Kronik Hepatit B Tedavisinde Kullanıma Yeni Giren ve Girecek Olan

KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİNDE KULLANIMA YENİ
GİREN VE GİRECEK OLAN ANTİVİRALLER
Prof. Dr. İsmail Balık, Uz. Dr. Özlem Yüksel
Kronik hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu
tüm dünyada en önemli sağlık sorunlarından biridir. Kronik hepatit gelişiminin en
önemli klinik sonucu karaciğer sirozu ve hepatosellüler kanserdir (HSK).
Tedavi ile viral replikasyonu baskılamak, karaciğer hasarı ve buna bağlı gelişen siroz ve
HSK’ı önlemek için şarttır. Tedavisiz doğal
seyirlerine seyirci kaldığımız kronik hepatit
B (KHB)’nin tarihinde interferonların 1991
yılında onay alması ile yeni bir dönem başlamıştır. KHB’nin tedavi edilebileceğine dair
başlangıçtaki umutların yerini, interferonlara özellikle HBeAg negatif olgulardaki kalıcı
yanıtların azlığı nedeniyle karamsarlık almaya başlamış iken, 1998 yılında onay alan ilk
nükleozid analogu olan lamivudin ile umutlar yeniden yeşermiştir. Antiviral tedavinin
ana amacı viral replikasyonu durdurarak
hastalığın remisyonunun sağlanmasıdır
(1,2). Ayrıca replikasyonun inhibisyonu hastanın enfektivitesini azaltarak bulaş riskini
de azaltmaktadır. Wild tip HBV enfeksiyonunda antiviral tedavinin primer amacı
HBeAg serokonversiyonunun yani AntiHBe
oluşumunun başarılmasıdır. Bu immunolojik yanıt karaciğer hastalığının ilerleme riskinin azaltılması demektir. HBeAg negatif yani mutant hastalarda antiviral tedavi ile HBV
replikasyonu etkili bir şekilde baskılanabilir
ancak hastaların çoğunda tedaviden sonra
kalıcı yanıt sağlanmamaktadır. Bu nedenle
de mutant hastalarda hedef viral replikasyonun kontrolü, ALT yükselmelerinin önlenmesi ve böylece hastalığın remisyonunun
sağlanmasıdır. Aslında HBsAg-AntiHBs serokonversiyonun oluşması her iki vaka grubunda da amaçlanan hedeftir.
Lamivudin, kolay kullanılabilirliği yanında
hızlı ve güçlü etkisi ile yeni bir umud olmuş
iken karşı kısa sürede gelişen YMDD mutasyonu ortaya çıkmıştır. Virüsün lamivudine
direnç geliştirmesi sonucu bulunan adefovir
2002 yılında kullanıma girmiştir. Adefoviri
takiben 2005 yılında pegile interferonlar ve
entekavir kullanıma sunulmuştur. Ülkemizde son olarak tenofovir ve telbivudin kullanıma girmiştir.
Bu bölümde ülkemizde piyasada bulunan
yeni anvirallerden telbuvidin, entekavir, tenofovir ve yakın zamanda ruhsat alacağı düşünülen ya da henüz çalışmaları devam
eden klevudin, emtricitabine, deoksitimidine anlatılacaktır.
ENTEKAVİR
Siklopentil guanozin nukleozid analoğudur.
Mart 2005’te kronik HBV tedavisi için FDA
onayı almıştır. Viral DNA polimeraza selektif aktivite gösterir. Woodchuck hepatitinde
cccDNA düzeyini ölçülemez düzeylere indirmiştir. İntraselüler yüksek konsantrasyonlara ulaşarak hem wild virüse hem de lamivudin-rezistan virüse etkilidir. Lamivudin-rezistan suşlara etki için 20-30 kat daha
yüksek konsantrasyon gereklidir. Nükleozid
naive hastalarda 0.5 mg/gün tek doz, lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün tek doz
kullanılır.
