1-4 viral hepatit

KRONİK HEPATİT B - DOĞAL SEYİR
Doç. Dr. Bülent Kantarçeken
rumlu olduğunu göstermektedir. Oysa Hepatit C virüsünde bu oran sırasıyla % 27 ve
%25 olarak belirtilmektedir (1). Tüm dünyada tahmini olarak 350 milyon kişinin HBV
ile kronik olarak enfekte olduğu ve bunun
da dekompanse siroz veya HCC’den yıllık
yaklaşık 1 milyon ölüme neden olduğu düşünülmektedir (2). HBV enfeksiyonunun klinik spektrumu hem akut hem de kronik hastalıkta değişkenlikler göstermektedir. Akut
fazda, subklinik veya anikterik hepatitten ik-
GİRİŞ
Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu halen
tüm dünyada en önde gelen sağlık sorunlarından biridir. Dünya nüfusunun yaklaşık
üçte biri serolojik olarak eski veya yeni enfeksiyon delillerine sahiptir. Değişik bölgelerden yapılan prevelans ve hastalık sonuçları ile ilgili çalışmalar HBV’nin tüm siroz
vakalarının %30’undan tüm hepatoselüler
kanser (HCC) vakalarının ise %53’ünden so-
İnaktif
taşıyıcılık
İyileşme
% 10-70
HBeAg +
Perinatal/Erken Çocukluk
Akut enfeksiyonu
% 90 > asemptomatik
% 30-90
Akut
Enfeksiyon
Karaciğer
Kanseri
(HCC)
%5-%10
%6-17,5
yılda
Kronik
Enfeksiyon
Siroz
%60
%30
Progresif kronik hepatit
< %5
Akut
alevlenme
Karaciğer
transplantasyonu
%23,5
yıl içinde
Karaciğer
yetmezliği
Yetişkin Akut enfeksiyonu
% 30-50 semptomatik
HBeAg -
%95
İyileşme
Karaciğer
Kanseri
(HCC)
İnaktif
taşıyıcılık
Şekil 1. Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda Doğal Seyir (15,37,38,66,79).
3
Ölüm
Tablo 1. HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik B hepatitinin başlıca farklılıkları.
HBeAg(+)
Görüldüğü yaş
HBsAg (+)
İlk tanıda siroz
HBV DNA düzeyi
ALT
Spontan remisyon
Sıklık
İnterferona cevap
Nükleozid
analoglarına cevap
HBeAg(-)
24-36 (median: 31)
36-45 (median: 40)
6 aydan uzun süreli
6 aydan uzun süreli
%10-24
%30-40
Yüksek
Düşük
>20000 IU/ml (105 kopya/ml)
> 2 000 IU/ml (104 kopya/ml)
Genellikle sabit olarak yüksek
Dalgalı veya sürekli yüksek
%15-30
Daha düşük, %6-15
%30-40
%45-70
%35
Daha düşük, %10
Değişken ancak belirgin fark yok
HBV genomu izlerine rastlanması (9-12), kemoterapi veya organ transplantasyonu sonrası immünosupresif tedavi alan bu tip kişilerde HBV replikasyonunun re-aktive olması
HBV’nin akut enfeksiyon sonrası nadiren tamamen eradike olduğunu düşündürmektedir (13,14). Dolayısı ile artan tıbbi birikim ve
gelişen teknolojinin büyük katkılarına rağmen HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde
halen bilinmeyen büyük boşluklar mevcuttur. Şekil 1’de HBV enfeksiyonunun karmaşık doğal seyri şematize edilmiştir, ayrıca günümüze kadar olan birikimler çerçevesinde
alt başlıklar halinde HBV doğal seyrinden
bahsedilecektir. Ancak bu konunun daha iyi
anlaşılabilmesi için bazı tanımlamalara ve
konulara öncelikle değinilecektir.
terik hepatite, hatta bazı vakalarda fulminan
hepatite kadar değişik tablolarda seyredebilmektedir. Kronik faz sırasında ise asemptomatik taşıyıcı durumundan, kronik hepatit,
siroz, HCC’e kadar değişen bir seyir çizebilmektedir. Ayrıca, ekstrahepatik belirtiler
hem akut hem de kronik enfeksiyonda oluşabilmektedir. Kısıtlı verilerden, HBV’nin
inanılmaz replikasyonu ve bunu hücreye entegre olarak yapması, az da olsa sitopatik
olabileceğini düşündürse de HBV taşıyıcılarının birçoğunun yoğun ve süregelen intrahepatik virüs replikasyonuna rağmen minimal karaciğer hasarı ile birlikte asemptomatik oldukları gözlemi HBV’nin karaciğere
doğrudan sitopatik olmadığı konseptini desteklemektedir (3-5). Hepatoselüler hasarın
ciddiyeti konakçı immün yanıtının gücü ile
belirlenmektedir. Fulminan HBV enfeksiyonu olan hastalarda çok şiddetli bir immün
yanıt oluşmakta hızlı bir viral klirens ölümcül karaciğer hasarı pahasına oluşmaktadır.
Oysa, immatür bir immün sisteme sahip yenidoğanda HBV maruziyeti sıklıkla minimal
akut karaciğer hasarına neden olmakta ancak bunun da bedeli >%90 kronik enfeksiyon
olmaktadır (6-8). Önceleri, HBV enfeksiyonu
geçirip viral antijenleri kaybolmuş, anti-viral
antikor ve spesifik sitotoksik T lenfosit oluşturmuş, ve virüsten tamamen kurtulmuş olduğu düşünülen kişilerin serumlarında,
HBV DNA tesbitine yönelik hassas ölçüm
yöntemlerinin gelişmesi ile 10 yıl sonra bile
TANIMLAR 15,63
Kronik B Hepatiti: Hepatit B virusu varlığının ve karaciğerde nekroinflamatuvar aktivitenin 6 aydan fazla devam etmesi. HBV
DNA’nın anlamlı düzeyde ölçülebilir olması
gerekir (>104 kopya/ml).
Kronik B Hepatiti tanısal kriterler;
a) HBsAg(+) > 6 ay veya HBsAg(+) / antiHBc Ig M(-)> 6 ay
b) HBV DNA > 104 kopya/ml
c) Sürekli veya intermittan transaminaz
yüksekliği
d) Karaciğer biyopsisinde nekroinflamatuvar aktivite ± fibrozis
4
ceki düzeyin 2 katından fazla veya normalin
10 katından fazla artması.
HBeAg(+) ve HBeAg (-) kronik B hepatiti:
Yukarıdaki kriterlere sahip hastalarda HBeAg(+) veya HBeAg (-) / Anti Hbe (+) olması.
Viroloji, klinik, prognoz ve tedavi cevabı bakımından farklılıkları olduğu için ayrı iki
hastalık gibi değerlendirilirler (Tablo 1)
Hepatit B reaktivasyonu: İnaktif veya geçirilmiş enfeksiyonun aktif enfeksiyon haline dönüşmesi. Karaciğerde nekroinflamasyonun
oluşması, serumda HBV DNA ve transaminaz düzeylerinin artmasıyla kendini gösterir.
* Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği kronik B hepatiti tanı, yaklaşım, tedavi, takip kılavuzu 2007’den modifiye edilmiştir.
HBeAg temizlenmesi (Klirensi): HBeAg pozitif bir kişide HBeAg negatif hale gelmesi.
**İnaktif hepatit B virus infeksiyonu (İnaktif
HBV taşıyıcılığı): HBV enfeksiyonu devam etmesine rağmen virus replikasyonunun önemsiz düzeyde, HBeAg negatif, transaminazların sürekli normal olduğu durum. Karaciğerde önemli histopatolojik bozukluk yoktur.
HBeAg serokonversiyonu: HBeAg pozitif bir
kişide HBeAg negatifleşmesi ve anti-HBe
pozitifleşmesi. HBV DNA’nın önemsiz düzeylere düşmesi eşlik etmelidir.
HBeAg reversiyonu (yeniden pozitifleşmesi): HBeAg negatif, anti-HBe pozitif bir kişide HBeAg’nin yeniden pozitifleşmesi.
İnaktif HBV taşıyıcılığı tanısal kriterler:
a) HBsAg(+) > 6 ay veya HBsAg(+) / antiHBc Ig M(-) > 6 ay
b) HBeAg(-) + anti-HBe(+)
c) Serum HBV DNA < 2000 IU/ml (104
kopya/ml)
d) Sürekli normal transaminaz değerleri
e) Yapılırsa karaciğer biyopsisinde normal
veya minimal değişiklikler (Opsiyonel)
HBsAg serokonversiyonu: HBsAg pozitif
olan bir kişide HBsAg negatif, anti-HBs pozitif hale gelmesi.
Occult (gizli) Hepatit B enfeksiyonu: HBsAg
negatif bir olguda HBV DNA nın pozitif bulunmasıdır. Bu olguların bir kısmında anti
HBs ve anti HBc pozitifliği veya sadece anti
HBc pozitifliği de görülebilir (16).
** İnaktif HBsAg taşıyıcıları için eskiden sağlıklı taşıyıcı veya asemptomatik taşıyıcı gibi
ifadeler kullanılmaktaydı.
AKUT HEPATİT B VİRÜS ENFEKSİYONU
HBV’nin akut enfeksiyonunda klinik, seyir
ve sonuçlar özellikle enfeksiyonun alındığı
yaşla ilişkilidir. Neonatal veya erken yaşta
alındığında kronikleşme fazla olmakta ancak
hastalık genellikle subklinik (Asemptomatik,
anikterik) geçirilmekte, erişkin yaşta alındı-
İmmün toleranslı hasta: HBeAg (+), HBV
DNA > 105 kopya/ml, ALT sürekli normal
hastalar. Enfeksiyonun erken dönemlerini
temsil ederler.
% Kronik HBV
enfeksiyonu
gelişme riski
Geçirilmiş B hepatiti: HBV’nun aktif enfeksiyonunu gösteren HBsAg, HBV DNA, HBeAg gibi göstergelerin negatif olduğu, biyokimyasal veya histolojik olarak karaciğerde
aktif bir hastalığın olmadığı eski HBV enfeksiyonu. Kendisini çoğunlukla anti-HBc IgG
ve anti-HBs pozitifliği ile belli eder. İzole anti-HBc pozitifliklerinin en sık sebebi geçirilmiş B hepatitidir.
