02 - rasimenar.com

Transkript

02 - rasimenar.com

A1
TROMBOL‹T‹K TEDAV‹
Trombolitik ‹laçlar kan›n fibrinolitik sistemin inaktif proenzimi plazminojeni proteolitik enzim plazmine çevirirler. Plazmin ise trombustaki fibrini çözer, ayn› zamanda hemostatik
sistemin normal komponentlerini ve
di¤er kan proteinlerini de parçalayabilirler. Klinikte ilk uygulanmaya bafll›yan trombolitik ‹laç streptokinaz
plazminojeni indirek olarak aktive etmektedir. Daha sonra ise APSAC (anisoylated complex with plasminogen, Anistreplase) gelifltirildi. ‹nsandan elde edilen ve plazminojeni direk
olarak aktive eden üç protein; TekZincir Ürokinaz –tipi Plazminojen
Aktivatörü (Pro-ürokinaz, scu-PA),
‹ki –zincir Ürokinaz- tipi Plazminojen
Aktivatörü (Ürokinaz, tcu-PA), Dokutipi (tissue -type) Plazminojen Aktivatörü (t-PA, Alteplaz).
Streptokinaz
Birkaç Hemolitik Streptokok su-
flundan salg›lanan bakteryel bir proteindir. Tromboliz için tedavide kullan›lmak için nonpatojenik Grup C
(Lancefield) suflundaki organizmadan
elde edilmifltir ve orijinal olarak
Streptokokal fibrinolizin olarak isimlendirilmifltir. Molekül a¤›rl›¤› 43,000
olup 415 aminoasidle çok az karbonhidrat ihtiva etmektedir. Disülfid ba¤›
bulunmaz. 1-230 Aminoasidlerin bulundu¤u bölge tripsine-benzer serin
proteinazlara baz› benzeflimler gösterir. Fakat serin kal›nt›lar›n›n aktif bölümleri eksiktir.
Streptokinaz›n hem peptidaz hemde amidaz aktivitesi bulunur. Streptokinaz›n ilk haz›rlanan ilaçlar› saf olmay›p ancak %10 aktif ‹laç içeriyordu.
Günümüzde ise safl›¤› %95’in üzerindedir.
Plazminojen Aktivasyonunun Mekanizmas›:
Plazminojeni plazmine indirek ola209
210 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
rak aktive eder. Bu üç basamakl› mekanizma; Önce Plazminojenle süratle
reaksiyona girer, (Soykometrikal),
Streprokinaz- plazminojen Kompleksini meydana getirir (I. basamak).
Böylece plazminojende yap›sal de¤ifliklikler meydana gelir aktif bölgeleri
aç›¤a ç›kar (II. Basamak). Bu aktif bölgeler ise plazminojenin plazmine aktivasyonunu katalize eder (III. Basamak). Böylece Plazminojen- Streptokinaz molekülü Aktivatör aktivitesini
muhafaza ederek Plazmin- Streptokinaz Kompleksine çevrilmifltir.
Glu- Plazminojenin StreptokinazPlazminojen Kompleksi taraf›ndan
aktivasyonu, fibrin varl›¤›nda 6.5 kat, fibrinojen varl›¤›nda 2-kat artar.
Ayr›ca fibrin üzerinde streptokinaza
karfl› özel ba¤lanma bölgeleri bulunmaktad›r. Plazmin- Streptokinaz
Kompleksi plazma Proteaz ‹nhibitörleri taraf›ndan inhibe edilemez.
Plazminojen- Streptokinaz Kompleksi h›zla Plazmin-Streptokinaz
kompleksine h›zla çevrilir. PlazminStreptokinaz Kompleksindeki parçalar›n aktif bölgeleri plazminin ayn›s›d›r, ancak plazminojen ve a2- antiplazminle etkileflimi çok farkl›d›r. Plazmin Streptokinaz Kompleksinin aksine Plazminojeni aktive edemez, Plazmin (-ojen)- Streptokinaz Kompleksi
ise plazminin tersinden farkl› a2-antiplazmine duyarl› de¤ildir.
Streptokinaz "Sistemik Fibrinolitik
Durum" meydana getirir bunun özellikleri;
(a) Plazmada plazminojen aktivasyonu ile, (b) hiperplazminemi, (c) a2antiplazmin tüketimi ile (d) fibrinojen, faktör-V, faktor-VIII y›k›m›, (e)
fibrinojenin parçalanma ürünlerinin
meydana gelmesi, bunlar kan›n koagülasyonunu bozarlar sonuç olarak:
aPTT, trombin Zaman› ve protrombin
zaman› uzam›flt›r.
Plazmin ayr›ca ekstrasellüler matriksi de parçalar (fibronektin, laminin
gibi), latent doku kollajenazlar›n› aktive eder; interstisiyel kollajenler TipI.-II,-III veya bazal membran kollajeni
Tip-IV’ü parçalar.
Farmakokinetik Özellikleri:
‹n vivo, streptokinaz›n fibrinolitik
aktivitesi ile retiküloendotelyal sistem
de temizlenir. Yar›lanma ömrü 18-25
dakikad›r. Daha önce geçirilmifl b-Hemolitik Streptokok infeksiyonu sonucunda oluflan antistreptokinaz antikor
düzeyi yaklafl›k 350,000 U streptokinaz dolafl›mdaki antikorlar ile nötralize edilir (Sa¤l›kl› kiflilerin %95’inde),
nadiren 25,000U ve 3,000,000 U streptokinaza eflde¤er (Nötralize edilen)
düzeyde streptokinaz antikorlar› bulunabilir. Streptokinaz verildikten birkaç gün sonra antistreptokinaz düzeyi h›zla artmaya bafllar ve infüzyon
TROMBOL‹T‹K TEDAV‹ •
öncesi düzeyinin 50-100 kat›na ulafl›r
ve de¤iflmeden en az 4-6 ay kal›r.
Özet Olarak: - Streptokinaz›n sistemik litik etkisi, fibrinojenin bazal de¤erlerin %20 alt›na düflmesi ile bafllar
ve sistemik antikoagülan etki 72 saat
devam eder.
- Dolafl›mdan at›lmas› bifazik olup
yar›lanma süresi; bafllang›çta 4 dakika, sonunda 30 dakikad›r. Farmakolojik yar›lanma süresi 23 dakikad›r.
- Trombolitik etkisinin rt-PA’ya göre
geç bafllamas›n›n nedeni; plazminojen-streptokinaz kompleksi-sistemik hiperplazminemi (a-2 antiplazminin bloke edemiyece¤i kadar)- "Plazminojen Steal Sendromu" (-Kanda ve dokularda serbest
halde bulunan plazminojenin kanda azal›rken konsantrasyon gradiyenti ile dokulardan kana sürekli
seçmesi-Hiperplazminemi=total
plazminojenin azalmas›.)
Yan Etkileri:
- Hipotansiyon ve bradikardi; histamin ve/veya bradikinin sal›n›m›na
ba¤l› olarak streptokinaz infüzyonu s›ras›nda s›kça görülür. Sreptokinaz›n h›zla verilmesi ile olur ve
infuzyonun kesilmesi ile genellikle
düzelir çok az› ise tedaviye ihtiyaç
göstermektedir (Steroid kullan›m›
etkisiz). Bir çal›flmada 1.5 milyon U
211
streptokinaz infuzyonu/60 dakikada, 20 dakika sonra ortalama
kan bas›nc› yaklafl›k 10 mmHg
düflmüfltür.
- Atefl; hastalar›n %5-30’unda infüzyon bafllad›ktan saatler sonra-geç
meydana gelir.
- Allerjik reaksiyonlar; streptokinaz
insanda antijenik olup ciddi allerjik reaksiyonlar› provoke edebilir
(Ürtiker, bronkospazm, anjiyonörotik veya periorbital ödem,
akci¤erde unilateral interstisyel
ödem).
ISIS-3 ‘de allerjik reaksiyonlar›n insidensi %3.6 bulunmufl olup, anaflaktoid reaksiyonlar ise çok nadirdir
(%0.3). Streptokinaz infüzyonu s›ras›nda veya hemen sonra yaklafl›k %10
hastada titreme, üflüme, terleme, döküntüler, k›zarma ve kas-iskelet sistemine ait a¤r›lar bildirilmifltir. Serum
hastal›¤› semptomlar› çok nadirdir.
-Agonizan- interskapular, afla¤›-s›rt
a¤r›s›, fliddetli alt kar›n bölgesi a¤r›s›;
Streptokinaz infüzyonu s›ras›nda
veya sonras›nda görülmüfltür.
‹liopsoas adalesine kanama gösterilmifltir.
Streptokinaz ilk infüzyondan 5
gün ve 6 ay sonra tekrar uyguland›¤›nda klinik olarak etkili olmaz (Dola-
fl›mdaki yüksek antikor düzeyinden
dolay›). Bir çal›flmada 3 ay sonra kanda 1.5 milyon U Streptokinaz› bloke
edebilecek miktarda antikorun bulundu¤u bildirilmifltir.
Tavsiye Edilen: Streptokinaz›n 5 gün
ile 1-2 y›l aras›nda tekrarlanmamas›d›r. Bu zaman aral›¤›nda retromboliz
uygulanacaksa Alteplaz veya Ürokinaz kullan›lmal›d›r.
- Kanama; streptokinaz›n en önemli
komplikasyonudur. Ço¤unlukla
transfüzyon ihtiyac› olmayan (%34) minor kanamalard›r; injeksiyonponksiyon yerinde, mikroskopik
hematüri, kanl› balgam ve kusmuk
s›kça görülür. Hayat› tehdit eden
veya transfüzyon gerektiren major
kanama <%2 (%0.4-10) s›kl›kta bildirilmifltir. ISIS-3’de %1 görülmüfltür. Birlikte antikoagülan ve/veya
aspirin kullan›lmas› kanama s›kl›¤›n› art›rmaktad›r.
- Serebral kanama; en önemli komplikasyondur. ‹nsidensi %0.1-0.5.
Ayr›ca akut miyokard ‹nfaktüsünde streptokinaz infüzyonu s›ras›nda %0.8-1.5 s›kl›kta iskemik inme
bildirilmifltir. Büyük çal›flmalarda
streptokinaz›n uyguland›¤› gün;
hemorajik veya di¤er ‹nmelerde
art›fl görülmüfltür di¤er günlerde
ise bu komplikasyonun görülme
s›kl›¤› çok az olup plasebo grubundan farkl› bulunmam›flt›r.
APSAC(ANISOYLATED PLASM‹NOGEN STREPTOK‹NASE ACT‹VATOR COMPLEX , Anistreplase, Eminase):
Eflit molar insan lys-plazminojeni
ve streptokinaz aras›nda oluflturulan
kovalan olmayan bir komplekstir.
Plazminojen mozai¤inin aktif bölümü
asilasyonla reversibl olarak bloke
edilmifltir. Bu bileflikte streptokinaz›n
yar›lanma ömrü uzat›larak intravenöz bolus injeksiyonuna daha uygun
hale getirilmifltir.
Farmakokinetik Özellikleri:
Streptokinaz, plazminojen- streptokinaz kompleksinden yavaflca çözülür (<2 X10-5/saniye). "Reasilasyon"
h›z› sabit olup daha yüksektir. Bunun
anlam›; anistreplaz›n aktivitesi reasilasyon h›z› ile (çözülmeden daha
önemli) kontrol edilmektedir.
Sa¤l›kl› kiflilerde yar›lanma ömrü
70 dakikad›r. Streptokinazla oluflan
Streptokinaz-Plazminojen Kompleksinin ise 25 dakikad›r. AM‹’de tavsiye
edilen doz 30U(mg)-bolus fleklinde
(1,250,000 U Streptokinaza eflde¤er)
plazma fibrinojen düzeyi bazal de¤erlerin %14 alt›na düfler, a2-antiplazmin
tüketimi de olmaktad›r. Hematolojik
bulgular 1.5 milyon U iv-Streptokinaz
sonras›ndaki bulgulara benzemektedir.