Faz 2 ve faz 3 çalışmalarında HBV DNA yı
baskılamada, 6 aylık LAM tedavisinden daha
etkili bulunmuş. Tedavi süresi 1 yıldan uzun
devam eden hastalarda HBeAg serokonversiyonu %21, HBV DNA klirensi %90 oranında
117
bulunmuş. Naiv hastalarda tedavinin ilk 1-2
yılında virolojik breakthrough oranları %1’in
altında iken lamuvidin dirençli olgularda tedavinin ilk yılında %1; 2.yılında %11; 3. yılda
%27 ve 4. yılda %39 oranında bildirilmiştir.
1633 hastayı içeren randomize yapılan çalışmada nükleozid naive HBeAg-pozitif ve negatif hastalara 0,5 mg/gün dozda 52 hafta verilen entekavir’in ALT normalizasyonu ve viral
yükte azalmanın yanı sıra histolojik iyileşmede de lamivudin’e üstün olduğu bildirilmiştir.
İki yılın sonunda hastaların %81’inde viral
yük <300 kopya/ml olup (lamivudin grubunda %39), AntiHBe serokonversiyonu %31, (lamivudin grubunda %26), HBsAg kaybı %5 (lamivudin grubunda %3) olarak saptanmıştır.
Lamivudin dirençli hastalarda 1 mg/gün verilen entekavir ile viral yükte anlamlı azalma ve
histolojik iyileşme tespit edilmiştir. Entekavir
rezistan mutantlar lamivudin rezistan grupta
iki yıllık tedavinin sonunda %9 olarak bildirilmiştir. 181 lamivudin-rezistan olgulu başka bir
çalışmada HBV DNA kaybı Entekavir ile tedavi edilenlerde dozla bağlantılı %79 lamivudine
devam edenlerde ise %13 saptanmış.
Lai ve arkadaşlarının 648 HBeAg negatif
hastada 0.5 mg/gün entekavir ile 100
mg/gün lamivudin verilen hastalardaki tedavi yanıtlarını karşılaştırdıkları çalışmada;
48 hafta sonunda HBV DNA negatifleşmesi
(<400 kopya/mL) entekavir grubunda %91,
lamivudin grubunda %73 olarak bulunmuş
ve 48 hafta sonunda entekavir direnci tespit
edilmemiştir. Lamivudine dirençli hasta grubunda da HBV DNA düzeyinde anlamlı
azalmalar saptanmıştır. HBeAg negatif KHB
olgularında ise histolojik düzelmeye %70 ve
saptanamayan HBV DNA sıklığı %90 olarak
bulunmuştur. Histolojik yanıt alınan hastaların tedavileri 1. yılda kesilip uzun süreli izlenmeye alınmıştır (3). Uzun vadeli (5 yıl) izlem sonuçları beklenmektedir. Sonuçlar
HBeAg negatif hastalarda entekavirin iyi bir
alternatif olacağını düşündürmektedir (3,4).
Entekavire karşı direnç lamivudin dirençli
hastalarda geç olarak gözlenmektedir. Lami-
vudin dirençli hastalarda tedavinin ikinci yarısından sonra %10 oranında entekavire direnç gelişmektedir. Lamivudin dirençli hastalarda entekavire karşı rtT184G, rtS202G ve
rtM250V mutasyonları görülmektedir (5). Bu
mutasyonlar lamivudine dirençlidir ancak
adefovire duyarlı görünmektedir. Entekavirin
adefovir ile kıyaslandığı bir faz 3 çalışmada
HBeAg pozitif hastalarda 48 haftanın sonunda HBV DNA (<300 kopya/ml) üzerine etkinlikleri entekavir %58; adefovir %19 oranında
tespit edilmiş. ALT normalizasyonu ise entekavir %76 iken adefovir grubunda %63 oranında rapor edilmiştir. HBeAg seroknversiyon oranları ise benzer bulunmuş (6).
