Fistulizan Crohn Hastalığı Tedavisi

Fistüllü Crohn Hastalığı Tedavisi
Dr.Ahmet TEZEL
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi
IBH Okulu - 2012
Tanım
fistül traktı
fistül ağzı
fistül
abse
inflame brs
A.Tezel
•
İki epitel döşeli bölge arasındaki
anormal bağlantılar
•
CH ilk tanımlandığından beri biliniyor
Nasıl bir hastalık ?
fistül = aktif hastalık
Crohn hastalığının en agresif fenotipi !
Van Assche G. J Crohn’s & Colitis . 2010 ; 63-101
Schwartz D. Med Cli N Am. 2010 ; 94: 19-34
Nielsen OH. Nature Gastroenterol& Hepatol 2009 ; 6(2): 92-106
Tozer PJ. Aliment Pharm Ther 2011 ; 33(1): 5-22
A.Tezel
CH doğal gidişi değişken bir hastalıktır !
(1974 – 2000 , n= 2002 ortalama 10 yıl takip )
%
100
90
80
penetran
70
60
50
striktüran
40
30
inflamatuvar
20
10
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002;5: 244 - 50
ay
Fistül gelişme şansı
• Yaşam boyu % 20 – 40,
• % 45’inde tanıda, tanı öncesi fistül var,
• Kümülatif risk ilk 10 yılda % 33, 20 yılda % 50
VERİLER ÇELİŞKİLİ
Bressler B. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:1283 – 1293
Judge TA Kirschner’s Inflammatory Bowel Disease .2004: pp 700 – 17.
Schwartz DA.Gastroenterology 2002; 122: 875 – 80.
Makowiec F .Gut 1995; 37: 696 – 701.
A.Tezel
Kimler risk altında ?
• Erkek cins
• Distal hastalık
• Hastalık yaşının
gençlikte başlaması
• Beyaz ırk dışı ırklar
• Sefardik Yahudi etnik
grup
Tozer PJ. Aliment Pharm Ther 2011 ; 33(1): 5-22
A.Tezel
1
0,75
0,5
0,25
penetran
striktüran
inflamatuvar
0
Cosnes J. Inflamm Bowel Dis 2002;5: 244 - 50
Fistülizan CH’nın doğal gidişi
• % 10’u spontan olarak iyileşiyor,
• % 34 hastada en az bir kez nüks,
• Multipl nüks olan hastada % 83
cerrahi girişim
• % 23 olguda barsak rezeksiyonu
Bressler B. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:1283 – 1293
Bell SJ. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17:1145 – 1151
Schwartz DA. Gastroenterology 2002; 122:875 - 80
A.Tezel
Fistül nasıl oluşuyor ?
•
•
•
Transmural inflamasyon
Mukozal engelin ortadan kalkması ve onarılamaması
• Fibroblastların migrasyon, kontraksiyon ve ekstrasellüler
matriks salgılamasında bozukluklar
• Epitel hücrelerinin mezenkimal fenotipe değişimi, invaziv
potansiyel kazanması
Luminal bakteriler
Nielsen OH. Nature Rev Gastroenterol & Hepatol 2009;6: 92 -106
A.Tezel
Tedavi planı
Gastroenterolog, Cerrah işbirliği gerekir
Nutrisyon uzmanı ve Radyolog ekibin diğer parçalarıdır
Fistül orjini ve anatomisini belirle,
Köken aldığı intestinal loopu değerlendir ( inflamasyon ve stenoz ),
Septik komponentleri ( abse ) sapta / dışla,
Olaya katılan organları ( vajina, mesane) ve semptomlara
katkısını araştır,
• Hastanın nutrisyonel durumunu değerlendir.
