21 - rasimenar.com

757
Bölüm 21
METABOL‹K SENDROM
Doç. Dr. ‹brahim DEM‹R
Metabolik sendrom (MS) obezite s›kl›¤›n›n
art›fl›yla paralel oldukça s›k rastlanan yayg›n
bir metabolik bozukluk olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r (1). Metabolik Sendrom, kardiyovasküler hastal›klar, diabet ve böbrek hastal›¤› gelifliminde önemli risk faktörleri olarak
bilinen baz› bozukluklar›n bir araya gelmesiyle oluflan klinik durumu yans›t›r ve günümüzde hemen hemen t›bb›n her alan›nda
karfl›m›za ç›kan bir sorun olarak durmaktad›r. Yaln›zca Amerikan toplumunda 55 milyon kiflinin bu sendromdan etkilendi¤i bildirilmektedir (2). Son y›llarda da bu sendromla tan›land›r›lan olgu say›s› tüm Dünya da
h›zla artmaktad›r. Özellikle 60-70 yafl aras›
nüfusta s›kl›k %40 olarak verilmektedir. Her
ne kadar metabolik sendrom tan› ve s›n›fland›rmas›nda farkl›l›klar olsada temel olarak bu
olgularda, abdominal obezite, bozulmufl glikoz metabolizmas›, aterojenik dislipidemi ve
artm›fl kan bas›nc› kriterlerinden birkaç› veya
tamam› saptanmaktad›r. Bu bölümün amac›
metabolik sendromu oluflturan esas faktörler
nelerdir, metabolik sendromun farkl› tan›mlamalar›, epidemiyolojisi, klinik komplikasyonlar› ve bu komplikasyonlar›n nas›l önlenebilece¤i konusunda literatürü gözden geçirerek özlü bilgiler sunmakt›r.
TAR‹HSEL BAKIfi
Semptom olmaks›z›n baz› biyokimyasal ve
fiziksel durumlar›n bir araya gelmesiyle ortaya ç›kan ve aterojenik hastal›klar için önemli
predispozan olan metabolik sendrom benzeri durumlardan ilk olarak 1857 y›l›nda JeanMartin Charcot söz etmifltir.3 Sendrom birden
fazla sistemde hastal›k yaratabilmektedir.
Bunlar, Aterojenik kardiyovasküler hastal›klar, kronik böbrek hastal›¤›, hiperürisemi,
gut, nefrolitiasis, karaci¤er ya¤lanmas›, kolelitiasis, kognitiv bozukluklar gibi.4 Ayn› biyokimyasal ve fiziksel durum bozukluklar›ndan
oluflan bu klinik tablo literatürde karfl›m›za
çok farkl› isimlerle ç›kmaktad›r. Bu MS eflde¤eri isimlendirmeler Tablo 21-1 de verilmifltir.3 Austin Flint 1859 da ya¤ dokusu ve kalp
hastal›¤› aras›ndaki iliflkiden söz etmifltir.
1940 l› y›llara kadar birçok araflt›rmac› bu konuda farkl› hipotezler gelifltirmifllerdir.5 Kylin
1920 de kardiovasküler risk faktörleri olarak
baz› metabolik bozukluklardan (hipertansiyon, hiperglisemi, gut) söz etmifltir.6 William
Sheldon 1940 l› y›llarda ilk olarak bölgesel
ya¤lanma farkl›l›klar› ve ateroskleroz aras›ndaki iliflkiden söz etmifltir. Sonras›nda Samuel Levine, Jean Vague, android ve gynoid
758
Temel Kardiyoloji
TABLO 21-1. Metabolik Sendrom sinonimleri (eflde¤er isimlendirmeleri)
Androyid obezite
Affluence sendromu (zenginlik sendromu)
Plurimetabolik Sendrom
Metabolik Sendrom
GHO Sendromu
Sendrom X
Metabolik Sendrom X
Reaven Sendromu
‹nsülin Direnci Sendromu
‹nsülin Direnci/Hiperinsülinemi Sendromu
Aterotrombojenik Sendrom
Metabolik Kardiyovasküler Sendrom
Deadly Quartet (Öldürücü dörtlü)
Cardiyovasküler ve Metabolik Sendrom
Dismetabolik Sendrom X
Sendrom X plus
*(GHO: Glikoz intolarans›, Hipertansiyon, obezite)
obezite tan›mlamalar›n› yapm›fllard›r. Android obezite grubunda glikoz intolarans›, diabet, hipertansiyon, aterosklerotik koroner
kalb hastal›¤› (ASKH), gut, safra tafllar›, ürik
asit, ürolitiyazisin daha s›k oldu¤unu öne sürmüfllerdir (7). Günümüze kadar ya¤ dokusu
ve ya¤lanma bölgeleri ile ateroskleroz aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran binlerce araflt›rma yap›lm›fl ve yay›nlanm›flt›r. Adipositlerden salg›lanan hormon olan leptinin viseral ya¤lanmada
önemli role sahip oldu¤u ve abdominal obezitesi olanlarda bu hormonun yüksek oldu¤u
vurgulanm›flt›r. Ya¤lanman›n ateroskleroz ve
tromboz gelifliminde önemli bir role sahip oldu¤u bu ifllevide inflamatuar sitokinler, tümör nekrozis faktör (TNF-α) ve prokoagülan
faktörler, plazminojen aktivatör inhibitör
(PAI-1) gibi mediatörlerin düzeyini artt›rarak
yapt›¤› bilinmektedir.8
Sir Harold Himswort 1940 l› y›llarda diabetin 2 farkl› formundan söz etmifltir. ‹nsülin ba¤›ml› ve insülin ba¤›ml› olmayan olarak
iki gruba ay›rm›flt›r. ‹nsülin ba¤›ml› olmayan
grubun daha yafll› ve obez oldu¤unu bunlarda hastal›¤›n daha hafif ve sinsi olarak bafllad›¤›n› ve s›kl›kla bu olgularda hipertansiyon
ve aterosklerozun erken geliflti¤ini ifade etmifltir.9 Radioimmunoassay tekni¤inin geliflmesi ve araflt›rmalarda kullan›lmas› ile Ro-
salyn Yalow ve Solomon Berson asl›nda insülin duyarl›l›¤› düflük olgular›n hiperinsülinemik oldu¤unu göstererek bu çal›flmalar›yla 1977 de Nobel ödülü alm›fllard›r.10 Sonras›nda sadece diabetiklerde de¤il esansiyel hipertansiyon olgular›nda da hiperinsülineminin oldu¤u ve bundan sonrada insülin direncinden söz edilmeye baflland›¤› anlafl›lmaktad›r. Açl›k glikoz ve insülin düzeyi bak›larak
insülin direnci olup olmad›¤› kolayl›kla anlafl›labilmektedir. Hem açl›k glikozu yüksek
hem insülin düzeyi yüksek ise insülin direncinden söz edilirken açl›k glikozu normal ancak insülin düzeyi yüksek ise kompanse hiperinsülinemiden söz edilmektedir. Özetle
metabolik sendromun önemli kriterlerinden
olan hiperinsülinemi, insülin direnci, açl›k
glikoz tolerans bozuklu¤u 1980 li y›llar›n bafl›nda literatüre yerleflmifltir.11 Hanefield ve
Leonhardt 1981 y›l›nda ilk olarak “metabolik
sendrom” tan›mlamas›n› yapm›fllard›r (12).
Bu tan›mlamaya göre metabolik sendrom:
“obezite, hiperlipoproteinemi, diabet, gut,
hipertansiyon kriterlerinin artm›fl iskemik
kardiyovasküler hastal›k, karaci¤er ya¤lanmas› veya kolelitiyazis” ile birlikte görülmesidir. Modan ve arkadafllar› 1985 de tan›mlad›klar› sendrom, “insulin direnci ve/veya hiperinsülinemi: obezite, glikoz intolarans›, hi-
Metabolik Sendrom
pertansiyon” ile karakterizedir.11 American
Diabetes Association’in (ADA) 1988 deki bilimsel toplant›s›nda, ilk olarak Gerald Reaven ad›ndaki araflt›rmac› koroner arter hastal›¤›n›n patogenezinde önemli role sahip oldu¤unu bildirdi¤i patolojileri “Syndrome X”
ad› alt›nda sunmufltur.13 Sendrom X Reaven
taraf›ndan flu flekilde tan›mlanm›flt›r: “hiperinsülinemi, glikoz intolarans›, hiperglisemi,
artm›fl plazma VLDL düzeyi, azalm›fl plazma
HDL düzeyi ve hipertansiyon”. Reaven’›n
kulland›¤› Sendrom X daha önceden t›kay›c›
koroner arter hastal›¤› saptanamayan ancak
EKG de miyokardiyal iskemiyi gösteren de¤iflikliklerin efllik etti¤i angina pektoris için tan›mlanm›fl olan Sendrom X ile isimsel kar›fl›kl›¤a neden olmufltur. Bunun ayr›m›n› yapmak içinde “metabolik sendrom X” ve “kardiyak sendrom X” terminolojisi kullan›lm›flt›r.14 Metabolik sendrom X Reaven sendromu
olarak ta isimlendirilmifltir. Kardiyak sendrom X olgular›nda da hiperinsülinemi saptanmas› nedeniyle her iki sendrom aras›nda
patofizyolojik bir ba¤›nt› oldu¤u da sonradan
bilim çevrelerince tart›fl›lm›flt›r. En dramatik
bafll›k ise Norman Kaplan taraf›ndan “Deadly
Quarted” (öldürücü dörtlü) olarak tan›mlanan: “gövdesel fliflmanl›k, glikoz intolarans›,
hipertrigliseridemi, ve hipertansiyon” dur.15
DeFronzo ve Ferrannini “insülin direnci
sendromu” nu kullanm›fllard›r.16 Bu sendrom
da: “NIDDM, obezite, hipertansiyon, dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastal›k” olarak tan›mlanm›flt›r. Zimmet ise “sendrom X plus” olarak bir tan›mlama yapm›flt›r.17 Zimmet tan›mlamas›nda Reaven taraf›ndan yap›lan sendrom X tan›mlamas›na kardiyo vasküler risk faktörlerinden, gövdesel
obezite, hiperürisemi, sedanter yaflam ve
yafllanmay› ilave etmifltir. Hjerrman bu parametrelere ailesel ateromatöz ve trombotik
vasküler hastal›k olmas›n›, hiperkolesterole-
759
mi olmamas›na ra¤men aterojenik “artm›fl
küçük LDL partikülleri, düflük HDL, yüksek
TG) dislipidemiyi eklemifltir. Hjerrman, fibrinojen ve Faktör VIIc art›fl›yla tromboz e¤ilimin artt›¤›n›, PAI-1 art›fl›yla fibrinolitik aktivitenin bozuldu¤unu vurgulam›flt›r. Sendrom X
in komponentleri olan bu bozukluklar›n tamam›n› da “metabolik kardiyovasküler sendrom” veya “aterotrombojenik sendrom” olarak tan›mlam›flt›r.18
Metabolik sendromun etyolojisi, patogenezi ve tedavi yaklafl›mlar› üzerine yay›nlanm›fl ve halende yay›nlanmaya devam eden
bir çok çal›flma olmakla birlikte henüz üzerinde tam bir anlaflma sa¤lanm›fl tan›mlama
maalesef yoktur.19 Bu konuda önemli oranda
benzerlikler tafl›makla birlikte farkl›l›klar›nda
oldu¤u tan›mlamalar: World Health Organization (WHO), National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEPATP III), American College of Endocrinology (ACE), National Heart, Lung, and Blood
Institute and the American Heart Association
(NHLBAHA), American Diabetes Association
(ADA) gibi önemli bilim çevrelerince yap›lm›fl olup yap›lmaya da devam edecektir.20-23
Tan›sal kriterlerin tam kesinlefltirilmemifl olmas› etyolojik ve patofizyolojik tan›mlaman›n
da tam yap›lamam›fl olmas›na ba¤l›d›r. MS ve
kardiyovasküler hastal›k geliflimi aras›ndaki
güçlü etkileflim nedeniyle MS konusu, yat›r›mc› ilaç sanayinin de ifltah›n› bir hayli kabartmakta olup metabolik sendromun gelecekte en büyük ilaç pazarlar›ndan biri olaca¤› da düflünülmektedir.