Oral alınabilir, yarı ömrü 110 saatten uzundur. Baraclude® jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır [0.05 mg/ml (210 ml) oral solusyon;0.5 mg – 1mg film tb]. Tüm dokulara
yayılım yapar. Gıdalarla birlikte alımında
emilimi azalmaktadır. Bu nedenle yemeklerden 2 saat önce veya yemeklerden 2 saat sonra aç karna alınmalıdır. İdrarla %60-70 oranında değişmeden atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır [Kreatinin Klerensi (KrKl) 30-49 ml/dk: normal dozun %50’si;
KrKl 10-29 ml/dk: normal dozun %30’u;
KrKl <10ml/dk: normal dozun %10’u ve diyaliz sonrası ek dozlama şeklinde]. FDA gebelik katagorisi C’dir. Laktik asidoz ve hepatosteatoz yapabilir. Kontrolsüz kesildiğinde
şiddetli HBV alevlenmesine neden olabilir.
Bu nedenle tedavi bitiminden sonra birkaç
ay daha yakın takip gereklidir.
En sık görülen yan etkiler (> %10) sırt ağrısı,
başağrısı, influenza, nazofarenjit, ateş, ÜSYE’dir. % 3 hastada tedavinin devamı ile düzelen ALT yükseklikleri görülür. Nükleozid
naive hastalarda 4 yılda % 1’den az virolojik
breakthrough, lamivudine dirençli olgularda
4 yılda % 15 virolojik breakthrough saptanmıştır.
TELBİVUDİN
Daha önce başka amaçlarla kullanılmış yeni
bir molekül olup (L-deoxythymidine-LdT)
118
timidinin modifiye edilmemiş beta-L enantiyomeridir. Ekim 2006’da FDA onayı almıştır.
HBV’ne spesifik inhibitör etkili bir nükleoziddir. HBV DNA’yı reverse transkriptazın
doğal substratı (sentetik timidin analoğu) ile
yarışarak inhibe eder. DNA zincirinin sonlanmasına neden olur.
Telbivudin’in güvenirlik, antiviral aktivite
ve farmakokinetiği HBeAg pozitif 43 hastayı
kapsayan bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Plasebo kontrollü, doz ölçümlü bu çalışmada telbivudin’in 25, 50, 100, 200, 400 ve 800
mg/gün dozları 4 hafta boyunca verilmiştir.
Telbivudine bütün dozlarda iyi tolere edilmiş dozla ve tedavi ile ilişkili yan etki bildirilmemiştir. Antiviral etkinlik doz bağımlı
bulunmuştur. Maksimum etki 400 mg ve üstünde saptanmıştır. Günde 800 mg verildiğinde 4 hafta sonra HBVDNA düzeyinde
3,75 log10 kopya/ml düşüş ve serum viral
yükünde %99,98 azalma izlenmiştir. Faz III
çalışmada telbivudin’in viral süpresyonda
ve karaciğer histolojisindeki iyileşmede lamivudine üstün olduğu saptanmıştır. Telbivudin rezistansı 1 yıllık tedavinin sonunda
%5 oranında saptanmış ve viral polimerazda
M2041 mutasyonu gösterilmiştir (7).
Telbivudinle yapılan en büyük çalışma olan
GLOBE çalışmasına 1367 hasta alınmıştır. Bunların 797’si e+ olgulardır. Bu çalışmada HBeAg
pozitif KHB olgularında telbivudin’in HBV
DNA üzerine etkinliği lamivudin’den hafifçe
daha iyi olup, HBeAg serokonversiyonu ve
histoloji üzerine ilave yararı bulunmamıştır.
Bu çalışmada telbivudin ile ALT normalizasyon oranı %77, HBeAg serokonversiyon oranı
%23 ve histolojik düzelme oarnı %69 olarak
bulunmuştur. İki yıllık izlemin sonucunda
HBV DNA’daki azalma telbivudin grubunda
lamivudin grubuna göre daha fazla (-5.7 vs 4.4 log10 kopya/mL) bulunmuştur. ALT normalizasyonu ve HBeAg serokonversiyonu ise
benzerdir [ALT normalizasyonu (%67-%61) ve
HBeAg serokonversiyonu (%29 vs %24)].
