Kronik Omurilik Yaralanmalı İki Hastanın Kök Hücre Nakli Öncesi ve

OLGU SUNUMU
Kronik Omurilik Yaralanmalı İki Hastanın
Kök Hücre Nakli Öncesi ve Sonrası
Rehabilitasyon Sonuçları
Ebru ALEMDAROĞLU,a
Halil UÇAN,a
Canan ÇELİK,a
Sibel MANDIROĞLUa
a
Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği,
Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara
Geliş Tarihi/Received: 16.04.2013
Kabul Tarihi/Accepted: 13.05.2013
Bu çalışma 3 Tıbbi rehabilitasyon Kongresi
(15-18 Kasım 2012, Ankara)’nde poster
sunumu olarak sunulmuştur.
Yazışma Adresi/Correspondence:
Sibel MANDIROĞLU
Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon
Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği,
Ankara,
TÜRKİYE/TURKEY
[email protected]
Copyright © 2015 by
Türk Tıbbi Rehabilitasyon Kurumu Derneği
22
ÖZET Son 20 yıldır kök hücre tedavisinin araştırılmaya başlanmasıyla sinir siteminin yaralanmalarında da kök hücre tedavisi gündeme gelmiştir. Kronik omurilik yaralanmalı olgularda kök hücre
nakli uygulamaları yapılmakla beraber nakli sonrası klinik sonuçlarla ilgili sınırlı sayıda yayın mevcuttur. Bu olgu sunumunda kronik omurilik yaralanması tanısı ile takip ettiğimiz, izlem sürecinde
kök hücre nakli yapılan ve sonrasında sonrasında rehabilitasyon programı için kliniğimize başvurmuş iki hastamızın klinik sonuçlarını sunmayı amaçladık.
Anahtar Kelimeler: Omurilik yaralanması; kök hücre nakli; rehabilitasyon
ABSTRACT Along with the investigations of stem cell treatment, transplantation of stem cells in
central nervous system came up to in the last twenty years. Although stem cell transplantation is
applied in chronic spinal cord injury, issues about clinical results after rehabilitation is very limited.
In this case report we aimed to represent the clinical results of two spinal cord injured patients who
underwent stem cell transplantation during the follow up period, and admitted to our clinic for the
rehabilitation period after transplantation.
Key Words: Spinal cord injury; stem cell transplantation; rehabilitation
Romatol Tıp Rehab 2015;26(1):22-5
on 20 yıldır kök hücre tedavisinin araştırılmaya başlanmasıyla birçok
hastalıkta olduğu gibi sinir siteminin yaralanmalarında da kök hücre
tedavisi gündeme gelmiştir. Omurilik yaralanması sonrası hücre
ölümü kaçınılmazdır. Erişkin omurilik, nöral prekürsör hücreler olarak bilinen endojen kök/progenitor hücreler içerir. Ancak bu hücrelerin proliferatif aktivitesi çok kısıtlı olduğundan omuriliğin kendi kendini belirgin
şekilde tamir etmesine yardımcı olamazlar.1 Kök hücrelerin yaralanmış sinir
dokusunu tamir etme, sinir hücrelerini koruma, endojen hücrelerin rejenerasyonuna olanak sağlayan ortam yaratma potansiyelleri vardır.2 Lomber
ponksiyonla spinal korda verilen otolog kemik iliği hücrelerinin yaralanma
bölgesine göç ettiği gösterilmiştir.3 İlk insan kök hücre çalışması 2009’da
U.S. Food and Drug Administration onayı alınmış, 2010’da bir duraksama
sonrası faz 1 çalışma başlamıştır, çalışma halen devam etmektedir.4,5 Etik
sorunlar hücre çalışmalarında önemli bir noktadır. Kök hücre klinik çalışmalarında hedef populasyonu tartıştıkları derlemelerinde güvenlik çalışTurkiye Klinikleri
Romatol Tıp
J IntRehab
Med Sci
2015;26(1)
2008, 4
KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI...