•
•
•
•
A.Tezel
Crohn Hastalığında fistüller
• İnternal fistüller
– Entero-enterik fisüller
• İleo-sigmoidal fistüller
• Kolo-gastrik fistüller
– Entero-vesikal fistüller
– Entero-vajinal fistüller
• Eksternal fistüller
– Entero-kutan fistüller
– Perianal fistüller
– Peristomal fistüller
A.Tezel
Klinik tanı
•Ağrı, kızarıklık, şişlik, akıntı
•Diyare
•Malodor,fekaloid kusma
•Sık üriner sistem infeksiyonları,
pnömoüri, dizüri
•Vaginal akıntı, vaginal yol ile gaz ve
fekal materyel gelmesi
A.Tezel
Crohn hastalığında fistüller
9%
6%
3%
3%
Perianal
Entero-enterik
rekto-vaginal
entero-kutan
24%
55%
entero-vesikal
diğerleri
Osterman M. Gastroenterol Cli N Am 2006;35: 795- 820
Schwartz DA. Gastroenterology 2002; 122: 875 – 80.
A.Tezel
Perianal fistüller
• Basit
–
–
–
–
Tek eksternal açılımlı
Abse bulguları yok
Rektovajinal fistül yok
Anorektal striktür yok
–
–
–
–
Multip eksternal açılımlı
Abse bulguları var
Rektovajinal fistül olabilir
Rektal darlık olabilir
• Kompleks
• Dentat çizgi ile ilişkisine
göre
– Low
– High
A.Tezel
Fistüllerde anatomik ilişkileri saptama
•
•
•
•
•
•
•
•
Abdominal US
Gastrointestinal pasaj grafileri*, enteroklizis
Entero-kutan fistüllerde fistülografi ?
MRI*
Abdominal CT
Endorektal US *
Sistoskopi
Indium 111 ile işaretlenmiş lökosit kullanılarak
sintigrafi yapılabilir
Perianal fistüllerde anestezi altında muayene !
A.Tezel
Perianal fistüllü CH’da tanı
MRI = %87
• Fistül anatomisinin gösterilmesi
• Septik komponentin saptanması
EUS = % 91
• Perirektal abse
• Sfinkter bütünlüğünün değerlendirilmesi
EUA = % 91
•
•
•
•
•
İç ağzın görülmesi
Septik komponentin değerlendirilmesi
Darlık değerlendirilmesi
Seton uygulanması
Abse drenajı
Her hangi ikisinin kombinasyonu ile tanı = 100%
Schwartz DA. Med Cli N Am. 2010; 94: 19-34
Nielsen OH. Nature Gastroenterol & Hepatol 2010 ; 6:92-106
Tozer PJ. Aliment Pharm Ther 2011 ; 33(1): 5-22
Fistül teşhis ve tanımında
ECCO 2010
ECCO önerisi 9A , 9B
• MRI tercih edilen prosedür olmalıdır. Doğruluğu yüksek ve
non-invaziv. Basit fistüllerde rutin olarak önerilmez. [EL2b,
RGB]
• EUA sadece tecrübeli cerrahların elinde altın standart olarak
kabul edilir. Cerrahiye geçiş kolaylığı nedeni ile tercih edilse
de, hasta onayının baştan alınarak istenmeyen sonuçlar
engellenmelidir. [EL5, RGD]
https://www.ecco-ibd.eu/
Fistül teşhis ve tanımında,
ECCO 2010
ECCO önerisi 9C, 9D
• EUS, uzmanlık gerektirebilir, ancak eğer rektal stenoz yoksa,
anestezi altında muayeneyi tamamlamada MRI’a eşdeğer
kabul edilir. [EL2B, RGB].