Yan Etkileri:
Allerjik reaksiyonlar nadirdir
(%0.2-0.4). Atefl veya üflüme %5-10
s›kl›kta görülmüfltür. 30 mg bolusAnistreplaz ile Streptokinaz›n (1.5
milyon U/60 dakika) ile karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada fibrinojende benzer
düzeyde düflüfl ve ancak yan etkileri
farkl› bulunmufltur. Alteplaz ile mukayese edildi¤inde fibrinojende (%
bazale göre %28 ve %65 düflüfl) ve
plazminojende (bazale göre %23 ve
%58 düflüfl) daha fazla ve daha uzun
süre düflüfl meydana getirdi¤i bulunmufltur.
Serebrovasküler olay %0.6 s›kl›klabulunmufltur. ISIS-3’te ise bu komplikasyon Streptokinaz, Anistreplaz, tPA ile s›ras› ile %0.9, %1.1, %1.2 s›kl›kta bildirilmifltir.
Uygulamadan 2-3 hafta sonra antikorlar›nda 60-kat art›fl (‹mmunuzasyon) meydana gelir ve 3 ay böyle devam eder.
TScu- PA(TEK Z‹NC‹R UROK‹NAZ - T‹P‹ PLAZM‹NOJEN AKT‹VATÖRÜ, Pro- Ürokinaz):
‹lk kez hücre kültür s›v›lar›nda tan›mlanan bir insan proteinidir. Sonra
ise rekombinant DNA teknolojisi ile
üretilmifltir. Tek zincirli protein prensip olarak böbrek epitel hücrelerinde
sentez edilmektedir.
scu-PA’n›n intrensek plazminojeni
213
aktive edici etkisi azd›r, (<%0.5 scu
–PA). Scu-PA tscu-PA’ya çevrilmesi
fibrin p›ht›s›n›n çevresinde olmaktad›r. ‹n vitro insan plazmas›nda pozitif
feedback mekanizmas› ile p›ht› erir. ‹n
vivo trombolizde bu dönüflüm daha
az önemlidir (-çevresel fibrine ba¤l›
plazminojenin scu-PA taraf›ndan aktivasyonu). ‹nsanda periferik bulunanmonositler ve fibroblastlar›n yüzeylerinde scu-PA’ya karfl› spesifik yüksek
–affiniteli ba¤lanma yerleri ekspresyonu meydana gelir. Hücreye ba¤l›
scu-PA ve tscu-PA; hücre göçü ve doku remodelingi s›ras›nda perisellüler
proteolizisin oluflmas›nda rol oynar.
Scu-PA’n›n kandan temizlenmesi
bifazik patern gösterir; s›ras› ile
7.9±1.2 dakika ve 48±8 dakika.
Ürokinaz
‹lk kez Williams ve Astrup insan
idrar›n›n fibrinolitik aktivitesini tarif
etmifller ve ürokinaz› bulmufllard›r.
‹nsan embriyojenik böbrek hücrelerinin doku kültürlerinden izole edilip
tedavide kullan›lm›flt›r.
Ürokinaz tripsine-benzeyen bir serin proteazd›r. 2 polipeptid zinciri ihtiva eder.
Plazminojen aktivasyon mekanizmas›; plazminojeni direk olarak (Michaelis-Menten Kinetik Etkisi) aktive
eder. Fibrine spesifik affinitesi yoktur.
fibrine-ba¤l› ve serbest plazminojeni
aktive eder. Afl›r› plazminojen aktivasyonu ve a2-antiplazmin tüketimi
meydana gelir ve böylece plazma proteinlerinde (Fibrinojen, Faktör-V, Faktör-VIII) parçalanma meydana gelir.
Yar›lanma süresi 15 dakikad›r, büyük bölümü %3-5 kadar› karaci¤erden temizlenir.
AM‹’de tavsiye edilen dozlar›: ‹ntrakoroner; 6,000U/dakikada-90-120 dakika. Sistemik dozu ise; 2,000,000
U/60-90 dakikada.
Yan Etkileri:
Nonantijenik ve nonpirojeniktir.
Streptokinaza göre daha hafif koagulasyon defekti meydana getirir ancak
kanama insidensi benzerdir.
Doku-Plazminojen Aktivatörü (t-PA)
Endotel hücrelerinde sentez edilip
ve kana salg›lan›r. t-PA’n›n normal
plazmada antijen düzeyi 5 ng/ml’dir,
insan melanom hücrelerinin doku
kültürü s›v›lar›ndan t-PA elde edilmifltir. Klinikte kullan›lan Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen fleklidir (rt-PA).
‹nsanda plazminojenin fizyolojik
ekstrensek aktivasyonundan sorumlu
major ajand›r. Memelilerin dokular›nda varl›¤› y›llar önce keflfedilmifl (Gönüllülerin a¤›r egzersizden sonra
plazmalar›ndan) bir serin proteazd›r.
Bu maddeyi saflaflt›r›p elde etmek
güçtür çünkü dokuda düflük konsantrasyonda ve di¤er hücre yap›lar›na
ba¤l› olarak bulunmaktad›r. ‹lk kez
insan uterus dokusundan elde edildi;
5 kg uterustan 1mg t-PA elde edilmifltir. Sabit insan melanom hücre kültürlerindin büyük miktarlarda t-PA sald›klar› keflfedildi ve immünolojik ve
enzimatik yöntemlerle bu plazminojen aktivatörü saflaflt›r›l›p elde edilmifltir. Bu hücre kültürlerinden elde
edilen t-PA ile uterustaki benzefliyordu. Teknolojideki ilerlemelerin sonucunda t-PA sentezini genlerle kontrol
etmek mümkün olmufltur, büyük
miktarlarda rt-PA elde edilmeye bafllanm›flt›r. Bunun antijenik biokimyasal ve enzimatik özellikleri do¤al t-PA
ile benzefliyordu. Ticari flekli (rt-PA);
en s›k kullan›lan tek-zincir; Alteplaz
ve daha az kullan›lan çift-zincir; Duteplaz’d›r.
rt-PA’n›n fibrinolitik etkisi; p›ht›n›n etraf›ndaki fibrine ba¤lanm›fl
plazminojeni plazmine çevirerek olmaktad›r. Klinikte kullan›lan tedavi
edici dozlarda fibrine spesifitesi azal›r, dolafl›mdaki serbest plazminojen
ise aktive etmektedir. Yar›lanma süresi 5 dakikad›r. H›zl› fibrinolitik etki
göstermesinin nedeni; "Plazminojen
Steal" Sendromu yapmamas›ndand›r.
Klinikte uyguland›¤› dozlarda (100
mg) serum fibrinojen düzeyinde %50
215
düflüfl buna karfl›l›k fibrin parçalanma
ürünlerinde minimal art›fl gösterir.
Fibrine spesifitesinden eski p›ht›y›
(2 gün) da lizis yapt›¤› gösterilmifltir.
Di¤er trombolitiklere göre Reokluzyon insidensi yüksektir.
- fi ‹ki disülfid köprüsü ile birlefltirilen iki dairesel yap›: "Krinkle"
olarak bilinir. Plazminojen ve lipoprotein(a) "krinkllar›na benzer.
Rt-PA birçok yönü ile Ürokinaza
benzer.
Kimyasal Özellikleri:
T-PA serin proteazd›r, tek zincirli
bir polipeptidtir, salg›lanan olgunlaflm›fl molekül 5 bölge içerir;
1. F-Bölgesi: Bu "Finger Domain"in
benzeri olup (-bu bölge fibronektinde fibrin affinitesinden sorumludur).
2. (E-Bölgesi) "Epidermal Growth
Faktöre" benzer ayr›ca birçok
membran reseptörlerinde ve proteazlarda bulunur.
3. ‹ki disülfidten zengin bölge (K1 ve
K2 –Bölgeleri); Ürokinaz, Plazminojen, Protrombin, Hageman-Faktör, Lipoprotein (a) Krinkl’a yüksek derecede benzesir.
4. Serin Proteinaz-Bölgesi Serin Proteinazlara benzer.
Tr-PA’n›n A¤›r zinciri ve aminoterminal ucu fonksiyonel yap›sal üniteler ihtiva eder;
- fi "Finger-Like " Bölgesi: Fibronektin ile benzeflir.
- fi Epidermal "Growth-Faktörün"
benzeflenleri; Ürokinaz, Protein C,
Koagulasyon Faktörleri- IX,-X’a
benziyen bölge.
AM‹’de TROMBOL‹T‹K
TEDAV‹’YE "KANIT"
OLUfiTURAN ÇALIfiMALAR:
GISSI (Gruppo ‹taliona per lo Stodio della Streptochinasi nell’‹nfarto
miocardico):
Lancet 1986;I397-401.
Lancet 1987;II871-874.
Amac›: ‹v-Strepotokinaz›n AM‹‘nin
1 y›ll›k ve hastane mortalitesini düflüren etkisini de¤erlendirmek ve
“semptomlar›n bafllamas›ndan tedaviye kadar geçen süre uzad›kça-tedavi halen etkili mi?” Sorusuna yan›t
aramak.
- materyel metod:
- Randomize çok merkezli, semptomlar›n bafllamas›ndan < = 12 saat sonra görülen, ekstremite derivasyon lar›ndan herhangi birisinde
≥1mm ST-segment elevasyonu veya depresyonu ile prekordiyal derivasyonlarda herhangi birisinde ≥
1 mmST -segment elevasyonu veya
depresyonu gösteren yafl s›n›r› bu-
-
-
-
-
lunmayan 11,712 hasta çal›flmaya
al›nd›. Hastalara randomize olarak
intravenöz 1.5 milyon SKZ/1 saatte/-veya normal pratikte uygulanan tedaviler k›s›tlanmaks›z›n kullan›lm›flt›r. Hastalar 1 y›l takip edilmifltir.
Bulgular:
21 günde mortalite tedavi grubunda 10.7, kontrol grubunda ise %13
bulunmufltur (rölatif risk= 0.81,
p=0.0002).
Semptomlar›n bafllamas›ndan 3 saat sonra tedavi bafllananlarda; Mortalite: Kontrol ve tedavi gruplar›nda %12 ve %9.2 bulunmufltur (RR=
0.74, p=0.0005).
3-6 saatte mortalite; s›ras› ile %14.1
ve %11.7 (RR 0.80, p=0.03),
>6 saatte tedavi uygulananlarda
ise mortalite gruplar aras›nda fark
göstermiyordu. Buna göre mortalite; 6-9 saatte: %14.1, %12.6 (RR=
0.87, p=AD (anlaml› de¤il), 9-12 saatte: %13.6, %15.8 saptanm›flt›r
(RR= 1.19, p=AD).
Altgrup analizinde streptokinaz›n
faydas›: Anteriyor ve çok-lokalizasyonlu infarktüste görülmüfltür.
Lateral ST-Segment depresyonunda ise depresyon olmayanlara göre
AM‹’nin seyri streptokinazla daha
kötü (veya istatistiksel olarak AD)
bulunmufltur.
Anaflaktik flok ve kanama insiden-
si streptokinazla çok düflük bulunmufltur.
Bir y›l sonra mortalite; streptokinazla %17.2 kontrol grubunda %19
(RR= 0.90, p=0.008) bulunmufltur. Bu
fark sadece semptomlar›n ilk 6 saatinde tedavi görenlerden meydana gelmifltir.
- Kan›t:
- Streptokinaz infarkt›n ilk 6 saatinde uyguland›¤› erken mortaliteyi
azaltm›fl ve bu yarar uzun süre (1y›l) devam etmifltir (sonra baflka
ek fayda olmaks›z›n).
