Kolestazlı Hastaya Yaklaşım

KOLESTAZLI HASTAYA YAKLAŞIM
Prof. Dr. Sema AYDOĞDU
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
Organ Nakil Merkezi Çocuk Karaciğer Nakil Programı
TANIMLAMA
Safra yapımı ve ekskresyonu karaciğerin en temel fonksiyonlarından biridir. Safra içerik
olarak safra tuzları (%41), konjuge (direk) bilirubin (%1), kolesterol (%3), fosfolipidler (%17),
proteinler (%7), su ve elektrolitlerden (%31) oluşur. Ayrıca bazı hormon ve ilaçlar için de
önemli bir atılım yoludur. Safra yapımı (intrahepatik tip) veya ekskresyonunun (tıkanma tipi)
azalmasıyla oluşan patolojik süreç KOLESTAZ olarak tanımlanmaktadır. Kolestaz bir
hastalık adı değildir. Çok farklı karaciğer hastalıklarının önemli bir klinik belirtisidir.
Safra asitlerinin hepatosite alındığı sinusoidal membrandan, bağırsağa ulaştıkları son nokta,
duodenum ampulla Vater’i arasında yer alan sorunlarla ilişkilidir (Resim-1). Biyokimyasal
olarak direk bilirubin seviyesinin 2 mg/dL’nin üzerinde veya total bilirubinin
%20’sinden fazlası olması durumudur ve miks hiperbilirubinemi ile karakterizedir. Her
türlü sarılık tablosu sadece total bilirubin ile değil, total ve direk bilirubinle birlikte
değerlendirilmelidir. Kolestaz klinik olarak skleralarda sarılık (subikter, ikter), idrar renginde
koyulaşma ve dışkı renginde açılma (akolik dışkı) ile tanınır. Bağırsaktan sterkobilinojen
şeklinde atılamayan direk bilirubin böbrekten idrar yoluyla atılır ve dışkı renksizleşirken idrar
koyulaşır. Bu tabloya giderek hepatomegali, sürecin kronikleşmesiyle biliyer siroz ve sirozun
çeşitli komplikasyonları eklenir.
Resim-1. SAFRANIN YOLCULUĞU
Başlangıç: Hepatosit Sinusoidal Membranı, Safra Kanalcığı, Büyük Safra Kanalları,
Ortak Kanal, Koledok, Son Durak: Duodenumda Ampulla Vater ve İnce Bağırsak
SAFRA OLUŞUMU ve PRİMER, SEKONDER SAFRA ASİTLERİ
Kolik ve kenodeoksikolik asit primer safra asitleri olarak adlandırılır. Kolesterolden
sentezlenmeleri nedeniyle kolesterol homeostazında önemli rol oynarlar. Safra asit sentezi,
son yıllarda tanımlanan, nükleer reseptör farnesoid X tarafından düzenlenir. Primer karaciğer
hastalığı olmaksızın enfeksiyöz, toksik vb. süreçlerin nükleer reseptör farnesoid X
ekspresyonunu etkileyerek kolestaza neden olduğu kabul edilmektedir. Mikrozomal, sitozolik
ve perokzizomal süreçler sonunda sentezlenen yağda eriyebilir primer safra asitleri taurin ve
ağırlıklı glisinle konjuge edilerek suda eriyebilir hale gelirler. İnsanlarda ayrıca fizyolojik ve
patolojik süreçlerde çalışan mitokondriyal alternatif sentez yolları da saptanmıştır.
Resim-2. HEPATOSİT SİNUSOİDAL MEMBRAN SAFRA ASİT TAŞIYICILARI VE İKİ
HEPATOSİT ARASINDA YER ALAN SAFRA KANALCIĞI VE TAŞIYICI SİSTEMLERİ
Sinusoidal Membran
Safra Kanalcığı
HEPATOSİT
Konjuge safra tuzları (Na+ bağlı safra asitleri) kanalikuler membrandan ATP bağımlı BSEP
taşıyıcı sistemi ile safra kanalına geçerler (Resim-2). Bu süreçte, tümü ATP bağımlı olmak
üzere, fosfolipidler MDR3, konjuge bilirubin MRP2, katyonik organik bileşikler MDR1, anyonik
organik bileşikler MOAT taşıyıcı sistemleri ile safraya geçerler. Küçük safra kanallarında
izotonisiteyi oluşturacak şekilde su, elektrolit ve özellikle HCO3 salınım ve geri emilim
süreçlerinden sonra olgunlaşan safra büyük kanallardan proksimal ince bağırsağa ulaşır.
Duodenuma geçen primer safra tuzları bakteriyel peptidazların etkisi ile sekonder safra
asitleri olarak adlandırılan deoksikolik ve litokolik aside dönüşürler. Kolik asitten deoksikolik,
kenodeoksikolik asitten litokolik asit oluşur. Litokolik asit kolestatik hastalıkların primer safra
asididir, diğer bir deyişle karaciğere en toksik safra asididir. Bağırsağa geçen safra asitlerinin
%95’i enterohepatik dolaşımla portal ven üzerinden hepatosite geri dönerler ve safra asit
sentez düzeyini belirlerler. Enterohepatik dolaşıma girmeyen safra tuzlarının çok küçük bir
kısmı sistemik dolaşıma geçerken büyük bir kısmı dışkı ile atılır.