• Fistülografi önerilmez [EL3 RGC]
• Birlikte olan rektal inflamasyonun prognoz ve tedavi
sonuçlarına etkisi olduğundan, [EL2B, RGC]
rektosigmoidoskopik inceleme inisyal tetkiklerde
kullanılmalıdır.
https://www.ecco-ibd.eu/
Metabolik/genel durumun düzeltilmesi
•
•
•
•
A.Tezel
Abse oluşumu, yara infeksiyonu ve sepsis ile
savaşım,
•
•
•
Varsa abse odağının drenajı
Cilt debridmanı, cilt koruyucu önlemler
Uygun antibiyotik tedavisi
•
Fistül debisini değerlendirme
Sıvı ve elektrolit dengesizliğini düzeltme,
Malnütrisyonun önüne geçme,
Anemi varsa düzeltilmeli
Fistüllerde medikal tedavi
Tedavi ajanı hakkında bilmemiz gerekenler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
A.Tezel
Tedavinin hangi aşamasında (larında ) kullanılır ?
Kaçıncı seçenektir ?
Optimal doz ?
Optimal süre ?
Farmakolojik yapı, bu yapının kazandırdıkları ?
İlaçla ilişkili genetik bağlantılar ?
Yan etkiler ?
İlaç etkileşimleri ?
Gebelik ve süt veren annelerde kullanımı ?
Tedavi cevabını değerlendirmek
• CDAI : Değerlendirmede yeri yok
• PDAI : (semptomatik iyileşme ölçütü)
akıntı, ağrı, cinsel aktivite, perianal
hastalık tipi, inflamasyon derecesi
• FDA : (Fistül akıntı değerlendirmesi)
Yanıt : Fistül debisi ve sayısında % 50 azalma
Remisyon: 4 hafta aralıklı en az 2
vizitte kapalı fistül
• MRI
: PDAI ve FDA ile korele değil. Derin remisyonun
göstergesi. Tedavinin devamı için karar verdirici.
• EUS
: MR ile karşılaştırılabilir.
Tedaviyi takipte
ECCO 2010
ECCO önerisi 9L
• Medikal ve cerrahi tedavi cevabının rutin pratikteki
değerlendirilmesinde, klinik değerlendirme (drenajın
azalması) genellikle yeterlidir [EL2b, RGD].
• Tedavinin etkinliğini kantite etmede PCDAI kullanılmalıdır
[EL5,RGD].
• Klinik çalışmaların dizaynında, MR’ın klinik değerlendirme ile
kombinasyonu artık gereklidir [EL2b,RGD].
https://www.ecco-ibd.eu/
Fistüller ve aminosalisilatlar
Fistül iyileşmesi üzerine olumlu etkisini
gösteren çalışma(lar) yoktur.
Judge T. Gastroenterol Cli North Am 2004; 33: 421-54.
Harrison J. Gastroenterol Cli North Am 2002; 31: 421-54.
A.Tezel
Fistüller ve kortikosteroidler
•
•
•
•
•
Fistül gelişimini arttırmakta,
Fistüllü olguların kliniğini kötüleştirmekte,
Cerrahi girişim gereksinimini arttırmakta,
İntraabdominal abselere neden olabilmekte,
Tedavide yeri yok
Judge T. Gastroenterol Cli North Am 2004; 33: 421-54.
Harrison J. Gastroenterol Cli North Am 2002; 31: 421-54.
Judge TA Kirschner’s Inflammatory Bowel Disease .2004: pp 700 – 17
A.Tezel
Fistüller ve antibiyotikler
• Metronidazol 20 mg/kg/G
• Ciprofloxacin 1 – 1.5 g/G
• Kombine
• İlk 4-8 hafta içinde hızlı ve
yüksek yanıt oranı ( % 68- 85)
• İlaç kesildiğinde yüksek nüks
( % 88)
• Uzun süreli kullanımda yan etki
artıyor ( 6 ay > % 90)
• Birlikte kullanımın avantajı yok
• Remisyon idamesi gerekli
• İmmunmodülatör ilaçlara köprü
olarak kullanılabilir.
A.Tezel
90
85
83
80
70
70
60
56
56
Metronidazol
50
Cipro
40
Met + Cipro
30
20
10
0
0
düzelme
remisyon
Judge T. Gastroenterol Cli North Am 2004; 33: 421-54.