- Çal›flman›n Klinik- Yorumu:
- GISSI-1 çal›flmas›n›n protokolü, 3
konuyu araflt›rmak amac› ile oluflturuldu Bunlar:
- (1.) ‹ntravenöz Streptokinaz infüzyonunun hastane ve 1 y›ll›k mortaliteye etkisini araflt›rmak.
- (2.) Gö¤üs a¤r›s›n›n bafllamas›ndan sonraki gecikme ile Streptokinaz›n etkisi aras›ndaki ba¤lant›y›
araflt›rmak.
- (3) ‹lac›n risk düzeyini belirlemek.
- Streptokinaz tedavisi tüm mortalitede istatistiksel olarak ileri derecede anlaml› düflüfl (Rölatif %18) sa¤lam›flt›r. Gö¤üs a¤r›s›ndan sonra
erken tedavi olan alt grupta mortalite azalmas› daha çarp›c› bulunmufltur (Zamana Ba¤›ml› Fayda).
Tehlikeli Serebrovasküler Olaylar
(‹skemik ve Hemorajik epizodlar›n
toplam›) Streptokinaz grubunda
çok düflük bulunmufltur (<%1) ve
iki tedavi grubunda benzerdi. Hastane-döneminde meydana gelen
reinfarktüs kontrol grubunun iki
kat› olup streptokinaz›n mortaliteyi azalt›c› faydal› etkisini karfl›l›yordu.
Meydana gelen ters etkiler (-hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar) ise
önemli klinik komplikasyonlar olarak
bulunmam›flt›r. Streptokinaz›n hastane mortalitesine olan faydas›n›n büyüklü¤ü zamana- ba¤›ml› olup bu etki sonraki trombolitik tedavi çal›flmalar›n›n (- FTT) meta analizinde de gösterilmifltir.
GISSI-1’in di¤er önemli sonuçlar›;
Q-Dalgas›z M‹’de streptokinaz›n faydas› bulunmam›flt›r. Bundan dolay›
sonraki trombolitik çal›flmalarda bu
grup çal›flmaya al›nma kriterlerinden
ç›kar›lm›flt›r. Streptokinazdan sonra
görülen "Erken-Zarar": ilk-günkü
mortalitede art›fl, yafll›lar ve kad›n
hasta altgrubunu oluflturuyordu ve
bu bulgu sonraki çal›flmalara adres
teflkil etmifltir.
GISSI-1 ile AM‹’de reperfüzyon
strateji görüflüne infarktüsün fizyopatoloji ile prognozunu da aç›klayan iki
önemli deyim girmifltir;
*1-"ALTIN-B‹R‹NC‹- SAAT". ‹zah›:
Semptomlar›n ilk 1 saatinde gerçek-
217
lefltirilen reperfüzyon maksimum fayda sa¤lar= Mortalitede maksimum
düflme ve ‹nfarkt oluflmas› önlenebilir.
**2- "ZAMAN M‹YOKARD’TIR".
‹zah›: ‹rreversibl miyokard hasar›n
(=nekroz) fliddeti ve miktar›, zamana
ba¤›ml›d›r erken reperfüzyon ile daha
fazla miyokard irreversibl hasara u¤ramadan kurtar›labilir (erken dönemde risk bölgesinin nekroz alan› az, ancak nekroza geliflecek alan fazlad›r
dolay›s› ile erken reperfüzyon ile daha fazla nekroz tehditi alt›ndaki miyokard kurtar›l›r. Bunun aksine zaman geçtikçe risk bölgesinde nekroz
alan› artar ve nekroz tehditi alan› azal›r böylece geç reperfüzyon ile böylece
daha az miyokard kurtar›labilir.
TIMI-I (Thrombolysis In Myocardial
Infarction Trial phase-1):
Circulation 1987;76:142-154.
- Amaç:
- ‹ntravenöz 2 trombolitik ilac›n
(Streptokinaz, rt-PA) AM‹’deki klinik ve anjiyografik olarak mukayese edildi.
- Materyal ve metod:
Çok-merkezli, randomize, çift-kör,
AM‹ semptomlar›n <7 saatinde görülen ve <75 yafl›nda ve EKG’de komflu
>2 derivasyonda ≥0.1 mV ST-segment
elevasyonu olan 290 hasta çal›flmaya
al›nm›flt›r. Geliflte kardiyojenik flok
gösterenler çal›flma d›fl› tutulmufltur.
‹v-streptokinaz; 1.5 milyonU/1 saatte, rt-PA; 3 saatte toplam 100 mg
uygulanm›flt›r.
Koroner anjiyografi; trombolitik tedavi bafllad›ktan 10, 20, 30, 45, 60, 75,
90 dakika sonra, hastaneden ç›kmadan önce yap›ld›. Hastaneden ç›kt›ktan sonra 6 hafta ve 6 ay sonra klinik
kontrolleri tekrarlanm›flt›r.
‹lave Tedavi olarak; Lidocaine (1-1.5
mg/bolus+ infüzyon 2-4 mg/dakika),
intrakoroner- Nitrogliserin (200mg),
Heparin (500U-bolus + infüzyon,
1000U/saatte/ 8-10 gün), Aspirin
(325mgX3/günde), Heparin tedavisinden sonra Dipiridamol (75 mg
X3/gün) kullan›lm›flt›r.
Bulgular:
Tedavi bafllad›ktan 30 dakika sonra; TIMI-2 veya-3 ak›m; rt-PA ve SKZ
ile %24, %8, tedaviden 90 dakika sonra; rt-PA ile %62, SKZ ile %31
(p<0.001).
Hastaneden ç›karken; rt-PA hastalar›n›n %44’ü ve SKZ hastalar›n›n
%22‘sinin infarkt arteri aç›k bulunmufltur (p<0.001).
- Bölgesel ve total sol ventrikül fonksiyonlar›; tedavi öncesi ve hastaneden ç›kmadan önce, gruplar aras›nda fark göstermiyordu.
- Atefl ve üflüme rt-PA grubunda %4,
SKZ grubunda ise %15 bulunmufltur (p<0.01). Ölüm; rt-PA ve SKZ
gruplar›nda %4, %5 saptanm›flt›r.
Dolafl›mdaki fibrinojen, plazminojende azalma, fibrin parçalanma
ürünlerinde artma 3 ve 24 saatte
streptokinazla daha fazla olmufltur
(p<0.001). Kanama ise rt-PA ile
%66, SKZ ile %67 s›kl›kta görülmüfltür.
- Kan›t: rt-PA ile SKZ’ye göre daha
h›zl› reperfüzyon sa¤lanmaktad›r.
ISIS-2 (International Study of Infarct
Survival-2):
Lancet 1988;II:349-360.
- Amaç:
- Oral aspirin, iv-streptokinaz ve
kombinasyonunun AM‹ tedavisindeki etkisini araflt›rmak.
- Materyal Metod:
- Çok-merkezli, plasebo kontrollu,
randomize, çift-kör, 2X2 faktöryel
çal›flma. AM‹ flüphesi ve semptomlar›n ilk <24 saatinde görülen
17,187 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r.
Randomize edilen tedavi gruplar›;
- (1.) SKZ 1.5 milyon U/1 saatte.
- (2.) Aspirin 162.5 mg/gün/1ay.
- (3.) iv-SKZ 1.5 milyonU/1 saatte +
Aspirin 162.5 mg/günde/1 ay.
- (4.) Hiçbirisi. 34 ay (median 15 ay)
hastalar takip edilmifltir.
- Hastalar maksimum 34 ay ve mediyan 15 ay takip edilmifltir.
- Bulgular:
- 5 haftada mortalite; SKZ ve plasebo grubunda s›ras› ile %9.2, %12
bulunmufltur (Hastal›k Riski=
%25, p<0.0001). 5 haftada vasküler
mortalite aspirin tedavisi ile%9.4,
plasebo ile %11.8 (Hastal›k Riski
%23, p<0.0001) saptanm›flt›r. Aspirin ve streptokinaz kombinasyonu
tek bafllar›na kullan›ld›klar›ndan
daha iyi bulunmufltur. 5 haftada
vasküler mortalite; aspirin ve SKZ
ile %8, hiçbirisinin kullan›lmad›¤›
hastalarda %13.2 görülmüfltür
(Hastal›k Riski %42). HR (Hastal›k
Riski) semptomlar›n bafllamas›ndan 0-4, 5-12,13-24 saat sonra tedavi bafllananlarda, sadece SKZ kullan›lanlarda; %35,16,21 bulunmufltur. Sadece aspirinle; %25,21, 21.
kombine tedavi ile; %53, 32, 38 bulunmufltur.
- Streptokinazla transfüzyon, transfüzyon gerektiren kanama daha
fazla idi (%0.5, %0.2, p<0.001), serebral kanama ise %0.1, %0,
(p<0.02) geliflmifltir. Ancak total inme benzerdi (%0.7, %0.8).
- Aspirin, nonfatal reinfarkt (%1.0,
%2.0, p<0.0001) ve nonfatal ‹nme
(%0.3,%0.6, p<0.01) oluflmas›n›
azaltm›flt›r, bununla birlikte nonkraniyal ve serebral kanama insidensi aspirinle artmam›flt›r.
219
- Kombinasyon tedavisine seçilen
hastalarda, hiçbir tedavi uygulanmayanlara göre daha az reinfarkt
(%1.8, %2.9), inme (%0.6,%1.1) ve
ölüm (%8, %13.2) saptanm›flt›r.
Streptokinaz ve aspirinle sa¤lanan
mortalite fark›; iki tedavinin ayr›
ayr› ve kombine kullan›mda 15 ayl›k takipte de devam etmifltir.
- Kan›t: Aspirin ve iv-SKZ, AM‹’de
mortaliteyi birbirinden ba¤›ms›z
olarak azaltmaktad›r (Hastal›k Riski %25,23). Daha önemlisi; ‹kisi birlikte kullan›ld›klar›nda mortaliteye, kanama ve inme insidensini art›rmadan sinerjik etki göstermektedir (Daha fazla düflürmüfltür, Hastal›k Riski %42).
- Çal›flman›n Klinik-Yorumu:
- ISIS-1 çal›flmas›n›n dünya çap›ndaki merkezleri esas al›nd› ve bunlar
daha da geniflletilerek 16 ülkede
417 hastanede semptomlar›n 24
saati içerisinde görülen 17,187 hasta SKZ, aspirin, her ikisi, hiçbiri
olarak randomize edilmifllerdir.
‹talya, Milan’da GISSI Çal›flma
Grubu ISIS-1 grubunun içerisinden
oluflturuldu. ‹v-SKZ/1 saatte infüzyon ile, telefonla hastalar randomize edildikten sonra bafllanm›flt›r. Hasta toplamas› 2 1/2 y›ldan fazla sürmüfltür. Çal›flman›n
dikkat çeken özellikleri; AM‹’nin
24 saatinden baflka aç›k indikasyon
kullan›lmam›flt›r ve kontrindikasyonlar› minimal tutulmufltur. Bulgular; 5 haftada SKZ grubunda 791
vasküler ölüm SKZ/plasebo grubunda ise 1029 ölüm meydana gelmifltir (%9.2, %12,S KZ ile %25 daha az, p<0.00001). Mediyan takip
15 ay olup SKZ ile plaseboya göre
erken sa¤lanan %25 fark 10 y›l devam etmifltir (5 haftal›k takip e¤risinden sapmadan). Streptokinaz›n
faydas› tedavi geciktikçe azalm›flt›r
ancak 6-12 saatte tedavi bafllananlarda da faydas› olmufltur, 12-24
saatte randomize edilen hastalarda
ise istatistiksel olarak anlam› olmayan bir miktar fayda görülmüfltür.
