Serum Betatrofin, İrisin ve Omentin Düzeyleri

GESTASYONEL DİYABETES MELLİTUSLU
HASTALARDA; SERUM BETATROFİN, İRİSİN VE
OMENTİN DÜZEYLERİ
Dr. Rıfkı ÜÇLER
Gestasyonel diyabetes mellitus





GDM; ilk defa gebelikte ortaya çıkan bozulmuş glukoz toleransı olarak
tanımlanmaktadır.
Gebelik; kompansatuar beta-hücre insülin üretimi artışı ve hiperinsülinemi ile
karakterize, diyabete yatkınlık yaratan bir süreçtir.
Pankreatik beta hücre disfonksiyonu ve bu hücrelerce gerçekleştirilen
kompansatuar insülin salınımı artışının yetersiz kalması; GDM gelişimine
neden olabilmektedir.
GDM prevelansı; %1-14 (tanı kriterleri ve etnik kökene göre farklılık
gösterir)
Yeni tanı kriterlerine göre (75 gr OGTT); %17.8
GDM (risk faktörleri)








GDM öyküsü
BGT öyküsü
Etnik köken
GDM/tip 2 DM aile öyküsü
Gebelik yaşı artışı
Konjenital anomali/ölü doğum/makrozomik bekek
hikayesi
Var olan/gebeliğin tetiklediği HT
MS/PCOS gibi insülin direnci ilişkili durumlar
GDM (patogenez)

İnsülin direnci

Beta hücre fonksiyon bozukluğu

Adipokinler/adipositokinler: adipöz dokudan sentez ve sekresyon


Adipöz doku disfonksiyonu
adipokin üretiminde bozukluk
obezite ve DM arasındaki patofizyolojik bağı desteklemektedir.
Leptin, adiponektin, resistin, visfatin, apelin, retinol-binding protein 4
(RBP-4) and vaspin : GDM ilişkisi
Betatrofin




Lipasin = atipik anjiyopoetin like 8 (ANGPTL8) = yeniden
beslenme kaynaklı yağ ve karaciğer proteini (RIFL)
Beslenme düzenleyici faktörü (gıda alımı ile artar, açlıkta
baskılanır)
Yağ asidi metabolizması ve lipid homeostazında önemli rol
oynar.
Karaciğer ve adipöz dokudan yüksek oranda eksprese
edilmektedir.
Betatrofin




İnsülin direnci oluşturan fare modellerinde; betatrofin overekspresyonu
pankreatik beta hücresi proliferasyonunu ve
insülin üretimini artırmaktadır.
Ancak, deneysel hayvan modellerinde, betatropin
overekspresyonunun beta hücre proliferasyonunu ve glukoz
metabolizmasını etkilemediğini bildiren çalışmalar da
mevcuttur.
Betatrofin gen defekti adipogenezde bozulmaya ve trigliserid
içeriğinde düşüşe yol açmaktadır.
Betatrofin overekspresyonu ise dolaşımdaki trigliserid
konsantrasyonunu artırmaktadır.
İrisin




İskelet kası kökenli bir sitokindir (miyokin)
Glukoz ve lipid seviyelerini, insülin duyarlılığını ve düşük
dereceli inflamasyonu regüle etme yeteneğine sahiptir.
Deneysel irisin tedavisi; kahverengi yağ dokusu artışı, enerji
harcanmasında artış, glukoz metabolizması bozukluklarında
düzelme ve vücut kitlesinde hafif bir azalma
Obez yetişkinlerde egzersiz programı ile; irisin m-RNA
ekspresyonunda ve dolaşımdaki irisin seviyelerinde artış
Omentin-1

İntelektin-1

Visseral yağ deposuna özgül bir adipokindir.

Gen lokalizasyonu: 1q22-q23 kromozom bölgesi

Tip 2 DM duyarlılığı için aday genlerdendir.
Omentin-1


İn-vitro rekombinant omentin-1 tedavisi; insan
omental ve subkutan adipositlerinde insülinin
uyardığı glukoz alımını artırmaktadır.
Tip 2 DM, obezite ve PCOS da azalmış omentin-1
seviyeleri (VKİ, açlık insülin ölçümü ve HOMA-IR ile
negatif korele)
Amaç

Bu çalışmada, gestasyonel diyabetes mellitus tanısı
konulan gebelerde; serum betatrofin, omentin-1 ve
irisin düzeylerinin sağlıklı gebeler ile karşılaştırılması
amaçlanmıştır.
Materyal-Metod






Prospektif olarak planlanan çalışmaya,
Gestasyonel diyabetes mellitus taraması için 24-28. gebelik
haftaları arasında
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Endokrinoloji ve
Metabolizma Hastalıkları polikliniğine başvuran
18-45 yaş arasında ve
Çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan (GDM dışında bilinen
ek hastalığı olanlar alınmadı)
GDM saptanan 36 ve GDM saptanmayan 34 ardışık vaka alındı.
Materyal-Metod




