Bio ExPERT

Transkript

Bio ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 3, Sayı: 4, 2013
BioExPERT
Spondiloartritlerde Biyolojik İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl
BioExPERT
Spondiloartritlerde Biyolojik
İlaçların Kullanımı; Son 1 Yıl
Editör
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir
Yazarlar
Doç. Dr. Gülen Hatemi
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Lale Öcal
İstanbul Tıp Fakültesi Hastanesi, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Prof. Dr. Mehmet Akif Öztürk
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
Doç. Dr. İsmail Şimşek
GATA, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara
BioEXPERT
Yıl: 3 Sayı: 4 Sayfa: 1-32
ISSN: 1309-2596
YEREL SÜRELİ
Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic.
Ltd. Şti. adına;
İmtiyaz Sahibi
Gönül Simpson
Yayın Danışmanı
İlkay Marangoz
Editör
Yazarlar
Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu)
Gönül Simpson
İdare Yeri ve Yazışma Adresi
Sigma Publishing Danışmanlık ve
Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti.
Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14
Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul
Tel : 0 212 352 16 61
Faks : 0 212 352 16 57
e-mail: [email protected]
www.sigmapublishing.com
Sertifika No: 12165
Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul
Tel: 0 212 629 02 49 | www.hasmatbaa.com.tr
Sertifika No: 13903
Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.
BioExPERT
İçindekiler
yÖnsöz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . II
y Spondilartrit Tedavisinde Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
y Ankilozan Spondilit ve Etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
y Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik
İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
y Psöryatik Artrit Tedavisinde Biyolojik İlaçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
BioExPERT
Önsöz
Değerli Bioexpert Okuyucuları,
Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR’da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya ek olarak, romatoid
artrit ve spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit (AS)’de biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile
ilgili son bir yılda yayınlanmış makalelerin gözden geçirileceği iki sayı daha yayınlayacağımızı bildirmiş ve romatoid artrit ile ilgili ilk sayıyı çıkarmıştık. Bu sayıda ise AS’de biyolojik ilaçlarla yapılan
çalışmaları gözden geçireceğiz.
Son yıllarda AS’nin erken dönemindeki henüz radyolojik hasar gelişmemiş olan hastaları da içine
alan ve daha geniş bir spektrumu ifade etmek üzere aksiyal spondiloartrit (axSpA) konsepti ortaya
atılmıştır. Bu konsept hem radyografik (AS) ve hem de radyografik olmayan (nr-axSpA) hastaları içine
alır. AS’de anti-TNF ajanların kanıtlanmış etkinliklerine rağmen, nr-axSpa’daki etkinlikleri halen yeni
çalışmalarda araştırılmaktadır. Bu çalışmalardan bazılarını bu sayıda bulabilirsiniz. Etanercept ile yapılan ESTHER çalışması ve infliksimab ile yapılan INFAST çalışmaları hem AS ve hem de nr-axSpA
grupları içermektedir; adalimumab ile yapılan ABILITY çalışması ise yalnızca nr-axSpA hastalarda
gerçekleştirilmiş plasebo kontrollü bir çalışmadır. AxSpa’lı hastalarda yapılan bu ve diğer çalışmalardan etanercept ile yapılanlar Dr. Lale Öcal tarafından; golimumab ve adalimumab ile yapılanlar Dr.
Gülen Hatemi tarafından; infliksimab, biyobenzerleri ve diğer biyolojik ilaçlar ile ilgili yapılmış çalışmalar Dr. Akif Öztürk tarafından; psöryatik artrit tedavisinde biyolojik ilaçlarla yapılmış çalışmalar
ise Dr. İsmail Şimşek tarafından gözden geçirildiler. Umarım hepinize yararlı olur.
Aralık, 2013
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
Gülen Hatemi
Spondilartrit Tedavisinde Golimumab
Ankilozan spondilit (AS) tedavisinde golimumabın etkinliğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği ilk çalışma 2008 yılında yayınlanan GO-RAISE çalışmasıdır
(1). Bu Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü
çalışmada aktif AS hastaları (BASDAI ≥4, bel ağrısı
skoru ≥4) 24 hafta boyunca, 4 haftada bir golimumab
50 mg, golimumab 100 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Yeterli yanıt alınamayan
hastaların 16. haftada plasebo kolundalarsa golimumab 50 mg koluna; golimumab 50 mg kolundalarsa
golimumab 100 mg koluna geçmeleri ve 24. haftada
hâlâ plasebo grubunda olan hastaların golimumab 50
mg başlamaları planlanmıştır.
Çalışmada, golimumab 50 mg koluna 138 hasta,
100 mg koluna 140 hasta ve plasebo koluna 78 hasta
randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası olan
14. haftada ASAS20 kriterini sağlayan hastaların oranı
50 mg kolunda %59, 100 mg kolunda %60 ve plasebo
kolunda %22 bulunmuştur. Bu etkinin 4. haftadaki ilk
değerlendirmeden itibaren belirgin hale geldiği gözlenmiştir. Bunun dışında 24. hafta ASAS40 yanıtında,
bazı hastaya bağlı değerlendirme ölçeklerinde ve serum CRP düzeylerinde de her iki golimumab kolunda
plaseboya göre anlamlı değişiklik gözlenmiştir. Güvenlilik profili bu kısa süreli çalışmada genel olarak
iyi bulunmuştur. Bu ilk yayında, çalışma sırasında
yapılan radyolojik tetkiklerden ve uzatma planından
bahsedilmemektedir.
Geçtiğimiz yıl içinde GO-RAISE çalışmasının
uzun dönem sonuçları, radyografik ilerleme üzerine
etkisi, MRI ile değerlendirilen spinal inflamasyon
bulguları üzerine etkisi, entesopati üzerine etkisi ile
ilgili çalışmalar ve bu çalışmanın kohortunda yapılan,
serumda ölçülen bir biobelirteç çalışması yayımlandı.
Uzun Dönemde Etkinlik ve Güvenlilik
Braun ve arkadaşları, daha önce ilk 24 haftalık sonuçları yayımlanmış olan GO-RAISE çalışmasının 104.
hafta sonuçlarını bildirmişlerdir (2). Daha önce belirtildiği gibi, 24. haftada başlangıçta plasebo kolunda
olan hastalar da golimumab 50 mg almaya başlamışlardır. Araştırıcıların hastaların aldığı golimumab dozuna
körlükleri 24. ve 104. haftalar arasında da sürmüştür.
© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
Çalışmanın 5 yıl sürmesi planlanmıştır. Burada bildirilen 104. haftada ASAS20 yanıtı, ASAS40 yanıtı,
ASAS kısmi yanıt ve BASDAI50 yanıtı kriterlerini
sağlayan hastaların oranları ve BASFI, BASMI ve
SF-36 skorlarında başlangıca göre gözlenen ortalama
değişikliktir. Bu haftalarda tüm hastalar golimumab
kullanmakta olduğundan, golimumab 50 mg ve 100
mg alan hastalar arasında istatistiksel karşılaştırma yapılmadığı söylenmektedir.
ASAS20 yanıtı sağlayan hastaların oranı 104. haftada, başlangıçta plaseboya randomize olmuş olan
grupta %38.5, golimumab 50 mg grubunda %60.1, golimumab 100 mg grubunda %71.4 bulunmuştur. Aynı
haftada ASAS40 yanıtı sağlayan hastaların oranı ise
plasebo grubunda %38.5, golimumab 50 mg grubunda
%55.8, golimumab 100 mg grubunda %54.3 bulunmuştur. Plasebo kolundaki hastaların yeterli yanıt sağlanamadıysa 16. haftada ve yanıt sağlandıysa bile 24.
haftadan itibaren golimumab 50 mg almaya başlamış
olmasına rağmen 104. haftada ASAS20 ve ASAS40
yanıtı oranlarının her iki golimumab koluna göre daha
düşük olması dikkat çekici görünebilir. Ancak bunun
nedeni, intention to treat analizinde, plasebo kolunda
16. haftada yanıtsız kabul edilerek golimumab 50 mg
almaya başlayan hastaların 104. haftada da yanıtsız
kabul edilmesidir. Her 3 grupta, 104. hafta ortalama
BASDAI ve BASFI skorları üçün altında bulunmuştur.
Güvenlilik açısından sonuçlar 24. haftada gözlenene benzerdir. En sık görülen advers olay enfeksiyonlardır. Plasebo kolundaki hastaların %37.7’sinde
golimumab 50 mg alanların %62’sinde ve golimumab
100 mg alanların %70.9’unda en az bir enfeksiyon
gözlenmiştir. Bu 3 gruptaki ciddi enfeksiyon oranı
ise sırasıyla %1.3, %1.4 ve %4.2 olarak bildirilmiştir.
Çalışma boyunca en az bir ciddi advers olay gelişme
oranı ve ciddi enfeksiyon geçirme oranı golimumab
100 mg grubunda diğer 2 gruba göre daha yüksektir.
Çalışma boyunca ölen hasta olmamıştır. Golimumab
100 mg grubunda, başlangıçta quantiferon testi ve ppd
negatif olan bir hastada, tüberküloz gelişmiştir.
Sonuçta golimumabın uzun dönem kullanımda etkinliği ve güvenliliği değerlendirildiğinde, 24. haftada sağlanan klinik yanıtın 104. haftada da korunmuş
1
BioExPERT
olduğu ve gelişen yan etkilerin de ilk 24 haftadakine
benzer olduğu gözlenmiştir.
Radyografik İlerleme Üzerine Etkinlik
AS hastalarında radyografik hasarın, aktiviteden bağımsız olarak, fiziksel fonksiyonda bozulma ile ilişkili
olduğu gösterilmiştir (3). Ancak AS’de radyografik
ilerleme, romatoid artritin aksine genellikle çok yavaş
gelişir ve görünür hale gelmesi 10 yılı bulabilir. Bu nedenle herhangi bir ilacın radyografik ilerleme üzerine
etkisini değerlendirmek zordur. Daha önce TNF-alfa
antagonistleri ile yapılan çalışmalarda infliksimab,
adalimumab ve etanercept ile yaklaşık 2 yıllık bir izlem süresinde radyografik ilerleme üzerinde bir etkinlik gösterilememiştir (4-6). Ancak daha uzun izlem süreli küçük bir çalışmada, 4 yıldan sonra infliksimab ile
radyografik ilerlemede bir yavaşlama bildirilmiştir (7).
Kısa süre önce yayımlanan, çok merkezli, prospektif gözlemsel bir çalışmada ise TNF-alfa antagonistlerinin radyografik ilerlemede %50’lik bir azalma
ile ilişkili olduğu, bu etkinin hastalık başlangıcı ile
tedaviye başlanması arasında 10 yıldan daha kısa bir
süre olan hastalarda ve izlem süresi uzun olanlarda
daha belirgin olduğu bildirilmiştir (8). TNF-alfa antagonistleri kullanan ve kullanmayan gruptaki hastaların modifiye Stoke Ankilozan Spondilit Spinal Skor
(mSASSS)’unda tam olarak kaç puanlık bir değişikliğin olduğu bildirilmemiştir. Ancak yılda en az 1
puanlık bir değişiklik ilerleme olarak kabul edilerek,
logistik regresyon ile ilerleme ile ilişkili faktörler incelenmiştir. Bu yöntemle, TNF-alfa antagonistleri ile
tedavinin radyolojik ilerleme ile ters bir ilişkisi olduğu (OR 0.52, %95 CI 0.3 – 0.88, p = 0.02) sonucuna
varılmıştır. Bu çalışmada kullanılan TNF-alfa antagonistlerinin hangileri olduğu ve aralarında sonuçlar bakımından bir fark olup olmadığı bildirilmemiştir.
Golimumabın radyografik ilerleme üzerine etkisini
inceleyen, Braun ve arkadaşları tarafından yapılmış
olan çalışmada ise, GO-RAISE çalışmasına katılan
hastalar arasında plasebo grubundan 66, golimumab
50 mg grubundan 111 ve golimumab 100 mg grubundan 122 hastanın, başlangıçta, 104. ve 208. haftalarda
lateral servikal ve lomber vertebra grafileri çekilmiştir
(9). Bu grafiler, iki ayrı gözlemci tarafından, birbirlerinin değerlendirmelerine ve hastaların diğer bulgularına kör olarak, mSASSS kullanılarak skorlanmıştır.
Hastaların başlangıçtaki ortalama mSASSS skorları, plasebo kolunda 16.1 ± 18.7, 50 mg golimumab kolunda 11.7 ± 16.4 ve 100 mg golimumab kolunda 13.5
± 18.9 bulunmuştur. Çalışmada, ortalama mSASSS
skorunda, başlangıca göre 104. haftada ve 208. hafta2
Cilt 3, Sayı 4
da gözlenen değişiklik iki golimumab dozu ve plasebo
kolu arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Yüz dördüncü haftada gözlenen ortalama değişiklik plasebodan 50 mg’a geçen grupta 1.6 ± 4.6, 50 mg golimumab
grubunda 0.9 ± 2.7 ve 100 mg golimumab grubunda
0.9 ± 3.9 bulunmuştur. İki yüz sekizinci haftada ise bu
3 grupta sırasıyla 2.1 ± 5.2, 1.3 ± 4.1 ve 2.0 ± 5.6 bulunmuştur. mSASSS skorunda başlangıca göre 2 puandan
daha fazla değişiklik gözlenen hastaların oranı plasebo
grubunda %28.8, 50 mg golimumab grubunda %26.1
ve 100 mg golimumab grubunda %28.7 bulunmuştur.
Çalışma grubundan bağımsız olarak, başlangıçta sindezmofiti olmayan hastalarda radyografik ilerlemenin
hem 104. haftada hem de 208. haftada daha az olduğu
(sırasıyla p = 0.035 ve p <0.0001) gözlenmiştir.
MR ile Değerlendirilen Spinal İnflamasyon
Bulguları Üzerine Etkinlik
GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerin bir kısmının katıldığı bir çalışmada, GO-RAISE kohortunun 98 hastalık bir alt grubunda MR sonuçları da
değerlendirilmiştir (10). TNF-alfa antagonistlerinin
spondilartrit hastalarında radyografik progresyon
üzerine etkileri tartışmalı olmakla birlikte, MR ile
görüntülenen spinal inflamasyon üzerine etkili olduğu daha önce infliksimab ve adalimumab kullanan hastalarda gösterilmiştir (11, 12). Bu çalışmanın
amacı da aktif ankilozan spondilit hastalarında golimumab kullanımı ile spinal inflamasyondaki iyileşmenin MR ile değerlendirilmesidir.
Braun ve arkadaşları tarafından yayınlanan bu çalışmada golimumab 50 mg grubundan 37, golimumab
100 mg grubundan 38 ve plasebo grubundan 23 hastanın, çalışma başında, 14. haftada ve 104. haftada MR
incelemeleri yapılmıştır. Bu alt grup seçilirken, hastaların herhangi bir özelliğine göre karar verilmemiş,
sadece katılmaya gönüllü olan ve imkanları olan 10
merkezdeki tüm hastalar MR çalışmasına alınmıştır.
Bu hastaların, MR çalışmasına katılmayan hastalara
benzeyip benzemediklerini, dolayısıyla tüm grubu
temsil edip etmediklerini değerlendirmek üzere bir
sensitivite analizi yapılmamıştır.
MR incelemelerinin skorlanması için C2 – S1 arası
23 vertebrada, STIR ile görüntülen kemik iliği ödemi
ve erozyonun 0 ile 138 arasında değişen “AS spine
MRI-activity” (ASspiMRI-a) skoru kullanılmıştır.
Yüz dördüncü hafta analizinde, hastalar o sırada ne
ilaç kullanırlarsa kullansınlar, başlangıçta randomize
edildikleri grupta gibi değerlendirilmişlerdir.
On dördüncü haftanın sonunda, ASspiMRI-a skorunda başlangıca göre ortalama değişiklik plasebo gru© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
bunda -0.5, 50 mg golimumab grubunda -3.5 (plasebo
ile karşılaştırıldığında p = 0.047) ve 100 mg golimumab
grubunda -1.5 (plasebo ile karşılaştırıldığında p = 0.14)
bulunmuştur. Ancak başlangıç median ASspiMRI-a
skoru 100 mg grubunda plaseboya ve 50 mg grubuna
göre daha düşük olduğundan (sırasıyla 3.5, 6.8 ve 7.8),
skordaki ortalama değişiklik de başlangıç değerine göre
düzeltilerek yeniden hesaplanmıştır. Bu şekilde yeniden
hesaplandığında hem 100 mg hem de 50 mg grubunda
plaseboya göre anlamlı olarak daha fazla düzelme olduğu görülmüştür (sırasıyla p = 0.002 ve p = 0.011). Bu
iyileşmenin 104. haftada da sürdüğü gözlenmiştir.
MR ile değerlendirilen aktivite değişikliğinin klinik ölçütlerle ilişkisi incelendiğinde, ASAS20 yanıtı,
BASDAI, BASFI, total bel ağrısı skoru ve sabah tutukluğu ile ASspiMRI-a skorundaki iyileşme arasında
bir korelasyon gözlenmemiştir. Ancak başlangıca göre
14. haftadaki ASspiMRI-a ve ASDAS skorlarındaki
iyileşmenin golimumab alanlarda pozitif korelasyon
gösterdiği, plasebo grubunda ise korelasyon göstermediği görülmüştür. Bunun yanında ASspiMRI-a
skorundaki iyileşme ile CRP düzeyi arasında hem 14.
haftada hem de 104. haftada golimumab alanlarda anlamlı bir korelasyon olduğu (sırasıyla p < 0.001 ve p <
0.01) bildirilmiştir.
Sonuç olarak golimumab, MRI ile saptanan spinal
inflamasyonda anlamlı bir iyileşme sağlamıştır ve bu
etki 104. haftaya kadar devam etmiştir. Bu iyileşmenin
ASDAS skorundaki ve CRP düzeyindeki iyileşme ile
paralel olduğu gözlenmiştir. Ancak bu skordaki iyileşme her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı olsa da total skoru 138 olan bir skorlama sisteminde golimumab
50 mg kolundaki 3.5 skorluk veya golimumab 100
mg kolundaki 1.5 skorluk iyileşmenin klinik anlamı
şüphelidir. ASAS20, BASDAI, BASFI, total bel ağrısı
ve sabah tutukluğu gibi klinik ölçütlerle bu skordaki
iyileşme arasında korelasyon olmaması da bu şüpheyi
desteklemektedir. Çalışmanın yazarlar tarafından da
altı çizilen bir başka kısıtlılığı da skorlamayı yapan
radyologlar arasındaki uyumun iyi olmamasıdır (kappa = 0.44).
Entezit İndeksleri Üzerine Etkinlik
Van der Heijde ve arkadaşları tarafından yayımlanan
bir çalışmada GO-RAISE çalışmasına dahil edilen
hastalarda, golimumabın entesopati üzerine etkinliği
değerlendirilirken, bir yandan da entesopatiyi klinik
olarak skorlamak üzere geliştirilmiş olan 3 indeksin
birbiri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır (13).
Entesopatiyi ölçmek için en iyi indeksin hangisi
olduğu tartışmalı bir konudur. Ultrasonografik ente© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
zit indeksleri klinik olanlara göre daha ayrıntılı bilgi vermekle birlikte, ultrasonografik indekslere göre
değişikliğin prognostik anlamı iyi bilinmemektedir.
Çalışmalarda kullanılan ultrasonografik entesopati
indekslerinin değerlendirildiği bir sistematik literatür taramasında bu indekslerde incelemenin standardizasyonunun sorunlu olduğu ve indeksler arasında
elementer lezyonların tanımı konusunda bir uzlaşma
olmadığı sonucuna varılmıştır (14).
Klinik entesopati indekslerinde de benzer sorunlar geçerli görünmektedir. Bu çalışmada 12 puanlık
Berlin indeksi, 17 puanlık University of California,
San Francisco (UCSF) indeksi ve 13 puanlık Maastricht AS Entezit Skoru (MASES) kullanılmıştır. Değerlendirmeler başlangıçta, 14. 24. ve 52. haftalarda,
sponsor tarafından eğitilmiş, bağımsız, hastayla başka
teması olmayan, deneyimli bir gözlemci tarafından yapılmıştır. Ancak çalışmada bu gözlemciler arasındaki
uyumun nasıl değerlendirildiğinden bahsedilmemektedir. Değerlendirme için, her bir entesopati noktasına
basınç uygulanarak hassasiyet varsa 1 yoksa 0 puan
verilmiştir. Uygulanacak basıncın standardizasyonunun sağlanamaması olası sorunlardan biridir. Spearman testi kullanılarak hem indekslerin birbiri ile korelasyonu, hem de BASDAI, BASMI, ASDAS-CRP,
hastanın genel hastalık aktivitesinin 10 cm’lik görsel
analog skala üzerinde değerlendirmesi, CRP düzeyi ve
BASDAI’nin entezit ile ilişkili 4 numaralı sorusu gibi
klinik ve labratuvar ölçütlerle entezit indekslerinin korelasyonu incelenmiştir.
Çalışmada başlangıç skorlarının her üç indeksle de
düşük olduğu gözlenmiştir. İndekslerin hiçbiri ile hiçbir değerlendirme noktasında, golimumab 50 mg ile
plasebo arasında bir fark saptanmamıştır. UCSF skoru
ile golimumab 100 mg grubunda, 14. ve 24. haftalarda başlangıca göre anlamlı bir iyileşme saptanmıştır.
MASES indeksi ile yine bu grupta 14. haftada anlamlı
bir fark, 24. haftada ise bir eğilim saptanmıştır. Berlin indeksi ile sadece 14. haftada 100 mg golimumab
grubunda anlamlı bir fark gözlenmiştir. Bu sonuçlara
dayanarak UCSF indeksinin, AS hastalarında golimumab 100 mg’ın plaseboya kıyasla entesopati üzerine
olan etkinliğini göstermede en duyarlı yöntem olduğu
sonucuna varılmıştır. Ancak yazarların da belirttiği
gibi başlangıç entesopati skorlarının en yüksek olduğu
grup golimumab 100 mg grubudur ve bu grupta gözlenen başlangıca göre farkın daha fazla oluşunun ortalamaya regresyondan kaynaklanma olasılığı vardır.