TANISAL KR‹TERLER
Kardiyovasküler hastal›klar ve diabet geliflim riskini artt›ran metabolik bozukluklar›n
bir araya gelmesiyle oluflan MS yukarda da
bahsetti¤imiz gibi birden fazla isimle an›lm›fl-
Temel Kardiyoloji
760
t›r. Bu bölümde metabolik sendromun en
son tan›mlamalar› olan WHO, NCEP-ATP,
ACE, International Diabetes Federation (IDF)
tan›mlar› tart›fl›lacakt›r.21-25
WHO 1998 de metabolik sendromun tan›
kriterlerini ilk olarak yay›nlam›flt›r (Tablo 212). Bir y›l sonra 1999 da WHO tan› kriterlerinde küçük bir modifikasyon yaparak kriterler aras›na uluslar aras› hipertansiyon cemiyetinin tan› kriterlerine göre hipertansiyonu
dahil etmifltir.26 Böylece metabolik sendromun kesin tan›s›: diabet, bozulmufl açl›k glikozu, veya bozulmufl glikoz tolerans›, veya
insulin direnci, TG ≥150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <35, kad›nlarda <39 mg/ dl;
abdominal obezite erkeklerde bel kalça oran›>0.9 kad›nlarda >0.85 ve VKI>30; mikroalbüminüri >20 µgr/dak. veya albümin kreatinin oran› >30 mg/g ve hipertansiyon >140/90
mmHg gibi kriterlerin iki veya daha fazlas›-
n›n olmas› ile koyulur. Dünya Sa¤l›k Örgütü
metabolik sendrom komponentleri aras›nda
say›lmakla birlikte hiperürisemi, koagülasyon
bozukluklar› ve artm›fl PAI-1 düzeyi tan› kriterleri aras›na almam›flt›r.
Tablo 21-2 de WHO ve ACE’ nin metabolik sendrom tan› kriterleri karfl›laflt›rmal› olarak verilmifltir. Tablo 21-3 de ise NCEP ATP
III ve IDF tan› kriterleri karfl›laflt›rmal› olarak
verilmifltir. Tablo 21-4 de ise tüm bu tan›mlamalar›n sonucunda kullan›labilecek en basit ve do¤rusal tan›y› sa¤layacak metabolik
sendrom tan› kriterleri verilmifltir.
NCEP ATP III raporunda kardiyovasküler
hastal›k gelifliminde majör risk faktörleri aras›nda say›lan LDL kolesterol metabolik sendrom tan› kriterleri aras›na al›nmam›flt›r. NCEP
ATP III raporuna göre metabolik sendrom tan›s› flu kriterlerden 3 veya daha fazlas›n›n
varl›¤›na göre koyulmaktad›r. NCEP ATP III
TABLO 21-2. Dünya Sa¤l›k Örgütü ve Amerikan Endokrinoloji Cemiyeti metabolik sendrom tan›
kriterlerinin karfl›laflt›rmas› 26
World Health Organization
(WHO) (1998-1999)
American College of Endocrinology
(ACE) (2003)
Kesin tan› için
Diyabet veya bozulmufl açl›k
glikozu veya bozulmufl glikoz
tolarans› veya insülin direnci ve
bunlara ilave 2 veya daha fazla
di¤er risk faktörlerinin olmas›
Açl›k serum glikozu 110-125 mg/dl
veya glikoz yükleme (75 gr) 2 saat
sonunda serum glikozu 140-200
mg/dl olmas›
Vucut kitle indeksi (VKI)
>30
Obezite insülin direnci geliflimini
etkileyen kriterlerin içindedir
Bel / Kalça
>0.85 kad›n
>0.90 erkek
Trigliserit
≥150
≥150
HDL Kolesterol (mg/dl)
<39 kad›n
<35 erkek
<50 kad›n
<40 erkek
Kan bas›nc› (mmHg)
≥140/90
≥130/85
Mikroalbüminüri (µg/dk)
≥20 veya ≥30 mg/gr albümin/kreatinin
Metabolik Sendrom
761
TABLO 21-3. Ulusal Kolesterol E¤itim Program› Eriflkin Tedavi Paneli III (NCEP ATP III ) ve
Uluslar aras› Diyabet Federasyonu (IDF) Metabolik Sendrom Tan› Kriterleri
NCEP ATP III (2001)
IDF (2005)
Kesin Tan› için
Afla¤›daki kriterlerden 3 veya
daha fazlas› olacak
*Abdominal obezite ve ilave olarak
afla¤›daki kriterlerden 2 veya daha
fazlas› olacak
Abdomina obezite (bel
çevresi cm)
>88 kad›n
>102 erkek
Trigliserit mg/dl
≥150
≥150 veya spesifik tedavi
HDL Kolesterol mg/dl
<50 kad›n
<40 erkek
<50 kad›n veya spesifik tedavi
<40 erkek veya spesifik tedavi
Kan bas›nc› mmHg
≥130/85
≥130/85 veya spesifik tedavi
Açl›k Serum Glikozu mg/dl
≥110
≥100 veya daha önceden tan›
konmufl diabet
*Abdominal obezite tan›mlamas›nda bel çevresi etnik köken ve co¤rafi yerleflime göre yeniden tan›mlanm›flt›r.
TABLO 21-4. Her dört tan›mlamada dikkate al›narak üzerinde anlaflma sa¤lanabilecek basit ve
kabul edilebilir metabolik sendrom tan› kriterleri
Kriterler
Tan›sal de¤erleri
Kasin Tan›
Etnik referans de¤erlere göre kesinlefltirilmifl abdominal obezite ve
ilave olarak afla¤›daki kriterlerin 2 veya daha fazlas›
Trigliserit mg/dl
≥150 veya spesifik tedavi al›yor olmas›
HDL Kolesterol mg/dl
<50 kad›n veya spesifik tedavi al›yor olmas›
<40 erkek veya spesifik tedavi al›yor olmas›
Kan bas›nc› mmHg
≥130/85 veya spesifik tedavi al›yor olmas›
Açl›k Serum Glikozu mg/dl
≥100 veya daha önceden tan› konmufl diabet
Albüminüri mg/g (albümin
kreatinin oran›)
≥30
metabolik sendrom tan› kriterleri: Abdominal
obezite, bel çevresi erkekte >102 cm kad›nda
>88 cm; TG ≥ 150 mg/dl; HDL kolesterol, erkekte< 40 mg/dl kad›nda <50 mg/dl; Kan bas›nc› ≥ 130/85 mmHg; açl›k glikoz düzeyi ≥
110 mg/dl olarak verilmektedir. Oldukça basit ve ak›lda kalmas› kolay oldu¤u için genel
kabul görmüfltür. NCEP ATP III tan›mlamas›
bat› toplumu için uygun bir tan›mlama olmakla birlikte özellikle bel çevresi de¤erlerinin Asya toplumu için uygun olmad›¤› Asya
toplumu için bu de¤erlerin erkekte 90 cm,
kad›nda 80 cm olarak modifiye edilmesi önerilmifltir.27,28 Modifiye k›lavuzlar Asya top-
762
Temel Kardiyoloji
lumlar›nda uyguland›¤› zaman MS tan›s› alan
olgu say›s› %35 oran›nda artmaktad›r. NCEP
ATP III ve Asya modifikasyonu kardiyovasküler yaflam beklentisi aç›s›ndan k›yasland›¤›nda NCEP ATP III kriterlerine göre tan›
alanlarda yaflam beklentisinin Asya modifikasyonu uygulanan gruba göre daha düflük
oldu¤u görülmüfltür (fiekil 21.3).27 Bu da
gösteriyor ki abdominal obezitenin yaflam
beklentisi üzerine ne kadar etkili oldu¤unu
kan›tlamaktad›r.
American College of Endocrinology (ACE)
2003 de insülin direnci sendromu ile ilgili bir
k›lavuz yay›nlad›. Bu k›lavuzda NCEP ATP III
metabolik sendrom tan› kriterlerinde baz› de¤ifliklikler önerildi. ACE, NCEP ATP III tan›
kriterlerinden kan bas›nc› ve dislipidemi konusunda ayn› görüflü benimserken metabolik
sendrom yerine “insülin direnci sendromu,
dismetabolik sendrom” olarak isimlendirmifllerdir. ACE tan› koyarken glikoz tolerans bozuklu¤u veya insülin direnci saptanmas›n›
esas al›p ilave olarak di¤er risk faktörlerinden
2 veya daha fazlas›n›n olmas›n› benimsemifltir. ACE tan› kriterleri: Açl›k glikozu 110-125
mg/dl veya 75 gr glikoz yüklemesi sonras›
ikinci saat sonu kan glikozu 140-200 mg/dl;
serum trigliserit düzeyi ≥150 mg/dl; HDL kolesterol erkeklerde <40 mg/dl, kad›nlarda <50
mg/dl; kan bas›nc› ≥130/85 mmHg. ‹nsülin
direnci sendromu geliflme olas›l›¤›n› artt›ran
risk faktörleri: afl›r› kilo, VK‹ >25 kg/m2 veya
bel çevresi erkeklerde >102 cm kad›nlarda
>88 cm; sedanter yaflam; yafl ≥40 olmas›; ailede tip 2 diabet, hipertansiyon, veya kardiyovasküler hastal›k hikayesi olmas›; anamnezinde polikistik over sendromu, gestasyonel
diabet, akantozis nigrikans, veya nonalkolik
steatohepatit olmas› olarak verilmifltir.