En büyük fayda ise özellikle semptomlar›n bafllamas›ndan 1 saat içerisinde randomize edilip SKZ bafllanan hastalarda saptanm›flt›r. 5
haftal›k mortalite ilk 4 saat içerisinde SKZ+aspirin bafllananlarda yar› yar›ya azalm›flt›r. Trombolitik tedavi ST depresyonu gösteren hastalarda dal blo¤u veya ST elevasyonlulardaki gibi faydal› olmam›flt›r. SKZ tedavisi ile serebral kanamalar %0.1, major kanamalar %0.3
(– özellikle Heparin tedavisi uygulananlarda) istatistiksel olarak anlaml› artm›flt›r. Serebral Kanamalardaki art›fla ra¤men, SKZ alanlarda iskemik ‹nmenin azalmas›na
ba¤l› total ‹nme düflmüfltür.
- SKZ ile hastanede reinfarktüs insidensini anlaml› olarak artm›flt›r
(%2.8 ve %2.0). Reinfarktüs art›fl›
aspirin kullananlarda görülmemifltir.
- Hipotansiyon geliflteki kan bas›nc›na ba¤l› olmadan SKZ grubunda
daha s›k bulunmufltur (%10 ve
%2). Anaflaktik floka hiç rastlanmam›flt›r.
- ISIS-2’de yafl s›n›rlamas› olmad›¤›ndan 70 yafl üzeri 3000 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. Yafll›larda da
trombolitik tedavinin anlaml› faydas› bulunmufltur, ancak bu orta
yafl grubuna göre daha az olmufltur (Bunlar›n mutlak riskinin gençlerden daha fazla olmas›ndan).
FTT çal›flmas›nda; SKZ grubunda
yafll›larda, inme komplikasyonunun t-PA ile 5 –kat artmas›n›n aksine art›fl göstermemesi, ISIS-2’nin
altgrup çal›flmas›nda bunlarda
SKZ’nin hipotansiyon komplikasyonunun koruyucu etkisine ba¤lanm›flt›r. Geliflteki kan bas›nc›
SKZ tedavisi ile inme riskini az
miktarda art›rm›flt›r (-t-PA’ya göre
daha az).
- FTT ve ISIS-2’nin birlikte de¤erlendirilmesi sonucunda; kombine tedavi birçok altgrup etkili bulunmufltur. Bunlar; cinsiyet, yafl, diabet, geliflteki kan bas›nc› ve kalp
h›z› ve aspirin, beta-bloker veya
antikoagulan tedavi planlanan
hastalar. Trombolitik EKG’de ST
depresyonu sadece T dalga de¤iflikli¤i ve normal EKG bulunanlarda tedavinin faydas› gösterilememifltir. Plasebo grubunda normale
yak›n EKG’si olanlarda mortalite
çok düflüktü, dolay›s› ile bu altgrupta fayda beklenildi¤i gibi bulunmam›flt›r. Fakat ST depresyonu
gösteren grupta mortalite yüksekti
(%18,%19/5 haftada). Bunlarda , fi
‹nfarktüs geliflmesi durdurulamam›flt›r, - tedavi etkisiz. Bu bulgular
ST depresyonlu hastalarda infarktüs öncesinde farkl› koroner patolojinin rol oynad›¤›n› göstermifltir
(Bu hastalar infarktüse daha yak›n,
daha fazla çok damar hastal›¤›).
Bu çal›flmada FTT taraf›ndan onaylanmayan ancak GISSI-1’de de bulunan trombolitik tedaviden fayda görmeyen Altgrup;
i-Yafl >,65,
ii- >6 saatte randomize edilenler,
ii- Öncesinde Mi hikayesi olanlar.
Çal›flman›n Klinik- Yorumu:
Çal›flma Norveç, Danimarka, Birleflik- K›rall›ktan 52 merkezde toplam
13,282 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r.
Bunlar›n 8269 tanesi çal›flma d›fl› b›rak›lm›flt›r. Nedenleri; - %74’ü >5 saatte
randomizasyon, -%8’i >75 yafl, - %6’s›
bilinen ülser, kanama diatezi, - %4’ü
tedaviyi kabul etmedi.
221
- AIMS (SPSAC Intervention Mortality Study):
- Lancet 1988;I:545-549.
- Lancet 1990;335:427-431.
- Amaç:
- APSAC’›n AM‹’de 1 y›ll›k hayatta
kalmaya etkisi araflt›r›ld›.
- Materyel Metod:
- Randomize, çift-kör, çok merkezli
plasebo kontrollü; 1004 hastaya
APSAC veya plasebo, çal›flmaya
al›nma kriterleri; yafl </=70, a¤r› ≥
30 dakika, semptomlar›n <6 saatinde görülen EKG’de ≥ 2 ekstremite
derivasyonda >2 mm ST-segment
elevasyonu veya >2 prekordiyal
derivasyonda >2 mm ST-Segment
elevasyonu, ayn› kriterleri olan
1258 AM‹’li hasta plasebo grubuna
al›nd›.
- APSAC 5 dakikada 30 U veya/plasebo uyguland›.
- ‹lave tedavi; tedavi bafllad›ktan 6
saat sonra iv-heparin ilave edilmifltir, warfarin ≥ 3 ay kullan›lm›flt›r.
Di¤er tedaviler kullan›ld› ve timolol 10mg/gün (kontrindikasyon olmamas› halinde 1 y›l kullan›lm›flt›r. Hastalar 1 y›l takip edilmifltir.
- Bulgular:
- 30 gün mortalite; plasebo ile %12.2,
APSAC ile %6.4 (%47 mortalite de
azalma, p = 0.0016). Semptomlar›n
bafllamas›ndan 0-4 saat veya 4-6
saat sonra tedavi baflland›¤›nda
mortalitede benzer oranda azalma
görülmüfltür. 1 y›l mortalite plasebo ile %17.8, APSAC ile
%11.1/%42.7 mortalitede azalma,
p=0.0007).
Kan›t
- APSAC, AM‹’nin ilk 6 saatinde
kullan›ld›¤›nda mortaliteyi azaltm›flt›r.
ASSET
(Anglo-Scandinavian
Study of Early Thrombolysis):
Lancet 1988;II:525-530.
Lancet 1990;335:1175-1178.
Amaç:
- AM‹’de t-PA’n›n mortaliteyi azaltma etkisi araflt›r›ld›.
Materyal ve Metod:
- Çok-merkezli, randomize, çift kör,
plasebo kontrollü. Yafllar› 18-75,
AM‹ flüpheli ve semptomlar›n bafllamas›ndan 5 saat içerisinde görülen ve EKG kriteri gerekmeyen
5009 ve 5013 hasta çal›flmaya al›nd›.
- T-PA veya/plasebo; 10 mg iv-bolus, + 50 mg-infüzyon/1 saatte, +
sonra 40 mg/2 saatte.
‹lave tedavi; iv-heparin 5000U-bolus, + infüzyon 1000U/satte/21 saat
hastalar 6 ay takip edilmifltir.
Bulgular:
- 1 ayda mortalite; t-PA ile %7.2, plasebo ile %9.8 (RR%26, p=0.0011).
Kanama (major+minor) ve major
kanama; t-PA ile %6.3, %1.4 ve plasebo grubunda ise %0.8, %0.4 saptanm›flt›r. ‹nme; insidensi %1.1, %1
olup benzerdi. Reinfarkt ve kalp
yetersizli¤i geliflmesi gruplar aras›nda fark göstermiyordu (Tablo
A1-1).
Tablo A1-1. ASSET Çal›flmas›nda tan› ve 1-6 ayl›k mortalite. (Lancet 1988; ii:525-530)
Mortalite
Alteplaz%
Mortalite
Plasebo %
Bulgular
1 ay
6 ay
1 ay
6 ay
Tüm Ölümler
MI (%72)
IKH (%17)
GA-? (%11)
7.2
9.4
1.1
2.6
10.4
12.6
5.3
4.2
9.8
13.1
1.6
1.1
13.1
17.1
4.0
1.7
MI: Miyokard infarktüsü
IKH: ‹skemik Kalp Hastal›¤›
GA-?: Gö¤üs A¤r›s›, bilinmeyen orijinli
- 6 ayda mortalite t-PA ile %10.4,
plasebo ile %13.1 (RR%21,
p=0.0026) tedavinin etkisi anterior
ve inferior infarktlarda benzerdi.
- t-PA ile 1 aydan sonra; kardiyak
nedenle yeniden hastaneye gelme
reinfarktüs, kalp yetersizli¤i geliflmesi, angina ve ölüm azalmam›flt›r.
- 12 ay mortalite; t-PA ve plasebo
gruplar›nda %13.2, %15.1 (p<0.05)
saptanm›flt›r (Tablo A1-2)
- Kan›t:
- AM‹ ilk 5 saatinde uygulanan t-PA
mortaliteyi azaltm›flt›r ve bu 1 y›l
devam etmifltir ancak; reinfarkt veya kalp yetersizli¤i geliflmesi önlenememifltir (Tablo a1-2).
- GISSI-2:
Lancet 1990; 336:65-71.
Lancet 1990; 336:71-75.
Tablo A1-2. ASSET alt gruplarda alteplaz/plasebonun mortalitesi
Mortalite
Subgrup
Alteplaz
Plasebo
11.1
9.9
14.0
12.2
5.1
10.2
15.4
9.9
17.1
5.9
11.8
20.9
12.7
19.5
Gecikme Zaman›
0-3 saat
>3 saat
Yafl
≤55
56-65
66-75
Diyabet
Non-Diabet
Not: Alteplaz >66 yafl, >3 saatte diabetiklerde etkili.
223
- Amaç:
AM‹’de SKZ ve t-PA’n›n etkileri
mukayese edilmifltir. Ayr›ca, aspirine ilave edilen heparin tedavisinin tekrarlayan iskemi insidensine
etkisi araflt›r›lm›flt›r.
- Materyal Metod:
- Çok-merkezli randomize, 2X2 faktöryel, 20,768 hasta (12,490’dan
12,490 hasta çal›flmaya al›nd›. Çal›flmaya al›nma kriterleri; Tüm hastalarda, gö¤üs a¤r›s› + herhangi bir
ekstremite derivasyonunda ≥1
mm, prekordiyal derivasyonda
>/=2 mm ST elevasyonu, semptomlar›n ilk 6 saatinde görülen yafl
k›s›tlamas› olm›yan hastalar. Tedavi; (1.) SKZ, 1.5 milyon U/30-60dakikada + *sk-Heparin 12,500U/
X2/günde, trombolitik infüzyonundan 12 saat sonra baflland›/
hastaneden ç›kana kadar devam
edilmifltir. (2.) SKZ 1.5 milyonU/30-60dakika, *Heparinsiz.(3.)
t-PA;10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte,
+40 mg/2 saatte, *Heparinsiz.
- ‹lave tedavi; Oral aspirin 300-325
mg/gün, iv-Atenolol/10 mg. Hastalar›n hastane döneminde takip
edilmifltir ve ç›k›flta ekokardiyografik muayeneleri yap›lm›flt›r.
Bulgular
SKZ ve t-PA gruplar›nda mortalite
(%9.0, %8.6), klinik kalp yetersizli¤i
(%7.7, %8.1) gruplar aras›nda fark
göstermemifltir. Tedavi sonras› sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%35
meydana gelmesi (-hastaneden ç›kmadan - önceki ekokardiyografide)
benzerdi (%2.5 ve %2.2). Postinfarkt
angina, inme, kanama ve reinfarkt
gruplarda farkl› bulunmam›flt›r. Hipotansiyon ve allerjik reaksiyonlar
SKZ grubunda daha fazla geliflmifltir.
- Heparinli ve Heparinsiz gruplar
aras›nda mortalite (%8.3,%93)kalp
yetersizli¤i geliflmesi (%7.8, %8.0),
postinfarkt angina ve inme farkl›
bulunmam›flt›r. Heparin grubunda
major kanama daha fazla saptanm›flt›r (%1.0,%0.6,RR 1.64).
- Hastane mortalitesi; t-PA ile %8.9,
SKZ ile %8.5 (RR 1.05). Heparinle
%8.5, Heparinsiz %8.9.t-PA ile daha fazla ‹nme geliflmifltir (%1.3
%0.9). Major kanama t-PA ile 0.6,
SKZ ile %0.9 saptanm›flt›r.