İndekslerin her biri ile hastanın genel hastalık aktivitesini değerlendirmesi, BASDAI, BASDAI’nin 4.
sorusu ve ASDAS-CRP skoru arasında orta düzeyde
3
BioExPERT
(r = 0.2 ile 0.5 arasında) bir korelasyon saptanmıştır. Çalışmanın yukarıda bahsedilen kısıtlılıkları göz
önünde bulundurulduğunda, golimumabın entesopati
üzerine etkinliği konusunda bir sonuca varmak zor
görünmektedir.
Golimumab kullanımı ile klinik iyileşmeye eşlik
eden serum belirteçleri
AS’de hastalık aktivitesi ile çeşitli biyo-belirteçler
arasındaki ilişkiyi inceleyen bir dizi çalışma yapılmıştır. Daha önce serumda TNF-alfa, IL-6, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), intraselüler adhezyon
molekülü-1 (ICAM-1) gibi inflamatuar belirteçlerin
ve kemik alkalen fosfataz, osteokalsin gibi kemik metabolizması ile ilgili belirteçlerin yüksek düzeyde olmasının AS aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Bunun dışında matriks metaloprotein-3 (MMP-3)’ün
hem BASDAI ile ölçülen hastalık aktivitesi ile hem de
yapısal hasar ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Wagner ve arkadaşları tarafından yayımlanan bir
çalışmada da, GO-RAISE çalışmasına katılan hastalarda, ELISA ve Luminex yöntemi kullanılarak
100’e yakın serum proteini değerlendirilmiştir (15).
GO-RAISE çalışmasına katılan merkezlerden 15 tanesi bu serum belirteçleri çalışmasına katılmıştır. Bu
merkezlerden çalışmaya randomize edilen ilk 100
hastanın belirteç çalışmasına katılması planlanmıştır.
Plasebo grubundan 24 hasta, golimumab 50 mg grubundan 37 hasta ve golimumab 100 mg grubundan 39
hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Başlangıçta, 4. haftada ve 14. haftada serum örnekleri toplanmıştır. Çalışmada serum belirteçlerinin ASAS20, BASDAI ve
BASFI skorları ile ilişkisi araştırılmıştır.
Golimumab kollarında hem 4. haftada hem de 14.
haftada, MMP-3, seks hormonu bağlayıcı globülin,
ferritin, serum amiloid P, CRP, ICAM-1, VEGF, TNF
reseptör II, haptoglobin’in de aralarında olduğu 16 serum proteininin düzeyinde plaseboya göre anlamlı bir
düşme gerçekleşmiştir. ASAS20 yanıtını 14. haftada
sağlayan hastalarda başlangıç insülin, vonWillebrand
faktör, C3 ve leptin düzeyleri düşük, haptoglobin ve
ENA-78 düzeyleri yüksek bulunmuştur. On dördüncü
haftada ASAS20 ve BASDAI50 yanıtını ve BASFI
skorunda en az 2 puanlık bir iyileşmeyi en iyi öngörecek belirteçleri belirlemek üzere lojistik regresyon
analizi yapıldığında ASAS20 yanıtını başlangıç P1NP
ve insülin düzeylerinin (sırasıyla OR 7.24, p = 0.001
ve OR = 0.61, p = 0.007), BSADAI50 yanıtını başlangıç leptin, immunoglobulin ve VEGF düzeylerinin (sırasıyla OR 0.5, p = 0.0004; OR 3.46, p = 0.006 ve OR
2.2, p = 0.026), BASFI’de en az 2 puanlık iyileşmeyi
4
Cilt 3, Sayı 4
başlangıç TIMP-1 ve P1NP düzeylerinin (sırasıyla OR
28.5, p = 0.002 ve OR 4.1, p = 0.007) en iyi öngördüğü saptanmıştır. Bu belirteçlerin ikili veya üçlü olarak
kullanımının tek başına CRP ile kıyaslandığında daha
iyi prediktif değeri olduğu hesaplanmıştır.
Çalışmanın sonuçları, ileride bu konuda yapılacak
çalışmalara temel olması açısından önemlidir. Ancak
bu sonuçlara bakarak bu belirteçlerin herhangi birinin
klinikte kullanılabileceğini söylemek mümkün değildir. Belirteçlerin hiçbiri, hem ASAS20 yanıtı, hem
BASDAI hem de BASFI ile korele bulunmamıştır.
Dahası tedaviye yanıtı değerlendirmek için elimizde
güvenilir ve basit klinik ölçekler varken serum belirteçlerinin kullanılması en azından şu an için anlamlı
görünmemektedir. Başlangıç düzeylerinin tedaviye
yanıtı öngörmede istikrarlı olarak başarılı olduğu gösterilen bir belirteç bulunursa ancak o zaman kullanımı
anlamlı hale gelebilir.
Sonuç
Golimumab tedavisi ile non-steroidal anti-inflamatuar
ilaç (NSAİİ) tedavisine yeterli yanıt vermeyen veya
tolere edemeyen SpA hastalarında etkinlik ölçütlerinde 14. haftadan itibaren anlamlı iyileşme olmakta ve
bu durum ilaç kullanıldığı sürece uzun dönemde de
devam etmektedir. Ciddi yan etkiler az sayıda görülmektedir. Klinik yanıtın yanı sıra MR ile değerlendirilen inflamasyonda, entesit skorlarında ve bazı serum
proteinlerinde de değişiklikler saptanmıştır.
Spondilartrit Tedavisinde Adalimumab
Ankilozan Spondilit Hastalarında Adalimumabın
Uzun Dönem Etkinliği ve Güvenliliği
Adalimumabın AS hastalarında uzun dönemde etkinlik ve güvenliliğini araştırmak üzere tasarlanmış
ATLAS çalışmasının daha önce 24 haftalık plasebo
kontrollü dönemin sonuçları ve ardından 2 yıllık açık
dönemin sonuçları yayımlanmıştı. Son olarak Sieper
ve arkadaşları bu çalışmanın 5 yılın sonundaki sonuçlarını ve adalimumab ile süregen remisyonu sağlanmasını öngören faktörleri bildirmişlerdir (16).
New York kriterlerine göre AS tanısı konulmuş
hastaların alındığı bu çalışmaya BASDAI skorunun
en az 4 olması, total bel ağrısı skorunun 100 mm’lik
VAS üzerinde en az 40 olması ve sabah tutukluğunun
1 saatten uzun sürmesi kriterlerinden en az ikisini
karşılayan hastalar dahil edilmiştir. Plasebo kontrollü dönemde, 12. haftada ASAS20 yanıtı sağlamamış olan plasebo grubundaki hastalara açık olarak
adalimumab ile devam etme seçeneği sunulmuştur.
Yirmi dört haftalık ve 2 yıllık dönemlerde ve bu ça© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
lışmada 5 yılın sonunda, etkinliği değerlendirmek
için ASAS20, ASAS40, ASAS kısmi yanıt, ASDAS,
BASDAI ve BASFI kullanılmıştır. Ayrıca CRP düzeylerine de bakılmıştır.
Çalışmaya 208’i adalimumab, 107’si plasebo kolunda olmak üzere toplam 315 hasta randomize edilmiştir. Bu hastaların 311 tanesi plasebo kontrollü ve/
veya açık etiketli dönemde en az 1 doz adalimumab
almıştır. Takip süresi içinde bu 311 hastanın 109 tanesi çalışmadan ayrılmıştır. En sık gözlenen çalışmadan
ayrılma nedenleri advers olaylar (%12) ve hastanın
onamını çekmesidir (%12).
Beş yılın sonunda, remisyon ile ilgili ölçütlerde,
1 yıl sonundakilere benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Başlangıçta adalimumab koluna randomize olup 5 yılı
tamamlayan hastalar arasında, ASAS20 yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %82, 5 yılda %89, ASAS40
yanıtı sağlayan hasta oranı 1 yılda %62, 5 yılda %70,
BASDAI50 kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %69,
5 yılda %77, ASDAS’da majör iyileşme (ASDAS MI)
sağlayan hasta oranı 1 yılda %60, 5 yılda %65, ASAS
kısmi remisyon (ASAS PR) sağlayan hasta oranı 1 yılda %43, 5 yılda %51 ve ASDAS inaktif hastalık (ASDAS ID) kriterini sağlayan hasta oranı 1 yılda %55, 5
yılda %60 bulunmuştur. Güvenlilik profili açısından
değerlendirildiğinde, 5 yılın sonunda ölen, tüberküloz
veya demyelinizan hastalık gelişen hasta olmamıştır.
Bir hastada, adalimumab kesildikten >1.2 yıl sonra
gastroözofageal bileşkede adenokarsinom ve karaciğer metastazları saptanmıştır.
Süreğen remisyonu belirleyen faktörler incelendiğinde en önemli faktörün 12 haftanın sonundaki remisyon durumu olduğu görülmüştür. Beş yılın sonunda ASAS PR kriterini sağlamayı en iyi öngören faktör
12 haftadaki ASAS PR yanıtı sağlayan hasta oranıdır
(HR 2.49, %95 CI 1.4 – 4.43, p = 0.002). Benzer şekilde 5 yılın sonunda ASDAS ID kriterini karşılayan
hasta oranını da en iyi 12. haftanın sonundaki ASDAS
ID karşılama oranı öngörmüştür (HR 3.18, %95 CI
1.83 – 5.53, p < 0.001). Başlangıçtaki BASFI değeri,
BASDAI’nin 5. ve 6. soruları ve CRP düzeyi 5 yılın
sonundaki remisyon oranları ile ters ve zayıf bir korelasyon göstermektedir.
Bu çalışmada genel olarak, adalimumab ile 1 yılın
sonunda sağlanan remisyon oranlarının 5 yılın sonunda da korunduğu gözlenmiştir. Ancak değerlendirmenin 5 yılı tamamlayan hastalar arasında yapılmış
olması ve yanıtsız hastaların 5 yılı tamamlamadan
çalışmayı bırakmış olma olasılığı, bildirilen remisyon
oranlarının gerçekte olduğundan yüksek olabileceğini
düşündürmektedir.
Non-Radyografik Aksiyel Spondilartrit
Hastalarında Adalimumab’ın Etkinliği ve
Güvenliliği
Aksiyel spondilartriti (axSpA) olan hastalarda TNF-alfa antagonistlerinin etkinliği iyi bilinmektedir. Bu grup
hastada TNF-alfa antagonistleri ile yapılan randomize
kontrollü çalışmalarda alınan olumlu sonuçlara dayanarak, NSAİİ’lerle yanıt alınamayan axSpA hastalarında TNF-alfa antagonistleri bir seçenek olarak tedavi
önerilerinde yer almaktadır. Ancak bu çalışmaların
çoğunda AS ve non-radyografik (nr) axSpA ayırımı
yapılmamıştır. Daha önce radyografik olarak sakroiliiti
olmayan hastalarda bir TNF-alfa antagonistinin çalışıldığı az sayıda ve düşük hasta sayıları içeren çalışmalar
vardır. ASAS aksiyel SpA kriterlerine göre nr-axSpA
olarak sınıflandırılan hastalarda ilk kontrollü TNF-alfa
antagonisti çalışması Sieper ve arkadaşları tarafından
yayımlanan faz III, randomize, plasebo kontrollü çok
merkezli ABILITY-1 çalışmasıdır (17).
Aktif hastalığı olan, ASAS kriterlerine göre tanı konulmuş, NSAİİ ile yeterli yanıt alınamamış veya tolere
edemeyen hastalar, adalimumab veya plasebo almak
üzere randomize edilmişlerdir. Aktif hastalık total bel
ağrısı skorunun 10 cm’lik görsel analog skala (VAS)
üzerinde en az 4 olması ve BASDAI skorunun en az 4
olması olarak tanımlanmıştır. Randomize edilen hastalar 12 haftalık plasebo kontrollü dönemden sonra 144
haftalık açık etiketli, herkesin adalimumab kullandığı
döneme girebilmişlerdir. Plasebo kontrollü dönemde,
2., 4., 8. ve 12. haftalarda değerlendirme yapılmıştır.
Primer sonlanım noktası 12. haftada ASAS40 yanıtı
sağlayan hastaların oranıdır. İkincil sonlanım noktalarından bazıları 12. haftada ASAS20 sağlayan hastaların oranı, ASAS kısmi yanıt sağlayan hastaların oranı,
BASDAI50, ASDAS, BASMI ve MASES’tir.
Çalışmaya toplam 192 hasta randomize edilmiştir.
Hastaların demografik özellikleri, spondilartrit ile ilgili klinik ve laboratuvar özellikleri, daha önce TNF-alfa
antagonistleri ile yapılan çalışmalara dâhil edilen AS
hastaları ile benzerdir. Radyografik sakroiliitleri olmamasına rağmen nr-axSpA hastalarında başlangıç
BASDAI ve ASDAS skorları yüksek bulunmuştur.
Primer sonlanım noktası olan 12. haftadaki ASAS40
sağlama oranı adalimumab grubundaki hastalarda
plasebo grubundaki hastalara göre anlamlı olarak
daha yüksek bulunmuştur (%35 vs %15, p <0.001).
ASAS40 dışında diğer ASAS yanıt kriterleri ve ASDAS’ı sağlayan hasta oranı ve BASDAI skorundaki
azalma da adalimumab kolunda plaseboya göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. BASFI, BASMI ve
MASES skorlarındaki azalma da adalimumab grubun5
BioExPERT
da plaseboya göre daha fazla olmakla birlikte aradaki
fark anlamlı bulunmamıştır. SF-36 ile ölçülmüş olan
hayat kalitesindeki iyileşme ise adalimumab kolunda
anlamlı olarak fazladır.
Bu çalışmada klinik ölçütler dışında, 12. haftada
spinal ve sakroiliak MR ile inflamasyon değerlendirilmiştir. Her iki bölgedeki inflamasyon adalimumab
grubunda anlamlı olarak azalmıştır. Güvenlilik profili
ise adalimumab ile daha önce AS’de ve romatoid artritte yapılan çalışmalardakine benzerdir. Tüberküloz
profilaksisi için isoniazid başlanan, adalimumab kolundaki bir hastada akut hepatit gelişmiştir. Adalimumab kolundaki başka bir hastada da meme displazisi
saptanmıştır. İki kolda da malignite veya tüberküloz
saptanmamıştır.
Sonuç olarak bu çalışmada, AS’de olduğu gibi
nr-axSpA’da da adalimumabın hastalık aktivitesini
kontrol etmede başarılı olduğu, inflamasyonu baskıladığı ve hayat kalitesini arttırdığı gözlenmiştir. Güvenlilik datası da göz önünde bulundurulduğunda, bu
grup hastada NSAİİ yanıtsızlığında adalimumab kullanılabilecek bir seçenektir.
Aktif AS Hastalarında Adalimumab Tedavisi ile
DKK-1 Düzeyinde ve Lomber Vertebralardaki
Yağ Birikiminin İlişkisi
AS hastalarının adalimumabın etkinliğini ve güvenliliğini hem klinik ölçütler hem de MRI kullanarak
inceleyen ve ek olarak bu hastalarda serum Dickkopf
homolog 1 (DKK-1) yanıtını değerlendiren bir çalışmada bazı ilginç sonuçlar elde edilmiştir (18). Daha
önce yapılan çalışmalarda, AS hastalarında vertebra
köşelerinde inflamasyon söndükten sonra yağ birikiminin gelişebildiği gösterilmiştir. DKK-1 ise, Wnt
yolağının ana regülatörü olan inhibitör bir moleküldür. Hayvan modellerinde artrit ve eklem hasarında
anahtar rol oynadığına ve DKK-1 blokajının sakroiliak eklemlerde füzyona yol açtığına dair bulgulara
rastlanmıştır. Ancak insanlarda DKK-1’in oynadığı
yol, ilaçlarla düzeyinde değişiklik olup olmadığı ve
oluyorsa bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu
çalışmanın amacı da Çin’li AS hastalarında adalimumaba yanıt ile birlikte bu molekülün düzeyindeki değişiklikleri ve bunu klinik, laboratuvar ve radyolojik
parametrelerle ilişkisini araştırmaktır.
Çalışmaya dahil edilme kriterleri yukarıda bahsedilen ATLAS çalışması ile çok benzerdir. New York
kriterlerine göre AS tanısı konulmuş, BASDAI skorunun en az 4, total bel ağrısı skorunun en az 40 mm
olması ve sabah tutukluğunun 1 saatten uzun sürmesi
kriterlerinden en az ikisini karşılayan hastalar çalış6
Cilt 3, Sayı 4
maya alınmıştır. Hastalar 1:1 oranında adalimumab
veya plasebo almak üzere randomize edilmişlerdir. On
iki haftalık plasebo kontrollü dönemin ardından tüm
hastalar adalimumab 40 mg almaya başlamış ve 24.
haftaya kadar devam etmişlerdir. Klinik yanıt başlangıçta, 12. ve 24. haftalarda ölçülen BASDAI, BASFI
ve ASDAS ile değerlendirilmiş, yine aynı vizitlerde
serum CRP ve DKK-1 düzeyleri ölçülmüş ve lomber
spinal ve sakroiliak MR’lar çekilerek Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) skorlama sistemi ile skorlanmışlardır.
Güç hesabının neye göre yapıldığı, veya yapılıp
yapılmadığının belirtilmediği bu çalışmada adalimumab koluna 26, plasebo koluna 20 hasta alınmıştır. On
ikinci haftanın sonunda BASDAI, BASFI ve ASDAS
skorlarında, CRP düzeyinde ve hem lomber vertebra
hem de sakroiliak eklemler için SPARCC skorlarında
başlangıca göre anlamlı değişiklik olmuştur. Plasebo
grubunda da bu parametrelerin hepsinde bir miktar
azalma olmasına rağmen istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Çalışmanın zayıf yönlerinden biri de adalimumab ve plasebo gruplarındaki başlangıca göre ortalama değişiklik iki kol arasında karşılaştırılacağına,
her iki grubun başlangıç değerleri ile 12. hafta değerlerinin kendi içinde karşılaştırılmasıdır.
Adalimumabın AS’de etkinliği açısından yeni bir
şey söylememekle birlikte çalışmanın 2 tane ilginç
bulgusu vardır. İlki, MR ile saptanan, lomber vetebralardaki yağ birikiminin adalimumab grubunda 12.
haftada başlangıca göre anlamlı olarak artmış olması, buna karşılık plasebo grubunda değişiklik göstermemesidir. Diğeri ise Dkk-1 düzeyinin adalimumab
grubunda, 12. haftada başlangıca göre anlamlı olarak
düşmüş olması, 24. haftada değerlerin anlamlı olmasa da, daha da düşük bulunması; plasebo kolunda ise
hafif bir artış göstermesidir. Adalimumab kullanımı
ile DKK-1 düzeyinde düşme saptanmasına rağmen,
başlangıç, 12. hafta ve 24. haftadaki DKK-1 düzeyleri BASDAI, BASFI, ASDAS, SPARCC skorları ve
serum CRP düzeyleri ile korelasyon göstermemektedir. Buna karşılık lomber vertebradaki yağ birikiminin
hem başlangıçta hem de 12. haftadaki DKK-1 düzeyi
ile ters bir korelasyon gösterdiği (sırasıyla r = -0.346,
p = 0.019 ve r = -0.312, p = 0.05) saptanmıştır.
Henüz klinik anlamı bilinmeyen bu bulgular, ileride spesifik olarak bunları inceleyen çalışmalarla değerlendirilmeye adaydır.
Sonuç
Adalimumabın nr-axSpA hastalarında da daha önce
AS hastalarında bildirildiği gibi etkili bir ajan olduğu
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
gösterilmiştir. Güvenlilik profili de benzerdir. Adalimumab ile yanıt alınan AS hastalarında, bu yanıt 5
yıllık tedavinin sonunda da büyük oranda korunmuştur. Adalimumab tedavisi ile birlikte gözlenen serum
DKK-1 düzeylerindeki azalma ve bunun lomber vertebra MR’larında gözlenen yağ birikimi ile ilişkisi daha
fazla araştırmaya değecek bir konu gibi görünmektedir.
Kaynaklar
1. Inman RD, Davis JC Jr, HeijdeDv, Diekman L, Sieper
J, Kim SI, Mack M, Han J, Visvanathan S, Xu Z, Hsu
B, Beutler A, Braun J. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a
randomized, double-blind,placebo-controlled, phase III
trial. Arthritis Rheum. 2008;58(11):3402-12.
2. Braun J, Deodhar A, Inman RD, van der Heijde D, Mack
M, Xu S, Hsu B. Golimumab administered subcutaneously every 4 weeks in ankylosing spondylitis: 104week results of the GO-RAISE study. AnnRheumDis.
2012 May;71(5):661-7.
3. Landewé R, Dougados M, Mielants H, van der Tempel
H, van der Heijde D. Physical function in ankylosing
spondylitis is independently determined by both disease activity and radiographic damage of the spine. Ann
Rheum Dis. 2009;68(6):863-7.
4. van der Heijde D, Salonen D, Weissman BN, Landewé
R, Maksymowych WP, Kupper H, Ballal S, Gibson E,
Wong R; Canadian (M03-606) study group; ATLAS
study group. Assessment of radiographic progression
in the spines of patients with ankylosing spondylitis
treated with adalimumab for up to 2 years. Arthritis Res
Ther.2009;11(4):R127.
5. van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse
D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Radiographic
progression of ankylosing spondylitis after up to two
years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum.
2008;58(5):1324-31.