Son olarak International Diabetes Federation (IDF) taraf›ndan 2005 y›l›nda bir tan›mlama yap›lm›flt›r (25). Bu tan›mlamada abdominal obezite esas faktör al›nd› ve ilave olarak 2 veya daha fazla di¤er kriterleri tafl›mas›
TABLO 21-5. IDF taraf›ndan yeniden tan›mlanan bel çevresi de¤erleri24
Etnik yap› ve Co¤rafi yerleflfliim
Bel çevresi
BATI TOPLUMU (Amerika da halen ATP III kriterleri
erkek>102, kad›n >88 de¤erleri kullan›l›yor)
Erkek
Kad›n
≥94
≥80
GÜNEY ASYALILAR (Çinliler, Malezyal›lar, Hintliler)
Erkek
Kad›n
≥90
≥80
Ç‹NL‹LER
Erkek
Kad›n
≥90
≥80
JAPONLAR
Erkek
Kad›n
≥85
≥90
Etnik Güney ve Orta Amerikal›lar
Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar
Güney asya de¤erleri kullan›lmal›d›r
Sahra alt› Afrikal›lar
Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar
Avrupa de¤erleri kullan›lmal›d›r
Do¤u Akdeniz ve Orta Do¤u (Araplar)
Daha spesifik veriler elde edilinceye kadar
Avrupa de¤erleri kullan›lmal›d›r
Metabolik Sendrom
benimsendi. ‹lk olarak IDF obezite tan›mlamas›nda referans de¤erler, etnik köken ve
co¤rafi bölgeye göre yeniden tan›mland› ve
obezite bu yeni tan›mlama kriterleri esas al›narak de¤erlendirildi. Toplumlara ve co¤rafi
yerleflime göre yeni obezite kriterleri Tablo
21-5 de verilmifltir.25 IDF tan› kriterleri Tablo 21-3 de özetlenmekle birlikte TG, HDL,
kan bas›nc› de¤erlerinde eskisinin ayn› kabul
edilirken açl›k glikoz düzeyi afla¤› çekilerek
≥100 mg/dl veya daha önceden diabet tan›s›
alm›fl olmas› esas al›nd›. IDF bu tan›mlamalar›n yan› s›ra özellikle araflt›rmalara esas teflkil
etmesi bak›m›ndan yeni metabolik kriterler
de tan›mlam›flt›r. Bu metabolik kriterler Tablo 21-6 da özetlenmifltir.25 Bütün bu tan›mlamalar›n ›fl›¤›nda fiekil 21-1 de metabolik
sendrom gelifliminde ve klini¤e yans›mas›nda
763
etkili faktörler ve klinik sonuçlar› flematize
edilmifltir.
EP‹DEM‹YOLOJ‹
Diabet, kardiyovasküler hastal›k ve böbrek hastal›¤› gelifliminde önemli rolü olan bir
grup risk faktörünün bir araya gelmesiyle tan›mlanan sendrom, metabolik sendrom veya
sendrom X veya insülin direnci sendromu
olarak bilinir. Bu risk faktörlerinin neler oldu¤unu daha önce belirtmifltik. Dünyan›n en
geliflmifl ülkesi Amerika dahil olmak üzere
geliflmifl ve geliflmekte olan ülkelerin en
önemli halk sa¤l›¤› sorunu olarak metabolik
sendrom kabul edilmektedir. ABD de 19881994 ve 1999-2000 de yap›lan istatistiki çal›flmalarda metabolik sendrom s›kl›¤›n›n gide-
TABLO 21-6. IDF taraf›ndan tan›mlanan araflt›rmalara esas al›nmas› gereken yeni metabolik
kriterler25
Anormal vucut ya¤ da¤›l›m›
Genel vucut ya¤ da¤›l›m› (DXA)
Central vucut ya¤ da¤›l›m› (CT/MRI)
Ya¤ dokusu biomarkerlar› (leptin, adiponektin)
Karaci¤er ya¤ içeri¤i (MRS)
Aterojenik dislipidemi
ApoB (veya non-HDL-kolesterol)
Küçük LDL partiküllleri
Disglisemi
OGTT
‹nsülin direnci (artm›fl açl›k glikozu d›fl›ndakiler)
Açl›k insülin / Proinsülin düzeyleri
HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment)
Bergman Minimal Model ile insülin direnci
Artm›fl serbest ya¤ asitleri
Vasküler regülasyon bozuklu¤u
Endotel disfonksiyonunun ölçümü
Mikroalbüminüri
Proinflamatuar durum
Artm›fl hs-CRP
Artm›fl inflamatuar sitokinler (TNF-_, IL-6)
Azalm›fl plazma adiponektin düzeyleri
Protrombotik durum
Fibrinolitik faktörler (PAI-1 vb.)
Koagülasyon faktörleri (fibrinojen vb.)
Hormonal faktörler
Hipofizer – Adrenal aks
Temel Kardiyoloji
764
Genetik
faktörler
Edinilmifl faktörler
Abdominal obezite
Ektopik lipitler
‹nflamasyon
Oksidatif Stres
Hiperglisemi
Çevresel faktörler
Diyet
Egzersiz
‹nsülin Direnci
Dislipidemi
Hiperinslinemi
RAAS
‹nflamasyon
Oksidatif stres
Vasküler disfonksiyon
VDKH proliferasyonu
ARteryel sertleflme
Vasküler tonus
Vazodilatasyon
Sadyum retansiyonu
H‹PERTANS‹YON
fiEK‹L 21-1. Metabolik sendrom kriteri birbiri aras›ndaki etkileflimi.
rek artt›¤› ve daha ciddi bir sorun haline geldi¤i toplam nüfus içindeki oran›n %23.5 den
%27 ye yükseldi¤i bununda 55 milyon Amerikal›n›n bu sendrom tan›s›n› ald›¤›n› vurgulam›fllard›r. Bu rakam›n 2005 y›l›nda 58 milyon oldu¤u ve hatta IDF kriterleri esas al›nacak olursa da 73 milyona ç›kabilece¤i söylenmektedir. Bat› toplumu ve geliflmekte olan
toplumlarda 2020 y›l›nda nüfusun %40 ›n›n
metabolik sendromdan etkilenece¤i öngörülmektedir. Rakamlara bak›nca sorunun halk
sa¤l›¤› aç›s›ndan ne kadar önemli oldu¤u görülmektedir.29 Metabolik sendrom s›kl›¤›ndaki bu dramatik art›fl›n nedeninin tip 2 diabet
ve obezite art›fl› oldu¤u biliniyor. Tahmini
hesaplamalara görede 2025 y›l›nda tüm dünyada 300 milyon diabet hastas›n›n olaca¤›
öngörülüyor. Kardiyovasküler hastal›klar ve
kardiyovasküler hastal›k eflde¤eri olarak kabul edilen diabet bugün dünyada mortalite
ve morbidite aç›s›ndan ilk s›rada yer almaktad›r. Böyle olunca da halk sa¤l›¤› ve bunun
getirdi¤i ekonomik yükte o derece önem arz
etmektedir.
Ülkelere göre MS s›kl›¤› çal›flmalar› daha
çok WHO ve NCEP ATP III kriterlerine göre
yap›l›rken bundan sonra çal›flmalarda NCEP
ATP III ve IDF kriterleri esas al›nacak gibi
görünmektedir. IDF kriterleri esas al›nd›¤› zamanda MS olgu say›s›n›n san›landan daha
yüksek ç›kaca¤› öngörülmektedir.
Kanada da yap›lan bir çal›flmada NCEP
ATP III kriterlerine göre MS s›kl›¤› %25.8 30,
Finlandiya da erkekler aras›nda yap›lan di-
Metabolik Sendrom
abet ve KVS hastal›¤› olanlar ç›kar›ld›ktan
sonra 42-60 yafl grubunda MS s›kl›¤› erkelerde NCEP ATP III kriterlerine göre %8.8 WHO
kriterlerine göre %14.2 bulunmufltur.31 Çin
toplumunda 35-74 yafl grubu esas al›narak
yap›lan bir çal›flmada MS s›kl›¤› %13.7 verilmifltir (fiekil 21-2).32 Metabolik sendrom s›kl›¤› baz› populasyonlarda kad›nlarda daha
fazla iken baz› populasyonlarda ise erkeklerde daha fazlad›r. Genel olarak tüm etnik yap›lar ele al›nd›¤› zaman ise her iki cinsiyette
de metabolik sendrom s›kl›¤›n›n yaflla birlikte artt›¤›n› söylemek mümkündür.33 Örne¤in
yafla göre s›kl›¤a bak›ld›¤› zaman 20-39 yafl
grubu erkeklerde %10.7 kad›nlarda %18 iken
60 yafl üzeri grup al›nd›¤› zaman bu oranlar
s›ras›yla %39.7 ve %46.1 olmaktad›r (fiekil 212). Genel olarak bak›ld›¤› zaman metabolik
sendrom s›kl›¤› toplumlar aras›nda belirgin
farkl›l›klar göstermektedir (fiekil 21-3). Bu
grafikte de görüldü¤ü gibi ülkemizde NCEP
ATP III kriterleri esas al›narak yap›lan çal›flmalarda da MS s›kl›¤› erkeklerde 23.7 kad›nlarda 39.1 olarak verilmifltir.34 Yine ülkemizde WHO kriterleri esas al›narak obez çocuk
ve gençler üzerinde yap›lan bir baflka çal›flmada ise MS s›kl›¤› %27.2 bulunmufltur. Yafl
gruplar›na göre bak›ld›¤›nda 7-11 yafl grubunda %20; 12-18 yafl grubunda ise %37,6
bulunmufltur. Çocuklarda cinsiyet fark› etkili
saptanmam›flt›r.35
Avrupa’dan yap›lan çal›flmalar da yafl standardizasyonu uygulanarak de¤erlendirildi¤i
zaman MS s›kl›¤› diabetik olmayan erkeklerde %15.7 kad›nlarda ise %14.2 olarak verilmektedir. Yine ayn› çal›flmalarda MS s›kl›¤›n›n 30 yafl›ndan sonra belirgin olarak artmaya bafllad›¤› erkeklerde 50-70 yafl kad›nlarda
ise 60-80 yafl grubunda zirve yapt›¤› vurgulanm›flt›r.36
765
MOD‹F‹YE ED‹LEB‹L‹R R‹SK
FAKTÖRLER‹
Metabolik sendrom gelifliminde önemli
rolü oldu¤u gösterilen sedanter yaflamla birlikte afl›r› kiloluluk ve obezite ve aterojenik
diyet MS’ un modifiye edilebilir risk faktörleri olarak görülmektedir. Epidemiyolojik çal›flmalar göstermifltir ki artm›fl karbonhidrat al›m› ve azalm›fl fiber al›m›n›n metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü vard›r.37 Fiziksel aktivitenin de metabolik sendrom gelifliminde önemli bir rolü oldu¤u kabul edilmektedir. Haftada 10 dakikadan az egzersiz
yapanlarla 1 saatten fazla egzersiz yapanlar
karfl›laflt›r›ld›¤› zaman egzersizi fazla olan
grupta MS geliflme olas›l›¤› %64 daha düflük
bulunmufltur.38 Art›k flunu kesin olarak biliyoruz ki afl›r› kilo ve obezite MS s›kl›¤›n› artt›rmaktad›r. Vucut kitle indeksi (VK‹) ne göre bak›ld›¤›nda: normal (VK‹<25), kilolu
(25<VK‹<29.9), obez (VK‹>30) MS s›kl›¤› s›ras›yla erkeklerde %4.6, %22.4 ve %59.6, kad›nlarda %6.2, %28.1 ve %50 bulunmufltur.