GEÇİCİ NEONATAL KOLESTAZ (FİZYOLOJİK KOLESTAZ)
Zamanında doğmuş sağlıklı bir yeni doğan safra asit metabolizması ve transportu açısından
yeterince olgun değildir. Serum safra asitleri kolestatik hastalıklı bir erişkinin düzeyindedir ve
bu durum geçici neonatal kolestaz veya fizyolojik kolestaz olarak adlandırılmaktadır.
Fizyolojik kolestaz prematür, düşük doğum kilolu veya hastalıklı yeni doğan bebeklerde daha
da belirgindir. Bu durumda sarılık 3-4 aya kadar uzayabilir. Hepatomegalinin düzelmesi ise
bir yılı bulabilir. Bu bebekler çoğunlukla neonatal hepatit olarak yanlış tanı alırlar. Ancak safra
asit metabolizması ve transport sistemlerinin giderek olgulaşması ile süreç tamamlanır ve
bebek tamamen normale döner. Başlangıçta konulmuş ciddi tanılar da geçersizleşir.
FİZYOLOJİK KOLESTAZ NEDENLERİ (Tablo-1)
Yeni doğanda sinusoidal membranın safra asitleri taşıyıcı protein ekspresyonları yetersizdir.
Bu durum bir yandan safra asitlerinin hepatosite alınımını güçleştirir, diğer yandan da geri
kaçışa yol açar. Safra asitlerinin periportal hepatositlerden geri alınımı için periportal ve
santral ven arasında olması gereken lobul içi basınç farkı henüz oluşmamıştır ve safra asit
alımı yetersiz düzeydedir. İleumdan safra asitlerinin aktif geri emilimi de yetersizdir.
Jejunumdan ise önemli ölçüde pasif geri emilim vardır. Bu durum ileal emilim düzeyine bağlı
sinusoidal taşıyıcı protein ekspresyonunu daha da azaltır. Geri emilimin azalması hepatositte
safra asit sentezinde artışa ve kolestazın ağırlaşmasına neden olur. İntrauterin 12. haftada
başlayan safra asit sentezinde primer safra asitlerinin (kolik ve kenodeoksikolik asit) oranı
farklıdır ve bu durum yeni doğan bebekte de devam eder. Trofik etkili kolik asit düzeyinin
düşük olması safra akımında azalmaya yol açar. Sentezin immatüritesi, erişkin kolestazında
saptanan, atipik safra asitlerinin ( 3-β-hidroksi-5-Δ-kolenoik asit vb.) oluşumuna ve safra asit
atılımının bozulmasına neden olur. Hepatosit içi safra asitlerinin taurin ve glisinle
konjugasyonu da yetersizdir. Ayrıca safra asit havuzunun dağılımı post-natal 5. güne kadar
erişkinin tersidir. Safra asitlerinin %85’inden fazlası hepatositte, sadece %10’u intestinal
lümendedir. Bu farklılık safra atılımını sınırlar. Atipik safra asitlerinin hepatositte birikimi
membran ve organel hasarına ve hepatik disfonksiyona neden olur. Parenteral beslenme,
hipoksi, sepsis, uzamış açlık gibi durumların da eklenmesi fizyolojik kolestazın daha da
ağırlaşmasına ve tanısal sorunlar yaşanmasına yol açar.
Tablo-1. Geçici Neonatal Kolestaz (Fizyolojik Kolestaz) Nedenleri
Portal kanla gelen safra asitlerinin hepatosit sinusoidal membranından alınım yetersizliği
Lobül içi periportal ve santral ven basınç farkının yetersiz olması
Safra asit sentezinin kalite ve kantite olarak farklı olması (atipik safra asitleri)
Safra asitlerinin konjugasyon, glukuronidasyon yetersizliği
Safra asitlerinin hepatositten seruma geri kaçışının fazla olması
Safra asitlerinin hepatositten safra kanalına geçişinde yetersizlik
Safra asit havuzunun küçük ve hepatosit ağırlıklı olması
Safra kanalında safra asit konsantrasyonunun düşük olması
Safra asitlerinin ileumdan aktif geri emiliminin yetersiz olması
KOLESTAZIN HEPATOSİT DÜZEYİNDEKİ ETKİLERİ
Safra Tuzları: Kolestaz sonucu bağırsağa atılamayan safra tuzları bir yandan hepatositte
birikirken diğer yandan da sinusoidlere ve ardından sistemik dolaşıma geçer. Serum safra
tuzu düzeyinin artışı HİPERKOLEMİ olarak adlandırılmaktadır. Hidrofobik ve güçlü deterjan
etkili safra tuzlarının hücre içinde birikimi, oksidatif stres oluşturarak, hepatositte membran ve
organel hasarına yol açar. Hepatosit membran bütünlüğü bozulur, başta Na+K+ATPaz olmak
üzere taşıyıcı membran proteinleri baskılanır. Serbest radikal oluşumu mikrozomal enzim
inhibisyonu ve mitokondriyal permeabilite artışına yol açar. Mitokondriyal şişme sonucu
oksidatif fosforilizasyon bozulur, sitokrom C sitozol içine kayar ve hepatosit apopitoz ve