6. van der Heijde D, Landewé R, Baraliakos X, Houben H,
van Tubergen A, Williamson P, Xu W, Baker D, Goldstein N, Braun J; Ankylosing Spondylitis Study for the
Evaluation of Recombinant Infliximab Therapy Study
Group. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis.
Arthritis Rheum. 2008;58(10):3063-70.
7. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit
M, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment
with the anti-TNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford). 2007;46(9):1450-3.
8. Haroon N, Inman RD, Learch TJ, Weisman MH, Lee M,
Rahbar MH, Ward MM, Reveille JD, Gensler LS. The
Impact of Tumor Necrosis Factor α Inhibitors on Radiographic Progression in Ankylosing Spondylitis. Arthritis
Rheum. 2013;65(10):2645-54.
9. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, Deodhar A, van
der Heijde D, Inman R,Beutler A, Zhou Y, Xu S, Hsu
B. Theeffect of two golimumab doses on radiographic
progression in ankylosing spondylitis: results through 4
years of the GO-RAISEtrial. AnnRheumDis. 2013May
3. [Epubahead of print]
10. Braun J, Baraliakos X, Hermann KG, van der Heijde
D, Inman RD, Deodhar AA,Baratelle A, Xu S, Xu W,
Hsu B. Golimumab reduces spinal inflammation in ankylosing spondylitis: MRI results of the randomised,
placebo- controlled GO-RAISE study. AnnRheumDis.
2012;71(6):878-84.
11. Maksymowych WP, Salonen D, Inman RD, Rahman P,
Lambert RG; CANDLE Study Group. Low-dose infliximab (3 mg/kg) significantly reduces spinal inflammation on magnetic resonance imaging in patients with ankylosing spondylitis: a randomized placebo-controlled
study. J Rheumatol. 2010;37(8):1728-34.
12. Lambert RG, Salonen D, Rahman P, Inman RD, Wong
RL, Einstein SG, Thomson GT, Beaulieu A, Choquette
D, Maksymowych WP. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflammation in
patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2007;56(12):4005-14.
13. van der Heijde D, Braun J, Deodhar A, Inman RD, Xu S,
Mack ME, Hsu B.Comparison of three enthesitis indices
in a multicentre, randomized, placebo-controlled trial
of golimumab in ankylosing pondylitis (GO-RAISE).
Rheumatology (Oxford). 2013;52(2):321-5.
14. Gandjbakhch F, Terslev L, Joshua F, Wakefield RJ, Naredo E, D’Agostino MA; OMERACT Ultrasound Task
Force. Ultrasound in the evaluation of enthesitis: status
and perspectives. Arthritis Res Ther. 2011;13(6):R188.
15. Wagner C, Visvanathan S, Braun J, van der Heijde D,
Deodhar A, Hsu B, Mack M, Elashoff M, Inman RD.
Serum markers associated with clinical improvement in
patients with ankylosing spondylitis treated with golimumab. AnnRheumDis. 2012;71(5):674-80.
16. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Brown LS,
Lavie F, Pangan AL. Early response to adalimumab predicts long-term remission through 5 years of treatment
in patients with ankylosing spondylitis. AnnRheumDis.
2012;71(5):700-6.
17. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ,
Maksymowych WP, Brown MA,Arora V, Pangan AL.
Efficacyandsafety of adalimumab in patients with
non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a
randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann
Rheum Dis. 2013;72(6):815-22.
18. Hu Z, Xu M, Li Q, Lin Z, Liao Z, Cao S, Wei Q, Zhang
YL, Li T, Jin O, HuangJ, Pan Y, Wu Y, Deng X, Gu J.
Adalimumab significantly reduces inflammation and serum DKK-1 level but increases fatty deposition in lumbar spine in active ankylosing spondylitis. Int J RheumDis. 2012;15(4):358-65.
7
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
Lale Öcal
Ankilozan Spondilit ve Etanercept
Spondiloartritlerin prototipi olan ankilozan spondilit
(AS) erken dönemde omurga ve sakroiliak eklemlerde inflamasyon, geç dönemde ise yeni kemik oluşumu
ile kendini gösteren kronik inflamatuar romatizmal bir
hastalıktır.
Son on yılda nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlara
(NSAİİ) yanıtsız hastalarda TNF inhibitörü ilaçların
–infliksimab (IFX), etanercept (ETA) ve adalimumab
(ADA)– etkili olduğunun ortaya çıkması ile AS için
sınırlı olan tedavi seçeneklerine biyolojik ilaçlar eklenmiştir. Rekombinant insan TNF reseptörü IgG1
füzyon proteini olan ETA ile tedavi sonrasında hastalık aktivitesinin iki haftada, MR’da görülen inflamatuar bulguların altı hafta sonunda düzelebildiği klinik
çalışmalarda gösterilmiştir. Geçtiğimiz iki yılda değişik AS hasta gruplarında yapılan etkinlik ve güvenlik
çalışmalarının yanı sıra gerçek hayatta kullanımına
ilişkin uzun dönem tedavi sonuçları ve maliyet analizleri gibi ayrıntılı çalışmalar yayınlanmıştır. Burada
önemli olduğunu düşündüğümüz sonuçlara ulaşan
bazı çalışmalar özet olarak sunulmaktadır.
Baraliakos ve ark. 2013 yılı içinde yerleşik AS hastalarında yedi yıl sürekli ETA tedavisinin etkinlik ve
güvenlik verilerini yayınladılar (1). Söz konusu çalışmaya 7 yıl boyunca izlenen toplam 26 hasta alınmıştır.
Bu hastalar, NSAİİ kullanmalarına izin verilen çalışma süresince 2x25 mg/hafta ETA kullanmışlar ve bu
esnada klinik nüks (BASDAI >4 veya omurga ağrısı
>4) bildirimleri değerlendirilmiştir.
Orijinal çalışmaya alınan 26 hastanın 21’i, 2 yıllık, 16’sı 7 yıllık tedavi süresini tamamlamış ve sonunda %31.3’ünde kısmi remisyon, %43.8’inde ASDAS inaktif hastalık durumu sağlanmıştır. ASDAS,
BASDAI, BASFI, BASMI değerleri hızla düzelip
sabit kalmış; ASAS 40 yanıtı 2 yılda %56.3, 7 yılda
%68.8 olmuştur. Sürekli tedaviye karşın %25 hastada düşük hastalık aktivitesi elde edilememiş, fakat
CRP değerleri normal düzeylere gerilemiştir. Yaşam
kalitesi (SF36) anlamlı olarak düzelmiş; ASDAS ile
diğer değerlendirme ölçekleri arasındaki korelasyona
bakıldığında çok az sayıda hastada düşük BASDAI
(<3) skoruna karşılık yüksek ASDAS hastalık aktivitesi gözlenmiştir. Tedavi süresince %44 hastada tek8
rarlayan üveit atakları görülmüştür. Başlangıçtaki 26
hastadan 10’u çalışmadan çıkmış; çoğunluğu taşınma
veya etkisizlik, 1 akciğer kanseri nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.
Bu çalışmanın önemli bir özelliği sonlanım ölçütü
ASDAS’ın da kullanılmış olmasıdır. Az sayıda olgu
dışında BASDAI ile ASDAS arasında iyi bir uyum
gözlenmiştir. Bu çalışmada 7 yıl sonunda %60’dan
fazla hasta ilaç kullanmaya devam etmiştir. Bir hastada Crohn hastalığının ortaya çıkması, bir diğerinde
var olan inflamatuar bağırsak hastalığının kötüleşmesi, AS’de TNF inhibitörü alan ve almayan hastalarda
inflamatuar bağırsak hastalığı riskinin araştırılmasını
gerektirmektedir. Yine tedavi süresi içinde üveit gelişmiş olması da dikkatle değerlendirilmelidir.
Bu çalışmanın verileri ETA’nın 7 yıl boyunca etkili ve güvenli olduğunu göstermektedir. Hastalık aktivitesinin yanında fonksiyonel ve metrolojik ölçütler
de çalışma boyunca sabit kalmıştır. Hastalığın doğal
seyrinde zamanla fonksiyon kaybı beklenirken bunun gerçekleşmemiş olması ilacın etkinliğine işaret
etmektedir. Bu çalışmayı tamamlayan hasta sayısı az
olduğundan önceki çalışmalarda kullanılan genç yaşta
başlangıç, düşük BASFI, yüksek CRP, yüksek hastalık aktivitesi gibi tedavi yanıtını öngören parametreler
değerlendirilememiştir.
AS’li hastaların yaşam kalitesinin yanında iş verimlilikleri de düşüktür ve işlerine devamsızlıkları
söz konusudur. AS’nin toplumdaki maliyetini hesaplarken, hastane ve tedavi harcamalarının oluşturduğu
doğrudan maliyetlere dolaylı maliyet olan iş gücü kaybının da eklenmesi gerekmektedir. ASCEND, AS’de
ETA’nın sulfasalazine kıyasla etkinliğini araştıran
16 haftalık çift kör, randomize bir çalışmadır (2). Bu
çalışmanın sonunda açık etiketli, 36 haftalık uzatma
bölümünde 3 ayda bir sağlık ekonomisi verileri toplanmış ve dört Avrupa ülkesinden (İngiltere, İsveç,
Danimarka, Finlandiya) 84 hastanın ayaktan ve yatarak tedavi hizmetleri, iş durumları ve yaşam kalitesi
ASCEND çalışması öncesi ölçümleriyle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir (3). Bu hastalardan 79 tanesi
çalışmayı tamamlamış, 3’ü advers olay nedeniyle olmak üzere 5’i çalışmayı bırakmıştır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
ASCEND çalışmasının başında %54.8 hasta tam
gün, %14.2 hasta yarı zamanlı çalışmakta ve %31
hasta işsizmiş. 52. haftanın sonunda ETA kullanan
hastalarda tam gün çalışma oranı %6.8 artmış. İşe hastalık nedeniyle devamsızlık yılda ortalama 37.4 günden 15.1 güne inerek başlangıca göre anlamlı olarak
azalmış. Dolaylı ve dolaysız maliyetler ülke başına
tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı miktarda düşmüş,
yaşam kalitesi yükselmiş. 36-52 haftalık ETA tedavisi
sonrasında ASAS 20 yanıtı %72.2 hastada, ASAS 40
yanıtı %62.7 hastada ve parsiyel remisyon (PR) %45.8
hastada belirlenmiştir. Ciddi advers olay 4 hastada
gelişmiş: Hodgkin hastalığı, Crohn hastalığının kötüleşmesi, vertebra kırığı, karaciğer fonksiyonlarında
bozulma. Demyelinizan hastalık, tüberküloz (Tbc) ya
da ülseratif kolit gözlenmemiş.
Bu çalışmada ETA alan AS hastalarında ayaktan
ve yatarak tedavi hizmetleri ve iş günü kayıpları, rapor alınan süreler değerlendirildiğinde yıllık ortalama
%55 maliyet azalması olduğu saptanmıştır. İngiltere’de tedavi öncesinde maliyetlerin %32’sini oluşturan fizyoterapi istekleri anlamlı derecede azalmış, hastaların tümünde yaşam kalitesi yükselmiştir.
ETA’ya olumlu yanıt veren seçilmiş bir hasta grubunda yapılmış olması, hasta sayısının az ve süresinin
çok kısa olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışmanın
sonuçları AS’li hastalarda ETA kullanımı ile uzun dönemde maliyetlerin azalabileceğine işaret etmektedir.
Yakın zamanda yayınlanan bir sistematik derlemede farklı etnik kökenli (beyaz ve Çinli) hastalarda
ETA tedavisinin klinik etkinliği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır (4). Bu nedenle 1966-2011 arasında yapılan
tüm randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) incelenmiş;
Quality of Reports of Meta-Analyses of Randomized
Clinical Trials (QUOROM) önerilerine uygun toplam
1750 makale bulunmuş; 9 beyaz ve 5 Çinli hastalarda
yapılmış çift kör, RKÇ’nın sonuçları değerlendirilerek
1570 hastayı kapsayan bir meta-analiz yapılmıştır.
Etkinlik değerlendirmesi; hastalık aktivitesinin kontrolü ve semptomların düzelmesi açısından
ASAS20, ASAS40, BASDAI, BASFI, BASMI ölçülerek yapılmış ve ayrıca CRP ve ESH değerlendirilmiştir. Güvenlilik için toplam advers olay sayısı, ciddi advers olay, ilacın kesilmesini gerektiren advers
olay, injeksiyon yeri olayları, toplam infeksiyon,
üst solunum yolu infeksiyonu (ÜSYİ) değerlendirilmiştir. On dört çalışmanın 9’unda %72.2 (509/705)
hastada ASAS20 yanıtına ulaşılmış, plaseboya kıyasla anlamlı farklılık saptanmış ve çalışmalar arasında heterojenite saptanmamıştır. BASDAI, BASFI,
BASMI ile heterojenite saptanması tedavi süresi
uzun olduğunda ETA’nın daha olumlu sonuçlar vermesine bağlanmıştır. ETA’nın bel ağrısı, gece ağrısı,
sabah tutukluğunu giderdiği, ancak periferik eklemlerde etkisi olmadığı görülmüştür. Genel olarak ESH
ve CRP’de anlamlı düşüş gözlenmiştir. Fırsatçı infeksiyonlar, Tbc, malignite, ölüm görülmemiş ve injeksiyon yerinde hafif reaksiyon ve başağrısı dışında
sık advers olay saptanmamıştır.
Bu derlemede farklı etnik grupların tedavi sonuçları
karşılaştırıldığında aralarında klinik etkinlik açısından
belirgin bir fark olmasa da, beyaz grupta Çinlilere kıyasla daha yüksek oranda ASAS 40 ve parsiyel remisyon sağlandığı ve advers olayların daha sık gözlendiği belirtilmiştir. Daha önce van der Heijde tarafından
ETA’nın 25 mg x 2 ile 50 mg/hafta şeklindeki uygulamaları arasında farklılık olmadığını bildirmiş olmasına
karşın (5), bu sistematik analizde beyaz ve Çinli hastalar arasında görülen farkın Çinlilerde yapılan çalışmalarda haftalık 50 mg formun daha sık kullanılmasına
bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Sonuç olarak bu derleme ETA’nın AS tedavisinde etkili ve güvenli bir ilaç
olduğunu göstermiştir; ayrıca bu sistematik analiz aktif
hastalıkta ya da aksiyal tutulumu olan hastalarda ETA
tedavisinin erken dönemde başlanmasının daha etkili
olabileceğini düşündürmektedir.
ETA tedavisi ile en yüksek yanıt oranı bir çalışmada 9. haftada gözlenmiş ve hastaların %80’inde
BASDAI skorunda %50’den fazla düzelme sağlanmıştır (6). Uzun izlem çalışmalarında 1, 2 ve 4. yılda
etkinliğin korunduğu görülmüştür (7). Umut veren bir
diğer olumlu gösterge ise ileri AS’li hastalarda solunum fonksiyonunun düzeldiğine işaret eden FVC’nin
artmış olmasıdır (8). Sonuç olarak ETA iyi tolere edilen, emniyetli bir ilaç olarak bulunmuştur. ETA diğer
anti-inflamatuar ve DMARD’lar ile birlikte kullanılabilir; ancak kortikosteroid ve DMARD’larla kombine
tedavi tek başına ETA’dan daha etkili değildir (6).
Aksiyal eklemlere ait semptomlara olumlu etkisi olan
ETA’nın periferik eklemlerde anlamlı bir yararının
olup olmadığı belli değildir. Bir görüntüleme çalışmasında MRI ile vertebralarda inflamasyonun azaldığı
görülmüş, ancak aksiyal ve periferik eklem yanıtı arasındaki fark nedeniyle özel tasarlanmış araştırmalara
gerek olduğu bildirilmiştir (9). AS’nin sosyoekonomik yükü de göz önüne alınmalıdır, işle ilgili sorunlar,
tedaviye ulaşım, hastada ortaya çıkan depresyon veya
iletişiminin kötü olması gibi durumlara bağlı olarak
McLeod kısa dönemde TNF inhibitörlerinden hiç birinin maliyet-etkin olmadığını ileri sürmüştür (10). Bu
nedenle ETA tedavisinin yüksek maliyeti ile etkinliği
arasındaki denge iyi değerlendirilmelidir.
9
BioExPERT
Son ASAS sınıflandırmasında aksiyal spondiloartropatiler (axSpA) New York kriterlerini karşılayan,
direkt radyografide sakroiliiti olan hastalar ankilozan
spondilit (AS) ve direkt radyografide sakroiliit saptanmayan ancak MR görüntülemede sakroiliiti bulunan
hastalar ise non-radyografik aksiyal spondiloartropati
(nr-axSpA) olarak sınıflandırılmaktadır. Yapılan çalışmalar TNF inhibitörlerinin nr-axSpA’larda da etkili
olduğunu düşündürmektedir.
AxSpA hastalarında ETA ve sülfasalazinin etkinliğini karşılaştırmak için yapılan ESTHER çalışmasında; hastalık süresi 5 yıldan kısa ve MR’da omurga ve/
veya sakroiliak eklemde inflamasyonu olan 40 hasta
ETA, 36 hasta sülfasalazin ile tedavi edilmiş, başlangıç ve 48. haftalık tedavi sonrası verileri değerlendirilmiştir (11). Bu çalışmadaki ETA tedavisi olan 20 AS
ve 20 nr-axSpA hastası kendi aralarında karşılaştırılmıştır. İki grup arasında başlangıç verileri bakımından
anlamlı bir fark gözlenmemiş; her iki grup için yanıt
hızı çok benzer bulunmuş; tedavi sonrası BASDAI,
ASDAS, BASFI, CRP ve MR değerlerinde iki grup
arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır (12). Bu
sonuçlar her iki grupta yanıt açısından bir fark olmadığını açıkça göstermektedir ve AS ile nr-axSpA hastalarını aynı çalışma içinde karşılaştıran ilk çalışma
olması nedeniyle önemlidir. Önceki çalışmalar kısa
hastalık süresi, yüksek CRP ve MR’da inflamasyon
bulgularının iyi yanıtı öngören parametreler olduğunu bildirmiştir, ancak bu çalışma nr-axSpA’da TNF
inhibitörlerine yanıtın AS’den farklılığını inceleme
fırsatı vermemektedir. Post-hoc analiz olması ve iki
grup arasında tedavi yanıtı açısından farkları araştırmak amacıyla tasarlanmamış olması bu çalışmanın
zayıf noktalarıdır. Az sayıda hastada kısa süreli bir
araştırma olması da dikkate alınmalıdır. Yine de bu
araştırma hastalık özellikleri benzer olan radyografik
ve nr-axSpA hastalarında ETA’ya yanıtın benzer olduğunu göstermiştir.
TNF inhibitörlerinin SpA tedavisinde etkili oldukları bilinmektedir. Tedaviye iyi klinik yanıt BASDAI,
ASAS ve ASDAS skorlarındaki düzelme ile değerlendirilir. Tam klinik remisyon ile düşük hastalık aktivitesi arasındaki durum ise parsiyel remisyon (PR)
olarak tanımlanır. Spadaro ve ark. İtalya’da 6 romatoloji merkezinin katıldığı, retrospektif bir çalışmada 6
aydan uzun süre ADA, ETA veya IFX kullanan hastalarda hastanın global değerlendirmesi, BASFI, omurgada ağrı ve inflamasyon parametrelerine bakarak PR
oranını değerlendirmişlerdir (13). PR gözlenen hasta
oranı tedavinin 12. haftasında %26.5 olmuş ve giderek
artarak medyan 32 ayda %57.6’ya ulaşmıştır. Medyan
10
Cilt 3, Sayı 4
12 ayda %20 hastada PR kaybolmuş, PR elde etmek
için 3 ilaç arasında fark görülmemiştir. Çalışma sırasında ilacı bırakma %20 hastada (%12’sinde yanıtsızlık, geri kalanı da advers olay nedeniyle) gerçekleşmiş;
ikinci TNF inhibitörlerine başlayan hastalarda %40.5
PR elde edilmiştir. ADA/IFX’den ETA’ya geçenlerde,
advers olay nedeniyle 2. TNF inhibitörü başlayanlara
kıyasla daha yüksek oranda PR oranı gözlenmiştir. Tedavi öncesi CRP değerleri yüksek olan hastalarda orta
ve düşük değerleri olan hastalara göre daha yüksek
PR elde edilmiş; yaş, hastalık süresi, periferik artrit,
BASFI, HLA-B27 PR yanıtını etkilememiş; uzun süre
izlemde daha yüksek oranda PR yanıtı elde edilmiştir.
Çalışmada tedavi öncesi parametrelerden CRP yüksekliği, artmış PR yanıt oranı ile ilişkili gözükmektedir. İlk
TNF inhibitörüne dirençli hastalarda 2. anti-TNF ajan
ile %40.5 hastada PR yanıtı elde edilmiş olması ilk
TNF inhibitörü tedavisinden yararlanmayan ya da tolere edemeyen hastalarda 2. TNF inhibitörü kullanımının
akılcı bir yaklaşım olduğunu düşündürmektedir. Hasta
sayıları küçük olmasına karşın, monoklonal antikordan
monoklonal antikora geçişlerde PR oranının düşük
gözlenmiş olmasının altını çizmek gerekir. Çalışmanın
sonuçları daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada iyi
klinik yanıtı öngören genç yaş, CRP yüksekliği, B27
pozitifliği ve ilk kez TNF inhibitörü kullanıyor olmak
gibi parametreler ile uyumludur (14).
TNF inhibitörleri ile eklem dışı manifestasyonlarda elde edilen yanıta ilişkin veriler yetersizdir. Bu
çalışmada enteziti, sedef hastalığı ya da inflamatuar
bağırsak hastalığı olan hastalarda PR oranı düşük bulunmuştur. Daha önce ADA ile yapılan bir çalışmada
ise sedef hastalığının iyi yanıtla ilişkili olduğu bildirilmiştir (14). Önceki çalışmalara göre farklı sonuçlar
çalışma tasarımına bağlı olabilir; ayrıca gözlemsel çalışmaların RKÇ’lerden farklı sonuçlar verebileceğini
unutmamak gerekir.