malarında kronik torakal komplet yaralanmalı hastaların, etkinlik çalışmalarında ise subakut omurilik yaralanmalı hastaların hedef alınmasının etik
açıdan uygun olabileceği bildirilmektedir.6 Kronik
omurilik yaralanmasında yapılmış preklinik deneysel çalışmalarda umut verici sonuçlar olmamasına karşın, kök hücre tedavisi için arayışta olan
populasyon asıl olarak kronik omurilik yaralanmalılardır.7 Plastisite ile ilgili çalışmalar beyin ve nakledilen greftlerin çevresel etkilerden ve rehabilitasyon gibi girişimlerden etkilenebildiğini billdirmektedir.8 Literatürde kök hücre nakli ile ilgili çok
sayıda yayın olsa da nakilden sonra yapılan rehabilitasyon gibi girişimlerle ilgili yayınlar nadirdir.
Bu sunumun amacı kronik omurilik yaralanması tanısı ile takip ettiğimiz, izlem sürecinde kök
hücre nakli uygulanmış ve sonrasında rehabilitasyon amacı ile başvurmuş iki hastamızın nakil öncesi ve sonrası bulgularını, rehabilitasyon
süreçlerini ve sonuçlarını tartışmaktır.
OLGU SUNUMU
OLGU 1
28 yaşında erkek hasta ateşli silahla yaralanma sonucu hastaneye sevk edilmiş. Splenektomi, sağ nefrektomi, sol anterior torakotomi, kolonostomi
gerektiren çok bölgeli yaralanmanın yanı sıra beşinci lomber omurgada ve on ikinci torakal omurgada kırık ve beraberinde parapleji gelişmiş. Olay
sonrası 4. ayda rehabilitasyon amacıyla hastanemize başvuran hasta sedye seviyesinde geldi, yapılan ilk muayenesinde kısa ve uzun oturma dengesi
mevcut olup, bilateral üst ekstremite muayenesi
doğaldı. Pelvik elevasyon yapabilen hastanın kalça
fleksor kas gücü bilateral 1/5’ti. Kalça ekstansor, abduktor, adduktorları, diz fleksiyonu ve ekstansiyonu, ayak bileği dorsal ve plantar fleksiyonları
bilateral 0/5, ayak başparmak dorsofleksiyonu sağ
0/5, sol 1/5’ti. Tonus muayenesinde Ashworth 2
spastisitesi mevcut olup, derin tendon refleksleri
+++/+++, Babinski +/+, klonus +/+. Anal duyu ve
anal kontraksiyon müsbetti. Duyu muayenesi normaldi. Progresif dirençli egzersiz, eklem hareket
açıklığı egzersizleri, denge koordinasyon egzersizleri, postur eğitiminden oluşan rehabilitasyon progTurkiye Klinikleri
Romatol
Tıp RehabJ 2015;26(1)
Int Med Sci 2008, 4
Ebru ALEMDAROĞLU ve ark.
ramı sonunda bir çift koltuk değneği ve pelvik kemerli uzun yürüme ortezi ile kişi gözetiminde bağımsız ambule halde programını tamamladı.
Hiperaktif- hipokomplian detrüsorlü hiperaktif dış
sfinkterli, mesane doluluk duyusu kısmen korunmuş, depolama ve boşaltma sorunu olan mesane
tespit edilerek, hastaya oksibutinin başlandı ve
günde dört kez temiz aralıklı kateterizasyona geçildi. Olayın 2 ve 3 yılındaki yatışlarında kas testinde kalça fleksorları, abduktorları, adduktorları
bilateral 1,/5, diz fleksörleri ve ekstansörleri bilateral 1/5, ayak bileği dorsofleksörleri 0/5, ayak baş
parmak dorsofleksörleri sağ 0/5, sol 2+/5’ti. L4,L5,
S1 dermatomlarında hipoestezi mevcuttu.
