 3 ay düzenli
TB tedavisi almış hastalar da SFT de kısıtlanma, nefes darlığı ve plevral kalınlık devam ediyorsa; Bozulan SFT’nin restorasyonu, diyaframa ve göğüs duvarı
hareketlerinin sağlanması ve göğüs deformitesinin
(fibrotoraks) yerleşmemesi için uygun hastalara cerrahi yapılmaktadır(10, 4).
İkinci aşamada planlanması gereken mevcut ampiyem poşunun büyüklüğüne, parankimin durumuna
göre bir cerrahi girişimi seçmektir. Cerrahinin tipine
ameliyat sırasında karar verilmelidir. Poş büyük olsa
da, akciğer parankiminin iyi olduğu olgularda dekortikasyon genellikle yeterli ekspansiyonu sağlar(10). Özellikle parankim hasarı da bulunan hastalarda visseral
poş yaprağı sıyrılırken dikkat edilmesi gerekmektedir.
Doğru plan bulunmalı, künt (fındık monte, parmak)
ve keskin diseksiyonlarla minimal parankim hasarına
neden olunmalıdır. Çünkü TB nedeniyle dekortikasyon uygulanmış hastalar da en sık görülen postoperatif komplikasyon uzamış hava kaçağıdır(10, 4).
Dekortikasyon sırasında yeterli ekspansiyon sağlanamasa obliterasyon yöntemlerinden miyoplasti ve/veya
torakomiyoplasti ilave edilebilir. Altta yatan akciğerin
harap olduğu olgularda tedaviye akciğer rezeksiyonu,
lobektomi veya pnömonektomi ilave edilmelidir. Tüberküloza bağlı harap olmuş akciğer nedeniyle pnömonektomi yapılan 20 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada
mortalite izlenmeden %15 oranında morbidite verilse
de, enfekte ortamındaki bu cerrahi girişimin beklenen
morbidite ve mortalide oranı yüksektir(11). Rezeksiyon
sonrası gelişebilecek ampiyem poşunu ortada kaldırabilecek torakoplasti veya torakomiyoplastidir.
Sonuç olarak tüberküloz ampiyem hem hekim hem
hasta için son derece zahmetli, sabırlı ve iyi bakım gerektiren, her zaman belli algoritmalarla hareket olanağı bulunmayan bir tüberküloz komplikasyonudur.
Bugün için TB’ de cerrahi tedavi endikasyonlarını aşağıdaki şekilde sayabiliriz(12-14,15).
a) Doğru ve uygun süre verilen tedaviye rağmen
sebat eden akciğer lezyonları ile beraber basil (+)
kalan hastalar (ÇİD-TB şüphesi)
b) Sekel cerrahisi: Kavite, bronşektazi, tahrip olmuş
lob ve akciğer
c) Lokalize atipik tüberküloz
d) Tüberküloz bronkostenozlar
e) Fistüllü veya fistülsüz tüberküloz ampiyemler
f)Aspergilloma
g) Abondan hemoptiziler
h) Basil (-) kapanmayan kaviteler veya harap olmuş
lob veya akciğer
ı)Tüberkülomalar
k) Tüberküloz pakiplörit
l) Kanser şüphesi gibi tanıda şüpheli durumlar
Parankimal hastalık olmaması durumun da cerrahi tedavi sonuçları iyi iken parankimin hasta olması
durum da komplikasyon gelişmesi olasılığı ve ikincil
cerrahi gereksinimi yükselmektedir(13).
Tüberküloz nedeni ile uygulanan rezeksiyonlardan
sonra en sık görülen komplikasyonlar(7).
1. Tüberküloz ampiyem
2. Uzamış hava kaçağı (Fissürün inkomplet olduğu
hastalardaki parankimal hava kaçakları kastedilmektedir)
3. Bronş fistüllü tüberküloz ampiyem
4. Postpnömonektomik pulmoner ödem
5. Atelektazi, pnömoni, ateş
6. Kesi yeri enfeksiyonları
7. Postoperatif kanama
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
383
384
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi / Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
SONUÇ
Sonuç olarak ÇİD-TB tüm dünyada giderek artmaktadır ve sadece hastalığa yakalanmış kimseler için değil
bu kimselerin çevreleri ve dolaylı olarak da tüm toplum için önemli bir sağlık problemi oluşturmaktadır.
Majör anti-tüberküloz ilaçlara olan direnç nedeni ile
daha zor tolere edilen ve daha toksik ilaçların kullanılması zorunluluğu zaten problemli olan hasta uyumunu daha da zorlaştırmaktadır. ÇİD-TB olgularında
cerrahi girişimlerin önemli derecede etkili olduğu
ortadadır, ancak bu hastalığın önüne geçilebilmesi
için medikososyal sorunların çözülmesi ve daha etkili ilaçların kullanıma sokulması şart görünmektedir.
Kabul edilebilir bir mortalite ve morbidite ile tüberküloz cerrahisi, günümüzde hala uygulanan bir yaklaşımdır. Özellikle, ÇİD-TB tüberkülozlu hastalarda ve
abondan hemoptizili hastalarda en etkin tedavi şeklidir. Dekortikasyon ve rezeksiyon yapılan olgularda
da sonuçlar, morbidite nonspesifik olgulara göre daha
yüksek olmasına rağmen, tedavi sağlayıcıdır.
Sonucun Özeti
a)
b)
c)
d)
e)
Deneyimli cerrah
Uygun preoperatif ve post operatif bakım
Eğitimli yardımcı personel
Güvenli transfüzyon olanakları
İnfeksiyon kontrolü
AMPİYEM
Ampiyem plevral kavite de püy toplanması olarak tanımlanabilir. Plevral aralıkta yaygın olabileceği gibi,
septalarla bölünerek lokalize de olabilir.
Ampiyem en sık pnömoni sonrası (%75’e kadar), ikinci
sıklıkta da akciğer veya mediastene yönelik cerrahi girişimler ile penetran göğüs travmalarında sonra ortaya
çıkar(16). Ayrıca özofagus perforasyonu, torasentez, göğüs tüpü yerleştirilmesi, subdiyafragmatik infeksiyonlar, septisemi, göğüs duvarı enfeksiyonu, paravertebral
apse, mediastinal süpürasyon ve yabancı cisim aspirasyonuna bağlı da ortaya çıkabilir(17). Ampiyem her yaşta
görülebilmekle birlikte, yaşlılarda ve erkeklerde daha
sıktır. Bronşektazi, KOAH, malignite, alkolizm, diabetes mellitus, kardiyak hastalık ve nörolojik hastalıklar
varlığında ampiyem riski artmaktadır. Ayrıca ağız ve
diş bakımı kötü olan kişilerde de ampiyem riski fazladır(18). Cerrahi sonrası oluşan ampiyem mortalitesi en
yüksek olan ampiyem tipidir(19).
Klinik görünüm sıklıkla nonspesifik olmakla birlikte, ateş, öksürük, balgam çıkarma, göğüs ağrısı gibi
pnömoni ve akciğer apsesi ile aynı bulguları verebilir.
Ampiyemde acil tanı ve püy drenajı çok önemlidir. Klinik bulgular eşliğinde iki yönlü akciğer grafisi, toraks
ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi (BT) (Resim
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
Resim 2. Ampiyem vakasının lokalize sıvı görünümü.
2) görüntüleme ile loküle efüzyon ve etiyolojik nedenler ortaya çıkarılabilir(20). Torasentez ile püy alınması
ampiyem tanısını koydurur ve drenaj uygulamasını
gerektirir (Plevral sıvının; glukoz değeri 40 mg/dL altında olması, plevral sıvı pH’ının 7.00 altında olması,
plevral sıvı laktat dehidrojenaz (LDH) değerinin 1000
IU/L üzerinde olması). Plevral sıvının görünümüne ve
analizine dayandırılan tedavi yöntemi tüp torakostomi ve gerektiğinde intraplevral fibrinolitik tedavi veya
video yardımlı cerrahi (VATS) eşliğinde debridman ve
dekortikasyon, torakotomi ile dekortikasyon ya da
açık drenaj olarak değişir.
Plevral boşluğun torakoskopik olarak görülerek, lavaj,
irrigasyon ve debridmanı sağlar. Özellikle lokülasyon
gösteren ampiyemlerde, plevral boşluktaki fibrin bant
ve septalar forseps ile temizlenip tek poş haline getirilir. Seçilmiş olgularda dekortikasyon yapılabilir. Tüp
en uygun alandan takılabilir ve tanının şüpheli olduğu durumlarda tüm plevral yüzeyler gözlenerek direkt
gözlem altında biyopsi alınabilir(21).
Ampiyem sıvısı mevcut drenaj yöntemleriyle boşaltılamıyor ve akciğer tam ekspanse olamıyorsa dekortikasyon endikasyonu doğar(21). Dekortikasyonun amacı,
plevral aralıktaki püy ve debrislerin temizlenmesi ve
kalınlaşmış pariyetal ve visseral kabuğun çıkarılması,
böylece akciğer ekspansiyonunun sağlanmasıdır(22).
Dekortikasyon sıklıkla torakotomi ile yapılmaktadır.
MALİGN MEZOTELYOMA
Plevra tümörleri en sıklıkla, metastazlara sekonder
olarak görülürler. En sık görülen primer plevra tümörü malign plevral mezotelyomadır (MPM). MPM’li
hastaların yaşam sürelerinde bir iyileşme olmakla beraber, tedavi yöntemlerinin çeşitliliği ve karmaşıklığı
yüzünden, hastalarının tanılarının konulup tedavilerinin planlanması konuları toraks cerrahlarına zor bir
görev olarak yansımaktadır.
Meteroğlu F.
Resim 3. Malign Plevral Mezotalyoma vakasının
direkt akciğer grafiği (Tablo 1)
Tablo 1. MPM’da Direkt akciğer grafileri (Resim 3).
- Plevral effüzyon
- Hidropnömotoraks
- Hemitoraksda volüm kaybı
- Plevral kalınlaşma
- Nodüler veya lobüler plevral kitle
- Kalsifik plevral diafragmatik plaklar veya fibröz plaklar
- Kot destrüksiyonu
- Parankimal fıbrozis
- Kardiomegali
- Perikardial effüzyon
- Nodüler görünüm
- Mediastinal genişleme
Tablo 2. MPM’da BTT bulguları (Resim 4).
Resim 4. Malign Plevral Mezotelyoma vakasının
Toraks Bilgisayarlı tomografiği (Tablo 2)
- Plevral kalınlaşma (Bir cm’den daha fazla)
- Çepeçevre plevral tutulum
- Düzensiz plevral yüzey
- Plevral effüzyon (massif/loküle)
- Plevral nodüller
- Mediastinal plevral kalınlaşma
- İnterlober fissür kalınlaşma veya kitle
- Hemitoraks’da hacim kaybı
- Kalsifiye plevral plak
- Kosta destrüksiyonu
- Round atelektazisi
- Hemitorakal hipertrofı
MPM’li olgularda klinik değerlendirmede saptanan
yakınmalar ve fizik muayene bulguları, tümörün yerleştiği plevral boşluğun yapısal özelliği ve konumuna
bağlı olarak farklılıklar gösterir. MPM’li olguların yaşları 40 ile 70 arasında değişmekte olup ortalama 60
civarındadır(23).
Klinik ilk değerlendirmede en sık rastlanan yakınmalar “nefes darlığı”, çoğu olguda plöretik olmayan “göğüs ağrısı” ve “öksürüktür.” Bunu, benzer oranda ateş,
terleme, halsizlik, kilo kaybı gibi sistemik semptomlar
izler. Olguların %95’inde başlangıçta plevral effüzyon
vardır. Tümörün büyümesiyle plevral boşluk tamamen kaybolur, akciğerler tamamen tümöral doku ile
çevrelenir ve sonuçta ekspanse olamaz duruma gelir.
Benign mezotelyomanın aksine parmaklarda çomaklaşma olguların sadece %6’sında görülür. Mediastinal
- Vertebral korpus destrüksiyonu
- Pnömotoraks
MPM: malign plevral mezotelyoma; BTT: bilgisayarlı toraks
tomografi
invazyon sonucu disfaji, frenik sinir felci, perikardiyal
effüzyon ve vena kava superior sendromu ortaya çıkabilir. Göğüs duvarının progresif invazyonu dayanılmaz
ağrılara neden olur. Hastalarda semptom başlangıcından ilk başvuruya kadar geçen süre birkaç haftadan
sekiz aya kadar değişmekle birlikte, genellikle iki-üç
aydır(24-27). Fizik muayenede tümörün kendine özgü
davranış biçimine bağlı olarak hareketsiz ya da hareketleri kısıtlanmış bir hemitoraksa ve bu tarafta plevral sıvı/plevral kalınlaşma muayene bulgularına (vibGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
385
386
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi / Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
Tablo 3. International Mesothelioma Interest Grup (IMIG).
T1: 1a: Tümör aynı taraf mediastinal ve diafragmatik plevra da dâhil olmak üzere paryetal plevraya sınırlı-visseral
plevra tutulumu yok.
T1: 1b: Tümör aynı taraf mediastinal ve diafragmatik plevra da dâhil olmak üzere paryetal plevrayı tutmuş ve aynı
zamanda visseral plevrada seyrek tümör tutulumu var.
T2: Tümör aynı taraf plevral yüzeylerin birini tutacak (paryetal, mediastinal, diafragmatik ve visseral) ve aşağıdaki
özelliklerden en az biriyle beraber olacak: Diafragma kasında tutulum, bir araya gelmiş bütünleşmiş visseral tümörler
(fissürler dahil), tümörün visseral plevradan akciğer parankimine uzanması.
T3: Lokal ileri, ancak potansiyel rezektabl tümör: Tümör aynı taraf plevral yüzeyleri tutacak (paryetal, mediastinal,
diafragmatik ve visseral) ve aşağıdaki özelliklerden en az biriyle beraber olacak:
Endotorasik fasia tutulumu,
Mediastinal yağ dokusuna yayılım,
Göğüs duvarı yumuşa dokularına yayılan ancak tam olarak rezektabl soliter tümör,
Perikardın transmural olmayan tutulumu
T4: Lokal ileri ve teknik olarak rezektabl olmayan tümör: Tümör aynı taraf plevral yüzeyleri tutacak (paryetal,
mediastinal, diafragmatik, visseral) ve aşağıdaki özelliklerden en az biriyle beraber olacak:
Göğüs duvarına difüz yayılım veya multifokal tümör odakları (kosta destrüksiyonu var veya yok),
Peritona direkt transdiafragmatik yayılım,
Karşı taraf plevraya direkt yayılım,
Mediastinalorganlara direkt invazyon,
Perikard sıvısı ile birlikte ya da değil perikardın iç yüzeyine yayılım veya miyokart tutulum
Omuriliğe direkt invazyon
Nx: Bölgesel lenf bezleri değerlendirilemiyor,
N0: Bölgesel lenf bezi tutulumu yok
N1: Aynı taraf bronkopulmoner veya hiler lenf bezi metastazı.
N2: Subkarinal ya da aynı taraf mediastinal veya internal mammarian lenf bezlerine metastaz, peridiyafragmatik lenf
nodları.
N3: Karşı taraf mediastinal, internal mammarian, aynı veya karşı taraf suprak- lavikular lenf bezlerine metastaz
Mx: Uzak metastaz değerlendirilemiyor, M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var.
Tablo 4. Prognozun değerlendirildiği sağ kalım
üzerine olumlu etkiler(30, 31).
1. Epitelyal tip
2. Kadın cinsiyet
3. Erken evre
4. Karnofsky performans indeksi yüksek olanlarda
5. Az kilo kaybı (<%5)
6. Genç hastalarda (<50 yaş)
7. Düşük trombosit
8. PET scan de düşük SUV değeri
PET: pozitron emisyon tomografisi; SUV: standart tutulum değeri
(standart uptake value)
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
rasyon kaybı, matite, seslerin alınamaması) hemen
her olguda rastlanabilir. Tümörün yerleşimi olguların
%95-97’sinde tek taraflı, çoğu olguda (%65) sağ taraftır. Öte yandan, tümörün tüm plevral yüzeyler boyunca çepeçevre yayımı; torasik, diafragmatik ve mediastinal plevranın tümörle tutulumu sonucu, serilere
göre değişen oranda olmak üzere, olguların ortalama
%40-50’sinde tutulan hemitoraksta kostaların birbirine yaklaşması ve omuzun çökmesi ile “tek taraflı çökük
hemitoraks” saptanır. Bu olguların çoğunda da mediastinal plevranın tümöral tutulumu nedeniyle, sıvı olsun olmasın, mediasten (paradoks olarak) yerindedir.