Yenidoğan İnfantlar Çocuklar Erişkin
Enfeksiyonun alınma yaşı
Hepatit B akut alevlenmesi: Kronik B hepatiti seyri sırasında transaminaz düzeyinin ön-
Şekil 2. HBV Enfeksiyonuna alınma
yaşına göre kronikleşme oranları
5
ğında ise kronikleşme oranı azalmakta ancak
semptomatik (İkterik) geçirme oranı artmaktadır (Şekil 2).
yonun alındığı sıradaki yaştır. Yenidoğan döneminde anneden enfeksiyonu alanlar > %90
kronik HBV taşıyıcısı haline gelirken, yenidoğan dönemi sonrası ile 5 yaş arasında enfeksiyonu alanlarda kronikleşme %30 civarında olmaktadır. Klinik olarak aşikar hepatit geçiren
erişkinlerde ise kronikleşme %1-5 gibi çok daha düşük bir orandadır (18,29,30). Yaşa ek olarak annenin HBeAg/anti-HBe antikor durumu da vertikal alınan HBV enfeksiyonunun
doğal seyrini etkilemektedir. Gösterilmiştir
ki; HBeAg negatif/anti-HBe pozitif anneden
doğan bebeklerin küçük bir kısmı (%5) 3-4 aylıkken semptomatik veya fulminan hepatit
geçirmesine rağmen sadece %10’u persistan
enfeksiyona sahip olmuştur (31). Öte yandan
HBeAg üretemeyen mutantlar hem benign
hem de fulminan hepatit geçiren bebeklerde
ve annelerinde de tesbit edilmiştir ki bu da
HBV’nin genomik heterojenitesinin klinik gidişte önemli bir rol oynamadığını düşündürmektedir 32. Ancak her ne olursa olsun HBV
taşıyıcısı anne adaylarının takibinin ne kadar
önemli olduğunu bu bilgiler net olarak gözler
önüne sermektedir. Akut HBV enfeksiyonunu iyileşerek geçiren hastalarda virüsün antiviral antikorlar ve sitotoksik T lenfositlerce tamamen temizlendiği düşünülmesine ve gerçekten de çoğunluğu ömür boyu bağışık ve
sağlıklı kalmalarına rağmen, klinik ve serolojik düzelmeden yıllar sonra dahi HBV izleri
PCR ile kanda saptanabilmektedir (Serumda
yüksek seviyede antikor ve HBV-spesifik T
hücrelerinin varlığına rağmen) (10,11). Bir çalışmada anti-HBc ve Anti-HBs pozitif 14 karaciğer vericisinin 13’ünde karaciğer dokularında HBV DNA saptanmıştır (12). Akut enfeksiyon sonrası komplet serolojik iyileşme gösteren 9 hastalık bir başka seride ise bu hastalarda 10 yıl boyunca persistan histolojik anormallikler (fibrozis ve orta derecede inflamasyon dahil) gözlendiği bildirilmiştir (9). Bu
gözlemlerin açıklaması muhtemelen zamanla
ve birikimler arttıkça yapılabilecektir.
Akut HBV enfeksiyonu yaklaşık %95’i 2-3 ay
içinde klinik iyileşme ile seyretmektedir. Yaklaşık 4-10 haftalık bir inkübasyon dönemini
takiben HBsAg serumda ölçülebilir hale gelmekte ve hemen ardından Anti HBc IgM de
müsbet hale gelmektedir. Bu dönemde HBV
DNA seviyeleri oldukça yüksektir ve sıklıkla
200 milyon IU/mL - 200 milyar IU/mL (1091012 kopya/mL) arasındadır (17). Yenidoğan
ve erken çocuklukta neredeyse tamamı
asemptomatik geçirilir iken erişkinde yaklaşık %30-50’si ikterik geçirilmektedir. İyileşen
enfeksiyonda çoğu ömür boyu bağışıklık kazanırken hastalığın ciddiyeti altta yatan karaciğer hastalığı veya diğer hepatit virüslerle
ko-enfeksiyon durumunda artmaktadır (1820). HBV ile akut enfekte olan olguların (Yaşa
göre değişmekle beraber) yaklaşık % 0.5-1’inde fulminan hepatit oluşmaktadır. Fulminan
hepatit enfekte hepatositlerin immün aracılıklı masif lizisi sonucu oluşmakta ve bu nedenle de başvuruda HBV replikasyon delili genellikle olmamaktadır ki bu da fulminan gidişte neden serolojik göstergelerin pek çok
hastada bulunmadığını açıklamaktadır (21).
Nasıl olupta bir kısım hastada bu derecede
yüksek immün yanıtın oluşup, bu ileri derecede ölümcül tablonun oluştuğu net değildir.
Bazı çalışmalarda akut karaciğer yetmezlikleri içinde genotip D oranının diğer HBV genotiplerinden daha yüksek olduğu bildirilmiştir
(22-24). Uyuşturucu kullananlarda görülen
bir salgın sırasında fulminant gidiş için risk
faktörleri; Asetaminofen, alkol, methamphetamine kullanımı ve hastalık öncesi altı ayda
anlamlı kilo kaybı olarak bildirilmiştir (24).
Günümüzde de fulminan hepatit etyolojisinde halen HBV ve kriptojenik faktörler en büyük bölümü oluşturmaktadır ve bu tip seyri
açıklayabilecek ileri araştırmalara kuvvetle
ihtiyaç vardır (25-27). HBsAg, HBeAg ve
HBV-DNA’nın 6 ay geçmesine rağmen yüksek titrede seyretmeleri enfeksiyonun kronikleşeceğine işaret etmektedir (28). Ancak kronikleşme için en iyi tanımlanmış risk enfeksi-
KRONİK HBV ENFEKSİYONU
Hepatit B virusu varlığının ve karaciğerde
nekroinflamatuvar aktivitenin 6 aydan fazla
6
Tablo 2. Kronik HBV enfeksiyonunda paternler.
Patern 1
Patern 2
Patern 3
Enfeksiyon
zamanı/YAŞ
Bulaş şekli
Doğum veya erken
çocukluk
Vertikal
Geç çocuklukadelosan
Horizantal-perinatal
Erişkin
Coğrafik dağılım
İmmün Tolerans
dönemi
Semptomatik
enfeksiyon
Karaciğer
histolojisi
Kronikleşme
HBeAg durumu
HBeAg
serokonversiyonu
HBV DNA
ALT
İmünmodulatuar
tedavi yanıtı
Yüksek endemik
Uzun
Orta endemik
Kısa
Cinsel, IV ilaç
kullanımı
Düşük endemik
Yok
Çok az
Az
%30-50
Normal veya hafif
inflamasyon
Çok yüksek
Çoğu pozitif
Uzun dönemde ve
düşük
Yüksek
Genellikle normal
Zayıf
Kısa süreli aktif
hepatit
Düşük
Çoğu pozitif
Puberte öncesi veya
daha kısa dönemde
Düşük
Normal-yüksek
Daha iyi yanıt
Değişken
devam etmesi beraberinde HBV DNA’nın
anlamlı düzeyde ölçülebilir olması (>104
kopya/ml) ile kronik HBV enfeksiyonu terimi ortaya çıkmaktadır. Ancak bu terim sadece HBV enfeksiyonunun artık vücuda kronik
olarak yerleşmesini karşılamaktadır. Bu safhadan sonra ise virüsün değişken karekteri
ile birlikte konakçının bireysel özellikleri birleşerek yine birden fazla kapı açılmakta ve
kronik HBV enfeksiyonu tıpkı akut HBV enfeksiyonunda olduğu gibi, ancak daha karmaşık şekilde, değişik kalıplar (patern) ve gidişler ile karşımıza çıkmaktadır. Kronik HBV
enfeksiyonunda doğal seyrin en önemli belirleyicisi yine virüsün alındığı yaştır. Tabiî ki yaşla beraber coğrafik dağılımı ve alınış
şekli de birbirini tamamlar şekilde doğal
seyri belirlemektedir. Bu nedenle kronik
HBV enfeksiyonunu öncelikle coğrafik dağılıma (Endemik vs endemik olmayan bölgeler) alınış şekline (Vertikal vs horizontal) ve
alındığı yaşa göre (Neonatal vs Yetişkin) belli paternlerde değerlendirmek ileriki safhaları daha anlaşılır hale getirecektir (Tablo 2).
Çok düşük
Çoğu pozitif
Kısa dönemde
ve yüksek
Yüksek
Genellikle yüksek
Değişken
KRONİK HBV ENFEKSİYONUNUN
FAZLARI
Günümüzde HBV enfeksiyonunun doğal
seyri virüs-konakçı etkileşimine dayanarak;
İmmün tolerans, immün klirens, düşük veya
non-replikatif ve reaktivasyon olarak dört faza bölünmektedir. Bu fazların serolojik, viral
replikasyon durumları ve histolojik özellikleri tabloda özetlenmiştir (Tablo 3) (15,33-38).
1. İMMÜN TOLERANS FAZI
Esasen doğumda yada erken çocuklukta alınan enfeksiyonda ortaya çıkmaktadır. Nadirende geç çocukluk ve erişkin dönemde de
olabilmektedir. Muhtemelen konakçının immün sisteminin olgunlaşmaması nedeniyle
yetersiz immün yanıt ya da intrauterin hayatta anneden geçen HBV antijenlerine karşı
gelişen immün tolerans nedeniyle HBV ile
infekte hepatositlere karşı yeterli immün yanıt gelişmemektedir. Bunun sonucunda HBV
alabildiğine replike olmakta, fakat immün
7
Tablo 3. Kronik HBV enfeksiyonunun fazlarında seroloji, viral replikasyon ve
histoloji özellikleri.
HBsAg
HBeAg
Anti-HBe
ALT
HBV DNA
Histoloji
İmmün
Tolerant Faz
HBeAg Pozitif
KHB
İnaktif HBsAg
Taşıyıcısı
HBeAg
Negatif KHB*
+
+
–
Normal
>105 kopya/ml
Normal/Hafif
+
+
–
↑
>105 kopya/mL
Aktif
+
–
+
Normal
<104 kopya /mL
İnaktif
+
–
+
↑- dalgalı
>104† kopya/mL
Aktif
*Precore mutant
†Bu değer için uzman görüşleri farklı
1IU = ~5 kopya/mL
hastalar tamamen asemptomatik olabilirken
bazı hastalar semptomatik olarak akut hepatiti taklit eden ve hatta fulminan hepatik yetmezliğe gidebilen hepatitik ataklar geçirebilirler (51-53). Bu ataklar HBeAg serokonversiyonu ile birlikte hepatik aktivitenin remisyona girmesiyle sonuçlanabilir iken, bazılarında sadece serum HBV DNA’da geçici
azalma ile sonuçlanabilir. Her alevlenme
(Hepatitik atak) HBeAg serokonversiyonu
ve serumdan HBV DNA klirensi ile sonuçlanmaz, bu fenomene abortif immün klirens
denir. Bu hastalar intermittant HBV DNA
kaybı ile birlikte (Geçici HBeAg kaybolması
olmadan) tekrar tekrar bu durumu yaşayabilir ve bu da siroz ve HCC gelişim riskini artırır (50,54,55). Bu dönemde, enfeksiyonun
alınış yaşına, etnik kökene ve HBV genotipine bağlı olarak değişik oranlarda HBeAg
spontan serokonversiyonu meydana gelir
(Kümülatif olarak yaklaşık yılda %10-20, 10
yılda %70-85). Bu dönem yıllarca ya da on
yıllarca sürebilir (55,56). Spontan serokonversiyon oranını artıran faktörler ileri yaş,
yüksek aminotransferaz seviyeleri ve bazı
HBV genotipleri olarak bildirilmiştir (55-60).
Yüksek transaminaz seviyelerinin immün
sistemin şiddetli savaşını gösterdiği düşünülmektedir. Tersine normal veya hafif yüksek ALT seviyelerine sahip olanlarda spontan serokonversiyon oranı %5’in altındadır
(17,36,61,62). Genotip B HBV’ye sahip olan-
yanıt olmadığı için karaciğerde nekroinflamasyon ve fibrozis gelişmemektedir. Bundan dolayı transaminaz değerleri normal olmaktadır. Bu dönemde karaciğer biyopsisi
yapılmasına gerek yoktur. Ancak yapılırsa
normal ya da minimal aktiviteli hepatit gözlenir. İmmün toleransın HBeAg pozitif Asyalılardaki interferon tedavisine zayıf yanıtın
ana nedeni olduğuna inanılmaktadır. Bu dönem genellikle çok düşük spontan HBeAg
serokonversiyonu ile birlikte 10-30 yıl sürmektedir (39-44).
