Tip 2 diyabet tedavisinde eksenatid: Klinik verilerden güncel

Tip 2 diyabet tedavisinde eksenatid:
Klinik verilerden güncel uygulamaya
Prof. Dr. Zeynep Oşar Siva
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim
Glukoz regülasyonunda rol oynayan sistemler
• Pankreas
• MSS
– -hüc: İnsulin sekresyonu
– Gıda nın regülasyonu
–  hüc: Glukagon sekresyonu
– Hormon regülasyonu
• İnsüline duyarlı dokular
–Glukoz ütilizasyonu
Kas
• Karaciğer
•
•
Yağ doku
• Böbrek
– Tubuler glukoz reabsorbsiyonu
• GIS
– Motilite
– Enzim sekresyonu
– Sindirim
– Nutrient emilimi
– İnkretin hormonların
sekresyonu
Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.;
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
İnkretinler
GLP1
GIP
• 42 aa
• İleum, kolon (ve prox.İB) • Duodenal K
hücrelerinde sentez
L hücrelerinde sentez
• NH2 terminal
• Aktif formu: (7-37) ve
inaktivasyonu (DPP-4)
(7-36 amid)
• NH2 terminal
inaktivasyonu (DPP-4)
• 37 aa
Drucker DJ. Diabetes Care 2003.
GLP-1 salınım kinetiği
• Sekresyon nutrient uyarılarına bağlı (glukoz ve
yağ):
– Birkaç dakikada başlar
– 30-45 dak. da pik konsantrasyona ulaşır
– 2-3 saatte bazal düzeyine döner
• Nöral veya endokrin uyarıların GLP-1
sekresyonundaki rolü?
Visboll T et al. Diabetologia 2004;47:357–366.
L hücresinden GLP-1 salınımı
GLP-1
GLP-2
Gut-derived glucagon
[glicentin]
Oxyntomodulin
Nauck et al. Diabetologia (2011) 54:10–18
İnkretin etki: iv ve oral glukoza  hücre cevabı
Oral Glukoz
IV Glukoz
2.0
*
C-peptid (nmol/L)
Venöz plazma glukozu (mmol/L)
11
5.5
1.5
*
*
*
İnkretin etki
*
1.0
*
*
0.5
0.0
0
01 02
60
120
Zaman (dk)
180
01 02
60
120
Zaman (dk)
180
Nauck MA, et al.. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498..
Postprandiyal GLP-1 salınımını etkileyen faktörler
NGT; IGT; T2DM
Nauck et al. Diabetologia 2011.
İnkretin reseptörü:
“G-protein coupled receptor”
• GLP1-R
– Pankreas ß- ve
-hücresi (α etkisi indirekt)
– GİS:Mide
– MSS-Periferik SS
– Kalp
– Akciğer
– Böbrek
– Kemik
İnkretinlerin biyolojik etkileri
GIP
Tip 2 DM
Tip 2 diyabette etkisi
kayıp
İnsülin sekresyonu 
Glukagon sekresyonu 
Apoptoz 
Replikasyon 
Yağ depolanması 
GLP-1
Tip 2 diyabette etkisi
korunmuş, sekresyonu 
İnsülin sekresyonu 
Hiperglukagonemi
Beta hücre apoptozu 
Beta hücre kitlesi 
Obezite
İnsülin sekresyon ve
biyosentezi 
Glukagon sekresyonu 
Apoptoz 
Replikasyon 
Gıda alımı 
Kilo 
Etkisiz
Mide boşalımı ,-, veya 
Mide boşalımı 
Santral tokluk hissi 
Etkisiz
Hiperlipidemi
Trigliserid 
FFA 
Etkisiz
İnsülin direnci
İnsulin sensitivitesi indirekt 
(kas ve yağ doku)
Van Gaal LF, et al. Eur J Endocrinol 2008; 158:773–784
GLP-1 ve beta hücre kitlesi
• ER stres modülasyonu
• cAMP, Akt, ve IRS artışı
• Caspase ekspresyonu ve
aktivasyonunda azalma
• Glukoliptoksisitede
düzelme
• Metabolik ve hücresel strese
direnç
• Apoptozda azalma
• Proliferasyonda artış
• Glukokinaz, GLUT 2 gen
ekspresyonunda artış
• Mitoz artışı
• Duktus progenitor hücrelerinde
farklılaşma
Drucker D et al. C Met 2006;4:391–406.