Tutulan hemitoraksta genişleme mümkündür. Ancak
bu bulgu çok miktarda sıvısı olan ve plevral kitlenin
büyük ya da yaygın olmadığı olgularda saptanabilecek, dolayısıyla nadiren (%3-10 arasında) rastlanan
Meteroğlu F.
bir özelliktir. Ayrıca toraks içinde tümörün kendine
özgü davranış biçimi/yayılımı nedeniyle, nadir olarak
cilt altında nodüler patolojilerin palpasyonu, Vena
Kava Superior Sendromu, Horner Sendromu, kord
bası bulguları tanımlanmıştır(24-26). MPM’de metastaz
nadir görülmekle birlikte hastalık ilerledikçe metastaz
oranı artar. En sık metastaz alanları hiler, mediastinal,
internal mamarya ve supraklaviküler lenf nodlarıdır.
Kemik, karaciğer ve akciğer içinde multinodüler, milier yayımlar da ileri olgularda görülebilir. MPM’de
paraneoplastik sendromlardan en sık hematolojik
bulgular ortaya çıkmaktadır. Trombositoz tanı anında
%40, hastalığın seyri sırasında %90 oranında gözlenir.
Tablo 5. Kötü prognostik değerler(30).
1. Serum LDH seviyesi >500 IU/L
2. Serum trombosit sayısı >400.000/mL
3. Göğüs ağrısı olma
4. Erkek cinsiyet
5. Yüksek kan beyaz küre sayısı
6. Epitelyal dışı hücre tipi
LDH: laktat dehidrojenaz
Tablo 6. P\D Endikasyonları.
1. Akciğer parankiminin etkilenmediği,
2. Pariyetal plevra ile sınırlı evre Ia\Ib,
3. Pnömonektomiyi tolere edemeyen,
4. Düşük kardiyopulmoner rezervi olan olgulara
uygulanması düşünülebilir.
P\D: plorektomi\dekortikasyon
Ayrıca lökomoid reaksiyon, pıhtılaşma anormallikleri
(buna sekonder venöz tromboz ve pulmoner emboli),
dissemine intravasküler koagülopati ve otoimmun hemolitik anemi ortaya çıkabilir. Nadiren uygunsuz antidiüretik hormaon (ADH) sendromu, hiperkalsemi ve
jinekomast gözlenebilmektedir(28).
Prognoz
Malign plevral mezotelyomanın prognozu, genel olarak
kötüdür. Yaşam süresi serilerde değişmekle birlikte
6-17 ay arasında, ortalama 12 altında verilmektedir(29).
Preoperatif Değerlendirme
P/D veya Ekstraplevral Pnömonektomi (Ekstraplevral pnömonektomi) uygulanacak tüm hastalara
görüntüleme incelemesi ve kardiyopulmoner değerlendirme uygulanmalıdır. Pulmoner fonksiyon
testleri yapılmalıdır. Parankim rezeksiyonları uygulanacak hastalara ya da EPP olasılığını değerlendirmede kanditatif ventilasyon/perfüzyon görüntülenmesi gerekli olabilir. Toraksın ve üst abdomenin
BT incelemesi yapılmalıdır. Göğüs duvarı invazyon
odaklarının ya da diyaframda kas tutulumunu değerlendirmede MRG daha üstün olabilir(32). Ancak
MRG sonuçları cerrahi müdahale şeklini değiştirir.
PET-CT tümörüm yayılım derecesini belirlemede
yardımcı olması yanında ayrıca %10’unda bulunan
N3 ya da M1 hastalığı tespit etmede kullanılabilir(33). Mediastinoskopi çoğu hastanın N durumunu
tespit etmede yararlıdır ve BT’den daha doğru sonuçlar veriri(34). Ancak MPM’de peridiyafragmatik
alan ve internal mamaryen bölgeleride N2 hastalık
olduğundan ve mediastinoskopiyle ulaşma şansı
olmadığından, bazı klinisyenler sadece N2’nin cer-
Tablo 7. Hasta seçim kriteri(36).
Karnofsky performans skoru
>70
Yaş<70
Böbrek fonksiyonu
Kreatini <2
Karaciğer fonksiyonu
AST<80 IU/L, total bilirubin <1,9 mg/dL, PT <15sn
Akciğer fonksiyonu
Postoperatif FEV1 >0,8 L (SFT kantitatif ventilasyon/perfüzyon taramasına göre, FEV1 >2L)
Kardiyak fonksiyon
EKG ve EKO (ejeksiyon fraksiyonu >%45)
Hastalığın yaygınlığı
Aynı taraf hemitoraks ile sınırlı olup, transdiyafragmatik, transperikardiyal veya ilerlemiş
göğüs duvarı tutulumu olmayan hastalık.
PCO2 <45 mmHg, PO2 >65 mmHg
AKG
AST: aspartat aminotranferaz; SFT: solunum fonksiyon testi; EKG: elektrokardiyografi; EKO: ekokardiyografi; AKG: arteryel kan gazı
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
387
388
Plevral Hastalıklarda Torakoskopi/Torakotomi / Thoracoscopy/Thoracotomy in Pleural Diseases
rahiyi dışlamada bir gerekçe olmaması gerektiğine
inanmaktadır.
Plorektomi/Dekortikasyon
P/D endikasyonları, hasta ile ilgili, ya da tümör ile
ilgili olarak iki biçimde ele alınabilir. Bu konuda
en az tartışmalı konu P/D’nın pnömonektomiyi
tolere edemeyecek kadar düşük kardiyopulmoner
rezervli hastalara önerilmektedir. Pnömonektomiyi tolere edebilecek hastalar için bu tercih daha
belirsizdir. Bazı merkezler erken dönem hastalara P/D uygulamayı tercih etmektedir. Örneğin
akciğer parankiminin etkilenmediği, pariyetal
plevraya sınırlı vakalarda (Butchart I, International Mesothelioma Interest Grup (IMIG), T1a yada
T1b) pnömonektominin mortalite ve morbiditesi
etkilenmek istenmemektedir. Diğerleri ise akciğer
parankiminin olmaması ile birlikte postoperatif
adjuvan radyoterapinin daha etkin olduğu fikrini
kabul etmişlerdir.
Ekstraplevral Pnömonektomi
Pre-operatif mortalitedeki anlamlı iyileşme, teknikteki sürekli gelişmeler ve komplikasyonlara
yönelik agresiv önleme ve tedavi stratejilerine
bağlanmıştır(35).Bununla birlikte, hasta seçimi
konusundaki tanımlanmış kriterler ve kapsamlı
preopertif değerlendirme de cerrahi sonuçlardaki
gelişmeye katkıda bulunmuştur. Bir hastanın EPP’
ye aday olarak kabul edilmesi için bir dizi preoperatif kriteri karşılaması gerekmektedir (Tablo 1).
8.
Iseman MD. Treatment of multi-drug resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993; 329: 784-91.
9.
Al-Kattan KM. Management of tuberculusis empyema.
Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17:251-4.
10. Orki A, Kosar A, Demirhan R, Saygi A, Arman B. The
value of surgical resection in patients with multidrug
resistant tuberculosis.Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57:
222-5.
11. Ashour M. Pneumonectomy for tubrculosis. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: 209-13.
12. Pezzala AT, Fanq W. Surgical aspects of thora cic tuberculosis: a contemporary review part 1. Curr Probl Surg
2008; 45: 675-758.
13. Pezzala AT, Fanq W. Surgical aspects of thoracic tuberculosis: a contemporary review part 2. Curr Probl Surg
2008; 45: 771-829.
14. Naidoo R. Surgery for pulmonary tuberculosis. Curr Opin
Pulm Med 2008; 14: 254-9.
15. Çetin G: Akciğer tüberkülozunda cerrahi girişimler. Kocabaş A ed. Tüberküloz kliniği ve kontrolü. 1. Baskı Çukurova Üniversitesi Basımevi, Adana, 1991; 343-33.
16. Light RW, editor. Pleural disease. Fifthed. Philadelphia:
Lippincott-williams-wilkins; 2007.
17. Alfageme I, Munoz F, Pena N, Umbria S. Empyema of the
thorax in adults. Etiology, microbiologic findings, and management. Chest 1993; 103: 839-43.
18. Wozniak CJ, Paull DE, Moezzi JE, Scott RP, Anstadt MP,
York VV, et al. Choice of first intervention is related to outcomes in the management of empyema. Ann Thorac Surg
2009; 87: 1525-30.
19. Roberts JR. Minimally invasive surgery in the treatment
of empyema: intra operative decision making Ann Thorac
Surg 2003; 76: 225-30.
1.
Light RW. Pleural disease. Dis Mon 1992; 38: 261-331.
20. Neff CC, Van Sonnenberg E, Lawson DW, Patton AS. CT
follow-up of empyema: Pleural peels resolve after percutaneous catheter drainage. Radiology 1990; 176: 195-7.
2.
Sahn SA, Iseman MD. Tuberculous empyema. Semin Respir Infect 1999; 14: 82-7.
21. Light RW. Parapneumonic effusions and empyema. Proc
Am Thorac Soc 2006; 3: 75-80.
3.
Balcı AE. Tüberkülozda Cerrahi Tedavinin Endikasyonları. Turkiye Klinikleri J Thor Surg-Special 88 Topics 2012; 5: 88-97.
4.
Eryiğit H, Örki A, Koşar A, Akın O, Kıral H, Ürek Ş, et al.
Plevral ampiyemlerin tedavisinde video-yardımlı torakoskopik cerrahinin rolü. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007;
55: 71-6.
22. Thurer RJ. Decortication in thoracic empyema. Indications and surgical technique. Chest Surg Clin N Am 1996;
6: 461-90.
5.
Çelik M. Plöropulmoner tüberkülozda cerrahi. Klinik Gelişim 1998; 11: 647-52.
24. BarıG Y. Asbestos and erionite related chest diseases. Ankara: Semih; 1987: 8-139.
6.
Mehran RJ. Deslauriers J. Tubrculosis and atypical mycobacterial disease. In Pearson FG (ed). Thoracic and Esophageal Surgery. Churchill Livingston 2008; 499-524.
25. Metintaş M, Özdemir N, Solak M, Artan S, Ozdemir M,
Başaran N, et al. Chromosome analysis in pleural effusions. Respiration 1994; 61: 330-5.
7.
Pomerantz M. Surgery for the management of mycobacterium tuberculosis and nontuberculous mycobacterialinfections of the lungs. . In: Shields TW, Lo Cicero III J, Ponn RB
eds. General Thoracic Surgery 5th Edition Volume I. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2000; 1066-75.
26. Craighead JE, Kane AB. The pathogensis of malignant
and nonmalignant serosal lesions in body cavities consequent to asbestos exposure. Jauren MC, Bignon J, eds.
Mesothelial cell and mesothelioma. New York: Marcel
Dekker, 1994: 79-101.
KAYNAKLAR
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
23. Light RW: Tumors of the pleura. Textbook of Respiratory
Medicine. 2nd edition (Ed: Murray JF, Nadel JA). Philadelphia, W.B Saunders Company 1994. 2222-35.
Meteroğlu F.
27. Harber P, Gee JBL. Clinicians’ approach to mesothelioma.
In: Pass HI, Vogelzang N, Carbone M, eds. Malignant Mesotehlioma. New York: Springer; 2005: 266-364.
28. Chahinlan AP, Rusch vw: Malignant mesothelioma. Cancer Medicine. 4th edition. (Ed: Holland JF. Bast RC. Morton DL. Frei E, Kufe DW, Weiehselbaum RR). Baltimore.
Williams & Wilkins, 1997; 1805-27.
29. Vogelzang NJ. Maligant mesothelioma: diagnostic and
management strategies in 1992. Semin Oncol 1992;
19(Suppl 11): 64-71.
30. Metintaş M. Mezotelyoma. Göksel T, Özlü T. Akciğer ve
plevra MaligniteleriTe- davisi. Poyraz tıbbi yayıncılık, Ankara 2008; 78-111.
31. Metintaş M, Metintaş S, Uçgun İ, Gibbs AR, Harmanci
E, Alatas F, et al. Prognostic factors in diffuse malig- nant
pleural me sothelioma: effects of pretreatment clinical and
laboratory characteristics. Respir Med 2001; 95: 829-35.
32. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, Panicek DM, Caravelli
JF, Eisen C. Staging of malignant pleural mesothelioma:
Comparison of CT and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1999; 172: 1039-47.
33. Flores RM,Akhurts T, Gonen M, Larson SM, Rusch VW.
Positron emission tomography defines metastatic diseasebut not locoregional disease in patients with malignant
pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003:
126: 11-6.
34. Schouwink JH, Kool LS, Rutgers EJ, Zoetmulder FAN,
van Zandwijk N, v.d. Vijver MJ, et al. The value of chest
computer tomograpfy and cervical mediastinoscopy in the
preoperative assesment os patients with malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 2003: 75; 1715-8.
35. Chang MY, Sugarbaker DJ. Extrapleural pneumonectomy
for diffuse malignant pleural mesothelioma: Techniques
and compllications. Thorac Surg Clin 2004; 14: 523-30.
36. Lee JM, Sugarbaker DJ. Diffüz Malign Plevral Mezotelyoma ve Diğer Diffüz Plevral Malignitelere Yönelik Ekstraplevral Pnömonektomi. In: Sugarbaker DJ, eds. Erişkin
Göğüs Cerrahisi. Yüksel M (Çeviri editörü). İstanbul: Nobel tıp kitap evi 2011; p. 868-9.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 380-389
389
390
Derleme Review
Pnömotoraks
Pneumothorax
Dr. Gersi ALİSHA1, Dr. Muzaffer METİN2
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
1
2
ÖZET
Pnömotoraks plevral aralıkta serbest hava birikimi ile kendini gösteren bir akciğer hastalığıdır. Çoğu vakalar spontan olarak gelişmektedir ve bunlara spontan pnömotoraks denir. Bunlarda primer (PSP) ve sekonder spontan pnömotoraks (SSP) şeklinde ikiye ayrılmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğu ani göğüs ağrısı ve nefes darlığı şikayetleri ile başvururlar. Pnömotoraksın 3 önemli özelliği vardır; ölümcül olabilen respiratuar disfonksiyon, hava kaçağı ve
sık rekürrens. Sigara kullanımı PSP için en önemli risk faktörüdür. Sigaranın bırakılması rutin olarak önerilmektedir. Bül rüptürünün hava kaçağı üzerindeki rolü hala bilinmemektedir. Spontan pnömotoraks patogenezini anlamak
için ve tedavi stratejilerini planlamak için toraks bilgisayarlı tomografi (BT) artık eskisine göre daha çok kullanılmaktadır. Acil tedavi kardiyo-respiratuar durum, semptomların derecesi ve pnömotoraksın büyüklüğüne bağlıdır.
Spontan pnömotoraks tedavisi için yayınlanan birkaç rehber bulunmaktadır, fakat bu rehberler özellikle başlangıç
tedavisinde ve birkaç konuda değişik öneriler sunmaktadır. İlk spontan pnömotoraks vakalarında aspirasyon sadece
semptomatik hastalarda önerilmektedir. Rekürrens sonrasında cerrahi tedaviler ve plöridezis önerilmektedir. Video
yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS) nin yaygınlaşması minimal invaziv işlem olması ve yüksek başarı oranları
göstermesi nedeniyle tedavi stratejilerini geliştirmiştir. Pnömotoraks tanımını daha iyi yapmak ve nüks insidansını
azaltmak için daha fazla prospektif verilere ihtiyaç duyulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Pnömotoraks, spontan, cerrahi
SUMMARY
Pneumothorax is a disease of the lung, defined as the presence of air in the pleural space. Most cases of pneumothorax ocur spontaneously. A spontaneous pneumothorax can be defined as a primary (PSP) or secondary spontaneous pneumothorax (SSP). The majority of patients will present with sudden onset of chest pain, dyspnoea or
both. There are three important characteristics of pneumothorax: potentially lethal respiratory dysfunction; air
leak, which is the obvious cause of the disease; frequent recurrence. Smoking remains the main risk factor of PSP.