2. İMMÜN KLİRENS (TEMİZLENME)
DÖNEMİ (HBeAg + KHB)
İmmün sistem matür hale geldikçe genellikle adelosan dönem veya erişkin yaşlarda
HBV antijenlerine karşı yetersiz de olsa bir
immün yanıt gelişir. İmmün aracılıklı hepatoselüler hasar oluşmaya başlar (45,46). Bunun sonucunda transaminaz değerleri yükselir (bazen dalgalı aşırı yükselmeler görülebilir), infekte hepatosit kitlesi azaldığı için
HBV DNA düzeyi düşer (47).
İmmün tolerans fazından bu döneme geçiş
genellikle yaşamın 2. ya da 3. dekatında olur
48 ve HBeAg varlığı, yüksek HBV DNA düzeyleri, transaminaz yüksekliği, ve karaciğerde aktif inflamasyon ve bazen fibrozis
bulguları vardır (49-50). Bu dönemde bazı
8
HBeAg negatif kronik hepatite dönüş sıklığı
1-3/100 hasta yılı olarak tahmin edilmektedir
(72,75,76). Serokonversiyon sonrası çoğu hasta HBeAg negatif/Anti-HBe pozitif olarak kalır. Serokonversiyon genellikle hepatitin stabilize olması, ALT seviyelerinde normalleşme,
ve HBV DNA’nın tesbit edilemez veya çok
düşük (<1000 kopya/mL) seviyelere gerilemesi ile karekterizedir. Bu durum çoğunlukla
inaktif taşıyıcılık durumu olarak adlandırılır
(77). Fibrozis derecesi değişken olabilmesine
rağmen histolojik olarak minimal veya hafif
hepatit görülebilir Serokonversiyon öncesi
ciddi karaciğer hasarı olan kişilerde inaktif siroz saptanabilir (36). Hastaların çoğu genellikle uzun yıllar bu fazda devam eder (4).
Prognozları, özellikle hastalığın erken döneminde bu evreye girenlerde, genellikle iyidir.
Otuz yıllık bir takip çalışmasında HBsAg pozitif sağlıklı kan donörleri ile enfekte olmayan
sağlıklı kontroller arasında survival yönünden farklılık görülmemiştir (73). Benzer şekilde serokonversiyon olmuş ve bu şekilde devam eden inaktif HBs taşıyıcısı 283 hastanın 9
yıllık izleminde %67’si bu süre boyunca normal ALT seviyelerine sahip iken sadece birinde siroz gelişmiştir. Geri kalan %33’ünün
yüksek ALT seviyeleri; %4’ünde HBeAg reversiyonuna, %24’ünde HBeAg negatif kronik hepatite bağlanırken, %5’i açıklanamamıştır (72). İnaktif taşıyıcıların çoğu süregelen
aktif viral replikasyona sahip hastaların aksine ilerleyici hastalığa sahip olmamaktadır ve
küçük bir kısmında HBeAg reversiyonu olmaktadır. Bir çalışmada serokonversiyon olmuş 541 hastanın 432’si (%80) HBeAg negatif/Anti-Hbe pozitif kalırken 109’u (%20) seroreversiyon olmuştur. Seroreversiyon olan
hastalar ilginç olarak serokonversiyon-seroreversiyon arasında gidip gelmeye meyilliydiler, ve 6-7 yıllık dönemde sıklıkla 2-3 seroreversiyon gözlenmiştir (78). Seroreversiyon
epizodlarına sıklıkla bir hepatit aktivite alevlenmesi eşlik etmektedir (78,79). Bu alevlenmeler gidişatı kötüleştirmektedir (72). İnaktif
HBsAg taşıyıcılarında bu spontan seroreversiyonlara ek olarak immünosupresif tedavilerle veya kemoterapi ile HBV replikasyonu
yeniden aktive olabilmektedir (48,51,62,80).
larda genotip C’ye sahip olanlara göre serokonversiyon oranı daha yüksek ve daha erken yaşta olmakta, daha iyi bir viral ve biyokimyasal remisyon oluşmaktadır (59,60).
HBeAg serokonversiyonunu genellikle bir
klinik remisyon veya inaktif faz takip eder.
Bu da normal serum ALT, düşük HBV DNA
ve karaciğer histolojisinde iyileşme ile karekterizedir (63,64). HBeAg serokonversiyonu
gelişmeyen kişiler ilerleyici karaciğer hastalığı yönünden daha büyük risk altındadır.
Bu kişilerin yaklaşık %12-20’si, hepatitin süresi ve hepatitik atak sıklığına bağlı olarak, 5
yıl içinde siroz ve komplikasyonları ile sonuçlanan ciddi karaciğer hasarına sahip
olurlar (56,65-69). Bu hastalar çok yakından
takip edilmeli ve tesbit edildiklerinde tedavi
edilmelidirler.
3. DÜŞÜK VEYA NON-REPLİKATİF FAZ
(İNAKTİF HBs taşıyıcısı)
İmmün temizlenme döneminin sonunda infekte hücre kitlesinin azalması, virusun replikasyonunu azaltması, dolayısıyla immün cevabın yatışması sonucunda transaminazların
normal, virus replikasyonunun çok az, nekroinflamatuvar aktivitenin hafif olduğu bir döneme girilir. İmmün temizlenme dönemi çok
aktif ve uzun sürerse inaktif dönemde bile olsalar hastalar siroz olarak karşımıza gelirler
(70,71). Aksi takdirde inaktif taşıyıcılık söz
konusu olur ve prognozu çok iyidir (4,72,73).
Ancak bir tek kontrol ile HBeAg negatif / anti-HBe pozitif, tesbit edilemeyen veya çok düşük serum HBV DNA seviyelerine sahip
(<2000 IU/ml) ve normal serum ALT’si olan
hastalar uygun bir takip olmadıkça inaktif
HBs taşıyıcısı sınıfına konulmamalıdır. Çünkü, HBeAg negatif hastalar, geniş ALT dalgalanmalarına sahiptir ve başvuruda yaklaşık
%20-30’unda, normal ALT seviyelerine rağmen histolojik olarak dökümante edilmiş kronik hepatit vardır (74). Erişkin inaktif HBsAg
taşıyıcılarının uzun dönem takip çalışmaları
bu kişilerin %15-24’ünde HBeAg negatif kronik hepatit geliştiğini ve bunlarında %117’sinde HBeAg reversiyonu olduğunu bildirmektedir (56,72,75,76). İnaktif taşıyıcı iken
9
devam eder. Bu hastalarda mutant HBV’ye
bağlı olarak HBeAg negatif kronik B hepatiti
gelişir (15,74). Çoğu hasta değişik sürelerde
inaktif taşıyıcılık sonrası bu döneme geçerken bazı hastalar inaktif döneme girmeden
HBeAg serokonversiyonundan sonra doğrudan HBeAg negatif kronik B hepatiti şeklinde seyir gösterebilirler (72). İnaktif taşıyıcıların yaklaşık 1/3’ünde HBeAg reversiyonu
olmadan kronik hepatit tekrarlayabilir (9597). Bu evrede HBV DNA düzeyleri genelde
önceki iki dönemden (immun tolerans fazı
ve immun klirens fazı) daha düşüktür. Kronik HBV enfeksiyonun doğal seyrinde geç
fazdır. Çocukluk çağında ve özellikle genotip B veya D ile enfekte olanlarda ve Asya ve
doğu Avrupa’da daha sıktır. HBeAg-negatif
varyantlar HBV genomunda core promotor
ve /veya pre-core bölge mutasyonlarına sahiptir. Bu mutasyonlar HBeAg üretimini
durdurur ancak yüksek seviyede viral replikasyon oluşur. HBeAg üretilmesini önleyen
en yaygın mutasyon guaninin yerine adenin
geldiği durdurucu bir kodon üretilen (Precore codon 28) G1896A mutasyonudur. Bazı
diğer core-promoter bölge mutasyonlarıda
tanımlanmıştır (74). Bu mutasyonların seçimi viral genotipten etkilenmektedir. HBeAg
negatif kronik hepatit Genotip D’nin yaygın
olduğu Doğu Avrupa’da ve Genotip B ve
C’nin yaygın olduğu Asya’da yaygındır.
Mevcut veriler HBeAg negatif kronik hepatitin tüm dünyada artmakta olduğuna işaret
etmektedir ki buda muhtemelen hali hazırdaki HBsAg taşıyıcılarının yaşlanmasını
yansıtmaktadır (74,98,99). Yakın zamanda
Avrupa’da iki ülkeden HBeAg negatif kronik hepatitli oranı %70-90 olarak bildirilirken Ülkemizde yapılan çalışmalardan bildirilen oran ise %20-85’dir (100,101). Bu faz
HBeAg’nin yokluğu, anti-HBe antikorunun
varlığı, tesbit edilebilir HBV DNA düzeyleri,
yükselmiş ALT seviyeleri ve karaciğerin devam eden nekroinflamasyonunun histolojik
bulguları ile karekterizedir (102). HBeAg negatif hastalar genellikle HBeAg pozitif kişilere göre daha yaşlı (Ortalama 36-45 yaş) ve
başvurularında sirozlu olma ihtimalleri daha
yüksektir. Daha düşük HBV DNA seviyeleri-
İnaktif HBsAg taşıyıcılarının küçük bir kısmında, tahmini olarak batı toplumlarında
%0.5 - 2 / yıl, Asya Ülkelerinde ise çok daha
düşük olarak %0.05 - 0.8 / yıl gibi bir oranda
geç spontan HBsAg klirensi olabilmektedir
(15,81-83). Bununla birlikte yakın zamanda 25
yıllık bir takip süresi sonrasında inaktif
HBsAg taşıyıcılarında %40 spontan HBsAg
klirensi bildiren bir çalışmada yazarlar önceki
çalışmalardan bildirilen düşük oranların takip süresinin kısalığından kaynaklanabileceğini ileri sürmüşlerdir (84). HBsAg seroklirensi olan hastaların çok daha iyi bir progoza sahip olduğu düşünülür (Siroza ilerlemeyeceği
gibi). Ancak, tekrar vurgulamak gerekirki
HBsAg klirensi esnasında sirozu olan hastalarda yakın monitörizasyona devam edilmelidir. Çünkü HBsAg klirensi siroz komplikasyonlarının ortaya çıkışını veya HCC gelişimini önleyemeyebilir (75,85-87). Dahası, İnaktif
taşıyıcıların küçük bir kısmı HBsAg sentezinde azalma ile ilişkili olan, bir tür wild tip ve
pre-S1 bölgesinde delesyon olmuş HBV varyantlarının karışımı olan bir enfektif tür ile
enfekte olmuş olabilirler (88). Spontan
HBsAg seroklirensi ile anlamlı derecede ilişkili faktörler tanı sırasındaki ileri yaş ve takipteki kalıcı remisyondur (56,73,89,90). 48 aylık
bir izlem çalışmasında normal ALT seviyelerinin seroklirens ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir (90). HBsAg seroklirensi olan kişilerde
genellikle karaciğerde HBV DNA persistansı
olabilir ancak buna rağmen iyileşmiş karaciğer histolojisi ile birliktedir (91,92). Sonuç olarak çalışmalar HBsAg seroklirensinin genç
yaşta, siroz gelişmeden ve yandaş viral enfeksiyon olmadan oluştuğunda mükemmel bir
seyri olduğunu vurgulamaktadırlar ancak,
klirens sırasında sirozu olan, HCV veya HDV
ile yandaş enfeksiyonlu kişilerde hastalık ilerlemesi, dekompanzasyon, HCC ve bunlara
bağlı ölüm olabilmektedir (75,85-87,91-94).