Olaydan dört yıl sonra hastamız bir dış merkeze başvurarak, lomber ponksiyon ile kök hücre
nakli yaptırmıştı.[ 6 ml 5.06x106 CD34+hücre (canlılığı%88) ] Nakil sonrasında 3–4 gün aktivite kısıtlaması yapılmış, herhangi yan etki gelişmemişti.
Hasta kök hücre naklinden 2 ay (olaydan 4 yıl
sonra) sonra yeniden rehabilitasyon amacıyla yatırıldı. Kas testinde kalça fleksiyonu 2/5, diz ekstansiyonu 2/5 baş parmak dorsofleksörleri sağ 0/5, sol
2+/5’ti; alt ekstremitede Ashworth 1-2 spastisite,
derin tendon refleksleri +++/+++, Babinski+/+.
Eklem hareket açıklığı, postür egzersizleri, denge
koordinasyon egzersizleri, progresif rezistif güçlendirme, ambulasyon eğitimi, germe, mekanoterapi, rehabilitasyona yardımcı cihaz eğitiminden
oluşan rehabilitasyon programı sonrasında pelvik
kemerli bir çift uzun yürüme ortezi ve bir çift koltuk değneği ile bağımsız ambule taburcu edildi.
Kök hücre naklinden 8 ay sonraki kontrolünde
fizik muayenede değişikliği olmayıp hasta ambulasyon süresinde uzama olduğunu, dayanıklılığının
arttığını, spastisitesinde rahatlama olduğunu bildiriyordu.
OLGU 2
38 yaşında kadın hasta araç içi trafik kazası sonrasında C7/T1 fraktür dislokasyonu ve faset kilitlenmesi tanılarıyla acil şartlarda opere edilerek C6-C7
lateral mass T1-T2 trans pediküler plak uygulanması ve kemik füzyon yapılmıştı. Olaydan 4 ay
sonra hastanemizde rehabilitasyon programına
alındığında, C7 ASIA A olarak sınıflandı. Sedye se23
Ebru ALEMDAROĞLU ve ark.
KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI...
viyesinde gelen hastanın kısa ve uzun oturma dengeleri yoktu, yatak içi aktiviteleri yardımlıydı.
Oturma dengeleri kazandırılarak, tekerlekli iskemle eğitimi verilerek tekerlekli iskemle düzeyinde taburcu edildi. Olaydan 1,5 yıl sonra başka
bir merkezde hastaya kök hücre nakli uygulaması
yapılmıştı. Sonrasında rehabilitasyon programına
alınmak üzere merkezimize başvurduğunda muayenesinde hasta C7 ASIA A olarak sınıflandı.
Gövde stabilitesi yetersiz, yatak içi aktiviteleri yardımlı kısa ve uzun oturma dengeleri olmaksızın tekerlekli sandalye seviyesinde taburcu edildi. Kök
hücre naklinden 2,5 yıl sonraki muayenesinde
halen C7 ASIA A olarak sınıflanan hastanın gövde
stabilitesi yetersiz, uzun oturma dengesi destekli
ancak halen yetersiz, yatak içi aktiviteleri yardımlıydı, hasta yine Tİ seviyesinde taburcu edildi.
TARTIŞMA
Hücreyi yerine koyma işlemleri 2 hedefi gerçekleştirmek için uygulanabilir. 1) Rejenerasyon: Kaybedilmiş ya da zarar görmüş sinirlerin yerine
yenilerini koyabilmek ve aksonal rejenerasyonu ya
da plastisiteyi tetiklemek. 2) Tamir: Destek hücrelerini yerine koyarak remiyelinizasyonu tetiklemek
ve ilerleyici miyelin kaybını engellemek.1 Halen
hücre nakli için kullanılan kök/progenitor hücre
tiplerinden hangilerinin ve uygulama protokollerinden hangilerinin en iyi sonucu verdiği açık değildir.9,10 Geffner ve ark.11 yıllık takipli dört akut,
dört kronik omurilik yaralanmalı hastayı sundukları vaka çalışmalarında farklı yollardan (doğrudan
omuriliğe, doğrudan spinal kanala, intravenöz)
kemik iliği kök hücresi nakli yapılan hastalarda
ASIA, Barthel, Frankel, Ashworth skalalarında ilerlemeler olduğunu bildirmişlerdir. Bizim her iki vakamızda kronik dönemdeyken kök hücre nakli
uygulaması yapılmıştı. İki vakamızında nörolojik
seviyesinde ve ambulasyon şeklinde nakilden bir
yıl sonra bir değişiklik olmamıştı. Ancak ikinci hastamız ambulasyon süresinde uzama olduğunu, dayanıklılığının arttığını bildiriyordu.