Diyabetik sıçanlarda
GLP-1 ile uyarılmış β-hücre artışı
Tedavi almamış
GLP-1 ile tedavi edilmiş
İmmünhistokimyasal insülin boyaması
Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.
T2DM’ta GLP-1’in etkileri glukoza bağımlıdır
300
10
5
0
-30 0
*
*
*
*
* *
*
Insulin† (pmol/L)
Glukoz† (mmol/L)
15
60 120 180 240
Süre (dakika)
200
*
100
* *
* *
0
-30 0
*
* *
60 120 180 240
Süre (dakika)
N=10;; *p<.05; †Plazma
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
Glucagon† (pmol/L)
Plasebo
GLP-1
20
10
0
-30 0
*
* * *
60 120 180 240
Süre (dakika)
T2DM olgularında s.c.GLP-1 uygulamasının
mide boşalımını yavaşlatıcı etkisi
SC Enjeksiyonu GLP-1 (1.5 nmol/kg)
500
Sıvı yemek
Mide Hacmi (mL)
400
* *
*
300
200
*
100
*
0
-30
N=7; *p<.0001
0
30
60
90
120 150 180 210 240
Süre (dakika)
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.
Plasebo
GLP-1
AMI ve Sol Ventriküler Disfonksiyonu olan
Hastalarda GLP-1’in Kardiyak Etkileri
Kontrol
GLP-1
LVEF’de Ortalama Değişim (%)
Bölgesel Duvar Hareket Skorunda
Ortalama Değişim
p<.01
50
LVEF (%)
ASE Bölgesel Duvar
Hareket Skoru
p<.01
40
30
20
10
0
Başlangıç
Post IV GLP-1
3
2
1
0
Başlangıç
Post IV GLP-1
Başarılı primer anjiyoplastiden sonra LVEF <40% .
Kontrol Grubu, N=10; GLP-1 Grubu, N=11 AMI;
Post iv GLP-1 = 72-saat iv GLP-1 infüzyonu.
“
Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.
Tip 2 diyabet tedavisinde
inkretinlerin kullanımı
İnsan GLP-1’inin tedavide kullanımı neden mümkün
değil?
• Hızlı inaktivasyon (DPP-IV)
• Kısa yarılanma zamanı (1-3 dk)
• Sürekli infüzyon zorunluluğu
İnkretin etkili ilaçlar
GLP1 benzeri etkililer
DPP4 enzimini inhibe edenler
• Eksenatid
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Alogliptin
Denagliptin….
• Liraglutid
• Eksenatid LAR
• Taspoglutid
• Alboglutid……
Lankas G et al. Diabetes 2004; 54: 2988 –94.
Nauck M et al. Diabetologia 2005; 48: 608–11.
Liraglutid
7
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
C-16 yağ asidi (palmitoil)
Glu
Val
Ser
Doğal GLP-1 ile %97 homoloji
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
Phe
37
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Farmakokinetik
ddeğişiklikler
•
•
•
•
Subkutan dokudan yavaş emilim
Metabolik stabilite
DPP-IV’e karşı stabilite
Uzun plazma yarı-ömrü
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43: 1664-1669.
GLP-1 reseptör agonisti eksenatid
♦ Eksenatid (eksendin-4)1
• Gila monster tükürüğünde bulunan
proteinin sentetik versiyonu
• İnsan GLP-1’e yaklaşık %50
benzerlik
– DPP-4 ile inaktivasyona dirençlidir
– GLP-1 reseptörlerine bağlanır.
– Tmax=2-3 st.
– T1/2=2-6 st
Spesifik bağlanma yüzdesi
100
80
60
40
20
Sentetik GLP-1
0
Eksendin-4
Sıfır
-11
-10
-9
-8
-7
-6
Peptid konsantrasyonu (log molar)
Eksenatid H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2
GLP-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2
İnsan
DPP-4 inaktivasyon bölgesi
Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.
Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Eksenatidin klinik etkinliği
Plasebo
Eksenatid
Ortalama insülin salgılanma oranları
Ortalama (SE) İnsülin Salgılanma Oranı
(pmol/min)
400
5 mmol/L
4
3.2
Recovery
350
300
250
200
150
100
50
0
-30-0
90-120
150-180
210-240
Süre (dakika)
270-360
Ortalama (SE) Serum C-peptid Konsantrasyonu
(pmol/L)
Eksenatid sonrası glukoza bağımlı insülin
salınımı
N=11; SE = standard hata
Degn KB, et al. Diabetes. 2004;53:2397-2403
Plasebo
Eksenatid
1400
Serum C-peptid Konsantrasyonları
5 mmol/L
4
3.2
2.7 Recovery
1200
1000
800
600
400
200
0
Placebo or Eksenatid Infusion
-30
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Süre (dakika)
Plasebo
Eksenatid 0.05 μg/kg
Eksenatid 0.10 μg/kg
Açlık Plazma Glukozu
12
11
10
9
8
7
6
5
0
2
4
6
Süre (saat)
SC Enjeksiyon
8
Serum İnsülin Konsantrasyonu
(pmol/L)
Plazma Glukoz Konsantrasyonu
(mmol/L)
Eksenatid Tip 2 Diyabetli Hastalarda Açlık
Hiperglisemisini Azaltır
Serum İnsülin
200
150
90
50
0
0
2
4
6
Süre (saat))
SC Enjeksiyon
Ortalama (SE); N=12; p<.0001 glukoz için; p<.001 insülin için.
Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089.
8
Eksenatid Tip 2 Diyabetli Hastalarda Postprandiyal
Hiperglisemiyi Azaltır
Plasebo Kontrol Grubu
Plasebo Treatment Grubu
Eksenatid
1. Gün
Postprandiyal Plazma
Glukozu (mmol/L)
Başlangıç
18
Yemek
18
16
16
14
14
12
12
10
10
8
8
Placebo
6
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Süre (dakika)
Ortalama (SE); N=109; p≤.004.
Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.
Yemek
Eksenatid
6
-30 0 30 60 90 120150180210240
Süre (dakika)
T2DM’ta tedavi sürecinde eksenatid
Diyet
ve
Egzersiz
Oral
Tedavi
Eksenatid + MET2
(N=336)
Eksenatid + SFU3
(N=377)
Faz 3 klinik çalışmalar
Çoklu
Oral
Tedaviler
İnsülin
Tedavisi
Eksenatid + MET
+ SFU4
(N=733)
Eksenatid + MET + SFU vs
İnsülin glarjin + MET + SFU6
(N=551)
Eksenatid ±
MET + TZD5
(N=233)
Eksenatid + MET veya SFU vs
İnsülin glarjin + MET veya SFU7
(N=138)
Eksenatid + MET + SFU vs
Bifazik insülin aspart + MET +
SFU8
(N=501)
1. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 2. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care.
2005;28:1092-1100. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 4. Kendall
DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 5. Zinman B, et al. Ann Intern Med.
2007;146:477-485. 6. Heine R, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. 7. Barnett A, et
al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 8. Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
Faz 3 çalışmalarda eksenatidin (10μg 2x1)
glisemik kontrole etkisi
*p<0.05
Buse 2004
SÜ+Exe/Pls
N=377, 30 hafta
DeFronzo 2005
Met+Exe/Pls
N=336, 30 hafta
Kendall 2005
Met+SÜ+Exe/Pls
N=733, 30 hafta
Zinmann 2007
Met+TZD+Exe/Pls
N=233,16 hafta
Norris et al. Diab Med 2009
Plasebo kontrollü çalışmalarda exenatidin
kiloya etkisi
kg
*p<0.05
Buse 2004
SÜ+Exe/Pls
DeFronzo 2005
Met+Exe/Pls
Kendall 2005
Met+SÜ+Exe/Pls
Zinmann 2007
Met+TZD+Exe/Pls
Norris et al. Diab Med 2009
T2D Tedavi Sürecinde Eksenatid
Diyet
ve
Egzersiz
Oral
Tedavi
Eksenatid + MET2
(N=336)
Eksenatid + SFU3
(N=377)
Çoklu
Oral
Tedaviler
İnsülin
Tedavisi
Eksenatid + MET
+ SFU4
(N=733)
Eksenatid + MET + SFU vs
İnsülin glarjin + MET + SFU6
(N=551)
Eksenatid ±
MET + TZD5
(N=233)
Eksenatid + MET or SFU vs
İnsülin glarjin + MET or SFU7
(N=138)
Eksenatid + MET + SFU vs
Bifazik insülin aspart + MET +
SFU8
(N=501)
1. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30:1448-1460. 2. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care.
