Agresif hipofiz tümörlerinde multidisipliner yaklaşımlar Medikal

Agresif Hipofiz Tümörlerinde
Multidisipliner Yaklaşımlar
Medikal Tedaviler
Dr.Oğuzhan DEYNELİ
Marmara Üniv. Endokrinoloji ve
Metab. Hast BD.
Çerçeve
• Hipofiz tümörleri, agresif tümörler,
– Tanım, sıklık
– Hipofiz Tm. patogenezi
• Medikal tedaviler
– Dopamin agonistleri
– Somatostatin analogları
– Diğer ilaçlar
• Antineoplastik ilaçlar
Hipofiz Adenomları
 Tüm intrakraniyal neoplazmların %15’ini oluşturur.
 Toplumdaki prevalansı 80-90/ 100 000;
Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7,257–266;2011
Agresif Hipofiz Adenomları
• Çevre anatomik yapılara yaygın ve geniş invazyon
gösteren, hızlı büyüyen , dev boyutlu, tedavi sonrası
hızlıca tekrarlayan, tedaviye dirençli hipofiz adenomları
• Biyolojik davranışı hipofiz adenomları
ile hipofiz kanserleri arasında yer alan
tümörler agresif olarak isimlendirilir.
• Hipofiz adenomlarının % 2.7si agresif Tm
• Hipofiz kanseri %0.1-0.2
(German Registry of Pituitary Tumours)
Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:256–260
Agresif Hipofiz Adenomları
Dünya Sağlık Örgütü 2004 Endokrin Tm sınıflaması
–
–
–
–
İnvazif büyüme gösteren,
Artmış mitotik aktivite
MIB.1 proliferation index > %3
p53 immunoreaktivite gösteren
atipik olarak sınıflanmaktadır.
adenomlar
• Hipofiz adenomlarının % 2.7si
agresif/atipik Tm
• Hipofiz kanseri %0.1-0.2
(German Registry of Pituitary Tumours)
• Cerrahi olarak çıkarılan adenomların %15’i agresif Tm
Zada G J. Neurosurg. 114, 336–344;2011
Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:256–260
Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez
• Hipofiz tümörleri monoklonal benign
adenomlardır.
Herman V et al. JCEM 71: 1427-33; 1990
• Mitotik aktivite düşüktür. Tetikleyici faktör???
Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7,257–266;2011
Hipofiz adenomlarının moleküler patogenezi ile
ilişkili genler
Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7,257–266;2011
Hipofiz Hücre
Proliferasyonu ve
Transformasyonu
ile ilişkili
Intraselüler
Sinyaller
Tm suppressors
Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7,257–266;2011
Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez
• (Hücre döngüsü düzenlenmesi) P27 ve BRG1
düzeyleri kortikotrof adenomlarda ve hipofiz
kanserlerinde çok düşük veya tespit edilemez.
Roussel-Gervais et al. Mol.Endocrinol.24, 1835-45; 2010
• (Defektif sinyal yolakları) Kazanılmış gsp
mutasyonu agresif prolaktinomadan GH
salgılayan adenoma dönüşümde gösterilmiştir.
Lania et al. JCEM 95: 13-17; 2010
• Estrojen reseptor-α ekspresyonu büyük hipofiz
adenomlarında daha fazladır.
Manoranjan B, et al. Anticancer Res. 30: 2897-2904; 2010
Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez
• (Transkripsiyon düzenleyicileri) HMGA2 gen
ekspresyonu hipofiz tümör boyutu ve progresyon
belirteçleri ile koreledir.
Qian ZR et al. Mod Pathol. 22: 431-41; 2009
• (MicroRNAs-Transkripsiyon sonrası gen ekspresyonunu,
mRNA translasyonunu ve yıkımını düzenleyen
kodlanmayan kısa RNA) miR122 ve mi493 ACTH
eksprese eden kanserlerde artmıştır.
Stilling G et al. Endocrine 38: 67-75; 2010
• Tümörün agresifliğini belirleyen moleküler
patern henüz net olarak ortaya konamamıştır.
Agresif Hipofiz Adenomları-Tedavi
• Prolaktinomalar dışında cerrahi ilk seçenek
• Tekrarlayan cerrahilere ihtiyaç sıklıkla
görülür.
• İlaç tedavisi, cerrahiye ilave olarak yakınma
ve bulgularda iyileşme sağlanması için
kullanılmaktadır.
• Radyoterapi
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Dopamin Agonistleri
• Etkilerini G-protein-coupled D1-D5 membran reseptörleri
aracılığıyla gösterirler.
• D2 en sık reseptör tipi, DA tedavisi adenom boyutunu
küçültür(1.Hormon sekresyonu inhibisyonu 2. ↓Gen
transkripsiyonu ve hormon sentezi 3.Perivasküler fibroz ve
hücre nekrozu
• Makroprolaktinomalarda %80 başarı oranı
Gillam MP et al. Endocr Rev. 27: 485-534; 2006
• Agresif prolaktinomlarda başlangıç Prl. değeri daha yüksek
ve DA’ne kazanılmış direnç daha sık.
Gürlek A et al. Eur J Endcrinol.156: 143-53; 2007
• En sık kullanılan DA Bromocriptine ve Cabergoline.
Agresif Hipofiz Adenomları
Dopamin Agonistleri
• Cabergoline dev agresif prolaktinomada→ %83
hastada normal Prl., % 90 hastada Tm küçülmesi
Shimon I et al. Eur J Endcrinol.156: 225-31; 2007
• Malign prolaktinomalarda başlangıçtan beri veya
tedavi sırasında DA direnci olabilir.
• Quinagolide Bromocriptin’e benzer etkinlikte,
nonalkaloid.
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother.
