kadında stres tip idrar kaçırma tedavisinde medikal ajanların yeri

KADINDA
STRES TİP İDRAR KAÇIRMA TEDAVİSİNDE
MEDİKAL AJANLARIN YERİ
Yrd.Doç.Dr.Gökhan TEMELTAŞ
Celal Bayar Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji AD
Ulusal Bilinçle Güncel Üroloji
14-15 Mart 2009, Aydın
1
SUI-Genel Bilgi
• 18-90 yaş arası kadınların yarısını etkiler
ABD de ~ 25 milyon hasta
• ABD de inkontinanslı kadınlar için harcanan
para 12.4 milyar dolardır
Ana para pad ve hasta bezlerine
harcanmaktadır
• SUI nin en önemli nedeni; vaginal
doğumlara bağlı kas, sinir ve konnektif
dokuda oluşan hasardır
Hunskkar S.İncontinence Health Pub,2002
Retzky SS. Clin Symp,1995
Thom DH. Obstet Gynecol,1997,
Sampselle CM. Obstet Gynecol, 1998
2
SUI de Tedavi Seçenekleri
• Konservatif Yöntemler
– Pelvik taban kas egzersizi
– Elektrik stimülasyon
– Mesane eğitimi
– Anti-inkontinans aletler
– Medikal tedavi
• İnvaziv Yöntemler
– Periüretral bulking ajan
– Retropubik suspansiyon prosedürleri
– Transvaginal antiinkontinans prosedürler
3
Uretral Kontinans Mekanizması
• Sempatik, parasempatik ve somatik sinir
sisteminin tamamı üretral innervasyona
yardım etmektedir
• Ağ santral sinir sistemi tarafından koordine
edilmektedir
4
Sempatik Kontrol
• Preganglionik sempatik sinirler torako lumbal
spinal korddan çıkar ve inferior mezenterik
ganglion ile sinaps yapar
• Postganglionik sempatik sinirler hipogastrik
sinirle beraber devam eder ve üretral düz
kasa noradrenerjik uyarı sağlar
• Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu
üretrada kontraksiyon ve idrar
depolanmasını sağlar
5
Parasempatik Kontrol
• Sakral spinal korddan çıkar
• Sakral parasempatik nöronpelvik sinir 
Pelvik ganglion  postganglionik
parasempatik nöron  üretral düz kas
• Pelvik parasempatik sinirler üretral düz kası
innerve eder
• İşeme anında üretral relaksasyon sağlar
Ağırlıklı nitrik oksidi (NO) mediatör olarak
kullanır
6
Somatik İnnervasyon
• Eksternal üretral sfinkter (EUS) çizgili
kastan oluşur ve somatik sinir ile innerve
olur
• İstemli olarak veya mesane distansiyonu ile
ortaya çıkan refleks ile aktive olur
• EUS un motor nöronu sakral spinal kordun
ventral boynuzunda bulunan Onuf
nukleusu’ndadır.
• Pudental sinir ile seyredip üretral çizgili
kası innerve eder.