Bu gerçek hayat çalışmasının başlıca kısıtlıkları
retrospektif olması ve radyolojik bulguların değerlendirilmemiş olmasıdır. Bu kısıtlılıklara rağmen TNF
inhibitörleri ile AS’li hastalarda elde edilen oldukça
yüksek PR sonuçları bu ilaçların etkinliğinin sürekli
ve güvenilir olduğunu düşündürmektedir.
Anti-TNF tedavilerin pahalı bir tedavi olmasından yola çıkılarak, ülkelerin sosyal güvenlik kurumlarının mali yükünü azaltmak düşüncesiyle ETA’nın
standart dozların altındaki etkinliği araştırılmıştır. Bu
nedenle planlanan iki fazlı, randomize, prospektif bir
çalışmada, haftada 50 mg ETA tedavisi ile remisyon
sağlanan hastaların ilaç dozu yarıya indirilerek klinik
etkinlik izlenmiştir (15). Çalışmanın ilk bölümünde
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
2005-2009 arasında AS nedeniyle 50 mg/hafta ETA
başlanan hastalar 2010 yılında remisyon açısından değerlendirilmişler ve remisyonda olan hastalar 50 mg/
hafta ve 50 mg/2 hafta olmak üzere iki kola rasgele ayrılarak alevlenme olana dek tedaviye bu şekilde devam
etmişlerdir. Hastalarda remisyon; BASDAI <4, ESH
ve CRP’nin normal sınırlarda bulunması ve periferik
artrit, daktilit, tenosinovit ya da üveit gibi bir bulgunun bulunmaması olarak tanımlanmıştır. Alevlenme;
BASDAI >4, periferik artrit ya da eklem dışı bulguların veya akut faz yüksekliğinin ortaya çıkması olarak
kabul edilmiştir. Çalışma boyunca hastaların sistemik
veya eklem içi kortikosteroid ve NSAI kullanmalarına
izin verilmemiştir. Üç ayda bir izlenen hastaların son
viziti Aralık 2011’de yapılmıştır.
2005-2009 arasında 78 hasta haftalık ETA tedavisi almış, %15’inde tedavi kesilmiştir (%11 etkisizlik,
%4 advers olay). 2010 yılı başında, ortalama 25±11 ay
sonra ETA almakta olan hastaların 43’ünde (%55.1)
remisyon saptanmıştır. Remisyonda olan hastaların
22’si 50 mg/2 hafta ETA, 21’i ise 50 mg/hafta ETA
almak üzere randomize edilmişlerdir. İzlem süresi sonunda iki grup arasında remisyonun devamı (sırasıyla
%86.3 ve %90.4) veya alevlenme görülmesi açısından
anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Protokole göre iki
haftada bir 50 mg ETA alanlarda alevlenme ortaya çıktığı takdirde haftada bir dozuna geçilmiş ve onlar da
ortalama 6 ayda tekrar remisyona ulaşmışlardır. ETA
50 mg/hafta aldığı halde alevlenme görülen hastalarda
farklı TNF inhibitörleriyle tedaviye geçilmiştir.
Özetle, bu çalışmada da ortalama 22 aylık izlem
sonrasında alevlenme açısından 50 mg/hafta veya 50
mg/2 hafta dozları arasında fark görülmemiştir. Bu
sonuçlar ETA dozunun azaltılmasına rağmen remisyonun sürdüğünü gösteren diğer çalışmalarla uyumludur. AS’de ETA tedavisi altında remisyona giren
hastalarda dozun azaltılması, komplians ve daha az
ilaca maruz kalma gibi yararları yanında maliyeti de
düşürebilecek uygun bir strateji olabilir. Çalışmalar
ETA tedavisi alan AS’li hastaların yaklaşık yarısında
hastalık aktivitesinin bastırılabildiğini göstermiştir.
Hasta başına yıllık 15.000 Euro civarında maliyeti
olan ETA dozunun yarıya düşürülmesi hasta sağlığına
olumsuz etkisi olmaksızın ekonomik yükü önemli ölçüde azaltacaktır.
Gözden geçirilecek son çalışma SPINE çalışmasıdır.
SPINE çalışması aktif, ilerlemiş AS’de ETA’nın etkinliğini değerlendiren ilk randomize kontrollü, prospektif
çalışmadır (8). On iki haftalık, çift kör yapılan bu çalışma, hastalığı ilerlemiş olan AS hastalarında ETA tedavisi ile semptomlarda, omurga hareketlerinde ve so© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
lunum fonksiyonlarında anlamlı düzelmeler olduğunu
göstermiştir. İlk çalışmada gözlenen tedavi yanıtının sürekliliğini değerlendirmek için 12 haftalık, açık etiketli,
prospektif bir uzatma çalışması planlanmıştır (16).
SPINE çalışmasında,
1. Lomber vertebralarda iki köprüleşme/füzyon
2. Torakal vertebralarda üç köprüleşme/füzyon
3. Servikal vertebralarda iki köprüleşme/füzyon varlığı
ileri/şiddetli AS olarak, yeterli sürede ve maksimal dozda 2 ayrı NSAİİ ile tedaviye rağmen BASDAI >4 ve
boyun, bel veya kalça bölgesinde VAS >30 şiddetinde
ağrı olması aktif hastalık olarak tanımlanmıştır. Fransa,
Almanya, Hollanda ve Macaristan’dan 21 merkez çalışmaya katılmış, 82 hastadan 72’si SPINE çalışmasını
tamamlamıştır. Bu hastalardan ilk 12 haftalık dönemde
50 mg/hafta ETA alan 38 hasta (Grup 1) ve plasebo alan
39 hasta (Grup 2) uzatma çalışmasına alınmıştır. Hastaların %92’si erkek olup ortalama hastalık süresi 16 yıl,
başlangıçtaki ortalama BASDAI skoru 61.5, Modified
Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS) 37 olarak ölçülmüştür. Açık uzatma çalışmasında
hastaların tümü 12 hafta süreyle 50 mg/hafta ETA almışlardır. BASDAI, BASFI, BASMI, bel ağrısı, CRP,
BASDAI 50, ASAS 20, ASAS 40 ve ASAS parsiyel remisyon yanıtları 24 hafta boyunca, 12. hafta değerlerine
kıyasla her iki grupta artmaya devam etmiş, hastaların
%75’inde klinik olarak önemli düzelme görülmüştür.
Uzatma döneminde advers olay açısından bir özellik
gözlenmemiş, yalnızca hafif veya orta şiddette advers
olay gelişmiştir. Çalışmayı bırakan hasta olmamıştır.
Bu çalışmada 12. haftada kısmen düzelme gösteren bazı hastaların, 24. haftada BASDAI 50 yanıtına
ulaşmaları, TNF inhibitörleri ile tedaviye yanıt değerlendirmesinin en az 12 hafta sonra yapılması gerektiğini tavsiye eden ASAS önerilerini desteklemektedir.
Omurga hareketlerinde kısıtlılık yapısal hasardan kaynaklanmasına karşın, 24 haftalık ETA tedavisi omurga
hareketleri ve fonksiyonlarında düzelmeye yol açmıştır. İlk çalışma döneminde plasebo alan Grup 2’de 12
haftalık ETA tedavisinden sonra bel ağrısı ve hastalık
aktivitesinde düzelme gözlenmiştir.
CRP’deki düşüşün 2. haftadan itibaren plato yapışı
ETA’nın anti-inflamatuar etkisinin daha erken ortaya
çıktığını, ağrı ve fonksiyon üzerine etkisinin ise daha
yavaş geliştiğini göstermektedir. İlerlemiş, aktif AS’li
hastalarda yapılmış bu çalışmanın sonuçları göreceli
olarak daha erken dönemde ve orta derecede hastalık
aktivitesi olan AS’li hastalarda yapılmış eski bir çalışmayla uyum içindedir (17). Bu çalışma bir güvenlik
11
BioExPERT
çalışması olarak tasarlanmamış olsa da 24 haftada az
sayıda advers olay izlenmesi önemlidir. Bu sonuçlar
da yine 2-4 yıllık ETA çalışmalarının sonuçları ile
benzerdir (7). Örnek sayısının az ve izlem süresinin 6 ay olması gibi kısıtlılıklara rağmen bu çalışma
ETA’nın şiddetli ve ilerlemiş AS hastalarında da etkili
olduğunu, etkinin 2 haftalık tedaviden sonra başlayarak 24 hafta boyunca artarak devam ettiğini göstermesi bakımından önemlidir.
Sonuç
Son iki yılda yayınlanan çalışmalar ETA’nın AS’nin
erken ve ileri dönemlerinde etkili ve güvenli bir biyolojik tedavi seçeneği olduğunu ve bu özelliklerin yedi
yıla uzanan ilaç kullanım süresince devam ettiğini
göstermektedir. Farklı çalışmalar, ETA’nın etkisinin
kısa sürede başladığını ve uzun dönemde devam ettiğini düşündürmektedir. Hastaların yarısından fazlasında klinik düzelme sağlanmakta ve remisyon elde
edildikten sonra düşük dozlarla etkinin sürdürülmesi
mümkün gözükmektedir. Radyolojik ilerlemeyi durdurabilme açısından henüz yeterli bir kanıta ulaşılamamıştır. ETA’nın AS’nin eklem dışı bulgularına etkisi monoklonal antikor yapısında TNF inhibitörleri
ilaçlara kıyasla daha az gözükmektedir.
Kaynaklar
1. Baraliakos X, Haibel H, Fritz C, Listing J, Heldmann
F, Braun J, et al. Long-term outcome of patients with
active ankylosing spondylitis with etanercept-sustained
efficacy and safety after seven years. Arthritis Res Ther.
2013 Jun 20;15(3):R67.
2. Braun J, van der Horst-Bruinsma IE, Huang F, Burgos-Vargas R, Vlahos B, Koenig AS, et al. Clinical efficacy and safety of etanercept versus sulfasalazine in
patients with ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind trial. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1543-51.
3. Moots RJ, Ostor AJ, Loft AG, Jarvinen P, Larsson P,
Ekelund M, et al. Reduction of direct and indirect costs
in patients with AS receiving etanercept: results from an
open-label 36-week extension of the ASCEND study in
four European countries. Rheumatology (Oxford). 2012
Feb;51(2):393-6.
4. Li ZH, Zhang Y, Wang J, Shi ZJ. Etanercept in the
treatment of ankylosing spondylitis: a meta-analysis of
randomized, double-blind, placebo-controlled clinical
trials, and the comparison of the Caucasian and Chinese population. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2013
Jul;23(5):497-506.
5. van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P,
van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, et al. Etanercept
50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly
in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis.
2006 Dec;65(12):1572-7.
6. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen
H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a dou-
12
Cilt 3, Sayı 4
ble-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1667-75.
7. Davis JC, Jr., van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients
with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008
Mar;67(3):346-52.
8. Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Elbaz M,
Geher P, et al. Efficacy of etanercept on rheumatic signs
and pulmonary function tests in advanced ankylosing
spondylitis: results of a randomised double-blind placebo-controlled study (SPINE). Ann Rheum Dis. 2011
May;70(5):799-804.
9. Baraliakos X, Brandt J, Listing J, Haibel H, Sorensen
H, Rudwaleit M, et al. Outcome of patients with active
ankylosing spondylitis after two years of therapy with
etanercept: clinical and magnetic resonance imaging
data. Arthritis Rheum. 2005 Dec 15;53(6):856-63.
10. McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R,
Dundar Y, et al. Adalimumab, etanercept and infliximab
for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic
review and economic evaluation. Health Technol Assess.
2007 Aug;11(28):1-158, iii-iv.
11. Song IH, Hermann K, Haibel H, Althoff CE, Listing J,
Burmester G, et al. Effects of etanercept versus sulfasalazine in early axial spondyloarthritis on active inflammatory lesions as detected by whole-body MRI (ESTHER):
a 48-week randomised controlled trial. Ann Rheum Dis.
2011 Apr;70(4):590-6.
12. Song IH, Weiss A, Hermann KG, Haibel H, Althoff CE,
Poddubnyy D, et al. Similar response rates in patients
with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial
spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis.
2013 Jun;72(6):823-5.
13. Spadaro A, Lubrano E, Marchesoni A, D’Angelo S, Ramonda R, Addimanda O, et al. Remission in ankylosing
spondylitis treated with anti-TNF-alpha drugs: a national multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2013
Oct;52(10):1914-9.
14. Rudwaleit M, Claudepierre P, Wordsworth P, Cortina
EL, Sieper J, Kron M, et al. Effectiveness, safety, and
predictors of good clinical response in 1250 patients
treated with adalimumab for active ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2009 Apr;36(4):801-8.
15. Cantini F, Niccoli L, Cassara E, Kaloudi O, Nannini C.
Duration of remission after halving of the etanercept
dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biologics.
2013;7:1-6.
16. Dougados M, Braun J, Szanto S, Combe B, Geher P,
Leblanc V, et al. Continuous efficacy of etanercept in severe and advanced ankylosing spondylitis: results from
a 12-week open-label extension of the SPINE study.
Rheumatology (Oxford). 2012 Sep;51(9):1687-96.
17. Davis JC, Jr., Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M,
Cush J, Clegg DO, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis
Rheum. 2003 Nov;48(11):3230-6.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
Mehmet Akif Öztürk
Ankilozan Spondilitte İnfliksimab, Biyobenzerleri ve Diğer Biyolojik
İlaçlar ile İlgili Yeni Çalışmalar
Ankilozan spondilit (AS) tedavisi için seçeneklerimiz
oldukça sınırlıdır. Romatoid artrit (RA) tedavisinin
aksine, kısaca DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) olarak adlandırılan ilaçlar, özellikle
sadece aksiyel tutulum gösteren AS hastalarında etkili değildir. AS’de bugüne dek sadece steroid dışı anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve tümör nekroze edici
faktör (TNF) alfa bloke edici ilaçların etkinlikleri ispatlanabilmiştir. Anti-TNF ilaçlar hem erken dönemde, hem de 8 yıla kadar uzayan sürelerde etkilidirler.
Ayrıca erken dönemdeki etkinlik, uzamış etkinlik açısından belirleyici olabilir (1). Ancak, Anti-TNF ilaçlara dirençli hastalarda ne yazık ki başka bir etkili tedavi
alternatifi mevcut değildir. Tedavi seçeneklerimizin bu
kadar kısıtlı olması, bir yandan elimizdeki silahları en
etkili şekilde kullanmamızın yollarını aramamızı, bir
yandan da yeni tedavi seçeneklerini araştırmamızı zorunlu kılmaktadır.
INF Etkinliği ile İlgili Çalışmalar
TNF alfa blokerleri, yakın zamana dek sadece NSAİİ
tedavisine dirençli hastalarda denenmiş ve önerilmiş,
bu grup hastalarda hastalığın ilk 3-5 yılında kullanıldıklarında yaklaşık yarıya yakın remisyon sağlayabilmişlerdir. NSAİİ naif hastalarda daha erken infliksimab (INF) tedavisinin daha fazla oranda remisyon
sağlayıp sağlayamayacağı sorusu, INFAST çalışması
(INF as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial) ile test edilmiştir (2).
Bu çalışmaya NSAİİ naif veya suboptimal dozlarda
NSAİİ almış olan erken orta ve şiddetli derecede aktif
AS hastaları dâhil edilmişlerdir. Çalışma randomize,
paralel-gruplu, çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü Faz 3b bir çalışmadır. Tüm hastalar ASAS aksiyel spondiloartropati (SpA) sınıflandırma kriterlerine
uygun olarak seçilmişlerdir. Dolayısıyla çalışmada
hem AS hem de non-radyografik aksiyel SpA hastaları yer almıştır. Tüm hastalar, 18-48 yaşında, semptom süreleri ≤3 yıl ve orta-şiddetli derecede aktiftir
(vizüel analog skalada bel ağrısı ≥40 mm, BASDAI
skoru ≥4). Hepsinde aksiyel SpA ASAS kriterlerinin
görüntüleme kısmına uygun olarak Sİ eklem MRG’de
aktif inflamasyon görülmüştür. Hastalar daha önce
hiç NSAİİ kullanmamış veya son 2 haftada önerilen maksimum dozun 2/3’ünden düşük dozda kullanmışlar ve çalışmaya dahil edilmeden en az 3 gün
önce ilacı kestiklerinde bel ağrısında en az %30’luk
artış yaşamışlardır. Çalışmada INF + NSAİİ kombinasyonu, NSAİİ monoterapisi ile karşılaştırılmıştır.
Hastalar, günlük 1000 mg naproksene ek olarak 2:1
oranında 0, 2, 6, 12, 18 ve 24. haftalarda 5 mg/kg INF
veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir.
Bu şekilde 106 hasta INF ve naproksen, 52 hasta ise
plasebo ve naproksen almışlardır. 28. hafta sonunda
ASAS parsiyel remisyona ulaşan hastalar, INFAST
çalışmasının ikinci kısmı olan parsiyel remisyonun
idamesi kısmına alınmışlardır. Çalışmadaki primer
etkinlik ölçütü olarak 28. haftadaki ASAS parsiyel
remisyon kriterlerine (ASAS bileşenlerinin dördünde
de 100 mm’lik skalada ≤20 mm) ulaşan hasta yüzdesi
belirlenmiştir. Bunun haricinde klinik bulgu ve belirtiler, inflamatuvar belirteçler, hasta-temelli ölçütler gibi
ikincil hastalık aktivite ölçütleri de değerlendirilmiştir. Primer etkinlik analizinde, 28. haftadan önce çalışmadan çıkan hastalar parsiyel remisyona ulaşmadı kabul edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalardan INF
grubundan bir hasta çalışma ilacını almadığı, plasebo
grubundan da bir hasta çalışma sonrası etkinlik değerlendirmesi bulunmadığı için çalışma dışı kalmıştır.
Geri kalan hastaların çoğunluğu 28 haftalık çalışmayı
tamamlamışlardır (INF grubunda %90.6, plasebo grubunda %86.5). Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut
kitle indeksi, hastalık süresi, inflamatuvar bel ağrısı,
artrit, daktilit, psöriazis, ailede SpA öyküsü, üveit,
inflamatuvar barsak hastalığı öyküsü, entezit gibi SpA
bulguları, hastalık aktivitesi, HLA B27, radyografik
bulgular gibi bazal demografik özellikler açısından
benzer olarak bulunmuşlardır. Hastaların çoğunda AS
hastalık aktivite skoru olarak ölçülen hastalık aktivitesi yüksek veya çok yüksek olarak bulunmuştur. Hastaların yaklaşık %60’ında direkt grafide modifiye New
York kriterleri sağlanmıştır (bilateral ≥evre 2 veya tek
taraflı ≥evre 3 sakroiliit). Hastaların çoğu (INF grubunda %90.5, plasebo grubunda %88.5) 6 infüzyonu
tamamlamıştır. Total alınan naproksen dozu INF grubunda %99, plasebo grubunda %99.5 olur iken alınan
13
BioExPERT
günlük ortalama naproksen dozu INF ve plasebo grubunda sırası ile 960.5 ve 978.1 mg olmuştur. INF ve
naproksen grubunda, tedavinin ikinci haftasındaki vizitte plasebo ve naproksen grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hastada parsiyel remisyon sağlanmıştır.
Her iki grupta da, parsiyel remisyona giren hastaların
oranı 2. haftadan itibaren 28. haftaya kadar tedrici artış göstermiştir. Ancak INF ve plasebo gruplarında 2.
haftadan itibaren görülen istatistiksel fark, 6. ve 18.
haftalardaki vizitlerde de devam etmiştir. Çalışmanın
primer değerlendirme hedefi olan 28. hafta sonundaki
ASAS parsiyel remisyona ulaşan hasta oranı, INF grubunda 105 hastada 65 (%61.9; %95 CI %52.4-70.6),
plasebo grubunda ise 51 hastada 18 (%35.3; %95
CI %23.6-49.0) olmuştur (p=0.002). Benzer şekilde,
ASAS40, ASDAS majör düzelme ve ASDAS-klinik
olarak anlamlı düzelme kriterlerinde de INF grubunda
plasebo grubuna göre anlamlı üstünlük sağlanmıştır.
ASAS20 yanıtında ise, INF grubunda sayısal olarak
üstünlük sağlansa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. 28. hafta sonunda ASDAS inaktif hastalık
oranı INF grubunda %51.4 olurken plasebo grubunda
%19.6 olmuştur (p<0.001). Hekimin global değerlendirmesi, hastanın global değerlendirmesi, toplam sırt
ağrısı, gece ağrısı, SF-36, EuroQoL, Bath AS metroloji indeksi, CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, hassas
eklem sayısı, şiş eklem sayısı, BASDAI’de %50’den
fazla düzelme, 3’ten daha az BASDAI gibi diğer değerlendirme ölçütlerinin çoğunda yine INF grubunda
daha fazla düzelme gözlenmiştir. INF genel olarak iyi
tolere edilmiş, yan etkiler diğer klinik çalışmalardan
daha fazla görülmemiştir. En sık görülen yan etkiler
nazofarenjit, karın ağrısı, başağrısı, dispepsi olmuştur.
Çalışmada ölüm görülmemiştir. Ciddi yanı etki INF
grubunda 5 (%4.8), plasebo grubunda 3 (%5.8) hastada görülmüştür. IFN grubunda bir hastada göğüs ağrısı
ve dispne, bir hastada karaciğer enzim yüksekliği, bir
hastada meme kanseri, bir hastada pnömoni ve tüberküloz gelişmiştir. INF grubunda 4 (%3.8) ve plasebo
grubunda 1 (%1.9) hasta yan etki nedeniyle çalışmayı
bırakmıştır (2).