- Kan›t:
- SKZ’ye ilave edilen sk-heparin
prognozu etkilemeden kanama
komplikasyonlar›n› art›rm›flt›r. Heparinsiz-t-PA ve KZ eflit etkilidir.
MITI-1 (Myocardial Infarction Triage and Intervention):
J. Am Coll Cardiol 1990;15:925-931.
JAMA 1993; 270:1211-1216.
Amaç:
AM‹’de hastane öncesi trombolitik
tedavinin yard›mc›–sa¤l›kc›lar taraf›ndan (‘Paramedics) bafllanmas› ‹le
kazan›lacak zaman›n önemi ve bunun
etkilerinin hastanede bafllan›lan tedavininkilerle mukayese edilmifltir.
Materyal Metod
- Gö¤üs a¤r›s› bulunan hastalar›n
hikayesi ve fiziksel muayeneleri
yard›mc›-sa¤l›kl›c›lar taraf›ndan
de¤erlendirilmifltir ve EKG’leri
merkez üssündeki doktora iletilip
hastan›n çal›flma kriterlerine uyup
uymad›¤› kontrol edilmifltir.
Hastalar; (i-) 2472 hastan›n yafl
<75, gö¤üs a¤r›s› >15 dakika ve <6 saat-acil ambulans ça¤›rma zaman›.
(i-)AM‹ semptomlar› 6 saat veya
daha k›sa bir süredir bulunan,
EKG’de ST elevasyonu ve kanama riski olmayan 360 hasta.
Takip; 9 ay, hastane dönemi-30
gün.
Tedavi; Her iki gruba hastaneden
önce veya hastanede bir kez aspirin
ve Alteplaz verilmifltir. Heparin her
iki grubada uygulanm›flt›r.
Bulgular
677 (%27) hastan›n klinik bulgular›
AM‹ ile uyumlu olup aflikar trombolitik tedavi riski bulunmuyordu. EKG
ancak %21 hastada ST Elevasyonu
gösteriyordu. 453 Hastada AM‹ hasta-
nede geliflmifl bunlar›n %36’s›nda hikaye ve muayene bulgular› çal›flma
kriterlerine girmifltir, %23.9’da ST elevasyonu bulunmufltur.
Hastane öncesi yard›mc› sa¤l›kc›lar taraf›ndan tan›n›n konma zaman›;
Semptomlar›n bafllamas›ndan sonra
ortalama 72±52 dakika (median 52 dakika), bu trombolitik tedavinin hastanede bafllanmas›ndan 73±44 dakika
(median 62 dakika) daha k›sa bulunmufltur.
Hastane öncesi trombolitik tedavi
bafllananlarda daha fazla hastan›n
(trombolitik verilmeyenlere göre) hastaneye kabulde a¤r›s› azalm›flt›r (%23,
%7, p<0.001). Tedavinin sonuçlar›;
ölüm, inme kanama ve infarkt büyüklü¤ü gruplar aras›nda fark göstermemifltir. Ancak semptomlar›n bafllamas›ndan ilk 70 dakikada trombolitik tedavinin uygulanmas› ile daha iyi
prognoz sa¤lanm›flt›r (p=0.009). Buna
ba¤l› olarak erken tedavide mortalite
geç bafllanan tedavi mortalitesinden
anlaml› olarak daha düflüktü (%1.2,
%87, p=0.04).
Kan›t:
Semptomlar›n ilk 70 dakikas›nda
uygulanan trombolitik tedavi ile maksimum fayda sa¤lanm›flt›r.
TEAM-2 (Thrombolytic Trial of
Eminase in Acute Myocardial Infarction):
225
Circulation1991; 83: 126-140.
Amaç
- Streptokinaz ve APSAC’›n erken
aç›kl›k ve reoklüzyon üzerine etkileri karfl›laflt›r›lm›flt›r.
-
-
-
-
Materyal Metod
Çok-merkezli, çift-kör, randomize
yafllar› <76 olan 370 hasta, gö¤üs
a¤r›s› >30 dakika, semptomlar›n<4
saatinde, ST elevasyonu; ≥1, ekstiremite derivasyonunda <1mm,
prekordiyal derivasyonda ≥2 mm.
çal›flma d›fl› tutulma kriterleri; kardiyojenik flok, 1 ay öncesi PTCA,
ACBG bulunmas›, trombolitik tedavi kontrindikasyonu, kan bas›nc› >200/120 mmHg.
Tedavi; (1.) Anistreplase iv-30U/35 dakikada ve plasebo. (2.) streptokinaz iv -1.5 milyonU/60 dakikada
ve plasebo.
Takip; 90-240 dakikada koroner anjiyografi, TIMI-0,-1 ak›m olanlar›n
PTCA’ya al›nmas›na müsaade edilmifltir. Mekanik giriflim yap›lm›yan hastalara ise tedavi protokolünün 18-48 saat sonras›nda koroner
anjiyografi tekrarlanm›flt›r.
‹lave Tedavi; kateterizasyon bafllarken 5,000-10,000U bolus-heparin+infüzyon-1,000/saatte./anjiyografiden >24 saat devam edilmifltir.
Bulgular
- Erken damar aç›kl›¤› (140 dakikada, TIMI-2,-3 ak›m) APSAC ile
%72, streptokinaz ile %73 saptanm›flt›r. TIMI-3 ak›m ise s›ras› ile
%83 ve %72 (p=0.03). TIMI-2,3
ak›m sa¤lanan hastalarda ortalama
rezidüel koroner arter darl›¤›; %74,
%77.2 (p=0.02) bulunmufltur. 1-2
gündeki reoklüzyon riski; APSAC
ve streptokinazla s›ras› ile %1.0,
%2.1.‹nfarkt›n anjiyografik ve enzimatik de¤erlendirilmesi benzerdi.
Hastane mortalite; %5.9, %7.1
(p=0.61) saptanm›flt›r. Kanama
komplikasyonlar›, ‹nme, allerjik reaksiyonlar ve kardiyovasküler
komplikasyonlar benzer bulunmufltur.
- Kan›t: APSAC ve streptokinaz
AM‹’nin ilk 4 saatinde uyguland›¤›nda benzer etkilere sahiptirler.
TAMI-7 (Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction-VII):
J Am Coll Cardiol 1992; 19: 482489.
Amaç:
AM‹’de 5 farkl› doz t-PA’n›n etkileri araflt›r›lm›flt›r.
Materyal Metod
Çok-merkezli randomize çal›flma.
Hasta seçimi; Yafl >18 ve <76 gö¤üs
a¤r›s› >30 dakika ve sublingual nitrata cevaps›z, semptomlar›n <6 saatinde
görülen, EKG’de ST elevasyonu >1
mm, ≥2 derivasyonda veya V1-V4 derivasyonlarda.
Takip; hastane olaylar›, tedavi öncesi ve 5-10 günde koroner anjiyografi yap›lm›flt›r.
T-PA protokolleri; (1.) t-PA 1mg/
kg/30 dakikada/%10-bolus + 0.25
mg/kg/30 dakika-maksimum 120
mg. (2.) 1.25 mg/kg/90 dakika/%10bolus maksimum doz 120 mg.(3.) 0.75
mg/30 dakikada/%10-bolus + 0.50
mg/kg/60 dakikada/maksimum doz
120 mg.(4.) 20 mg-bolus, 30 dakika
bekle + 80 mg/120 dakikada, maksimum doz 100mg. (5.) 1mg/kg/30 dakikada(maksimum doz 90 mg)+1.5
milyon U Ürokinaz/1 saatte.
‹lave tedavi; aspirin 325 mg/günde,
trombolitik infüzyon bittikten sonra
heparin infüzyonu, 1000U/saatte, 510 gün devam etmifltir. Metoprolol
kontrindikasyon olmamas› halinde
iv-15 mg kullan›lm›flt›r.
Bulgular
90 dakikada damar aç›kl›¤›; t-PA
protokollar› s›ras› ile %63, 61, 83, 67,
72 bulunmufltur. Reoklüzyon; s›ras›
ile %11, 3, 4,14, 3 saptanm›flt›r. Üçüncü t-PA protokolu ile en yüksek damar aç›kl›¤› ve en düflük reoklüzyon
oran› sa¤lanm›flt›r. Hastaneden ç›k›flta
sol ventrikül ejeksiyonu protokoller
aras›nda fark göstermemifltir. Kanama komplikasyonlar› da benzerdi.
Ölüm, reoklüzyon, restenoz reinfarktüs üçüncü t-PA protokolü ile en az olmufltur (-istatistiksel olarak anlaml›
de¤il).
Kan›t
Üçüncü t-PA protokolü (=0.75
mg/kg/30 dakikada %10, bolus,
0.50mg/kg/60 dakikada-maksimumdoz: 120mg). En etkili=90 dakikada
aç›kl› oran› yüksek+reoklüzyon oran›
düflük.
ISIS-3 (International Study of Infarct Survival 3):
Lancet1992;339:753-770.
Amaç:
Üç trombolitik ‹laç, t-PA, streptokinaz, APSAC’›n
aspirinle ve heparin+aspirinle kullan›ld›klar›nda karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Materyal Metod
Randomize çift-kör (trombolitikler
için) 3X2 faktöryel, çok-merkezli.
Hasta seçimi; 41,299 AM‹ flüphesi
olan hasta semptomlar›n ilk 24 saatinder çal›flmaya al›nm›flt›r. (EKG kriteri
kullan›lmam›flt›r).
Hastalar 6 ay takip edilmifltir.
Tedavi Protokoller›; (1.) Streptokinaz 1.5 milyonU/1 saatte. (2.) t-PA
227
0.04 MU/kg-bolus+ 0.36 MU/kg/-1
saatte+ 0.67 MU/kg/saatte/-3 saat.
(3.) APSAC 30U/3 dakikada.
Hastalar›n yar›s›na trombolitikten
4 saat sonra sk- heparin bafllanm›flt›r.
(-12,500U X2/günde/-1 hafta).
‹lave Tedavi; 162 mg aspirin geliflte
çi¤netildi ve 162 mg/günde devam
edilmifltir.
Bulgular
Subkutan -heparine aspirin ilavesi
ile nonserebral kanamalar (%1.0,
%0.8, p<0.01) ve serebral kanamalar
(%0.56,%0.40, p<0.05) artm›flt›r. Ancak total ‹nme eflit bulunmufltur
(%1.28, %1.18). Heparinle tedavi gören grupta reinfarkt daha az bulunmufltur (%3.16, %3.47, p=0.09). Özellikle tedavi s›ras›nda (0-7 günlerde).
Heparinli ve heparinsiz gruplarda
mortalite ise %7.4 %7.9 saptanm›flt›r
(p=0.06). Ancak 6 ayda mortalite farkl› görülmemifltir.
APSAC’la streptokinaza göre daha
fazla allerjik reaksiyonlar, non-serebral kanama ve inme geliflmifltir. Reinfarktüs ve 35 günde mortalite; streptokinaz ve APSAC gruplar›nda s›ras›
ile %3.47, 10.6 ve %3.55, 10.5) bulunmufltur. 6 ayl›k yaflam beklentisi
gruplar aras›nda fark göstermiyordu.
t-PA streptokinaza göre daha az allerjik bulunmufltur. Nonserebral kanama
ise daha fazla idi.
‹nme; streptokinaz ile %1.04, t-PA
ile %1.39 (p<0.01). t-PA ile daha az reinfarkt (%2.93), streptokinaz ile %3.47
(p<0.02) olmufltur.
35 günde mortalite ise s›ras› ile
%10.3, %10.6 saptanm›flt›r.