Routine smoking cessation is advised. The role of bullae rupture as the cause of air leakage remains unclear. The
chest computed tomography (CT) has been more commonly used than before to help understand the pathogenesis of spontaneous pneumothorax and plan further management strategies. İmmediate management depends
on the extent of cardiorespiratory impairment, degree of symptoms and size of pneumothorax. There are some
published guidelines for the management of spontaneous pneumothorax. However, they differ in some respects,
particularly in initial management. In first episodes of spontaneous pneumothorax, aspiration is required only in
symptomatic patients. After a persistent or recurrence, definitive treatment including pleurodesis is undertaken.
The development of video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) has changed the profiles of management strategies of pneomothorax due to its minimal invasiveness and high effectiveness for patients with these diseases.
More prospective data are required to better define the peumothorax population and incidence of recurrence.
Keywords: Pneumothorax, spontaneous, surgery
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Prof. Dr. Muzaffer METİN
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Cerrahisi Anabilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.074
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
Alisha G, Metin M.
TANIM Resim 1. Büllöz akciğer.
Pnömotoraks, plevral boşlukta (visseral ve pariyetal
yapraklar arasında) serbest hava birikmesi olarak tanımlanır. Nispeten sık görülen, çeşitli klinik özellikleri
olan ve herhangi bir yaşta ortaya çıkabilen solunumsal bir bozukluktur. Pnömotoraksın klinik prezentasyonu; minimal bir nefes darlığı ve göğüs rahatsızlığından, hemen girişim gerektiren kardiyo-respiratuar
kollapsa neden olan hayatı tehdit eden duruma kadar
değişmektedir(1, 2). İlk kez 1724’te Boerhaave tarafından tanımlanmıştır. Noble 1873 yılında göğüs dreni
ve su altı drenaj sistemini kullanmıştır. Bigger 1937
yılında ilk torakotomi ve bül rezeksiyonunu gerçekleştirmiştir.
Patofizyoloji
Bleb, visseral plevra ile normal akciğer dokusu arasındaki hava kabarcıklarıdır ve genelde 1 cm’den küçüktür. Bül ise akciğer parankimi içinde doku hasarı
ile oluşan ve genelde 1 cm’den büyük hava keseleridir
(Resim 1). Bül ve bleblerin distansiyonu ve intraplevral boşluğa rüptürü sonucu pnömotoraks gelişir.
Akciğerin kollabe olması sonucu vital kapasite azalır,
oksijen parsiyel basıncı düşer(1-3).
kanizmalarla ortaya çıktığını ortaya koymaktadır(5, 6).
PSP ile SSP arasındaki ayırım giderek zorlaşmaktadır,
öyle ki bazı PSP hastaları ileri tetkik edildiğinde tanı
almamış akciğer patolojileri bulunmaktadır(7, 8). Bunun için ileride bu ayırım için alternatif sınıflandırma
sistemine ihtiyaç duyulmaktadır.
Primer pontan pnömotoraks
Spontan pnömotoraks
Altta yatan bir akciğer hastalığı olmayan insanlarda
meydana gelmektedir, tüberküloza sekonder pnömotorakstan ayırmak için 1932 yılında Kjargaard(9)
tarafından tanımlanmıştır. O yıllarda bu ayırımı yapmak önemliydi, çünkü bu hastaların hepsi tüberküloz
düşünülüp gereksiz olarak bir sene senatoryumlarda
izole ediliyordu(10). Erkeklerde her yıl 100.000’de 7,418 kadınlarda ise 100.000’de 1,2-6 oranında görülmektedir(11). PSP daha sıklıkla genç, zayıf ve uzun
erkeklerde meydana gelmektedir. Her ne kadar altta
yatan akciğer hastalığı olmayan insanlarda meydana
gelse bile bu hastaların çoğunda amfizem benzeri değişiklikler, subplevral bleb ve büller gibi akciğer anormallikleri görülmektedir(12). Çoğu PSP vakalarında
bleb, bül görülmesine rağmen, hastaların sadece küçük bir kısmında ameliyat veya torakoskopi zamanında bleb yırtığı tespit edilmiştir, bu yüzden bu lezyonların hangi oranda hava kaçağına neden oldukları net
olarak bilinmemektedir(13, 14).
Spontan pnömotoraks ilk defa 1819 yılında Laennec
tarafından tanımlanmıştır. Primer (PSP) ve sekonder
spontan pnömotoraks (SSP) şeklinde ikiye ayrılmaktadır. Son zamanlarda spontan pnömotoraks tanı ve
tedavisinde yeni gelişmeler meydana gelmiştir. Buna
rağmen çoğu klinik uygulamada bu gelişmeler hala
rutin kullanıma girmemiştir(3, 4).
Yapılan otofloresan torakoskopi çalışmalarında diffüz
plevral bozukluğun pnömotoraks gelişiminde önemli rol oynadığı gösterilmiştir(15). Visseral plevradaki
diffüz histolojik değişiklikler (plevral porozite), plöridezis yapılmadan sadece büllektomi yapılan PSP
vakalarında %20 gibi yüksek oranlarda rekürrensi
açıklayabilmektedir(16).
Spontan pnömotoraks bimodal bir yaş dağılımı göstermektedir. PSP 15-34 yaşlar arasında, SSP ise 55
yaş üzerinde pik yapmaktadır. Farklı yaş dağılımı ve
değişen rekürrens oranları bu iki hastalığın farklı me-
Amfizem benzeri değişiklikler ve plevral porozitenin;
hastanın boyu, distal hava yolu inflamasyonu, herediter predispozisyon, düşük BMI ve anormal bağ dokusu
gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olduğu ispatlanmıştır(17).
Pnömotoraks bölgesinde atmosferdeki gazlar bulunur. İntraplevral alandan gaz reabsorbsiyonu boşluktan venöz damarlara doğru basit diffüzyon ile
sağlanır. Pnömotoraks alanı 24 saatte hemitoraks
hacminin %1,25’i kadar absorbe olmaktadır. Oksijen
azota kıyasla 62 kat, karbondioksit oksijene göre 23
kat daha hızlı absorbe olur. Bu sebeple pnömotoraks
hastasına %100 oksijen verildiğinde plevral gazın çoğunu oksijen oluşturacak ve azot bulunmayacaktır.
Pnömotoraks alanı daha çözünür olan oksijen ile dolacak ve pnömotoraks alanı ile venöz kan arasındaki
basınç farkı daha da büyük olacağı için pnömotoraks
havası daha hızlı rezorbe olacaktır(3, 4).
Pnömotoraksın Sınıflandırması
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
391
392
Pnömotoraks / Pneumothorax
PSP hastalarında görülen bu özellikler bu hastalığın
normal akciğerlerde meydana geldiği kanısının yanlış
olabileceğini göstermektedir.
Sonuç olarak bleb ve büllerin yırtılması spontan
pnömotoraksta hava kaçağının üzerindeki rolü kesin değildir(18). Sigara PSP gelişiminde en önemli risk
faktörüdür. Hastaların yaklaşık %90’ı sigara içmektedir. Sigara içenlerde PSP gelişme riski içmeyenlere göre kadınlarda 9, erkeklerde 22 kat daha yüksek
bulunmuştur. İçilen sigara miktarı ile pnömotoraks
gelişme riski arasında ilişki bulunmuştur(19). Sigaranın bırakılması ile pnömotoraksın tekrarlama riski
belirgin azalmaktadır(20). PSP vakaları kümelenme
sergiledikleri gösterilmiştir, bu özellik atmosferdeki
basınç değişiklikleri ve hava kirliliği seviyeleri ile açıklanmaktadır(21, 22). Vücut ağırlığı PSP gelişimi için bir
risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Yapılan yeni çalışmalarda PSP hastalarında düşük vücut kitle indeksi
(VKİ) prevalansı yüksek bulunmuştur(23).
Marfan sendromu(24), Birt-Hogg Dube sendromu(25),
alfa 1 antitripsin eksikliği(26) ve homosistinüri(27) gibi
genetik hastalıklar da pnömotoraks için yüksek risk
faktörüdür.
PSP genellikle istirahat halinde meydana gelmektedir
(%80) , en sık göğüs ağrısı ve nefes darlığı ile ortaya çıkmaktadır(11). PSP için ilk yıl rekürrens oranları
%17-54 arasındadır(3, 28).
Sekonder spontan pnömotoraks
Birçok respiratuar hastalık sekonder spontan pnömotoraksa neden olabilir. Gelişmiş ülkelerde en sık SSP
nedeni kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)
iken(29), gelişmekte olan endemik bölgelerde en sık
neden pulmoner tüberkülozdur(30). SSP’ye neden olan
diğer parankimal akciğer hastalıkları arasında kistik
fibrozis(31), akciğer malignitesi, interstisyel akciğer
hastalıkları ve nekrotizan pnömoni(32, 33) yer almaktadır. Akciğer fonksiyonları bu hastalarda azaldığı için SSP hastaları PSP hastalarına göre daha ağır
semptomlar ile başvurur ve mortalite oranları daha
yüksektir, bu yüzden tedavi yaklaşımı değişmektedir.
Rekürrens oranları %80’in üzerindedir, rekürrens için
risk faktörleri arasında ileri yaş, pulmoner fibrozis ve
amfizem yer almaktadır(34).
Sekonder pnömotoraks nedenleri:
•
•
•
•
•
KOAH (büllöz veya diffüz amfizem)
Kistik fibrozis
Akut ağır astım
Alfa-1 antitripsin eksikliği
Enfeksiyöz akciğer hastalıkları (Tüberküloz,
Pneumocystis carinii pnömonisi, Bakteriyel-Parazitik-Mikotik enfeksiyonlar, AIDS)
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
• İnterstisyel akciğer hastalıkları (Sarkoidoz, İdiyopatik Pulmoner Fibrozis, Histiyositozis X,
Lenfanjiyomiyomatozis)
• Konnektif doku hastalıkları (Romatoid artrit,
Ankilozan spondilit, Polimiyozit/Dermatomiyozit, Skleroderma, Marfan sendromu, Ehler-Danlos sendromu)
• Maligniteler (Sarkomlar, Akciğer kanseri, Mezotelyoma)
Katameniyal Pnömotoraks
Reprodüktif dönemdeki kadınları etkileyen ve mens
ile ilişkisi olan nadir bir durumdur. Tekrarlayan
pnömotoraks atakları menstürasyondan 72 saat
önce veya sonra meydana gelmektedir. Genellikle
torasik endometriyozis eşlik etmektedir. Son zamanlarda yapılan büyük retrospektif bir çalışmada
spontan pnömotoraks nedeniyle ameliyat edilen
pre-menopozal kadınların %30’unda pnömotoraks
nedeni olarak tespit edilmiştir(35). Rekürrens %32
gibi yüksek oranda görülmektedir(36). Bu yüzden
bazı araştırmacılar ameliyat sonrasında 6-12 ay
süre ile gonadotrophin-releasing hormon tedavisini
önermektedirler(37, 38).
Edinsel Pnömotoraks Travmatik pnömotoraks
• Künt travma
• Penetran travma
• Barotravma
İyatrojenik pnömotoraks • Santral ven kateterizasyonu
• Plevral biyopsi
• Transbronşiyal biyopsi
• Transtorasik biyopsi
• Mekanik ventilasyon
Komplikasyonları
Daha çok SSP olgularında ve özellikle büllöz akciğeri
olan hastalarda karşımıza çıkmaktadır. Bunlar;
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Uzamış hava kaçağı
Tansiyon pnömotoraks
Mediastinal amfizem
Subkutan amfizem
Hemotoraks
Reekspansiyon ödemi
Alisha G, Metin M.
Tansiyon Pnömotoraks
Herhangi bir nedene bağlı gelişen, mediastinal shift
ve kardiyovasküler kollapsa neden olan pnömotorakstır. Acil bir durumdur ve tanı klinik olarak konur.
Karşılaşıldığında acil olarak dekomprese etmek gerekir. 2. interkostal aralıktan iğne ile atmosfer basıncına açmak ve hızlıca su altı drenajı hayat kurtarıcıdır.
Tablo 1. Pnömotoraks tedavi yöntemleri
Yöntem Başarı oranı
Gözlem%60-%90
Aspiration
%50-%83 (%60)
Küçük kateter
%74-%100 (%80)
Göğüs tüpü
%66-%97 (%70)
TEDAVİ
Göğüs tüpü ile kimyasal plöredezis
%75-%85 (%80)
Tedavi, mevcut pnömotoraksın büyüklüğü ve hastanın semptomuna göre değişir. Ancak pnömotoraksın
tüm çeşitlerinde tedavi prensibi aynıdır. Birincil amaç
plevral aralıktaki serbest havayı boşaltmak ve akciğer
ekspansiyonunu sağlamak, ikincil amaç ise bu durumun tekrarlama olasılığını en aza indirgemek olmalıdır. Kullanılan yöntemlerde başarı oranı %60-100
arasında değişmektedir (Tablo 1)(39).
Bleb rezeksiyonu
%68-%90 (%80)
VATS kimyasal plöredezis
%90-%98 (%96)
VATS ile plevrektomi
%95-%99 (%98)
VATS ile blebektomi, plevrektomi, plöredezis
%95-%100 (%98)
Minitorakotomi ile blebektomi, plevrektomi, plöredezis
%96-%100 (%98-%99)
VATS: video yardımlı torakoskopik cerrahi
Gözlem ve Oksijen Tedavisi
Pnömotoraksta son yıllarda konservatif yaklaşım
daha çok gündeme gelmeye başlamıştır. Tansiyon
pnömotoraks ve bilateral pnömotoraks hariç her pnömotoraks vakasında intraplevral havayı boşaltmaya
yönelik terapötik girişim gerekmeyebilir(40).
Özellikle PSP olan olgularda hastalar asemptomatik
ise herhangi bir invazif girişim yapılmadan akciğer
grafileri ile takibe alınarak gözlenebilir. Bu tür hastalarda sadece gözlem ile takip yüksek başarı elde
edilmektedir. Fakat buna rağmen yapılan çalışmalar
gözlem hastalarında girişimsel tedavi uygulanan hastalara göre daha sonra rekürrens oranı daha yüksek
olduğu saptanmıştır(41). 24 saat içinde hemitoraks
hacminin %1,25’i kadar hava interplevral boşluktan
rezorbe olur(42). Oksijen desteğinin pnömotoraks rezorbsiyon hızını 4 kat arttırdığı gösterilmiştir(43).
British Thoracic Society (BTS) 2010 rehberinde, tedavi seçiminde pnömotoraksın büyüklüğünden çok hastanın semptomları belirleyici olmaktadır(40).
American College of Chest Physicians (ACCP) 2001
konsensusunda ise daha agresif bir yaklaşımla hastanın semptomları ne olursa olsun eğer pnömotoraks
hemotoraksın %20’sinden daha büyükse interkostal
tüp yerleştirilmesi önerilmektedir(1).
Girişimsel Tedavi Endikasyonları Pnömotoraks genellikle iyi prognozu olan benign
bir hastalıktır, buna rağmen pnömotoraksa bağlı ani
ölümler rapor edilmiştir. Devamlı olan hava kaçağı
ani ölüme yol açabilen tansiyon pnömotoraksa neden
olmaktadır. Spontan pnömotoraks sonrası tansiyon
pnömotoraks insidansı %1-5 arası bildirilmektedir(44).
Tansiyon pnömotoraksta acil olarak intraplevral havayı boşaltmak gerekmektedir, bu yüzden tansiyon
pnömotoraks acil girişim gerektiren bir durumdur.
Diğer bir hayatı tehdit eden ve acil girişim endikasyonu olan durum bilateral pnömotorakstır. Bilateral
pnömotoraks insidansı %0,9-1,5 gibi düşük orandadır. Bu hastalarda en azından bir hemitoraksa tüp
takmak hayat kurtarıcı olmaktadır.
Altta yatan hastalığı olan hastalarda küçük bir pnömotoraks bile ağır respiratuar semptomlara yol açabilir bu yüzden bu hastalarda da girişimsel tedavi yapılması gerekmektedir.
Sekonder spontan pnömotoraks hastalarında altta yatan akciğer hastalığı olduğundan bu hastalarda
semptomlar daha ağır ve mortalite daha yüksek seyretmektedir. Bu hastalarda hava kaçağının spontan
durması çok düşük bir olasılıktır bu yüzden girişimsel
tedavi gerekmektedir.
