Slayt 1 - Bitlis Eren Üniversitesi

İlaç Öncüsü Olan 6-Açilbenzotiyazolon
Türevlerinin Yapı-Etki İlişkileri
Yrd.Doç.Dr. Yadigar GÜLSEVEN SIDIR
Bitlis Eren Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Fizik Bölümü,2012
İçindekiler
1. Giriş
1.1. İncelenen moleküller hakkında bilgi
1.2.QSAR (Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri)
2. Materyal ve Hesaplama Yöntemleri
2.1. DFT temelli fizikokimyasal parametreler
2.2.Kuantum Kimyasal hesaplamalar
3. Sonuçlar ve tartışma
4. Bu tarz çalışmaların önemi
2
1.Giriş
1.1. İncelenen moleküller hakkında bilgi
Ağrıya duyarlılık insanoğlunun yüzyıllardır uğraş
verdiği klinik vakadır. Henüz ağrıya karşı etkin ve yan
etkisi olmayan bir ilaç keşfedilememiştir. Günümüzde
üzerinde
en
fazla
çalışma
yapılan
ilaç
grubu
analjeziklerdir.
Dünyadaki
non-steroidal
antiinflamatuvar ilaçların (NSAIİ) pazar payı yaklaşık olarak
2.5 milyar dolara ulaşmıştır. Bu kadar geniş Pazar payına
sahip non-steroidal anti-inflamatuvar (NSAIİ) ilaçların
önemli yan etkileri söz konusudur. Bu tip ilaçlar gastrointestinal
lezyonlar
ve
böbreklerde
fonksiyonel
bozukluklar gibi ciddi yan etkilere sahiptirler. Bu yüzden
günümüzde
NSAIİ’lar
üzerine
yoğun
çalışmalar
yapılmaktadır.
Ağrı
araştırmalarında
temel
amaç
opiyatlar kadar etkin fakat yan etkileri en aza indirgenmiş
opiyat olmayan analjezikler ve NSAI ilaçlar geliştirmektir.
Asidik olmayan NSAIİ’lar asidik NSAI ilaçlara oranla daha
az yan etki göstermektedir.
3
W.O.Foye, T.L. Lemke, D.A. Williams, principal of Medicinal Chemistry, 4th Ed., A.Lea and Febiger Book,
Awaverly Company, Baltimore 1995,535
2-Benzotiyazolinon türevleri, NSAI
ilaçlara örnek teşkil eden analog bir
molekül olup, analjezik aktiviteye
sahip olması nedeni ile de ümit verici
gruplardan biri olarak
düşünülmektedir. 2-Benzotiyazolinon
türevleri antibakteriyel,
antikonvulsan, diüretik,
antihistaminik, antiastmatik,
antiaritmik, analjezik ve merkezi sinir
sistemi depresanı gibi geniş bir
biyolojik aktiviteye sahip heterosiklik
bir halka sistemidir.
R.Şimşek, Y.Altas,C.Safak, Farmaco 1995, 50,893-894
A.Gvozdjakova, M.Zemanova, CS 217672 1984(Chem. Abstr. 1988, 109, 92984u)
J.Vanderberk, L.E. J.Kennis, US 672919 1976 (Chem.Abstr.1978, 88, 50920n)
H.Uçar, S.Cacciaguerra, S.Pampinota, K.Derpoorten, M.Isa, M.Kanyonyo, J.H.Poupaert, Eur. J.Pharm.1997,355,267–273
D.Diouf,P.Lesieur,B.Depreux, D.H. Guardiola-Lemaitre, P.Caignard, G.Renard,G.Adam,FR 93/2528 1993
(Chem.Abstr.1994,121,255788x)
B.Çakır, D.Doğruer,S.Ünlü,E.Yesilada,M.F.Şahin,J.Fac.Pharm.Gazi 1997,14,103-109
A.Antonova,Dokl. Bulg.Akad.Nauk 1998,41(12), 73-76(Chem.Abstr. 1971, 75,16779e)
W.Engel,
G.Trummlitz,W.Eberlein,G.Schmidt,G.Engelhardt,R.Zimmerman,
US
4353919
1982(Chem.Abstr.