Kan›t
Heparin tedavi s›ras›nda yaflam
beklentisi artt›rm›fl ve reinfarkt› azaltm›flt›r. APSAC’›n streptokinaza üstünlü¤ü ve avantaj bulunmam›flt›r. TPA ise streptokinaza göre reinfarkt›
daha fazla azaltm›flt›r ancak bu etkisi
inme s›kl›¤›n› artt›rmas›yla art›rarak
gölgelenmifltir.
LATE (LATE (Assesment
Thromboytic Efficacy):
Lancet1993;3442:759-766.
of
Amaç:
Semptomlar›n 6 saatinden daha
sonra bafllanan iv-trombolitik (Alteplaz) tedavinin etkisi araflt›r›lm›flt›r.
Materyal Metod
Randomize çift-kör, plasebo kontrollu çok-merkezli çal›flma.
5711 hasta, çal›flmaya al›nma kriterleri; >18 yafl›nda, semptomlar›n 624 görülen AM‹’liler al›nm›flt›r.
Klinik takip; 6 ay, %731 y›l.
Tedavi protokolü; iv - alteplaz (rtPA), 10 mg-bolus, +50 mg/1 saatte,
+20mg/saatte-2 saat.
‹lave Tedavi; aspirin 75-360 mg/
günde, iv - heparin/48 saat.
Bulgular
35 günde mortalite; semptomlardan 6-12 saat sonra tedavi bafllananlarda alteplaz ve plasebo ile s›ras› ile
%8.9,%12.0 (p=0.02),>12 saatte tedavi
bafllananlarda ise %8.7 ve %9.2
(p=0.14) saptanm›flt›r.
Kan›t
Trombolitik tedavi (-rt-PA semptomlar›n bafllamas›ndan 12 saat sonra
verildi¤inde 35 günlük mortaliteyi
azaltm›flt›r.
EMERAS (Estudio Multicentrico
Estreptoquinase Reüblicas America
del sur):
Lancet 1993;342:767-772.
Amaç
AM‹’de iv - streptokinazla geç tedavinin (6-24 saat) etkisi de¤erlendirilmifltir.
Materyal Metod
Randomize, çift-kör, çok-merkezli,
plasebo kontrollü.
4534 AM‹’li hasta (EKG kriteri kullan›lm›yad›) semptomlar›n bafllamas›ndan >6 saat ve <24 saatinde çal›flmaya al›nm›flt›r.
Takip ,1 y›l.
Tedavi protokolu; streptokinaz 1.5
milyon U/1 saatte ve plasebo infuzyonu kullan›lm›flt›r. ‹lave tedavi olarak tüm hastalara160 mg/gün aspirin
verilmifltir.
Bulgular
Streptokinaz grubunda hipotansiyon, allerjik reaksiyonlar ve kanama
daha s›k bulunmufltur. Hastane mortalitesi; gruplar aras›nda fark göstermemifltir. Streptokinazla %11.9, plasebo ile %12.4.
Semptomlar›n 12-24 saatinde görülen 2080 hastada mortalite streptokinaz ile istatistiksel olarak anlams›z
fakat daha az saptanm›flt›r (%11.7 ve
%13.2). Semptomlar›n 13-24 saatindeki 1791 hastada ise mortalite %11.4 ve
%10.7 bulunmufltur. 1 y›ll›k mortalite
de streptokinaz ve plasebo gruplar›nda benzer görülmüfltür.
Kan›t
AM‹’nin 7-24 saatinde uygulanan
iv-streptokinaz›n mortaliteye aflikar
faydas› gösterilememifltir.
GUSTO-1 (Global Utilization of
Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary
Arteries):
N Engl J Med 1993;329:673:682.
Circulation 1998;97:757-764.
Circulation 1997;96:122-127.
229
Amaç
4 Trombolitik stratejinin etkileri
karfl›laflt›r›lm›flt›r. AM‹’de non hemorajik inme’nin risk faktörleri araflt›r›lm›flt›r. AM‹ ve kardiyojen flokta olan
ve GUSTO-1’de ≥ saat hayatta kalanlarda agressif giriflimsel tedavinin (erken PTCA ve koroner bypass cerrahisi) hayata kalmaya etkisi bak›lm›flt›r.
Materyal Metod
Randomize çok merkezli. 41,021
AM‹ hasta; semptomlar›n <6 saatinde,
gö¤üs a¤r›s› >20 dakika, ST-segment
≥2
ekstiremite
derivasyonunda
>/=0.1 mV, ≥2 prekordiyal derivasyonda ≥0.2mV kriterlerine göre çal›flmaya al›nm›flt›r.
247 non hemorajik ‹nme,
2200 Kardiyojenik flok (tan› kriterleri; sistolik kan bas›nc› <90 mmHg ≥1
saat,s›v› tedavisine cevaps›z, sistolik
kan bas›nc› >90 mmHg için inotropik
ihtiyac›); bunlar›n 406’s›na erken koroner anjiyografi yap›lm›flt›r.
Takip, 30 gün.
Tedavi; (1.) iv-streptokinaz 1.5 milyon U/60 dakikada, + sk - heparin
12,500 U/X2/gün.
(2.) Streptokinaz 1.5 milyon U/60
dakikada, + iv - heparin 5000U-bolus/ + 1000U/saatte infüzyon.
(3.) H›zland›r›lm›fl t-PA,15mg/-bo-
lus, + 0.75mg/kg/30 dakikada, +0.5
mg/kg/60 dakikada, birlikte iv - heparin 5000U - bolus, +1000U/saatteinfüzyon.
(4.) Kombinasyon, t-PA (1mg/
kg/60 dakikada, %10’u-bolus) +
streptokinaz (1 milyon U/60 dakikada), + iv-Heparin 5000 U-bolus, 1000
U/saatte-infüzyon. Erken koroner anjiyografi flok olufltuktan sonra 24 saat
içerisinde yap›lm›flt›r
‹lave Tedavi; aspirin geliflte 160 mg
çi¤netilmifltir sonra 160-325 mg/ günde kontrindikasyon bulunmamas› durumunda ‹V - atenolol toplam 5mg/2
defada uygulanm›flt›r.
Bulgular
30 günlük mortalite; streptokinaz +
sk-heparinle %7.2, streptokinaz+ iv-
heparinle %7.4, h›zland›r›lm›fl-t-PA ile
%6.3 kombinasyon grubunda %7.0
bulunmufltur. H›zland›r›lm›fl t-PA ile
30 günlük mortalite streptokinaz
gruplar›na göre %14 daha az bulunmufltur (Tablo A1-3).
Hemorajik ‹nme; %0.49, %54,
%0.72, dördüncü grupta %0.94 saptanm›flt›r. T-PA ile streptokinaz aras›nda fark (p=0.03). Kombinasyon tedavisi ile sadece-streptokinaz grubu aras›ndaki fark ise( p<0.001) bulunmufltur.
Kombine sonlanma noktas›: Ölüm
veya sekelli ‹nme; t-PA grubunda en
az (%6.9), streptokinaz tedaviler %7.8)
saptanm›flt›r (p=0.006).
247 Non hemorajik ‹nme hastalar›n›n 30 günlük takibinde %17’si öldü,
%40’› ise sekelli kalm›flt›r. Non hemo-
Tablo A1-3. GUSTO’da tedavi gruplar›nda majör sonlanma noktalar›.
HASTALAR%
Sonlanma Noktas›
SKZ+ SK-H
SKZ+IV-H
htPA+IV-H SKZ/tPA+IV-H
tPA/SKZ
Aras›nda p
Hasta gruplar› n=
24 saatte mortalite
30 günde mortalite
Veya nonfatal inme
Veya nonfatal
Hemorajik inme
Veya Sekelli inme
9,796
2.8
7.2
7.9
10,377
2.9
7.4
8.2
10,344
2.3
6.3
7.2
10,328
2.8
7.0
7.9
0.005
0.001
0.006
7.4
7.7
7.6
7.9
6.6
6.9
7.4
7.4
0.004
0.006
(N Engl J Med 1993;329:673-682)
SKZ: Steptokinaz
htPA: h›zland›r›lm›fl alteplaz
IV, SK-H: intravenöz, Subkutan Heparin
rajik inmenin temel klinik ön belirleyicileri:
‹leri yafl, yüksek kalp h›z›, inme veya geçici iskemik atak hikayesi bulunmas›, diabetes, öncesinde angina, hipertansiyon bulunmufltur (dahil edilen di¤er faktörler; kötü Killip s›n›f›,
koroner anjiyografi, koroner bypass
cerrahisi, atrial fibrilasyon (Flutter).
Kardiyojenik flokta, erken anjiyografi ve uygun ise revaskülarizasyon
yap›lanlarda 30 günlük mortalite
%38, buna karfl›l›k invaziv strateji uygulanmayanlarda %62 (p<0.0001)
saptanm›flt›r.
Agressif strateji grubunun temel
karakteristikleri; daha genç, öncesinde M‹, trombolitik tedavi bafllama zaman› daha k›sa.
Temel karakteristikler eflitlendikten sonra agressiv stratejinin halen
mortaliteyi düflürdü¤ü görülmüfltür
(=R; 0.43, p=0.0001).
Kan›t
H›zland›r›lm›fl t-PA ve iv-streptokinaz stratejisi ile AM‹’de mortalite
streptokinaz ve birlikte de¤iflik heparin stratejilerine göre anlaml› olarakdaha fazla düflmüfltür. Hemorajik inme klinik karakteristiklerle öngörülebilmifltir. AM‹’ de kardiyojenik flokta
erken anjiyografi ve uygun olgularda
revaskülarizasyon 30 günlük mortaliteyi azaltm›flt›r.
231
GUSTO-1; Anjiyografik
Altgurup Çal›flmas›
N engl J Med1993;329:1615-1622.
Circulation 1998; 97: 8444-450.
Circulation1998; 97: 1549-556.
Amaç:
Reperfüzyon h›z›n›n sol ventrikül
fonksiyonlar›na etkisi.
Trombolitiklerle Q dalgal›/dalgas›z miyokard ‹nfarktüsünün patofizyoloji ve prognozunu de¤erlendirmek
ve karfl›laflt›rmak.
Erken ve tam reperfüzyonun, sol
ventrikül fonksiyonlar› ve 2 y›ll›k
mortaliteye etkisi.
Materyal Metod
2375 AM‹ GUSTO-1’den anjiyografik alt grup çal›flmas›na al›nm›flt›r.
Kardiyak kateterizasyon hastalara 90
dakika,180 dakika, 24 saat ve 5-7 günlerde yap›lm›flt›r. 90 dakikada anjiyografisi yap›lan hastalara, 5-7 gün
sonra ve klinik takipte 30 gün sonra
kateterizasyon tekrarlanm›flt›r.
Bulgular
90 dakikada damar aç›kl›¤›:
SKZ + sk - heparin ile %54, SKZ +
iv- heparin ile %60, t-PA ile %81, kombinasyon tedavisi ile %73 bulunmufltur t-PA SKZ gruplar› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda anlaml› olarak daha fazla damar aç›kl›¤› sa¤lam›flt›r(p<0.001).
180 dakikada damar aç›kl›¤› farkl›l›¤› kaybolmufltur. 90 dakikada TIMI-3 ak›m; s›ras› ile %32, %54, %38
saptanm›flt›r. T-PA iki SKZ grubu ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda; (p<0.001) bulunmufltur. Gruplar aras›nda reoklüzyon
oran› anlaml› fark göstermemifltir. TPA grubunda bölgesel duvar hareketleri di¤er üç gruba göre daha iyi bulunmufltur (Tablo A1-4).
30 günlük mortalite s›ras› ile; %6.5,
%7.5, %5.3, %7.8 saptanm›flt›r. Morta-
lite 90 dakikada damar aç›kl›¤› olmamas› ile korelasyon göstermifltir. 90
dakikada TIMI-0,1’de %8.9, TIMI-3
ak›mda %4.4 olmufltur (p=0.009).