nekrozu tetiklenir. Hücre iskeleti ve hücre içi veziküler transport bozulur. Safra kanalcığı
membran hasarı paralitik tip ileusla safranın kanalcık içinde birikimine yol açar (kanalikular
kolestaz). Safra kanalcığı taşıyıcı sistemlerinin inhibisyonu safra içeriğinde değişikliğe ve
hepatotoksisiteye neden olur. Fosfolipidlerin safraya geçememesi biliyer epitelde hasar,
periduktuler inflamasyon ve fibrozise yol açar. Sekonder safra asitleri, özellikle litokolik asit,
oluşan hasarı daha da ağırlaştırır ve hepatik fibrozis oluşumuna katkıda bulunur. Safra
asitlerinin birikimi yeni safra asit sentezini ve enterohepatik dolaşımı azaltır ve sonuçta safra
asit havuzu küçülür. Safra tuzu birikimi karaciğer dışında diğer organları ve biyolojik
membranları da olumsuz etkiler. Ancak en ciddi hasar karaciğerde meydana gelir. Eritrosit
membran hasarı hemolitik anemi ile sonuçlanır. Alt solunum yolu hücre membranlarının
irritasyonu klasik tedaviye dirençli asthma benzeri kliniğe neden olur. Laboratuvar olarak
kanamaya eğilim olmaksızın ciddi burun kanamaları ortaya çıkabilir.
Kolesterol: Kolesterolun vücuttan tek atılım yolu safradır. Atılamayan kolesterol hepatositte
birikir, hücre membranında kolesterol artışına ve membran işlev bozukluğuna yol açar. Daha
fazlası sinusoidler üzerinden sistemik dolaşıma geçer, deri, mukoza ve vasküler endotelde
kolesterol depozitleri oluşturur.
Konjuge Bilirubin: Kolestaz sürecinde, giderek azalmakla birlikte, bilirubin konjugasyonu
devam eder. İntrahepatik tip kolestazda safra yapım ve atılımındaki bozukluklar nedeni ile
safraya geçemeyen konjuge bilirubin sinusoidlere reflü olur ve sistemik dolaşıma geçer.
Tıkanma tipi kolestazda ise safra kanalcığındaki safra ve beraberindeki konjuge bilirubin
hepatositler arasındaki sıkı dokunma bölgelerinin gevşemesi ile bu aralıklardan sinusoidlere
ve oradan sistemik dolaşıma geçer. Serumda konjuge bilirubin ve özelde delta bilirubin
(biliprotein) düzeylerinde artışa neden olur.
KOLESTAZDA ETYOLOJİK NEDENLER
Sorunun Lokalizasyonuna Göre:
Kolestaz öncelikle karaciğer içi ve dışı nedenlere göre sınıflandırılmaktadır. Bu başlıklar
altında anatomik, metabolik, vasküler, infeksiyöz, endokrin, otoimmun, kromozomal,
mitokondriyal, toksik ve fulminan zeminde gelişen pek çok hastalık yer almaktadır (Tablo-2).
Tablo-2. Tüm Çocukluk Yaş Gruplarında Kolestaz Nedenleri
KARACİĞER DIŞI NEDENLER
Biliyer atrezi
Neonatal sklerozan kolanjit
Koledok kisti
Pankreotikodoudenal bileşke anomalileri
Koyulaşmış safra sendromu
Maligniteler (hepatoblastom vb)
KARACİĞER İÇİ NEDENLER
İdyopatik Neonatal hepatit
Alagille sendromu
Nonsendromik intrahepatik safra yolları
azlığı
Benign tekrarlayıcı intrahepatik kolestaz
Aagenaes sendromu
Konjenital hepatik fibrozis
Caroli hastalığı
Metabolik Hastalıklar
Tirozinemi
Üre siklus defekti (OTC eksikliği)
Wolman hastalığı
Niemann-Pick hastalığı
Gaucher hastalığı
Galaktozemi
Früktozemi
Glikojen depo hastalığı tip IV
Safra asit metabolizma bozukluğu
Zellweger sendromu
PFIC tip 1, 2, 3
Sitrin eksikliği
Safra asit transport hastalıkları
Rotor sendromu
Dubın-Johnson sendromu
Vasküler hastalıklar
Budd-Chiari sendromu
Perinatal asfiksi
Kardiyak yetersizlik
Mitokondriyal hepatopatiler
Diğer metabolik hastalıklar
Alfa-1 antitripsin yetersizliği
Kistik fibrozis
Hipopituitarizim
Konjenital Hipotiroidi
Neonatal hemokromatozis
Menkes sendromu
Hemofagositik lenfohistiositozis
Parenteral beslenme kolestazı
İnfeksiyöz nedenler
Sepsis (İYE, gastroenterit)
Sifiliz
Toksoplazmozis
Listeriozis
Konjenital viral infeksiyonlar
Sitomegalovirus
Herpesvirus
Koksakivirus
Rubella virus
Hepatit B virus
Parvovirus B 19
HİV 1, 2
Kromozomal hastalıklar
Trizomi 21 (Down sendromu)
Otoimmun hastalıklar
Otoimmun hepatit
Primer sklerozan kolanjit
Fulminan Hepatit (HAV,NANBNC, Wilson)
Diğer Nedenler
Konjenital glikolizasyon defekti
Şok, hipoperfüzyon
İntestinal tıkanıklık
Konstrüktif perikardit
Neonatal lupus
ARC sendromu (artrogripozis)
Not: Ülkemizde en sık görülen hastalıklar kırmızı renkle belirtilmiştir.