4. HBEAG-NEGATİF KRONİK HEPATİT
(Reaktivasyon dönemi)
İnaktif döneme giren hastaların bir kısmında
virus replikasyonu ve karaciğerdeki hücre
harabiyeti geri döner. Hastalık ilerlemeye
10
ne sahiptirler (2000–20 milyon IU/ml
(104–108 kopya/ml) vs 20.000–2 milyar
IU/ml (106–1010 kopya/ml)). Bununla birlikte HBeAg negatif hastalar hem HBV DNA
düzeylerinde hem de ALT seviyelerinde geniş dalgalanmalar gösterebilirler (Hastaların
yaklaşık %70’i) ve bazı dönemlerde normal
ALT seviyeleri ile tamamen inaktif hastalık
görüntüsü verebilirler ki inaktif taşıyıcıdan
HBeAg negatif hastayı ayırabilmek için seri
ALT ölçümleri gereklidir (71,103). Üstelik bu
hastalarda HBV DNA düzeyi sadece ALT
yükselmesi öncesi geçici yükseklik gösterebilir ve böylece hastalar klinikte kolayca gözden kaçabilir (102). Kalıcı spontan remisyon
nadirdir (%6-15) ve uzun dönem prognozu
HBeAg-pozitif hastalardan kötüdür ve siroz
gelişme riski HBeAg pozitif olanlara göre iki
kat fazla görünmektedir. HCC veya hepatik
dekompanzasyon gelişebilir. Antiviral medikasyonlara yanıt verir, ancak kesildikten
sonra relaps sıktır (71,72,74,101). Doğal seyri
tamamen anlaşılabilmiş olmamasına rağmen
bugün kabül gören başlıca iki patern gösterdiğidir (15,37,38,74,102,104,105). Birinci patern hastaların %30-40’ını oluşturmakta ortayüksek HBV DNA seviyeleri ile birlikte sürekli yüksek ALT seviyelerine sahiptir. İkinci
paterndekiler ise yukarıda bahsedilen dalgalı seyreden ALT yükseklikleri ile birlikte düşük veya negatif HBV DNA seviyelerine sahip hastalardır (Hastaların %45-60’ı). Hangi
paternde olursa olsun HBeAg negatif kronik
hepatit fazına geçen hastalarda değişik derecelerde hepatik fibrozis hali hazırda vardır.
Kronik HBV enfeksiyonunun tanı konulduğu zamanda yapılan karaciğer histolojik çalışmaları bu hastaların %50’sinde orta veya
ciddi nekroinflamasyon ve fibrozis, %2540’ında ise siroz bulunduğunu göstermiştir
(71,106-109). Dahası, spontan kalıcı remisyon yokluğunda devam eden hepatit aktivitesi (Persistan veya intermitant) ilerleyici fibrozis rikini daha da artırmaktadır. Bu hastalarda spontan HBsAg klirensi de %0.5-1 yıllık insidans ile nadirdir (109). HBeAg negatif
hastaların doğal seyri ve kendi içindeki bu
paternlerin seyirleri muhtemelen ileri çalışmalarla daha netleşecektir.
KRONİK B HEPATİTİNDE YAŞA
GÖRE SEYİR
1. ÇOCUKLARDA KRONİK B HEPATİTİ
Asya ülkelerinde ve ülkemizdeki HBV ile
karşılaşmış büyük kesim enfeksiyonu neonatal (Vertikal) veya erken çocuklukta (Horizontal) almaktadır. Çocukluk çağlarında
hastaların büyük çoğunluğu immün tolerans
özelliği göstermektedir. HBV enfeksiyonunun perinatal veya postnatal alımı doğal seyirde farklılıklara neden olmaktadır (110112). Çoğu Asyalı çocuk enfeksiyonu perinatal almakta ve genellikle asemptomatik immün tolerans dönemini yaşamaktadırlar. Enfeksiyonu yenidoğan döneminde alanlarda
çocukluk döneminde spontan serokonversiyon oranı çok düşüktür (İlk 3 yaşta %2 veya
daha düşük, 3 yaşından sonra %4-5) ve daha
geç ortaya çıkmaktadır. İnfeksiyonun alınma
yaşı ilerledikçe bu oran artar (39,111,113).
Bundan dolayı 10-15 yaş civarı çocukların
%90’ı halen HBeAg pozitiftir (112). Kanada’da yaşayan ve ortalama 2 yaş civarında
HBV enfeksiyonu geçirmiş Asyalı çocuklarda ilginç olarak tanıdan sonraki 13 yıllık takipte %75 HBeAg serokonversiyonu bildirilmiştir (114). Bu da endemik olmayan bölgelerde seyrin farklı olabileceğini düşündürmektedir. HBV genotipleri de bu dönemde
seyir farklılıkları oluşturabilirler. Genotip
B’nin hakim olduğu Tayvan’dan rapor edilen bir çalışmada HBV genotip C ile enfeksiyonun serokonversiyonda gecikmeye neden
olduğu bildirilmiştir (115). Çalışmalar bu
hasta gurubunda HBeAg serokonversiyonunun çocukların çoğunu inaktif HBs taşıyıcılığına götürdüğünü göstermiştir (39,116).
Spontan HBs klirensi nadirdir (Tahmini oran
% 0.6/yıl). Çocukluk çağında siroz nadirdir.
HCC perinatal enfeksiyona sahip hem Asyalı, hemde Kafkasyalı çocuklarda gösterilmiştir. HCC esas olarak 6 yaş üzerinde ve erkek
predominansı ile oluşmaktadır. Çocukluk
çağı HCC vakalarının büyük kısmı (%80)
Anti-HBe pozitif ve beraberinde siroz olanlarda görülmektedir ki bu da HBeAg serokonversiyonu sırasında HCC için risk faktö-
11
karaciğer histolojisinde düzelme olabilmesi
için HBeAg serokonversiyonuna ek olarak
normal ALT seviyesinin ve düşük viral replikasyonun olması gerektiği bildirilmiştir
(HBV DNA < 104 kopya/ml) (89). Erişkinlerde yıllık HBeAg serokonversiyonu %10-15
oluşur (83). Yakın zamanda Kafkasyalı erişkinlerin %90’ının 10 yıl içinde HBeAg klirensine ulaştıkları (18/100 hasta yılı) bildirilmiştir (75). Spontan HBeAg serokonversiyonu ile ilişkili faktörler ileri yaş, yüksek ALT
seviyeleri ve HBV genotipi (B>C, A>D ) ve
Asya dışı etnik köken olarak bildirilmiştir
(15,83,89). Erişkin hastaların küçük bir kısmında HBeAg serokonversiyonuna rağmen
persistan viral replikasyon veya HBeAg serokonversiyonu sonrası yeniden HBV aktivasyonu HBeAg negatif /Anti-HBe antikor
pozitif kronik hepatiti oluşturmaktadır (Diğer yandaş veya süperpoze durumlar mutlaka dışlanmalı) (15,74). Reaktivasyon özellikle immünosupresif tedavi alanlarda görülmekle beraber spontan olarakta oluşabilmektedir ki bunun açıklaması ve nedenleri
halen net olarak yapılamamıştır. Reaktivasyon için risk faktörlerini tanımlayan az sayıda çalışma vardır. Bunların en detaylılarından birinde; HBeAg serokonversiyonuna sahip asemptomatik kan donörü 133 hasta
yaklaşık 6 yıl süreyle düzenli olarak takip
edilmiş ve bu sürede 26 (%3.3/yıl) hastada
reaktivasyon gözlenmiştir. HBV genotip C,
erkek cinsiyet, HBeAg pozitif fazda normalden >5X serum ALT seviyesi, ve serokonversiyon sırasında >40 yaş olma reaktivasyon
için risk faktörleri olarak bildirilmiştir (122).
rü olan siroza götüren ciddi nekroinflamasyonun oluştuğunu düşündürmektedir (39,
110-118). Postnatal (Erken çocukluktan adelosana kadar dönem) enfeksiyonu almış çocukların çoğu ilk 10 yıl içinde yıllık %14-16
HBeAg serokonversiyonuna ulaşmakta ve
bu esnada sıklıkla ALT yükselmeleri olmakla beraber %10’unda akut hepatit tablosu
oluşurken, %20-30’u non-spesifik semptomlar göstermektedir. 29 yıllık takip esnasında
spontan serokonversiyon olan çocukların
%95’inde siroz oluşmamıştır ve daha erişkin
döneme ulaşmadan inaktif taşıyıcı olmuşlardır. Bunlarda HBsAg seroklirensi yıllık yaklaşık %1 olmuştur (119,120). Siroz gelişimi
daha çok erken komplikasyon şeklinde, genellikle dört yaş öncesi (%70) ve ağırlıklı olarak erkeklerde görülmüştür. Siroz gelişmiş
bazı vakalar erişkin dönemlerinde daha düşük derecede fibrozise veya neredeyse normal karaciğer histolojisine gerilemiştir (121).
HCC siroz gelişen olguların %2’sinde bildirilmiştir (120).
2. ERİŞKİNDE KRONİK B HEPATİTİ
Adelosan dönemi sonrası HBV enfeksiyonunu alanlar çocukluktaki immatür immün sistemin neden olduğu immün tolerans dönemini yaşamazlar. Yukarıda da bahsedildiği
gibi ileri yaşlarda alınan HBV enfeksiyonun
da kronikleşme oranı düşüktür. Enfeksiyon
%30-50 semptomatik olmakta ancak kronikleşme az olmaktadır. Ayrıca fulminan hepatit
riski yaşla birlikte artmaktadır. HBeAg pozitif kronik hepatitli erişkin hastalar daha çok
yaşamlarının 3 ya da 4. dekatında hastalıkla
karşılaşmaktadır ve erkekler fazladır. Tipik
HBeAg pozitif erişkin kronik hepatitli hastalar 2 milyar IU/ml (1010 kopya/ml) kadar
yüksek olabilen HBV DNA seviyeleri, değişken ALT yükselmeleri ve histolojik aktiviteye sahiptir. Hastalık süresi değişken olabilmekle ve siroza gidebilmekle beraber beraber hastaların %65’inde Anti-HBe serokonversiyonu oluşmakta ve viral replikasyonda
gerileme, biyokimyasal düzelme ile birlikte
iyi bir seyre girmektedir (72,75). Bir çalışmada bu hastalarada kalıcı remisyon demek ve
HBV ENFEKSİYONUNDA DOĞAL SEYRİ
ETKİLEYEN FAKTÖRLER
1. Enfeksiyonun alındığı yaş; Tartışılmaz
şekilde günümüzde halen en önemli faktördür. Neonatal veya erken çocuklukta
enfeksiyon alındığında daha çok asemptomatik olmakta ancak yüksek oranda
kronikleşmektedir. Adelosan ve sonrasında enfeksiyon alındığında kronikleşme oranı düşerken semptomatik olma
oranı artar.
12
2. HBV GENOTİPİ (36,123-129)
A: Daha az siroz oluşumu, fakat HCC
oluşur
B: C ile kıyaslandığında
– HBeAg serokonversiyonu daha
genç yaşta oluşur
– Daha düşük kronik hepatit riski
vardır
– Artmış İkterik veya fulminan hepatit riski vardır
– HCC riski artmıştır ancak çoğu siroz yokluğundadır
C: Armış hepatit ve HCC riski
D: Artmış HbeAg negatif hepatit ve
HCC riski; Alaska yerlilerinde vaskülit ile ilişkili
E, G, H: Kısıtlı veri var
F: Genç Alaska yerlilerinde artmış HCC
riski bildirilmiş
3. HBeAg /Anti-HBe antikor pozitifliği; Bu
konu henüz tam olarak oturmuş değildir.
