IFN ve Antivirallerde Yan Etki Yönetimi

1
IFN ve Antivirallerde Yan Etki
Yönetimi
Dr. Oral ÖNCÜL
2
Kadın, genç yaşta enfekte olma
İlerleme hızı
Yavaş
Normal
karaciğer
Akut
enfeksiyon
Kronik
enfeksiyon
(>%85)
Kronik
hepatit
Siroz
gelişimi
(%20)
Hızlı
Alkol kullanımı, ko-enfeksiyon
Kanser riski
(%1-4/yıl)
3
Portal
lenfositik
infiltrasyon
Normal KC
yapısı.
Portal traktta
az fibroz doku
Siroz
(Fibroz&
Rejenerasyon
nodülleri
Lenfositik
infiltrasyonun
lobüller içine
ulaşması
20 yıl
30 yıl
Fibroz
dokunun
yayılımı.
Köprüleşme
nekrozları
HSK
4
KVY ile ilişkili faktörler
• Viral
• Aderens
– Non-1 genotip (2/3)
– %80-%80-%80 kuralı
– Düşük HCV RNA
•
Konak
faktörleri
seviyesi
– Düşük kilo
– Erken virolojik yanıt
– Genç yaş
• Hastalık ile ilişkili
– Kadın olma
– İleri fibrozun
yokluğu
– Irk (non-AA)
– Yüksek ALT
– Steatozun olmaması
• RBV dozajı
Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24(suppl 2):25-31.
5
24.hafta PCR yanıtı (%)
Ribavirin konsantrasyonu ve virolojik
yanıt
65
N = 1105
55
45
35
25
15
5
0
n = 22
n = 94
n = 278
n = 300
n = 221
n = 97
n = 19
n = 24
50-1000
1000-1500
1500-2000
2000-2500
2500-3000
3000-3500
3500-4000
>4000
4 haftada RBV konsantrasyonu (ng/mL)
(RBV+IFN alfa-2b)
Jen, et al. Ther Drug Monit. 2000;22:555-565.
HALT-C
(Hepatitis C Antiviral Long-term
Treatment against Cirrhosis)
KVY açısından ilk 12 haftadaki RBV
dozu önemli, 12-20 haftalar arası
önemli değil.
PEG-alfa 2a doz azaltımı ile KVY
arasında ilişki bulunmamıştır.
Shiffman ML. Gastroenterology, 2004.
6
7
Kalıcı Virolojik Yanıt: Doz
azaltılmasının etkisi
8
KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler
•
•
•
•
•
•
Grip benzeri yakınmalar
Nöropsikiyatrik yakınmalar
Halsizlik
Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları
Alopesi
Sitopeniler
– Anemi
– Lökopeni
– Trombositopeni
• Nadir görülenler
– Retinopati
– Sarkoidoz
9
İNTERFERON
YAN ETKİLER
10
Grip benzeri yakınmalar
• 2-3. Haftalarda azalmaya başlar
• Öneri
–
–
–
–
Hastanın bilgilendirilmesi
İlk dozların akşam saatlerinde yapılması
Parasetamol : <2-3 g/gün
İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre
hastalık yoksa)
11
İnjeksiyon yerinde reaksiyon
• Lokalize eritem
• %25-50
• Öneri: Enjeksiyon yapılan
alanların rotasyonu
12
Alopesi
• Sıklık: %22-36
• IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda
devam edebilir
• Saç bakımı
13
Endokrinolojik yan etkiler
•
•
•
•
•
Hipotiroidi
Hipertiroidi
Hipotiroidi>Hipertroidi
Kadın->40 yaş-Aile anamnezi
Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları
kontrol edilmeli
• Hipo-hiperglisemi
14
Nöropsikiyatrik yakınmalar
• Depresyon (%60)
• İntihar girişimi
• Nörokognitif semptomlar
– Halsizlik (%80)
– Gerginlik ve irritabilite (%50)
– Gastrointestinal rahatsızlıklar
(%50)
– Anksiete (%45)
– Anormal uyku (%40)
– Psikomotor retardasyon (%40)
15
Nöropsikiyatrik yakınmalar-Öneriler
• Genellikle tedavinin 1.ayından sonra başlar
• Tedavi öncesi psikiyatrik açıdan anamnez
– Depresyon? İntihar girişimi? Hospitalizasyon?