Rutin 50 gr OGTT taramasında 1.saat kan şekeri 130 mg/dL ve
üzerinde saptanan vakalara 100 gr tanısal OGTT uygulandı.
Gestasyonel diyabetes mellitus tanısı, 100 gr OGTT’de en az 2
pozitif değerin saptanması ile konuldu.
Kontrol grubu 50 gr OGTT 1. saat kan şekeri 130 mg/dL’nin altında
olan gebelerden oluşturuldu.
Çalışma için Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan
Klinik Araştırmalar Etik Kurulundan onay alındı (18.06.2015-karar
no: 07).
Materyal-Metod



Hastaların yaş, gravite, parite, önceki GDM öyküsü,
ailede DM varlığı ve tanı anındaki boy, kilo, VKİ, sistolik
ve diyastolik kan basınçları
Tanı anındaki AKŞ, insülin, total-kol, LDL-kol, HDL-kol,
trigliserid sonuçları kaydedildi.
Serum betatrofin, omentin-1 ve irisin düzeyleri jelli
tüplere alınan kan örneklerinin 5000 devirde 3 dakika
santrifüji ile elde edilen serumlarda Zenyth 200 rt
otoanalizöründe ELİSA yöntemi ile çalışıldı.
Materyal-Metod



Serum betatrofin ölçümü için Cat.No: CK-E91374 enzim kiti
kullanıldı. Bu yöntemde çifte antikor sandwiç ELİZA metodu ile
betatrofin seviyeleri tespit edildi. (Tetkik aralığı 10 ng/L – 2000
ng/L, sensitivite: 5.21 ng/L)
Serum irisin ölçümü için için Cat.No: CK- E90905 enzim kiti kullanıldı.
Bu yöntemde biyotin çift antikor sandwiç teknolojisini kullanarak
insan irisinini tespit eden ELISA (enzyme-linked immune sorbent assay
) yöntemi kullanıldı.(Tetkik aralığı 0.05 µg/ml – 15µg/ml, sensitivite
0.023 µg/ml).
Serum omentin ölçümü için Cat. No: CK- E11629 enzim kiti kullanıldı.
Bu yöntemde çifte antikor sandwiç ELİZA metodu ile omentin
seviyeleri tespit edildi.(Tetkik aralığı 2ng/L – 600 ng/L, sensitivite
1.03 ng/L).
İstatistiksel metod





Sürekli değişkenler için tanımlayıcı istatistikler; ortalama, standart
sapma, minimum ve maksimum değer olarak ifade edilirken,
Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak ifade edildi.
Sürekli değişkenlerin gruplarını karşılaştırmada Student t testi
kullanıldı.
Kategorik değişkenler arasındaki ilişkileri belirlemede ise Ki-kare
testi ve olabilirlik oran testi kullanıldı.
P<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Sonuçlar: Demografik veriler
Kontrol
Vaka
P
Yaş (Yıl)
28.59±6.27
31.44±5.64
0.049
Gravite
3.03±2.74
3.61±2.35
0.344
Parite
1.68±2.33
2.03±2.15
0,515
GDM öyküsü
3/34 (%8.8)
9/36 (%25)
0.112
Ailede DM öyküsü
6/34 (%17.6)
18/36 (%50)
0.006
25.47±4.41
29.69±5.68
0.001
113.71±11.09
114.22±9.84
0.837
70.97±6.97
71.47±6.94
0.764
VKİ (kg/m2)
Sistolik KB (mmHg)
Diyastolik KB (mmHg)
Sonuçlar: Laboratuar parametreleri
Kontrol
Vaka
p
(ortalama ±SD)
(ortalama ±SD)
AKŞ (mg/dl)
76.70±7.43
87.02±16.56
0.001
HOMA-IR
1.27±0.63
2.47±2.12
0.002
HgbA1c(%)
4.75±0.30
5.35±0.62
<0.001
Total-kol(mg/dl)
225.00±63.19
210.35±40.13
0.265
LDL-kol (mg/dl)
133.22±54.64
117.35±33.39
0.158
HDL-kol (mg/dl)
58.96±12.02
56.67±12.35
0.452
Trigliserid (mg/dl)
185.90±74.32
181.79±61.21
0.808
Sonuçlar:
betatrofin, irisin ve omentin-1 ölçümleri
Betatrofin (ng/l)
İrisin (µg/ml)
Omentin-1 (ng/l)
Kontrol
Vaka
p
292.02±137.66
235.44±78.08
0.044
2.16±0.88
1.67±0.40
0.007
99.45±46.28
81.04±15.77
0.029
Tartışma: Betatrofin-GDM