Bu nedenledir ki özellikle son IDF tan›mlamas›nda obezite MS tan› kriterleri aras›nda
olmazsa olmaz olarak yerini alm›flt›r.39 Artm›fl VK‹, yüksek karbonhidratl› beslenme ve
düflük fiziksel aktivite üçü bir arada olunca
MS geliflme olas›l›¤› çok daha yüksek olmaktad›r.
METABOL‹K SENDROM VE
KARD‹YOVASKÜLER
HASTALIK R‹SK‹
Birçok epidemiyolojik çal›flmalar göstermektedir ki, gerek WHO, gerek NCEPATP III
kriterlerine göre MS varl›¤› böbrek hastal›¤›,
diabet ve kardiyovasküler hastal›k morbidite
ve mortalitesini ve tüm nedenlere ba¤l› mortaliteyi artt›rmaktad›r.40 NCEP ATP III kriter-
766
Temel Kardiyoloji
fiEK‹L 21-2. Yafl ve cinsiyet ve co¤rafi bölgeye ba¤l› metabolik sendrom s›kl›¤›.
Çin
35
Hin
-74
dis
tan
>2
0
‹ra
n>
20
Fin Om
an
lan
>
2
diy
a4 0
2
‹rla
-60
nd
a5
‹ng
0-6
ilte
9
re
45
-64
Tü
rki
y
e
Av
>3
us
1
tur
ya
Fra
>2
4
ns
a3
0-6
4
AB
D>
20
Ko
re
30
-80
(NHANES 1999-2000 ABD ve InterASIA Çin) çal›flmas› . Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444–9 and Gu D et al. Lancet
2005;365:1398–1405.)
fiEK‹L 21-3. ATP III kriterlerine göre farkl› ülkelerde metabolik sendrom s›kl›¤›
(Gu D et al. Lancet 2005;365:1398–1405; Eckel et al. Lancet. 2005;365: 1415–28;
ve Ford E et al. Diabetes Care. 2004;27:2444–9.)
Metabolik Sendrom
lerine göre MS olgular›nda 10 y›ll›k koroner
olay geliflme riski %10-20 aras›ndad›r. Metabolik sendrom d›fl› ve metabolik sendrom olgular› kardiyovasküler hastal›k geliflme riski
bak›m›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda %30 ile %40
oran›nda metabolik sendrom olgular›n›n daha fazla kardiyovasküler hastal›k geliflme riskine sahip olduklar› saptanm›flt›r.41 Mortalite
oranlar›nda ise %30 ile %100 aras›nda de¤iflen art›fllar verilmifltir. Çal›flmalar aras›ndaki
bu kadar farkl› sonuçlar›n nedenini ise çal›flma populasyonlar›n›n, çal›flma sürelerinin ve
MS tan› kriterlerinin (WHO veya ATP III)
farkl› al›nmas›na ba¤l› olarak aç›klanmaktad›r. Geliflmifl ülkelerde kardiyovasküler hastal›k s›kl›¤› ile MS aras›nda s›k› bir korelasyon
vard›r. Metabolik sendrom olgular›nda koroner kalp hastal›¤›ndan ölüm 3 kat, kardiyovasküler hastal›klardan ölüm ise 1.8 kat daha
s›k görülmektedir.42 Son y›llarda MS epidemisi diye bir tan›mlamadan da söz edilmeye
bafllanm›flt›r. Özellikle Amerikal›lar›n bu konuda genifl toplumsal çal›flmalar› var olup
64.4 milyon vatandafllar›n›n kardiyovasküler
hastal›¤› oldu¤unu ve bunlar›nda nerdeyse
tamam›na yak›n›nda MS oldu¤unu bildirmektedirler. Amerika da 2000 y›l› istatistiklerine
göre tüm ölümler aras›nda kardiyovasküler
ölümler %38.5 ile birinci s›rada yer al›rken
2004 y›l› fiyatlar› ile kardiyovasküler hastal›klar›n y›ll›k maliyetini 368.4 milyar dolar olarak verilmektedir.43 Görüldü¤ü üzere kardiyovasküler hastal›klar gerek s›kl›¤› gerekse
maliyeti bak›m›ndan çok ciddi bir sorun olarak karfl›m›zda durmaktad›r. Kardiyovasküler
hastal›klar yafll› nüfusun hastal›¤› gibi görülmekle birlikte asl›nda rakamlar bunun tersini
söylemektedir. Hasta populasyonunun %50
si 65 yafl alt›ndayken mortalite grubunun ise
%15 i 65 yafl alt›ndad›r. Görülen o dur ki kardiyovasküler hastal›k yafll›lar de¤il gençlerin
hastal›¤› olma yönünde h›zla erken yafllara
767
do¤ru kaymaktad›r. ‹flte bu noktada karfl›m›za ç›kan en önemli faktörün toplumlarda fliflmanlama e¤iliminin h›zla art›yor olmas›d›r.
Obezite son yap›lan IDF MS tan›mlamas›nda
olmazsa olmaz olarak kabul edilmektedir. Bu
durumda obezite ve MS kardiyovasküler hastal›k gelifliminde önemli bir faktör olarak karfl›m›zda durmaktad›r. Bu da bize MS ile mücadelenin ne derece ciddiyetle yap›lmas› gerekti¤ini göstermektedir. Metabolik sendromla ilgili daha fazla ve güvenilir halk sa¤l›¤›
verileri elde edilmeli ve bu veriler ›fl›¤›nda
daha s›k› önleyici tedbirler al›nmal›d›r. Özellikle obezite genç nüfus aras›nda epidemi halini ald›¤›na göre obeziteyle mücadele daha
etkin yap›lmal›d›r.
METABOL‹K SENDROM VE
KRON‹K BÖBREK HASTALI⁄I
Hiper hemodinamik durum, bozulmufl
natriürez, artm›fl glomeruler filtrat yükü, insülin direnci, endotel disfonksiyonu, kronik inflamasyon, ve protrombotik durumlar do¤rudan veya birbirleriyle etkileflerek metabolik
sendrom olgular›nda böbrek hasarlanmas›na
yol açmaktad›rlar. NHANES III çal›flmas›nda
glomeruler filtrasyon h›z› 60ml/dakika alt›nda olan 6217 hasta incelendi¤inde metabolik
sendrom komponent say›s› ile böbrek hastal›¤› geliflme olas›l›¤› aras›nda güçlü bir korelasyon bulunmufltur (44). Metabolik sendrom
olgular›nda olmayanlara göre kronik böbrek
yetmezli¤i geliflme ihtimalinin 2.2 kat daha
fazla oldu¤u saptanm›flt›r. Birçok çal›flmada
kronik böbrek hastal›¤› mikroalbüminüri ve
metabolik sendrom aras›ndaki ba¤›nt› gösterilmifltir. Metabolik sendrom komponentleri
say›s› ile kronik böbrek yetmezli¤i geliflme
s›kl›¤› aras›ndaki güçlü korelasyon unutulmamal›d›r. Diabetik olmayan eriflkinlerde insü-
768
Temel Kardiyoloji
lin direnci ve hiperinsülinemi kronik böbrek
yetmezli¤i gelifliminde önemli prediktörler
olarak verilmektedir. Obezite, proteinüri,
nefrotik sendrom ve metabolik sendrom birlikteli¤i klinik prati¤imizde s›kl›kla karfl›m›za
ç›kmaktad›r. Obez kiflilerde yap›lan otopsi
çal›flmalar›nda glomerulomegali ve fokal segmental glomeruloskleroz saptanm›flt›r. Yak›n
zamanda sonuçlar› verilen renal biyopsi çal›flmas›nda 10 y›ll›k takipte obezite ba¤›ml›
glomerulopati s›kl›¤›n›n 10 kat daha fazla oldu¤u gösterilmifltir.45
Metabolik sendromda böbrek hasar›n›n
mekanizmas› ise flu flekilde aç›klanmaktad›r.