Yaş Grubuna Göre:
Yaş gruplarına göre öncelikli hastalıklar değişkendir. Biliyer atrezi sadece yeni doğan
dönemine özgü bir hastalıktır. Başka hiçbir yaş grubunda görülmez. Metabolik-genetik
hastalıklar sıklıkla süt çocukluğu döneminde ortaya çıkmakla birlikte, genetik ekspresyona
bağlı olarak, erişkinler dahil, her yaş grubunda karşımıza gelebilir. Fulminan hepatitler ise,
bağışıklık sisteminin daha güçlü olması nedeni ile, sıklıkla büyük çocukların sorunudur.
Otoimmun hepatit süt çocukluğu döneminde görülmezken, oyun çocukluğundan itibaren her
yaşta, özellikle okul çağı ve ergenlik döneminde karşımıza gelmektedir. Erişkinlerin
otoimmün kökenli en önemli hastalıkları primer biliyer siroz (karaciğer içi küçük safra yollarını
tutar) ve primer sklerozan kolanjite (büyük safra yollarının hastalığı) çocuklarda pek rastlanmaz.
Çocukların otoimmun karaciğer hastalığı hepatosit kökenlidir (otoimmun hepatit). Kronik viral
hepatit B, ülkemiz erişkinlerinin birincil karaciğer nakil nedenidir (%70). Çocuklarımızda ise
öncelikli viral hastalık fulminan hepatit A’dır (Grafik-1).
Grafik-1. EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programı Tanısal Dağılımı (n=158)
Viral
(%4)
Kriptojenik (%5)
KC içi ve dışı
safra yolu hastalıkları (%46)
İkincil Nakil (%7)
Otoimmun (%9)
Biliyer atrezi (%25)
Fulminan (%10)
Metabolik (%19)
Genetik Alt Yapı ve Coğrafyaya Göre:
Coğrafya ve ırksal nedenler de etiyolojik önceliğin belirlenmesinde önemli rol oynamaktadır.
Örneğin batıda en önemli karaciğer nakil nedenlerinden biri olan alfa-1 antitripsin yetersizliği
ülkemiz için önemli bir sorun oluşturmamaktadır (Tablo-3). Ancak ülkemizde akraba evliliği
oranının %14 (İzmir) – 30 (hatta bazı yörelerde %50) gibi yüksek bir oranda saptanması
otozomal resesif geçişli metabolik hastalıkların daha sık görülmesine yol açmaktadır.
EgeÜTF Çocuk Karaciğer Nakil Programının 1/5’ini metabolik hastalıklar oluşturmaktadır
(Grafik-1). Tirozinemi ve galaktozemi ülkemizde süt çocukluğu döneminin en sık rastlanan
metabolik hastalıklardır. Daha büyük çocuklarda ise Wilson hastalığı öne çıkmaktadır.
Otozomal resesif geçişli, kısmen metabolik hastalık olarak kabul edilen progresif familyal
intrahepatik kolestaz (PFIC tip1, 2, 3) ülkemizde giderek daha çok tanınmaktadır. Özellikle
zaman zaman gözlenen akolik dışkı nedeni ile biliyer atrezi ile karışabilmekte ve çok şiddetli
kaşıntılara yol açmasıyla diğer kolestatik süreçlerden ayrılmaktadır. Alagille sendromu her
yaştan tüm intrahepatik kolestazlı hastalarda araştırılmalıdır.
Ülkemizin endemik guatr bölgesi olması her türlü hiperbilirubinemide öncelikle konjenital
hipotiroidiyi düşünmemizi gerektirmektedir. Bu nedenle total ve direk bilirubin ile birlikte tiroid
fonksiyon testleri de rutin olarak değerlendirilmelidir.
ÜLKEMİZ ve NEONATAL KOLESTAZ
Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında öncelikle medikal veya cerrahi tedavi olanakları bulunan
hastalıklar araştırılmalıdır. Ülkemiz koşullarında yaşamın ilk 15 gününü aşan tüm miks
hiperbilirubinemili bebeklerde öncelikle dışlanması gereken hastalıklar ekstrahepatik
biliyer atrezi, galaktozemi, tirozinemi ve konjenital hipotiroididir.
Biliyer atrezi: Neonatal kolestazın ülkemizde ve tüm dünyadaki en sık nedeni, çocukluk çağı
karaciğer nakillerinin de birincil endikasyonu olan ekstrahepatik biliyer atrezidir (Grafik-1).