2005;28:1092-1100. 3. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. 4. Kendall DM, et al.
Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 5. Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485. 6. Heine R,
et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. 7. Barnett A, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 8. Nauck
M, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
Met+/-SÜ tedavisine eklenen
insülin vs.exenatid çalışmalarında A1c kontrolü
%
Davies 2007
(vs. farklı ins.
rejimleri
N=51, 16 hafta)
Barnett 2007
(vs. Glargin
N=138, 16 hafta)
Heine 2005
(vs. Glargin
N=551, 26 hafta)
Nauck 2007
(vs. bifazik aspart
N=505, 52 hafta)
Norris et al. Diab Med 2009
İnsülin ile karşılaştırmalı çalışmalarda
kilo değişimi
kg
*p<0.05
Barnett 2007
(vs. Glargin)
Heine 2005
(vs. Glargin)
Davies 2007
(vs. farklı ins.)
Nauck 2007
(vs. bifazik
aspart)
Norris et al. Diab Med 2009
Uzatma fazı sonuçları
Başlangıç 8.2 ±0.1%
156. hafta
-1.0% (95% CI: -1.1 - -0.8%;
p<.0001)
10
HbA 1c (%)
9
8
7
6
5
4
0
26
52
78
104
Tedavi (hafta)
130
156
Başlangıca göre ağırlık değişimi (kg)
Kontrolsüz uzatma fazında eksenatid ile tedavi
sonuçları
0
Başlangıç 99.3 ± 1.2 kg
156. hafta
-5.3 kg (95% CI: -6.0 - -4.5 kg;
p<.0001)
-2
-4
-6
0
26
52
78
104
Tedavi (hafta)
N=217;
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.
130
156
3 yılın sonunda kilo ve HbA1c değişimi
N=217
Weight Change from Baseline (kg)
15
10
10%
6%
68%
16%
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
HbA1C Change from Baseline (%)
3
4
5
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
3.5 Yıllık Eksenatid Tedavisi ile
Kardiyovasküler Risk Faktörlerinde Düzelme
Plasebo-kontrollü/Açık etiketli uzatma (Kombine)
Ortalama Değişim (%)
30
25
*
20
+24%
N=151; *p<.001
**p<.05
15
10
5
TG
LDL
TK
0
-5
-10
-12%
-15
*
-6%
*
-5%
*
HDL
SKB
DKB
-2%
**
- 4%
*
-20
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.
ALT Normale dönen Hastalar (%)
Başlangıç Döneminde Yüksek ALT Düzeyi
olanların %41’inde ALT Normale Dönmüştür
50
40
30
20
10
0
0
26
52
78
104
130
156
Tedavi (hafta)
Yüksek ALT ‘ye genellikle NASH veya yağlı
karaciğer hastalığı eşlik etmektedir.
N=116
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.
≥ 65 yaş grubunda exenatid etkinliği
65 y: N=161, ≥65 y: N=56
• A1c değişimi (%)
– -1.2 (≥65 y, p.0001)
– -0.9 (<65 y, p.0001)
• A1c%7:
– %56 (≥65 y, p.0001)
– %42 (<65 y, p.0001)
• AKŞ değişimi
– -32.7 mg/dL (≥65 y,
p.0001)
– -20.3 mg/dL (<65 y,
p.0001)
• Vücut ağırlığı değişimi
– -5.4 kg (≥65 y, p.0001)
– -5.2 kg (<65 y, p.0001)
Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
İnsülin ile karşılaştırılmalı noninferiorite
çalışmalarının uzatma fazı sonuçları
16-52 haftalık takip süresi sonucunda:
 A1c değişimi iki grupta da %0.04 (95% CI,0.140.06%), P = 0.41.