Yap›lan araflt›rmalarda renal vasküler direncin azald›¤› ve renal kan ak›m›n›n, glomeruler filtrasyon h›z›n›n artt›¤›, sodyum at›l›m›n
bozuldu¤u, ve kan bas›nc›n›n yükseldi¤i gösterilmifltir.46 Obezite olgular›nda, sempatik sinir sistemi ve RAAS aktivasyonu ve natriüretik peptitlerin blokaj›, leptin ve insülin direnci hepsi birlikte renal sodyum retansiyonuna
ve sonuç olarak hiperdinamik duruma neden
olmaktad›r.46 Artm›fl arteriyel bas›nc›n intraglomerular kapillere anormal etkisi ile afferent
arteriollerde dilatasyon ile transkapiller bas›nç fark›n› artt›r›r ki bu da filtrasyon fraksiyonunun artmas›na neden olur. Artm›fl filtrasyon fraksiyonu peritubuler arteriollerde post
glomeruler onkotik bas›nc› artt›r›r ki buda
NaCl reabsorbsiyonunu artt›rarak makula
densada NaCl sekresyonunu azalt›r. Böylelikle feed-back etki ile volum ekspansiyonuna
ra¤men renal vasküler dilatasyon, GFR art›fl,
ve RAAS stimülasyonu olur. Bu kompansasyon mekanizmas›n›n amac› tubuler reabsorsiyon ile sodyum dengesini sabit tutmakt›r. Ancak süreklilik arz eden glomeruler hiperfiltrasyon ve metabolik sendromun di¤er komponentlerinin de etkisiyle proteinüri ve progresiv renal hasar oluflur.46
‹nsülin direkt ve indirekt yollardan vazodi-
latatör etkiye sahiptir. ‹nsülin direnci geliflti¤i
zaman bu vazodilatatör etkisinin bozulmas›
sonucu vazokonstriksiyona yol açarak kan
bas›nc›n›n yükselmesine neden olur. Metformin, rosiglitazon gibi insülin direncini düzelten ilaçlar›n kullan›lmas›nda kan bas›nc› düflüflünün nedeni budur. Hiperinsülinemi
preglomeruler vazodilatasyon ve glomeruler
hipertansiyona yol açar. Ayr›ca glomeruler
kapiller permeabiliteyi artt›r›r, glomeruler hipertrofiye yol açar ve mezengial hücrelerden
matriks glikoprotein sentezini de artt›r›r.47 ‹nsülin direnci ve hiperinsülinemi olgular›nda
diabet ve diabetik nefropatinin klinik olarak
ortaya ç›kmas› için 10-20 y›l gibi bir süreye
ihtiyaç vard›r. Görüldü¤ü gibi uzun y›llar etkisi sinsi olabilmektedir.
Metabolik sendrom olgular›nda düflük derecede kronik inflamatuar bir durum oldu¤u
bilinmektedir. Metabolik sendrom olgular›nda hs-CRP, PAI-1, fibrinojen düzeyinin yüksek olmas› bu kronik inflamasyon prosesini
do¤rulamaktad›r. Kronik inflamasyonunda
endotel hasar›, renal hasar ve ateroskleroza
yol açt›¤› bilinmektedir. Adipositler ve makrofajlardan pek çok hormon ve sitokinlerin
salg›land›¤›, kronik inflamasyon sürecinin de
bu mediatörler (TNF alfa, IL-6, vs) arac›l›¤› ile
iflledi¤i vurgulanmaktad›r. Bu mediatörler renal hasar ve ateroskleroz gelifliminde önemli
role sahiptirler.
Obezite olgular›nda renal hasar› gösteren
ilk klinik kan›t mikroalbüminüridir. Obez kifliler zay›flat›ld›¤› zaman bu mikroalbüminürinin kaybolmas› da obezitenin renal hasarlanma üzerine olan etkisini göstermektedir.
Mikroalbüminüri ayn› zamanda sistemik endotelial disfonksiyonu gösteren bir parametre olarakta kabul edilmektedir. Mikroalbüminüri, kardiyovasküler hastal›k morbidite ve
mortalitesini ba¤›ms›z olarak etkileyen modifiye edilebilir bir risk faktörü olarak kabul
Metabolik Sendrom
görmektedir. WHO’nun MS tan› kriterleri aras›nda da yerini korumaktad›r. Mikroalbüminürinin kontrol alt›na al›nmas› ile kardiyovasküler hastal›k ve kronik böbrek hastal›¤› riski de düflürülmektedir. Klinik çal›flmalar mikroalbüminüri ile obezite, insülin direnci, glikoz intolarans›, dislipidemi, hipertansiyon ve
sol ventrikül hipertrofisi aras›nda iliflki oldu¤unu göstermektedir. Dolay›s›yla bu klinik
durumlar›n kontrol alt›na al›nmas›yla mikroalbüminürinin düzeldi¤i gösterilmifltir (48).
Metabolik sendromda renal hastal›k geliflim
mekanizmalar› fiekil 21-4 de flematize edilmifltir.45
769
METABOL‹K SENDROM VE
H‹PERTANS‹YON
Metabolik sendrom tan› kriterleri aras›nda
yer alan hipertansiyon ayn› zamanda s›kl›¤›
MS olgular›nda olmayanlara göre daha s›kl›kla oluflmaktad›r. Metabolik sendromda hipertansiyon geliflim mekanizmas› fiekil 21-4 de
görüldü¤ü gibi renal parametreler ve sempatik aktivite üzerinden oluflmaktad›r. Obezite
ba¤›ml› hipertansiyonda anahtar rolü renal
sodyum reabsorbsiyonu ve ekstrasellüler volüm art›fl› oynar. Obez olgularda renal sodyum at›m› ve al›m aras›ndaki denge al›m lehine bozulunca tuz retansiyonu oluflur. Tuz
retansiyonu ise sempatik sinir sistemi (SSS)
ve RAAS aktivasyonunda önemli bir role sahiptir. SSS ve RAAS aktivasyonu ise insülin
Abdominal obezite/‹nsülin direnci
‹nsülin
Glikoz
FFA ve TG
HDL
SSS ve RAAS aktivitesi
ANP aktivitesi
‹nflamasyon
‹ntrarenal
Hidrostatik
bas›nç
RVR, RBF
GFR
Filtrasyon
NaCI reabsorbsiyonu
HTN
Tubuluglomeruler
RVR
Bozulmufl natriürez
Hiperfiltrasyon
Glomeruler
Permeabilite
Lipotoksisite
Proteinüri
KBY/SDBY
Endotel hasar›
Mesangial matriks
Tubulointertisyel
fiEK‹L 21-4. Metabolik sendromda böbrek yetmezli¤i geliflim mekanizmas›.
FFA: serbest ya¤ asiti, TG: trigliserit, HDL: yüksek dansiteli lipoprotein, SSS: sempatik sinir sistemi, RAAS: renin anj›otensin aldosteron sistemi, ANP: atrialnatriüretik peptit, RVR: renal vasküler rezistans, RBF: renal kan ak›m›, GFR: glomeruler filtrasyon h›z›, HTN:
hipertansiyon, KBY: kronik Böbrek yetmezli¤i, SDBY: son devre böbrek yetmezli¤i 45
770
Temel Kardiyoloji
direnci ve hiperinsülinemi gelifliminde önemlidir. Bu ve benzer mekanizmalar ile hipertansiyon olgular›nda neden insülin direnci ile
karfl›lafl›ld›¤› aç›klanmaktad›r.
Nöral refleks arteriel bas›nç regülasyonunda önemli bir role sahip olup ayn› zamanda
böbreklerde sodyum at›l›m›nda da önemli
rolü vard›r. Obez olgularda artm›fl sempatik
aktivite artm›fl hipertansiyon, aritmi ve angina pektoris demektir.
Leptin 167 amino asitten oluflan adipoz
doku menfleili bir hormondur. Leptin asl›nda
sempatik aktivasyonla enerji üretimini artt›rarak ya¤ dokusu azalmas› ve kilo kayb›na neden olur. Serum leptin düzeyi ve ya¤ kitlesi
aras›ndaki iliflki obezlerde bozulmufl olup
burada leptin direncinden söz edilir. Leptinin
sempatik aktivite yan›s›ra renal hemodinami,
vasküler tonus, vasküler volüm ve arteriel
bas›nç üzerinde de önemli etkileri vard›r.
Leptin kan bas›nc› üzerine sempatik tonusu
uyarmas›yla artt›r›c› rolünü gösterirken bir
baflka mekanizma ile, ki bunlar, nitrik oksit
üretimi ve natriürezi artt›rmas›yla da kan bas›nc›n› düflürücü etki gösterir.49 Nitrik oksit
sentezinin bozulmas› leptinin hipertansif etkisini artt›r›r. Metabolik sendrom olgular›nda
endotel disfonksiyonu geliflme olas›l›¤›n›n
yüksek olmas› ve dolay›s›yla nitrik oksit sentezinin bu flekilde de azalmas›yla leptinin
kan bas›nc› artt›r›c› etkisi belirgin hale gelmektedir. Bu mekanizmada obezlerde hipertansiyon geliflme s›kl›¤›n›n neden yüksek oldu¤unun farkl› bir aç›klamas›d›r.
Sistemik kan bas›nc› regülasyonunda RAAS önemli bir faktördür. RAAS sadece volüm
art›fl› ve tuz retansiyonu ile de¤il obez olgularda özellikle ya¤ dokusu kaynakl› sitokinler
ve hormonlarla da aktive olmaktad›r. Obez
olgularda plazma aldosteron düzeyinin normal kiflilere göre çok yüksek oldu¤u bilinmektedir. Ayr›ca VK‹ ile leptin, plazma anji-
otensin, renin ve anjiotensin dönüfltürücü enzim aktivitesi aras›nda güçlü bir korelasyon
oldu¤u da söylenmektedir.50 Bu hormon ve
enzimlerin otokrin ve parakrin etkileri obezite ve hipertansiyon gelifliminde önemli rolleri oldu¤u düflünülmektedir.
Metabolik sendromda hipertansiyon gelifliminde hiperinsülinemi ve insülin direncinin, dislipideminin, kronik inflamasyon ve
inflamatuar sitokinlerin, oksidatif stresin ve
mikroalbüminürinin de farkl› ve karmafl›k
mekanizmalarla etkili olduklar› söylenmektedir.51
Sonuç olarak metabolik sendromda hipertansiyon geliflimi karmafl›k ve kompleks mekanizmalarla olmaktad›r. Metabolik sendrom
kriterleri aras›nda yer alan hipertansiyon metabolik sendrom gelifliminde önemli role sahip di¤er parametrelerin etkisiyle bir sonuç
olarak ta karfl›m›za ç›kabilmektedir.
METABOL‹K SENDROM VE
YA⁄ DOKUSU
Ya¤ dokusu da¤›l›m› obezite ba¤›ml› mortalite ve morbiditenin önemli bir prediktörüdür. Ya¤ dokusu da¤›l›m›n› genetik, çevresel
faktörler ve hormonal denge belirlemektedir.
Bu nedenle kad›n ve erkekte ya¤ dokusu da¤›l›m› farkl›l›k gösterir ki bölgesel ya¤ dokusunun fonksiyonlar› da farkl›l›k gösterir. Kad›nda gluteofemoral ya¤ dokusu fazla iken
erkekte intraabdominal ya¤ dokusu daha fazlad›r. Abdominal obezite de kardiyovasküler
hastal›klar›n önemli bir risk faktörüdür. Obezitenin insülin direnci, tip 2 diabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastal›k gelifliminde
önemli etkisi vard›r.52 Ya¤ dokular› aras›nda
beyaz ya¤ dokusu kompleks ve aktif bir endokrin doku olarak kabul edilmektedir. Bu
dokudan birçok immunomodülatör medi-
Metabolik Sendrom
atörler salg›lanmaktad›r ki bu mediatörler insan metabolizmas› ve vasküler biyolojinin regülasyonunda önemli roller oynamaktad›r.