Sonuçta INFAST çalışması, erken, NSAİİ naif ve/
veya NSAİİ dirençli olmayan aksiyel SpA hastalarında anti-TNF ajanların denendiği ilk çalışma olarak
literatüre geçmiştir. Özetle çalışma sonunda tek başına naproksen hastaların üçte birinde klinik remisyon
sağlayabilir iken tedaviye INF eklemek bu oranı yaklaşık iki kart artırmıştır. Bunun haricinde birçok başka
cevap değerlendirme ölçütünde de INF’nin olumlu ve
anlamlı katkısı olmuştur. Çalışmadaki bir başka dikkat
çekici sonuç ise sadece naproksen alan grupta yaklaşık
14
Cilt 3, Sayı 4
üçte bir oranda remisyon görülmesidir. Bu oran daha
önceki NSAİİ çalışmalarına göre yaklaşık 2 kat daha
fazladır. Çalışmacılar, bu dikkat çekici sonucu çalışmaya dahil edilen hastaların hastalık süresinin kısa
olmasına bağlamışlardır (semptom süresi 3 yıl altında,
ortalama 2 yıl altında). Dolayısıyla aksiyel SpA hastalarında da erken tedavinin avantaj sağlayabileceği
sonucuna varmışlardır (2). Ancak remisyona ulaşmış
olan SpA hastalarında remisyonun idamesi için bir
strateji mevcut değildir. Özellikle TNF-alfa blokerleri ile remisyona ulaşılabilir ve ilaç kullanıldığı sürece
remisyon sürdürülebilir ise de ilaç kesildikten sonra
birçok hastada nüks görülmektedir. INFAST-1 çalışmasının devamı olarak planlanan INFAST-2 çalışmasında erken aksiyel SpA hastalarında biyolojiksiz
remisyonun mümkün olup olamayacağı, biyolojiksiz
remisyona NSAİİ tedavisinin katkısının olup olmayacağı araştırılmıştır (3). INFAST-2 çalışması, 6 aylık
randomize açık çalışma olarak gerçekleştirilmiştir.
Bu çalışmaya INFAST-1 çalışmasında 28. haftada
parsiyel remisyona ulaşan hastalar dahil edilmiştir.
Hastaların almakta oldukları INF kesilmiş, hastalar
52. haftaya kadar naproksen veya tedavisiz olacak şekilde 1:1 randomize edilmişlerdir. Bu şekilde 41 hasta
naproksen 41 hasta da plasebo almışlardır. Naproksen grubunda hastalar, daha önce kullandıkları dozda
(1000 mg/gün veya tolere edemediler ise 500 mg/gün)
naproksen kullanmaya devam etmişlerdir. Hastalıkta
alevlenme olan hastalar (BASDAI ≥3 cm) çalışma
dışı bırakılmışlardır. INFAST-2 çalışmasındaki primer
değerlendirme ölçütü olarak 52. hafta sonuna kadar
parsiyel remisyonda kalan hasta yüzdesi belirlenmiştir. Sekonder değerlendirme ölçütleri olarak da nüks
olan hasta yüzdesi ve ASDAS, BASDAI, eritrosit
sedimentasyon hızı, CRP, BASFI, BASMI, EuroQoL
5D Sağlık anketi gibi diğer ölçümler çalışma boyunca yapılmıştır. Her iki gruptan da birer hasta 28. hafta
sonunda etkinlik datası bulunmadığı için çalışma dışı
bırakılmışlardır. Her iki grupta da INFAST-1 çalışmasının INF ve naproksen kolundan 31, plasebo ve
naproksen kolundan 9 hasta yer almıştır. Her iki grupta da hastaların çoğu (32/41, %78) 52 haftayı tamamlamışlardır. Her iki grup, yaş, cinsiyet, ırk, vücut kitle
indeksi, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın
global değerlendirmesi, hekimin global değerlendirmesi, bel ağrısının şiddeti, göğüs ekspansiyonu, BASDAI, BASMI, BASFI, CRP, eritrosit sedimentasyon
hızı gibi parametreler açısından benzer bulunmuştur.
Naproksen grubunda günlük ortalama 936.6 mg ilaç
kullanılmış, ilaç kullanımına uyum %99.4 olarak belirlenmiştir. Naproksen grubunda 19 hasta (%47.5), te© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
davisiz grupta ise 16 hasta (%40.0) 52. hafta sonunda
parsiyel remisyonda kalmıştır (p=0.65). Genel olarak
6 aylık takip süresince remisyonda kalan hasta oranında kademeli azalma gözlenmiştir. Hastalar 6 haftalık
aralar ile görülmüş, her vizitte her iki grupta parsiyel
remisyonda kalan hasta oranı yine benzer olarak bulunmuştur. Median parsiyel remisyon süresi naproksen grubunda 23 hafta, tedavisiz grupta ise 12.6 hafta
olarak hesaplansa da aradaki fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Her ne kadar 6 aylık süre içinde
parsiyel remisyonda kalan hasta oranında sürekli bir
düşüş görülmüş olsa da, her iki grupta da hastalık
alevlenmesi kriterlerini karşılayan hasta sayısı çok az
olmuş (naproksen grubunda 1 (%2.5), tedavisiz grupta
3 (%7.5), p=0.62), hastaların çoğu (yaklaşık %85-95)
tüm vizitlerde düşük hastalık aktivitesi göstermiştir
(BASDAI <3). BASMI, BASFI, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP, EuroQoL 5D gibi diğer değerlendirme
ölçeklerinde de 6 ay boyunca bazı azalmalar gözlense de, BASDAI ve ASDAS ile ölçülen genel hastalık
aktivitesi hem naproksen hem de tedavisiz grupta çok
az olarak kalmıştır ve gruplar arasında istatistiksel
fark bulunmamıştır. Lojistik regresyon analizinde, 52.
haftada remisyonda kalma açısından tek güçlü ilişki
hastalık süresi (yıl olarak) ile kurulabilmiştir. Çalışma
süresince advers olay yaşayan hasta oranı, tedavisiz
kolda 17 hastada (%41.5), naproksen kolunda ise 11
hastada (%26.8) görülmüştür. Bu advers olaylardan en
sık görülenleri naproksen kolunda 2’şer hastada rinit
ve intervertebral disk protrüzyonu, tedavisiz kolda ise
3 hastada nazofarenjit ve 2 hastada solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Tek ciddi advers olay, daha önce
INF ve naproksen alıp sonradan tedavisiz gruba dahil
olan bir hastada gelişen karsinoma in situ olarak bildirilmiştir. Çalışma süresince ölen hasta olmamıştır (3).
Sonuçta INFAST-2 çalışmasında, 28 haftalık tedaviyi takiben parsiyel remisyona giren orta-şiddetli
aktif aksiyel SpA hastalarında, tedaviye naproksen ile
devam eden ve hiç ilaç kullanmayan gruplarda benzer
sayıda hastanın 52. hafta sonuna kadar devam edebileceği görülmüştür (naproksen grubu ve tedavisiz
gruplar için %47.5 ve %40 oranında). Birçok farklı
hastalık ve fonksiyon değerlendirme ölçekleri ile de,
6 aylık süre boyunca başlangıçta yakalanan iyileşmenin büyük oranda korunduğu ve hastalık alevlenmesinin çok az sayıda hastada görüldüğü belirtilmiştir.
Bu çalışmada elde edilen sonuçlar, daha önceki çalışmalara göre daha iyi olarak değerlendirilebilir. Ayrıca
yapılan değerlendirme, kısa hastalık süresinin uzamış
remisyon açısından avantaj sağlayabileceğini göstermiştir. Hem INFAST-1, hem de INFAST-2 çalışması
sonuçlarına göre, yazarlar, aksiyel SpA’da, RA’daki
gibi bir fırsat penceresi olabileceği yorumunu yapmışlardır (2, 3).
Anti-TNF tedavilerin, inflamasyon ve klinik bulgular üzerine yaptıkları olumlu etkilere rağmen AS’de
yeni sindezmofit oluşumunu ve radyografik ilerlemeyi
engellemedikleri kabul edilmektedir. Bununla birlikte
yakın zamanda Baraliakos ve ark. INF tedavisi alan
hastalarda 8 yıllık takip sonrasında yeni sindezmofit
gelişimini INF almayanlara göre daha az olarak bulmuşlardır (4). Ancak bu çalışma retrospektiftir ve
hasta sayısı azdır (n=22). Anti-TNF tedavinin omurgadaki radyografik progresyon üzerine olan etkisinin
tartışmalı olması gibi, bu ilaçların kalça artriti yapan
AS hastalarında uzun dönemde eklem aralığındaki
progresyona olan etkileri de bilinmemektedir. Kalça
tutulumu, AS’de yaklaşık %24-36 hastada görülen
önemli bir morbidite nedenidir. Hastalık süresince
hem osteoproliferatif hem de osteodestrüktif değişiklikler görülebilir. Konsta ve arkadaşları, bu soruya
cevap bulabilmek için AS’de uzun süreli sürekli INF
tedavisinin kalça artritindeki radyografik progresyon
üzerine etkilerini incelemişlerdir (5). Bu retrospektif
çalışmaya 2000-2008 yılları arasında NSAİİ tedavisine dirençli oldukları için INF ile tedavi edilen 67
AS hastası arasından kalça tutulumu olan 23 hastanın
tamamı dahil edilmiştir (21 erkek, 2 kadın, ortalama
bazal yaş 44.5±12 yıl, ortalama hastalık başlangıç
yaşı 28.5±10.8 yıl, ortalama hastalık süresi 16±11
yıl). Kalça tutulumları, radyografik olarak eklem aralığında daralma ve Bath AS Radyoloji Kalça İndeksi (BASRI-h) skorlama sistemine göre en az 1 puan
(min-maks: 0-4) ile teyit edilmiştir. Bu 23 hastadan
2’si INF tedavisinden önce kalça replasmanı ameliyatı
olmuşlardır. Tüm hastaların bazal ön arka pelvis grafileri uzun süreli INF tedavisinden sonra tekrar çekilmiş
grafiler ile karşılaştırılmıştır. Ayrıca, takip sonundaki
BASFI, BASDAI ve CRP değerleri de elde edilmiş ve
bazal ölçümler ile karşılaştırılmıştır. Kalçalar değerlendirilirken hem BASRI-h skorlama sistemi, hem de
daha önce kalça osteoartriti için kullanılan radyografik
skorlama sistemi kullanılmıştır. Hastaların bazaldeki
fonksiyonel durumları (BASFI) ortalama eklem aralığı ile negatif korele (Spearman r=-0.5, p=0.007) ve
BASRI-h skoru ile pozitif kolere (Spearman r=0.49,
p=0.02) bulunmuş, öte yandan eklem aralığı ile BASDAI, CRP veya hasta yaşı ve hastalık süresi arasında
korelasyon bulunmamıştır. Yirmi bir hastada INF çalışma süresince monoterapi olarak verilmiş, bir hastada yetersiz cevap, bir hastada da diz artriti nedeniyle
metotreksat eş zamanlı verilmiştir. Ortalama 6±2.5
15
BioExPERT
yıllık INF tedavisinden sonra BASDAI (6.3±1.25 vs
1.67±1.3, p<0.0001), CRP (21.6±12.3 vs 5.8±4.3 mg/l,
p<0.0001) ve BASFI (6.9±1.9 vs 3.3±1.8, p<0.0001)
ölçümlerinde anlamlı değişiklikler saptanmıştır. Radyografik değerlendirmede ise belirgin progresyon görülmemiştir (5). Sonuçta AS’de osteoproliferatif değişikliklerin inflamasyon ile ilişkisi konusunda şüpheler
olsa da, düzenli anti-TNF tedavisinin tedaviye klinik
olarak cevap veren AS hastalarında 10 yıla kadar uzayan bir sürede radyografik ilerlemeyi durdurabileceği
görülmüştür. Ancak çalışmanın retrospektif olması ve
kontrol grubunun olmaması, daha kesin yorumlar yapmayı güçleştirmektedir.
INF Farmakokinetiği ile İlgili Çalışmalar
İlaçların daha etkili kullanılabilmeleri için farmakokinetik özellikleri de iyi bilinmelidir. Serum INF
konsanstrasyonu hastalar arasında ciddi değişiklikler
gösterebilmektedir. RA’da eş zamanlı metotreksat tedavisi, serum INF konsantrasyonunda artış ve daha
yüksek oranda klinik cevap sağlayabilmektedir. Aksiyel SpA’da metotreksat monoterapisinin bir etkinliği olmadığı gösterilmiştir. Ancak metotreksat INF
farmakokinetiğine etki edebilirse, INF ile kombinasyonu etkiyi artırabilir. Ternant ve ark. karşılaştırmalı
randomize bir çalışma ile metotreksatın aksiyel SpA
hastalarında INF farmakokinetiğini ve konsantrasyonunu etkileyip etkilemediği sorusuna cevap aramışlardır (6). Bu çalışmaya 18 yaş ve üzeri 26 AS hastası
dâhil edilmiş, çalışma süresince NSAİİ tedavisine müdahale edilmemiştir. Çalışma 18 haftalık, karşılaştırmalı, prospektif, randomize, açık çalışma olarak planlanmıştır. Başlangıçta hastalar sadece INF (12 hasta)
veya INF ve metotreksat (14 hasta) alacak şekilde
randomize edilmişlerdir. Her iki koldaki hastalar 0-6.
haftalar arasında her hafta, 6-14. haftalar arasında 2
haftada bir, 18. hafta ve mümkünse 24. haftada değerlendirilmiştir. INF, 0, 2, 6, 12 ve 18. haftalarda 5 mg/
kg olarak infüze edilmiş, her infüzyon en az 2 saatte
yapılmıştır. INF ve metotreksat grubunda, metotreksat 10 mg/hafta dozunda haftalık vizitlerden bir gün
önce başlanmış ve her hafta kullanılmıştır. Her vizitte
serum INF konsantrasyonu ölçmek için kan numunesi
alınmıştır. 0, 2, 6 ve 12. haftalarda ise hem INF infüzyonundan hemen sonra, hem de infüzyon bittikten 2
saat sonra örnek alınmıştır. INF konsantrasyonu valide
edilmiş olan ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Ayrıca
her vizitte anti-INF antikorları da ölçülmüştür. Her
iki grup, cinsiyet, yaş, boy kilo ve vücut kitle indeksi,
hastalık, süresi, HLA B27 pozitifliği, sakroiliit varlığı,
NSAİİ kullanımı, BASDAI, eritrosit sedimentasyon
16
Cilt 3, Sayı 4
hızı ve CRP gibi farklı parametreler açısından benzer
bulunmuştur. Her iki gruptaki hastaların çoğu erkektir
ve düşük inflamatuvar aktivite gösteren aktif aksiyel
SpA hastalarıdır. Toplamda 507 kan örneği ve 329
BASDAI ölçümü yapılmıştır. Bir hasta, anti-INF antikoru pozitif geldiği için farmakokinetik ölçümlerde
çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmada şu farmakokinetik ölçümler hesaplanmıştır: santral kompartman için
dağılım volümü, periferik kompartman için dağılım
volümü, sistemik klirens ve kompartmanlar arası klirens. Yapılan analizler sonunda metotreksatın hiçbir
farmakokinetik parametreyi etkilemediği bulunmuştur. Ayrıca metotreksat tedavisi BASDAI üzerine de
etkili bulunmamıştır (6). Bu çalışma sonuçları, daha
önceki çalışmalarda RA’da elde edilen sonuçlara
benzememektedir. Çalışmacılar, birbiri ile çelişen bu
bulgulara serum antikor farmakokinetiğindeki kompleksliğinin neden olabileceğini ileri sürmüşlerdir. INF
gibi antikorların hedef antijen yükleri, yani nötralize
edecekleri antikor miktarı arttıkça dolaşımdaki klirensleri de artmaktadır. INF için AS’deki antijen yükü,
yani dolaşımdaki TNF alfa konsantrasyonu RA’dakinden azdır. Bu bilgi, INF yarı ömrünün RA’da 10 gün,
AS’de 16 gün olması ile uyumludur. Metotreksat, antiinflamatuvar etkinliği ile RA’da TNF alfa düzeylerini,
dolayısıyla INF hedef antijen yükünü azaltmakta ve
RA hastalarında INF yarılanma ömrünü uzatabilmektedir. Öte yandan AS’de etkinliği az olması nedeniyle, bu hastalarda INF farmakokinetiğine anlamlı etki
yapmamış olabilir. INF yanında verilen metotreksatın
anti-INF antikoru gelişme riskini azaltabileceği hipotezi, sadece bir hastada bu antikorların görülmesi
nedeniyle bu çalışmada test edilmemiştir. Sonuçta
Ternant ve ark. tarafından yapılan bu çalışmada AS’de
metotreksat tedavisinin INF farmakokinetiğine, konsantrasyon-cevap ilişkisine ve INF’nin etkinliğine de
bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla çalışmacılar, AS hastalarında INF yanında metotreksat kombine tedavisinin ek katkı sağlamayacağı yorumunu
yapmışlardır (6).
İlaç klirensi ve dağılım volümü obeziteden etkilenebilir. Diğer yandan adipoz dokunun adipositokinler
aracılığı ile diğer dokularda da endokrin ve immünolojik etkiler yapabilir. Daha önceki çalışmalarda adipositokinlerin RA patogenezine katkıda bulunabilecekleri bildirilmiştir. Bir başka ilginç bulgu da, vücut
kitle indeksi (VKİ) ile INF tedavisine cevap arasındaki
ters ilişkidir. Bu gözlem yağ kitlesinin tedaviye cevabı etkileyebileceğini göstermiştir. Ottaviani ve ark.’da
AS hastalarında VKİ’nin INF tedavisine cevaba etkisinin olup olmadığını araştırmışlardır (7). Çalışmada
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
INF kullanmış veya kullanmakta olan 155 ardışık AS
hastasının bilgileri retrospektif olarak incelenmiştir.
Tüm hastalar ASAS kriterlerine göre aktif hasta olarak
belirlenmiştir. Bazal ve 6. aydaki VKİ, cinsiyet, yaş,
hastalık süresi, BASDAI skoru, ağrı vizüel analog skalası, NSAİİ kullanımı ve CRP düzeyleri ile HLA B27
pozitifliği kaydedilmiştir. VKİ, WHO kriterlerine uygun olarak <25 kg/m2 ise normal, 25-30 kg/m2 ise fazla
kilolu ve >30 kg/m2 ise obez olarak değerlendirilmiştir.
INF 6 haftada bir 5 mg/kg dozunda IV infüze edilmiştir. Klinik cevap INF tedavisinden 6 ay sonra değerlendirilmiştir. INF tedavisine cevap olarak az önce bahsedilen her bir kriter için bazale göre %50 değişim eşik
değer olarak kabul edilmiştir (BASDAI50, VAS50,
CRP50, NSAİİ50). Ayrıca BASDAI20 ve BASDAI70
de hesaplanmıştır. Hastaların NSAİİ kullanımına karışılmamıştır. Altı aylık çalışma süresince bir hasta
etkisizlik, bir hasta da enfeksiyöz pnömoni nedeniyle
çalışmayı bırakmıştır. Hastaların 14’ünde ise BASDAI
cevabı hesaplanmamıştır. WHO tanımlamasına göre
normal kilolu, fazla kilolu ve obez hasta oranları sırasıyla %41, %35 ve %24 olarak bulunmuştur. Gruplar
arasında yaş, cinsiyet ve HLA B27 pozitifliği açısından
fark bulunmuş ancak hastalık süresi, BASDAI, VAS
ağrı, NSAİİ kullanımı ve CRP açısından fark bulunmamıştır. Altı aylık tedaviden sonra hastaların %55.4’ü
BASDAI50 yanıtına ulaşmıştır. Univaryat analizde, 6
aylık INF tedavisi sonrası BASDAI50 yanıtına ulaşmakta başarısızlık ile VKİ (p <0.0001), kadın cinsiyet
(p = 0.0102) ve yaş (p = 0.0469) arasında ilişki bulunurken, BASDAI cevabına ulaşanlarda ulaşmayanlara
göre CRP düzeyi daha yüksek olarak gözlenmiştir (p
= 0.0039). HLA B27 pozitifliği BASDAI50 cevabına
ulaşan grupta daha sık olarak saptanmıştır (p = 0.047).
Hastalar VKİ’ne göre ayrı ayrı değerlendirildiklerinde,
6 aylık INF tedavisi sonrası BASDAI50 cevabını yakalayan hastaların oranı, normal, fazla kilolu ve obez
hastalarda anlamlı ve giderek azalan bir oran göstermiştir (sırası ile %77.6, %48.9 ve %26.5, p <0.0001).
Benzer şekilde BASDAI20 ve BASDAI70 cevabını
yakalayan hasta oranlarında da, bu 3 farklı VKİ kategorisinde anlamlı azalmalar gözlenmiştir (normal,
fazla kilolu ve obez hastalarda, sırasıyla BASDAI 20
için %84.5, %70.2, ve %41.2, p <0.0001, BASDAI70
için %48.3, %29.8 ve %5.9, p <0.0001). Bu analiz
cinsiyete göre ayrı ayrı değerlendirildiğinde, sadece
erkeklerde BASDAI20, 50 ve 70 cevabında anlamlı
değişmeler görülmüştür. Multivaryat analizde, bazal
VKİ ve CRP düzeyleri, 6. aydaki BASDAI50 cevabı
açısından bağımsız belirleyici faktörler olarak görülmüştür (sırasıyla p=0.0003; OR 0.87; %95 CI 0.81© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
0.94 ve p=0.0448; OR 1.02; %95 CI 1.00-1.04). Lineer regresyon analizinde BASDAI değişimi ile VKİ
arasında güçlü bir korelasyon bulunmuştur (p<0.0001;
b=1.30). VKİ, diğer tedavi değerlendirme ölçütleri ile
yapılan analizlerde de INF’ye düşük cevap ile ilişkili
olarak bulunmuştur. Altı aylık tedavi sonrasında, normal, fazla kilolu ve obez hastalarda VAS50 cevabı veren hasta yüzdeleri sırasıyla %72.6, %40.4 ve %16.7
(p <0.0001); CRP50 cevabı veren hasta yüzdeleri sırasıyla %87.5, %65.7 ve 38.5 (p=0.0001), NSAİİ50 cevabı veren hastaların yüzdeleri sırasıyla %63.2, %51.5
ve %34.6 (p=0.06) olarak hesaplanmıştır. Bu analizler
farklı cinsiyetlerde ayrı ayrı yapıldığında, erkeklerde
VAS50 ve CRP50 cevaplarında, kadınlarda ise sadece
VAS50 cevaplarında anlamlı düşmeler saptanmıştır.