İğne Aspirasyonu Midklavikuler hattın 2. interkostal aralığı kestiği
noktadan yapılması önerilmektedir. Hava gelişi sonlanana kadar aspirasyona devam edilmelidir. Spontan
pnömotoraksta efektif bir başlangıç tedavi seçeneği
olarak gösterilmektedir. Tüp drenajı ile hemen hemen
aynı başarı oranları göstermekte, hastalar daha erken
olarak hastaneden taburcu edilmektedir(45, 46) Birçok
metaanalizde iğne aspirasyonunun göğüs drenajı ile
kıyasla aynı başarı oranları gösterilmiştir(47). İğne aspirasyonu %25-50 oranında başarısız olabilmektedir,
aspirasyon sonrası akciğer ekspanse olmazsa tüp torakostomi uygulanmalıdır.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
393
394
Pnömotoraks / Pneumothorax
Tüp Torakostomi
Orta ve büyük dereceli PSP, iğne aspirasyonu başarısız
spontan pnömotoraks ve tüm SSP olgularında seçilecek tedavi yöntemi tüp torakostomi olmalıdır. Gözlem
altındaki küçük bir pnömotoraksta artış var ve hasta
semptomatik olmuşsa, tansiyon pnömotoraks gelişmiş
ya da karşı tarafta da hastalık oluşmuşsa acilen tüp torakostomi uygulanır. Genelde orta aksiller hatta 5-7.
interkostal aralıktan yerleştirilmesi önerilir. Akciğer
bu seviyeden rahatlıkla ekspanse olmaktadır. Tüp torakostomide distal uç su altı drenajına bağlanır. Bu sistem ile tek yönlü geçiş sağlanarak intraplevral negatif
basınç korunarak mevcut hava ve sıvı drenajı sağlanır.
İşlem sonrasında hastaların çoğunda akciğer hızla ekspanse olur ve genellikle 48 saat içinde hava kaçağı tamamen durur. Olguların çoğunda tüp torakostomi ve
su altı drenajı yeterli olurken rutin olarak önerilmeyen
negatif basınç uygulanması da akciğerin ekspanse olmasına yardımcı olmaktadır(48). Hava kesilmesini takiben 24 saat sonra tüpün klemplenmesi ve sonra tüpün
çıkartılmasını önerenler varsa da direkt olarak tüpü
sonlandıranlar da mevcuttur (Resim 2, 3).
Resim 2. Primer spontan pnömotoraks.
Resim 3. Tüp torakostomi ve ekspanse olmuş
akciğer.
Cerrahi Tedavi
Pnömotoraksın cerrahi tedavisinde 2 amaç vardır;
birincisi bleb ve bülleri rezeke etmek ve visseral plevradaki amfizem benzeri değişiklikleri yok etmek; ikincisi ise rekürrensleri önlemek için plevral yapışıklığın
sağlanması amacıyla plöridezis veya plörektomi uygulanmasıdır. Uygulanan cerrahi yöntemler torakotomi
ve video yardımlı torakoskopik cerrahi (VATS)‘dir.
Endikasyonları:
1.
2.
3.
4.
5.
Uzamış hava kaçağı (>5-7 gün)
Nüks pnömotoraks
Hemopnömotoraks
Bilateral pnömotoraks
Diğer akciğerde pnömotoraks hikayesi olan pnömotoraks
6. Pnömonektomili hastada ilk pnömotoraks
7. Risk altındaki mesleklerde ilk pnömotoraks (uçak
pilotları, dalgıçlar)
8. Dev bül varlığı
Her iki yöntemle de görülen bleb ve büller rezeke edilir ve sonrasında plörektomi, plevral abrazyon veya
sklerozan ajan (talc) uygulanır. Sadece büllektomi uygulandığı zaman rekürrens oranları yüksek kalmaktadır (%6-14). Büllektomi + plörektomi veya plöridezis
yapıldığı zaman sadece büllektomiye göre rekürrens
oranları belirgin azalmaktadır (<%4)(49).
VATS torakotomiye göre daha az invaziv bir işlem
olduğu için pnömotoraksın cerrahi tedavisinde ilk
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
tercih edilen yöntemdir. Hastalar tarafından VATS,
torakotomiye göre daha iyi tolere edilir. 2010’da İngiltere’de pnömotoraks ameliyatlarının %80 ‘i VATS ile
yapılmıştır(50). Yapılan bir meta-analizde torakotomi
sonrası rekürrens oranları %1, VATS sonrası ise %5
olarak bulunmuştur(51). Barker ve ark.(52) yayınladıkları bir metaanalizde de VATS sonrası rekürrens oranları açık torakotomiye göre 4 kat yüksek bulunmuştur.
Açık torakotomi ile yapılan plörektomi en düşük rekürrens oranına sahip olmasına rağmen VATS’a göre
hastanede daha uzun süre yatış, daha fazla postoperatif ağrı ve daha yüksek maliyet gibi dezavantajları
bulunmaktadır(53, 54). BTS rehberine göre ise cerrahi
tedavi uygulanamayan hastalara kimyasal plöridezis
uygulanması önerilmektedir.
SONUÇ
Spontan pnömotoraksın kesin insidansı bilinmemektedir. Literatürde ilk pnömotorkasta semptomatik
Alisha G, Metin M.
hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak iğne aspirasyonu
önerilmektedir.
Cerrahi tedavi ilk seçenek olarak daha çok yüksek risk
gruplarına önerilmektedir, diğer hastalar için ilk pnömotoraks için çok gerekli değildir.
Sigaranın bırakılması şu an için rekürrensleri önlemek için bilinen tek reverzibl risk faktörüdür.
Pnömotoraks konusunda birçok soru işareti ileri araştırmalar gerektirmektedir.
1. Spontan pnömotoraksın gerçek insidansı nedir?
2. Rekürrens için yüksek riskli subgruplar var mıdır?
3. Bütün PSP hastaları gözlem veya ambulatuar olarak tedavi edilebilir mi?
4. Genetik testlerin rolü var mıdır?
5. Akciğer parankimi rezeksiyonunun spontan pnömotoraks rekürrenslerini önlemedeki rolü nedir?
KAYNAKLAR
1. Baumann MH, Strange C, Heffner JE, Light R, Kirby TJ,
Klein J, et al. Management of spontaneous pneumothorax: an American College of Chest Physicians Delphi consensus statement. Chest 2001; 119: 590-602.
11. Bense L, Wiman LG, Hedenstierna G. Onset of symptoms
in spontaneous pneumothorax: correlations to physical activity. Eur J Respir Dis 1987; 71: 181-6.
12. Mitlehner W, Friedrich M, Dissmann W. Value of computer tomography in the detection of bullae and blebs in
patients with primary spontaneous pneumothorax. Respiration1992; 59: 221-7.
13. Randomsky JBH, Hartel W. Pleura porositat beim idiopatischen Spontan pneumothorax [Pleural porosity in idiopathic spontaneous pneumothorax]. Pneumologie 1989;
43: 250-3.
14. Ohata M, Suzuki H. Pathogenesis of spontaneous pneumothorax. With special reference to the ultratsructure of
emphysematous bullae. Chest 1980; 77: 771-6.
15. Noppen M, Dekeukeleire T, Hanon S, Stratakos G, Amjadi
K, Madsen P, et al. Fluorescein-enhanced autofluorescence
thoracoscopy in patients with primary spontaneous pneumothorax. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 26e30.
16. Nakanishi K. Long-term effect of a thoracoscopic stapled
bullectomy alone for preventing the recurrence of primary
spontaneous pneumothorax. Surg Today 2009; 39: 553-7.
17. Noppen M, De Keukeleire T. Pneumothorax. Respiration
2008; 76: 121-7.
18. Haynes D, Baumann MH. Pleural controversy: aetiology
of pneumothorax. Respirology 2011; 16: 604-10.
2. Ng CS, Lee TW, Wan S, Yim AP. Video assisted thoracic surgery in the management of spontaneous pneumothorax: the
current status. Postgrad Med J 2006; 82: 179-85.
19. Bense L, Eklund G, Wiman LG. Smoking and the increased risk of contracting spontaneous pneumothorax. Chest
1987; 92: 1009-12.
3. Chen JS, Chan WK, Tsai KT, Hsu HH, Lin CY, Yuan A, et
al. Simple aspiration and drainage and intrapleural minocycline pleurodesis Versus simple aspiration and drainage
for the initia ltreatment of primary spontaneous pneumothorax: an open-label, parallel-group, prospective, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1277-82.
20. Sadikot RT, Greene T, Meadows K, Arnold AG. Recurrence
of primary spontaneous pneumothorax. Thorax 1997; 52:
805-9.
4. Bridevaux PO, Tschopp JM, Cardillo G, Marquette CH,
Noppen M, Astoul P, et al. Short-term safety of thoracoscopic talc pleurodesis for recurrent primary spontaneous
pneumothorax: a prospective European multicentre study.
Eur Respir J 2011; 38: 770-3.
5. Gupta D, Hansell A, Nichols T, Duong T, Ayres JG, Strachan D. Epidemiology of pneumothorax in England. Thorax
2000; 55: 666-71.
6. Guo Y, Xie C, Rodriguez RM, Light RW. Factors related
to recurrence of spontaneous pneumothorax. Respirology
2005; 10: 378-84.
7. Donahue DM, Wright CD, Viale G, Mathisen DJ. Resection of pulmonary blebs and pleurodesis for spontaneous
pneumothorax. Chest 1993; 104: 1767-9.
8. Lesur O, Delorme N, Fromaget JM, Bernadac P, Polu JM.
Computed tomography in the etiologic assessment of idiopathic spontaneous pneumothorax. Chest 1990; 98: 341-7.
9. Kjaergaard H. Spontaneouspneumothorax in theapparentlyhealthy. Acta Med Scand 932; 43: 1-159.
10. Hyde B, Hyde L. Spontaneous pneumothorax—contrast
of the benign idiopathic and the tuberculous types. Ann
Intern Med 1950; 33: 1373-7.
21. Alifano M, FortiParri SN, Bonfanti B, Arab WA, Passini
A, Boaron M, et al. Atmospheric pressure influences the
risk of pneumothorax: beware of thestorm! Chest 2007;
131: 1877-82.
22. Bertolaccini L, Alemanno L, Rocco G, Cassardo C. Airpollution, weather variations and primary spontaneous
pneumothorax. J Thorac Dis 2010; 2: 9-15.
23. Marquette CH, Marx A, Leroy S, Vaniet F, Ramon P, Caussade S, et al. Simplified step wise management of primary
spontaneous pneumothorax: a pilot study. Eur Respir J
2006; 27: 470-6.
24. Dyhdalo K, Farver C. Pulmonary histologic changes in
Marfan syndrome: a case series and literature review. Am
J Clin Pathol 2011; 136: 857-63.
25. Toro JR, Pautler SE, Stewart L, Glenn GM, Weinreich M,
Toure O, et al. Lung cysts, spontaneous pneumothorax,
and genetic associations in 89 families with Birt-HoggDubé syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:
1044.
26. Daniel R, Teba L. Spontaneous pneumothorax and alpha
1-antitrypsin defi ciency. Respir Care 2000; 45: 327-9.
27. Bass HN, LaGrave D, Mardach R, Cederbaum SD, Fuster
CD, Chetty M. Spontaneous pneumothorax in association
with pyridoxine-responsive homocystinuria. J Inherit Metab Dis 1999; 20: 831-2.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
395
396
Pnömotoraks / Pneumothorax
28. Massongo M, Leroy S, Scherpereel A, Vaniet F, Dhalluin
X, Chahine B, et al. Outpatient management of primary
spontaneous pneumothorax: a prospective study. Eur Respir J 2014; 43: 582-90.
42. Kelly AM, Loy J, Tsang AYL, Graham CA. Estimating the
rate of re-expansion of spontaneous pneumothorax by a
formula derived from computed tomography volumetry
studies. Emerg Med J 2006; 23: 780e2.
29. Weissberg D, Refaely Y. Pneumothorax: experience with
1,199 patients. Chest 2000; 117: 1279-85.
43. Northfield TC. Oxygen therapy for spontaneous pneumothorax. BMJ 1971; 4: 86e8.
30. Shamaei M, Tabarsi P, Pojhan, Ghorbani L, Baghaei P,
Marjani M, et al. Tuberculosis-associated secondary
pneumothorax: a retrospective study of 53 patients. Respir Care 2011; 56: 298-302.
44. Leigh-Smith S, Harris T. Tension pneumothorax–time for
a re-think? Emerg Med J 2005; 22: 8-16.
31. Flume PA. Pneumothorax in cystic fibrosis. Curr Opin
Pulm Med 2011; 17: 220-5.
32. Zhang W, Hu Y, Chen L, Gao J, Xie L. Pleural aspergillosis
complicated by recurrent pneumothorax: a case report. J
Med Case Rep 2010; 4: 180.
33. Murry CE, Schmidt RA. Tissue invasion by Pneumocystis
carinii: a possible cause of cavitary pneumonia and pneumothorax. Hum Pathol 1992; 23: 1380-7.
34. Lippert HL, Lund O, Blegrad S, Larsen HV. Independent
risk factors for cumulative recurrence rate after first spontaneous pneumothorax. Eur Respir J 1991; 4: 324e31.
35. Rousset-Jablonski C, Alifano M, Plu-Bureau G, Camilleri-Broet S, Rousset P, Regnard JF, et al. Catamenial
pneumothorax and endometriosis-related pneumothorax:
clinical features and risk factors. Hum Reprod 2011; 26:
2322-9.
36. Alifano M, Jablonski C, Kadiri H, Falcoz P, Gompel A,
Camilleri-Broet S, et al. Catamenial and noncatamenial,
endometriosis-related or non endometriosis-related pneumothorax referred for surgery. Am J Respir Crit Care Med
2007; 176: 1048-53.
37. Visouli AN, Zarogoulidis K, Kougioumtzi I, Huang H, Li
Q, Dryllis G, et al. Catamenial pneumothorax. J Thorac
Dis 2014; 6(Suppl 4): S448-60.
38. Alifano M. Catamenial pneumothorax. Curr Opin Pulm
Med 2010; 16: 381-6.
39.
Light RW. Diseases of the pleura. Curr Opin Pulm Med
1995; 1: 313-7.
40. MacDuff A, Arnold A, Harvey J. Management of spontaneous pneumothorax: British Thoracic Society pleural disease guideline 2010. Thorax 2010; 65(Suppl 2): ii18-31.
41. Chen JS, Hsu HH, Kuo SW, Huang PM, Lee JM, Lee YC.
Management of recurrent primary spontaneous pneumothorax after thoracoscopic surgery: should observation,
drainage, redo thoracoscopy, or thoracotomy be used?
Surg Endosc 2009; 96: 1302-6.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 390-396
45. Ho KK, Ong ME, Koh MS, Wong E, Raghuram J. A randomized controlled trial comparing minichest tube and
needle aspiration in outpatient management of primary
spontaneous pneumothorax. Am J Emerg Med 2011; 29:
1152-7.
46. Kaneda H, Nakano T, Taniguchi Y, Saito T, Konobu T,
Saito Y. Three-step management of pneumothorax: time
for a re-think on initial management. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2013; 16: 186-92.
47. Chan SS. The role of simple aspiration in the management
of primary spontaneous pneumothorax. J Emerg Med
2008; 34: 131e8.
48. Reed MF, Lyons JM, Luchette FA, Neu JA, Howington
JA. Preliminary report of a prospective, randomized trial
of underwater seal for spontaneous and iatrogenic pneumothorax. J Am Coll Surg 2007; 204: 84e90.
49. Horio H, Nomori H, Kobayashi R, Naruke T, Suemasu K.
Impact of additional pleurodesis in video-assisted thoracoscopic bullectomy for primary spontaneous pneumothorax. Surg Endosc 2002; 16: 630-4.
50. UK: Society for Cardiothoracic Surgery in Great Britain
and Ireland, 2011.
51. Bille A, Barker A, Maratos EC, Edmonds L, Lim E. Surgical access rather than method of pleurodesis (pleurectomy
or pleural abrasion) infl uences recurrence rates for pneumothorax surgery: systematic review and meta-analysis.
Gen Thorac Cardiovasc Surg 2012; 60: 321-5.
52. Barker A, Maratos EC, Edmonds L, Lim E. Recurrence rates of video-assisted thoracoscopic versus open surgery in
the prevention of recurrent pneumothoraces: a systematic
review of randomised and non-randomised trials. Lancet
2007; 370: 329-35.
53. Al-Tarshihi MI. Comparison of the efficacy and safety of
video-assisted thoracoscopic surgery with the open method for the treatment of primary pneumothorax in adults.
Ann Thorac Med 2008; 3: 9-12.