Yanıt alınan ve tedavisi kesilen olguların
%80’inde 1 yıllık izlemde kalıcı yanıt elde
edilmiştir. Olguların %88’inde HBeAg serokonversiyonu kalıcı olmuştur. Bu çalışmada
lamivudin ile de benzer sonuçlar elde (HBeAg serokonversiyonu %88) edilmiştir.
HBeAg negatif KHB olgularında GLOBE çalışmasında HBV DNA üzerine etkinliği lamivudinden hafifçe daha fazla bulunmuştur. 52
haftalık tedavi sonrasında HBV DNA’daki
azalma telbivudin grubunda lamivudin grubuna göre daha fazla (-5.23 vs -4.40 log10
kopya/mL) bulunmuştur. ALT normalizasyonu ise benzerdir (%74.4 vs %79). Telbivudin direnç oranları lamivudinden hafifçe daha düşüktür. GLOBE çalışmasında HBeAg
pozitif olguların %12’sinde HBeAg negatif
olguların %6’sında, tedavinin 52. haftasında
saptanabilir düzeyde HBV DNA tespit edilmiştir. Tedaviden 52. hafta sonraki takipilerde telbivudin direnci (breakthrough ve direnç mutasyonları) e+ hastalarda %3 ve e –
hastalarda %2 oranında rapor edilmiştir. Tedaviden sonraki 24. haftada HBV DNA > 3
log10 kopya/ml olan hastalarda direnç riskinin daha yüksek olduğu belirtilmektedir.
Telbuvudinin lamivudin dirençli HBV üzerine aktivitesi olmadığı yine aynı çalışmada
vurgulanmıştır. Lamivudin dirençli olgularda telbivudin çapraz direnci gelişebilmektedir. Bir başka faz 3 çalışmada 1370 olgu randomize edilmiş ve telbivudin, lamivudinle
kıyaslanmış; HBV DNA (< 400 kopya/ml)
üzerine etkinliği e + olgularda (%60 vs % 40),
ALT normalizasyonu (%77.2 vs %74.9), HBeAg serokonversiyonu (%22.5 vs %21.5), virolojik breakthrough (%5.9 vs %15.3) şeklinde
rapor edilmiştir. HBeAg negatif olgularda
ise HBV DNA (< 400 kopya/ml) üzerine etkinliği (%88.3 vs %71.4), virolojik breakthrough (%2.3 vs %12.5) oranında bildirilmiştir
(9). SEBIVO® jenerik adı ile piyasada bulumaktadır, 600 mg film tb, günde tek doz şeklinde kullanılmaktadır. İdrar yolu ile atılır.
Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır
(Kreatinin Klirensi 30-49 ml/dk: 600 mg 48
saatte bir; KrKl 10-29 ml/dk: 600 mg 72 saatte bir; KrKl <10ml/dk:600 mg 96 saatte bir ve
diyaliz sonrası ek dozlama şeklinde). FDA
gebelik kategorisi B’dir (10).
119
Telbivudine bağlı en sık görülen yan etkiler
ÜSYE (%14-%17), halsizlik (%12-%14), nazofarenjit (%11-%15), baş ağrısı (%11-%12) ve
karın ağrısıdır (%6-%12). Serum kreatinin kinaz yüksekliğine sebep olabilir ve genellikle
asemptomatiktir (8,11) .
Telbivudinle ilgili optimal tedavi süresi,
uzun dönem etkinliği ve kombine tedavideki rolü ile ilgili araştırmalar halen devam etmektedir.
TENOFOVİR
Tenofovir disoproksil fumarat HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan bir nükleotid analogudur. Kronik Hepatit B tedavisinde FDA’den ağustos 2008’de onay almıştır.
HBV-HIV ko-enfekte olgularda HBV DNA
seviyelerinde belirgin azalmaya neden olması KHB olgularında da kullanılabileceği fikrini doğurmuştur.(12) Bu hasta grubunda tenofovir HBV yükünü hem lamivudin naiv
hem de lamivudin dirençli hastalarda anlamlı oranda azaltmıştır. Özellikle lamivudin
dirençli olgularda adefovirden daha etkin olduğu da gözlenmiştir (13,14). Tenofovirin
HBV üzerine etkinliği gösterildikten sonra
çok merkezli Faz III çalışmaları başlamıştır.