Hücre transplantasyonu sonrasında rehabilitasyon yaklaşımını vurgulayan çalışmalar mevcuttur.8,12 Lima ve ark. kronik omurilik yaralanmalılarda yaptıkları çalışmada olfaktor hücre tran-
24
plantasyonu ve sonrasında agresif rehabilitasyon
uygulamışlar; 20 vakanın 11’nde ASIA derecelerinde düzelme, elektromiyografide istemli kontraksiyon fonksiyonel bağımsızlık ve yürüme
ölçeklerinde düzelme tespit etmişlerdir. Ancak bu
çalışmada agresif rehabilitasyonun etkisi hücre
transplantasyonundan ayırt edilememektedir.12
Bizim ikinci vakamızda da hastanın gelişmesinde
egzersiz motivasyonundaki artış rol oynamış olabilir.
Subakut ve kronik yirmi olgu içeren bir başka
çalışmada otolog kemik iliği naklinin kısa dönemde
güvenli olduğu (en az 12 ay), yaralanmanın 3-4.
ayında uygulamanın önemli olduğu, farklı hücre
tiplerinin uygunluğu, uzun dönemli güvenlik ve etkinlik sonuçları için daha büyük çalışmalara gereksinim olduğunu bildirilmiştir.13 Bizim hastalarımızda kök hücre nakli sonrası herhangi bir yan etki
görülmemişti.
Hücre transplantasyonu zamanlamasının sonuçlar üzerinde etkili olabileceği bildirilmektedir.
Ülkemizden yapılmış bir olgu çalışmasında 9 kronik omurilik yaralanmalı ASIA A vakanın hepsinde
otolog kemik iliği kökenli hematopoetik progenitör
kök hücre nakli sonrasında B ya da C’ye ilerleme,
somatasensoriyel uyarılmış potansiyeller, manyetik rezonans görüntüleme incelemelerinin tümünde tedavinin etkinliğini gösteren sonuçlar elde
edilmiştir.14 Günümüzde kronik omurilik yaralanmasında rejeneratif teknolojilerle sınırlı başarı elde
edilebildiği bildirilmiştir. Bunun glial hücre skarlaşması, sirinks oluşumu gibi kronik omurilik yaralanmasının çevresel kısıtlamalarına bağlı
olabileceği düşünülmektedir. Araştırmacılar kronik yaralı omuriliğin, nakledilen hücrelere karşı subakut dönemdeki omurilik kadar konuksever
olmadığını söylemektedirler.1 Yine yakın zamanda
yayınlanmış geniş kapsamlı bir derlemede, omurilik yaralanmasında hücre tedavileri ile ilgili klinik
çalışmalar incelendiğinde umut vaat edici ya da
etkin bir sonuca ulaşılamadığı bildirilmiştir.4 Her
iki vakamız da kronik dönemde kök hücre transplantasyonu uygulanmış vakalardı.
Sonuç olarak kök hücre naklinin omurilik yaralanmasındaki yeri konusunda halen araştırmalar
devam etmektedir. Bu uygulamanın etkinliğini, güTurkiye Klinikleri
Romatol Tıp
J IntRehab
Med Sci
2015;26(1)
2008, 4
KRONİK OMURİLİK YARALANMALI İKİ HASTANIN KÖK HÜCRE NAKLİ ÖNCESİ VE SONRASI...
venliğini gösteren çalışma sonuçları henüz mevcut
olmayıp konunun etik önemi unutulmamalıdır.