54. Tschopp JM, Bintcliffe O, Astoul P, Canalis E, Driesen P,
Janssen J, et al. ERS task force statement: diagnosis and
treatment of primary spontaneous pneumothorax. Eur
Respir J 2015; 46: 321-35.
Derleme Review
Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri
Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity
Dr. Mehmet BAYRAM
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
ÖZET
Karbon nanotüpler birçok yeni ve faydalı özellikleri nedeniyle teknolojide ve endüstride kullanım alanına sahiptir.
Karbon nanotüplerin kullanım alanındaki hızlı genişleme aynı zamanda bu maddelere insanların maruziyetinin
de artışını birlikte getirmektedir. Bu nedenle de potansiyel toksik etkileri nedeniyle yakından izlenmektedirler. Bu
derlemede nano boyutta ve lifsi yapıda olan karbon nanotüplerin akciğere olan toksik etkileri nanopartiküllerin
ve mineral veya insan yapımı lifsi materyallerin toksik etkileri ile ilgili literatürler de göz önünde bulundurularak
irdelenecektir. Şu ana kadarki literatür karbon nanotüplerin akciğere toksik etkilerinin olduğu yöndedir. Özellikle
karbon nanotüpler mezenkimal hücre çoğalmasını uyarabilir ve granülom ve fibroz oluşumuna neden olabilir. Birçok
çalışmada karbon nanotüplerin aynı miktardaki basit karbon ve kuvarstan daha fazla toksik olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar karbon nanotüplerin bazı etkilerini oksidatif stres ve inflamasyon üzerinden yaptığını göstermiştir.
Ancak şu ana kadarki çalışmalar yine de gerçek yaşamdaki inhalasyonu yansıtmaktan uzaktır ve hava yolları ve
parankimde yapay agregat birikiminin olmadığı maruziyet yöntemleri olan çalışma yoktur. Üretimde ve tüketimde
hızla artan karbon nanotüpler hakkında toksisite ve güvenli kullanım yolları açısından çok daha fazla araştırma
gerektiği açıktır. Şu ana kadarki literatürler doğrultusunda aksi gösterilene kadar karbon nanotüpler biyopersistan
toksik fiberler gibi kabul edilmeli ve aynı kontrol, güvenli kullanım prosedürleri uygulanmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Karbon nanotüpler, nanofiberler, pulmoner toksisite
SUMMARY
Carbon nanotubes (CNT) are an important new class of technological materials that have numerous novel and
useful properties. The forecast increase in manufacture makes it likely that increasing human exposure will occur,
and as a result, CNT are beginning to come under toxicological scrutiny. In this review we aimed to discuss the
toxicity of inhaled CNT, building on the toxicological database on nanoparticles (NP) and fibers. CNT could have
features of both NP and conventional fibers, and so the current paradigm for fiber toxicology, which is based on
mineral fibers and synthetic vitreous fibers, is discussed. The available literature suggests that CNT may have unusual toxicity properties. In particular, CNT seem to have a special ability to stimulate mesenchymal cell growth
and to cause granuloma formation and fibrogenesis. In several studies, CNT have more adverse effects than the
same mass of NP carbon and quartz. There is, however, no definitive inhalation study available that would avoid
the potential for artifactual effects due to large mats and aggregates forming during instillation exposure procedures. Studies also show that CNT may exhibit some of their effects through oxidative stress and inflammation.
CNT represent a group of particles that are growing in production and use, and therefore, research into their
toxicology and safe use is warranted.
Keywords: Carbon nanotubes, nanofibers, pulmonary toxicity
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Mehmet BAYRAM
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.075
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 397-401
397
398
Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri / Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity
GİRİŞ
Nanoteknoloji global multidisipliner bir alan olup
günlük hayatımızda dramatik değişiklik ve iyişmelere
neden olan ürünlerin ortaya çıktığı yüzyılın yeni sanayi alanını oluşturmaktadır. Birçok yeni teknolojide
olduğu gibi yaşamımıza getirdiği kolaylıklar kadar
nanoteknolojinin potansiyel zararı ve güvenirliği de
tartışılmaktadır. Mesleki tıp alanı solunabilir toz partikül nedeniyle oluşan hastalıklarla doludur, bu nedenle nanopartiküllerin güvenirliliği oldukça yoğun
incelenmektedir. Nanopartiküller genellikle uzunluğu 100 nm’den küçük partiküllere verilen isim olup,
daha önceleri toksikolojide bu maddeler akciğerler,
deri veya barsaklar yoluyla vücuda girebildiği için
“ultrafine partikül” olarak adlandırılırdı. Halihazırda
ultrafine partikül toksikolojisi literatür verileri nanoteknolojiyle üretilen nanopartiküllerin inhalasyon
yoluyla verecekleri potansiyel zarar hakkında ipuçları
vermektedir.
Bu yazıda yeni majör nanopartikül gruplarından olan
karbon nanotüplerin toksikolojik etkileri değerlendirilecektir. Karbon nanotüplerin güvenirliliği üzerindeki
endişenin temelinde bu maddelerin üç özelliği yatmaktadır; 1: Nanopartikül olmaları, 2: Lifsi yapıda olamamaları ve asbest benzeri şekilde olmaları, 3: Temelde
grafitik yapıları nedeniyle biyopersistan olmaları.
KARBON NANOTÜPLER
Esasında karbon nanotüpler bir sayfa şeklindeki karbon grafitini katlanarak silindir haline getirilmesi ile
oluşmaktadır. Karbon nanotüpler 2 grupta sınıflandırılmaktadırlar; 1- Tek duvarlı karbon nantüpler 2- Çok
duvarlı karbon nanotüpler. Çok duvarlı karbon nanotüpler birden fazla tek duvarlı karbon nanotüplerin iç
içe geçmiş halidir. Karbon nanotüpler çelikten 10 kat
güçlü ve elmastan 1,2 kat daha serttirler(1-3). Karbon
nanotüplerin kullanım alanları Tablo 1’de verilmiştir.
Karbon nanotüplerin sentezinde genel olarak 3 yöntem kullanılmaktadır: 1- Ark-deşarj, 2- Kimyasal buhar depozisyonu ve 3- Lazer ablasyon. Ticari amaçla
üretilen karbon nanotüplerin çoğu kimyasal buhar
depozisyonu yöntemi ile sentezlenir. Katalizör olarak demir kullanılan yüksek basınç karbon monoksit
yönteminde karbon kaynağı karbon monoksittir(4),
2004 yılında tüm dünyada üretilen tek duvarlı karbon
nanotüp miktarı 9 ton saptanmıştır(5). Çok duvarlı
karbon nanotüpler de ticari olarak üretilmekte olup,
plastik kompozitleri içerisinde kullanılmaktadırlar.
Çok duvarlı karbon nanotüplerin 2004’deki üretim
miktarı 100 ton olarak tahmin edilmektedir(5). Sentezlendikten sonra karbon nanotüpler, amorf karbon
ve katalizör olarak kullanılan metal ve diğer destek
maddelerinden saflaştırma işlemine tabii tutulurlar.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 397-401
Tablo 1. Karbon nano tüplerin uygulamaları.
• Enerji Depolama o Hidrojen depolama, lityum iyon
pillerde
o Elektrot, elektrokimyasal
süperkapasitörler
• Elektronik
o Manyetik alan yayma cihazları,
o Transistörler
• Nano-Cihazlar
o Nano-proplar, nano-sensörler,
Nano-yatak ve dişliler
Karbon nantüpler sentezlenme prosedürüne bağlı
olarak oldukça değişken boy ve çapta olabilirler. Boy
olarak genellikle 10 mikron civarında üretilirler. Yine
de çok uzun ve çok kısa nanotüpler olabilmektedir(6).
Temizlenmiş ve işlenmiş karbon nanotüpler pürifikasyon işleminin destrüktif şartları nedeniyle ham
karbon nanotüplerden daha kısadırlar(7). Tek duvarlı
karbon nanotüpler üzerinde yerleştikleri metal nanopartikülün boyuna bağlı olarak 0,7 ila 3 nm boyunda olmaktadırlar(8). Çok duvarlı karbon nantüpler
genellikle 10 ila 200 nm boyutundadırlar(9). Karbon
nanotüplerin örülmesi ile oluşan iplerin dayanıklılığı van der Waals kuvvetlerinin de katkısı ile çok daha
fazla olmaktadır(10). Bu örgüler tipik olarak onlarca
nanotüp içerebilmekte ve sonuçta kendisini oluşturan nanotüplerin boyundan çok uzun boyutlara oluşabilmektedir. Karbon nanotüpler büyük agregatlar
halindeyken sürfaktan maddelerin yardımı olmadan
tek lif haline ya da küçük kümeler haline gelemezler
ve suda çözünmezler. Boyutlarının küçük olmasından
dolayı oldukça geniş yüzey alanına sahiptirler ve yüzey alanları; uzunuluk, çap ve kümeleşme derecesine
bağlı olarak değişkendir. Teorik olarak ayrık tek duvarlı karbon nantotüpün yüzey alanı ∼1300 m2/g, ve
çok duvarlı karbon nanotüplerin yüzey alanı birkaç
yüz m2/g kabul edilir(11). Kümeleşmenin sonucu olarak genellikle çok duvarlı karbon nanotüplerin yüzey
alanı ∼300 m2/g, veya daha azı kabul edilir ki bu değer
bile oldukça yüksektir(12).
Karbon Nanotüplerle İlişkili Partikül Toksikolojisi Partiküller zararlı etkilerini iki faktörün sonucu olarak gösterirler: yüzey alanları ve reaktivite(13). Küçük
partiküller birim kütle başına daha fazla yüzey alanına sahiptirler. Bu nedenle herhangi bir partikül yüzeyi ile ilişkili toksisite daha belirgin olmaktadır(14).
Bu nedenle partiküller küçüldükçe akciğere verdikleri
zarar olasılığı artmaktadır. Bu yüzden göreceli olarak
inert yüzeyi olan partiküllerin bile yüzey alanının artması ile hücreye olan etkileri artabilmektedir. Yüksek
reaktif yüzey alanına sahip partiküller geniş yüzey
alanı olmadan da hücreleri etkileyebilmektedirler.
Bayram M.
Halihazırda çok basit formlardan [pür karbon veya
titanyum dioksit (TiO2)] yüzeyi modifiye edilmiş veya
kaplanmış kompleks yapılara kadar nanopartiküller
mevcuttur. Nanoteknoloji endüstrisi her an yeni tür
nanopartikül geliştirmektedir ve bu materyallerin
toksikolojik özellikleri bilinmemektedir.
Çevre kirliliğinin sonucu olarak oldukça yüksek miktarda nanopartiküllere maruz kalındığı uzun zamandır
bilinmektedir(15). Bu doğrultuda içten yanmalı motorlardan çıkan egzoz nanopartiküllerinin hava yolu hastalıkları alevlenmesi, hatta kardiyovasküler hastalıklardan hastaneye yatış ve ölüm gibi istenmeyen etkileri
gösterilmiştir. Egzoz nanopartiküllerine bağlı akciğer
hasarı oksidatif stres aracılığıyla partikül yüzeyinin
etkisiyle oluşan hücre hasarı ve akciğer inflamasyon
şeklinde olmaktadır(16). Oksidatif stres; egzoz nanopartiküllerinin geniş yüzey alanı, metal ve organik molekül içermeleri nedeni ile olmaktadır. Oksidatif stresin
sonucunda pro-inflamatuar proteinler salınmakta ve
inflamasyon ise uzun dönemde hava yolu hastalığı,
kardiyovasküler hastalık, fibrozis ve kanser gibi patolojilere neden olmaktadır(17). Rat akciğerinin düşük toksite etkisine sahip ultrafine karbon ve TiO2 gibi düşük
toksisite etkisine sahip partiküllere bile yüksek derecede maruziyete bağlı nonspesifik cevap görülmüştür(18).
Yakın zamanlarda rat akciğerlerinde karbon nanopartiküllere düşük konsantrasyonda (1000 mg/m3) ve kısa
sürede (7 saat) maruziyette de orta düzeyde inflamatuar yanıt geliştiği gösterilmiştir(19). Çok küçük partiküller ve yapılar konvansiyonel partiküllerden farklı
olarak çok daha farklı etkilere sebep olabilmektedir.
Örneğin bu nanopartiküller normal fagositik savunma
mekanizmalarınca yok edilmeyip kan ve beyin bariyer
sistemini geçebilmektedirler. Bazı partiküller o kadar
küçüktürler ki protein yapıları modifiye olmuş haptenler gibi davranırlar ve bu proteinlere karşı antijenik
veya otoimmün reaksiyon gelişebilmektedir(20).
Lif toksikolojisi ile ilgili bilgilerin çoğu asbestten üretilmiş olup ayrıca sentetik vitröz fiberler de liflerin
uzunluğu, biyopersistansı ve patojenitesi hakkındaki bilgilere katkıda bulunmuştur(21); lifsi materyallerin akciğer kanseri ve mezotelyomaya neden olduğu
uzun yıllar önce gösterilmiştir. Birçok ülkede asbest
kullanımındaki azalmaya rağmen mezotelyoma ile
ilişkili ölümlerde (bu hastalığın yegane nedeni asbest
ve diğer lifsi doğal minerallere maruziyet kabul edilmektedir) artış devam etmektedir. Liflerin akciğerdeki hastalıkları yapmasında öngörülen patolojiler oksidatif stres, inflamasyon, direkt veya indirekt yoldan
geno-toksisitedir(21).
Eğer yeterince ince ise çok uzun lifler akciğerin distaline ulaşabilirler. Karbon nanotüplerin akciğerde
birikmesi alındığı forma göre değişkenlik göstermektedir. Agregat formunda karbon nanopartiküllerin
akciğerde birikme olasılığı yüksektir.
Uzunluk liflerin önemli bir özelliği olup patojenitelerini belirler. Bir grup rat uzun amozit liflerine diğer
grup ise aynı amozit liflerinini öğütülerek kısaltılmış
hallerine maruz bırakılmışlardır (Davis 1996)(22). Aynı
miktardaki inhalasyon maruziyeti ile uzun fiberlerde
belirgin olarak daha fazla fibrozis ve kanser saptanmıştır. Yine uzun grupta mezotelyoma görülürken
kısa amozit grubunda mezotelyoma görülmemiştir(22).
Uzun lifler genellikle makrofajların boyutlarından
daha büyük olup 10-20 mm’ye kadar çıkabilmektedir. Bu nedenle alveoler makrofajlar bu lifleri fagosite edemezler. Sonuçta büyük lifler küçük liflere göre
akciğerden daha uzun sürede temizlenirler(23, 24). Bu
nedenle de uzun süren maruziyette uzun liflerin dozu
giderek artar. Lifsi yapıların kimyasal olarak çözünmemesi, kırılmaması, bozulmaması durumunda akciğerde kalmaları ile biyopersistanstan söz edilir. Bir
lif yapının biyopersistansı ne kadar yüksekse akciğere
olan toksisitesi de o kadar çok olacaktır.
Asbest lifleri silikat kristalleri şeklinde olup bu kristal yapıların şekline göre amfibol veya krizotil olarak
sınıflandırılırlar. Amfibol lifleri düz, krizotil ise dalgalı yapıda olup amfibollerin biyopersistansı krizotile
göre oldukça yüksektir. Kanada’da krizotil madeninde
çalışan asbest işçilerinde tremolit (amfibol)/krizotil
oranının zamanla arttığı gösterilmiştir(25). Aynı şekilde sentetik vitröz fiberlerde de biyopersistansın en
önemli patojenik faktör olduğu gösterilmiştir(26). Bu
nedenle daha az biyopersistan fiber üretim konusundan endüstriye zorlamalar getirilmektedir.
Karbon Nanotüplerin Toksikolojik Etkileri
Karbon nanotüplerin yukarıda bahsedilen sentezi,
boyutu, kompozisyonu sonucunda hem nanopartikül olmaları hem de lifsi yapıda olmaları nedeni ile
patolojik etkileri katlanmaktadır. Karbon nanotüpler
20 μm’den daha uzunsa sentetik vitröz fiber olarak
adlandırılırlar ve inhale edilmeleri durumunda rat
ve insanlarda uzun biyopersistan fiberler gibi davranacağı beklenebilir. Bu durumda oluşacak patolojiler
fibrozis, akciğer kanseri ve mezotelyomadır. Tek duvarlı karbon nanotüpler ince olmakla birlikte; ancak
krizotil asbest liflerinden daha ince değildirler(27).
