Kuantum KimyaI

İlaç Tasarımında Kuantum
Kimya Uygulamaları - I
Doç.Dr. Hatice CAN
Gebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü
Fen Fakültesi, Kimya Bölümü
Gebze-Kocaeli
İçerik
• 1. Moleküler Model Oluşturulması
• 2. Geometri Optimizasyonu
• 3. Konformasyonel Tarama
• 4. Hesapsal Kimya Metodları
4.1. Moleküler Mekanikler (MM)
4.2. Semi-Empirikler
4.3. Ab-initio
4.4. Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi
(DFT)
Hesapsal (Computational) Moleküler Model?
Bir molekülün,
*Atomik pozisyonlarının (atomların kartezyan
koordinatları, bağ uzunlukları, bağ açıları ve
dihedral açıları)
*Moleküler yüzeylerinin (atom pozisyonları ve
atom yarıçaplarına bağlı olarak)
*Enerjilerinin (atomik mesafelerin, atom tipleri,
bağ düzenlenmelerinden türetilmiş)
matematiksel olarak ifade edilmesidir.
Moleküler Modelleme
• Teorik
metodlarla
bilgisayar
üzerinde
moleküllerin özelliklerinin ve davranışlarının
hesaplanması ve simüle edilmesidir.
Tarihçe
İlk teorik hesaplamalar 1927’de Walter Heitler &
London
Fritz
 1940’larda bilgisayar ile karmaşık atomik sistemlerin dalga
fonksiyonu çözümü
1950’lerde semi-empirik atomik orbital hesaplamaları bilgisayar
yardımıyla İngiltere’de yapılmıştır.1
1. Smith, S. J.; Sutcliffe B. T., (1997). "The development of Computational Chemistry in the
United Kingdom". Reviews in Computational Chemistry 70: 271–316.
Moleküler Modelleme ile Neler
Hesaplanabilir?
Moleküler geometri
Moleküllerin geçiş halleri ve enerjileri
Kimyasal reaktivite
IR, UV ve NMR spektrumları
Substrate-enzim etkileşimleri
Self-assembly sistemlerin morfolojik özellikleri
Fizikokimyasal özellikler
Moleküler Modellemenin Uygulamaları
• Termokimyasal Hesaplamalar
• Kinetik Hesaplamalar
• QSAR/QSPR/QSRR
• Host-Guest Sistemleri
• İlaç Tasarımı
• Malzeme Dizaynı
Termokimyasal Hesaplamalar
Oluşum ısısı
Atomizasyon ısısı
Proton afinitesi
İyonlaşma potansiyeli
Aktivasyon enerjisi
Reaksiyon enerjisi
Bağ kırılma enerjisi
Kinetik Hesaplamalar
Reaksiyon mekanizması
Transition state’in bulunması
QSAR/QSPR/QSRR Hesaplamaları
İlaç etkinliği
Toksisite tahmini
Enzim bağlanması
Fiziksel özellik tahmini(erime, donma noktaları vb.)
Kromatografi alıkonma indisleri tahmini
Host-Guest Sistemleri
İlaç-Protein
Zeolit-Reaktant
Sensör-Sens Edilen Molekül
İlaç Tasarımı
Yapısını bilinen ilaçları daha etkin kılmak
Yapısı bilinmeyen yeni bir ilaç molekülü
İlaç etkinlik mekanizmasının aydınlatılması
Malzeme Dizaynı
Optik, manyetik, termo-elektrik iletkenlik
Mekanik
Tribolojik
Katalitik özellikler
Adsorplama
Endüstriyel Uygulamaları
İlaç Tasarımı ve Geliştirilmesi
Hastalık Tanısı
Sorumlu proteine ait
etkili ilaç bulma
(2-5 yıl)
Hastalığa sebep
olan proteinin eldesi
(2-5 yıl)
Klinik öncesi testler
(1-3 yıl)
İnsan üzerinde denemeler
(2-10 yıl)
Fomülasyon &
Üretim
USA-FDA onayı
(2-3 yıl)
Moleküler Modelleme
Doğru teknikler kullanılırsa deneysel sonuçlarla uyumlu veriler
elde edilir.