7
8
9
10
Stres Tip Üriner İnkontinansta
Medikal Tedavi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Hormonal tedavi
Alfa-adrenoseptör agonistleri
Trisiklik antidepresanlar
Beta-adrenerjik antagonist
Beta 2-adrenerjik agonist
Seratonin ve norepinefrin gerialım inhibitörleri
(Duloxetine)
11
Hormonal Tedavi
• Postmenapozal kadınlarda
– Uretral kapanma basıncında 
– Mesane ve uretra duyusal eşiğinde 
– Mesane ve uretral epitel katında 
– Alfa reseptör sayısını arttırarak adrenoseptör
agonist cevabında 
Hodson BJ. Invest Urol,1978
• Non randomize çalışmalarda semptomatik ve
klinik düzelme görülmekle birlikte HRT nin SUİ
tedavisindeki rolü tam açıklanabilmiş değildir
Larsson B.J Pharmacol Exp Ther,1984
12
• 28 klinik çalışma metaanalizi
– 2926 kadın, SUİ veya urge inkontinans
– Östrojenin farklı kombinasyon ve dozları
– Farklı izlem süreleri
SUİ de östrojenin faydasının az olduğu görülmüş
Moehrer B. Cohrane Database Syst Rev,2003
13
• Östrojen/Progesteron Replasman Tedavisi
– 1525 postmenapozal kadın
– Günlük östrojen+progesteron ve plasebo
Östrojen+progesteron, üriner inkontinansta
kötüleşme ile ilişkili
Karşılanmamış östrojen faydalı fakat
progesteron eklenince etki ters
Uzun dönemde; İnme, kalp atağı, ovarian kanser
riski 
Grady D.Obstet Gynecol,2001
14
• 27 000 hastalık randomize çalışma
– Kontinan kadınlarda östrojen kullanımının
üriner inkontinans riskini arttırıyor
– Semptomatik kadınlarda üriner
inkontinans karakteristikleri kötüleşme var
Hendrix SL.JAMA,2005
15
Trisiklik Antidepresanlar
• Etki mekanizması tam bilinmemekte
• Mesane kontraktilitesinde azalma, üretral
dirençte artış
• Hipotez: Proksimal üretra ve mesane
tabanındaki düz kaslarda α adrenerjik
etkiyi çoğaltır çıkım direnci artar
Cannon TW.Int Urogynecol J,2003
• Yan etki nedeniyle kullanım alanı
bulamamıştır
16
•
•
•
•
•
•
Titreme
Sedasyon
Postural hipotansiton
Aritmi
Bitkinlik
Ciltte döküntü
•
•
•
•
Hepatik disfonkisyon
Sarılık
Agranülositoz
Güçsüzlük
17
Beta-Adrenerjik Antagonistler
• Β-adrenerjik blokajla α-adrenerjik etki
potansiyelize olur ve üretral direnç artar
• Propranalol ile SUİ li hastalarda başarı rapor
edilmiş
Kaisary AU. J Urol,1984
• Sonraki çalışmalar bu veriyi desteklemiyor
Cannon TW.Int Urogynecol J,2003
• Major yan etkileri var;
– Artmış solunum yolu basıncı
– Kalp yetmezliği
18
Beta 2-Adrenerjik Agonistler
Örn; Clanburetrol
Bronşiyal astmalı hastalarda bronkodilatatör
• Nöromusküler bileşkede asetil kolin salınımını
arttırıyor
• Hızlı kasılan çizgili kas lifi kontraktilitesini
arttırıyor
Japonya’da SUI tedavisinde kabul edilmiş
Tsakiris P.Eur Urol,2008
19
Alfa-adrenoseptör Agonistleri
• Hayvan deneylerinde mesane dolumu
esnasında mesane çıkım direncini arttırıcı
etkisi var
Siltberg H.Neurol Urody,1999
• Bazı klinik çalışmalarda etkili olduğu
görülmüş
Castro-Diaz D.Curr Opin Urol,2005
• Uzun dönemli randomize kontrollü çalışma
yok
Zinner NR. Drugs,2004
• Uretral α-reseptörlere selektif ilaç yok
20
• Yan etki:
– Kan basıncında artış
– Uyku bozukluğu
– Bulantı
– Baş ağrısı
– Tremor
– Palpitasyon
– Kardiyak ritm bozukluğunda artış
21
• Ro-115-1240
–
–
–
–