Krizotil lifleri insan akciğerlerinde non-biyopersistan kabul edilirler(28). In vivo hayvan çalışmalarında
nihai olarak karsinogenez ve özellikle mezotelyoma
gelişimini incelenmektedir. Bu çalışmalarda genel
olarak pozitif kontrol olarak amfibol tipi asbest kullanılmaktadır. Karbon nanotüplerin mezotelyoma
ile olan ilişkisi ilk defa 2008 yılında yapılan p53 geni
baskılanmış hayvanlarda intraperitoneal çok duvarlı
karbon nanotüp verilmesiyle mezotelyoma geliştiği
gösterilmiştir(29). Bu çalışmadan bir yıl sonra genetik
olarak sağlam ratlarda intraskrotal çok duvarlı karbon
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 397-401
399
400
Karbon Nanotüpler ve Pulmoner Toksisiteleri / Carbon Nanotubes and Pulmonary Toxicity
nanotüp verilmesinden 40 hafta sonra mezotelyoma
geliştiği gösterilmiştir(30). Poland ve arkadaşları(31)
uzun çok duvarlı karbon nanotüplerin (>15 µm) abdomen içine püskürtülmesi sonucu karın duvarında
asbest benzeri inflamasyon ve granülom formasyonu
oluştuğu ancak kısa boylu çok duvarlı karbon nanotüplerle bu reaksiyonların oluşmadığını bildirmişlerdir. Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada yine p53
geni baskılanmış ratlarda abdominal kaviteye farklı
konsantrasyonda çok duvarlı karbon nanotüp verilmiş, doz arttıkça mezotelyoma nedeniyle ölüm oranın arttığı gösterilmiştir. Yine bu çalışmada ratlarda
mezotelyomaya neden olan en düşük konsantrasyon
106 lif/rat olarak bildirilmiştir(32). Lam ve arkadaşları(33) farelerde tek seferde trakeaya tek duvarlı karbon
nanotüplerin püskürtülmesinin doza bağımlı olarak
epiteloid granülomlara ve ve interstisyel inflamasyona neden olduğunu göstemişlerdir. Yine bu çalışmada
bir grup fareye aynı miktarda kuvarz diğer bir gruba
aynı miktarda saf karbon partikülleri verilmiş ve yazarlar eşit miktardaki saf karbon ve kuvarz partiküllerine nazaran tek duvarlı karbon nanotüplerin daha
toksik olduğunu belirtmişlerdir.
ji camiası tarfından oldukça yakından takip edilmektedir. Şu ana kadarki literatür karbon nanotüplerin
hem nanopartikül özellikleri hem de konvansiyonel
fiber özelliklerine sahip olduğunu göstermiştir. Karbon nanotüpler kitle etkisinden daha ötede toksik etkilerinini olabileceğini göstemektedir. Örneğin aynı
miktardaki karbon nanopartiküllerinin kuvarzdan
daha fazla istenmeyen yan etkileri olduğu gösterilmiştir. Mezenkimal hücre çoğalmasını uyarabileceği
görülmektedir. Ancak şu ana kadarki çalışmalar yine
de gerçek yaşamdaki inhalasyonu yansıtmaktan uzak
olup, hava yolları ve parankimde yapay agregat birikiminden uzak maruziyet yöntemleri olan çalışma
yoktur. Karbon nanotüpler etkilerini oksidatif stres
ve inflamasyon yolu ile de göstermektedirler. Şu ana
kadarki çalışmalar granüloma, fibrozise ve mezotelyomaya da yol açabileceğini göstermektedir. Yeni literatülerle aksi gösterilene kadar karbon nanotüpler biyopersistan fiberler gibi kabul edilmeli ve aynı kontrol,
güvenli kullanım prosedürleri uygulanmalıdır.
Sentezin tipine bağlı olarak karbon nanotüpler aslında işlevlerinde çok da gerekli olmayan kontamine halde metaller barındırırlar. Kobalt, demir, nikel
ve molibden gibi toksik etkileri gösterilmiş metaller
sık bulunur. Bu metallerin özellikle redoks tepkimesi
üzerine etkileri vardır ve oksidatif strese neden olurlar(34). Bu nedenle karbon nanotüplerin toksik etkilerinden bahsedilirken bu solubl metallerin de toksik
etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.
1. Donaldson K, Aitken R, Tran L, Stone V, Duffin R, Forrest
G, et al. Carbon Nanotubes: A Review of Their Properties
in Relation to Pulmonary Toxicology and Workplace Safety. Toxicol Sci 2006; 92: 5-22.
2. Walters D, Ericson L, Casavant M, Liu J, Colbert D, Smith
K, et al. Elastic strain of freely suspended single-wall carbon nanotube ropes. Appl Phys Lett 1999; 74: 3803-5.
3. Yu MF, Files BS, Arepalli S, Ruoff RS. Tensile loading of ropes of single wall carbon nanotubes and their mechanical
properties. Phys Rev Lett 2000; 84: 5552-5.
4. Nikolaev P. Gas-phase production of carbon single-walled
nanotubes from carbon monoxide via the HiPco process: A
parametric study. J Vac Sci Technol 2001; 19: 1800-5.
5. Cientifica (2004). Nanotubes Report 2004. Cientifica.
6. Motta M, Li, Kinloch I, Windle A. Mechanical Properties
of Continuously Spun Fibers of Carbon Nanotubes. Nano
Lett 2005; 5: 1529-33.
7. Liu J, Rinzler AG, Dai H, Hafner JH, Bradley RK, Boul PJ,
et al. Fullerene Pipes. Science 1998; 280: 1253-6.
8. Jorio A, Saito R, Hafner JH, Lieber CM, Hunter M, McClure T, et al. Structural (n, m) determination of isolated
single-wall carbon nanotubes by resonant Raman scattering. Phys Rev Lett 2001; 86: 1118-21.
9. Hou PX, Xu ST, Ying Z, Yang QH, Liu C, Cheng HM. Hydrogen adsorption/desorption behavior of multi-walled
carbon nanotubes with different diameters. Carbon 2003;
41: 2471-6.
Bazı nanopartiküller biriktiği akciğerden kana ve beyine göç edebilmektedirler, uğrayabilmektedirler(35,
36)
. Karbon nanotüplerin bu özelliğe sahip olduğunu
gösteren henüz bir çalışma bulunmamakla birlikte, bu
partiküllerin plevraya göç edebilecekleri düşünülebilir.
Karbon naotüplerin toksisiteleri üzerine yapılan in vivo
çalışmalarda gerçek yaşama en yakın olan inhalasyon
tekniği kullanılmamakta genellikle trakeal instillasyon
yöntemi kullanılmaktadır. Ayrıca bu çalışmalarda normalden daha yüksek dozlar kullanılmaktadır. Oysaki
gerçek yaşamda çoğunlukla asbest liflerine olduğu gibi
bu partiküllere maruziyet inhalasyon yoluyla ve uzun
dönemde düşük konsantrasyonlarda olmaktadır. Tüm
bu çalışmalar değerlendirilirken bu metodolojik biaslar
da göz önünde bulundurulmalıdır.
SONUÇ
Karbon nanotüpler kendine has özellikleri nedeni
ile teknoloji ve endüstride pek çok kullanım alanın
giren teknoloji ürünü materyallerdirler. İmalat ve
kullanımdaki artış tahmini aynı zamanda maruziyet
olasılığını da arttırmaktadır. Bu nedenle de toksikoloGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 397-401
KAYNAKLAR
10. Thess A, Lee R, Nikolaev P, Dai H, Petit P, Robert J, et al.
Crystalline Ropes of Metallic Carbon Nanotubes. Science
1996; 273: 483-7.
11. Peigney A, Laurent C, Flahaut E, Bacsa RR, Rousset A.
Specific surface area of carbon nanotubes and bundles of
carbon nanotubes. Carbon 2001; 39: 507-14.
Bayram M.
12. Ye Y, Ahn CC, Witham C, Fultz B, Liu J, Rinzler AG, et al.
Hydrogen adsorption and cohesive energy of single-walled
carbon nanotubes. Appl Phys Lett 1999; 74: 2307-9.
13. Tran CL, Buchanan D, Cullen RT, Searl A, Jones AD,
Donaldson K. Inhalation of poorly soluble particles. II.
Influence Of particle surface area on inflammation and
clearance. Inhal Toxicol 2000; 12: 1113-26.
14. Duffin R, Tran CL, Clouter A, Brown DM, MacNee W,
Stone V, et al. The Importance of Surface Area and Specific
Reactivity in the Acute Pulmonary Inflammatory Response to Particles. Ann Occup Hyg 2002; 46(Suppl 1): 242-5.
15. Howard CV. Particulate Aerosols, Incinerators and Health. In: Nicolopoulou-Stamati P, Hens L, Howard CV, editors. Health Impacts of Waste Management Policies. Environmental Science and Technology Library. 16: Springer
Netherlands; 2000. p. 155-74.
16. Donaldson K, Tran CL. An introduction to the short-term
toxicology of respirable industrial fibres. Mutat Res 2004;
553: 5-9.
17. Mauderly JL, Snipes MB, Barr EB, Belinsky SA, Bond JA,
Brooks AL, et al. Pulmonary toxicity of inhaled diesel exhaust and carbon black in chronically exposed rats. Part I:
Neoplastic and nonneoplastic lung lesions. Res Rep Health
Eff Inst 1994; 68: 1-75; discussion 7-97.
18. Lee KP, Henry NW 3rd, Trochimowicz HJ, Reinhardt CF.
Pulmonary response to impaired lung clearance in rats following excessive TiO2 dust deposition. Environ Res 1986;
41: 144-67.
19. Gilmour PS, Ziesenis A, Morrison ER, Vickers MA, Drost
EM, Ford I, et al. Pulmonary and systemic effects of shortterm inhalation exposure to ultrafine carbon black particles. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 195: 35-44.
20. Borm PJ, Kreyling W. Toxicological hazards of inhaled nanoparticles--potential implications f for drug delivery. J
Nanosci Nanotechnol 2004; 4: 521-31.
21. Bernstein D, Castranova V, Donaldson K, Fubini B, Hadley J, Hesterberg T, et al. Testing of fibrous particles:
short-term assays and strategies. Inhal Toxicol 2005; 17:
497-537.
22. Davis JM, Brown DM, Cullen RT, Donaldson K, Jones A,
Miller BG, et al. A comparison of methods for determining
and predicting the pathogenicity of mineral fibres. Inhal
Toxicol 1996; 8: 747-70.
23. Coin PG, Roggli VL, Brody AR. Persistence of long, thin
chrysotile asbestos fibers in the lungs of rats. Environ Health Perspect 1994; 102(Suppl 5): 197-9.
24. Searl A, Buchanan D, Cullen RT, Jones AD, Miller BG,
Soutar CA. Biopersistence and durability of nine mineral
fibre types in rat lungs over 12 months. Annals of Occupational Hygiene 1999; 43: 143-53.
25. McDonald JC. Mineral fibre persistence and carcinogenicity. Ind Health 1998; 36: 372-5.
26. Kamstrup O, Davis JM, Ellehauge A, Guldberg M. The
biopersistence and pathogenicity of man-made vitreous
fibres after short- and long-term inhalation. Ann Occup
Hyg 1998; 42: 191-9.
27. Roggli VL, and Coin, PG. Mineralogy of asbestos. In: V. L.
Roggli TDO, and T. A. Sporn, editor. Pathology of Asbestos-related Diseases. 2nd ed. New York: Springer; 2003. p.
1-16.
28. Bernstein DM, Chevalier J, Smith P. Comparison of Calidria chrysotile asbestos to pure tremolite: inhalation
biopersistence and histopathology following short-term
exposure. Inhal Toxicol 2003; 15: 1387-419.
29. Takagi A, Hirose A, Nishimura T, Fukumori N, Ogata
A, Ohashi N, et al. Induction of mesothelioma in p53+/mouse by intraperitoneal application of multi-wall carbon
nanotube. J Toxicol Sci 2008; 33: 105-16.
30. Sakamoto Y, Nakae D, Fukumori N, Tayama K, Maekawa
A, Imai K, et al. Induction of mesothelioma by a single intrascrotal administration of multi-wall carbon nanotube in
intact male Fischer 344 rats. J Toxicol Sci 2009; 34: 6576.
31. Poland CA, Duffin R, Kinloch I, Maynard A, Wallace WA,
Seaton A, et al. Carbon nanotubes introduced into the abdominal cavity of mice show asbestos-like pathogenicity in
a pilot study. Nat Nanotechnol 2008; 3: 423-8.
32. Takagi A, Hirose A, Futakuchi M, Tsuda H, Kanno J. Dose-dependent mesothelioma induction by intraperitoneal
administration of multi-wall carbon nanotubes in p53 heterozygous mice. Cancer Sci 2012; 103: 1440-4.
33. Lam C-W, James JT, McCluskey R, Hunter RL. Pulmonary Toxicity of Single-Wall Carbon Nanotubes in Mice 7
and 90 Days After Intratracheal Instillation. Toxicol Sci
2004; 77: 126-34.
34. Ghio AJ, Stonehuerner J, Dailey LA, Carter JD. Metals
associated with both the water-soluble and insoluble fractions of an ambient air pollution particle catalyze an oxidative stress. Inhal Toxicol 1999; 11: 37-49.
35. Nemmar A, Hoet PHM, Vanquickenborne B, Dinsdale D,
Thomeer M, Hoylaerts MF, et al. Passage of Inhaled Particles Into the Blood Circulation in Humans. Circulation
2002; 105: 411-4.
36. Oberdorster G, Sharp Z, Atudorei V, Elder A, Gelein R,
Kreyling W, et al. Translocation of inhaled ultrafine particles to the brain. Inhal Toxicol 2004; 16: 437-45.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 397-401
401
402
Derleme Review
Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar
Pleural Effusion Due to Systemic Diseases
Dr. Dorina ESENDAĞLI, Dr. Emin MADEN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
ÖZET
Plevral efüzyon sık rastlanan bir klinik bulgudur. Birçok pulmoner ve ekstrapulmoner hastalığa bağlı olarak gelişebilir. Plevral efüzyon birçok sistemik hastalığa bağlı ortaya çıkar. Kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem,
genitoüriner sistem, endokrin sistem ve konnektif doku gibi hemen hemen tüm sistem patolojileri plevral efüzyona
neden olmaktadır. Kalp yetmezliği en sık transudatif efüzyon nedenidir. Romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis gibi konnektif doku hastalıkları sıklıkla eksudatif efüzyona neden olurlar. Kesin bir tanı koymak için plevral
efüzyonlu bir hastayı değerlendirirken sistemik hastalıklar göz önüne alınmalıdır. Bu makalede plevral efüzyona
neden olan sistemik hastalıklar derlenmiştir.
Anahtar Kelimeler: Plevral efüzyon, konnektif doku hastalıkları, vaskülit
SUMMARY
Pleural effusion is a frequently encountered clinical presentation. It is seen in various pulmonary and extrapulmonary diseases. Pleural effusion also develops due to many systemic diseases. Nearly all system pathologies
cause pleural effusion including cardiovascular system, gastrointestinal system, genitourinary system, endocrine
system and connective tissue. Heart failure is the most common cause of transudative effusion. Connective tissue
diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosis usually cause exudative effusion. Sytemic
diseases should be taken into account while evaluating patients with pleural effusion in order to make a definite
diagnosis. In this article systemic diseases causing pleural effusion are reviewed.
Keywords: Pleural effusion, connective tissue disease, vasculitis
Yazışma Adresi / Address for Correspondence
Doç. Dr. Emin MADEN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara
e-posta: [email protected]
DOI: 10.5152/gghs.2015.076
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
Esendağlı D, Maden E.
GİRİŞ
Plevral efüzyon pariyetal ve visseral plevra arasındaki
potansiyel boşlukta (plevral boşluk) sekresyon-absorpsiyon dengesinin bozulması sonucu sıvı birikimidir.
Plevral efüzyonun oluşmasında rol oynayan mekanizmalar sıvı yapımının artışı veya emiliminin azalması ile
ilgilidir. Kapiller damar duvarlarındaki geçirgenlik artışı, damar içi hidrostatik basınç artışı, plevral basıncının
azalması ve plevral onkotik basıncının azalması plevral
boşlukta sıvı birikimini arttırmaktadır(1). Plevral sıvının emiliminin azalmasına neden olan sitokin ve inflamatuar mediatörlerin salınımı, endokrin anormallikler, radyasyon ya da ilaç hasarı, anatomik anormallikler
ve lenfatiklerin tümörle infiltrasyonu gibi intrensek
nedenler ve solunum hareket kısıtlılığı, lenfatik blokajı, plevra içi basınç azalması ve artmış sistemik venöz
basınç gibi ekstrensek nedenler de plevral efüzyon oluşumuna neden olmaktadır.