Avantajlar
Tehlike arzetmez
 Zamandan ve maddi kaynaklardan tasarruf
 Daha hızlı ve kolay veri elde edilmesi
Dezavantajları
Yanlış yöntem hata getirir
 Teorinin getirdiği sınırlamalar
 Her yöntem her moleküle uymamaktadır
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
2.
3.
Geometri Optimizasyonu
Moleküle ya da reaksiyona ait özelliklerin
hesaplanması
Moleküler Modelleme Basamakları
1.
Moleküler Model Oluşturulması
Moleküle ait yapının programa tanıtılması için:
a) Kartezyen Koordinatları
Atomların x,y,z, koordinat eksenindeki pozisyonları kullanılarak
molekül tanımlanır.
b) Internal Koordinatlar
Molekülün geometrisi Z-matrisi tipindeki bir matrisle ifade
edilebilir.Bu matriste atomların pozisyonları, atom numarası,
bağ uzunluğu, bağ açısı ve dihedral açısı ifade edilir.
Bu koordinantları pratik olarak programa girilebilmek için Grafiksel
Kullanıcı Arayüz “Graphical User Interface, GUI” kullanılır. GUI
aracılığıyla molekülün geometrisi ekrana çizilerek programa tanıtılır.
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
a) Kartezyen Koordinatları
Moleküler Modelleme Basamakları
1. Moleküler Model Oluşturulması
b) Internal Koordinatlar
Örnek: Formaldehitin z-matrisinin oluşturulması
Bağ uzunlukları (Å)
Bağ açıları (derece)
C--O
1.208
C-H
1.116
H-C-O
121.8
H-C-O-H
180.0
*K. Takagi and T. Oka, "Millimeter wave spectrum of formaldehyde", J.
Phys. Soc. Japan, 18 (1963) 1174.
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
geometri optimizasyon=enerji optimizasyon=enerji minimizasyon
Minimum enerjili stabil moleküler yapı (konfigürasyon)
Geometri optimizasyonu sırasında moleküler yapıda:
Bağ uzunlukları
Bağ açıları
optimize edilerek değerleri değişir.
Dihedral açıları
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
Geometri optimizasyonu sırasında molekül yapısında meydana
gelen değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut
geometriye karşılık gelen molekülün toplam enerjisi, o molekülün
“Potensiyel Enerji Yüzeyi” (Potential energy Surface, PES)’ni
oluşturur.
Optimizasyon başlamadan önce GUI kullanılarak oluşturulan
molekül geometrisi dengede olmayan yani stabil olmayan bir
yapıdır. Geometri optimizasyonu, bu yapının geometrik
parametrelerini (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral vb…)
değiştirerek moleküler sistemin enerjisini minimum hale getirecek
şekilde matematiksel bir prosedürün uygulanmasıdır.
Geometrik parametrelerin (bağ uzunlukları, bağ açıları ve dihedral
vb…) değiştirilmesi atomaların hareket ettirilmesi ile gerçekleşir.
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
• Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)
PEY, bütün mümkün atomik düzenlenişler üzerinden atomlar
topluluğunun potansiyel enerjisi yoluyla belirlenen çok boyutlu
yüzeydir. N atomdan oluşan bir sistemin potansiyel enerji yüzeyi
3N-6 tane koordinat boyutuna sahip olacaktır. Bu boyut sayısı
kartezyen uzayın üç boyutlu olmasının bir sonucudur. PEY, bağ
uzunlukları, açılar ve torsiyon açıları cinsinden yani iç koordinatlar
ile tanımlanabilir.
Farklı molekül geometrilerinin molekül enerjisi üzerindeki etkisi,
moleküle ait (PEY)’lerinin incelenmesi ile görülür. Molekülün
enerjisi, çekirdeklerinin konumlarının bir fonksiyonudur.