Q-dalgas›z hastalarda; infarkt arteri non anterior (Q-dalgal›lara göre
%67 ve %58, p=0.012) daha s›k görülmüfltür. Ayr›ca proksimal oklüzyon
(%33), Q-Dalgal›lara göre (%39) daha
az bulunmufltur (p=0.021). EKG’de
Anteriyor M‹’de Q-dalgal›lara daha
az ST elevasyonu saptanm›flt›r. Q-dal-
Tablo A1-4. GUSTO’da tedavi gruplar›nda infarkt arterin aç›kl›¤› ve reoklüzyon.
Çal›flma Hasta%
Bulgular
SKZ+SK-H
SKZ+IV-H
H›zland›r›lm›fl t-PA
t-PA+SKZ
54
73
77
72
60
74
80
84
81*
76
86
84*
73*
85
94*
80
29
35
51
51
32
41
41
58
54**
43
45
58
38
53
60
55
5.4
10.3
3.1
5.6
7.4
1.4
7.4
4.3
6.4
5.5
5.9
4.9
TIMI-2+3
90 dakika
180 dakika
24 saat
5-7 gün
TIMI-3
90 dakika
180 dakika
24 saat
5-7 gün
Reoklüzyon
90 dk TMI 2’den
Takipte TIMI-0/1’e
90 dk TIMI-3’den
Takipte TIMI-0/1’e
Toplam Reoklüzyon
p: *=<0.3 ** =<0.001 (SKZ ve t-PA aras›nda)
(N Engl J Med 1993; 329:615-622)
gas›zlarda ‹nfarkt arterinin aç›kl›¤›
daha erken ve daha komplet olmufltur. Total sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; Q-dalgas›z M‹’de %66, Q-Dalgal›-M‹’de %57 (p<0.0001).
2 y›ll›k mortalite; Q-Dalgas›z/Dalgal›-M‹’de s›ras› ile 6.3 ve %10.1 saptanm›flt›r (p=0.02). Hastane-içi koroner revaskülarizasyon giriflimi benzerdi; Q-dalgal›/dalgas›z-M‹’de %44,
%42.
Anjiyografi ile de¤erlendirilen, erken ve komplet reperfüzyon ile sol
ventrikül fonksiyonlar›n›n korunmas›; hayatta kalmaya anlaml› faydas›
olmufltur. Erken TIMI-3 ak›m sa¤lanmas› 30 günde mortaliteyi 100‘de 3
hasta azaltm›flt›r, 30 gün ile 2 y›l aras›nda buna 5 yaflam daha ilave olmufltur.
1 y›ll›k takipte (Circulation 1996;
94: 1233-38); mortalite t-PA lehine kalm›flt›r (%9.1), SKZ, sk-Heparin ile
%10.1 (p=0.01), iv-Heparin ile %10.1
(p=0.009), kombinasyon tedavisi ile
%7.9 bulunmufltur.
Çal›flman›n Klinik- Yorumu
Çal›flman›n primer sonlanma noktas›, 30 günde tüm-nedenlerden mortalite (ölüm) olmufltur. H›zland›r›lm›fl
t-PA protokolü ile mortalitede %1
azalma saptanm›flt›r (SKZ-iv/sk- Heparin ile mukayese edildi¤inde:
%7.3’ten, %6.3’e düflmüfltür, p=0.001).
233
Bunun Anlam›: T-PA ile tedavi edilen 1000 hastadan 10 hayat kurtar›lm›flt›r veya SKZ ile olmas› tahmin
edilen 7 ölümden 1 tanesi önlenmektedir. H›zland›r›lm›fl t-PA kombine
trombolitik stratejiden de (30 günde
mortalite %7) daha üstün bulunmufltur.
Kombine sonlanma noktas› da
(ölüm veya nonfatal ‹nme) benzer flekilde bulundu.
Anjiyografik alt-grup çal›flmas›nda: Bu altgrup faydan›n mekanizmas›n› aç›klamaktad›r. T-PA alan hastalarda 90 dakikada komplet reperfüzyon (TIMI-3 ak›m), SKZ’ye göre anlaml› olarak daha fazla bulunmufltur
(p>0.001).
90 dakikada TIMI-3 ak›m t-PA ile
%54, SKZ ile %38, kombine tedavi ile
%38 saptanm›flt›r. 180 dakika, 24 saat
ve 5-7 günlerde gruplar aras›nda anlaml› fark kalmam›flt›r. Reoklüzyon
insidensi ise: t-PA ile %5.9, SKZ + ivheparin %5.5, SKZ + sk-heparin %6.4,
t-PA+SKZ kombinasyonu ile % 4.9 görülmüfltür.
90 dakikada ventrikülografide tPA ile daha az duvar hareket bozuklu¤u gösterilmifltir. T-PA grubunda endsistolik volüm indeksi daha düflük
saptanm›flt›r (p=0.037),- özellikle daha çok sol ventrikül bölgesel duvar
hareketleri korunmufl olanlarda. T-PA
grubunda benzer flekilde sol ventrikü-
lün ejeksiyonunda anlaml› düzelme
saptanm›flt›r (Tablo a1-5).
Bu altgrup çal›flmas›n›n en çarp›c›
bulgusu; 90 dakikadaki damar aç›kl›¤› ile 30 gündeki mortalite aras›ndaki
iliflki olmufltur: 30 günlük mortalite:
TIMI-2 ak›m- % 7.4 , TIMI-3 ak›mda- %4.4, TIMI-0/1 ak›mda -%8.9 (TIMI-2/3 aras›nda; p=0.08,TIMI-3/0,1
aras›nda; p=0.009 ) saptanm›flt›r.
Sol ventrikül fonksiyonlar›n› gösteren tüm parametreler TIMI-3 ak›m
sa¤lanan hastalarda daha iyi bulunmufltur (TIMI-0/2/2 ile karfl›laflt›r›d›¤›nda tüm parametreler için,
p<0.001); daha yüksek ejeksiyon fraksiyonu, daha düflük end-sistolik volüm indeksi, iskemik bölgede daha az
duvar hareket bozuklu¤u (Tablo A15). 90 dakikadaki sol ventrikül fonksiyonlar› tedavi protokolünden ba¤›ms›z yaflam beklentisi ile de iliflkili bulunmufltur. Ejeksiyon fraksiyonu;
>%45 olanlarda 30-günde mortalite
%3.9, <%45 bulundu¤unda ise %3.9
saptanm›flt›r (p<0.001).
Sonuçta
Mortalite h›zland›r›lm›fl t-PA ile
SKZ/iv, sk-göre daha düflmüfl, fi 90
dakikada TIMI-3 ak›m daha fazla, fi
sol ventrikül fonksiyonlar› daha iyi
olmufltur:
fi = "90 dakikadaki sol ventrikül
fonksiyonlar›, 30 gündeki mortalitenin ba¤›ms›z öngörenidir".
Bu görüflün TEMEL‹ ise: t-PA,
SKZ’ye *daha Erken, *daha Tam reperfüzyon sa¤layarak, *sol ventrikül
fonksiyonlar›n› daha fazla korumufltur (Tablo a1-6).
Trombolitik kombinasyonunun
üstünlü¤ünün gösterilememesinin
nedeni; 90 dakikadaki aç›kl›k oran›n›n h›zland›r›lm›fl t-PA’dan daha
düflük olmas› (-Sekonder olarak
"Plazminojen-Steal" sendromuna ba¤l›). TIMI- IV çal›flmas›nda t-PA ile
Anistreplaz kombine edildi¤inde bu
sendrom gösterilmifltir, bunun anlam›: Plazminojen miktar›, bu enzimlerin tedavi etkilerini gösterebilmesi
(yeterli miktarda PLAZM‹N meydana
Tablo A1-5. GUSTO anjiografik alt grup çal›flmas›nda 90 dakika damar aç›kl›¤›na göre sol ventrikül fonksiyonlar›.
Ventrikülografi
TIMI-0
TIMI-1
%EF
ESVI (ml/mm2)
55±15
31±17
55±15
33±21
(N Engl J Med 1993;329:1615-1622)
TIMI-2
TIMI-3
56±15
29±14
62±14
26±14
P de¤eri
TIMI-3/-0-1-2
<0.001
<0.001
235
Tablo A1-6. GUSTO-1’de 30 günlük mortalite t-PA/SKZ tedavi gruplar›nda; tedavinin gecikmesinin etkisi.
Mortalite %
YAfi
‹NFARKT LOKAL‹ZASYONU
TROMBOL‹T‹K
GEC‹KMES‹
(SAAT)
Alt grup
Hasta %
SKZ
t-PA
< 75
≥75
Anterior
Di¤er
0-2
2-4
4-6
>6
88
72
39
61
27
51
19
4
5.5
20.6
10.5
5.3
5.4
6.7
9.3
8.3
4.4
19.3
8.6
4.7
4.3
5.5
8.9
10.4
getirmek) için gerekenden daha az olmufltur.
Kombinelitik tedavisinde t-PA’n›n
eksikli¤inin formülü: SKZ/Anistreplaz
Etkisi, fi dolafl›mdaki Plazminojen fl,
Plazminojen Steal Sendromu, fi doku
ve p›ht›daki plazminojen dolafl›ma
kar›fl›r ve böylece p›ht›da fibrine ba¤l›-plazminojen fl, t-PA’n›n litik -Etkisifl.
24 saatteki mortalite: Çal›flma süresince 30 günlük dönemde toplam
2851 ölüm meydana gelmifltir. Bunlar›n %39 (1125) tedavinin ilk 24 saatinde olmufltur.%22’si (641) ise tedavi
bafllad›ktan sonra ilk 6 saatte meydana gelmifltir. 30 günlük mortalitede
erken ölümler de¤erlendirildi¤inde 4
tedavi grubunda anlaml› farkl›l›klar
bulunmufltur. Erken mortalite t-PA
grubunda(%2.3) anlaml› olarak daha
az görülmüfltür (SKZ ile %2.8, %2.9,
p=0.005). ‹lk 24 saatteki mutlak %0.5
azalma GUSTO-1’de bulunan faydan›n yar›s›na tekabül etmektedir.
Bu bulgu, erken faydan›n meydana gelmesinde erken reperfüzyonunun önemini vurgulam›flt›r.
Trombolitik tedavi bafllamas›ndan
ilk 6 saat içerisinde mortalite 4 tedavi
grubunda farkl› bulunmam›flt›r.
Alt›nc› saatte bafllayan t-PA ile
mortalite sürekli olarak azalm›flt›r (anjiyografik alt çal›flmas›na paralel).
Tedavi grubunda 90 dakikadaki damar aç›kl›¤›n›n hayatta kalmaya belirgin etkisi bulunmufltur (kullan›lan
trombolitik stratejiden ba¤›ms›z). Buradan ç›kar›lan Sonuç: Antegrad ak›m›n h›zla ve tam sa¤lanmas›n›n faydas› birkaç saat sonra bafllamaktad›r
(Tedavi sonras› 6 saatteki mortalite
eflitli¤i, "Stuned" Miyokard›n ihtiyaç
duydu¤u zaman ile aç›klanabilir).
‹lk 6 saatte ölen hastalarda tedavi
öncesi anlaml› sol ventrikül disfonksi-
yonu bulgular› saptanm›flt›r, hipotansiyon ve taflikardi bunlarda s›k görülmüfltür.
Bu Hastalar›n Yorumu: Geliflte bu
hastalar›n, reperfüzyon ile sol ventrikülün iyileflmesini bekleyecek kadar
yeterli sol ventrikül rezervleri yoktu.
Bu grup agresif hemodinamik destek
tedavisinden fayda görmesi beklenmektedir.
Enzim Altgrup çal›flmas›
GUSTO-1 çal›flmas›n›n Avrupa
grubu 553 hastan›n 4 tedavi grubunda
enzim tayinini yapm›fllard›r. HBD
(Hydroxybutyrate Dehydrogenase),
tedavinin bafllamas› ve sonraki 96 saat tayin edildi. 72 saatte toplam sal›m›
ile infarkt büyüklü¤ü ölçülmüfltür.