Plevral efüzyon akciğer ve plevranın farklı hastalıklarına bağlı gelişebildiği gibi pulmoner sistem dışında
kardiyovasküler sistem (KVS) gastrointestinal sistem
(GIS), genitoüriner sistem hastalıkları (GÜS), konnektif doku hastalıkları gibi ekstrapulmoner sistem
patolojilerine bağlı olarak da plevral efüzyon gelişebilmektedir. Plevral efüzyonlu hastaya yaklaşımda
farklı sistem hastalıklarına bağlı efüzyonun tanı ve
yönetimi konusunda da bilgi sahibi olmak gereklidir.
Bu bölümde KVS, GIS, GÜS ve konnektif doku hastalıklarına bağlı gelişen plevral efüzyonların özellikleri
değerlendirilecektir.
KARDİYOVASKÜLER HASTALIKLARA BAĞLI
GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR
Plevral efüzyonun geliştiği en sık kardiyak patolojiler
arasında konjestif kalp yetmezliği, postkardiyak hasar sendromu, kalp cerrahisi sonrası ve perikard hastalıkları yer almaktadır.
Konjestif Kalp Yetmezliği
Kalp yetmezliğinde pulmoner kapiler basınç artışı
nedeniyle akciğerde interstisyel sıvı birikimine bağlı
olarak plevral efüzyon (PE) gelişmektedir. Kalp yetmezliğine bağlı PE genellikle bilateral olmakla birlikte
tek taraflı da olabilir. Unilateral PE daha çok sağ hemitoraksta görülür. Dispne varlığı, periferik ödem ve
altta yatan kalp yetmezliği tablosunun mevcut olduğu durumlarda özellikle bilateral PE varlığında tanısal
torasentez yapılması gerekli değildir; ancak göğüs ağrısı, ateş gibi atipik semptom varlığında, akciğer grafisinde kardiyomegali yokluğunda ve tedaviye rağmen
gerilemeyen PE gibi bazı durumlarda tanısal torasentez yapmak gereklidir(2).
Kalp yetmezliğinde PE çoğu zaman transuda vasfındadır ancak %25 oranda eksuda da olabilir. Diüretik
tedavi ve uzun süreli PE durumlarında plevra laktat dehidrojenaz (LDH) ve protein düzeyleri yükselebilir ve
Light kriterlerine göre sıvı biyokimyası eksuda vasfında olabilir. Bu durumlarda albümin gradienti ve protein düzeyi transuda eksuda ayrımı için kullanılmalıdır.
Serum albümin eksi plevral sıvı albümin değeri >1,2 g/
dL veya serum protein eksi sıvı protein >3,1 g/dL olması transudatif efüzyonu düşündürür. Kardiyak ventriküllerin akut distansiyonu sonucu ventriküllerden
salgılanan bir molekül olan N-terminal pro-brain natriüretik peptid (NT-proBNP) düzeylerindeki artış kalp
yetmezliğine bağlı PE tansında yararlıdır(2, 3).Efüzyondaki brain natriüretik peptid (BNP) düzeyinin yüksek
saptanması da tanıda oldukça yol gösterici olabilir(4).
Kalp yetmezliğindeki PE tedavisi diüretikler ve dijital
gibi diğer kalp yetmezliği tedavileridir, ancak nadiren
solunum sıkıntısına yol açan masif efüzyonlarda boşaltıcı torasenteze ihtiyaç duyulabilir.
Post-Kardiyak Hasar Sendromu (Dressler
Sendromu)
Miyokard veya perikard hasarı sonrası haftalar içinde
perikardit bulguları eşliğinde ateş, lökositoz, plevral
infiltrasyon ve efüzyon varlığında Dressler sendromu
akla gelmelidir. Bu sendrom miyokardiyal enfarktüs,
kalp cerrahisi, künt göğüs travması, pacemaker implantasyonu, anjiyoplasti gibi durumlar sonrası gelişebilir. Sendromun nedeni bilinmemektedir ancak
immünolojik kaynaklı olduğu düşünülmektedir(5). Sıklıkla manyetik görüntüleme (MI) veya cerrahi sonrası
2. veya 3. haftalarda göğüs ağrısı ve ateş şikâyetleri
şeklinde ortaya çıkar. Ancak bu sendromun ortaya çıkış zamanı 3. günden 1 yıla kadar bir aralıkta gerçekleşebilir. Perikardit eşlik eder ve hemen hemen tüm
hastalarda fizik muayenede perikardiyal sürtünme sesi
duyulur ve perikardiyal efüzyon vardır(5). PE eksuda
vasfındadır. Sıvıda pH ve glukoz düzeyleri normaldir.
Hastaların %30’unda plevral mayi hemorajik olabilir.
Tedavide aspirin, indometasin gibi antiinflamatuvar
ilaçlar ilk tercihtir, ancak şiddetli olgularda steroid tedavisi uygulanabilir. Hastalığının gelişmesini engellemek için profilaktik amaçla kolşisin verilebilir.
Perikard Hastalıkları
Perikard hastalıklarına genellikle sol taraflı transuda
vasfında PE gelişebilir(6). Perikardiyal hastalığa bağGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
403
404
Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar / Pleural Effusion Due to Systemic Diseases
lı gelişen efüzyonun pulmoner ve sistemik kapiller
basınç artışına bağlı olduğu düşünülmektedir(5). PE
‘nin sıklıkla sol taraflı olması nedeniyle perikardiyal
boşluktan plevral boşluğa direkt sıvı geçişi olabileceği
düşüncesini de ortaya çıkarmıştır. Tedavi altta yatan
perikard hastalığının tedavi edilmesidir.
GASTROİNTESTİNAL HASTALIKLARA BAĞLI
GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR
Hepatik Hidrotoraks
Hepatik hidrotoraks altta yatan kardiyak, pulmoner
veya plevral hastalık yokluğunda karaciğer sirozu ve
portal hipertansiyonu olan hastalarda ortaya çıkan
PE olarak tanımlanır. Portal hipertansiyonun nadir
bir bulgusudur, sirozlu hastaların %4-6’sında görülür
ve genellikle asidi olan hastalarda sıvının transdiyafragmatik geçişi sonucu oluşur(2). Hastaların %20
’sinde ultrasonografik incelemeye rağmen asit izlenemeyebilir. Sıvı %80’ e yakın hastada sağ taraflıdır, bilateral veya sol taraflı da olabilir. Masif PE gelişebilir.
Bu hastalarda dispne, non-prodüktif öksürük, plevritik göğüs ağrısı, yorgunluk ve hipoksemi görülebilir(7).
Efüzyonun nedeni azalmış plazma onkotik basıncıdır. Efüzyon genellikle transuda vasfındadır. Sirozlu
hastalarda artmış spontan bakteriyel plörit riski nedeniyle ve diğer kardiyak ve pulmoner hastalıkları
dışlamak için bu hastalara mutlaka tanısal torasentez
yapılmalıdır. Rutin sıvı biyokimyasal analizler yanında amilaz düzeyi de pantreatik asit ve malign hastalıkları dışlamak için ölçülmesi önerilir(8).
Hepatik hidrotoraks tedavisi asit tedavisine yönelik
olmalıdır. Asit tedavi edilmediğinde transdiyafragmatik geçiş nedeni ile hidrotoraks devam edecektir.
Tuzdan fakir diyet ve diüretik tedavi ilk seçeneklerdir.
Karaciğer transplantasyonu, trans jugular intra hepatik portal sistemik şant (TIPS) diğer tedavi alternatifleridir(8).
Pankreatite Bağlı PE
Akut pankreatitte gelişen plevral efüzyon genelde az
miktarda olup, primer hastalığın tedavisi ile gerilebilir. Ancak kronik pankreatitlerde pankreas duktusun
plevral boşluğuna bir fistül aracılığı ile açılması veya
pankreatit komplikasyonu olan psödokistin rüptürünü takiben pankreatik sıvıların plevral boşluğuna
dökülmesine sekonder olarak masif plevral efüzyon
gelişebilir. Bu tip efüzyonlarda amilaz seviyesinin çok
yüksek olması (genelde 1000 IU/L üzerinde) tanı koydurucudur(9). Amilaz yüksekliği özofagus perforasyoGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
nunu takiben gelişen plevral efüzyonlarda da saptanabilir. Ayrıca eğer alınan örnekte besin partikülleri
görülürse ilk olarak özofagus rüptürü akla gelmelidir.
Karaciğer Transplant Sonrası Gelişen PE
Karaciğer transplantı olan hastalarda plevral efüzyon
genelde post-op ilk haftada gelişir(10). Transuda vasfında olup, sağ hemitoraksta yerleşir ve az miktarda
olması nedeniyle spontan olarak geriler. Eğer plevral
efüzyon sebat ederse veya artarsa biloma, hematoma
veya abse gibi komplikasyonlar akla gelmelidir.
KONNEKTİF DOKU HASTALIKLARINA BAĞLI
GELİŞEN PLEVRAL EFÜZYONLAR
Konnektif doku hastalıklarında plevrayı tutan immün veya nonimmün inflamasyona bağlı artan kapiller geçirgenliğine ikincil olarak plevral efüzyon gelişebilir(11).
Romatoid Artrit (RA)
Romatoid artritli hastalarda ortaya çıkan PE genellikle az miktarda ve asemptomatiktir. Semptomatik PE
romatoid artritli hastaların yaklaşık %3-5’inde görülür. Efüzyon genellikle tek taraflıdır (yaklaşık %70) ve
sol tarafta görülür(12). Bilateral veya gezici de olabilir.
Plevral efüzyon akciğerdeki nodüllerin nekroza uğrayıp kaviteleştikten sonra plevraya açılması ve böylece
bronkoplevral fistülün oluşması ile ortaya çıkmaktadır. RA hastalarında PE genellikle RA tanısından yıllar
sonra ortaya çıkar ancak %25 hastada eklem hastalığı
ile birlikte eş zamanlı görülebilir. PE geçici, tekrarlayan veya kronik karakterde olabilir. Hastalarda göğüs
ağrısı, ateş ve masif efüzyonlarda nefes darlığı belirtileri ortaya çıkabilir.
Torasentez ile alınan plevral sıvı seröz, sarı-yeşil
renkte, süt gibi veya hemorajik vasıflarda olup eksuda vasfındadır. Kimyasal analizinde sıvı protein konsantrasyonu yüksek, pH düşük, LDH yüksek ve glukoz düşüktür. Kronik PE‘lerde pH <7,20, glukoz <40
mg/dL, LDH >700U/L, romatoid faktör (RF) titresi
>1/320 şeklinde sıvı biyokimyasal özelliği gözlenir (12).
Düşük kompleman seviyeleri ve uzun süreli efüzyonlarda kolesterol düzeyi yüksek saptanabilir (>200 mg/
dL). Sitoloji incelemesinde beyaz küre sayısı <5000/
mm3, lenfosit hâkimiyeti görülür ancak akut dönemde nötrofil ve eozinofil hücreler de bulunabilir(13).
Adenozin deaminaz (ADA) değeri artmış tespit edilebilir. Düşük glukoz düzeyi kalınlaşmış plevradan plevral boşluğa azalmış glukoz geçişi veya iltihaplı plevrada artmış glukoz tüketimi nedeniyle olabilir. Uzun
Esendağlı D, Maden E.
süre bekleyen PE’lerde süt görünümlü sıvı izlenebilir.
Nötrofil lizizi nedeniyle plevral boşluğa salınan kolesterol ve lesitin-globulin komplekslerinin kalınlaşmış
plevradan parietal lenf nodlarına drene olamaması
nedeniyle psödoşilatoraks gelişebileceği gibi nadiren
RA’da ortaya çıkan sekonder amiloidozis nedeniyle
lenfatik obstrüksiyona bağlı şilotoraks da gelişebilir.
Tanıda plevra biyopsisi tanısal değildir. Normal mezotel hücrelerinin yerini almış dev multinukleer hücreli
epiteloid hücreler görülür.
Romatoid artritte plevral efüzyonun özellikleri ampiyemde de benzer şekilde görülmesi nedeniyle ayırıcı
tanıda yayma ve kültür tetkiklerinin de yapılması oldukça önemlidir. Yayma ve kültür nagatiftir ve steril
ampiyematöz PE şeklinde tanımlanır.
Romatoid artrit hastalarında PE tedavisi için sistemik
steroid tedavisinin yanında intraplevral steroid enjeksiyonu ve intraplevral fibrinolitik tedavisi kullanılmasını öneren araştırmalar vardır, ancak intraplevral KS
ve fibrinolitik tedavinin yararı tartışmalıdır(12). Plöredez ve ileri derece plevral kalınlaşması olan olgularda
dekortikasyon tedavisinin yararı da tartışmalıdır.
Sistemik Lupus Eritematozus
Hastaların %30-50 oranında hastalığın seyri sırasında semptomatik plevral enflamasyon plevra bulguları
saptanabilir ve %5-10 hastada hastalığın ilk belirtisi
olabilir(11, 14). Hastalığın plevra tutulumunun tipik bulguları plöritik göğüs ağrısı, dispne, öksürük ve ateştir(13).
Plevral efüzyon genelde bilateraldir ve eksuda vasfındadır. Plörit kompleman sistemin aktivasyonuyla
lokalize immün inflamasyon sonucu gelişir. Plevral
sıvının LDH düzeyi (<500 U/L) ve protein düzeyi
(>3,5 g/dL) yüksektir. Lökosit sayısı 500-15000 mL
arasında değişir(15). Glukoz düzeyi düşüktür ancak
romatoid artrit vakalarındaki kadar düşük değildir.
Sitolojik incelemede hücre sayısı artmış bulunur.
Plevral sıvıda bakılan antinükleer antikorlar (ANA)
düzeyi >1/160 veya sıvıdaki ANA/serum ANA >1
oranında yüksek saptanabilir(2). Ancak neoplastik
efüzyonlarda, özellikle lenfomalarda da artabildiği
için tanısal değildir(11). LE hücrelerin gösterilmesi
oldukça tanısal bir yöntemdir ancak uzun hazırlık
zamanı gerektirdiğinde günümüzde yaygın kullanılmamaktadır(12-16).
Sistemik lupus eritematozusdaki (SLE) plevral bulgular NSAİİ’lere ve düşük doz steroidlere oldukça iyi yanıt verir ancak bazı olgularda daha yüksek doz steroid
kullanımı da gerekebilir. İlaçlara bağlı gelişen lupusta
da PE geliştiği unutulmamalıdır.
Sjögren Sendromu (SS)
Ekzokrin bezlerin ve akciğer, tiroid, böbrek ve hepatobiliyer kanal gibi birçok ekstraglandüler bölgelerin
lenfosittik infiltrasyonu ile karakterize olan primer
Sjögren Sendromunda PE nadirdir(17). PE daha çok RA
veya SLE’ye sekonder SS hastalarında gözlenir. Plevral sıvı eksuda vasfında olup yüksek B lenfosit içeriğine (özellikle CD3 ve CD20+) sahiptir(11). Plevral sıvıda
pH ve glukoz düzeyi normal, ADA düzeyi düşüktür.
RF ve ANA titreleri ile birlikte anti SS-A/anti SS-B antikorları genellikle pozitiftir. Efüzyon spontan olarak
veya steroid tedavisi ile geriler.
Eozinofilik Granülomatöz Polianjit (Churg Strauss
sendromu)
Astım, eozinofili (>%10), paranazal sinüzit, pulmoner infiltrasyon, mononöritis multiplex ve vaskülit
ile seyreden bu nadir sendromda da plevral efüzyona
oldukça sık (%30 oranında) rastlanmaktadır. PE patogenezinde vaskülit nedeni ile mikro sirkülasyonda
geçirgenlik artışı ve alttaki akciğer parankiminde infarkt oluşumunun rol oynadığı düşünülmektedir. Bir
başka teori interlobar konnektif dokunun eozinofil ilfiltrasyonu nedeni ile lenf nodlarının tıkanıklığı ve dilatasyonuna bağlı PE geliştiği varsayımıdır(11). Plevral
sıvı genellikle hemorajiktir ve yüksek oranda eozinofil
içermektedir. Steroid tedavisine iyi cevap verir.