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
Potensiyel Enerji Yüzeyi (PEY)
PEY üzerinde özellikle incelenen
noktalar en uygun moleküler yapılara
karşılık gelen yerel minimumlar
(local minimum), tüm PEY üzerindeki
en düşük enerjili nokta olan global
minimumlar (global minimum) ve
geçiş yapısına karşılık gelen eyer
noktalarıdır (saddle point). Eyer
noktaları minimumları birleştiren
yollar üzerindeki en düşük enerjili
bariyerlerdir ve dolayısıyla geçiş
durumları ile doğrudan ilgilidirler.
Siklohegzanın PEY’i
Global maxima
Local maxima
Local minima
Global minimum
Moleküler Modelleme Basamakları
2. Geometri Optimizasyonu
•
Bir molekülün özelliklerini hesaplamak için moleküler
geometriyi çok iyi tanımlamak bunun için de PEY üzerinde
minimumlara karşılık gelen noktaların koordinatlarını bulmak
gereklidir. PEY üzerinde minimum aramaya karşılık gelen bu
işlem geometri optimizasyondur. Geometri optimizasyonu
başlangıç geometrisindeki moleküler yapı ile başlar ve
optimizasyon süreci boyunca PEY’i tarar.
Bunun için ilk olarak Ep potansiyel enerji, X1m, X2m,….
minimum enerjili noktalara karşılık gelen konumlar olmak
üzere gradyan vektörü g
Moleküler Modelleme Basamakları
2.
Geometri Optimizasyonu
Sonraki adımda ise gradyan vektörünü sıfır yapan noktalara
ulaşılmalıdır. Bu noktalar minimum enerjili durumlara karşılık gelir.
g = (0,0,...)
PEY üzerindeki bir noktada enerji ve gradyan hesabı yapıldıktan
sonra bir sonraki adımda gidilecek yöne karar verilir. Çoğu
optimizasyon algoritması enerjinin konuma gore ikinci türevi olan
kuvvet sabitlerinden oluşan Hessian matrisi de hesaplar.
Kuvvet sabitleri yüzey eğriliğini tanımladıkları için sonradan
gidilecek yön ile ilgili bilgi içerirler. Optimizasyon, kuvvetin sıfır
olduğu noktaya yakınsandığında süreç tamamlanmış olur.
Geometri optimizasyonunda en sık kullanılan üç yöntem;
1. Basamaklı İniş (Steepest Descent)
2. Eşlenik Gradyan (Conjugte Gradient)
3. Newton-Raphson yöntemleridir.
Konformasyon Analizi
• Konformasyon Nedir?
Bir molekülde sadece sigma bağı (tek bağ) etrafında dönmeler
vardır.Sigma bağı etrafında grupların dönmesinden meydana
gelen geçici molekül şekillerine molekülün konformasyonları
denir. Grupların sigma bağı etrafında dönmeleri sonucu
molekülün uğradığı enerji değisiminin analizine ise konformasyon
analizi denir.
Moleküllerin farklı konformasyonları onların farklı özellikler
göstermesine sebep olabilir. Örneğin bir biyomolekülün bir
fonksiyonu için o molekülün berlirli bir konformasyonda
bulunması
gerekir.
Buda
genellikle
düşük
enerjili
konformasyonlarıdır.
Büyük biyomoleküllerin düşük enerjili haldeki konformasyonlarını
bulmak için konformasyonel analiz yapmak gerekir.
Konformasyon Analizi
Etanın Konformasyon Analizi
Hesapsal Kimya Metotları
Moleküler Mekanik
Klasik mekaniğin moleküllere uygulanmasıyla yapılan hesapsal yöntemler
moleküler mekanik hesaplamalardır. Bu yöntemde atomlar küreler olarak
düşünülür ve kütleleri elementlerin türüne bağlıdır. Bu yöntemde kimyasal bağlar
ise yaylar olarak ele alınır ve bağların tekli, ikili, üçlü olmasına göre yayların
sertliği değişir. Moleküllerde birbirine bağlı atomlar arasında farklı kuvvetler
olabilmektedir. İtme ve çekmelere sebep olabilecek yükler bulunabilmektedir. Bu
da bağ açısı, dihedral açılar gibi değişimlere neden olabilmektedir. Bu tür
parametreleri tanımlamak içi deneysel ve teorik metotlar kullanılmaktadır.