Bu bioaktif moleküllerin tamam› adipokinler
olarak bilinir. Ya¤ dokusundan salg›lanan
adipokinler: leptin, adiponektin, TNF-α, resistin, angiotensinojen, IL-6, PAI-1, CRP. Bunlar›n bir k›sm› otokrin ve parakrin etkili iken
bir k›sm›da dolafl›ma kat›larak baz› dokularda (karaci¤er, kas, endotel) önemli etkiler
yaparlar. Bu adipokinlerin üretimindeki regülasyonun bozulmas› obezite ba¤›ml› MS, insülin direnci, tip 2 diabet, hiperlipidemi ve
vasküler hastal›k gelifliminde önemli rol oynar. Kardiyovasküler hastal›k ve insülin direnci gelifliminde bu adipokinlerin rolü büyüktür.
Adiponektin, adipositlerden salg›lanan glikoz ve lipit metabolizmas›nda önemli role sahip bir mediatördür. Serum adiponektin düzeyi ve kardiyovasküler hastal›k ve vasküler
inflamatuar markerlar (CRP,PAI-1, fibrinojen), endotel fonksiyonu, hipertansiyon ve
metabolik sendrom aras›nda ters bir korelasyon vard›r.53 Adiponektin düzeyi düflükse
kardiyovasküler hastal›k insidans› yüksektir.
Sigara adiponektin düzeyini düflürüp oksidatif stresi artt›r›rken seks steroidleri adiponektin düzeyini artt›r›r. Özellikle menopoz sonras› metabolik sendrom geliflen kad›nlarda
adiponektin düzeyi düflük saptanmaktad›r.
Leptin organizmada ya¤ asidi ve glikoz
metabolizmas› üzerinde önemli modülatör
rolü olan bir mediatördür. Leptin düzeyi yüksek olan olgularda kardiyovasküler hastal›k
ve MS oran› düflük iken leptin düzeyi düflük
olan olgularda ise hastal›k oran› yüksektir.
Visfatin yeni tan›mlanm›fl ve viseral ya¤
dokusu fazla olanlarda plazma düzeyide yüksek olan adiposit kaynakl› bir adipokindir.
Karaci¤er, kas ve ya¤ dokusunda insülin
benzeri etki gösterir. Obezite, insülin direnci
771
ve MS gelifliminde rolü oldu¤u düflünülmektedir.54
Ya¤ metabolizmas›, da¤›l›m› ve depolanmas› konusunda esas rolü glikokortikoidler
oynar. Metabolik sendrom ve Cushing sendromu aras›nda birçok benzerlik olmas›na ra¤men Cushing sendromunda adrenal kaynakl›
plazma glikokortikoid düzeyi çok yüksek
iken metabolik sendroma ba¤l› obezitelerde
yüksek de¤ildir.55 Ancak metabolik sendrom
olgular›nda viseral ya¤ dokusundan 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz sekresyonu artmaktad›r. Bu enzimde aktif olmayan kortizolü aktif kortizol haline dönüfltürerek hücre içi
glikokortikoid düzeyini artt›rmaktad›r. 11-betahidroksisteroid dehidrogenaz enziminin viseral ya¤ dokusunda yüksek oldu¤u ve MS’
un metabolik komponentlerinin gelifliminde
esasl› rolü oldu¤u bu nedenle de bu enzimin
blokaj›n›n MS geliflimini önleyebilece¤i yönünde tedavi edici çal›flmalarda yap›lmaktad›r.
Obez kiflilerde serbest ya¤ asitleri düzeyi
de çok yüksektir. Bu ya¤ asitlerinin kayna¤›
olarakta viseral ya¤ dokusu gösterilmektedir.
Serbest ya¤ asitlerinin plazma konsantrasyonu katekolaminler, insülin ve adipokinler taraf›ndan kontrol edilir.56 Ya¤ asitlerinin afl›r›
yükselmesi insülin sekresyonunu artt›r›r ve
pankreasta lipotoksisite ve beta hücre apoptozisine yol açar. Di¤er yandan artm›fl insülin
sekresyonu ile insülin direnci oluflur. Ayr›ca
diabetik kardiyomiyopati gelifliminde serbest
ya¤ asitlerinin rolü oldu¤u ileri sürülmektedir.57 Serbest ya¤ asitlerinin oksidatif stres ve
proinflamatuar sitokinlerin üretimindeki rolü
ile de vasküler fonksiyonlar›n bozulmas› ve
ani kardiyak ölümde de rolü oldu¤u vurgulanmaktad›r. Serbest ya¤ asidi metabolizmas›
bozukluklar›n›n düzeltilmesiyle metabolik
sendromun baz› komponentlerinin önlenebilece¤i vurgulanmaktad›r.56
772
Temel Kardiyoloji
Viseral obezite olgular›nda düflük derecede kronik inflamasyondan söz edilmektedir.
Bu düflüncenin nedeni ise bu olgularda CRP,
IL-6, TNF-α ve fibrinojen düzeyinin yüksek
saptanmas›d›r. Bu düflük inflamatuar durum
MS içinde önemli olup diabet geliflimi ve vaskülopatilerden (strok, periferik arter hastal›¤›,
koroner kalp hastal›¤›) sorumlu tutulmaktad›r
(58). Viseral obezite olgular›nda adipositlerden inflamasyonda rolü olan adipokinler
(TNF-α, IL-6, PAI-1, angiotensinojen) sekrete
edilmektedir.
Ya¤ dokusu kaynakl› mediatörler üzerine
yo¤un araflt›rmalar son y›llarda bir hayli artm›flt›r. Bu araflt›rmalar›n neticesinde tan›mlanan mediatör say›s› ve etkiledikleri patolojik
durumlarda artmaktad›r. Özellikle günümüzde ya¤ dokusu kaynakl› adipokinlerin viseral
obezite, kardiyovasküler olaylar, vaskülopatiler, sistemik inflamasyon, dislipidemi ve tip
2 diabet geliflimindeki rolleri ispatlanm›flt›r.
Bu adipokinlerin sekresyon ve y›k›l›m› aras›ndaki denge MS olgular›nda belirgin olarak
bozulmufltur. Adiposit biyolojisi ve adipositlerden salg›lanan adipokinler üzerine yap›lan araflt›rmalar MS tedavi seçeneklerinde
yeni bir alan olarak görülmektedir. Farmakoloji sanayinin bu saha üzerinde yo¤un çal›flmalar› var olup belki de ilerki y›llarda MS tedavisinde adipokinler üzeriden etkisini gösteren yeni tedavi alternatifleri klini¤e sunulacakt›r.
yolojik yan›t› olarak tan›mlayabiliriz. ‹nsülin
direnci gelifliminde rolü olan etkenleri s›ralayacak olursak; yaflam sitili (sigara, sedanter
yaflam), lipoproteinler (artm›fl apoB, azalm›fl
apoA-1, artm›fl küçük LDL partikülleri, azalm›fl HDL, artm›fl apoC), protrombotik durum
(artm›fl fibrinojen, artm›fl PAI-1, artm›fl viskozite), inflamatuar markerlar (artm›fl IL-6,
TNFα, lökosit, CRP, resistin, azalm›fl adiponektin), vasküler bozulma (mikroalbüminüri), di¤er nedenler (artm›fl ürik asit ve homosistein düzeyi, nonalkolik steatohepatit, polikistik over, obstriktif uyku apne) olarak s›ralayabiliriz (1). MS’ un vazgeçilmez tan› kriterlerinden viseral obezitenin varl›¤›nda baz›
kardiyovasküler risk faktörlerinin s›kl›kla efllik etti¤i bilinmektedir. Bu risk faktörleri Tablo 21-7 de özetlenmifl olup insülin direnci bu
risk faktörleri aras›nda ilk s›rada yer almaktad›r.59 Obezite de insülin direnci prereseptör,
reseptör ve postresptör olmak üzere fakl›
aflamalarda birden fazla mekanizmayla oluflmaktad›r. Bu mekanizmalar Tablo 21-8 de
TABLO 21-7. Viseral obeziteye efllik eden
kardiyovasküler risk faktörleri
‹nsülin direnci / Hiperinsülinemi
Serum HDL kolesterolü düflük olmas›
Serum TG düzeyi yüksek olmas›
sLDL partikülleri
Artm›fl serum fibrinojen düzeyi
METABOL‹K SENDROM VE
‹NSÜL‹N D‹RENC‹
‹nsülin direnci, hiperinsülinemi ile karakterize olup glikoz tolerans bozuklu¤una yol
açarak MS geliflimde anahtar rol oynayan
önemli bir patolojik durumdur. ‹nsülin direncini hedef organlar›n insüline bozulmufl bi-
Artm›fl PAI-1 düzeyi
Artm›fl CRP
Artm›fl TNF-α
Artm›fl IL-6
Mikroalbüminüri
Hiperviskozite
Prematüre ateroskleroz
Artm›fl sistolik ve diyastolik kan bas›nc›
Metabolik Sendrom
773
TABLO 21-8. ‹nsülin direnci mekanizmalar›
Pre-reseptör defektler
Post-reseptör defektler
‹nsülin etkisiyle glikozun iskelet kas›na geçflinin azalmas›
Artm›fl reaktif oksijen metabolitlerinin
translolaksyonu
Azalm›fl nitrikoksit sal›n›m›
Vasküler bozulma
Vasküler hipertrofi
Artm›flvazokonstriksiyon
Azalm›fl PI3K-Akt arac›l› uyar›
Azalm›fl Plasma membran› GLUT-4 ve
özetlenmifltir.60 Serbest ya¤ asitleri de ya¤
dokusu d›fl›ndaki dokularda y›¤›larak insülin
direnci ve dolay›s›yla glikoz tolerans bozuklu¤u geliflmesinde önemli katk›da bulunurlar.
Ya¤ asitlerinin hücre içi y›¤›l›m› toksik metabolitlerin afl›r› üretimine yol açar ki buda insülin etki mekanizmas›n›n bozulmas›na katk›da bulunur. Adipositlerden salg›lanan adipositokinlerden bir k›sm› (Adiponektin, resistin, leptin, TNF-α, ve IL-6) özellikle periferal
dokularda lipotoksisiteye yol açarak insülin
direnci geliflmesine neden olurlar. Adiponektin asl›nda insülin duyarl›l›¤›n› artt›ran anti
inflamatuar ve anti aterojenik özelli¤i olan
adiposit kaynakl› bir plazma proteinidir.