Granülomatöz Polianjit (Wegener granülomatozu)
Üst ve alt solunum yollarını ve böbrekleri etkileyen
bir küçük damarların nekrotizan granülomatöz vasküliti olan Wegener’ granülomatoziste PE insidansı
%5-55 arasında değişir(11, 18). Patogenez tam olarak bilinmemektedir. Akciğer parankim enfarktı, hipertansiyona bağlı kalp yetmezliği veya böbrek yetmezliği
nedeniyle geliştiği düşünülmektedir. PE genellikle tek
taraflı, az miktarda ve eksuda vasfındadır. Plevra biyopsisinde nekrozlu granülomatöz inflamasyon saptanabilir(11). PE genellikle klinik sorun oluşturmaz ve
kendiliğinden veya immün süpresif tedavi ile geriler.
Behçet Hastalığı
Tekrarlayan oral ve genital aftöz ülserler, üveit ve cilt
lezyonları ile karakterize sebebi bilinmeyen bir inflamatuvar hastalık olan Behçet Hastalığında akciğer tutulumu nadirdir ve PE da nadir olarak görülür. PE gelişiminde patolojik mekanizma süperiyor vena kava,
subklaviyan ve internal jugular ven gibi büyük santral
venlerin trombozuna sekonder ortaya çıkan obstrükGüncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
405
406
Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar / Pleural Effusion Due to Systemic Diseases
siyondur(11). PE transuda veya şilotoraks vasfında
olabilir(19, 20). Şilotoraksın subklavian venin trombozunun torasik kanal girişini tıkamasına bağlı geliştiği
düşünülmektedir. Şilotoraksın tedavisi güçtür. Bazı
hastalar steroid tedavisine iyi yanıt verebilir. Göğüs
tüpü drenajı ve plöredez düşünülebilir.
Sarkoidoz
Sarkoidozda plevra tutulumu sık değildir. İnsidansı %0,7-10 arasında değişir(11). Bir araştırmada toraks ultrasonografi (USG) ile sarkoidoz hastalarının
%2,8’inde PE saptanmış(21). PE gelişen sarkoidozlu
hastalar genellikle yaygın parankim tutulumu ve
ekstrapulmoner tutulumu olan hastalardır. PE genellikle az miktarda ve sağ taraflıdır (%45). Sıvı sıklıkla serözdür, ancak kanlı, bulanık veya şilöz olabilir(22). Genellikle eksuda vasfındadır, ancak transuda
vasfında da olabilir. Yaygın parankim tutulumu ve
PE olan hastalarda sarkoidoza bağlı PE’den şüphelenilmelidir. Kesin teşhis plevra biyopsisinde nonkazeifiye granülomatöz iltihap tespiti ile konur. PE
1-3 ayda kendiliğinden geriler. Semptomatik veya
tekrarlayan efüzyonlarda steroid tedavisi düşünülmelidir.
Nefrotik Sendrom
Nefrotik sendromlu hastalarda aşırı plazma protein
kaybına bağlı olarak hipoalbüminemi ortaya çıkması
sonucu hastalarda PE gelişir. PE genellikle bilateral ve
transuda vasfındadır. PE sıklığı %0,1-1 arasındadır(2).
Tanı transudatif efüzyona eşlik eden hipoalbüminemi ve proteinüri varlığı ile konur. Nefrotik sendromlu hastaların 3 te 1’lik kısmında renal ven trombozu
saptanmıştır ve PE ile hastalarda pulmoner emboli
varlığı dışlanmalıdır(25). Altta yatan renal problemin
düzelmesi ile PE geriler. Tekrarlayan torasentez protein kaybına yol açacağından dolayı kaçınılmalıdır.
Ürinotoraks
Üriner obstrüksiyon, travma, başarısız nefrostomi,
retroperitoneal inflamasyon ve böbrek biyopsi sonrasında retroperitoneal bölgeden idrarın plevral aralığa geçip birikmesi ürinotoraks olarak tanımlanır(2).
Plevral sıvı idrar gibi görünümündedir ve idrar gibi
kokar(26). Sıvıda bakılan kreatin düzeyi kandaki değerinden yüksek ise kesin tanı konur. Obstrüksiyona sebep olan nedeni ortadan kalkmasıyla birlikte plevral
sıvı hızla gerilemektedir.
PE Görülen Diğer Konnektif Doku Hastalıkları
Meigs’ Sendromu
Daha önce bahsedilen konnektif doku hastalıkları dışında polimyozit- dermatomyozit, sistemik skleroz,
mikst konnektif doku hastalığı, ankilozan spondilit,
dev hücreli artrit, Kawasaki hastalığı gibi hastalıklarda da nadiren plevral efüzyon izlenebilir(11, 23).
Benign solid over tümörleri ile birlikte asit ve PE varlığı Meigs sendromu olarak tanımlanmıştır. En sık
Meigs sendromuna neden olan tümörler over fibroması, over kisti, tekoma, uterus leiomyomudur(27).
Primer tümörden aşırı sıvı salgılanmasına bağlı asit
ve PE geliştiği düşünülmektedir. Asit gelişimi sonrası
transdiyafragmatik geçiş ile PE ortaya çıkmaktadır.
Meigs Sendromlu hastalarda artmış serum CA 125
düzeyi görülebilir(27, 28). PE %70 sağda, solda (%10)
veya bilateral (%20) de olabilir(2). Plevral sıvı eksuda
vasfındadır. Batında kitle, asit ve PE saptanan tüm
bayanlarda bu sendromdan şüphelenilmelidir. Tümör
çıkarıldığında asit ve PE kaybolur. Bu durum aynı zamanda tanıyı da kesinleştirir.
GENİTOÜRİNER HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN
PLEVRAL EFÜZYONLAR
Periton Diyalizi
Hem akut hem kronik periton diyalizinde erken veya
geç dönemde plevral efüzyon gelişebilir. Periton diyalizi yapılan hastalarda PE insidansı %1,6 olarak bildirilmiştir ve genellikle diyalize başlandıktan sonra
1-8 günlerde ortaya çıkar(2, 24). Çoğu zaman (%90) sağ
hemitoraksta gelişir ve az miktardadır. Diyalizat sıvının transdiyafragmatik geçişine bağlı plevral boşlukta
sıvı birikmektedir. LDH ve protein düşük iken glukoz düzeyi serum ve diyalizattaki glukoz seviyesinin
arasındadır. Periton diyalizine bir süre ara verilmesi
plevral sıvının azalmasına neden olacaktır ancak bazı
olgularda diyafragmanın onarımı için cerrahi girişim
gerekmektedir.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
Overyan Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS)
Özellikle human koryonik gonadotropin (hCG) ile
ovülasyon indüksiyonu sonuç ortaya çıkan ciddi bir
komlikasyondur. Over büyümesi, asit, PE, hipovolemi, hemokonsantrasyon ve oligüri ile karakterizedir.
Günümüzde invitro yardımcı fertilizasyon yöntemlerinin kullanımındaki artış ile birlikte daha sık görülmeye başlanmıştır. Invitro fertilizasyon ile ovulasyon
yapılan hastaların yaklaşık %3’ünde ortaya çıkmak-
Esendağlı D, Maden E.
tadır(27). Hamilelik ile sonuçlanan durumlarda daha
sıktır. Over tarafından periton boşluğuna salınan bir
vazoaktif peptid veya sitokin sonucu asit ve PE oluştuğu düşünülmektedir. En fazla suçlanan maddeler
interleukin-6 (IL-6) ve vascular endothelial growth
factor (VEGF) dür. OHSS hastalarının serum VEGF
düzeyleri artmaktadır. OHSS nedenli PE genellikle
hCG enjeksiyonu sonrası 7-14. günlerde görüldüğü ve
daha çok sağ tarafta ortaya çıktığı (%53) bildirilmiştir,
bilateral ve sol taraflı da olabilir(2). Sıvı eksuda vasfındadır. Sıvıda artmış IL-1, IL-6, IL-8 ve tümör nekroz
faktör alfa düzeyleri bulunabilir(2). OHSS insidansı serum östrojen düzeyi ve over folikül sayısı takip edilerek önlenebilir. Over folikül sayısı 15’in üzerine çıktığında hCG kesilmelidir. Tedavi hemokonsantrasyonu
ve böbrek yetmezliğini düzeltmek için sıvı replasmanı
ve terapötik torasentezdir(27).
SONUÇ
Sonuç olarak akciğer ve plevranın enfeksiyon, malignite ve diğer hastalıklarının yanında birçok sistemik
hastalık plevral efüzyona neden olmaktadır. PE ayırıcı tanısında hastaların tüm sistemlerinin ayrıntılı
değerlendirilmesi gereklidir. Ayrıntılı bir ön değerlendirme PE ayırıcı tanısında birçok gereksiz işlemin
yapılmasını engelleyecek, erken tanı ve tedavi imkanı
sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1. Lai-Fook SJ. Pleural mechanics and fluid exchange. Physiol Rev 2004; 84: 385-410.
2. Sahn SA, Huggins JT, San Jose E, San Jose E, Alvarez-Dobano JM, Valdes L. The art of pleural fluid analysis. Clin
Pulm Med 2013; 20: 77.
3. Liao H, Na MJ, Dikensoy O, Lane KB, Randal B, Light
RW. Diagnostic value of pleural fluid N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in patients with cardiovascular diseases. Respirology 2008; 13: 53-7.
4. Porcel JM. Utilization of B-type natriuretic peptide and
NT-proBNP in the diagnosis of pleural effusions due to
heart failure. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 215-9.
5. Light RW. Pleural effusion secondary to diseases of the heart. Pleural Diseases. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 2657.
6. Maisch B, Seferović PM, Ristić AD, Erbel R, Rienmüller R,
Adler Y, et al. Guidelines n the diagnosis and management
of pericardial diseases executive summary; The Task force
on the diagnosis and management of pericardial diseases
of the European society of cardiology. Eur Heart J 2004;
25: 587-610.
7. Cardenas A, Kelleher T, Chopra S. Review article: hepatic
hydrothorax. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 271-9.
8. Light RW. Transudative pleural effusion. Pleural Diseases. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 120-32.
9. Joseph J, Viney S, Beck P, Strange C, Sahn SA, Basran GS.
A prospective study of amylase-rich pleural effusions with
special reference to amylase isoenzyme analysis. Chest
1992; 102: 1455-9.
ENDOKRİNOLOJİK HASTALIKLARA BAĞLI GELİŞEN
PLEVRAL EFÜZYONLAR (HİPOTİROİDİ/MİKSÖDEM)
Miksödeme bağlı PE nadirdir. Ancak ağır seyreden
hipotiroidi vakalarında plevral, perikardiyal ve peritoneal sıvıya sık rastlanmaktadır. Sıvı artmış vasküler
geçirgenliğine bağlı oluşur ve genelde eksuda vasfındadır(29).Ancak perikardiyal efüzyon ile eş zamanlı
oluşursa plevral sıvı genellikle transudadır. Sıvı miktarı az ve inflamatuvar özellikleri taşımaz. Miksödemle ilişkili plevral efüzyonların tedavisi tiroid hormon replasmanıdır(8).
İlaç Kullanımına Bağlı Plevral Efüzyon
Çeşitli ilaçların kronik kullanımı plevranın inflamasyonuna ve plevral sıvı birikimine yol açabilir(30). Şüphe
edildiği zaman ayrıntılı öykü alınması sonrasında örnekleme yapılıp kimyasal analizi yapılması gerekmektedir. Plevral sıvı uni- veya bilateral olabilir, eksuda
vasfındadır ve bol eozinofil lökositler içermektedir.
Hastanın periferik kanında da eozinofili görülebilir. Çeşitli kemoterapötikler (metotreksat, busulfan,
melfalan...) antimikrobikler (INH, nitrofurantoin,
tetrasiklin), kardiyovasküler ilaçlar (amiodaron, varfarin, prokainamid...) antiinflamatuar ilaçlar (NSAİD,
penisilamin), SLE benzer sendrom yapanlar (INH,
kinidin, hidantoin, hidralazin...) gastrointestinal ilaçlar (meselamin) nöromuskuler ilaçlar (bromokriptin,
pergolid...) ve psikiyatride kullanılan ilaçlar (klozapin,
prozac, NSAİD) plöreziye yol açabilirler. Altta yatan
mekanizma: ilaçlara bağlı hücre ve dokularda oksidan
hasar veya endotel hücrelerine direk sitotoksik etki
göstermelerine bağlı olur. İlaç tedavisinin kesilmesi
plevral efüzyonun da gerilemesine yardımcı olacaktır.
10. Paolo Feltracco, Cristiana Carollo, Stefania Barbieri, Tommaso Pettenuzzo, Carlo Ori. Early respiratory complications after liver transplantation. World J Gastroenterol
2013; 19: 9271-81.
11. Ferreiro L, Alvarez-Doba-o JM, Valdés L. Systemic diseases and the pleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.
12. Balbir-Gurman A, Yigla M, Nahir AM, Braun-Moscovici
Y. Rheumatoid pleural effusion. Semin Arthritis Rheum
2006; 35: 368-78.
13. Avnon LS, Abu-Shakra M, Flusser D, Heimer D, Sion-Vardy N. Pleural effusion associated with rheumatoid
arthritis: what cell predominance to anticipate? Rheumatol Int 2007; 27: 919-25.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
407
408
Sistemik Hastalıklara Bağlı Plevral Efüzyonlar / Pleural Effusion Due to Systemic Diseases
14. Kamen DL, Strange C. Pulmonary manifestation of systemic lupus erythematosis. Clin Chest Med 2010; 3: 479-88.
15. Keane MP, Lynch JP 3rd. Pleuro pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Thorax 2000; 55:
159-66.
16. Sushma Gulhane, Nitin Gangane. Detection of lupus erythematosus cells in pleural effusion: An unusual presentation of systemic lupus erythematosus J Cytol 2012; 29;
77-9.
17. Teshigawara K, Kakizaki S, Horiya M, Kikuchi Y, Hashida
T, Tomizawa Y, et al. Primary Sjogren’s syndrome complicated by bilateral pleural effusion. Respirology 2008; 13:
155-8.
18. Polychronopoulos VS, Prakash UB, Golbin JM, Edell ES,
Specks U. Airway involvement in Wegener’s granulomatosis. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33: 755-75.
19. Cöplü L, Emrí S, Selçuk ZT, Kalyoncu F, Balkanci F, Sahín
AA, et al. Life threatening chylous pleural and pericardial
effusion in patient with Behçet Syndrome. Thorax 1992;
47: 64-5.
20. Husain SJ, Sadiq F, Zubairi AB, Khan JA. Massive unilateral chylous pleural effusion: a rare initial presentation of
Behçet’s Syndrome. Singapore Med J 2006; 47: 978-80.
21. Huggins JT, Doelken P, Sahn SA, King L, Judson MA.
Pleural effusions. In series of 181 outpatients with sarcoidosis. Chest 2006; 129; 1599-604.
Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2015; 3 (3): 402-408
22. Kumar S, Verma SK, Singh R, Prasad R. Hemorrhagic
pleural effusion due to sarcoidosis: a brief review. Ann
Thorac Med 2009; 4: 27-31.
23. Kanathur N, Lee-Chiong T. Pulmonary manifestations of
ankylosing spondylitis. Clin Chest Med 2010; 31; 547-54.
24. Lew, Susie Q. Hydrothorax: pleural effusion associated
with peritoneal dialysis. Peritoneal Dialysis International
2010: 13-8.
25. Light RW. The undiagnosed pleural effusion. Clin Chest
Med 2006; 27: 309-19.
26. Garcia-Pachon E, Padilla-Navas I. Urinothorax: case report and review of the literature with emphasis on biochemical diagnosis. Respiration 2004; 71: 533-6.
27. Light RW. Pleural effusion in obstetrics and Gynecology.
Pleural Diseases. 5th ed. Wolters Kluwer 2007; 272-7.
28. Patsner B. Meigs syndrome and false positive preoperative
serum CA-125 levels: analysis of ten cases. Eur J Gynecol
Oncol 2000; 21: 362-3.
29. Gottehrer A, Roa J, Stanford GG, Chernow B, Sahn SA.
Hypothyroidism and pleural effusions. Chest 1990: 11302.
30. Morelock SY, Sahn SA. “Drugs and the pleura.” Chest
1999; 116: 212-21.

Benzer belgeler

108-113 malign mezotel

108-113 malign mezotel Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzzet Baysal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Cerrahisi Kliniği, Bolu

Detaylı