 Kilo değişimi exenatid ile -2.0–2.5 kg, insülin ile +3.0
kg.
 Hasta memnuniyeti ve yaşam kalitesi iki grup
arasında farksız.
Norris et al. Diab Med 2009
Yan etkiler
Faz 3 klinik çalışmaların ortak analizi:
Yan etkiler
30-haftalık Eksenatid Faz 3 Çalışmalarının Kombine Sonuçları
Plasebo
(N=483)
Bulantı
Eksenatid 5 µg
(N=480)
Eksenatid 10 µg
(N=483)
18%
39%
48%
Hipoglisemi
8%
15%
25%
Diyare
6%
11%
15%
Kusma
4%
13%
13%
Baş ağrısı
6%
10%
7%
Huzursuzluk
4%
9%
10%
Eksenatid MET ile kombine edildiğinde
hipoglisemi sıklığını artırmamıştır
İnsülin vs. exenatid çalışmalarında yan etkiler
Tedaviyi bırakma
(Tüm nedenler)
Tedaviyi bırakma
(Yan etkilere bağlı)
Bulantı ve kusma
Hipoglisemi
Met+SÜ
Ağır hipo
Exenatid
Kontrol
%12-21.3
%0-10.1
%8-15
<%1
%33-57
%1-9
%39
5 olgu
%38
8 olgu
Norris et al. Diab Med 2009
Bulantı
30-haftalık klinik çalışmalarda:
Bulantı nedeniyle tedavinin kesilme sıklığı %3
Bulantı sıklığı: %44 Eksenatid vs %18 plasebo
Bulantı
bildiren hastaların %85’inde bulantı için ilaç
gerekmemiştir
Bulantı epizodlarının çoğu hafif ila orta şiddette olup
zaman içinde azalmıştır
Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Faz 3 klinik çalışmaların ortak ITT analizi:
Bulantı zaman içinde azalmıştır.
100
Plasebo
5 µg Eksenatid BID
10 µg Eksenatid BID
Bulantı Sıklığı (%)
75
60
Doz 4. haftada 5 µg’dan 10
µg’a çıkarılmıştır
45
30
15
0
0-4
>4-8
>8-12
>12-16 >16-20 >20-24 >24-28
Süre (hafta)
30-haftalık veriler; N=1446
>28
Faz 3 klinik çalışmaların ortak analizi:
Anti-eksenatid antikorları
 30. haftada hastaların %38’inde düşük titreli anti-eksenatid
antikorları
 Bu grup için, HbA1c genellikle antikor titreleri yüksek olmayan
hastalarda gözlenen düzeylerle benzer
 30. haftada hastaların %6’sında yüksek titreli antikorlar
 Kontrollü çalışmalarda, eksenatid verilen tüm hastaların
%3’ünde eksenatide verilen glisemik yanıt azalır.
Akut pankreatit ve diyabet
THIN-UK verileri; takip süresi 4 yıl
Diyabetik
N=85.525
Nondiyabetik
N=200.000
•30.1 /100.000
hasta-yılı
•54 /100.000
hasta-yıl
RR:1.79
Risk faktörleri:
Hiç tedavi almamış olmak, sigara, alkol, ACEI, sulfonilüre
Gonzales-Perez A et al. Diabetes Care 33:2580–2585, 2010
Antidiyabetik tedavi ve akut pankreatit
Haziran 2005-Aralık 2007
Exenatid
N=25.719
Diğer ilaçlar
N=235.536
Halen kullanmakta: 11
Eski kullanıcı: 4
Geçmişte kullanmış:26
Halen kullanmakta: 223
Eski kullanıcı: 22
Geçmişte kullanmış: 47
Doğrulanmış RR
Kullanmakta olan: 0.5
Eski kullanıcı:
1.1
Geçmişte kullanmış:2.8
Dore DD et al.