Obez kiflilerde adiponektin düzeyinin düflük
oldu¤u kiflinin kilo vermesiyle ise normal de¤erlere yükseldi¤i saptanm›flt›r.61 Dolafl›mdaki adiponektin düzeyi ile hiperinsülinemi ve
insülin direnci aras›nda bir korelasyon oldu¤u da görülmüfltür.
‹nsülin direnci gelifliminde genetik ve çevresel faktörlerinde önemli bir rolü vard›r.
Özellikle geneti¤in rolünün %30-40 oldu¤u
söylenmektedir.62 Metabolik sendrom olgular›nda karaci¤er ve ya¤ metabolizmas›yla ilgi-
Azalm›fl glikojen sentaz aktivitesi
Artm›fl oksidatif stres
Artm›fl intramiyocellüler lipit
‹skelet kas› fiberlerinin de¤iflimi
‹skelet kas› insülin duyarl›l›¤›n›n azalmas›
Azalm›fl mitekondriyal içerik
li genetik çal›flmalar yap›lmaktad›r. Özellikle
PC-1, IRSs, PPAR- gibi moleküller üzerinde
çal›flmalar yo¤undur. fiekil 21-5 de diyet,
serbest oksijen radikalleri, adipokinler ve sitokinlerin insülin sekresyonu ve insülin direnci geliflimindeki etkileri flematize edilmifltir.52 fiekilde görüldü¤ü gibi normal yemek
al›m›ndan sonra IL-6, TNF-α üretiminde ve
plazma CRP düzeyinde bir art›fl olurken antiinflamatuar sitokinlerin (IL-4 ve IL-10) üretiminde azalma olur. TNF-α ve IL-6 oksidatif
strese yol açarak serbest oksijen radikallerinin düzeyini artt›r›rlar. Artm›fl oksidatif stres
NO, PGI2 ve adiponektin sal›n›m›n› bask›lar.
Bu da insülin direncine neden olur ki sonuç
olarak insülin sekresyonu artar. ‹nsülin yaln›zca plazma glikoz, lipit ve amino asit düzeyini ayarlamakla kalmaz ayn› zamanda da
anti inflamatuar etki göstererek TNF-α ve IL6 sekresyonunu bask›larken IL- 4 ve IL-10
düzeyini artt›r›r. Adiponektin insülin sekresyonu ve duyarl›l›¤›n› artt›r›rken pro- ve antiinflamatuar sitokinler aras›ndaki dengeyi düzenler. ‹nsülin, Long-chain polyunsaturated
fatty acids (LCPUFAs) oluflumunu ve bu ya¤
asitlerinin desatürasyonunu da artt›r›r. Ye-
774
Temel Kardiyoloji
fiEK‹L 21-5. Diyet, sitokinler, adipokinler, insülin aras›ndaki etkileflim52
mekten sonra artan TNF-α ve IL-6 sekresyonu fosfolipas A2 yi aktive ederek hücre
membran lipit havuzundan LCPUAs sal›n›m›
artt›r›rlar. LCPUFAs, TNF-α ve IL-6 sentezini
bask›layarak insülin direncini azalt›r. Böylelikle LCPUAs ters etki ile TNF-α ve IL-6 sekresyonunu da inhibe eder. ‹nsülin ve LCPUAs, eNO ve PGI2 sekresyonunu da uyararak
oksidatif stresi bask›larlar.
METABOL‹K SENDROM VE
D‹SL‹P‹DEM‹
NCEP ATP III tan› kriterlerine göre metabolik sendromun iki önemli kriteri serum TG
düzeyi yüksekli¤i ve HDL kolesterol düflüklü¤üdür. epidemiyolojik çal›flmalar ve lipit çal›flmalar› göstermifltir ki koroner kalp hastal›¤›
ile en iyi korelasyonu HDL kolesterol düzeyi
göstermektedir. HDL kolesterol düzeyi ile TG
düzeyi aras›nda ters iliflki vard›r, TG yüksek
Metabolik Sendrom
olanlarda HDL düflük saptanmaktad›r. Trigliserit yüksekli¤i ve HDL düflüklü¤ü, obezite,
sedanter yaflam, hiperglisemi, inflamasyon,
protrombotik durum ile birliktelik gösterir.
Yap›lan meta analizlerde TG yüksekli¤i ve
HDL düflüklü¤ünün aterosklerotik hastal›klar
için ba¤›ms›z risk faktörü oldu¤u saptanm›flt›r. Aterosklerozun majör risk faktörleri aras›nda yer alan LDL yüksekli¤i MS tan› kriterleri içine al›nmam›flt›r. ‹nsülin direnci ve hiperglisemisi olan olgularda TG düzeyi yüksek
saptan›rken bu olgularda dolafl›mdaki serbest
ya¤ asitleri düzeyide çok yüksektir.1 Serbest
ya¤ asitleri ya¤ dokusu ve di¤er dokulardan
hormon duyarl› lipaz ve lipoprotein lipaz enzim etkisiyle lipoliz sonucu artmaktad›r. ‹nsülinin bu enzimler üzerindeki etkisiyle lipolizi
inhibe edici rolü de vard›r. ‹nsülin direnci olgular›nda hiperglisemi ve dolay›s›yla dolafl›mdaki insülin düzeyi belirgin olarak artar. ‹nsülin düzeyinin belirgin olarak artmas› sonucu
ya¤ dokusunda insülin duyarl› reseptörlerin
doyuma ulaflmas› nedeniyle insülinin lipolizi
inhibe edici etkisi azald›¤›ndan bu olgularda
lipoliz h›zlanmaya bafllar ve sonuç olarak dolafl›mdaki serbest ya¤ asidi miktar› belirgin artar. Ayr›ca yüksek insülin düzeyi nedeniyle
periferde lipoprotein lipaz aktivitesinin artmas› sonucu TG düzeyide yükselir. Dolafl›mda
artan serbest ya¤ asitleri karaci¤er taraf›ndan
tutularak TG ile birlikte VLDL sentezinde kullan›l›r. Böylelikle VLDL düzeyide yükselmeye
bafllar. Bu ve benzeri mekanizmalar ile MS da
lipoprotein mekanizmalar› etkilenerek aterojenik dislipidemi oluflur. “Lipit triad›” da denen (düflük HDL, yüksek TG, artm›fl düflük
partiküllü LDL) aterojenik dislipidemi MS olgular›nda yayg›n olarak rastlanan kriterdir.
Obez MS olgular›nda hepatik lipaz aktivitesi
yüksek bulunmufltur. Hepatik lipaz enziminin
HDL metabolizmas›nda da etkisi oldu¤u düflünülmektedir. Bu enzim düzeyi yüksek olan
olgularda HDL parçalanmas›n›n h›zl› oldu¤u
775
özellikle HDL2 düzeyinin düfltü¤ü görülmektedir. HDL2 nin apoAI içeri¤i daha yüksek
olup dokulardan kolesterol transportu için
daha etkilidir. HDL3 ün apoAI içeri¤i ise daha düflük olup kolesterol transportunda etkinli¤i de düflüktür. MS olgular›nda total HDL
düflüklü¤ünün yan›s›ra HDL alt gruplar› aras›nda da HDL3 lehine denge bozulmufltur. Bu
da HDL nin anti aterojenik etkisinin daha da
azalmas› demektir. Son y›llarda LDL yap›s› da
apoB100 içeri¤i bak›m›ndan incelenmekte
olup LDL nin de alt gruplar› oldu¤u ve özellikle apoB100 aç›s›ndan zengin olan küçük
partiküllü LDL nin daha aterojenik oldu¤u kabul edilmektedir. MS olgular›nda da küçük
LDL partikülleri yo¤un bulunmaktad›r. LDL
nin bu grubunun plazma yar›lanma ömrü de
uzun oldu¤undan ve küçük hacimli olmalar›ndan dolay› da vasküler endotele penetrasyonlar› çok daha kolay ve yo¤un olup intima
alt›nda birikmeye bafllamaktad›r. ‹ntima alt›na
geçen LDL okside olarak inflamasyona yol
aç›p ortama makrofajlar› çekmekte ve köpük
hücre oluflumunu artt›rmaktad›r. Bu da ateroskleroz geliflim ve ilerlemesinde çok önemli bir etken olarak kabul edilmektedir. Bu mekanizmalardan da anlafl›ld›¤› üzere ateroskleroz patogenezinde çok önemli role sahip
olan küçük partiküllü LDL nin kardiyovasküler hastal›k s›kl›¤› ile de aras›nda do¤rusal, s›k› bir korelasyon vard›r.63
TEDAV‹
Metabolik sendrom tan›s› bir kez koyuldu¤u zaman oldukça agresif ve s›k› bir tedavi rejimi uygulanmas› flart›yla, metabolik sendroma ba¤l› geliflecek kardiyovasküler hastal›klar›n ve diabetin mortalite ve morbiditesi azalt›labilir. Hastalar›n tamam› öncelikli olarak tam
bir kardiyovasküler risk tayinine tabi tutulmal›d›r. Bu risk tayini sonucunda ç›kacak duruma göre tedavi yaklafl›mlar› belirlenir.25
776
Temel Kardiyoloji
1. Primer yaklafl›m: Uluslararas› diabet
federasyonu metabolik sendrom olgular› için
öncelikle sa¤l›kl› bir yaflam biçimi düzenlemesi önermektedir. Bu öneride:
– Orta düzeyde bir kalori k›s›tlamas› (ilk y›l
içinde kilonun %5-10 unu verebilecek)
– Orta düzeyde bir fiziksel aktivite art›fl›
sa¤lamak
– Diyet içeri¤ini (beslenme al›flkanl›klar›)
sa¤l›kl› yöne de¤ifltirmek.