İntrauterin hayatta başlayıp, doğumdan sonrada devam eden dış safra yollarının ilerleyici
sklerozan inflamasyonu ile karakterlidir. Tanıda gecikme giderek iç safra yollarının da
obliterasyonuna, sekonder biliyer siroza, tablonun hızla kötüleşmesine ve karaciğer naklinin
erkenden, bir yaş altında yapılmasına neden olacaktır. Normal doğum ağırlıklı ve ilk üç ayda
olağan gelişim gösteren kolestazlı bebeklerde öncelikle biliyer atrezi düşünülmelidir. Erken
tanı safra akımının yeniden sağlandığı Kasai (portoenterostomi) operasyonun daha siroz
gelişmeden uygulanmasını sağlayacaktır. Bu nedenle uzamış sarılıklı bebeklerin dışkısı, kan
incelemelerinden önce, daha ilk muayenede mutlak hekim tarafından görülmelidir. Pigmente
dışkı biliyer atrezi tanısını dışlayacaktır. Ülkemizde gerek pratisyen gerekse de çocuk
hekimleri akolik dışkıyı tanımada yetersiz kalmakta ve biliyer atrezi tanısı 7-8. aya kadar
gecikebilmektedir. Sonuç olarak; akolik dışkının gözlendiği her hasta hızla en yakın çocuk
hepatoloji merkezine gönderilmelidir.
Galaktozemi anne sütünü ile beslenmenin en kesin kontrendikasyonlarından biridir.
Tirozinemi ise yaşamın ilk günlerinden itibaren proteinden kısıtlı diyet gerektiren, aksi
takdirde sirozdan hepatosellüler kansere kadar ölümcül komplikasyonlara yol açabilen
protein metabolizma hastalığıdır. Konjenital hipotiroidi ise hem indirek hem de miks
hiperbilirubinemili ile karşımıza gelebilir. Tanı gecikirse ciddi mental gerilik ve boy kısalığına
neden olur. Bu nedenle yaşamın ilk 15 gününden sonra sarılığı süren ve miks
hiperbilirubinemi saptanan yeni doğanlar hızla en yakın çocuk hepatoloji merkezine sevk
edilmelidir. Bu aşamada bebeği ilk gören hekimin sadece total bilirubin değil total ve
direk bilirubini birlikte istemesi büyük önem taşımaktadır.
İDYOPATİK NEONATAL HEPATİT
Neonatal kolestaz ayırıcı tanısında 1980’ler öncesi %60-70 oranında yer alan bu antite
günümüzde %15-20’lere gerilemiştir (Tablo-3). Yeni doğan karaciğerinin her türlü hasara dev
hücre oluşumu ile yanıt vermesi ve yaşamın ilk 3 ayında yapılan karaciğer biyopsilerinde bu
görünümün egemen olması neonatal dev hücreli hepatit tanısının yüksek yanlış pozitifliğini
ortaya çıkarmıştır. Bugün artık moleküler-genetik tanı olanakları ile biliyoruz ki; bu başlık
altında daha önceleri tanınamayan primer safra asit sentez hastalıkları, progresif familyal
intrahepatik kolestaz (PFIC), familyal hemofagositik lenfohistiositosiz (FHLH), neonatal
sklerozan kolanjit, sendromik veya nonsendromik intrahepatik safra yolları azlığı, neonatal
hemokromatozis, sitrin eksikliği gibi metabolik-genetik hastalıklar ve geçici neonatal kolestaz
yer almaktadır. Günümüzde var olan tüm tanı olanakları ile adlandırılamayan ve özellikle
düşük doğum kilolu bebeklerde gözlenen neonatal kolestazın ayırıcı tanısında fizyolojik
kolestaz ve idyopatik neonatal hepatit öncelikli etiyolojik nedenlerdir.
Tablo-3. USA ve EGEÜTF verilerine göre neonatal kolestaz nedenleri
Neonatal Kolestaz Nedenleri
Biliyer atrezi
Kalıtsal kolestatik hast. (PFIC. Alagille send.)
Metabolik kolestatik hastalıklar
İdyopatik neonatal hepatit
Alfa-1 antitripsin eksikliği
TORCH enfeksiyonları
Diğer kolestatik hastalıklar (FHLH, TPN vb.)
USA
(%)
EGEÜTF
(%)
25
25
20
15
10
5
30
24
18
20
1
4
3
KOLESTAZDA KLİNİK BULGULAR
Kolestazın Birincil Klinik Bulguları: Üç ana başlıkta toplanır:
1. Öncelikle deri ve mukozalarda, total bilirubin 2-5 mg/dL’nin üstüne çıktığında skleralarda
belirginleşen ve çoğunlukla ilk fark edilen bulgulardan biri olan sarılık
2. Direk bilirubin atılımına bağlı koyu çay rengi idrar (ilk fark edilen diğer bir bulgu)
3. Safranın bağırsağa geçemediği durumlarda soluk, camcı macunu renginde dışkılama.
Etiyolojik neden ve kolestazın kronikleşmesi 3 ana klinik bulgu dışında daha farklı ve zengin
klinik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar.