Diabetes, Obesity and
Metabolism 13: 559–566, 2011.
Antidiyabetik tedavi ve akut pankreatit
Haziran 2005-Aralık 2007
 Case control analizi sonrası
 Geçmişte kullanmış olanlarda gözlenen
OR 1.1; 95% CI 0.1–11.0
 NEDEN: Potansiyel risk faktörlerinin prevalansı
exenatid grubunda anlamlı yüksek:
 Obezite
 Hiperlipidemi
 Pankreatit ile ilişkili ilaç kullanımı
Dore DD et al.
Diabetes, Obesity and
Metabolism 13: 559–566, 2011.
Exenatid vs. glargin: kemik yoğunluğuna etkisiz
Bunck et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 374–377, 2011.
Klavuzlar ve GLP 1 analogları
ADA/EASD T2DM Tedavi Algoritması
Aşama 1: geçerliliği iyi gösterilmiş temel tedaviler
Tanı:
Yaşam biçimi
+
Metformin
Basamak 1
Yaşam biçimi + Metformin
+
Bazal insülin
Yaşam biçimi + Metformin
+
yoğun insülin
Yaşam biçimi + Metformin
+
Sülfonilüre
Basamak 2
Basamak 3
Aşama 2: geçerliliği daha az gösterilmiş temel tedaviler
Yaşam biçimi + Metformin
+
Pioglitazon
(hipoglisemi yok/ödem (KKY)/ kemik kaybı)
Yaşam biçimi + Metformin
+
GLP-1 agonisti
(hipoglisemi yok/kilo kaybı /bulantı/kusma )
Yaşam biçimi + Metformin
+
Pioglitazon
+
Sülfonilüre
Yaşam biçimi + Metformin
+
Bazal İnsülin
ADA/EASD Konsensus Bildirimi: Özet
♦ Normoglisemiye yakın düzeylerin sağlanması ve devam ettirilmesi
(HbA1c <7.0%)
♦ Başlangıç tedavisi yaşam biçimi değişikliği ve MET
♦ Glisemik hedefler sağlanamadığında veya sürdürülemediğinde,
ilaçların hızlı bir şekilde ilave edilmesi ve yeni rejimlere geçilmesi*
• Glisemik hedefler sadece uygun doz ayarlaması ve/veya diğer glukoz
düşürücü ilaçların eklenmesiyle sürdürülebilir
♦ HbA1c azalması ve ilaçların spesifik güvenilirlik sorunları, yan
etkileri, kullanım kolaylığı, uzun süreli uyum, fiyat ve nonglisemik
etkileri ile birlikte uzun süreli yarar dengelenerek tedavi
bireyselleştirilmelidir.
♦ Ek yararlar sağlayan (örn. kilo kaybı) glukoz düşürücü ilaçlar tercih
edilmelidir.
*Seçilmiş klinik koşullarda, konsensusda ikinci aşamada yer alan terapötik ajanlar
düşünülebilir. Örnek olarak, hipoglisemi özellikle istenmiyorsa veya kilo kaybının teşvik
edilmesi majör bir sorunsa ve HbA1c hedefe yakınsa (<%8) eksenatid mantıklı bir
seçimdir.
Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Type 2 diabetes: newer agents for blood
glucose control in type 2 diabetes
NICE Guideline
Publication date: 27 May 2009
Anthony Barnett
University of Birmingham and HEFT
Road Map to Achieve Glycemic Goals: Naïve to Therapy (Type 2)
Achieve ACE
Glycemic Goals†
( FPG, PPG, and A1C )
Initial
A1C%
Lifestyle
Lifestyle
Modification
9 - 10
Modification
8-9
Target: FPG
and PPG
Continuous
Titration of Rx
( 2 - 3 months )
Intervention
Intensify Lifestyle Modification
Combine Therapies
to Address FPG and PPG7
• Metformin
•Prandial
insulin5,8
•Premixed insulin
• TZD10,11,12
preparations5
• SU
•NPH
• Glinides
•Other approved
• DPP-4 Inhibitor combinations
• Basal insulin 9
Combine Therapies
to Address FPG and PPG7
Target: FPG
and PPG
If ≤ 6.5% A1C Goal
Not Achieved
•Prandial insulin5,8
Monitor / adjust Rx to
maximal effective dose
to meet ACE Glycemic
Goals
Intensify or combine Rx
including prandial insulin5,8,
incretin mimetic1, or amylin
analog**
(with prandial insulin5,8)
If ≤ 6.5% A1C Goal
Not Achieved
Monitor / adjust Rx to
maximal effective dose
to meet ACE Glycemic
Goals
Intensify Lifestyle
Modification
• Metformin
•Premixed insulin
Initiate or intensify insulin
preparations5
• TZD12
therapy or add incretin
•NPH
• SU
mimetic1
•Other
approved
• Glinides
combinations
• Basal insulin analog9
**
Available as pramlintide
†ACE Glycemic Goals
1 Indicated for patients not at goal despite SU and/or
metformin or TZD therapy; incretin mimetic is not
≤ 6.5% A1C
indicated for insulin-using patients
ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force
< 110 mg/dL FPG
5 Analog preparations preferred
<
110
mg/dL
Preprandial
Paul S. Jellinger, MD, MACE, Co-Chair
7 2 or more agents may be required
< 140 mg/dL 2-hr PPG Jaime A. Davidson, MD, FACE, Co-Chair
8 Rapid-acting insulin analog (available as lispro, aspart and
glulisine) or regular insulin
9 Available as glargine and detemir
10 A recent meta-analysis suggests a possible link of
rosiglitazone to cardiovascular events; other studies do
not confirm or exclude this risk. TheFDA has stated “In
their entirety, the available data on the risk of myocardial
infarction are inconclusive.”
11 Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4
12 According to the FDA, rosiglitazone not recommended
with insulin
Endocr Pract. 2007;13:260-268
Lawrence Blonde, MD, FACP, FACE
Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE
George Grunberger, MD, FACP, FACE
Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE
Richard Hellman, MD, FACP, FACE
Harold Lebovitz, MD, FACE
Philip Levy, MD, FACE
Victor L. Roberts, MD, MBA, FACP, FACE
Access Roadmap at:
www.aace.com/pub
Revision April 2008
© 2008 AACE. All rights reserved. No portion of the Roadmap may be altered,
reproduced or distributed in any form without the express permission of AACE.
Yeni tanı Tip 2 Diyabet
Klinik değerlendirme + Yaşam tarzı düzenlemeleri
A1C ≥%10 veya Metabolik dekompansasyon/Semptomatik hiperglisemi
SU2,3
İnsülin
± MET
1. Basamak
tedavi
MET
A1C <%8.5
A1C >%6.51
3 ay
MET + Antidiyabetik
kombinasyonları
>%6.51
A1C
3-6 ay
• MET + SU
• MET + Glinid
• MET + TZD4
• MET + DPP-4 inh.
• MET + AGİ
A1C ≥%8.5
2. Basamak
tedavi
MET + İnsülin
kombinasyonları
• MET + Bazal insülin
• MET + Karışım insülin
• MET + GLP-1A5
5Kilo
A1C <%10
• MET + Bolüs insülin
kaybı istenen hastalarda kullanılmalı.
A1C >%6.51
3-6 ay
3. Basamak
tedavi
Yoğun insülin tedavisi
Bazal-bolüs insülin tedavisi + MET
İnsülin pompa tedavisi6
TEMD Klavuzu,2011
J. J. Holst
Glucagon-like peptide-1: from extract to agent.
The Claude Bernard Lecture, 2005
«Bu güne kadarki gözlemlerimiz bize, GLP-1
temelli tedavinin diyabetik klinik seyrinin
mümkün olduğunca erken dönemlerinde, daha
henüz beta hücre fonksiyonları ciddi düzeylerde
kötüleşmeden başlatılması gerektiğini
düşündürmektedir.»
Holst JJ. Diabetologia (2006) 49: 253–260