12:1561-1570; 2011
Colao, A. & Savastano, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7,
267–278; 2011
Cabergoline tedavisinde kalp kapak problemi
Colao, A. & Savastano, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 267–278; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Somatostatin Analogları
• Somatostatin analogları (Octreotide ve Lanreotide)
somatostatin reseptör 2 ve 5 subtiplerine yüksek afinite
ile bağlanarak etki gösterir.
• GH, ACTH ve TSH salgılayan agresif hipofiz Tm
tedavisinde kullanılır.
• Makroadenomu olan akromegalik hastalarda,
debulking sonrası SSA tedavisinde %88.5 normal IGF1
• SSA tedavisi %50-75’inde Tm’de küçülme sağlar. Diğer
tedavilere destek için alanlarda %30 hastada küçülme
sağlar.
Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:256–260
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Somatostatin analogları ve kimerik peptidlerin hücresel
düzeydeki etkileri
Gueorguiev, M. & Grossman, A. B.
Nat. Rev. Endocrinol. 7, 71–73
(2011)
Agresif Hipofiz Adenomları
Somatostatin Analogları
• Pasireotide (SOM230) somatostatin reseptörleri
sst1 (x30), 2 (x1/2), 3 (x5) ve 5 (x40)
(vs. octreotide) subtiplerine yüksek afinite ile
bağlanır.
• GH, IGF1 ve ACTH salgısını güçlü baskılar.
• Akromegali tedavisinde 3 aylık 200-600 mcg bid
pasireotide tedavisi%33 hastada hormonal
kontrol ve %39 hastada >%20 tm volüm
küçülmesi gözlenmiştir.
Petersenn S, et al. JCEM 95: 2781-9; 2010
Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:256–260
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Somatostatin Analogları ve Pegvisomant
• Cushing tedavisinde açık olarak verilen
pasireotide→Cabergoline → Düşük doz
Ketocanazole tedavisi %90 hastada biyokimyasal
kontrol .
Feelders RA, et al. NEJM 362:1846-8; 2010
• Growth Hormone Receptor Antagonists
SSA dirençli akromegaliklerde serum IGF1
düzeylerini %71.3 hastada normalleştirir. SSA
kombinasyon tedavisi de etkin. Adenom boyutu??
Buchfelder M et al. Eur J Endocrinol. 161: S3-10; 2009
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Chimeric Molecules
• BIM-23A760 SSA ve DA’nin yapısal özelliklerini tek
bir molekülde barındıran kimerik bir yapıdır. D2
ve sstr2 reseptörlerine bağlanır.
• Non fonksiyonel adenoma hücre kültürlerinde in
vitro hücre proliferasyon inhibisyonu (2/3)
Florio T et al. Endoc Related Cancer. 15: 583-96; 2008
• Erken Faz 2b → Güçlü dopaminerjik aktivite zayıf
somatostinerjik aktivite → BIM-23A760’u
geliştirme ile ilgili çalışmalar durduruldu
Press Release IPSEN 15.12.2010
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Sitotoksik Kemoterapi
• Hipofiz kanserlerinde çok az sayıda hasta bir
yıldan uzun yaşıyor, çoğunun kemoterapi yanıtları
iyi değil.
• Temozolamide, alkilleyici antineoplastik bir ilaç.
Bir DNA onarım enzimi olan 0,6-methylguanineDNA transferaz(MGMT)’ı tüketir. Oral
uygulamadan sonra emilir ve kan beyin bariyerini
geçer. Özellikle gliomalar ve malin melanom beyin
metastazlarının tedavisinde tümör kitlesini azaltır,
klinik iyileşme ve yaşam süresinde uzama sağlar.
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Sitotoksik Kemoterapi
• Temazolamide hücre döngüsünün belirli fazı
için spesifik değil, tümör hücre büyümesinin
her aşamalarını inhibe edebilir. Hipofiz Tm gibi
yavaş büyüyen tümörlerde yanıt verebilir.
• 19 vakanın 16’sında sonuç olumlu.
• 150-200 mg/m2 5 gün/28 günde
• 75 mg/m2 21 gün, 7 gün ilaçsız
• Genelde iyi tolere edilir, yan etkiler yorgunluk,
bulantı, kusma, myelosupresyon
Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12:1561-1570; 2011
Agresif Hipofiz Adenomları
Sitotoksik Kemoterapi
• Genel olarak %60 hastada yanıt var. (Kanserlerde
%46, adenomlarda %54)
• Prolaktinomada %73, ACTH üreten adenomlarda
%60’ında yanıt var. 5 kanser(3 Prl, 2 ACTH) ve 3
agressif adenom(1 Prl, 2 ACTH) tedavisinde (4-24
siklus) 3 hastada( 2 ACTH adenom, 1 Prl Ca.) tm
küçülmesi adenom boyutunda küçülme.
Raverot G J Clin Endocrinol Metab 95: 4592–4599, 2010
• Nonfonksiyonel Tm. %40 yanıt.
• İlk yanıt tedavinin 3. ayında, maksimum yanıt 1012 tedavi döngüsü sonrası.
McCormack AI, et al. Eur J Clin Invest. 41: 1133-48; 2011
Temozolamide Tedavisi
J Clin Endocrinol Metab 95: 4592–4599, 2010
Özet
• Agresif hipofiz adenomları geç teşhis konulan,
standart tedavilere kötü yanıt gösteren nadir
görülen tümörlerdir.
• İlk tedavi prolaktinomalar dışında cerrahidir.
• Medikal tedaviler cerrahi sonrası hastalığı
kontrolde tutmaya yardımcı olma amacıyla verilir.
• Yeni antineoplastik ilaçlarda aggressif adenomlar
ve kanserler için olumlu etkileri olabilen ilaçlardır.