Ağırlıklı olarak başvuruda HBeAg pozitif kronik HBV enfeksiyonu olanlarda
ve/veya geçikmiş HBeAg serokonversiyonu veya Anti-HBe reversiyonu olanlarda siroz ve HCC gelişim riskinin arttığı bildirilmiştir (72,75,76,130-132). Çelişki
ise HBeAg negatif hastalardan da benzer
kötü prognoz bildirilmesidir. Ayrıca, Asyalılarda HBeAg serokonversiyonunun
her zaman iyi seyirle ilişkili olmadığını
bildiren çalışmalar mevcuttur (72,133).
4. Hepatik inflamasyon/fibrozis/siroz (Başvurudaki ciddiyeti) Hastanın başvurudaki karaciğer biyopsisindeki inflamasyon
ve fibrozis durumu siroz riski ile koreledir. F3 fibrozisi olan hastalarda siroz riski
F1 veya F2’lilere göre dört kat fazladır
(134-136).
5. Karaciğer hastalığının devamlı aktif olması; Yüksek ALT seviyeleri, yüksek HBV
DNA seviyeleri (yüksek viral replikasyon,
HBV DNA 104 kopya/ml üzerinde her on
katta risk orantılı olarak artmakta), sık
alevlenmeler (Hepatitik ataklar), kötü
prognoz ile ilişkilidir (76,134,137-139). Takip sırasında HBV replikasyonunda persistan düşüş iyi seyir göstergesidir (72,73).
Ancak, düşük HBV DNA düzeyleri hasta-
6.
7.
8.
9.
10.
11.
13
lık ilerlemesi riskini tamamen yok etmez
(140,141).
Ko-enfeksiyonlar: HBV+HDV, HBV +
HCV, HBV + HIV ve/veya üçlü enfeksiyonlar siroz ve HCC gelişimini hızlandırır (142-151).
Metabolik faktörler; DM’li hastalarda siroz ve HCC riski artmış olarak bildirilmiştir. Ayrıca karaciğer demir yükünün
muhtemelen oksidatif stresi artırarak ve
replikasyona katkıda bulunarak hastalık
progresyonunu artırabileceği bildirilmiştir (152-157).
Karaciğer yağ durumu; Kronik HBV enfeksiyonlu hastaların karaciğer biyopsilerinde %20-70 steatoz prevelansı bildirilmiştir (158-161). Ancak, non-alkolik
yağlı karaciğer hastalığı ve non-alkolik
steatohepatitin süperimpoze olması virüsten ziyade metabolik sendrom komponentleri (Obezite, dislipidemi, hipertansiyon ve insülün direnci) ile ilişkilidir
(158-160). Santral obezitenin fibrozis riskini artırdığı (160,162) steatozun siroz
riskini iki kat artırdığı (71) bildirilmekle
beraber, hepatik steatozun fibrozisin ciddiyeti ile ilişkili olmadığı da bildirilmiştir
(158,159). Sonuçta bu durum da ileri çalışmalarla açlıklığa kavuşturulması gerekiyor görünmektedir.
Yüksek coğrafik endemisite; Yüksek endemik bölgelerde enfeksiyon neonatal
dönemde veya erken çocuklukta alındığından kronikleşme yüksek olmakta ve
sonuçta daha erken yaşlarda hastalık
progresyonu oluşmaktadır.
İleri yaş; Bir çok çalışma ? 40 yaşındaki
Asyalı hastaların daha genç hastalara göre daha fazla siroz ve HCC gelişimi riskine sahip olduğunu göstermiştir (67,
134,137,138,152,163). Batı çalışmaları da
başvuruda yaşın ileri olmasının siroz ve
HCC insidansını anlamlı olarak artırdığını bildirmişlerdir (65,71,164,165). Bu da
muhtemelen HBV enfeksiyonu ve karaciğer hastalığının daha uzun bir dönemdeki varlığındandır.
Erkek cinsiyet: Erkek cinsiyet siroz için
bağımsız bir risk faktörü olarak tanım-
14. Karaciğer kanseri için aile öyküsü; Ailede HCC olan olan HBV’lilerde genetik
yatkınlığı düşündürür şekilde HCC riski
artmaktadır (169).
15. Aflatoxin; HBV’li hastalarda ek olarak aflatoxin maruziyeti HCC riskini artırmaktadır (130,137,165,170).
16. Anjiotensin II ve TGF-b gen polimorfizmleri; Renin-anjiotensin sisteminin ana peptidi olan anjiotensinin hepatik stellat hücreleri aktive ederek fibrozis ile bağlantılı
olduğu (171,172) ve kronik HBV’li hastalarda anjiotensin geninin promoter bölgesindeki polimorfizmlerin karaciğer sirozu
ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (173). Yüksek seviyede TGF-b üretimi ile birlikte
olan TGF-b gen polimorfizmi olan HBV’li
hastalarda HCC riskinin daha az olduğu
bildirilmiştir (174,175) ki bu da TGF’nin
tümör oluşumunun erken safhalarındaki
önemini desteklemektedir (176). Ancak
değişik etnik guruplardaki, çok çeşitli
single nükleotid polimorfizmleri, ve prevelans oranları henüz HCC için genetik
bir belirleyici olabileceği düşüncesini zayıflatmaktadır.
lanmıştır (138,152). Farklı cinsiyetlerde
fibrozis progresyonunu hangi mekanizmalar değiştirmektedir bilinmemektedir.
Östrojenin muhtemelen stellat hücreleri
inhibe ederek anti-fibrojenik etki gösterdiği ileri sürülmüştür (166). Kapsamlı
olarak kronik HBV taşıyıcılarında HCC
riski erkeklerde kadınlara göre 3-6 kat
fazladır (134,137).
12. Alkol; Bir çalışmada en az 10 yıl boyunca
>60 g/gün alkol kullanımı olan HBV enfeksiyonlu hastalarda yalnızca HBV enfeksiyonu olanlara göre HCC insidansının iki kat arttığı bildirilmiştir (162). Ağır
alkol tüketiminin siroz riskini 6 HCC riskini ise 3 kat artırdığı bildirilmektedir
(135,167). Bir Kore çalışmasında ise > 50
gr/gün alkol tüketiminin HCC riskini artırmaya başladığını ve miktar arttıkça
riskin arttığı bildirilmiştir (168).
13. Sigara; Az sayıda ve çelişkili bildirimler
mevcuttur. Bir çalışmada sigara içenlerde
HCC riski 1.5 kat artmış bildirilirken
(130), bir başka çalışmada sigara ile HCC
gelişim riski arasında bir ilişki bulunamamıştır (137).
Tablo 4. Kronik hepatit B’li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre
takip çalışmalarındaki siroz insidans oranları (37)
Klinik
durum
Coğrafik
saha
Çalışma Hasta Çalışmaya %
Takip
sayısı
sayısı girdiği yaş Erkek süresi
ortalaması
Ortalama
(Yıl)
Siroz %
insidansı
(/100
hasta
yılı)
Asemptomatik
taşıyıcı
İnaktif
taşıyıcı
HBe pozitif
Kronik
Hepatit
HBe Negatif
Kronik
Hepatit
Tayvan138,163
2
5077
43
72
9.1
0.9
Avrupa73
Tayvan72
Avrupa164,177
Tayvan, Kore
1
1
2
5
296
184
77
1198
36
32
35
30
68
79
69
80
29
8
4.5
7.6
0.01
0.07
3.8
1.6
2
1
30
62
34
32
85
79
3
8
9.7
2.8
67, 76,152,178,179
Avrupa 180,181
Tayvan 72
14
Tablo 5. Kronik hepatit B’li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre,
takip çalışmalarındaki HCC gelişme insidans oranları (37).
Klinik
durum
Coğrafik
saha
Çalışma Hasta Çalışmaya %
Takip
sayısı
sayısı girdiği yaş Erkek süresi
ortalaması
Ortalama
(Yıl)
HCC
insidansı
(100
hasta
yılı)
4
6089
29
73
19
0.04
7
27807 39
88
9
0.5
Avrupa4, 73
Tayvan 72
2
1
364
189
35
32
79
79
19.6
8
0.02
0.2
Avrupa, USA
7
732
36
77
6
0.3
9
5661
36
70
6.6
0.6
540
47
82
6
2.2
1160
45
83
6
3.7
Asempto- Avrupa,
matik
Kuzey
taşıyıcı Amerika182,185
Tayvan,
Çin, Kore,
Japonya
163,186-190
İnaktif
taşıyıcı
Kronik
Hepatit
65,71,106,109,177,191,192
Tayvan, Çin,
Kore, Japonya
76,133-135,178,193-196
Kompanse Avrupa, USA
7
106,109,132,192,197-199
siroz
Tayvan,
11
Singapur, Japonya
68,137,167,178,186,194,200-204
SEKELLER
SONUÇLAR
Kronik HBV enfeksiyonu çok farklı ve dalgalı bir doğal seyir gösterebilmektedir. Ancak
her ne şekilde seyir gösterirse göstersin bazı
seyirlerde daha az riske sahip olmakla beraber eninde sonunda bazı sekeller ortaya çıkmaktadır. Bunların en önemlileri; kronik karaciğer parankim hastalığı (Siroz), HCC, Hepatik dekompanzasyon ve karaciğere bağlı
ölüm olarak ayrılabilir. Değişik seyir fazlarında ve farklı coğrafyalardaki HBV enfeksiyonlu hastalarda yapılmış uzun dönem takip çalışmalarından derlenmiş şekilde siroz
(Tablo 4), HCC (Tablo 5) ve karaciğere bağlı
ölüm (Tablo 6) insidans oranları tablolarda
özetlenmiştir*. *37. kaynaktan modifiye edilmiştir.
-
-
-
15
Hepatit B virüs enfeksiyonu tüm Dünya’yı ilgilendiren önemli bir sorundur
Kronik HBV enfeksiyonu ve hastalığının
doğal seyri karmaşık ve oldukça değişkendir
HBV enfeksiyonunun doğal seyri ve sonuçları birçok faktöre bağlıdır.
Kronik HBV enfeksiyonu erken bir replikatif faz ve bir geç, HBeAg serokonversiyonu ve birlikte karaciğer hastalığının remisyonu ile beraber, düşük veya nonreplikatif bir fazla karekterizedir.
Spontan HBeAg serokonversiyonu sonrası çoğu hasta iyi prognozlu inaktif taşıyıcılar haline gelmektedir ancak giderek
daha iyi anlaşılmaktadır ki, bu hastaların
Tablo 6. Kronik hepatit B’li hastaların klinik durumları ve coğrafik sahalarına göre,
takip çalışmalarındaki Karaciğer ilişkili ölüm insidans oranları (37).
Klinik
durum
Coğrafik
saha
Asemptomatik
taşıyıcı
Avrupa,
3
Kuzey
Amerika182,184,185
Tayvan, Çin, 3
Japonya139,186,190
Avrupa4,73
2
6181
31
73
19.7
0.09
6690
42
84
8.7
0.8
387
35
79
19.9
0.03
Avrupa65
Çin 194
Avrupa132,198
Tayvan, Çin,
Japonya
105
246
179
410
30
34
48
43
76
84
89
84
5.5
13.5
6.2
8
0
0.6
3.3
2.9
İnaktif
taşıyıcı
Kronik
Hepatit
Kompanse
siroz
Çalışma Hasta Çalışmaya %
Takip
sayısı
sayısı girdiği yaş Erkek süresi
ortalaması
ortalama
(Yıl)
1
1
2
5
Karaciğer
-ilişkili
ölüm
oranı (100
hasta
yılında)
68,186,194,203,204
-
-
-
bir kısmı serokonversiyon sonrası HBeAg eksprese etmeyen HBV varyantlarından dolayı 1-3/100 hasta yılı oranında
HBeAg negatif kronik hepatite ilerlerler.