HBeAg pozitif KHB olgularında adefovir ile
karşılaştırıldığı ve halen devam etmekte
olan randomize çalışmada tedavinin 48.haftasında HBV DNA (<400 k/ml) üzerine etkinliği tenofovir ile %76, adefovir ile %13 ve
histolojik düzelmede tenofovir ile %74, adefovir ile %68 olarak bulunmuştur. Tenofovir
ile HBeAg serokonversiyonu olguların
%20.9’unda görülmüştür. Dikkat çekici olarak tenofovir olguların %3.2’sinde HBsAg
kaybına, %1.3’ünde de HBsAg serokonversiyonuna neden olmuştur (15). HBeAg negatif
KHB olgularında adefovir ile karşılaştırıldığı
çalışmada tedavinin 48.haftasında HBV
DNA (<400 k/ml) üzerine etkinliği tenofovir
ile %93, adefovir ile %63 ve histolojik düzelmede tenofovir ile %72, adefovir ile %69 olarak bulunmuştur (16). Bu iki çalışmada da
tedavinin 48. haftasından sonra her iki gruba
açık etiketli olarak 5 yıla kadar tenofovir (300
mg/gün) tedavisine geçilmiştir.
Viread® jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır, 245mg tenofovir disoprosil fumarata
eşdeğer 300 mg’lık film tb, günde tek doz
şeklinde uygulanmaktadır. Gebelik kategorisi B’dir. Glomeruler filtrasyon ve tübüler
sekresyon ile %70-80 oranında idrar yolu ile
atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Kreatinin Klirensi 30-49 ml/dk: 300 mg
48 saatte bir; KrKl 10-29 ml/dk: 600 mg 72
saatte bir; KrKl <10ml/dk: diyalize girmeyen hastalar için yeterli veri bulunmamaktadır, HD hastalarında total 12 saatlik diyaliz
sonrası tek doz veya haftada bir kez dozlama
şeklinde).
Çalışmalarda bildirilen genel yan etkiler arasında baş ağrısı, bulantı-kusma, karın ağrısı,
diyare, ÜSYE ayılmaktadır; ciddi yan etkileri ise ALT yüksekliği, trombositopeni şeklinde bildirilmiştir. Tenofovir kullanımı ile ilişkili Fanconi sendromu ve böbrek yetmezliği
gelişen vakalar da bildirilmiştir. Hastalarda
devam eden ellerde ayaklarda uyuşukluk,
keçelenme, ağrı; deri döküntüsü, kaslarda
güçsüzlük, tremor varlığında derhal hekime
başvurmaları önerilmelidir.
Nefrotoksik ajanlarla birlikte kullanılırken
ve tenofovir düzeyini artıran ilaçlarla (ör:
asiklovir, gansiklovir gibi anvirallerle) kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Atazanavir ile
birlikte kullanımında atazanavirin düzeyini
azaltacağından veya direnç gelişimine sebep
olabileceğinden ötürü yanıtsızlığa neden
olabilir. Didanozin ile birlikte kullanımında
pankreatit, laktik asidoz riski artmaktadır.
Proteaz inhibitörleri tenofovir düzeyini artırarak nefrotoksisiteye yol açabilir.
KLEVUDİN
Primidin (LFMAU, 2'-fluoro-5-methyl -betaL-arabinofuranosyl uracil) nükleozid analoğudur, HBV replikasyonunun potent bir inhibitördür, etki mekanizması açıklanamamıştır. Thymidine kinase ve deoxycytidine
120
kinase tarafından fosforillenir ve trifosfat
formu hücreden çok yavaş atılır. Günde bir
kez oral yolla uygulanır. Yarılanma ömrünün 0,5-7 gün civarında olduğu tahmin edilmektedir. İn vitro çalışmalar lamivudine dirençli HBV mutantlarına karşı etkili olduğunu göstermektedir. Woodchucks hayvan modellerinde HBV DNA düzeyinde 9-log kadar
azalma saptanmıştır.