T-PA ile Streptokinaza göre miyokardiyal enzim sal›m› daha az
(<0.0001), infarkt alan› ise daha küçük
bulunmufltur(p=0.04). Anjiyografik
alt grup çal›flmas› ile 90 dakikada TIMI-3 ak›m sa¤lananlarda ‹nfarkt alan›
di¤erlerine göre daha küçük bulunmufltur (p=0.024).
Komplikasyonlar: T-PA kullan›lan
hastalarda kardiyojenik flok, kalp yetersizli¤i veya inatç› hipotansiyon daha az görülmüfltür. Aritmik komplikasyonlar; atrioventriküler blok, asistoli, ventrikül taflikardisi ve ventrikül
fibrilasyonu da daha az geliflmifltir.
Kardiyojenik flok, çal›flmada %7.2
s›kl›kta bulunmufltur ve bunlar›n an-
cak %11 tanesi geliflte flokta idi geriye
kalanlarda ise flok hastane dönemi s›ras›nda (büyük bölümü randomizasyonun 48 saati içerisinde) geliflmifltir.
Hastanede geliflen kardiyojenik flokta
streptokinaz hastalar›nda daha düflük
bulunmufltur. 30 günde mortalite
SKZ/sk-heparin grubunda %51, t-PA
grubunda %57 (p=0.061) SKZ/iv-Heparin grubunda %61 saptanm›flt›r. Bunun nedeni; t-PA’n›n litik etkisi doku
perfüzyonuna ba¤›ml›d›r (= fiokta
sistemik doku perfüzyonu bozuldu¤undan t-PA az etkilidir). GUSTO’da
flok mortalitesi geliflte flokta olanlarda
%57, hastanede – trombolitikten sonra
flok geliflenlerde %55 bulunmufltur
(=kardiyojenik flokta daha agressif
strateji gerekmektedir; + PTCA, +
‹ABP).
GUSTO-1 Alt-grup Analizi (Tablo
A1-6)
Yafl: Hastalar›n %88’i 75 yafl›n alt›nda bulunmufltur. Bu grupta mortalite;
SKZ’ye göre t-PA ile% 21 rölatif daha
az olmufltur (%4.4, %5.5, HsR 0.79). 75
yafl›n üzerinde t-PA ile mortalite azalmas› devam etmifltir (%19.3, %20.6,
OR 0.92). Hemorajik inme insidensi tPA ile SKZ’ye göre daha yüksek bulunmufltur (%0.8, %1.23, HsR 1.71).
Buna ra¤men kombine sonlanma noktas› (Ölüm veya nonfatal sekelli inme)
t-PA lehine kalm›flt›r (%20.2, %21.5,
hSR 0.93). Yafl›n daha detayl› incelemesinde; mortalite, <6 yaflta %3 iken,
65-74 yafl grubunda %19.6, 75-85 yafl
grubunda %30.3 bulunmufltur. ‹nme,
kardiyojenik flok ve kalp yetersizli¤i
s›kl›¤› da yaflla birlikte artm›flt›r. 85
yafl üzerindeki grup hariç t-PA’n›n hayatta kalma üzerine avantaj› bulunmufltur. Hemorajik inme riskinin artmas›na ra¤men kombine sonlanma
noktas› (ölüm veya sekelli inme) t-PA
lehine kalm›flt›r. 85 yafl›n üzerindeki
hasta say›s› az olmas›na karfl›l›k
(n=412) SKZ daha avantajl› bulunmufltur.
Sonuçta, yafll› hastalarda AM‹’nin
mortalite ve di¤er komplikasyonlar›n
riski yüksek saptanm›flt›r. ‹statistiksel
olarak di¤er ko-morbid durumlar düzeldikten sonra yafl›n GUSTO-1’de 30
günlük mortaliteyi 4 kat art›rd›¤› gösterilmifltir. t-PA’n›n SKZ’ye net-üstünlü¤ü 75-85 yafl grubunda en fazlad›r.
Anlam›: Tedavi gören 1000 hastada 17
daha az ölüm veya sekelli ‹nme. (<65
yafl grubunda ise bu 1000’de 5 bulunmufltur).
‹nfarkt Lokalizasyonu: Anteriyor
(hastalar›n %39’u) infarkt inferiyora
göre t-PA’dan daha fazla fayda bulmufltur. Anteriyor M‹’de 30 günlük
mortalite
SKZ ile %10.5, t-PA ile %8.6 (HsR
0.81). ‹nferiyor M‹ mortalitesi ise s›ras› ile %5.3, %4.7(HsR 0.89).
237
Tedavi gecikmesi; Semptomlar›n bafllamas›ndan tedaviye kadar geçen süre ilk 6 saat içerisinde, her 2 saatte tPA ile mortalite, SKZ’ye göre daha
fazla azalm›flt›r. 0-2, 2-4 saat dilimlerinde bu fayda daha fazla bulunmufltur (s›ras› ile %4.3, %5.4 ve %5.5,
%6.7). 6 saatten sonra randomize edilenlerde ise SKZ daha avantajl› görülmüfltür. ‹zah›: Bu zaman diliminde irreversibl miyokard hasar› oluflmufltur, dolsy›s› ile t-PA ile h›zl› ve komplet reperfüzyonun fayda gösterece¤i
reversibl miyokard hasar› kalmam›flt›r.
Cinsiyet: Kad›nlarda AM‹ mortalitesinin erkeklere göre daha yüksek oldu¤u birçok çal›flmada gösterilmifltir.
Bunun ‹zah›: Kad›n ‹nfarktlar daha
yafll›, hipertansiyon ve diyabet kad›n
hasta grubunda erkeklere göre daha
fazla. GUSTO-1’de 30 günlük mortalite kad›nlarda erkeklerden anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur (%11.3,
%5.5, p<0.001). Non-fatal komplikasyonlar ise s›ras› ile, kalp yetersizli¤i;
%22, %14 (p<0.001), flok; %9, %5
(<0.001), reinfarktüs s›kl›¤›; %5.1,
%3.6 (p<0.001) s›kl›kta bulunmufltur.
Yafl ve hipertansiyon ve diyabet gibi morbid faktörler istatistiksel olarak
düzeltikten sonra cinsiyet mortalitenin anlaml› ba¤›ms›z öngöreni olarak
saptanm›flt›r.
T-PA’n›n SKZ’ye olan rölatif üstün-
lü¤ü kad›nlarda erkeklerdeki gibi bulunmufltur.
GUSTO III:
N Engl J Med 1997;337:1118-123.
Amaç
Reteplaz (Rekombinant Plazminojen Aktivatörü), alteplaz doku plazminojen aktivatörünün mutant›d›r.
Yar›lanma süresi alteplaz’dan daha
uzun olup pilot çal›flmas›nda AM‹’de
alteplaz’dan daha üstün anjiyografik
sonuçlar sa¤lam›flt›r. Bu çal›flmada iki
tromboliti¤in etkinlik ve güvenirlikleri karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Materyal ve Metod
20 ülkede, 807 hastanede toplam
15,059; semptomlar›n ilk 6 saatinde
görülen ve EKG’de ST elevasyonu
veya dal blo¤u bulunan hasta randomize edilmifltir.
Tedavi
Reteplaz, 10 MU /30 dakikada bolus/ X2.
H›zland›r›lm›fl alteplaz protokolu,
100 mg/90 dakikada infüzyon.
Takip; 30 günlük mortalite.
Bulgular
30 günde mortalite reteplaz ile
%7.47, alteplaz ile %7.24 (düzeltilmifl
p= 0.54, hSR1.03) saptanm›flt›r.
‹nme reteplaz tedavisinde %1.64,
alteplaz ile %1.79 (p=0.50) bulunmufltur.
Kombine Sonlanma Noktas›; ölüm
veya nonfatal sekelli inme s›ras› ile
7.89% ve 7.91% bulunmufltur
(p=0.97).
Kan›t
Reteplaz kullan›m› daha kolay olmas›na karfl›l›k h›zland›r›lm›fl alteplaz’dan daha fazla klinik fayda göstermemifltir.
INJECT (International Joint Efficacy Comparisons Thrombolytics):
Lancet 1995; 346: 329-36.
Amaç
Çift bolus kullan›lma kolayl›¤›
olan reteplaz AM‹’de standart streptokinaz tedavisi ile hayatta kalmaya
ve fatalite oran›na etkisi (% içerisinde
eflitlenme) karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Materyal Metod
9 ülkede, 208 hastanede 6010 hasta;
semptom ve EKG bulgular› AM‹ ile
uyumlu randomize edilmifltir.
Tedavi Protokolü; streptokinaz 1.5
milyonU/60 dakikada, reteplaz 10
MU/30 dakikada-bolus/X2.
Tüm hastalara heparin ilk 24 saat
kullan›lm›flt›r.
Takip 35-gündeki seyir.
Bulgular
Mortalite; reteplase ile %9.02, streptokinaz ile %9.53 bulunmufltur (Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml›
de¤ildi).
Hastanede ‹nme oran›; reteplaz ile
%1.23, streptokinaz ile %1 bulunmufltur. Kanama ise; s›ras› ile %0.7, %1.0
benzer s›kl›kta geliflmifltir. Ayr›ca reinfarktüs geliflmesi de benzerdi, ancak atriyal fibrilasyon, asistoli, kardiyojenik flok ve kalp yetersizli¤i, hipotansiyon reteplaz grubunda daha az
bulunmufltur.
Kan›t
Reteplaz AM‹’de etkili bir trombolitiktir.
ASSENT-2 (Assesment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic):
Lancet 1999;354:716-22.
Amaç
Bolus fibrinolitikler reperfüzyonun
erken sa¤lanmas›n› kolaylaflt›rmaktad›rlar. Tenecteplaz; klirensi yavafl, fibrin spesifitesi fazla olup, PA‹-1’e rezistans› ise yüksektir. Bu çal›flmada tenecteplaz’›n etkinlik ve güvenilirli¤i
h›zland›r›lm›fl alteplaz ile karfl›laflt›r›lm›flt›r.
239
Materyal ve Metod
1021 hastanede toplam 16,949 6 saatin içerisinde gelen AM‹ flüphesi
olan hasta randomize edilmifltir.
Tedavi Protokolü; alteplaz 100
mg/90 dakikada -h›zl› infüzyon, tek
bolus- Tenecteplaz, fi 30-50mg (vücut
a¤›rl›¤›na göre).
Aspirin ve heparin (-infüzyon fleklinde, aPTT 50-75 saniye) tüm hastalar
kullan›lm›flt›r.
Takip; 30-günde ölüm-herhangi sebepten.
Bulgular
30 günlük mortalite; gruplarda
benzerdi tenecteplaz ile %6.18, Alteplaz ile %6.15. ‹ntrakraniyal kanama;
Tenecteplaz ile %0.93, alteplaz ile
%0.94. Nonserebral kanama; tenecteplaz
ile anlaml› olarak daha azd› (%26.43,
%28.95, p=0.003). Kan ihtiyac› da; daha az olmufltur (%4.25, %5.49,
p=0.0002).
30 günde non fatal inme veya
ölüm; tenecteplaz ile %7.11 ve alteplaz ile %7.04 bulunmufltur (Rölatif
Risk; 1.01).
Kan›t
Tenecteplaz 30 günlük mortaliteye
h›zland›r›lm›fl alteplaz kadar etkilidir.
Tek-bolus fleklinde özellikle hastane
öncesi kullan›mda avantaj sa¤layacakt›r.

02 - rasimenar.com

Transkript

Benzer belgeler

11.Sınıf Kimya 2.Dönem 1.Yazılı Soruları Cevaplı

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

Hemoroidal Hastalığın Tedavisinde Uygulama İlkeleri

leeds üniversitesi raporunu görmek için tıklayınız.