Moleküler mekanikte klasik fizikten farklı olarak Kolomb etkileşimleri gibi
bazı eşitliklerde kullanılır. Sistemin toplam enerjisini hesaplayabilmek için
mümkün olabilecek tüm etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır. Her bir
enerji terimini hesaplamada kullanılan eşitliklerin tamamı ve birleştirilmiş
parametreler kuvvet alanı olarak adlandırılmaktadır. Farklı molekül türleri için
geliştirilmiş farklı kuvvet alanları bulunmaktadır.
Moleküler mekanik metodlar hızlı olması sebebiyle özellikle büyük
moleküllerin hesaplanmasında oldukça iyi bir metottur. Fakat birçok bileşik çeşidi
için elde edilebilecek parametrelerin eksik olmasından dolayı eksiklikleri
bulunmaktadır. Bununla birlikte elektronları ve orbitalleri hesaba katmadığı için
moleküllerin reaktivitesi ve kimyasal reaksiyonlar üzerinde çalışmalar için uygun
değildir.
Moleküler Mekanik
 binlerce atomlu moleküllere, proteinlere
 organikler, oligonucleotidler, peptidler, ve sakkaridler
(metallo-organikler ve inorganikler)
 vakum ve solvent ortamı
 sadece temel hale
 MD aracılığı ile termodinamik ve kinetik özelliklerin
hesaplarında uygulanabilir.
Moleküler Mekanik
 Moleküler mekanik çok hızlıdır.
 Klasik fizik kanunlarının basit formülasyonlara sahip
olması.
 Kullanılan
kuvvet
alanları
deneysel
verilerle
birleştirilmiştir.
 Moleküler
mekanik
bağ
yapmayan
belirleyemez.
 Elektronik etkileri hesaba katmadığı için.
etkileşimleri
 Moleküler mekanik ilaç tasarımında çok kullanılır.
 Kenetlenme (docking) teknikleri moleküler mekaniğe dayanır.
Moleküler Mekanik
Moleküler Mekanik
Moleküler Mekanik Uygulamaları
• Moleküler mekanik rutin olarak inorganik, biyolojik ve polimerik
sistemlern
– Yapı
– Dinamik
– Yüzey
– Termodinamik özelliklerinin incelenmesinde kullanılır.
Biyolojik aktivite tipleri olan
Protein katlanması
Enzim katalizi
Protein stabilitesi
Moleküler tanınma (DNA, protein ve membran komplekslerinde)
Konformasyonel değişiklik (biyomoleküler fonksiyonla ilgili)
Küçük moleküllerin büyük moleküllere bağlanma enerjilerinin
belirlenmesi
 Aminoasitlerin pKa’ları konularıyla ilgili hesaplamalarda kullanılır.
•






Moleküler Mekanik Metodunu İçeren Paket
Programlar
HYPERCHEM
AMBER
GAUSSIAN
CHARMM
DL_POLY
GROMACS
LAMMPS
NAMD
XPLOR
Yaygın Kullanılan Kuvvet-Alanları (Force-Fields)
VİZULASYON PROGRAMLARI
MOLEKÜL GÖRÜNTÜLEMESİ İÇİN
GAUSSVIEW
MOLDEN
MOLEKEL
PYMOL
ECCE
ARGUSLAB
VMD
VEGAZZ
DEEPVIEW
DISCOVERY STUDIO
JMOL
PERİYODİK SİSTEMLER İÇİN
MATERIALS STUDIO
CRYSTAL MAKER
VMD
TEŞEKKÜRLER