1983,98,22283v)
Fujisavata Pharmaceutical Co., Ltd, FR 2035788 1971(Chem.Abstr. 1971)
4
Bu halka sistemine sahip olan tiyaramit (1-[2-(5-kloro–2benzotiyazolinon–3-il)asetil]-4-hidroksietilpiperazin)
1972’de
sentezlenmiş ve prostaglandin sentezini önleyerek güçlü antiinflamatuvar aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca şu anda
pazarda bulunan analjezik ve anti-inflamatuvar ilaçlarla
karşılaştırıldığında daha az yan etkilere sahip olduğu da literatür
verileri arasında yer almaktadır. Ayrıca tiyaramit non-asidik NSAI
ilaçlara örnek teşkil eden bir ilaçtır ve ancak yinede GI(GastroIntestinal) kanalda yan etkiler göstermektedir.
S.H. Ferreira,B.B. Lorenzetti, M.Devissaguet,D.Lesieur,Y.Tsouderos,
British J.Pharm. 1995,114, 303–308
5
Ayrıca 1995 yılında Ferreira ve arkadaşları 6-benzoil-2benzotiyazolinon molekülünü sentezlemişler ve bu molekülün
analjezik aktivitesinin novalginin analjezik aktivitesine
benzediğini bildirmişlerdir .
6
S.H. Ferreira,B.B. Lorenzetti, M.Devissaguet,D.Lesieur,Y.Tsouderos,British J.Pharm. 1995,114, 303–308
1.2. QSAR (Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri)
Biyolojik olarak aktif moleküller ilaç tasarımında
temel olarak baz alınan yapılardır. Bu tür moleküllerin
yapısındaki çok küçük değişimler moleküllerin farklı
biyolojik aktivite göstermesine sebep olabilmektedir.
Biyolojik aktivitedeki değişimler ve moleküller arasındaki
yapı-etki ilişkileri kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR)
alanının odak noktasını oluşturmaktadır.Bu çalışmada
daha az yan etkiye sahip ya da hiç yan etki göstermeyen
ve biyolojik etkisi yüksek NSAI ilaç modelleri oluşturmak,
modellenen moleküllerin biyolojik aktivitelerini ve yapıetki ilişkilerini QSAR yöntemiyle incelendi. Çalışmamızda,
öncelikle 6-açilbenzotiyazolon’un biyolojik aktifliğinin
değiştirebilecek olası sübstitüent gruplar belirlenerek
analog moleküle karşı kantitatif yapı-etki ilişkileri (QSAR)
araştırılacaktır.
7
Qsar and Strategies in the Design of Bioactive Compounds, Edited by J.K.Seydel, 1984, 59–75
O
C
S
O
O
N1
H2C C N
O
N R H3 C
1-4 molecules
O
C
N
H2C C N
O
5-8 molecules
O
C
S
O1
F
S
N1
H2C C N
O
9-12 molecules
N R
N R
S
O1
N
1
O
H2C C N
CH3
O
13-16 molecules
N R
S
Cl
O
N
H2C C N
N R
O
17-20 molecules
Molecule no
R
1; 5; 9; 13; 17
CH3
2; 6; 10; 14; 18
C2H5
3; 7; 11; 15; 19
CH(CH3)2
4; 8; 12; 16; 20
CH2CH2CH2CH3
8
2.
Materyal ve Hesaplama Yöntemleri
2.1. DFT temelli fizikokimyasal parametreler
EHOMO
ELUMO
Moleküler polarizabilite;
İyonizasyon Potansiyeli (IP) : IP = - EHOMO
Elektron affinitesi (EA); EA= ELUMO
Dipole moment;
Elektronegatiflik (χ);
Kimyasal sertlik(η) :
Kimyasal yumuşaklık (S):
Küresel elektrofilisite indeksi (ω):
logP
Moleküler yüzey alanı (A)
Molar Refraktivite (MR)
Oluşum ısısı değerleri
9
2.2.Kuantum Kimyasal hesaplamalar
logP, molar refraktivite ve oluşum ısısı değerleri CS
ChemOffice software version 2004 kullanılarak hesaplanmıştır.