Multivaryat analizde yüksek VKİ ve erkek cinsiyet,
VAS50 cevabı için; VKİ ve bazal CRP, CRP50 cevabı
için bağımsız prediktif faktör olarak bulunmuşlardır.
Yüksek VKİ, NSAİİ50 cevabı ile negatif korelasyon
göstermiştir (7).
Özetle Ottaviani ve ark. yaptıkları çalışmada bazal
BASDAI değerleri benzer olan 3 farklı VKİ kategorisinde VKİ’nin 6 aylık tedavinin sonuçlarını olumsuz
şekilde etkileyebileceğini göstermişlerdir. Başlangıçtaki düşük VKİ ve yüksek CRP düzeyleri INF tedavisine iyi cevap göstergeleri olarak belirlenmiştir.
BASDAI50 cevabı normal kilolu kişilerde obezlere
göre yaklaşık 3 kat daha fazla olmuştur (%77.6 vs
%26.5). Çalışmacılar, bu sonuçların obezite ve artmış
yağ kitlesinin ilacın dağılım volümünü ve dolayısıyla farmakokinetiğini etkilemiş olabileceği, obez kişilerde kardiyak fonksiyon ve doku perfüzyonunun ve
dolayısıyla INF’nin dokulardaki dağılımının azalmış
olabileceği, son olarak da adipoz dokudan üretilen
adipositokinlerin ilaca cevabı değiştirmiş olabileceği
gibi hipotezlerle açıklamaya çalışmışlardır (7). Ancak
çalışmanın retrospektif olması, farklı VKİ kategorilerinde INF klirensi gibi farmakokinetik çalışmaların
yapılmasına imkan vermemiştir. Ayrıca obez hastalarda, obezite ile ilişkilendirilebilecek detaylı ilaç öyküsü
alınamamış olması da çalışma sonuçlarını etkileyebilecek bir başka sorun olarak görülmelidir. Ancak bu
eksikliklerine rağmen bu çalışma, obezitenin giderek
artan bir sağlık sorunu haline gelmesi nedeniyle AS
hastalarında INF etkinliğini öngörebilmemiz açısından faydalı olabilir.
INF Biyobenzerleri ile İlgili Çalışmalar
INF ve diğer TNF alfa bloke edici ajanlar ile AS tedavisinin tüm evrelerindek başarılı sonuçlar elde edilmesi, bu ilaçlara çok benzer ancak tam olarak aynı olma17
BioExPERT
yan “biyobenzer” moleküllerin üretilmesini cazip hale
getirmiştir. CT-P13, INF’nin biyobenzeri bir IgG1 insan-fare kimerik monoklonal antikordur. Daha önceki
çalışmalarda CT-P13’ün, in vitro farmakodinamikler,
TNF alfaya bağlanma, TNF alfayı nötralize etme, sitotoksik aktivite gibi özellikler açısından INF ile benzer olduğu gösterilmiştir. Ancak Avrupa İlaç Ajansı
(European Medicines Agency, EMA) ve Amerika
Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (US Food and
Drug Administration, FDA) tarafından belirlenen kurallar gereğince, biyobenzer ilaçların klinik benzerliği
gösterebilmek için benzer farmakokinetik ve etkinlik
çalışmaları gereklidir. CT-P13’ün aktif AS hastalarında INF ile farmatokinetik, etkinlik ve güvenilirlik
açısından karşılaştırılması amacıyla PLANETAS çalışması yapılmıştır (8). Çalışma, randomize, çift-kör,
çok merkezli, parelel gruplu prospektif bir çalışma
olarak dizayn edilmiştir. Çalışmaya en az 3 aydır aktif
(BASDAI skoru ≥4, spinal ağrı için vizüel analog skalası ≥4) olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların çalışma süresince ≤10 mg/gün oral prednizolon ve NSAİİ
almalarına son 4 haftadır stabil dozlarda kullanıyorlar
ise izin verilmiştir. Çalışmaya Avrupa, Asya ve Latin
Amerika’dan toplam 46 merkez dahil olmuştur. Hastalar 1:1 oranında 5 mg/kg CT-P13 (CELLTRION INC,
Incheon, Kore Cumhuriyeti) veya INF (Janssen Biotech Inc, Horsham, Pennsylvania, ABD) alacak şekilde
randomize edilmişler, her iki grupta da ilaçlar 0, 2, 6 ve
daha sonra her 8 haftada bir 2 saatlik IV infüzyonla 30
hafta süresince verilmiştir. Hastalar bazalde, 14 ve 30.
hafta sonlarında değerlendirilmişlerdir. Çalışmanın
primer sonlanım noktası olarak CT-P13 ile INF’nin 22
ve 30. haftalar arasında (5 ve 6. dozlar) kararlı halde
farmakokinetik eşdeğerliliğini (konsantrasyon-zaman
eğrisi altında kalan alan ve maksimum serum konsantrasyonu, Cmaks) test etmek olarak belirlenmiştir.
Eşdeğerlik sınırları, biyoeşdeğerlik çalışmaları için
önerilen %80–125 olarak kabul edilmiştir. Bu sınırlar,
geniş terapötik pencere ve INF’nin değişkenliği nedeniyle klinik açıdan kabul edilebilir sınırlar olarak daha
önceki çalışmalarda belirlenmiştir. Sekonder sonlanım
noktaları olarak ek farmakokinetikler, etkinlik, immünojenisite ve güvenilirlik parametreleri belirtilmiştir.
Tüm hastalar latent veya aktif tüberküloz açısından
taranmış ve gereken olgularda profilaksi uygulanmıştır. Aradaki farkı görebilmek için 196 hasta gerektiği
hesaplanmış, %20 kayıp olabileceği düşünülerek 250
hasta çalışmaya dahil edilmiş, her gruba 125 hasta
alınmıştır. Hastalar, yaş, cinsiyet, etnik köken, boy,
kilo, VKİ, ASDAS, BASDAI, BASFI, BASMI, göğüs
ekspansiyonu, SF-36, CRP, eritrosit sedimentasyon
18
Cilt 3, Sayı 4
hızı gibi parametreler açısından benzer olarak bulunmuştur. CT-P13 grubunda 12, INF grubunda 8 kişi 30
haftayı tamamlayamamıştır. Hastaların tamamı etkinlik ve güvenilirlik analizine dahil edilmiş iken, 223’ü
farmakokinetik analize dahil edilmişlerdir. Kararlı hal
farmakokinetikleri (eğri altındaki alan ve Cmaks) CTP13 ve INF için eşdeğer bulunmuştur (CT-P13 ve INF
için sırasıyla 32765.8 μgh/ml ve 147.0 μg/ml, 31359.3
μgh/ml ve 144.8 μg/ml). Kararlı halde ortalama konsantrasyon, bir önceki infüzyondan hemen önceki
kararlı halde mimimum konsantrasyon, dalgalanma,
ortalama kalış süresi, yarılanma zamanı, total vücut
klirensi, kararlı halde dağılım volümü gibi diğer sekonder farmakokinetik sonlanım noktaları da CT-P13
ve INF için çok benzer olarak gözlenmiştir. Her iki
grupta da etkinlik birbirine yakın olarak saptanmıştır
(14 ve 30. haftalardaki ASAS20 yanıtları CT-P13 için
%62.6 ve %70.5, INF için %64.8 ve %72.4; ASAS40
yanıtları CT-P13 için %41.7 ve %51.8, INF için %45.9
ve %47.4). Benzer şekilde, ASDAS-CRP, BASDAI,
BASFI, BASMI, göğüs ekspansiyonu ve SF-36 değerlerinde bazal ölçümlere göre 14 ve 30. haftalarda
elde edilen değişiklikler, CT-P13 ve INF için birbirine
yakın olarak ölçülmüştür. CRP ve eritrosit sedimentasyon hızında bazale göre elde edilen değişiklikler
de her iki grupta benzer görülmüştür. İstatistiksel
değerlendirmeler sonucunda, gruplar arasında fark
bulunamamıştır. Anti-INF antikorları, CT-P13 ve INF
gruplarında 14. haftada %9.1 (n=11) ve %11.0 (n=13)
hastada, 30. haftada %27.4 (n=32) ve %22.5 hastada
saptanmış, arada istatistiksel fark bulunmamıştır. Çalışma süresince CT-P13 grubunda 83 (%64.8), INF
grubunda 78 (%63.9) hastada yan etki görülmüş, bir
çoğu hafif-orta olarak değerlendirilmiştir. Yan etkiler
arasında en sık olanlar karaciğer enzim yüksekliği,
solunum yolu ve idrar yolu enfeksiyonu gibi hafif enfeksiyonlar ve latent tüberküloz (daha önceden negatif
olan tüberküloz tarama testinin pozitifleşmesi) bildirilmiştir. Tüberküloz CT-P13 grubunda 2 (%1.6), INF
grubunda 1 (%0.8) hastada görülmüş, infüzyon reaksiyonu ise CT-P13 grubunda 5 (%3.9), INF grubunda
6 (%4.9) hastada gelişmiştir. Yan etki nedeniyle CTP13 grubunda 8, INF grubunda 5 kişi çalışmayı erken
sonlandırmıştır. Yan etkiler arasında gruplar arasında
fark bulunmamıştır. Çalışma süresince ölüm bildirilmemiştir (8).
Sonuçta, 30 haftalık PLANETAS çalışmasında CTP13 ve INF’nin aktif AS hastalarında eğrinin altında
kalan alan, Cmax gibi farmakokinetik parametreler ve
ASAS20, ASAS40 yanıtları gibi klinik parametreler
açısından eşdeğer oldukları gözlenmiştir. Bu klinik et© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
kilik sonuçlarının, daha önceki AS INF çalışmasında
(ASSERT) elde edilen sonuçlara da yakın olduğu belirtilmiştir. Güvenilirlik ve immünojenisite açısından
da iki molekül arasında fark bulunmamıştır. Toksisite
verileri de, daha önceki AS INF çalışmasında bildirilenler ile benzer olarak değerlendirilmiştir. Tüberkülozun daha önceki ASSERT çalışmasında hiç bildirilmemiş olmasına rağmen 3 hastada (2 hasta CT-P13,
1 hasta INF grubunda) görülmesi, ASSERT’in kuzey
Amerika ve batı Avrupa’da yapılmış olmasına karşın
PLANETAS’a tüberkülozun sık görüldüğü ülkelerden
de hasta alınması ile açıklanmıştır (8).
AS’de Diğer Biyolojik Ajanlar ile İlgili Çalışmalar
Yapılan çalışmalarda AS’de %40’a yakın hasta TNF
alfa bloke edici ajanlara yeterli yanıt vermediği gösterilmiştir. Bu hastalarda etkili bir alternatif aramaya
yönelik yeni çalışmalardan bir tanesi yakın zamanda
tocilizumab (TCZ) ile yapılmıştır. İnterlökin (IL) 6
düzeyleri AS’de yükselmekte ve düzeyleri de hastalık
aktivitesi ile paralellik göstermektedir. TCZ çözünür
ve membrandaki IL-6 reseptörlerine bağlanarak IL-6
aracılı sinyal yolağını inhibe eden rekombinan insan
monoklonal antikordur. Bu ilacın AS’deki etkinliğini
değerlendirmek amacıyla, iki çok merkezli, çift kör,
randomize plasebo kontrollü çalışma yürütülmüştür
(BUILDER-1 ve BUILDER-2 çalışmaları) (9). Çalışmaya 18 yaş ve üzeri, en az 3 ay önce tanı almış ve en
az 1 NSAİİ tedavisine dirençli aktif (BASDAI ≥4, spinal ağrı ≥4) AS hastaları dâhil edilmiştir. BUILDER-1
çalışmasına anti-TNF naif hastalar alınırken BUILDER-2 çalışmasına en az 3 ay süre ile en az 1 anti-TNF
ilaca dirençli ve CRP değerleri yüksek hastalar kabul
edilmiştir. BUILDER-1 çalışmasının birinci bölümünde hastaların 1:1 oranında, 12 hafta süresince 4 haftada bir IV TCZ 8 mg/kg veya plasebo almaları, ikinci
bölümünde de 2:1:1 oranında 24 hafta süresince 4 haftada bir TCZ 8 mg/kg, 4 mg/kg veya plasebo almaları
planlanmıştır. BUILDER-2 çalışmasında ise anti-TNF
ilaçlara cevapsız veya bu ilaçları tolere edemeyen AS
hastalarının, 24 hafta süresince her 4 haftada bir IV
TCZ 4 mg/kg, TCZ 8 mg/kg veya plasebo almaları
planlanmıştır. Her iki çalışmada da, NSAİİ, ≤10 mg/
gün dozunda prednizolon veya eşdeğeri ve DMARD
(metotreksat ≤25 mg/hafta, sulfasalazin ≤3 g/gün, hidroksiklorokin ≤400 mg/gün, klorokin ≤250 mg/gün)
kullanımına izin verilmiştir. Etkinlik ve güvenilirlik
değerlerlendirmelerinin bazalde ve 2, 4, 8, 12, 16, 20
ve 24. haftalarda yapılması planlanmıştır. Primer etkinlik sonlanım noktası olarak ASAS20 yanıtına ulaşan hasta oranları belirlenmiştir. Yirmi dördüncü hafta
sonunda ASAS20 yanıtına ulaşan hasta oranı, 12 ve
24. haftalardaki ASAS40 yanıtları, 12. haftada ASAS
parsiyel remisyon, 12 ve 24. haftalarda BASDAI50
cevapları, 2, 12 ve 24. haftalardaki CRP değişiklikleri sekonder etkinlik sonlanım noktaları olarak olarak
belirlenmiştir. Ancak BUILDER-1 çalışmasının ilk
bölümü olan 12 haftalık etkinlik ve güvenilirlik değerlendirmesinden sonra, sponsorlar BUILDER-1 ve
BUILDER-2 çalışmalarını sonlandırmaya karar vermişlerdir. Dolayısıyla, 12 haftadan daha sonrası için
etkinlik açısından anlamlı bir veri toplanamamıştır. Bu
nedenle etkinlik sonuçları BUILDER-1 çalışmasının
ilk bölümü olan 12 haftalık plasebo kontrollü çalışma
ve primer sonlanım noktası olan ASAS20 cevabı ile
sınırlı kalmıştır. Güvenilirlik datası ise, BUILDER-1
çalışmasının ilk bölümü ve TCZ alan tüm diğer hastalardan elde edilmiştir (9).
Toplam 102 hasta BUILDER-1 çalışmasının ilk
bölümüne dahil edilmiştir (TCZ ve plasebo kollarında 51 hasta). Hastaların 99’u 12 haftayı tamamlamış,
TCZ grubundan 3 hasta 12. haftayı toksisite hariç
nedenlerle tamamlamamıştır. Her iki grup yaş, cinsiyet, HLA B27 pozitifliği, hastalık, süresi, şiş eklem
sayısı, BASDAI skoru, CRP gibi özellikler açısından
birbirine benzer olarak bulunmuştur. Hastalar ağırlıklı
olarak erkek, HLA B27 pozitif ve 40 yaş civarındadır.
ASAS20 ve ASAS40 yanıtına ulaşan hasta oranları,
TCZ ve plasebo gruplarında benzer olarak bulunmuştur (TCZ ve plasebo gruplarında ASAS20 için %37.3
ve %27.5, p=0.2823; ASAS40 için %11.8 ve %19.6,
p=0.2694). Benzer şekilde ortalama BASDAI skorları, şiş eklem sayısı, entesit skoru gibi diğer değerlendirmelerde de gruplar arasında fark görülmemiştir.
TCZ grubunda 12. hafta sonunda CRP düzeylerinde
anlamlı düşme görülürken plasebo grubunda değişiklik saptanmamıştır. Sadece bazalde CRP düzeyi normal düzeyin 3 katından daha yüksek olan alt grupta
(n=54), 12. hafta sonunda ASAS20 yanıtına ulaşan
hasta sayısı 8 mg/kg TCZ alan grupta plasebo grubuna göre numerik olarak daha fazla (%52.0 vs %27.6)
görülse de, hem bazal CRP değeri normalin 3 katından
daha az olan hastalardaki ASAS20 yanıtları (%23.1
vs %27.3), hem de bazal CRP değeri 3 kattan daha
yüksek olan hastalardaki ASAS40 yanıtları (%12.0 vs
%17.2) plasebo grubundan daha farklı bulunmamıştır.
TCZ ve plasebo gruplarında benzer oranda yan etkiler görülmüştür. TCZ grubunda 2 hastada ciddi yan
etki görülmüştür (bir kolesistit, bir iridosiklit). Ciddi
enfeksiyon, ilaç kesilmesini gerektiren yan etki veya
ölüm BUILDER-1 çalışmasının ilk bölümünde görülmemiştir. BUILDER-1 bölüm 2 ve BUILDER-2
19
BioExPERT
çalışmalarında ise 4 anaflaktik ve bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu bildirilmiştir (9). Sonuçta, 2 farklı
çalışma olarak planlanan BUILDER çalışmaları, etkisizlik nedeniyle birinci çalışmanın ilk bölümünden
sonra bitirilmiştir. Her ne kadar CRP değerleri yüksek
olan grupta ASAS20 yanıtı sayısal olarak daha yüksek
olarak görülmüş olsa da, aynı etki ASAS40 yanıtında
yakalanamamıştır. Her ne kadar daha önceki anti-TNF
çalışmalarında klinik yanıt IL-6 düşmesi ile parelellik
gösterse de, doğrudan IL-6 supresyonu aktif AS hastalarında beklenen faydayı göstermemiştir.
AS’de anti-TNF ilaçlara alternatif olarak araştırılan bir başka biyolojik ajan rituksimabdır. Song ve
arkadaşları, 2010 yılında yaptıkları faz II klinik çalışmada, 10 anti-TNF naif, 10 anti-TNF dirençli 20
aktif AS hastasını 0 ve 2. haftalarda 100 mg metilprednizolon ve 1000 mg rituksimab ile tedavi etmişler, anti-TNF dirençli grupta belirgin fayda görmezken 24. hafta sonunda anti-TNF naif olan hastaların
%50’sinde ASAS20, %40’ında ASAS40, %30’unda
ASAS parsiyel remisyon ve %50’sinde de BASDAI50
yanıtı görmüşlerdir (10). Yakın zamanda aynı ekip, bu
hastaların uzun dönem verilerini yayınlamıştır (11).
Daha önceki çalışmada 24. haftada tedaviye cevap
verdiği kabul edilen hastalar takibe alınmış ve hastalık alevlenmesi durumunda yeniden rituksimab ile
tedavi edilmişlerdir. Tedaviye cevap; 12, 16, 20 ve 24.
haftalardaki vizitlerde en az 2 ardışık vizitte ASAS20
cevabı olarak kabul edilmiştir. Alevlenme, 12 ve 24.
haftalardaki BASDAI değerlerinden en düşük olanına
göre 1.5 puan kötüleşme olarak belirlenmiştir. Alevlenen hastalar, ikinci kez rituksimab ile tedavi edilmiş
ve alevlenmenin saptandığı haftadan sonra 48 hafta daha takip edilmişlerdir. Alevlenme göstermeyen
hastalar ise 24 ve 48. haftalar arasında başka tedavi
verilmeksizin izlenmişlerdir. Cevap veren 9 hastanın
6’sı anti-TNF naif, 3’ü dirençli hasta olarak bildirilmiştir. Bu 9 hastanın 5’inde hastalık alevlenmiştir. Bu
5 hasta için, ilk çalışmanın başlangıcındaki ortalama
BASDAI skoru 5.7±1.9 iken, 12-24. haftalar arasında
en düşük ortalama 1.6±1.6’ya kadar gerilemiş, alevlenme döneminde ortalama 4.2±1.6’ya kadar yükselmiş, ikinci rituksimab tedavisinden 48 hafta sonra yeniden ortalama 1.7±1.5’e kadar gerilemiştir. ASDAS
ve CRP değerleri, ikinci rituksimabtan 48 hafta sonra,
ilk tedaviden sonraki 12-24. hafta arasındaki en düşük değerlerden daha da düşük değerlere gerilemiştir.
Ancak hasta sayısının azlığı nedeniyle, p değerleri istatistiksel olarak anlamlı değildir. Sadece iki anti-TNF
naif hasta, 48. hafta sonunda BASDAI50 cevabı ve
ASAS parsiyel remisyon kriterlerini karşılamıştır. Bu
20
Cilt 3, Sayı 4
iki hasta aynı zamanda ASDAS inaktif hastalık (ASDAS <1.3) düzeyine erişmişlerdir. Dolayısıyla, ikinci
kez rituksimab almak zorunda kalan 5 hasta, 48. hafta sonunda BASDAI, ASDAS ve CRP düzeyleri açısından birinci kür tedaviye göre daha fazla iyileşme
göstermişlerdir. Cevap veren ve nüks olmayan 4 hasta (3’ü anti-TNF dirençli) 48 haftalık takip süresince
kalıcı ve stabil cevap göstermişlerdir. Özetle, rituksimab tedavisine başlangıçta cevap veren hastalar, yeni
rituksimab tedavisine ihtiyaç duymaksızın veya ikinci
kez rituksimab aldıktan sonra, 1. yılın sonuna kadar
tedaviye iyi cevap vermişlerdir (11).