Diğer Klinik Bulgular: Yeni doğan kolestazında huzursuzluk, beslenme güçlüğü, kusma ve
hatta konvülsiyon gibi belirtiler tirozinemi, galaktozemi vb. metabolik hastalıkları veya
jeneralize infeksiyonu (sepsis, İYE, ürosepsis) işaret edebilir.
Resim-3. ALAGİLLE SENDROMLU BEBEKLER VE KELEBEK VERTEBRA
Geniş alın, gözlerin ayrık ve derinde lokalizasyonu, küçük alt çene ile birlikte vertebral
(kelebek vertebra), kardiyak anomaliler (VSD, periferik pulmoner stenoz) Alagille sendromunu
düşündürür (Resim-3). Ailesel intrahepatik kolestazın önemli nedenlerinden biri olan bu
sendrom Jagged 1 gen defektine bağlı sendromik safra duraklaması ile karakterizedir.
Genetik geçişin otozomal dominant veya X’e bağlı olabileceği düşünülmektedir. Diğer
dismorfik bulgular kromozomal anomalileri işaret edebilir (trizomi 18, 21).
Organomegali
Kolestazın en standart bulgularından biridir. Öncelikle hepatomegali gelişir. Kolestatik
sürecin kronikleşmesi giderek siroza, portal hipertansiyona ve splenomegaliye neden olur.
Metabolik-genetik hastalıklar portal hipertansiyon olmaksızın normalden biraz daha sert
karaciğer ve dalak büyüklüğüne neden olabilir. Biliyer atrezi ise yaşamın ilk iki ayı içinde
gelişen sekonder biliyer siroz nedeniyle oldukça sert, kenarı düzensiz, yüzeyi pürtüklü, diğer
tüm kolestaz nedenlerinden daha ciddi hepatomegaliye yol açar. Geçici neonatal kolestaz
normal kıvamda, düzgün kenarlı hepatomegali ile karşımıza gelir. Tüm bu klinik bulgular
kesin tanı için diğer laboratuvar verileri ile birlikte yorumlanmalıdır.
Kaşıntı
Kronik intra ve ektrahepatik kolestazın sık rastlanan ve yaşam konforunu en fazla bozan
belirtilerinden biridir. Şiddeti günlük aktiviteyi etkilemeyen düzeylerden, gece uyutmayan,
intihara yol açabilecek düzeylere kadar değişir. Nasıl oluştuğu tam bilinmemekle birlikte,
myelinize olmamış subepidermal serbest sinir uçlarının hiperkolemi (serum safra tuzu artışı)
sonucu uyarılması en sorumlu mekanizma olarak kabul edilmektedir. Son yıllarda santral
nörojenik mekanizmalar ve opioid reseptör sistemleri üzerinde çalışılmaktadır. Kolestazda
opioid reseptör düzeyleri azalır ve methionin enkefalin, lösin gibi kan-beyin bariyerini
geçebilen
endojen
opioidlerin
serum
düzeyleri
yükselir.
Preliminer
çalışmalar
antihistaminiklere yanıtsız kolestaz kaşıntısında naloksan, nalmefen gibi opioid reseptör
antagonistlerinin tedavi edici etkilerini ortaya koymaktadır. Bu veriler, periferik ağrının aferent
yolu opioid reseptörlerinin uyarılmasında safra tuzlarının etkisini de ortaya koymaktadır.
Resim-4. KRONİK KAŞINTILI HASTALARDA EKSKORİASYON VE LİKENİFİKASYON
Kaşıntı deride ekskoriasyonlar, ikincil enfeksiyonlar, uyku bozukluğu, dikkat eksikliği, okul
başarısında düşüklük, hiperkinezi ile enerji kaybı ve giderek malnütrisyon gelişimi gibi yan
etkilere sahiptir. Kronik kaşıntı eller, ayaklar, kaşınan bölgelerde derinin kalınlaşmasına
(likenifikasyon), vitiligo benzeri lokal renk açılmalarına neden olur (Resim-4). Çocukluk çağı
kolestatik hastalıkları içinde en fazla kaşıntıya yol açanlar, serum total/direk bilirubin
düzeylerinden bağımsız olarak Alagille sendromu ve PFIC tipleridir. Bazı biliyer atrezili
hastalarda da yüksek serum total/direk bilirubin düzeylerinde kaşıntı ortaya çıkabilmektedir.
Tüm dekompanze sirozlu hastalarda total bilirubin düzeylerinin 40-60-80 mg/dL gibi çok
yüksek düzeylere ulaşması, her türlü tıbbi tedaviye dirençli ciddi kaşıntıya neden olmaktadır.
Hiperlipidemi
Kolesterol safra tuzu sentezinin ana metabolitidir ve vücuttan sadece safra yolu ile
atılmaktadır. Kolestaz nedeni ile safra tuzu sentezi azalır, kolesterolun metabolik yıkım veya
ekskresyonu bozulur. Bu nedenlerle hiperkolesterolemi çoğu kolestatik sürecin tipik
biyokimyasal bulgusudur. Kolestazda çoğunlukla lipoprotein-X olarak adlandırılan formda
bulunmaktadır. Serum düzeyleri 1000-4000 mg/dL’ye kadar yükselebilir ve kardiyovasküler
hastalık riski oluşabilir. Özellikle Alagille sendromlulularda bu risk daha belirgindir. Tedavide
kolestramin etkisizdir, diğer lipid düşürücüler de hepatotoksisite nedeniyle önerilmez. Kesin
çözüm primer hastalığın tedavisi ile olanaklıdır.