Harrison J. Gastroenterol Cli North Am 2002; 31: 421-54.
Judge TA Kirschner’s Inflammatory Bowel Disease .2004: pp 700 – 17
Present D. Gastroenterology 2003; 124: 1629 - 1635
Fistüller ve immunmodülatör ted.
100
AZA/ 6-MP
88
90
MTX
80
CsA
70
60
%
50
58 56
Takrolimus
50
40
30
Plasebo
44
43
30
24
20
AZA + metronidazol
25
25
10
10
6
0
A.Tezel
düzelme
remisyon
Judge A. Gastroenterol Cli N Am. 2004 ; 33: 421 – 54
O’Brien JJ. Gastroenterology 1991; 101; 39 – 46
Vandeputte L. Inflammatory Bowel Dis 1999 ; 5 : 11 – 5
Egan U. Am J Gastroenterol 1998; 93: 442 – 8
Lowry PW. Inflammatory Bowel Dis 1999; 5 : 239 – 45
Felley C. Digestion 2005 ; 71:26-8
İmmunmodülatuvar tedavi
Ajan
Doz
( mg/kg/gün)
Düzelme/remisyon
(%)
Etki başlama
süresi
Remisyon
indüksiyonu
Remisyon
idamesinde
AZA /
6-MP
2 – 2.5 PO
1 – 1.5 PO
58 - 30
3.1 – 8 ay
-
+
MTX
25 mg/hft
IM, PO f
56 - 25
4 – 6 hafta
+
+*
CsA
4 IV, PO f
88 /44
7.4 gün
+
-
0.20 PO
0.10 PO*
43 / 10
39 / 37
2.5 hafta
+?
+
-, ?
+
15 PO
Yeterli veri yok
Yeterli veri yok
Yeterli ver yok
Yeterli veri yok
Tacrolimus
MMF
A.Tezel
Judge A. Gastroenterol Cli N Am. 2004 ; 33: 421 – 54
O’Brien JJ. Gastroenterology 1991; 101; 39 – 46
Vandeputte L. Inflammatory Bowel Dis 1999 ; 5 : 11 – 5
Egan U. Am J Gastroenterol 1998; 93: 442 – 8
Lowry PW. Inflammatory Bowel Dis 1999; 5 : 239 – 45
Lama YG. Inflammatory Bowel Dis 2005 ; 11: 8 – 15
Lama YG Dig Dis Sci 2006; 51: 1833-40
BİYOLOJİK AJANLAR TEDAVİYE YENİ
AÇILIMLAR GETİRDİ !
YENİ SORULAR ve YENİ SORUNLAR
Ahmet TEZEL
Fistülizan CH’da Infliximab tedavisi
100
0 , 2, 6. haftalarda infüzyon
n= 94
90
80
plasebo
68
70
5 mg/kg
10 mg/kg
56
60
%
Etkinlik 14. günde başlıyor
55
50
38
40
30
! Ortalama 12. haftada relaps
26
20
13
10
0
düzelme
A.Tezel
remisyon
İDAME GEREKLİ
Present D. N Eng J Med 1999; 340: 1398 -1405
PERİANAL CH’DA INFLIXIMAB
Tedavi öncesi
2 .hafta
10 .hafta
18 hafta
Present D, et al. N Engl J Med. 1999;340:1398-1405.
ACCENT II çalışması
0, 2, 6 . Haftalarda 5mg/kg ile yükleme
8 haftalık aralarla 5 mg/ kg – plasebo infüzyonu
54. haftada değerlendirme
100
90
140
80
120
70
60
plasebo
46
50
%
36
40
30
20
126
19
5mg/kg
23
100
80
60
20
0
remisyon
A.Tezel! % 61 olguya doz artımı gerekmiş
0
plasebo
5 mg/kg
40
40
10
düzelme
65
31
14
11
remisyon süresi
hospitalizasyon
cerrahi girişim
Sands BE. N Eng J Med 2004 ; 350: 876 – 885.