• Kuşkulu olgularda konsültasyon
• Tedavi Selektif serotonin reuptake inhibitörleri
(SSRI)
– Paroxetin (Paxil®), Fluoxetin(Prozac®), Sertralin
(Lustral®)
• Psikoterapi
16
Halsizlik
• KHC’nin en sık karaciğer dışı yakınması
IFN’a bağlı
Depresyon
Tiroid
disfonksiyonu
Uykusuzluk
KHC
Anemi
17
IFN/RBV-İlişkili Hematolojik
Yan Etkiler
Nötropeni
Trombositopeni
Anemi
18
Nötropeni insidensi:
Kümülatif veriler
Nötropeni
insidensi
Nötropeni
nedeniyle doz
azaltma
insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
21%
20%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg
+ RBV 800 mg/gün
26%
18%
8% -14%
5% - 8%
Tedavi
IFN alfa 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet.
2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ:
Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ:
Schering Corporation; 2001.
IFN/RBV ile tedavi sırasında
bakteriyal enfeksiyonlar
Nötropeni ile bakteriyel enfeksiyon gelişimi açısından birliktelik
bulunmamıştır
Enfeksiyon
n (N = 119)
Sinüzit
Farenjit
Gingivit
Otit media
Bronşit
Pnömoni
ÜSE
Prostatit
Sellülit
5
4
1
2
2
1
4
1
2
Toplam
22* (%18)
*Olguların hiçbiri nötropeni sırasında gelişmemiştir.
Soza, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279.
19
Bakteriyal enfeksiyonların insidensi
düşüktür
• WIN-R çalışması: PegIFN alfa-2b/RBV (N =
4243)
• Tedavi sırasında enfeksiyon sıklığı: 30 (%0.7)
• Enfeksiyon gelişimi açısından ciddi nötropeni
risk faktörü değil
• Doz azaltımı ve G-CSF kullanımı konusunda
kesin bir bilgi yok
Ahmed et al. DDW; May 17-22, 2003; Orlando, Fla. Abstract
20
21
Nötropeninin tedavisi
• Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda
nötropeni ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon
yoktur
• Peg-alfa-2b
– Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
• Peg-alfa-2a
– Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135)
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3
g olarak başla ve yakından izle
• Ribavirin
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
90
22
G-CSF kullanımı
– Dekompanse sirozlularda, HIV ile koenfekte
hastalarda ve transplant hastalarında uygulanabilir
– G-CSF 300 µg, 3/7
– Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma
bulunmamaktadır
– Klinik gözlemler etkili olduğu yönündedir
Trombositopeni insidensi: Kümülatif
veriler
Trombositopeni
insidensi
Trombositopeni
nedeniyle doz azaltımı
insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
5%
4%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg +
RBV 800 mg/gün
5%
3%
IFN alfa 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
2%
< 1%
Tedavi
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet.
2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ:
Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ:
Schering Corporation.
23
24
Trombositopeninin tedavisi
• Trombosit sayısını izleyin
• Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun
kanamaları açısından değerlendirme
• Düşük trombositopenili hastayı daha
yakından izleyin
• IL-11 (oprelvekin) yararsız bulunmuş
• Doz modifikasyonu
PEG-IFN- tedavisinde doz
modifikasyonları
Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri
PEG-IFN-α
Trombosit sayısı
Öneri
(sayı/mm3)
2a
<50,000
%50 doz azaltımı
<25,000
Tedaviyi kesin
2b
<80,000
%50 doz azaltımı
<50,000
Tedaviyi kesin
“ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda doz
azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar anormallikleridir.”
—Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.
25
26
ANEMİ
• İnterferon : Kİ baskılaması
• Ribavirin : Doza bağımlı geriye
dönüşümlü ekstravasküler hemolitik
anemi
27
Anemi için doz modifikasyonunun
insidensi: Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL)
Tedavi
İnsidens
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
%22
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg
+ RBV 800 mg/gün
%9
IFN alfa-2b 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
%13 - %19
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965
28
KHC tedavisi ile ilişkili anemi: Klinik özellikler
 Tedavinin ilk 4 haftasında : Hb azalması ~2-3 g/dL
 Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8. Haftalarda dramatik
bir duruma gelir.
 Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin >%25
 Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36 sında tedavi
kesilmesine neden olur.
 Klinik çalışmalarda
– Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13
– Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30
 “Gerçek dünya"
– Erken ilaç kesilmesinin en sık nedeni
– Tüm ilaç kesilmelerinin 1/3
Uzun süreli tedavi uzun süreli güvenlik
anlamına gelir
1. yıl
2. yıl
3. yıl
4. yıl
5. yıl
29
6. yıl
TDF5–7
Baraclude8,9
Klinik araştırmalardan elde edilen veriler
1. Lok ASF, ve diğ. Gastroenterology 2003;125:1714–22. 2. Marcellin P, ve diğ. Hepatology 2008;48:750–8. 3. Hadziyannis SJ, ve
diğ. Gastroenterology 2006;131:1743–51. 4. Hsu C-W, ve diğ. 44th EASL 2009. Poster 911. J Hepatol. 2009;50 (suppl. 1):S331. 5.
Marcellin P ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 476. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/marcellin.pdf
[Erişim: Ocak 2011]. 6. Heathcote EJ ve diğ. 61. AASLD 2010. Poster 477.
http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf [Erişim: Ocak 2011]. 7. Gane EJ ve diğ. 61. AASLD
2010. Poster 481. Hepatology 2010;52(ek):559A. 8. Chang TT ve diğ. Hepatology 2010;51:422309. 9. Manns M, ve diğ. 45. EASL
2010. Poster 1016.
4
30
Lamivudin
•
•
•
•
•
•
•
Allerjik reaksiyon belirtileri
Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük..
Pankreatit
Kanama eğilimi
Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal
Eklem ve kas ağrısı
Baş ağrısı, yorgunluk hissi
31
Lamivudin Kullanmadan Önce..
•
•
•
•
Renal bir problem var mı?
HBV dışında başka bir KC hastalığı?
Pankreatit öyküsü var mı?
Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı
– Abakavir Sulfat (Ziagen)
– Stavudin (Zerit)
– Didanozin (Videx)
– Tenofovir DF (Viread)
– Zidovudin (Retrovir)
32
Gebelik ve Emzirme Döneminde
Lamivudin
•
•
•
•
FDA Gebelik kategorisi C
Anne sütüne geçebilir
LAM kullanımı ve emzirme önerilmemekte
HBV/HIV (+) hastalarda LAM kullanımı
daha önemli
33
Adefovir Dipivoksil
•
•
•
•
•
•
•
•
Beklenmeyen yorgunluk artışı
Koyu renk idrar çıkışı
İkter tablosunda artış
Karın ya da epigastrik ağrı
Uykuya meyil
Kas ve eklem ağrıları
Solunum problemleri, derin ve sık nefes
Taşikardi
YAN ETKİ BELİRTİLERİ
34
Adefovir Dipivoksil
•
•
•
•
•
•
•
•
Yan etkileri nadirdir
Allerjik reaksiyonlar
Halsizlik
Başağrısı
Ateş
Öksürük
Bulantı, kusma
İshal ve gaz
Amingolikozidler
Amfoterisin B
Siklosporin A
İbuprofen (NSAI)
Vankomisin, Takrolimus
35
Entekavirin uzun süreli güvenlik profili
olumludur (n=1051)
184 haftalık medyan Entekavir maruziyeti (~3.5 yıl), (aralık: 1.9-380 hafta)
Entekavir ile ilişkili olan/olmayan en
yaygın AE'ler
100
Üst solunum
yolu enfeksiyonu
Baş ağrısı
Hasta oranı (%)
75
Araştırıcının Entekavir ile ilişkili olduğunu
düşündüğü en yaygın AE'ler
Çeşitli laboratuar değerleri
(örn. ALT/AST)
100
Sinir sistemi bozuklukları
(örn. baş ağrısı)
75
Gastroentestinal sistem bozuklukları
(örn. bulantı)
Nazofaranjit
50
50
Genel bozukluklar
(örn. yorgunluk)
27
25
0
20
16
Advers Olaylar
25
9
0
9
Advers Olaylar
Çoğu advers olay (AE) hafif ila orta dereceliydi
Adaptasyon: Manns M ve diğ. 45. EASL 2010. Poster 1016.