Wendling ve ark. tarafından Fransız AIR (Autoimmunity and Rituximab) kayıt kütüğü bilgileri kullanılarak yapılan bir başka çalışma ile rituksimabın SpA
grubu hastalardaki etkinliği test edilmiştir (12). Bu
kayıt kütüğüne 82 merkez bilgi ulaştırmıştır. Sistemde
kayıtlı rituksimab ile tedavi edilen tüm SpA hastaları
çalışmaya dahil edilmişlerdir. Hastaların bilgileri retrospektif olarak incelenmiştir. Hastalar 2 hafta ara ile
2 kez premedikasyon ve sonrasında 1000 mg rituksimab ile tedavi edilmişler, bazen birkaç kür almışlardır.
Tedaviye cevap tedaviden 3 ve 6±1 ay sonra değerlendirilmiştir. Tedavi cevabı değerlendirilirken aksiyel
hastalıkta BASDAI skorunda 2 birimden fazla azalma, periferik hastalıkta şiş eklem sayısında %20’den
fazla düzelme, bazalde CRP yüksek olan hastalarda
CRP düzeyinde en az %20 düşme dikkate alınmıştır.
ASAS20 cevabı gibi kompozit indeksler, retrospektif
olarak hesaplanamamıştır. Ancak infüzyon reaksiyonu, üveit, cilt hastalığı, inflamatuvar barsak hastalığı
gibi eklem dışı bulgular, ciddi enfeksiyonlar, cerrahi
komplikasyonlar, kanser gelişimi, ölüm gibi advers
olaylar belgelenebilmiştir. Kayıtlı 595 hasta arasından
26 SpA hastası bulunmuştur. Hastaların 13’ü erkek
ve ortalama yaş 51 yıl (20-76) olarak bildirilmiştir.
Hastaların 10’u AS, 7’si undiferansiye SpA, ve 9’u
psöriatik artrit (PsA) olarak kaydedilmiştir. Sekiz
hasta aksiyel tutulum, 8 hasta periferik tutulum, 10
hasta ise hem aksiyel hem de periferik tutulum olarak değerlendirilmiştir. Hastaların 12’sinde psöriazis,
4’ünde üveit, 3’ünde Crohn hastalığının var olduğu
bildirilmiştir. Hastaların 3’ü kontrendikasyon nedeniyle daha önce anti-TNF kullanmamış, geri kalan 23
hasta rituksimabdan önce en az bir anti-TNF ilaç kullanmıştır. Hastaların 19’u sadece bir kür rituksimab
almış, tüm popülasyonda 6-18 aylık aralarla ortalama
1.5 kür (1-5) tedavi görmüştür. Ortalama 17.8 aylık
takip kaydedilmiştir. Etkinlik 23 hastada değerlendirilebilmiştir. Rituksimaba cevap 11 hastada (%47.8)
saptanmıştır. Bu cevap, tedavinin 3-7 ayları arasında
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
gözlenmiştir. Aksiyel tutulumu olan ve tedaviye cevap veren 7 hastada ortalama BASDAI 62 mm’den
28 mm’ye (p<0.005) gerilemiş, ancak bu hastaların
sadece 3’ünde BASDAI50 cevap düzeyine ulaşılabilmiştir. Periferik eklem tutulumlu 4 hastada (2 PsA,
2 periferal SpA) ortalama şiş eklem sayısı 4’den 1’e
gerilemiştir (p<0.05). Cevap veren bu 11 hastada ortalama CRP düzeyleri 45’den 18 mg/L’ye gerilemiştir
(p<0.005). İki PsA hastasında, romatolojik semptomlar düzelmeksizin cilt lezyonlarında %50’den daha
fazla düzelme saptanmıştır. Klinik cevap, anti-TNF
naif 3 hastanın tümünde, anti-TNF dirençli 20 hastanın ise sadece 8’inde saptanmıştır. Cevap veren ve
vermeyen hastalar arasında, eklem dışı bulgu, cinsiyet, hastalık süresi, bazal CRP düzeyleri gibi parametreler açısından fark bulunmamıştır. İlaç genelde
iyi tolere edilmiş, 7 ve 16. aylarda ciddi enfeksiyon
rapor edilmiş, 1 hastada 7 aydan sonra kalp yetmezliği gelişmiştir. Toplam 80 infüzyonda 2 orta şiddette
infüzyon reaksiyonu görülmüştür. Kanser veya ölüm
bildirilmemiştir. İki hastada psöriazis şiddetlenmiş,
1 hastada üveit nüks olmuş, 1 hastada yeni üveit gelişmiştir. Cerrahi işlem yapılan 7 hastanın birinde
diz protez enfeksiyonu, birinde de omuz replasmanı
sonrası venöz tromboz görülmüştür. Rituksimab, 12
hastada (11’i etkisizlik, biri yan etki nedeniyle) tek
siklüsten sonra terk edilmiş, ortalama etkinlik süresi
6.1 ay (3-12) olarak hesaplanmıştır. Yedi hasta ise 5
küre kadar tekrar tedavi edilmiştir (12).
Bu çalışma gerçek klinik uygulamaları yansıtması
nedeniyle önemli kabul edilebilir. Çalışma sonuçları, rituksimabın SpA tedavisinde orta düzeyde etkili
olabileceğine işaret etmektedir. Etkinlik, daha önce
biyolojik almamış olanlarda daha fazla gibi görünmektedir. Bu bilgi, Song ve arkadaşları tarafından
yapılan çalışma sonuçlarını desteklemektedir. Ancak
çalışmanın retrospektif dizaynı, hasta sayısının azlığı
ve tedavi değerlendirmesinde kullanılan parametrelerin kısıtlılığı gibi sınırlılıkları nedeniyle kesin yargıya
varmak mümkün görünmemektedir.
Özetle, AS’de anti-TNF ajanlara alternatif bir biyolojik ilaç halen mevcut değildir. TCZ AS’de etkili
değildir. Rituksimabın sınırlı etkisi olabileceğine dair
bazı kanıtlar olsa da, bu ajan da anti-TNF dirençli hastalarda ümit verici bir seçenek gibi görünmemektedir.
Bu nedenle, AS tedavisinde farklı etki mekanizmalı
başka biyolojik ajanların denenmesi kaçınılmazdır.
Anti-IL 17a-antikoru secukinumab ve fosfodiesteraz-4
inhibitörü apremilast gibi ümit vadeden yeni biyolojik
ilaçların etkinlikleri de daha geniş klinik çalışmalar ile
test edilmelidir (1).
Kaynaklar
1. Baraliakos X, Braun J. Biologic therapies for spondyloarthritis: what is new? Curr Rheumatol Rep. 2012
Oct;14(5):422-7.
2. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Chitkara D, Vastesaeger N; on Behalf of All INFAST Investigators. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen
versus naproxen alone in patients with early, active axial
spondyloarthritis: results from the double-blind, placebo-controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis.
2013 May 21. [Epub ahead of print]
3. Sieper J, Lenaerts J, Wollenhaupt J, Rudwaleit M, Mazurov VI, Myasoutova L, Park S, Song Y, Yao R, Chitkara D, Vastesaeger N; on Behalf of All INFAST Investigators. Maintenance of biologic-free remission with
naproxen or no treatment in patients with early, active
axial spondyloarthritis: results from a 6-month, randomised, open-label follow-up study, INFAST Part 2.
Ann Rheum Dis. 2013 Jun 5. [Epub ahead of print]
4. Baraliakos X, Haibel H, Listing J, Sieper J, Braun J.
Continuous long-term anti-TNF therapy does not lead
to an increase in the rate of new bone formation over
8 years in patients with ankylosing spondylitis. Ann
Rheum Dis. 2013 Mar 27. [Epub ahead of print]
5. Konsta M, Sfikakis PP, Bournia VK, Karras D, Iliopoulos A. Absence of radiographic progression of hip arthritis during infliximab treatment for ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2013;32(8):1229-32.
6. Ternant D, Mulleman D, Lauféron F, Vignault C, Ducourau E, Wendling D, Goupille P, Paintaud G. Influence
of methotrexate on infliximab pharmacokinetics and
pharmacodynamics in ankylosing spondylitis. Br J Clin
Pharmacol. 2012;73(1):55-65.
7. Ottaviani S, Allanore Y, Tubach F, Forien M, Gardette
A, Pasquet B, Palazzo E, Meunier M, Hayem G, Job-Deslandre C, Kahan A, Meyer O, Dieudé P. Body mass index influences the response to infliximab in ankylosing
spondylitis. Arthritis Res Ther. 2012;14(3):R115.
8. Park W, Hrycaj P, Jeka S, Kovalenko V, Lysenko G, Miranda P, Mikazane H, Gutierrez-Ureña S, Lim M, Lee
YA, Lee SJ, Kim H, Yoo DH, Braun J. A randomised,
double-blind, multicentre, parallel-group, prospective
study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT-P13 and innovator infliximab in patients
with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann
Rheum Dis. 2013;72(10):1605-12.
9. Sieper J, Porter-Brown B, Thompson L, Harari O, Dougados M. Assessment of short-term symptomatic efficacy of tocilizumab in ankylosing spondylitis: results of
randomised, placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis.
2013 Jun 13. [Epub ahead of print]
10. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel
H, Braun J, Sieper J. Different response to rituximab in
tumor necrosis factor blocker-naive patients with active
ankylosing spondylitis and in patients in whom tumor
necrosis factor blockers have failed: a twenty-four-week
clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62:1290-7.
11. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H,
Haug-Rost I, Braun J, Sieper J. One-year follow-up of
ankylosing spondylitis patients responding to rituximab
21
BioExPERT
treatment and re-treated in case of a flare. Ann Rheum
Dis. 2013;72(2):305-6.
12. Wendling D, Dougados M, Berenbaum F, Brocq O,
Schaeverbeke T, Mazieres B, Marcelli C, Leparc JM,
Bertin P, Robin M, Sibilia J, Lafforgue P, Prati C, Combe
22
Cilt 3, Sayı 4
B, Gottenberg JE; French Society of Rheumatology and
the Club Rhumatismes et Inflammation. Rituximab
treatment for spondyloarthritis. A nationwide series: data
from the AIR registry of the French Society of Rheumatology. J Rheumatol. 2012;39(12):2327-31.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
İsmail Şimşek
Psöryatik Artrit Tedavisinde Biyolojik İlaçlar
Psöryatik artrit (PsA), psöryazis’in cilt tutulumu ile
ilişkili inflamatuar bir artropati olarak tanımlanabilir.
Toplumda psöryazisin tahmin edilen prevalansı %1-3
arasında değişmekte olup, psöryazisi olan hastaların
da yaklaşık üçte birinde artrit geliştiği tahmin edilmektedir. PsA, süreğen bir inflamasyon ile ilişkili klinik bir tablo olup, tedavi edilmemesi durumunda kalıcı fonksiyonel hasar ve yaşam beklentisinde azalmaya
neden olabilen ciddi seyirli bir hastalıktır. Hastalığın
tedavisinde ilk basamak olarak non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) ve metotreksat (MTX) başta
olmak üzere hastalık modifiye edici anti-romatizmal
ilaçlar (DMARD) kullanılmakla beraber hastaların bir
bölümünde bu ilaçlar ile istenilen düzeyde klinik yanıt
alınamamaktadır. Son yıllarda tümör nekrozis faktör
(TNF) inhibitörleri PsA’nın hem cilt hem de eklem
bulguları için giderek artan sıklıkta kullanılmaktadır.
Bu derlemede başta TNF-inhibitörleri olmak üzere
PsA tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ile ilgili
olarak yakın dönemde yayınlanan ve günlük pratiğimiz üzerine etkili olabilecek çalışmaların özetleri paylaşılmıştır.
İnfliksimab
İnfliksimab (IFX)’ın PsA’da etkinliğini gösteren ilk
randomize kontrollü çalışmalar IMPACT ve IMPACT 2 çalışmalarıdır (1, 2, 3). Bu çalışmalardan ilki
olan IMPACT çalışması, daha önce en az 1 DMARD
kullanmış olmasına rağmen en az 5 eklemde artriti ve
akut faz yanıtında artışı olan 102 PsA hastasında yapılmış bir klinik çalışmadır. Çalışmanın ilk 16 haftalık
bölümü IFX’in (5 mg/kg) plasebo ile karşılaştırıldığı
dönem, bunu takip eden 52. haftaya kadar olan dönem
ise plasebo kolunun da IFX aldığı ancak körlüğün korunduğu dönemdir. Primer sonlanım ölçütü ACR 20
yanıtı olup, 16. hafta itibarıyla IFX tedavisi alan hastaların %65.4’ü bu yanıta ulaşırken, plasebo kolunda
bu yanıta ulaşan hasta oranı %9.6’dır. Benzer şekilde,
IFX tedavisi alan hastaların %46.2’si ACR50, %28.8’i
ACR70 yanıtına ulaşırken, plasebo kolunda bu yanıta
ulaşabilen hasta yoktur. Ek olarak, aktif tedavi grubunda plasebo koluna kıyasla cilt daktilit ve entezit
skorlarında belirgin düzelme gözlenmiştir.
IMPACT 2 çalışması, ilk IMPACT çalışmasına
benzer hasta alım kriterleri olan 200 PsA hastasının
çalışmaya alındığı 24 haftalık bir çalışma olup, 24.
haftadan sonra plasebo kolundaki hastalar IFX koluna geçirilerek 54. haftaya kadar takip edilmişlerdir.
Çalışmanın primer sonlanım ölçütleri 14 ve 24. haftalardaki ACR ve psöryatik artrit yanıt kriterleridir
(PsARC). On dördüncü haftada IFX kolundaki hastaların %58’i ACR20 yanıtına ulaşırken, plasebo kolundaki hastaların %11’i bu yanıta ulaşmıştır (p<0.001).
Benzer şekilde IFX kolunda PsARC skorunda düzelme %77 hastada gözlenirken plasebo kolunda bu
oran %27’dir (p<0.001). İnfliksimab ile elde edilen
klinik yanıtın 24. ve 54. haftalarda da devamlılık gösterdiği görülmektedir. Cilt lezyonlarının değerlendirilmesinde PASI (psoriasis area and severity index)
skorunda %75’lik düzelme IFX grubundaki hastaların
%64’ünde gözlenirken, plasebo grubunun %2’sinde
gözlenmiştir (p<0.001). Çalışmanın 24. haftasında
yapılan radyolojik değerlendirmede IFX grubundaki
hastaların plasebo grubuna kıyasla belirgin olarak
daha az radyolojik progresyon gösterdiği (modifiye
van der Heijde–Sharp skorunda bazal değerlere göre
değişim, –0.70 vs. 0.82) ve 54. haftada total hasta
grubunun %84.3’ünde radyolojik progresyon gözlenmediği görülmüştür. Sonuç olarak bu iki klinik çalışma IFX’in DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren
PsA hastalarında eklem, cilt ve radyolojik bulguların
düzelmesinde etkili bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir.
TNF inhibitörlerinin PsA’da hem cilt hem de eklem bulguları üzerinde etkinliği daha önceki klinik
çalışmalarda gösterilmiş olmakla beraber, bu çalışmalarda TNF-inhibitörleri etkinlik anlamında en az
1 DMARD’a yetersiz yanıt veren hasta popülasyonunda plasebo ile karşılaştırılmıştır. RESPOND çalışması bu yönüyle IFX ile metotreksat MTX kombinasyonunu tek başına MTX’e karşı, MTX naiv
hasta popülasyonunda karşılaştıran ilk çalışmadır (4).
RESPOND çalışması 16 haftalık açık etiketli randomize bir çalışma olup, çalışmaya en az 5 şiş ve 5
ağrılı eklemi olan ve sedimentasyon hızı yüksekliği,
CRP yüksekliği ya da en az 45 dakika süren sabah
23
BioExPERT
tutukluğu olan hastalar dâhil edilmiştir. Çalışma için
yapılan güç analizinde ACR20 yanıtında gruplar arasında %20’lik fark gösterilebilmesi için hesaplanan
hasta sayısı 216 olmakla beraber, çalışmaya alınma
kriterlerinin bir miktar sınırlandırıcı olması nedeniyle
çalışmaya toplam 115 hasta alınabilmiştir. Çalışmada
kombinasyon koluna 0, 2, 6 ve 14. haftada 5 mg/kg
IFX ve 15 mg/hafta MTX (n=57), diğer kola (n=58)
sadece ise MTX 15 mg/hafta verilmiştir. Primer sonlanım ölçütü 16. haftada ACR20 yanıtını sağlayan
hasta oranı, sekonder sonlanım ölçütleri ACR50,
ACR70 ve başlangıç PASI skoru 2.5’in üzerinde
olan hastalarda başlangıca göre bu skorda %75 azalma sağlayan hasta oranları olarak belirlenmiştir. On
altıncı hafta itibarıyla ACR20 yanıtına ulaşan hasta
sayısı kombinasyon kolunda (%86.3) sadece MTX
olan hasta grubuna (%66.7) göre istatistiksel olarak
yüksek bulunmuştur (p=0.021). Çalışmanın sonuçları
incelendiğinde sadece 16. haftada değil tüm vizitlerde
ACR20 yanıtı kombinasyon grubunda sadece MTX
alan hasta grubuna göre daha yüksek olarak bulunmuştur. Benzer şekilde ACR50 (%72.5 vs. %39.6,
p=0.0009) ve ACR70 (%49 vs. %18.8, p=0.0015)
yanıtına ulaşan hasta oranları IFX + MTX kombinasyonu alan grupta tek başına MTX alan hasta grubuna göre anlamlı ölçüde yüksek olarak bulunmuştur.
Çalışmada tedavilerin hastalığın cilt bulguları üzerine
olan etkileri PASI75 skoru ile değerlendirilmiş olup,
eklem bulgularına benzer şekilde 16. haftada bu skora
ulaşan hasta oranı IFX + MTX kolunda %97.1 iken,
sadece MTX alan grupta %54.3 olarak bulunmuştur
(p<0.0001). Sonuç olarak RESPOND çalışması IFX
ve MTX kombinasyonunun MTX naiv PsA hastalarında hem eklem hem de cilt bulguları üzerine tek
başına MTX’ten daha üstün olduğunu göstermiştir.
Bu çalışmanın sonuçlarının daha önceki IFX’ı plasebo ile karşılaştıran çalışmalar ile karşılaştırılmasında
(IMPACT 1 ve IMPACT 2) (1, 2), RESPOND çalışmasında kombinasyon kolunda elde edilen yanıtların
IMPACT çalışmalarındaki IFX (MTX ile ya da tek
başına) kollarından belirgin şekilde daha üstün olduğu görülmektedir. Bunun nedeni RESPOND çalışmasındaki hasta popülasyonunun nispeten hastalık süresi kısa ve MTX naiv hastalardan oluşması olabilir. Bu
çalışmanın diğer önemli bir sonucu da sadece MTX
alan hastalarda yaklaşık %70 oranında elde edilen
ACR20 yanıtıdır. Bu düzeyde bir yanıt PsA hastalarında ilk tedavi olarak MTX kullanımını tavsiye eden,
Group for Research and Assessment of Psoriasis and
Psoriatic Arthritis (GRAPPA)’nın önerilerini destekler niteliktedir.
24
Cilt 3, Sayı 4
Golimumab
GO-REVEAL çalışması PsA hastalarında golimumab
(GM)’ın etkinliğini ve güvenilirliğini araştıran faz 3,
randomize kontrollü bir çalışma olup, çalışmanın 24.
hafta verileri daha önce yayınlanmıştı (5). Geçtiğimiz
yıl (2012) içerisinde çalışmanın 52. hafta sonuçları
da yayınlandı (6). Çalışmaya DMARD ya da NSAİİ
tedavisine rağmen en az 3 şiş, 3 hassas eklemi olan
ve ≥2 cm psöryatik plak lezyonu olan hastalar dâhil
edilmiştir. Çalışmaya alınan 405 hasta 3 kola randomize edilmiş olup bu kollar plasebo, GM 50 mg ve GM
100 mg’ın 4 haftada bir uygulanmasını içermektedir.
Ek olarak randomizasyon hastaların bazalde MTX
kullanıp kullanmama durumlarına göre tabakalandırılmıştır. Çalışmanın 24. haftasında plasebo grubundaki
hastalar GM 50 mg koluna geçirilmiş ve böylece 24.
haftadan itibaren 50 mg ve 100 mg GM olmak üzere 2
çalışma grubu kalmıştır. Çalışmanın 52. haftası itibarıyla hastaların %88’i tedavi almaya devam etmekteydi. ACR20 yanıtlarına bakıldığında 52. haftada plasebo kolundaki hastaların (bu grubun içinde 16. haftada
“erken kaçış” yaparak GM 50 mg koluna geçen hastalar da dahildir) %66’sı, GM 50 mg kolundakilerin
%67’si, GM 100 mg kolundaki hastaların %71’i bu
yanıta ulaşmıştır. Benzer şekilde, DAS28-CRP skorunda değişim değerlendirildiğinde plasebo kolundaki hastaların %81’inde, GM 50 mg kolundakilerin
%82’sinde ve GM 100 mg kolundakilerin %83’ünde
orta-iyi düzeyde yanıt elde edilmiştir. Çalışmanın 24.
hafta sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, hastalarda 24.
haftada elde edilen klinik yanıtın 52. hafta itibariyle
korunmuş olduğu ve başlangıçta GM başlanılan hastalar ile başlangıçta plasebo kolunda olup sonradan GM
koluna geçen hastalar arasında 52. haftada fark olmadığı görülmektedir. Çalışmanın post-hoc analizinde
eşlik eden MTX kullanımının klinik yanıtta tırnak,
entezit ve daktilit skorları hariç (MTX kullanan hastalarda yaklaşık %10 daha iyi yanıt) belirgin farklılığa
neden olmadığı gösterilmiştir.