Kronik Hepatit B taşıyıcısı 25 hasta üzerinde
yaptıkları çalışmada 4 hafta süre ile 10, 50,
100 ve 200 mg klevudin kullanımı sonrasında HBV DNA düzeyinde sırasıyla 2.5, 2.7, 3,
2.6 log azalma saptanmıştır. ALT düzeyini de
yarı yarıya azaltmaktadır (19).
Klinik çalışmalarda tedavi kesildikten sonra
6 ay-1 yıla kadar HBV DNA süpresyonunun
devam ettiği görülmüştür. HBeAg pozitif
KHB olgularında yapılan randomize, plasebo kontrollü faz III çalışmada 24 hafta klevudin aldıktan sonra 24 hafta izlenen olgularda
tedavi sonunda saptanamayan HBV DNA
baskılanması olguların %59’unda, ALT normalizasyonu ise olguların %68’inde saptanmıştır. İzlem sonunda klevudin ile HBV
DNA baskılanmasının daha fazla olduğu görülmüştür. HBeAg serokonversiyonu ise
%15 olarak gerçekleşmiştir (20,21). HBeAg
negatif KHB olgularında benzer kurguda yapılan faz III çalışmada ise saptanamayan
HBV DNA 24 hafta sonunda olguların
%92’sinde, izlem sonu olan 48. haftada
%16’sında bulunmuştur. ALT normalizasyonu ise 24. haftada %74.6, 48. haftada %70.5
oranında bildirilmiştir (22).
Plasebo kontrollü faz 3 çalışmalarında klevudinle ilişkili yan etkiler arasında üst solunum
yolu semptomları, karın ağrısı, asteni ve baş
ağrısı sayılmaktadır. Ancak benzer yan yetkiler plasebo grubunda da gözlenmiştir (22).
Çok merkezli, HBeAg pozitif ve negatif KHB
olgularında 48 haftalık klevudinin kullanılacağı faz III çalışma başlamasına karşın çalışma yan etki olarak gelişen miyopati nedeniyle durdurulmuştur.
EMTRİSİTABİN
Lamivudinin fosforillenmiş derivesi, nukleotid analoğudur. WHV’ yi in vitro suprese
edebilmektedir. Lamivudin ile çapraz direnç
göstermektedir. Tedavinin 2. ayında HBV
DNA’yı % 50-87 suprese eder. HBV replikasyonunun supresyonunda lamivudin kadar
etkilidir. 48. haftada HBeAg serokonversiyonu % 40 bulunmuştur (23).
Emtrisitabine; Faz II ve Faz III çalışmalarda
araştırılmıştır. 98 hastayı kapsayan randomize bir çalışmada 48 hafta boyunca hastalar 25
mg, 100 mg ve 200 mg/gün emtrisitabine aldıktan sonraki haftalarda 96. haftaya kadar
200 mg/gün almaya devam etmişler ve en
iyi sonucun 200 mg/gün alanlarda izlendiği
gösterilmiştir. İki yılın sonunda HBV DNA
düzeyi hastaların %53’inde 4,700 kopya/ml’nin altına inerken, %33 hastada AntiHBe seronkonversiyonu ve %85 hastada ise
normal ALT düzeyi sağlanmıştır. Rezistans
96 haftanın sonunda %18 olarak bildirilmiştir (24). Bir başka plasebo kontrollü faz 3 çalışmada (HBeAg pozitif ve negatif) 248 hasta
değerlendirilmiş. HBV DNA üzerine etkinliği 1 yıllık takibin sonunda %54, histolojik iyileşme üzerine etkinliği %62, HBV direnci ise
%13 oranında bulunmuş. HBeAg serokonversiyon oranları plasebo ile benzer bulunmuş (23). Lamvudinle yapılmış kıyaslamalı
çalışmalarda lamivudin ile benzer etkinlikte
olduğu belirtilmektedir. Lamivudin-rezistan
suşlarda çapraz direnç bildirilmiştir (25).