Kronik olarak HBV ile enfekte olanlar artmış siroz ve/veya HCC riskine sahiptir.
Bu riskler etkin tedavi girişimleri ile azaltılabilir görünmektedir.
Sirotik hastalarda 5 yılda HCC gelişim
riski kümülatif olarak; Doğu Asya’da
%17, Batı Avrupa ve ABD’de %10, ve 5
yılda karaciğer ilişkili ölüm riski Avrupa’da %15, Doğu Asya’da %14’dür (37).
Hastalık progresyonunu etkileyen viral,
konakçı ve çevresel faktörler daha iyi anlaşıldıkça HBV’nin üstesinden gelme
muhtemelen daha kolay hale gelecektir.
“Healthy carriers” = oxymoron (Öldürücü iyilik)= inaktif taşıyıcılarda halen,
HBV DNA’nın hepatosit nükleer DNA’sına entegre olma ve yaşamın herhangi bir
döneminde karaciğer kanseri gelişimi
riski sürer. Bundan dolayı; HBsAg + tüm
-
hastalar takip edilmeli, ALT veya HBV
DNA her 6 ayda bakılmalı ultrasonografi
ve AFP ile HCC yönünden değerlendirmeli, risk guruplarında ayrıca ileri tetkikler yapılmalıdır (205).
Vücut ile bir bütün haline gelebilen, korunaklı yerleşimi ve inanılmaz replikasyon ve değişim kabiliyeti olan, tam yok
edildi derken bazen tetikleyici durumlarla yeniden ortaya çıkan bu virüsün gelecekteki etkilerini azaltmak için etkin korunma halen temel stratejidir
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
16
Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP.
The contribution of hepatitis B and hepatitis C virus infection to cirrhosis and primary liver cancer worldwide.
J Hepatol. 2006;45 (4):529-538.
Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease
burden, treatment, and current and emerging prevention
and control measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107.
Meuleman P, Libbrecht L, Wieland S, et al. Immune suppression uncovers endogenous cytopathic effects of the hepatitis B virus. J Virol. 2006;80:2797-2807.
de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers.
Ann Intern Med. 1993;118: 191-194.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural
history and clinical consequences. N Engl J Med.
2004;350:1118-1129.
Villeneuve JP. The natural history of chronic hepatitis B
virus infection. J Clin Virol. 2005;34(suppl 1):S139-S142.
Eddleston AL, Mondelli M. Immunopathological mechanisms of liver cell injury in chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 1986;3(suppl 2):S17-S23.
Rapicetta M, Ferrari C, Levrero M. Viral determinants
and host immune responses in the pathogenesis of HBV
infection. J Med Virol. 2002;67:454- 457.
Yuki N, Nagaoka T, Yamashiro M, et al. Long-term histologic and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B. Hepatology. 2003;37: 1172-1179.
Rehermann B, Ferrari C, Pasquinelli C, Chisari FV. The
hepatitis B virus persists for decades after patients’ recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat
Med.1996;2:1104-1108.
Yotsuyanagi H, Yasuda K, Iino S, et al. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B. Hepatology. 1998;27:1377-1382.
Marusawa H, Uemoto S, Hijikata M, et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology. 2000;31:488495.
Blanpain C, Knoop C, Delforge ML, et al. Reactivation of
hepatitis B after transplantation in patients with pre-existing anti-hepatitis B surface antigen antibodies: report on
three cases and review of the literature. Transplantation.1998;66:883-886.
Coiffier B. Hepatitis B virus reactivation in patients receiving chemotherapy for cancer treatment: role of Lamivudine prophylaxis. Cancer Invest. 2006;24:548-552.
Lok AS, McMahon BJ: Chronic hepatitis B. Hepatology.
2007;45:507-39.
Raimondo G, Pollicino T, Cacciola I, Squadrito G: Occult
hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2007;46 :160-70.
Ribeiro RM, Lo A, Perelson AS. Dynamics of hepatitis B virus infection. Microbes Infect. 2002;4:829-835.
McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B
virus infection: relation of age to the clinical expression of
disease and subsequent development of the carrier state. J
Infect Dis. 1985; 151: 599-603.
Liaw YF, Tsai SL, Sheen IS, et al. Clinical and virological
course of chronic hepatitis B virus infection with hepatitis C and D virus markers. Am J Gastroenterol. 1998;
93:354-9.
Feray C, Gigou M, Samuel D, et al. Hepatitis C virus
RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 1993;
104: 549-55.
Wright TL, Mamish D, Combs C, et al. Hepatitis B virus
and apparent fulminant non-A, non-B hepatitis. Lancet
1992; 339: 952-955.
Sato S, Suzuki K, Akahane Y, et al. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with
fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1995; 122:241-8.
Wai CT, Fontana RJ, Polson J,et al; The US Acute Liver Failure Study Group. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis B-related acute liver failure in the
United States. J Viral Hepat 2005;12:192-198.
Garfein RS, Bower WA, Loney CM, et al. Factors associated with fulminant liver failure during an outbreak
among injection drug users with acute hepatitis B. Hepatology 2004; 40:865-73.
Fujiwara K, Mochida S, Matsui A, Nakayama N, Nagoshi
S, Toda G; Intractable Liver Diseases Study Group of Japan.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
17
Fulminant hepatitis and late onset hepatic failure in Japan.
Hepatol Res. 2008;38:646-57
Hiramatsu A, Takahashi S, Aikata H, et al. Etiology and
outcome of acute liver failure: retrospective analysis of 50
patients treated at a single center. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:1216-22.
Koskinas J, Deutsch M, Kountouras D, et al. Aetiology
and outcome of acute hepatic failure in Greece: experience of two academic hospital centres. Liver Int.
2008;28:821-827.
Fong TL, Di Bisceglie AM, Biswas R,et al. High levels of
viral replication during acute hepatitis B infection predict
progression to chronicity. JMed Virol 1994; 43: 155-158.
Chang MH. Natural history of hepatitis B infection in
children. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15 (Suppl): E16-9.
Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, Karayannis AR, Gerin JL, Purcell RH. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek
adults. Gastroenterology 1987;92: 1844-1850.
Burk RD, Hwang LY, Ho GYF, Shafritz DA, Beasley RP.
Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load. J Infect Dis 1994; 170:
1418-1423.
Cacciola I, Cerenzia G, Pollicino T, et al. Genomic heterogeneity of hepatitis B virus (HBV) and outcome of perinatal HBV infection. J Hepatol 2002; 36: 426-432.
EASL jury. EASL International Consensus Conference on
Hepatitis B. Consensus statement. J Hepatol 2003; 38:
533-540.
Thompson A, Locarnini S, Visvanathan K: The natural
history and the staging of chronic hepatitis B:time for reevaluation of the virus-host relationship based on molecular virology and immunopathogenesis considerations?
Gastroenterology. 2007;133:1031-5.
Rizzetto M, Ciancio A. Chronic HBV-related liver disease. Mol Aspects Med. 2008 ;29:72-84.
Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we know
in 2005. Hepatology. 2006;43(2 suppl 1):S173-S181.
Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of
chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2008;48:335-52.
Pungpapong S, Kım W. R, Poterucha J. J. Natural History
of Hepatitis B Virus Infection:An Update for Clinicians.
Mayo Clin Proc. 2007;82:967-975
Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Ni YH, Chen JS, Chen DS.
The significance of spontaneous hepatitis e antigen seroconversion in childhood: with special emphasis on the
clearance of hepatitis e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995;22:1387-92.
Chu CM, Karayiannis P, Fowler MJ, Monjardino J, Liaw
YF, Thomas HC. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: studies of hepatitis B virus DNA
in serum. Hepatology. 1985;5:431-434.
Hsu HY, Chang MH, Hsieh KH, et al. Cellular immune
response to HBcAg in mother-to-infant transmission of
hepatitis B virus. Hepatology.1992;15:770-776.
Chen M, Sallberg M, Hughes J, et al. Immune tolerance
split between hepatitis B virus precore and core proteins.
J Virol. 2005;79:3016-3027.
Chang MH, Hwang LY, Hsu HC, Lee CY, Beasley RP.
Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the perinatal period:clinical and liver
histologic studies. Hepatology. 1988;8:374-377.
Lok AS, Lai CL. A longitudinal follow-up of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive Chinese children.
Hepatology. 1988;8:1130-1133.
45. Tsai SL, Chen PJ, Lai MY, et al. Acute exacerbations of
chronic type B hepatitis are accompanied by increased T
cell responses to hepatitis B core and e antigens: implications for hepatitis B e antigen seroconversion. J Clin Invest.1992;89:87-96.
46. Chu CM, Liaw YF. Intrahepatic distribution of hepatitis B
surface and core antigens in chronic hepatitis B virus infection: hepatocyte with cytoplasmic/membranous hepatitis B core antigen as a possible target for immune hepatocytolysis. Gastroenterology. 1987;92:220-225.
47. Tedder RS, Ijaz S, Gilbert N, et al. Evidence for a dynamic
host-parasite relationship in e-negative hepatitis B carriers. J Med Virol. 2002;68:505-512.
48. Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Pao CC, Chen TJ. Acute exacerbation in chronic type B hepatitis: comparison between
HBeAg and antibody-positive patients. Hepatology.
1987;7:20-23.
49. Liaw YF, Chu CM, Su IJ, Huang MJ, Lin DY, Chang-Chien CS. Clinical and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis.
Gastroenterology. 1983;84:216-219.
50. Liaw YF, Pao CC, Chu CM, Sheen IS, Huang MJ. Changes
of serum hepatitis B virus DNA in two types of clinical
events preceding spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic type B hepatitis. Hepatology.1987;7:1-3.
51. Lok AS, Liang RH, Chiu EK, Wong KL, Chan TK, Todd D.
Reactivation of hepatitis B virus replication in patients receiving cytotoxic therapy: report of a prospective study.
Gastroenterology. 1991; 100:182-188.
52. Davis GL, Hoofnagle JH, Waggoner JG. Spontaneous reactivation of chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1984;86:230-235.
53. Sheen IS, Liaw YF, Tai DI, Chu CM. Hepatic decompensation associated with hepatitis B e antigen clearance in
chronic type B hepatitis. Gastroenterology. 1985;89:732735.
54. Lok AS, Lai CL. Alpha-fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: Role
in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1989; 9:110-5.
55. Liaw YF, Tsai SL. Pathogenesis and clinical significance
of spontaneous exacerbations and remissions in chronic
HBV infection. Viral Hepatitis Rev 1997;3:143–54.
56. McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, Snowball M. Serologic
and clinical outcomes of 1536 Alaska natives chronically
infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med
2001;135:759-768.
57. Yuen MF, Yuan HJ, Hui CK, et al. A large population
study of spontaneous HBeAg seroconversion and acute
exacerbation of chronic hepatitis B infection: implications
for antiviral therapy. Gut. 2003;52:416-419.
58. Liaw YF. Hepatitis flares and hepatitis B e antigen seroconversion: implication in anti-hepatitis B virus therapy.
J Gastroenterol Hepatol. 2003;18:246-252.
59. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers. J Med Virol.
2004;72:363-369.
60. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype
B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology. 2002;122:1756-1762.