Selektif α1A/1L adrenoseptör parsiyel agonisti
Kan basıncını etkilemeden üretral tansiyonda 
SUİ epizodlarında anlamlı azalma sağlamış
Yan etkileri ılımlı-orta ve geçici
– Faz III çalışma erken çalışmalardaki kadar başarılı
değilmiş
– Rat çalışmalarında karsinojenik etki
Roche culls pipeline projects.Scrip World Pharma News,2004
22
Seratonin ve Norepinefrin
Reuptake İnhibitörü (Duloxetin)
• Hayvanlarda mesane kapasitesi ve
sfinkterik kas aktivitesini anlamlı derecede
arttırmış

Santral seviyede motor ve duyusal afferent
modülasyonu
Danuser H.J Urol,1995
Thor KB.J Pharmacol Exp Ther,1995
23
Duloxetine
• Sakral spinal kordda 5HT ve NE reseptör
dansitesinin yüksek olduğu Onuf Nukleus
‘undaki seratonin ve NE nin geri emilimini
bloke ederek SUİ de etkili
• Pudental motor nöron buradadır ve çizgili kas
sfinkterini regüle eder
Seratonin ve NE bu nöronu stimüle eder
sfinkter kontraksiyon şiddeti artar
Bymaster FP.Neuropsychopharmacology,2001
Katofiasc MA.Life Sci,2002
• Glutamat varlığında etkili  SSS tarafından
kontrol altında tutuluyor
Basu M.J Obstet
Gynecol,2008
24
• Duloxetine - yan etkiler:
– Bulantı
– Kusma
– Konstipasyon
– Baş ağrısı
– Ağız kuruluğu
– Halsizlik
– Baş dönmesi
– Uykusuzluk
25
• Mariappan P ve ark.:
-9 randomize çalışma metaanalizi
- Duloxetine ve plasebo, 3063 hasta,
3 hafta - 36 hafta tedavi
Mariappan P.Eur Urol.2007
26
• 80 mg (2x40mg) SUİ’ li kadınlarda optimal doz
• Subjektif kür; duloxetine x plasebo
%10.8 x %7.7
• İnkontinans epizod sıklığı;
~ %50 azalmış
• IQoL İndeks;
80 mg kullananlarda indeks 4.5 
27
• Yan Etki;
duloxetine x plasebo
%71 x %59
• Tedaviyi bırakma
% 17 x %4
• Stres ped test ve 24 saatlik ped testi
duloxetine nin plasebodan üstün olduğunu
ortaya koymada yetersiz
• Etkisinin devamlılığı ?
28
Tedavi ile kür olanlar
duloxetine x plasebo
29
Tedavi ile düzelme
duloxetine x plasebo
30
I-QoL değişim değerlendirmesi
duloxetine x plasebo
31
Yan etki ve tedaviyi bırakma oranları
duloxetine x plasebo
32
33
Kök Hücre Uygulaması
• Transplante edilen kök hücreler
farklılaşarak rabdosfinkter rejenerasyonu
sağlamaktadır
• Otolog multipotent kök hücre
– Kemik iliği stromal hücre
• Otolog erişkin kök hücre
– Kas derive kök hücre
– Adipoz derive kök hücre
Smaldone MC.World J Urol,2008
34
• Strasser ve ark;
• SUİ li 68 hastaya miyoblast+fibroblast,
28 hastaya kollagen injeksiyonu uygulamış
• İyileşme ; % 91 kök hücre tedavi grubu,
% 10 kollagen tedavi grubu
• 2. yılda; kür %89
düzelme %11
Strasser H.World J Urol,2007
35
Sonuç-1
• Kadın alt üriner sistemi hormonal etki
altında olmasına rağmen SUİ de hormonal
tedavinin etkinliği net değildir
• Alfa- adrenerjik agonistler üretral basıncı
modifiye ederek üretral direnci
arttırmaktadır,
• Günümüzde SUİ nin medikal tedavisi için
kabul edilmiş ajan yoktur
36
Sonuç-2
• Duloxetine inkontinans epizodlarını
azalmada etkilidir.
• Duloxetine kullananların %50 sinden
fazlasısında %50’den fazla iyileşme
görülmektedir
• Bulantı en sık görülen yan etkidir
Üretral fonksiyonlara daha selektif
farmakolojik ajanlara ihtiyaç var
37
Araştırmaya devam…
38
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM..
39