Uygulama şekli, uygulanacak hücre türü, uygulamanın zamanlaması gibi faktörler ve uygulama kazanımları henüz netlik kazanmamıştır. Bizim
1.
2.
3.
4.
5.
Eftekharpour E, Karimi-Abdolrezaee S,
Fehlings MG. Current status of experimental
cell replacement approaches to spinal cord injury. Neurosurg Focus 2008;24(3-4):E19.
Zhang N, Wimmer J, Qian SJ, Chen WS.
Stem cells: Current approach and future
prospects in spinal cord injury repair. Anat Rec
(Hoboken) 2010;293(3):519-30.
Callera F, de Melo CM. Magnetic resonance
tracking of magnetically labeled autologous
bone marrow CD34+ cells transplanted into
the spinal cord via lumbar puncture technique
in patients with chronic spinal cord injury:
CD34+ cells' migration into the injured site.
Stem Cells Dev 2007;16(3):461-6.
Li J, Lepski G. Cell transplantation for spinal
cord injury: a systematic review. Biomed Res
Int 2013;2013:786475.
Geron 2010. Phase 1 Safety Study of
GRNOPC1 in Patients with Neurologically
Complete, Subacute, Spinal Cord Injury
(http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01217008/
2010_10_07).
Turkiye Klinikleri
Romatol
Tıp RehabJ 2015;26(1)
Int Med Sci 2008, 4
6.
7.
8.
9.
Ebru ALEMDAROĞLU ve ark.
vakalarımızda da kök hücre nakli sonrası nörolojik
seviye ve ambulasyon düzeyleri değişmemiştir.
Ancak ikinci hastamızda görülen gelişme motivasyon artışı sonucunda egzersiz yoğunluğunun artması ile de gerçekleşmiş olabilir.
KAYNAKLAR
Bretzner F, Gilbert F, Baylis F, Brownstone
RM. Target populations for first-in-human embryonic stem cell research in spinal cord injury. Cell Stem Cell 2011;8(5):468-75.
Tetzlaff W, Okon EB, Karimi-Abdolrezaee S,
Hill CE, Sparling JS, Plemel JR, et al. A systematic review of cellular transplantation therapies for spinal cord injury. J Neurotrauma.
2011;28(8):1611-82.
Döbrössy M, Busse M, Piroth T, Rosser A,
Dunnett S, Nikkhah G. Neurorehabilitation
with neural transplantation. Neurorehabil Neural Repair 2010;24(8):692-701.
Kim BG, Hwang DH, Lee SI, Kim EJ, Kim SU.
Stem cell-based cell therapy for spinal cord injury. Cell Transplant 2007;16(4):355-64.
10. Park HC, Shim YS, Ha Y, Yoon SH, Park SR,
Choi BH, et al. Treatment of complete spinal
cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of
granulocyte-macrophage colony stimulating
factor. Tissue Eng 2005;11(5-6):913-22.
11. Geffner LF, Santacruz P, Izurieta M, Flor L,
Maldonado B, Auad AH, et al. Administration
of autologous bone marrow stem cells into
spinal cord injury patients via multiple routes is
safe and improves their quality of life: comprehensive case studies. Cell Transplant
2008;17(12):1277-93.
12. Lima C, Escada P, Pratas-Vital J, Branco C,
Arcangeli CA, Lazeri G, et al. Olfactory mucosal autogrefts in human spinal cord injury:
a pilot clinical study. Neural Repair 2010;
24(1):10-22.
13. Syková E, Homola A, Mazanec R, Lachmann
H, Konrádová SL, Kobylka P, et al. Autologous
bone marrow transplantation in patients with
subacute and chronic spinal cord injury. Cell
Transplant 2006;15(8-9):675-87.
14. Deda H, Inci MC, Kürekçi AE, Kayihan K,
Ozgün E, Ustünsoy GE, et al. Treatment of
chronic spinal cord injured patients with autologous bone marrow-derived hematopoietic
stem cell transplantation: 1-year follow-up. Cytotherapy 2008;10(6):565-74.
25