Emtriva® jenerik adı ile piyasada bulunmaktadır, 200 mg film tb günde tek doz şeklinde
uygulanır. Oral biyoyararlanımı iyidir (%6090), idrarla değişmeden atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır (Kreatinin Klerensi 50-90 ml/dk: 200 mg/gün; KrKl 10-50
ml/dk: 200 mg 48-72 saatte bir; KrKl
<10ml/dk: 200 mg 96 saatte bir ve diyaliz
sonrası ek dozlama şeklinde). Emtrisitabin
hepatit B tedavisinde kullanım için FDA onayı almış bir ilaç değildir. Emtrisitabin’in kapsül formu 2 Temmuz 2003 tarihinde, oral solusyonu 28 Eylül 2005 tarihinde HIV-1infeksi-
121
yonun tedavisi için FDA onay almıştır. HIV
tedavisinde NRTI sınıfı bir ilaçtır. Son yıllarda
HIV tedavi rehberlerinde iki NRTI ve bir
NNRTI içeren HAART tedavi rejimlerinde tenofovir ile birlikte bir NNRTI (Efavirenz®) ile
tercih edilen bir tedavi şekli haline gelmiştir.
Bu üçlünün (efavirenz-tenofovir+emtricitabine) “Atripla” adında kombine preparatı da
vardır. Gebelik katagorisi B’dir.
6.
7.
8.
9.
Yan etkileri arasında baş ağrısı, bulantı, kusma, diyare, depresyon, insomnia, anormal rüyalar, asteni ve karın ağrısı sayılmaktadır (26).
Emtrisitabinin monoterapide kısıtlı olduğu
düşünülmektedir. Bu nedenle kombine tedavideki rolü konusunda çalışmalar devam etmektedir.
10.
11.
DEOKSİTİMİDİN
HBV’ye karşı potent, spesifik ve selektif etkili, uzun ömürlüdür, trifosfat formu aktif formudur. HBV DNA üzerine etkisi doza bağımlıdır. Yüksek dozlarda dahi toksisite görülmemiştir. Woodchuck modelinde 4 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA da 8 log
azalma saptanmıştır, LAM gibi mitokondrial
fonksiyonlar üzerine etkisi yoktur, faz 2 çalışmaları sürmektedir.
12.
13.
14.
15.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1001.
Gish RG, Chang TT, De Man RA, et al. Entecavir results
in substantial virologic and biochemical improvement
and HBeAg serconversion through 96 weeks of treatment
in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):267A.
Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:1011.
Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naive and lamivudine refractory patients. J Hepatol 2007; 46 (Suppl
1):S781.
Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H, Silva M, Liaw YF,
Rustgi VK, Sette H, Tsai N, Tenney DJ, Vaughan J, Kreter
B, Hindes R; AI463026 Benefits of Entecavir for Hepatitis
B Liver Disease (BEHoLD) Study Group. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes
through 96 weeks. Hepatology 2008;48(1):99-108.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
122
Leung N, Peng C-Y, Hann H-W, Sollano J, et al. Early Hepatitis B Virus DNA Reduction in Hepatitis B e Antigen–Positive Patients with Chronic Hepatitis B: A Randomized International Study of Entecavir Versus Adefovir.
Hepatology 2009;49: 72-9.
Lai C, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine vs. lamivudine
for chronic hepatitis B: First-year results from the international phase III GLOBE trial (abstract). Hepatology 2005;
42 (Suppl 1):748A.
Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results form the
GLOBE trial in patients with hepatitis B: greater clinical
and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine (abstract). Hepatology 2006; 44: (Suppl 1):222A.
Ching-Lung Lai, Edward Gane, Liaw YF, Hsu CW,
Thonhsawat S, Wang Y, Chen Y, Heathcoat EJ, Resenack
J, Bzowej N, Naoumov NV, Bisceglie A, Zeuzem S, Moon
YM, Goodman Z, Chao G, Constance BF, Brown NA; Telbivudin versus lamivudin in patients with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2007;357;25.