61. Liaw YF, Chu CM, Lin DY, Sheen IS, Yang CY, Huang MJ.
Age specific prevalence and significance of hepatitis B e
antigen and antibody in chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: a comparison among asymptomatic carri-
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
18
ers, chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular
carcinoma. JMed Virol. 1984;13:385-391.
Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS. Spontaneous hepatitis B e antigen to antibody seroconversion and
reversion in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 1987;92:1839- 843.
Liaw YF, Leung N, Kao JH, et al. Asian-Pacific consensus
statement on the management of chronic hepatitis B: a
2008 update. Hepatol Int 2008; 2:263–283
McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):3-8.
Fattovich G, Brollo L, Giustina G, et al. Natural history
and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut.
1991;32:294-298.
Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, et al. Occurrence of
hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B: the EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis.
Hepatology. 1995;21:77-82.
Liaw YF, Tai DI, Chu CM, Chen TJ. The development of
cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology. 1988;8: 493-496.
Liaw YF, Lin DY, Chen TJ, Chu CM. Natural course after
the development of cirrhosis in patients with chronic
type B hepatitis: a prospective study. Liver. 1989;9:235241.
Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virus-related cirrhosis: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006
May;26(2):142-52.
Huang MA, Lok ASF. Natural history of hepatitis B and
outcomes after liver transplantation.Clinics Liver Dis
2003; 7: 521-536.
Brunetto MR, Oliveri F, Coco B,et al. Outcome of antiHBe positive chronic hepatitis B in alphainterferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J
Hepatol 2002;36:263–270.
Hsu Y, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after
spontaneous HBeAg seroconversion in patients with
chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35:1522-1527.
Manno M, Camma C, Schepis F,et al. Natural history of
chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and
mortality after 30 years. Gastroenterology 2004;127:756763.
Hadziyannis S, Papatheodoridis GV. Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis: natural history and treatment. Semin Liver Dis 2006;26:130–141.
Fattovich G, Olivari N, Pasino M, D’Onofrio M, Martone
E, Donato F. Long-term outcome of chronic hepatits B in
Caucasian patients: mortality after 25 years. Gut
2008;57:84-90.
Chu CM, Hung SJ, Lin J, Tai DI, Liaw YF. Natural history
of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels. Am J
Med 2004;116:829–834.
Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000—summary of a workshop. Gastroenterology. 2001;120:1828-1853.
McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B
virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 1):17-21.
Perrillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease. Gastroenterology. 2001;120:1009-1022.
Lok AS, Lai CL. Acute exacerbations in Chinese patients
with chronic hepatitis B virus (HBV) infection: incidence,
predisposing factors and etiology. J Hepatol. 1990;10:2934.
Alward WL, McMahon BJ, Hall DB, Heyward WL, Francis DP, Bender TR. The long-term serological course of
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
asymptomatic hepatitis B virus carriers and the development of primary hepatocellular carcinoma. J Infect
Dis.1985;151:604-609.
Liaw YF, Sheen IS, Chen TJ, Chu CM, Pao CC. Incidence,
determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection: a prospective study. Hepatology. 1991;13:627-631.
Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B.
Semin Liver Dis 2003;23:47–68.
Chu CM, Liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas: appreciably high rates
during
along-term
follow-up.
Hepatology
2007;45:1187–1192.
Chen YC, Sheen IS, Chu CM, Liaw YF. Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection. Gastroenterology. 2002;123:1084-1089.
Huo TI, Wu JC, Lee PC, et al. Sero-clearance of hepatitis
B surface antigen in chronic carriers does not necessarily
imply a good prognosis. Hepatology. 1998;28:231-236
Hadziyannis S. J. Unrevealing the natural course of the
so-called ‘‘inactive HBsAg or HBV carrier state’’. Hep Intl
2007; 1:281–284
Cabrerizo, M, Bartolome, J, Caramelo, C, et al. Molecular
analysis of hepatitis B virus DNA in serum and peripheral blood mononuclear cells from hepatitis B surface antigen-negative cases. Hepatology 2000; 32:116.
Hui CK, Leung N, Shek TWH, et al. Sustained disease remission after spontaneous HBeAg seroconversion is associated with reduction in fibrosis progression in chronic
hepatitis B Chinese patients. Hepatology 2007;46:690–698
Kim JH, Lee JH, Park SJ, Bae MH, et al. Factors associated with natural seroclearance of hepatitis B surface antigen and prognosis after seroclearance: a prospective follow-up study. Hepatogastroenterology. 2008;55:578-81.
Yuen MF, Wong DKH, Sablon E, et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese:virological,
histological, and clinical aspects. Hepatology
2004;39:1694–1701.
Ahn SH, Park YN, Park JY, et al. Long-term clinical and
histological outcomes in patients with spontaneous hepatitis B surface antigen seroclearance. J Hepatol
2005;42:188–194.
Fattovich G, Giustina G, Sanchez-Tapias J, et al. Delayed
clearance of serum HBsAg in compensated cirrhosis B:
relation to interferon alpha therapy and disease prognosis. Am J Gastroenterol 1998;93:896–900.
Arase Y, Ikeda K, Suzuki F, et al. Long-term outcome after hepatitis B surface antigen seroclearance in patients
with chronic hepatitis B. Am J Med 2006;119:716–719.
Chung HT, Lai CL, Lok AS. Pathogenic role of hepatitis B
virus in hepatitis B surface antigen-negative decompensated cirrhosis. Hepatology. 1995;22:25-29.
Sung JJ, Chan HL, Wong ML, et al. Relationship of clinical and virological factors with hepatitis activity in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus-infected patients. J Viral Hepat. 2002;9:229- 234.
Funk ML, Rosenberg DM, Lok AS. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat.
2002;9:52-61.
Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Prevalence of HBV precore/core promoter variants in the United States. Hepatology 2003;38:619–628.
Kao JH, Chen DS. HBV genotypes: epidemiology and
implications regarding natural history. Curr Hepat Rep
2006;5:5–13.
100. Gaeta GB, Stornaiuolo G, Precone DF, et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. J Hepatol 2003;39:1036–1041.
101. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant
frequency of HBe antigen negative cases. J Hepatol
2006;45:355–360.
102. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. Hepatology, 2001;34:617-624
103. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV
DNA levels during different stages of chronic hepatitis B
infection. Hepatology. 2002;36: 1408-1415.
104. Hadziyannis SJ, Papatheodoridis GV, Vassilopoulos D.
Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B. Semin
Liver Dis. 2003;23:81-88.
105. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
106. Di Marco V, Lo Iacono O, Camma C, et al. The long-term
course of chronic hepatitis B. Hepatology. 1999;30:257264.
107. Zarski JP, Marcellin P, Cohard M, Lutz JM, Bouche C, Rais A. French Multicentre Group. Comparison of antiHBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis
B in France. J Hepatol. 1994;20:636-640.
108. Papatheodoridis GV, Dimou E, Dimakopoulos K, et al.
Outcome of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analog therapy starting
with lamivudine. Hepatology. 2005;42:121-129.
109. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The
long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis
B. J Hepatol. 2001;34:306-313.
110. Shneider BL, Gonza`lez-Peralta R, Roberts EA. Controversies in the management of pediatric liver disease: Hepatitis B, C and NAFLD; Summary of a Single Topic Conference. Hepatology 2006;44:1344–1354.
111. Chang MH. Hepatitis B virus infection. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:160–167.
112. Chu CM, Liaw YF. Chronic hepatitis B virus infection acquired in childhood: special emphasis on prognostic and
therapeutic implication of delayed HBeAg seroconversion. J Viral Hepat 2007;14:147–152.
113. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, et al. Outcome of chronic
hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation period. J Hepatol 1998;29:184-190.
114. Marx G, Martin SR, Chicoine JF, Alvarez F. Long-term followup of chronic hepatitis B virus infection in children of
different ethnic origin. J Infect Dis 2002;186:295–301.
115. Ni YH, Chang MH, Wang KJ, et al. Clinical relevance of
hepatitis B virus genotypes in children with chronic infection and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology
2004;127:1733–1738.
116. Ni YH, Chang MH, Chen PJ, et al. Viremia profiles in
children with chronic hepatitis B virus infection and
spontaneous e antigen seroconversion. Gastroenterology
2007;132:2340–2345.
117. Giacchino R, Navone C, Facco F, Giambartolomei P, Pontisso P, Callea F. HBV-DNA related hepatocellular carcinoma occurring in childhood. Report of three cases. Dig
Dis Sci 1991;36:1143–1146.
118. Wen WH, Chang MH, Hsu HY, Ni YH, Chen HL. The development of hepatocellular carcinoma among prospectively followed children with chronic hepatitis B virus infection. J Pediatr 2004;144:397–399.
19
138. Iloeje UH, Yang HI, Su J,et al; Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-In
HBV (the REVEAL-HBV) Study Group. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678- 686.
139. Chen G, Lin W, Shen F, Iloeje UH, London WT, Evans
AA. Past HBV viral load as predictor of mortality and
morbidity from HCC and chronic liver disease in a prospective study. Am J Gastroenterol 2006;101:1797-1803.
140. Yuen MF, Ng IO, Fan ST, et al. Significance of HBV DNA
levels in liver histology of HBeAg and Anti-HBe positive
patients with chronic hepatitis B.Am J Gastroenterol.
2004;99:2032-7.
141. Yuan HJ, Yuen MF, Ka-Ho Wong D, et al. The relationship
between HBV-DNA levels and cirrhosis-related complications in Chinese with chronic hepatitis B. J Viral Hepat.
2005;12:373.
142. Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiologcal studies on the combined effect of hepatitis B
and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1988;75:347–354.
143. Shi J, Zhu L, Liu S, Xie WF. A Meta-analysis of case-control
studies on the combined effect of hepatitis B and C virus
infections in causing hepatocellular carcinoma in China.
Br J Cancer 2005;92:607–612.
144. LiawYF, ChenYC, Sheen IS, ChienRN, YehCT, ChuCM.
Impact of acute hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection. Gastroenterology 2004;126:1024–1029.
145. Fattovich G, Boscaro S, Noventa F, et al. Influence of hepatitis delta virus infection on progression to cirrhosis in
chronic hepatitis type B. J Infect Dis 1987;155:931–935.
146. Tamura I, Kurimura O, Koda T, et al. Risk of liver cirrhosis
and hepatocellular carcinoma in subjects with hepatitis B
and delta virus infection: a study from Kure, Japan. J Gastroenterol Hepatol 1993;8:433–436.
147. Raimondo G, Brunetto MR, Pontisso P, et al. Longitudinal evaluation reveals a complex spectrum of virological
profiles in hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfected
patients. Hepatology 2006; 43:100–107.
148. Puoti M, Torti C, Bruno R, Filice G, Carosi G. Natural history of chronic hepatitis B in co-infected patients. J Hepatol. 2006;44:S65–S70.
149. Thio C, Seaberg E, Skolasky R, et al. HIV-1, hepatitis B virus, and the risk of liver-related mortality in the MACS.
Lancet 2002;360:1921–1926.
150. Huang, YT, Yang, HI, Jen, CL, et al. Suppression of hepatitis B virus replication by hepatitis C virus: combined effects on risk of hepatocellular carcinoma (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):230A.
151. Donato, F, Tagger, A, Chiesa, R, et al. Hepatitis B and C
virus infection, alcohol drinking, and hepatocellular carcinoma: A case-control study in Italy. Hepatology 1997;
26:579.
152. Huo TI, Wu JC, Hwang SJ, et al. Factors predictive of liver cirrhosis in patients with chronichepatitis B: a multivariate analysis in a longitudinal study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:687–693.
153. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic
review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol
Hepatol 2006;4:369–380.
154. Davila JA, Morgan RO, Shaib Y, McGlynn KA, El-Serag
HB. Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States: a population based case control
study. Gut 2005;54:533–539.
155. Martinelli AL, Filho AB, Franco RF, et al. Liver iron deposits in hepatitis B patients: association with severity of li-
119. Ruiz-Moreno M, Otero M, Milla`n A, et al. Clinical and
histological outcome afterhepatitis B e antigen to antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B.
Hepatology 1999;29:572–575.
120. Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S, et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: final report
of a 29 year longitudinal study. Hepatology
2006;43:556–562.
121. Bortolotti F, Guido M, Cadrobbi P, et al. Spontaneous regression of hepatitis B virus associated liver cirrhosis developed in childhood. Dig Liver Dis 2005;37:964–967.
122. Chu, CM, Liaw, YF. Predictive factors for reactivation of
hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;
133:1458.
123. Kao JH, Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular
carcinoma in Taiwan. Intervirology 2003; 46: 400.
124. Nakayoshi T, Maeshiro T, Nakayoshi T, et al. Difference
in prognosis between patients infected with hepatitis B
virus with genotype B and those with genotype C in the
Okinawa Islands: a prospective study. J Med Virol.
2003;70:350-4.
125. Yuen MF, Tanaka Y, Shinkai N, et al. Risk for hepatocellular carcinoma with respect to hepatitis B virus genotypes
B/ C, specific mutations of enhancer II/ core promoter/
precore regions and HBV DNA levels. Gut. 2008
;57(1):98-102
126. Sakugawa H, Nakasone H, Nakayoshi T,et al. Preponderance of hepatitis B virus genotype B contributes to a beter prognosis of chronic HBV infection in Okinawa, Japan. J Med Virol 2002;67:484-489.
127. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, et al. Influence of hepatitis B
virus genotypes on the progression of chronic type B liver
disease. Hepatology 2003;37:19-26.
128. Sanchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodes J.
Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term
outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology 2002;123:1848-1856.
129. Lin CL, Kao JH. Hepatitis B viral factors and clinical outcomes of chronic hepatitis B. J Biomed Sci. 2008;15:13745.
130. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, et al. Hepatitis B e antigen and
the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med
2002;347:168–174.
131. Lai CL, Yuen MF. The natural history of chronic hepatitis
B. J Viral Hepat. 2007 Nov;14
132. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW,
Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections
on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort
study of 297 patients. Am J Gastroenterol
2002;97:2886–2895.
133. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005;54:1610–1614.
134. Park BK, Park YN, Ahn SH, et al. Long-term outcome of
chronic hepatitis B based on histological grade and stage. J
Gastroenterol Hepatol 2007;22:383–388.
135. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Disease progression and
hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation in 2215 patients. J
Hepatol 1998;28:930–938.
136. Liaw YF, Farrell G, Sung JJY, et al. Disease progression in
chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis. J
Hepatol 2005; (Suppl).
137. Chen CJ, Yang HI, Su J,et al; REVEAL-HBV Study Group.
Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA
2006;295:65-73.
20
156.
157.
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
169.
170.
171.
172.
173.
ver disease but not with hemochromatosis gene mutations. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1036-41.
Ghaziani T, Alavian SM, Zali MR,et al. Serum measures
of iron status and HFE gene mutations in patients with
hepatitis B virus infection. Hepatol Res. 2007;37:172-8.
Fujita N, Sugimoto R, Ma N,et al. Comparison of hepatic
oxidative DNA damage in patients with chronic hepatitis
B and C. J Viral Hepat. 2008 Jul;15(7):498-507.
Gordon A, McLean CA, Pederson JS, Bailey MJ, Roberts
SK. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: predictors, distribution and effect on fibrosis. J Hepatol
2005;43:38–44.
Thomopoulos KC, Arvaniti V, Tsamantas AC, et al. Prevalence of liver steatosis in patients with chronic hepatitis B: a study of associated factors and of relationship
with fibrosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;
18:233–237.
Bondini S, Kallman J, Wheeler A, Prakash S, Gramlich T,
Jondle DM, et al. Impact of non-alcolic fatty liver disease
on chronic hepatitis B. Liver Int 2007;27:607–611.
Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK,
Chrysanthos N, Kafiri G, Archimandritis AJ. Hepatic steatosis in chronic hepatitis B develops due to host metabolic factors: a comparative approach with genotype 1 chronic hepatitis C. Dig Liv Dis 2007;39:936–942.
Donato F, Gelatti U, Limina RM, Fattovich G. Southern
Europe as an example of interaction between various environmental factors: A systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene 2006;25:3756–3770.
Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers. Am J Epidemiol
1997;145:1039–1047.
Moreno-Otero R, Garcia-Monzon C, Garcia-Sanchez A,
Garcia Buey L, Pajares JM, Di Bisceglie AM. Development of cirrhosis after chronic type B hepatitis: a clinicopathologic and follow-up study of 46 HBeAg-positive
asymptomatic patients. Am J Gastroenterol 1991;
86:560–564.
Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors.
Gastroenterology 2004;127:S35–S50.
Shimizu I. Impact of oestrogens on the progression of liver disease. Liver Int 2003;23:63–69.
Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Interferon decreases hepatocellular carcinogenesis in patients with cirrhosis caused by the hepatitis B virus. Cancer 1998;82:827–835.
Jee SH, Ohrr H, Sull JW, Samet JM. Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular
carcinoma in Korea. J Natl Cancer Inst 2004;96:1851–1855.
Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al. Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers
and their relatives. J Natl Cancer Inst 2000;92:1159–1164.
Ming L, Thorgeirsson SS, Gail MH, et al. Dominant role
of hepatitis B virus and cofactor role of aflatoxin in hepatocarcinogenesis in Qidong, China. Hepatology
2002;36:1214–1220.
Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatology 2003;37:493–503.
Hirose A, Ono M, Saibara T, et al. Angiotensin II type 1 receptor blocker inhibits fibrosis in rat nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2007;45:1375–1381.
Xiao F, Wei H, Song S, Li G, Song C. Polymorphisms in
the promoter region of the angiotensinogen gene are as-
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
21
sociated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:1488–1491.
Kim YJ, Lee HS, Im JP, et al. Association of transforming
growth factor-1b1 gene polymorphism with a hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B
virus infection. Exp Mol Med 2003;35:196–202.
Migita K, Miyazoe S, Maeda T, et al. Cytokine gene polymorphisms in Japanese patients with hepatitis B virus infection: association between TGF-b1 polymorphisms and
hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2005;42:505–510.
Lutz M, Knaus P. Integration of the TGF – beta pathway
into cellular signalling network. Cell Signal
2002;14:977–988.
Mazzella G, Saracco G, Festi D, et al. Long-term results
with interferon therapy in chronic type B hepatitis: a
prospective randomized trial. Am J Gastroenterol
1999;94:2246–2250.
Lin SM, Yu ML, Lee CM, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol
2007;46:45–52.
Jang JW, Lee YC, Kim MS, et al. A 13-year longitudinal
study of the impact of double mutations in the core promoter region of hepatitis B virus on HBeAg seroconversion and disease progression in patients with genotype C
chronic active hepatitis. J Viral Hepat 2007;14:169–175.
Fattovich G, Brollo L, Alberti A, Pontisso P, Giustina G, Realdi G. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic
active hepatitis B. Hepatology 1988;8:1651–1654.
Brunetto MR, Oliveri F, Rocca G, et al. Natural course
and response to interferon of chronic hepatitis B accompanied by antibody to hepatitis B e antigen. Hepatology
1989;10:198–202.
Villeneuve JP, Desrochers M, Infante-Rivard C, et al. A
long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis B
surface antigen-positive carriers in Montreal. Gastroenterology 1994;106:1000–1005.
McMahon BJ, Bulkow L, Harpster A, et al. Screening for
hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with
chronic hepatitis B: a 16-year population based study.
Hepatology 2000;32:842–846.
Crook PD, Jones ME, Hall AJ. Mortality of hepatitis B
surface antigen-positive blood donors in England and
Wales. Int J Epidemiol 2003;32:118–124.
Ribes J, Cleries R, Rubio A, et al. Cofactors associated
with liver disease mortality in an HBsAg-positive Mediterranean cohort: 20 years of follow-up. Int J Cancer
2006;119:687–694.
Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer 1988;61:1942–1956.
Sun CA, Wu DM, Lin CC, et al. Incidence and cofactors
of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma: a
prospective study of 12,008 men in Taiwan. Am J Epidemiol 2003;157:674–682.
Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265–272.
Evans AA, Chen G, Ross EA, Shen FM, Lin WY, London
WT. Eight-year follow-up of the 90,000-person Haimen
city cohort: I. Hepatocellular carcinoma mortality, risk factors, and gender differences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11:369–376.
Sakuma K, Saitoh N, Kasai M, et al. Relative risks of death due to liver disease among Japanese male adults ha-
191.
192.
193.
194.
195.
196.
197.
ving various statuses for hepatitis B s and e antigen/antibody in serum: a prospective study. Hepatology
1988;8:1642–1646.
Niederau C, Heintges T, Lange S, et al. Long-term followup of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa
for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996; 334:1422–1427.
Tong MJ, Blatt LM, Kao JH, Cheng JT, Corey WG. Precore/ basal core promoter mutants and hepatitis B viral
DNA levels as predictors for liver deaths and hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2006;
12:6620–6626.
Liaw YF, Tai DI, Chu CM, et al. Early detection of hepatocellular carcinoma in patients with chronic type B hepatitis.
A prospective study. Gastroenterology 1986;90:263–267.
Xu B, Hu DC, Rosenberg DM, et al. Chronic hepatitis B: a
long-term retrospective cohort study of disease progression in Shanghai, China. J Gastroenterol Hepatol
2003;18:1345–1352.
Chan HLY, Hui AY, Wong ML, et al. Genotype C hepatitis
B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut 2004;53:1494–1498.
Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M.
Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 1995;21:650–655.
Mazzella G, Accogli E, Sottili S, et al. Alpha interferon
treatment may prevent hepatocellular carcinoma in
HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 1996;24:141–147.
198. Benvegnu` L, Chemello L, Noventa F, Fattovich G, Pontisso P, Alberti A. Retrospective analysis of the effect of interferon therapy on the clinical outcome of patients with viral
cirrhosis. Cancer 1998;83:901–909.
199. Chiaramonte M, Stroffolini T, Vian A, et al. Rate of incidence of hepatocellular carcinoma in patients with compensated viral cirrhosis. Cancer 1999;85:2132–2137.
200. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.
N Engl J Med 2004;351:1521–1531.
201. Oon CJ. Long-term survival following treatment of hepatocellular carcinoma in Singapore: evaluation of Wellferon in the prophylaxis of high-risk pre-cancerous conditions. Cancer Chemother Pharmacol 1992;31:S137–S142.
202. Kato Y, Nakata K, Omagari K, Furukawa R, Kusumoto Y,
Mori I, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients
with cirrhosis in Japan. Cancer 1994;74:2234–2238.
203. Kobayashi M, Ikeda K, Hosaka T, et al. Natural history of
compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B
virus infections. J Med Virol 2006;78:459–465.
204. Chen YC, Chu CM, Yeh CT, Liaw YF. Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B: a longterm follow-up study. Hep Intl
2007;1:267–273.
205. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: epidemiology,
risk factors, and screening. Semin Liver Dis 2005;25:143154.
22