2. Sekonder yaklafl›m: Yaflam biçimi de¤iflimi yeterli gelmeyen veya kardiyovasküler
hastal›k riski yüksek olan metabolik sendrom
olgular›nda ilaç tedavisi zorunluluk haline
gelebilir. ‹laç rejimini belirlerken de asl›nda
do¤rusu metabolik sendromun altta yatan
mekanizmas›na göre davranmak gerekir. Ancak metabolik sendromun mekanizmas› henüz tam olarak aç›klanamad›¤› için risk faktörleri esasl› ilaç seçimleri flu an için önerilmektedir. Burada yap›lmas› gereken kan bas›nc› yüksek olan olgularda kan bas›nc›n›
kontrol alt›na almak ki bunun için çok say›da anti hipertansif ilaçlar olmakla birlikte insülin duyarl›l›¤› ve direnci üzerine olan
olumlu etkilerinden dolay› öncelik anjiotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokerlerine verilmelidir. Bu
ilaçlarla yan›t al›namayan veya bunlar›n kullan›lamad›¤› durumlarda di¤er anti hipertansifler tercih edilebilir. Dislipidemisi olan olgularda hedef TG düzeyini düflürmek, HDL
düzeyini yükseltmek, ve LDL kolesterol düzeyini düflürmek olmal›d›r. Bunun için fibratlar ve statinler öncelikle tercih edilmesi gereken ilaçlard›r. ‹nsülin direnci geliflen veya glikoz tolerans bozuklu¤u olan olgularda metformin ve thiazolidinedione türevi ilaçlar›n
tip 2 diabet geliflimini geciktirdi¤i ve komplikasyonlar› azaltt›¤› bildirilmektedir. Bu kitab›n içeri¤inin belirlenmesinde tedaviye yer
verilmesi konusu s›n›rl› tutulmufltur. Bu nedenledir ki tedavi hakk›nda ayr›nt›l› bilgi vermeden k›saca de¤inilmifltir.
KAYNAKLAR:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Eckel RH, Grundy SC, Zimmet PZ.The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28.
Reisin, MD; Martin A. Alpert, MD The Metabolic Syndrome: An Overview. Am J Med Sci
2005;330(6):263.
Bruce R. Lesl›e, MD. Metabolic Syndrome:
Historical Perspectives. Am J Med Sci 2005;
330(6):264–268.
Taylor EN, Stampfer MJ, Curhan GC. Obesity,
weight gain, and the risk of kidney stones.
JAMA 2005;293:455–62.
Osler W. The Lumleian lectures on angina
pectoris. Lancet 1910;i:839–44.
Kylin E. Studien. Hypertonie-HyperglykamieHyperurikamiesyndrome. Zentralblatt fur innere Medizin (44).1923.
Levine SA. Clinical heart disease. 5th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1958. p. 95.
Skurk T, Hauner H. Obestiy and impaired
fibrinolysis: role of adipose production of
plasminogen activator inhibitor-1. Int J Obes
Relat Metab Disord 2004;28:1357–64.
Himsworth HP, Kerr RB. Insulin-sensitive
and insulininsensitive types of diabetes mellitus. Clin Sci 1939;4:119–52.
Yalow RS, Berson SA. plazma insulin concentrations in nondiabetic and early diabetic subjects: determinations by a new sensitive immuno-assay technic. Diabetes 1960;9: 254–60.
Modan M, Halkin H, Almog S, et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension obesity and glucose intolerance. J Clin Invest
1985;75:809–17.
Hanefeld M, Leonhardt W. Das metabolische
Syndrom. Dt Gesundh-Wesen 1981;36: 545– 51.
Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595–607.
Jones JD, Hutchison SJ, et al. Hyperinsulinaemia and microvascular angina (“syndrome
X”). Lancet 1991;337:456–7.
Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body
Metabolik Sendrom
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med
1989;149:1514–20.
DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for
NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia,
and atherosclerotic cardiovascular disease.
Diabetes Care 1991;14:173–94.
Zimmet PZ. Kelly West lecture 1991. Challenges in diabetes epidemiology – from West to
the rest. Diabetes Care 1992;15: 232–52.
Hjermann I. The metabolic cardiovascular
syndrome: syndrome X, Reaven’s syndrome,
insulin resistance syndrome, atherothrombogenic syndrome. J Cardiovasc Pharmacol
1992;20(suppl 8):S5–S10.
Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names,
different concepts, and different goals. Endocrinol Metab Clin North Am 2004;33: 283–303.
World Health Organization. The metabolic
syndrome. http://whqlibdoc.who.int/hq/
1999/WHO_NCD_NCS_99,2.pdf
National Cholesterol Education Program. Third
report of the national cholesterol education
program on detection, evaluation, and treatment
of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). Circulation 2002;106:3143-421.
Americal College of Endocrinology. ACE position statement on the insulin resistance
syndrome. Endocr Pract 2003;9:240-52.
Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, et al.
Definition of metabolic syndrome. Report of
the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference
on scientific issues related to definition. Circulation 2004;109:433–38.
Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and
classification of diabetes mellitus and its complication Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539–53.
International Diabetes Federation. The IDF
consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Availiable at:
www.idf.org/VAT BE433.674.528.
Balkau B, Charles MA. For the European Group for the Study of Insulin Resistance. Com-
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
777
ment on the provisional report from the WHO
consultation. Diabet Med 1999; 16: 442–43.
Derrick Henga, Stefan Maa, Jeannette J.M. Lee.
Modification of the NCEP ATP III definitions of
the metabolic syndrome for use in Asians
identifies individuals at risk of ischemic heart
disease. Atherosclerosis xxx (2005) xxx–xxx
Tan CE, Ma S, Wai D, et al. Can we apply the
National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel definition of the metabolic syndrome to Asians? Diabetes Care
2004;27(May (5)):1182–6.
Ford ES, Giles WH, Mokdad AH. Increasing
prevalence of the metabolic syndrome among
U.S. adults. Diabetes Care 2004; 27: 2444–9.
Anand SS, Yi Q, Gerstein H, et al. Relationship of metabolic syndrome and fibrinolytic
dysfunction to cardiovascular disease. Circulation 2003;108:420–5.
Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al.
The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged
men. JAMA 2002;288:2709–16.
King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes
Care 1998;21:1414–31.
Reynolds K, PHD, MPH; Jiang HE, MD, PHD.
Epidemiology of the Metabolic Syndrome.
Am J Med Sci 2005;330(6):273–279.
Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, ve ark. Prevalence of the metabolic syndrome in a Turkish adult population. Diabetes Nutr Metab.
2004 Aug;17(4):230-4.
M.E. Atabek et al. Prevalence of metabolic
syndrome in obese Turkish children and
adolescents. Diabetes Research and Clinical
Practice xxx (2005) xxx–xxx
Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality
in nondiabetic European men and women.
Arch Intern Med 2004;164:1066–76.
Carnethon MR, Loria CM, Hill JO, et al. Risk
factors for the metabolic syndrome: the Coronary Artery Risk Development in Young
Adults (CARDIA) study, 1985-2001. Diabetes
Care 2004;27:2707–15.
778
Temel Kardiyoloji
38. Laaksonen DE, Lakka HM, Salonen JT, et al.
Low levels of leisure-time physical activity
and cardiorespiratory fitness predict development of the metabolic syndrome. Diabetes. Care 2002;25:1612–8.
39. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, et al. The
metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population
from the Third National Health and Nutrition
Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern
Med 2003;163:427–36.
40. Reynolds K, PHD, MPH; JIANG HE, MD,
PHD. Epidemiology of the Metabolic Syndrome. Am J Med Sci 2005;330(6):273–279.
41. Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact
of the metabolic syndrome on mortality from
coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults.
Circulation 2004;110:1245–50.
42. Govindarajan G, Wwhaley-Cconnell A,
Mmaryann Mmugo M, Ccra›g Sstump C, Sowers J. The Cardiometabolic Syndrome as a
Cardiovascular Risk Factor. Am J Med Sci
2005;330(6):311–318.
43. American Heart Association. Heart Disease
and Stroke Statistics — 2005 Update. Dallas,
TX: American Heart Association
44. Chen J, Muntner P, Hamm LL, et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease
in U.S. adults. Ann Intern Med 2004;140:
167–74.
45. Zhang R, MD; Liao J, MD; Morse S, DO; Donelon S, MD; Re›s›n E, MD Kidney Disease
and the Metabolic Syndrome Am J Med Sci
2005; 330(6):319–325.
46. Reisin E. Obesity and the kidney connection.
Am J Kid Dis 2001;38:1129–34.
47. Bagby SP. Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: a recipe for chronic kidney
disease? J Am Soc Nephrol 2004; 15:2775–91.
48. Castro JP, El-Atat FA, McFarlane SI, et al. Cardiometabolic syndrome: pathophysiology and treatment. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 393–401.
49. Vecchione C, Maffei A, Colella S, et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway. Diabetes 2002;51:168–73.
50. Engeli S, Sharma AM. The renin-angiotensin
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
system and natriuretic peptides in obesity-associated hypertension. J Mol Med 2001; 79:21–9.
Stephen A M, DO; Rub›n Zhang, MD; Vashu
Thakur, MD; Efra›n Re›s›n, MD. Hypertension and the Metabolic Syndrome Am J Med
Sci 2005;330(6):303–310.
Undurti N. Das, M.D. Pathophysiology of
metabolic syndrome X and its links to the
perinatal. Nutrition 21 (2005) 762–773.
Ryo M, Nakamura T, Kihana S, et al. Adiponectin as a biomarker of the metabolic
syndrome. Circ J 2004;68:975–81.
Kralisch S, Klein J, Lossner U, et al. Interleukin-6 is a negative regulator of visfatin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Am J
Physiol Endocrinol Metab 2005.
Morton NM, Patterson JM, Masuzaki H, et al.
Novel adipose tissue-mediated resistance to
diet-induced visceral obesity in 11 betahydroxysteroid dehydrogenase type 1-deficient mice. Diabetes 2004;53:931–8.
Wyne KL. Free fatty acids and type 2 diabetes
mellitus. Am J Med 2003;115 Suppl 8A: 29S–36S.
Chiu HC, Kovacs A, Blanton RM, et al. Transgenic expression of fatty acid transport protein 1 in the heart causes lipotoxic cardiomyopathy. Circ Res 2005;96:225–33.
Yudkin JS. Adipose tissue, insulin action and
vascular disease: inflammatory signals. Int J
Obes Relat Metab Disord 2003;27 Suppl 3: S25.
Sowers JR. Obesity as a cardiovascular risk
factor. Am J Med 2003;115:37S–41S.
Harv›nder G, DO; Maryann M, MD; Adam
Whaley-Connell, DO; Cra›g S, MD; James R.
S, MD. The Key Role of Insulin Resistance in
the Cardiometabolic Syndrome. Am J Med
Sci 2005;330(6):290–294.
Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plazma levels of an adipose
derived anti-inflammatory protein, adiponectin.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86: 3815–9.
Laakso M. Gene variants, insulin resistance
and dyslipidemia. Curr Opin Lipidol 2004;
15:115–20.
Skalen K, Gustafsson M, Rydberg EK, et al.
Subendothelial retention of atherogenic
lipoproteins in early atherosclerosis. Nature
2002;417:750–4.