Bu yıl (2013) içerisinde, bir önceki bölümde çalışma tasarımı ve birinci yıl sonuçları verilen GO-REVEAL çalışmasının açık etiketli dönemi olan 2. yıl
sonuçları yayınlanmıştır (7). Yukarıda da belirtildiği
üzere GO-REVEAL çalışmasında 24. haftadan itibaren tüm hastalar GM 50 mg ya da GM 100 mg almaya
başlamıştır. Çalışmanın 52. haftasından itibaren ise
aynı iki kol açık etiketli olarak takip edilmeye devam
edilmiş olup tek farklılık hekimin gerekli gördüğü durumlarda GM dozunun 100 mg’a yükseltilmesine izin
verilmesidir. Çalışmanın 104. haftasında ACR20 yanıtına GM 50 mg alan hastaların %63’ünde, GM 100 mg
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
alan hastaların %70’inde ulaşılmıştır. Benzer şekilde
ACR 50 yanıtına hastaların %46 ve %51’inde; ACR70
yanıtına hastaların %29 ve %36’sında ulaşılmıştır. Tedavinin cilt bulguları üzerine etkinliğinin değerlendirilmesinde PASI75 yanıtına ulaşan hasta oranı GM
50 mg grubunda %56 GM 100 mg grubunda ise %72
olarak saptanmıştır. Gerek eklem gerekse cilt bulguları üzerinde elde edilen etkinin hastanın MTX kullanımından bağımsız olduğu gözlenmiştir. Golimumab’ın
50 mg ve 100 mg dozları arasında klinik etkinlik anlamında fark gözlenmemiştir. Golimumab dozunun hekimin gerekli gördüğü hastalarda 50 mg’dan 100 mg’a
yükseltilmesi eklem bulguları üzerinde artmış bir iyileşmeye neden olmamakla beraber, cilt skorunda bir
miktar düzelmenin elde edilmesini sağlamıştır. Sonuç
olarak GO-REVEAL çalışmasının açık etiketli ikinci
yıl verileri, birinci yılda elde edilen klinik yanıtın ikinci yılda da korunduğunu göstermektedir.
Adalimumab
Adalimumab (ADA)’ın PsA hastalarında etkinliğini
araştıran 2 adet randomize kontrollü çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların açık etiketli dönemlerini
de içeren sonuçları Salvarani ve ark. tarafından hazırlanan derlemede özetlenmiştir (8). Bu çalışmalardan
ilki NSAİİ ilaçlara yetersiz yanıt veren PsA hastalarında yürütülen ADEPT (Adalimumab Effectiveness in
Psoriatic Arthritis Trial) çalışmasıdır (9). Çalışmanın
randomize dönemi 24 hafta olup, toplam 315 hasta 2
haftada bir 40 mg ADA ve plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Yirmi dördüncü hafta itibarı ile ADA
alan hastalarda ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hasta oranları %57, %39 ve %15 iken, plasebo kolunda
bu oranlar %15, %6 ve %1 olarak bulunmuştur. Cilt
bulgularının değerlendirilmesinde ADA tedavisi alan
gruptaki hastaların %59’u PASI 75 yanıtını sağlarken
bu oran plasebo grubunda %1 olarak bulunmuştur.
Aynı süre içerisinde ADA alan hasta grubunda radyolojik skorda bazal değerlere göre 0.2 puanlık bir
gerileme gözlenirken, plasebo grubunda 1.0 puanlık
progresyon saptanmıştır. Çalışmanın 24. haftasını tamamlayan hastalar, tüm hastalara 2 haftada bir 40 mg
ADA uygulandığı önce 24 haftalık, ardından 2 yıllık
açık etiketli uzatma dönemine dahil edilmişlerdir. Çalışmanın 104. hafta sonuçlarının değerlendirilmesinde
ACR20 yanıtının 24. hafta ile benzer olduğu (%57),
ACR50 (%45) ve ACR70 (%30) yanıtlarının 24. haftaya göre daha iyi olduğu görülmüştür. Çalışmanın ilk
6 ayında elde edilen cilt ve radyolojik parametrelerdeki düzelmenin 2. yılda da devam ettiği gözlenmiştir
(10). Aynı çalışmanın post-hoc analizinde iki önemli
tespitte de bulunulmuştur; radyolojik progresyonu tek
başına öngörebilen en güçlü parametre serum CRP
düzeyidir ve ADA tedavisinde radyolojik progresyon
anlamında en çok fayda gören hasta grubu bazal CRP
değerleri yüksek olan hastalardır.
Adalimumab ile yürütülen diğer bir klinik çalışma
daha mevcut olup ADEPT çalışmasından farklı olarak
DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 aktif PsA
hastası çalışmaya dâhil edilmiştir (11). Çalışmanın çift
kör dönemi 12 hafta olup bu dönemi tamamlayan plasebo kolundaki hastalar 24. haftaya kadar ADA aldıkları açık etiketli döneme dahil edilmişlerdir. Çalışmanın 12. haftası itibarıyla ADA alan grupta ACR20, 50,
70 yanıtına ulaşan hasta oranları %39, %25 ve %14,
plasebo alan grupta %16, %2 ve %0 olarak bulunmuştur. Açık etiketli dönemin sonunda başlangıçta ADA
alan grupta ACR20 yanıtı hastaların %65’inde, başlangıçta plasebo alan grupta ise hastaların %57’sinde
elde edilmiştir. Sonuç olarak eldeki randomize kontrollü çalışma verileri ADA’nın PsA’da gerek eklem
gerekse cilt bulgularının tedavisinde etkisini hızlı gösteren bir ajan olduğu ve bu etkinin uzun dönemde de
sürdürülebilir olduğunu ortaya koymaktadır.
Etanercept
Etanercept (ETA)’in PsA hastalarında etkinliğini araştıran randomize kontrollü çalışmalar ve bunların açık
etiketli uzatma dönemlerini de içeren sonuçları Spadaro ve ark. tarafından hazırlanan derlemede özetlenmiştir (12). ETA’nın PsA hasta grubunda test edildiği ilk
çalışma NSAİİ ilaçlara yanıtsız 60 hastanın haftada 2
defa ETA 25 mg veya plasebo koluna randomize edildiği çalışma olup her iki çalışma kolunda da hastaların
yaklaşık yarısı MTX kullanmaktaydı (13). Bu çalışmanın primer sonlanım ölçütü 12. haftadaki PsARC
yanıtı olup, ETA grubundaki hastaların %87’si bu yanıtı karşılamakta iken plasebo grubunda bu oran %23
olarak bulunmuştur. Çalışmada PASI ile değerlendirilen cilt skorlarında da ETA grubunda plasebo grubuna kıyasla anlamlı düzelme gösterilmiştir. Ek olarak MTX kullanan ve kullanmayan hastalar arasında
klinik etkinlik anlamında bir farklılık gözlenmemiştir.
Bu ilk çalışmanın ardından, ETA’nın etkinliği 205
hastanın dâhil edildiği çok merkezli başka bir randomize kontrollü 24 haftalık bir çalışmada daha değerlendirilmiştir (14). Bu çalışmada eklem bulgularını
değerlendiren tüm parametreler ve cilt parametrelerinde ETA kullanan hastalarda plasebo alan gruba kıyasla
anlamlı düzelme saptanmıştır. Bu çalışmada da önceki
çalışmaya benzer şekilde ETA’nın klinik etkinliğinin
MTX kullanımından bağımsız olduğu gösterilmiştir.
25
BioExPERT
TNF İnhibitörlerinin Karşılaştırmalı Etkinliği
Bu derlemenin başından bu yana tartışılan çalışmalar
TNF-inhibitörlerinin tümünün PsA hastalarında etkili olduğunu gösterse de, bu ajanların birbirine üstün
olup olmadığını gösteren, bu ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmalar mevcut değildir. Biyolojik ajanları kafa kafaya karşılaştıran çalışmaların yokluğunda
meta-analiz yöntemiyle yapılacak dolaylı karşılaştırma TNF-inhibitörlerinin birbirleriyle karşılaştırmalı
etkinliği konusunda fikir verebilir. Thorlund ve ark.
tarafından gerçekleştirilen meta-analize ETA, ADA,
IFX, ve GM ile yapılmış 7 randomize kontrollü çalışma dahil edilmiştir (15). Her bir sonlanım ölçütü için
farklı TNF-inhibitörlerinin etkinliği rölatif risk olarak
(RR, plasebo ile kıyaslandığında) verilerek birbiriyle
karşılaştırılmıştır. PsARC için en yüksek RR değeri
GM’a (RR 3.45, %95 CI: 2.39, 4.99) ait olup, bunu
ETA (RR 3.19, %95 CI: 2.31, 4.42) izlemektedir. Cilt
bulgularındaki düzelme (PASI skoru) dikkate alındığında en yüksek RR değeri IFX’e (RR 6.44, %95
CI: 1.75, 11.1) ait olup bunu GM (RR 4.90, %95 CI:
3.08, 6.72) takip etmektedir. Tahmini etki büyüklüğü
yönünden meta-analize dahil edilen 4 TNF-inhibitörünün farklı sonlanım ölçütleri için birbiriyle karşılaştırılmasında farklılıklar gözlenmekle beraber, genel
etkinlik anlamında birbirleri arasında istatiksel olarak
anlamlı farklılık gösterilememiştir. Sonuç olarak bu
meta-analiz PsA tedavisinde TNF-inhibitörleri arasında etkinlik bakımından bir fark olmadığına işaret
etmektedir.
Psöryatik artrit tedavisinde kullanılan TNF-inhibitörlerinin etkinliğini birbirleriyle dolaylı olarak
karşılaştıran diğer bir meta-analiz de Migliore ve ark.
tarafından gerçekleştirilmiştir (16). Araştırmacılar bu
çalışmada mikst tedavi karşılaştırması adı verilen bir
meta-analiz yöntemi kullanmışlardır. Bu yöntem eldeki mevcut tedavileri birbiriyle karşılaştırarak ve tedavileri etkinlik yönünden sıralayarak en etkin tedaviyi
belirlemektedir. Çalışmaya en az 12 haftalık verisi
olan ve ACR20 yanıtının değerlendirildiği randomize
kontrollü çalışmalar dahil edilmiştir. Bu kriterleri karşılayan 4 çalışma analize dâhil edilmiş olup (2 ADA,
1ETA, 1 IFX), karşılaştırmalar sadece ACR20 yanıtları yönünden yapılmıştır. Karşılaştırılan 3 TNF-inhibitörü ajan arasında ikili karşılaştırmalarda farklılık saptanmamakla beraber, yapılan analizde ETA bu ajanlar
arasında en iyi tedavi olma olasılığı en yüksek olan
ajan olarak belirlenmiştir. Bu meta-analizin sonuçlarını değerlendirirken sadece ACR20 yanıtının dikkat
alınması ve toplam 4 çalışmanın analize dahil edilmesi
gibi kısıtlılıklar akılda tutulmalıdır.
26
Cilt 3, Sayı 4
Geçtiğimiz 10 yılda romatoloji disiplini gerek romatoid artrit (RA) gerekse PsA tedavisinde devrim
niteliğinde değişikliklere şahit olmuştur. Tedavi alanındaki en önemli gelişme başta TNF-inhibitörleri olmak üzere biyolojik tedavilerin kullanıma girmesidir.
TNF-inhibitörleri son derece etkili tedaviler olmasına
rağmen hastaların bir bölümü bu tedavilere de yanıt
vermemektedir. Günümüzde gerek maliyet gerekse
potansiyel yan etkileri düşünüldüğünde, TNF-inhibitörlerine yanıt verme olasılığı yüksek hastaların çeşitli
biyolojik belirteçler ile tespit edilebilmesi öncelikli
araştırma konuları arasında yer almaktadır. Morales-Lara ve ark. TNF reseptörleri ile ilişkili çeşitli gen
polimorfizmlerinin bu ilaçlara yanıtta belirleyici olabileceği düşüncesiyle Tumor Necrosis Factor–related
Apoptosis-inducing Ligand Receptor 1 (TRAILR1)
üzerindeki rs20575 (C626G) ve Tumor Necrosis Factor Receptor 1A (TNFR1A) geni üzerindeki rs767455
(G36A) polimorfizmlerini TNF-inhibitör tedavisi başlanacak olan RA ve PsA hastalarında çalışmışlardır
(17). Araştırmada hastaların 3. ve 6. aydaki EULAR
yanıtları değerlendirilerek, iyi ve orta yanıt veren
hastalardaki polimorfizmler TNF-inhibitörlerine yanıt vermeyen hastalardaki polimorfizmler ile karşılaştırılmıştır. Romatoid artrit hastalarında, TRAILR1
rs20575 CC genotipinin hem 3 (CC %91.7 vs. CG/
GG %68.2; P = 0.019) hem de 6. ayda (CC %82.6 vs
CG/GG %56.1; P = 0.019) iyi/orta EULAR yanıtı ile
ilişkili olduğu gösterilmiştir. Sadece IFX alan hastalar analize dahil edildiğinde de CC genotipinin 3. ve
6. aydaki klinik yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Diğer taraftan benzeri bir ilişki PsA hastalarında
tüm TNF-inhibitörleri için gösterilememiş olmakla
beraber sadece IFX alan PsA hastaları analize dahil
edildiğinde CC genotipinin iyi /orta EULAR yanıtı ile
ilişkili olduğu gösterilmiştir.
TNFR1A polimorfizminin incelenmesinde ise RA
ve PsA hasta gruplarında birbirine zıt etki gözlenmiştir. Romatoid artrit hastalarında bu gen için AA genotipi 3. ayda kötü EULAR yanıtı ile ilişkili bulunurken,
PsA hastalarında TNFR1A AA genotipi iyi EULAR
yanıtı ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları genetik analiz ile tedavi yanıtının öngörülebilmesi
konusunda umut verici olsa da, daha geniş ve farklı
biyolojik ajanların eşit dağılım gösterdiği hasta gruplarında sonuçların tekrarlanabilirliğinin gösterilmesine ihtiyaç vardır.
TNF Dışı Ajanlar
Günümüzde PsA tedavisinde kullanılabilen ilaçlar
DMARD grubu ilaçlar ve TNF-inhibitörlerinden oluş© 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.
BioExPERT
Cilt 3, Sayı 4
maktadır. Çeşitli nedenler ile TNF-inhibitörlerinin
kullanılamadığı ya da bu grup ilaçlara yanıtsız hastalarda verilebilecek tedavi seçenekleri sınırlıdır. PsA’da
otoantikorların yer almamasına ve seronegatif RA hastalarının rituksimab (RTX)’a yanıtının seropozitif hastalardan daha az olmasına rağmen, B hücrelerinin PsA
patogenezinde rol aldığı bilinmektedir. Jimenez-Boj
ve ark. bu görüşten yola çıkarak PsA hastalarında
RTX’ın etkinliğini açık etiketli bir çalışmada araştırmışlardır. Çalışmaya dahil edilen 9 PsA hastasına 0 ve
14. günlerde 1000 mg RTX uygulanmıştır. Çalışmada
plasebo kontrol grubu olmayıp, aynı dönemde RTX
tedavisi alan 14 RA hastası kontrol olarak çalışmaya
dâhil edilmiştir. Çalışmaya dâhil edilen PsA hastaları
en az 6 aydır yeterli doz ve süre MTX kullanımına
rağmen hastalığı aktif olan (4 şiş, 6 hassas eklem ve
akut faz yanıtı yüksek) hastalardan oluşmaktaydı. Primer sonlanım noktası olan PsARC skorunda %30 ve
üzerindeki düzelme 9 hastanın 5’inde (%56) sağlandı.
Yirmi dördüncü hafta itibarıyla tüm hastalık ölçüm indekslerde başlangıç ile kıyaslandığında düzelme gözlendi (DAS28; 6.2 vs. 4.9, p=0.01, HAQ; 1.5 vs. 1.1,
p=0.03, DAPSA, Disease Activity index for Psoriatic
Arthritis; 52 vs. 30.7, p=0.05). Her ne kadar çalışmada
plasebo kontrol grubunun olmaması nedeniyle RTX’in
PsA’da etkinliği konusunda net yorumda bulunulamasa da, kontrol grubu olarak alınan tedaviye dirençli RA
hastalarında da benzer düzeyde yanıt alınması, RTX’in
PsA tedavisinde bir miktar etkin olabileceğini düşündürtmektedir. Ek olarak bu çalışmada elde edilen %56
civarındaki PsARC skorunda %30’luk düzelme oranı
abatacept’in PsA’da etkinliğini araştıran çalışmadaki
plasebo kolundan belirgin olarak yüksek ve abatacept
kolunda elde edilen değerlere benzerdir (19). Günümüzde PsA tedavisinde onaylanmış tek biyolojik ilaç
grubu TNF-inhibitörleridir. Her ne kadar bu çalışmanın
açık etiketli olma, plasebo kontrol kolunun olmaması
ve çok az sayıda hastada yürütülmesi gibi kısıtlılıkları
olsa da, bu çalışma B hücrelerini azaltıcı tedavinin bu
hasta grubunda etkili olabileceğini göstermiş olması
nedeniyle önemlidir.
Kaynaklar
1. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of
infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial
(IMPACT). Arthritis Rheum 2005;52: 1227-36.
2. Antoni C, Krueger GG, de Vlam K, Birbara C, Beutler
A, Guzzo C, et al. Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis: results of the IMPACT 2 trial.
Ann Rheum Dis 2005;64:1150-7.
3. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, Kaloudi O, Cassarà
E. Infliximab in psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl.
2012 Jul;89:71-3.
4. Baranauskaite A, Raffayová H, Kungurov NV, Kubanova A, Venalis A, et. al Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic
arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND
study. Ann Rheum Dis. 2012 Apr;71(4):541-8.
5. Kavanaugh A, McInnes I, Mease P, Krueger GG, Gladman D,et al, Golimumab, a new human tumor necrosis
factor antibody, administered every four weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: twenty-four–
week efficacy and safety results of a randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2009;60: 976–86.
6. Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, Mease P,
Krueger GG,et al. Golimumab in psoriatic arthritis: oneyear clinical efficacy, radiographic, and safety results
from a phase III, randomized, placebo-controlled trial.”
Arthritis Rheum 64(8): 2504-2517.
7. Kavanaugh A, McInnes IB, Krueger GG, Gladman D,
Beutler A, et al. Patient-Reported Outcomes and the Association With Clinical Response in Patients With Active
Psoriatic Arthritis Treated With Golimumab: Findings
Through 2 Years of a Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis
Care Res (Hoboken). 2013 Oct; 65(10):1666-73.
8. Salvarani C, Pipitone N, Catanoso M, Chiarolanza I,
Boiardi L, et al. Adalimumab in psoriatic arthritis. J
Rheumatol Suppl. 2012 Jul;89:77-81.
9. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM,
Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:327989.
10. Mease PJ, Ory P, Sharp JT, Ritchlin CT, Van den Bosch
F, Wellborne F, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT).
Ann Rheum Dis 2009; 68:702-9.
11. Genovese MC, Mease PJ, Thomson GT, Kivitz AJ, Perdok RJ, Weinberg MA, et al. Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis
who had failed disease modifying antirheumatic drug
therapy. J Rheumatol 2007;34:1040-50.
12. Spadaro A, Lubrano E, Ferrara N, Scarpa R. Etanercept
in psoriatic arthritis. J Rheumatol Suppl. 2012 Jul;89:746.
13. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vanderstoep A, Finck
B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis; a randomised trial. Lancet
2000;356:385-90.
14. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB,
Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis.
Safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264-72.
15. Thorlund K, Druyts E, Aviña-Zubieta JA, Mills EJ. Anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs for the treatment of
psoriatic arthritis: an indirect comparison meta-analysis.
Biologics. 2012; 6:417-27.
27
BioExPERT
16. Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Laganà B. Indirect
comparison of etanercept, infliximab, and adalumimab
for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using
placebo as common comparator. Clin Rheumatol. 2012
Jan;31(1):193-4.
17. Morales-Lara MJ, Cañete JD, Torres-Moreno D, Hernández MV, Pedrero F, et al. Effects of polymorphisms in
TRAILR1 and TNFR1A on the response to anti-TNF
therapies in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Joint Bone Spine. 2012 Dec;79(6):591-6.
28
Cilt 3, Sayı 4
18. Jimenez-Boj E, Stamm TA, Sadlonova M, Rovensky
J, Raffayová H, et al. Rituximab in psoriatic arthritis: an exploratory evaluation. Ann Rheum Dis. 2012
Nov;71(11):1868-71.
19. Mease P, Genovese MC, Gladstein G, et al. Abatacept in
the treatment of patients with psoriatic arthritis: results
of a six-month, multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum 2011;
63:939–48.
Bu yıldan itibaren ACR ve EULAR’da sunulan bildirilerin derlendiği 2 sayıya
ek olarak, romatoid artrit ve spondiloartrit (SpA)/ankilozan spondilit
(AS)’de biyolojik tedaviler ve yeni çıkan ilaçlar ile ilgili son bir yılda yayınlanmış makalelerin gözden geçirileceği iki sayı daha yayınlayacağımızı
bildirmiş ve romatoid artrit ile ilgili ilk sayıyı çıkarmıştık. Bu sayıda ise
AS’de biyolojik ilaçlarla yapılan çalışmaları gözden geçireceğiz.
“
“

Bio ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

Mikroskopik Kolit Dr. Taylan KAV Hacettepe Üniversitesi Tıp

Kawasaki Hastalığı-7 Vakanın Değerlendirilmesi

AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri

ONDAMED CİHAZ KATALOĞU için tıklayınız

Kronik Migrende Botoks Deneyimi

Lupus Tedavisinde Yeni İlaçların Yeri

Aile hekimliğinin temel prensipleri

İlker Şen

Informer Serisi