7
6
36
Entekavir SmPC: Advers reaksiyon özeti
Advers reaksiyon
Sıklık*
Uykusuzluk
Sık
Baş ağrısı, baş dönmesi,
Sık
uyuşukluk
Kusma, ishal, bulantı,
Sık
dispepsi
Transaminazların artması
Sık
Sık
*Çok sık Yorgunluk
= ≥1/10; sık = ≥1/100 ila <1/10; seyrek = ≥1/1,000 ila <1/100; nadir = ≥1/10,000 ila
<1/1,000
Rash, alopesi
Seyrek
Anafilaktoid reaksiyonlar
Nadir
Baraclude® (entekavir) SmPC Ağustos 2010.
6
37
Laktik Asidoz gelişen hastaların başlangıç
özellikleri
No. Yaş
KC Hastalığı
(y.)
HBe-Ag HBV DNA Child- MELD Laktik
(IU/ml)
Pugh Score Asidoz
Sonuç
A
36
OLT, ITBL
Neg.
<300
C
38
Var
İyileşme, re-OLT
Virolojik cevap
B
80
Akut kc
yetmezliği
Neg.
8,000,000
-
29
Var
Ölüm
C
60
OLT, re-siroz
Pos.
10,300
C
28
Var
D
60
Siroz, HCC
Neg.
1,200,000
B
25
Var
E
61
Siroz, HCC
Neg.
<300
B
22
Var
Resolved, virologic
response
İyileşme
İyileşme, virolojilk
cevap
37
38
Tenofovir Disoproksil
•
•
•
•
•
•
•
•
Hipofosfatemi
Baş dönmesi
Baş ağrısı
Diyare
Bulantı, kusma
Kreatin kinaz artışı
Sık nötropeni
Allerjik reaksiyonlar
•
•
•
•
•
•
•
•
Uykusuzluk
Hiperglisemi
Hipertrigliseridemi
Abdominal ağrı
Gaz, dispepsi
AST/ALT artışı
GGT artışı
Ağrı, asteni..
39
Tenofovir Disoproksil Kullanırken..
•
•
•
•
•
•
FDA Gebelik kategorisi B
Bebek için zararlı olup olmadığı bilinmiyor
Ciddi KC yetmezliği varsa
Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı
Kas ve eklem ağrılarınız varsa
Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa
DİKKAT
40
Telbivudin
•
•
•
•
•
•
•
YAYGIN YE
Baş dönmesi
Amilaz, Lipaz artışı
ALT, AST artışı
Deri döküntüsü
CPK artışı
Bitkinlik,
•
•
•
•
•
•
•
YAYGIN OLMAYAN
Periferik nöropati
Artralji
Myalji
Miyopati
Kırıklık
Allerjik reaksiyonlar.
41
Telbivudin
• Gebe sıçanlarda plesanta geçişi
gösterilmiş
• Maternal toksisite ve erken doğum riski
• Laktasyon döneminde anne sütüne geçiş
42
Ribavirin ile ilişkili aneminin önemi:
Kesme veya doz azaltımı
Tedavi kesimi
Doz azaltımı (yan etki))
Doz azaltımı
(nötropeni)
Doz azaltımı
(anemi: Hb < 10 mg/dL)
Manns (2001)
Fried (2002)
Doz azaltımı
(trombositopeni)
0
10
20
30
40
50
Sıklık (%)
Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975.
43
Ribavirine bağlı aneminin mekanizması
RBV’in eritrosit
içine alınması
İlerleyici
fosforillenme
RMP
x
Fosfataz
RBV
RTP
RTP’ın birikimi ile
ATP’nin azalması
Hb azalmasının tipik seyri
Eritrosit membranının
oksidatif streslere
duyarlı hale gelmesi
HEMOLİZ
Haftalar
RTF
ATP 
44
RİBAVİRİN İLE İLİŞKİLİ ANEMİ
•Önemli derecede Hb azalması erken dönemlerde
oluşur
•Doz azaltılması gerekir
•Doz azaltımı KVY şansını azaltır
• (Jen JF. Ther Drug Monit 2000)
45
Ribavirin ile ilşkili aneminin önemi
 Anemi
– Halsizlik
– Yaşam kalitesinde azalma
– RBV doz azaltımı veya kesilmesinden
sorumlu….
Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...
46
Aneminin tedavisi
• Aneminin tedavisi
– Doz azaltımı
– Growth faktörler
• Epoetin alfa
• Darbepoetin alfa
• Gelecek tedaviler
– Viramidine
47
Anemi-Öneriler
Hb seviyesi (g/dl)
>10
8.5-10
<8.5
Öneriler
Tedaviye devam
RBV 200 mg/g azalt
RBV kalıcı olarak kesilir
48
RBV ile ilişkili aneminin tedavisi
RBV Doz modifikasyonu ve kesilmesi
Laboratuvar değerleri
Kalp hastalığı
olmayanlarda Hb
Kalp hastalığı
olanlarda Hb
Doz azaltımı ( 600 mg/g)
Kesilme
< 10 g/dL
< 8.5 g/dL
4 haftalık tedavi
sırasında Hb değerinde
≥ 2 g/dL azalma
Doz azaltımının 4.
haftasında
Hb < 12 g/dL
49
Sonuç ve özet
 Tedavi etkinliği hematolojik yan etkiler
nedeniyle azalmaktadır
 IFN Kİ süpresyonu; RBV hemoliz yaparak
anemiye neden olmaktadır
 Toksisiteler doz modifikasyonu veya
tedavinin kesilmesine neden olabilir.
 Hematopoietik Growth Faktörler (G-CSF /
EPO) yan etkilerin tedavisinde yararlı olabilir.
KVY üzerine etkinlikleri bilinmemektedir.
50
PEG-IFN -2a (40KD) + RBV
Yan etkiler
PEG-IFN -2a
+ plasebo
IFN -2b
+ ribavirin
Halsizlik
44
55
54
Başağrısı
52
52
47
Ateş
38
56
43
Miyalji
42
50
42
Titreme
23
35
24
Uykusuzluk
23
39
37
Bulantı
25
33
29
Artralji
29
25
27
Depresyon
20
30
21
PEG-IFN -2a
+ ribavirin
YE  %10 fark
Fried MW et al. DDW. 2001.
51
PEG-IFN -2b (12KD) + RBV
Sık yan etkiler
Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 g/kg sc, 1/7
+ ribavirin 800 mg/gün po
Halsizlik
%64
Başağrısı
%62
Miyalji
%56
İnjeksiyon yerinde
reaksiyon
%58
Titreme
%48
Bulantı
%43
Depresyon
%31
İrritabilite
%35
Artralji
%34
Anoreksiya
%32
İnsomnia
%40
Alopesia
%36
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
52
PEG-IFN -2a (40KD) + RBV
Tedavi kesilme sıklığı
30
%
PEG-IFN -2a (40KD) + PBO
25
IFN -2b + RBV
20
PEG-IFN -2a (40KD) + RBV
15
%9.4
10
5
%5.7
%6.9
%0.9
%0.9
%2.6
0
Yan etkilere bağlı
Lab Anormalitelerine bağlı
Fried MW et al. DDW. 2001.
53
PEG-IFN -2b (12KD) + RBV
Doz azaltımı veya kesilmesi
Peginterferon alfa-2b (12KD) 1.5 mg/kg
+ ribavirin 800 mg po
IFN/R
PEG-IFN a-2b
(12KD)
48 hafta IFN/RBV
1.5 mg/kg/RBV
Kesme
%13
%14
%19-21
Modifikasyon
%34
%42
%10-26
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
54
Ribavirin – Yan etkiler
• Hemolitik anemi
– Halsizlik
– Egzersiz toleransında
azalma
– Yaşam kalitesinde
azalma
• Teratojenik
• Öksürük
• Dermatolojik YE
(kaşıntı, döküntü)
• GİS (Bulantı,
dispepsi)
• Hipotansiyon
• Bradikardi
• Depresyon
• İştahsızlık
• Uykusuzluk
• Başağrısı
• Alopesi