ChemDraw’da çizilen moleküller Chem3D Ultra programına
aktarılarak moleküllerin MM2 geometrik optimizasyonları
yapıldı ve tekrar MOPAC AM1’de optimizasyonları yapıldıktan
sonra Chem Prop Pro kullanılarak hesaplanmıştır.
SAR
parametreleri konformasyon çalışması yapıldıktan sonra elde
edilen en kararlı yapı alınarak ve yoğunluk fonksiyon teorisi
kullanılarak hesaplanmıştır. Hesaplar, Yoğunluk fonksiyon
teorisinde
Becke’nin
fonksiyonu
Lee-Yang-Parr’ın
üç
parametreli hibrit fonksiyonu B3LYP metotu ve polarizasyon
fonksiyonu eklenmiş 6-31G(d,p) temel seti kullanılarak yapıldı.
Konformasyon analizi yapıldıktan sonra bulunan minimum
enerjili geometrik yapı B3LYP/6-31G(d,p) metot / temel seti ile
simetri sınırlaması olmaksızın optimize edilmiştir.
Bu
geometrik
optimizasyon
ardından
molekülün
titreşim
frekansları B3LYP/6-31G(d,p) metot / temel seti kullanılarak
hesaplanmıştır.
10
3. Sonuçlar ve tartışma
11
12
13
14
15
16
17
18
M1(HOMO)
M4(HOMO)
M1(LUMO)
M4(LUMO)
19
In this work, electronic properties and structure–activity relationship
(SAR) parameters of 20 novel drug precursor 6-acylbenzothiazolon
derivatives with analgesic activity have been investigated theoretically
by performing Austin Model-1 (AM1) and DFT-B3LYP/6-31G (d)
calculations with the aim to correlate the properties of each substance—
particularly electronic properties and SAR parameters—with the
biological interactions that are linked to their pharmacological effects.
Their molecular properties were related to the biological activity of these
drug precursor molecules. The relationship between octanol–water
partition coefficient (log P) and each of the SAR parameters [ELUMO–
EHOMO, molecular volume (Vm), ionization potential (IP), electron affinity,
electronegativity (v), chemical hardness (η), chemical softness (S),
electrophilic index (ω), and molar refractivity] present linear correlation
except for IP and v. This result suggests that there are future prospects
for designing or developing new drugs based on the correlation between
the theoretically calculated parameters. According to AM1 calculation,
the values of heat of formation of 6-acylbenzothiazolon derivatives are
negative (exothermic), which shows that these molecules are
thermodynamically stable. ELUMO–HOMO energy levels of the studied
molecules are 4–5 eV, which also indicate that they are kinetically
20
unstable
4. Bu tarz çalışmaların önemi
QSAR (Kantitatif yapı-etki ilişkileri)/QSPR (Kantitatif yapı-özellik
ilişkileri) homolog moleküller serisinin yapısal olarak tanımlarına göre
biyolojik aktivitesinin gösteren matematiksel ifadedir . QSAR’ın temel
amacı matematiksel sonuçlar ve hesapsal değerleri kimyasal sezgi ile
birlikte kullanarak istenen özelliklerde yeni moleküller geliştirmektir.
Uygun sonuçlar bulunduğunda istenen bileşiklere ulaşılabilir. Böylece
QSAR metodolojisi yeni moleküller ve ilaçların gelişimindeki süreçleri
geliştirir ve hızlandırır .
C. Hansch,A. Leo , R. W. Taft, Chem. Rev. 91 (1991) 165.
H. Gao, J. A. Katzenellenbogen, R. Garg, C. Hansch, Chem. Rev. 99 (1999) 723.
R. Franke, Theoretical Drug Design Methods; Elsevier: Amsterdam, New York, 1984;
pp.115.
S. P. Gupta, M. Singh, C. Bindal; Chem. Rev. 83 (1983) 633.
S.P. Gupta;Chem. Rev. 91(6) (1991) 1109.
M.,Karelson, V.S. Lobanov, A.R. Katritzky, Chem. Rev. 96 (1996) 1027.
M.T.D Cronin., Current Opinion in Drug Discovery and Development 3 (2000) 292.
21
TEŞEKKÜR EDERİM
22