Ksantomlar
Safra akımının bozulması, kolesterol başta olmak üzere, tüm safra bileşenlerinin sistemik
dolaşıma kaçmasına ve serum lipoprotein, kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olur .
Plazma fosfolipid düzeyinin artışı hepatositte kolesterol sentezini uyarır. Lesitin-kolesterol
açiltransferaz aktivitesinin düşmesi de hiperkolesterolemiye katkıda bulunur. Sistemik
dolaşıma geçen kolesterol dermiste depolanır. Özellikle eklem yüzlerini tutan bu depozitler
ksantom olarak adlandırılır (Resim-5). Tıkayıcı tip kolestazda daha sıktır ve 1-2 ay gibi kısa
sürede ortaya çıkabilir. Bu depozitler aynı zamanda müköz membranlar ve arter duvarlarına
da yerleşir. Bu nedenle uzamış kolestazlı çocuklar ateroskleroz riski altındadır.
Resim-5. Dizlerde ve gluteuslar arasında ksantom plakları (kolesterol depozitleri)
Bitkinlik, Halsizlik ve Kronik Anselopati
Safra ile atılması gereken moleküllerin bağırsak yerine sistemik dolaşıma geçmesi ve giderek
karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonunun bozulması toksik bir tabloya neden olur. Halsizlik,
bitkinlik ve kronik ansefalopati bu tablonun en önemli bulgularıdır. Kolestatik hastaların
%80’ine yakınını ilgilendiren bitkinlik, halsizlik kronik hastalık süreci ile açıklanamamaktadır.
Kolestazın sebep olduğu santral sinir sistemi opioid tonus artışı ve nörotransmisyon
bozuklukları diğer sorumlu mekanizmalardır. Hipotalamo-hipofizo-adrenal aks ve serotonin
yolağının fonksiyonel bozuklukları da toksik tablonun diğer sorumlularıdır. Ayrıca kronik
kaşıntının sebep olduğu uykusuzluk, kronik hastalık anemisi ve malnütrisyonda halsizlik ve
bitkinliğe katkıda bulunmaktadır. Kolestazlı çocuğun oyundan vazgeçerek yatağına dönmesi,
günün büyük kısmını uyuyarak geçirmesi bitkinlik, halsizlik ve toksik ansefalopatinin en
önemli göstergeleridir. Kronik ansefalopati bebeklik döneminden itibaren her yaşta görülebilir.
Ancak bebeklikte bu tablonun saptanması güçtür ve ciddi klinik deneyim gerektirmektedir.
Büyük çocuklarda dikkat eksikliği, konsantrasyon güçlüğü, okul başarısında gerileme,
anlama ve yorumlama sorunları ile karşımıza gelebilmektedir.
Gelişme Geriliği
Kronik kolestazın ana klinik bulgularından biridir. Yağ ve yağda eriyen vitaminlerin emilim
bozukluğu, iştahsızlık, yağ kaybını en aza indirebilecek diyet programının yokluğu en önemli
sorumlulardır. Sindirilmeyen ve emilemeyen yağlar kolonda kolonik sekresyon ve ishale
neden olurken, kalori kaybına da yol açar. Ayrıca primer hastalığın oluşturduğu
hiperkatabolik süreç protein ve kalori gereksinimini artırır. Bu gereksinimlerin yeterince
karşılanamaması önce kilo kaybı ile akut malnütrisyona, giderek kronik malnütrisyona ve boy
kısalığına neden olur. Bilim Dalımızın bir çalışmasında sirotik hastalarda malnütrisyon oranı
%66.6 olarak saptanmıştır. Karaciğer önemli bir endokrin organ olarak büyüme hormonunun
anabolik çalışanları IGF-1 ve IGF-BP1,2,3’ün sentez yeridir. Son dönem kolestatik hastalarda
protein sentez kusuru sonucu IGF-1 ve IGF-BP sentezleri azalmakta ve yanıt olarak büyüme
hormon düzeyleri yükselmektedir. Sonuçta büyüme hormon direnci oluşmakta, büyüme
paterni ve vücut kompozisyonu bozulmaktadır. Ayrıca beyin büyümesi, mental gelişim ve
bilişsel fonksiyonlarda olumsuz etkilenebilmektedir.