Kombine tedaviler
80
70
60
50
IFX + cipro
40
IFX + AZA
30
IFX + MTX
20
10
0
düzelme
remisyon
Osterman M. Gastroenterol Cli N Am 2006; 35: 795-820
IFX + Seton
100
90
80
70
60
50
IFX + seton
40
IFX
30
20
10
0
inisyal yanıt
nüks
Nüks süresi 13.5 – 3.6 ay
A.Tezel
Regueriro M, Inflamm Bowel Dis 2003
Diğer anti-TNFa ajanlar
100
90
80
70
60
50
56
53,1
Adalimumab
55
certolizumab
44,4
40
33
30
20
27
Talidomid
10
0
düzelme
A.Tezel
remisyon
Plamondon S. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:557-67
Osterman M. Gastroenterol Cli N Am 2006; 35: 795-820
Kamm M. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 ( suppl 3): 80-9
A.Tezel
Tozer PJ. Aliment Pharm Ther 2011 ; 33(1): 5-22
Basit fistül tedavisi
ECCO 2010
•
•
•
•
ECCO önerisi 9F, 9G
Perianal abse olup olmadığı gösterilmeli, eğer varsa acil olarak
drene edilmelidir [EL5, RGD].
Asemptomatik basit fistüller tedavi gerektirmez.
Semptomatik olanlar, seton veya fistülotomi önerilir [EL3,
RGD].
Metranidazol (750 -1500 mg/gün) veya Ciprofloxacin (1000
mg/gün) eklenmelidir [EL3,RGD].
Kompleks perianal fistül
ECCO 2010
•
•
•
•
ECCO önerisi 9H, 9I, 9J, 9K
Kompleks fistül için seton yerleştirilmesi önerilmelidir.
Setonun ne zaman çıkarılacağı takip eden tedaviye bağlıdır.
Aktif luminal hastalık varsa fistüle uygun cerrahi tedavi ile
birlikte tedavi edilmelidir [ EL5, RGD].
Klinik çalışmalar olmasa da, antibiyotikler ve AZA/6-MP
kompleks perianal hastalık için cerrahi ile kombine olarak
birinci basamak tedavi olarak kullanılmalıdırlar [EL4,RGD].
Infliksimab [EL1b, RGA] ve Adalimumab [EL1b, RGB] ikinci
basamak tedavi olarak kullanılmalıdır[EL1b, RGB]
Başka seçeneklerimiz var mı ?
• Sargamostrim
• Fibrin glue
– Grimaud JC. Gastroenterol 2010 ; 138:2275-81
•
•
•
•
Bioprostetik tıkaç
Absorbtif karbon (AST -120)
Adipose-derived stem cell
Lokal IFX injeksiyonu
Cerrahi
• Perianal fistüllü CH’da cerrahi gereksinim % 25 – 30 oranında
• Rektal inflamasyon ve komplike fistül cerrahi biçimi ve kararı
etkilemekte,
• Abse drenajı ve seton en sık uygulanan yöntemler,
• Superficial ve low perianal fistüllerde basit fistülotomi % 85
başarı,
• İlerletici flap bireysel bazda değerlendirilmeli,
• Fekal diversiyon, % 30’u kalıcı ileostomiye dönüyor.
– İleostomi hastalığın doğal gidişini etkilemiyor.
• Proktektomi % 14
Son söz
• Fistüllü Crohn hastalığı agresif bir formdur.
• Hastalar bireysel bazda, multidisipliner yaklaşımla
değerlendirilmelidir.
• Komplike fistül oluşumuna izin verilmemelidir.
• Biyolojik ajanlar yeni umutlar doğurmuştur.
• Crohn hastalığını doğal gidişini henüz değiştiremiyoruz.
A.Tezel