Division of Clinical Pharmacy, Department of Pharmacy
Practice, School of Pharmacy, Bouvé College of Health
Sciences, Northeastern University, 237 Mugar Hall, 360
Huntington Avenue, Boston, MA 02115, USA. [email protected]; Telbivudin fort he management of Chronic Hepatitis B virus infection. Clin Ther 2007;
29(12):2635-53.
Poynard T, Chutaputti A, Hwang SG, et al. Sustained offtreatment HBeAg response in telbivudine and lamivudine treated HBeAg-positive patients from the GLOBE
study (abstract). J Hepatol 2007; 46 (Suppl 1):S27.
Ristig MB, Crippin J, Aberg JA, et al. Tenofovir disoproxil fumarate therapy for chronic hepatitis B in human immunodeficiency virus/hepatitis B virus-coinfected individuals for whom interferon-alpha and lamivudine therapy have failed. J Infect Dis 2002; 186:1844.
Dore GJ, Cooper DA, Pozniak AL, et al. Efficacy of Tenofovir Disoproxil Fumarate in Antiretroviral Therapy-Naive and -Experienced Patients Coinfected with HIV-1 and
Hepatitis B Virus. J Infect Dis 2004; 189:1185.
Kuo A, Dienstag JL, Chung RT. Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:266.
Heathcote J, Gane E, DeMan R, et al. A randomized, double-blind, comparison of tenofovir versus adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B : Study GS-US-174-0103. 58th AASLD, 2007, Boston,
USA; #LB6.
Marcellin P, Buti M, Krastev Z, et al. A randomized, double-blind, comparison of tenofovir versus adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B: Study GS-US-174-0102. 58th AASLD, 2007, Boston,
USA; #LB2.
Reinjders JGP & Jensen HLA. Potency of tenofovir in
chronic hepatitis B: mono or combination therapy. J Hepatology (Editorial) 2008;48:383.
Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for
Chronic Hepatitis B; N Eng J Med 339;23
Hui CK, Lau GK. Clevudine for the treatment of chronic
hepatitis B virus infection. Expert Opin Investig Drugs
2005;14(10):1277-84.
Lee HS, Chung YH, Lee K, et al. A 12-week clevudine therapy showed potent and durable antiviral activity in hbeag-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 43:982.
Yoo BC, Kim JH, Chung YH, et al. Twenty-four-week clevudine therapy showed potent and sustained antiviral
activity in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45:1172.
22. Yoo BC, Koh KC, Chung YH, et al. Clevudine is highly efficacious in HBeAg(-) chronic hepatitis B patients with a
sustained antiviral effefct after cessation of therapy (abstract). Hepatology 2005; 42 (Suppl 1):268A.
23. Lim, SG, Ng, TM, Kung, N, et al. A double-blind placebocontrolled study of emtricitabine in chronic hepatitis B.
Arch Intern Med 2006; 166:49.
24. Conjeevaram HS, Lok AS. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38 Suppl 1 : S90-103.
25. Menne S, Butler SD, George AL, Tochkov IA, Zhu Y, Xiong S, Gerin JL, Cote PJ, Tennant BC. Antiviral effects of
lamivudine, emtricitabine, adefovir dipivoxil, and teno-
fovir disoproxil fumarate administered orally alone and
in combination to woodchucks with chronic woodchuck
hepatitis virus infection. Antimicrob Agents Chemother
2008;52(10):3617-32.
26. Gish RG, Leung NW, Wright TL, Trinh H, Lang W, Kessler HA, Fang L, Wang LH, Delehanty J, Rigney A, Mondou E, Snow A, Rousseau F. Dose range study of pharmacokinetics, safety, and preliminary antiviral activity of
emtricitabine in adults with hepatitis B virus infection.
Antimicrob Agents Chemother 2002;46(6):1734-40.
27. Thomas H et al. Mechanisms of action of interferon and
nucleoside analogues. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S93-S98.
123