GDM-sağlıklı kontrol: 604.1 ± 122.6 pg/ml vs. 420.1 ± 77.9 pg/ml (p< 0.001) (2015-Haziran)
H. Yilmaz, M. Cakmak, T. Darcin, C. Demir, O. Inan, B. Ceydilek, Y. Onaran, N. Bavbek, M. A. Bilgic, A. Akcay. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2015 Jun;123(6):376-81.
Tartışma: Betatrofin-GDM

GDM-sağlıklı kontrol(median): 1.79 (0.53) μg/l vs. 1.58 (0.44) μg/l (P=0.002). (2015-Temmuz)
Ebert T, Kralisch S, Wurst U, Lössner U, Kratzsch J, Blüher M, Stumvoll M, Tönjes A, Fasshauer M. Eur J Endocrinol. 2015 Jul;173(1):1-7.
Tartışma: Betatrofin-GDM

GDM-sağlıklı kontrol (median): 635.8 ng/L; range: 290-1841.6 ng/L vs.
320.1 ng/L; range: 94.6-936.8 ng/L; (p = 0.001) (2015-Ağustos)
Erol O, Ellidağ HY, Ayık H, Özel MK, Derbent AU, Yılmaz N. Gynecol Endocrinol. 2015 Aug 4:1-5.
Tartışma: Betatrofin-GDM

GDM-sağlıklı kontrol: 29.3±4.4 ng/ml vs. 18.1±8.7 ng/ml (p<0.001) (Ekim-2015)
Trebotic LK, Klimek P, Thomas A, Fenzl A, Leitner K, Springer S, Kiefer FW, Kautzky-Willer A. PLoS One. 2015 Sep 1;10(9):e0136701.
Tartışma: Betatrofin-DM-Obezite


Obez, tip 1 ve tip 2 diyabetik hastaların sağlıklı
gönüllülerle karşılaştırıldığı klinik araştırmalarda;
betatrofin seviyelerinin arttığını, değişmediğini veya
azaldığını gösteren birbiri ile çelişen sonuçlar mevcuttur.
Sonuçta, insülin salgılanması ve glukoz
homeostazisindeki betatrophin etkisi henüz net olarak
ortaya konamamıştır. Gestasyonel diyabette saptanan
sonuçlara ise tam bir yorum getirilememiştir.
Tartışma: İrisin-GDM

GDM de anlamlı oranda düşük;
 GDM
258.3 ± 127.9 ng/mL vs. 393±178.9 ng/mL, p < 0.05
 GDM 1703.3 (1354.8–2097.9) ng/L vs. 1873.8 (1519.8–
2294.8), p < 0.05

GDM de değişmiyor;
 (GDM
482.1±132.1 ng/mL vs. non-GDM control 466.6±178.0
ng/mL, P=0.616)
 (GDM 802±88 ng/mL vs. healthy control 805±53 ng/mL)
Tartışma: Omentin-GDM


Obez olmayan GDM lerde, obez olmayan sağlıklı
gebelere kıyasla daha düşük
Obezitesi olan GDM ve obezitesi olan non-GDM
gebeler arasında fark bulunmamış.
Sonuç:


Çalışmamızda serum betatrofin, omentin-1 ve irisin
ölçümlerinin her üçü de GDM grubunda kontrol
grununa kıyasla daha düşük bulundu.
Omentin ve irisin ölçüm sonuçlarımız önceki
çalışmaları destekler nitelikte olmasına rağmen,
betatrofin ölçümü sonuçlarımız GDM’de serum
betatrofin seviyesi ölçümlerinin incelendiği son
zamanlarda yayınlanan çalışma verileriyle
çelişmekteydi.
Sonuç:

Çalışmamızda irisin seviyelerinin GDM de düşük
saptanması;





irisinin glukoz ve lipid seviyelerini düzenleyici
insülin duyarlılığını artırıcı
kahverengi yağ dokusu artışı
enerji harcanmasında artış
glukoz metabolizması bozukluklarında düzelme sağlayıcı
etkileri iyi bilindiğinden, irisin düşüklüğünde bu tür
etkilerindeki kaybın, GDM patagenezinde rolü
olabileceğini düşündürmektedir.
Sonuç:

Çalışmamızda serum omentin seviyesi ölçümlerinin
GDM grubunda anlamlı düşük saptanması ise
omentin seviyesi azalmasına bağlı;

omental ve subkutan adipositlerinde insülinin uyardığı glukoz
alımını artırma yönündeki etkisinin
azalmasına bağlı GDM patogenezinde rol
oynayabileceğini destekler niteliktedir.
Sonuç:

Çalışmamızda betatrofin seviyelerinin GDM
grubunda düşük saptanması;

daha düşük betatrofin seviyelerine bağlı olarak “pankreatik
beta hücresi proliferasyonunu ve insülin üretimini artırma”
yönündeki etkisinin
azalmasının GDM patogenezinde önemli rol
oynayabileceğini düşündürmektedir.