Osteoporoz
İntestinal lümende safra yetersizliği emilemeyen yağların atılımına ve parlak, soluk renkte
yağlı dışkılamaya neden olur. Ciddi yağ malabsorpsiyonu emilemeyen yağların ince bağırsak
lümenindeki kalsiyumu bağlamalarına ve kalsiyum sabunları oluşumuna yol açar. Sonuçta
soluk renkte ve daha sert bir dışkılama ortaya çıkar. Giderek vitamin D ve kalsiyum emilim
bozuklukları osteopeni veya rahitise, süreç uygun tedavilerle kontrol altına alınamazsa ciddi
osteoporoza neden olur. Yağ malabsorpsiyonunun minimuma indirebilmesi gündelik diyette
yer alan uzun zincirli yağ asitlerine, intestinal emilim için safra tuzu gerektirmeyen orta zincirli
yağ asitlerinin eklenmesi ile olanaklıdır.
Yağda Eriyen Vitamin Eksiklikleri
Vitamin A,D,E,K’nın intestinal emilimi için safra asitleri mutlak gereklidir. Kolestatik
hastalarda yeterli destek sağlanmazsa 4-12 ay içinde biyokimyasal ve klinik olarak vitamin
eksiklikleri ortaya çıkar. Kolestatik süreçte en sık rastlanan vitamin E eksikliğidir (%50-75).
Bunu %60 sıklıkla vitamin D, %35-70 oranında vitamin A ve en düşük oranda da (%25)
vitamin K eksiklikleri izler.
Vitamin A görme işi, glikoprotein sentezi, hücre diferansiyasyonu, epiteliyal bütünlük üzerine
etkilidir. Eksikliğinde gece körlüğü, retinopati ve keratomalazi gibi korneada geri dönülmez
hasarlar ortaya çıkar. Kolestatik hastaların serum vitamin A düzeyleri ile izlenmesi her zaman
gerçeği yansıtmamaktadır. Yüzde 80’i karaciğer Ito hücrelerinde depolandığından serum
düzeyleri normal veya yüksek olsa bile hastada eksiklik bulunabilir. Rutin oftalmolog bakısı
eksiklik için yol gösterici olabilir.
Vitamin D, diyetle D2 formunda alınırken, deride güneş altında D3 formu sentezlenir. Her iki
formda karaciğerde 25 hidroksilasyona uğrar. Kolestazda D2 formunun emilimi bozulurken,
25 hidroksilasyon bozulmaz. Ancak hidroksilasyon sonrası taşınmayı sağlayan D vitamin
bağlayıcı protein düzeyi karaciğer sentez kusuru nedeni ile yetersizdir. Sonuçta kolestatik
hastalar için en doğal kaynak D3 formudur. Ancak kronik hastalık süreci ve hastane yatışları
güneşten yeterince yararlanmayı engeller. Kolestatik çocukların %30’unda radyografik olarak
rikets saptanırken, %80’inde kemik mineral dansitesi düşük bulunur. Oluşan osteopeniden
kalsiyum malabsorpsiyonu yanı sıra magnezyum eksikliği de sorumlu tutulmaktadır. Bu
nedenle kolestatik hastalar serum Ca, Mg, fosfor, ALP, parathormon düzeyleri, el bilek grafisi
ve kemik mineral dansimetre ölçümleri ile izlenmelidir.
Vitamin E, en hidrofobik ve en fazla safra asit gereksinimi olan vitamindir. Oral desteğe
karşın %50-80’lere varan oranlarda eksiklik saptanabilmektedir. Sinir, kas ve iskelet
sisteminin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün devamlılığında önemli rollere sahiptir.
Eksikliği durumunda hiporefleksi, ataksi, denge, koordinasyon ve derin duyu bozukluğu,
oftalmopleji, retinal disfonksiyon gibi dejeneratif ve progressif nöromuskuler bozukluklar
ortaya çıkar. Eksikliğin zamanında giderilememesi bu bulguların kalıcı olmasına yol açar.
Vitamin E ayrıca antioksidan özelliği nedeni ile hücre membranlarını serbest oksijen
radikallerinin saldırısından korur. Kronik kolestazda Cu, Mn gibi oksidanların birikimine
vitamin E eksikliği de eklenirse karaciğer hasarı giderek ağırlaşabilir. Ayrıca immun
fonksiyonlarda da inhibisyon gelişebilir.
Vitamin K, pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX, X ve protein C, protein S sentezinde rol oynar.
Kronik kolestazda öncelikle protrombin zamanında uzama (INR’nin artması veya aktivasyonun
%80’nin altında olması) ortaya çıkar. Hastalığın son döneme girmesi ile APTZ’de de uzama
görülür.
KOLESTAZDA LABORATUVAR DEĞERLENDİRME
Kolestatik sürecin patognomonik veya prognostik olarak anlamlı bir biyokimyasal belirteci
yoktur. Tek bir testle neonatal hepatiti biliyer atreziyiden ayırmak olanaklı değildir. Elimizde
var olan çok sayıdaki biyokimyasal testler ancak kolestazın özel nedenlerini belirlemeye,
karaciğer fonksiyon bozukluğunu saptamaya ve izlemeye yardımcı olmaktadır (Tablo-4). Bu
nedenlerle kolestatik hastaların tanısında tüm verilerin sentezi esastır. Bazı özgün
testler hastalığın varlığına rağmen her zaman tanıyı işaret etmeyebilir. Örneğin;
galaktozemili bir bebek çok kusuyorsa veya galaktoz içermeyen laktozsuz bir mama ile
besleniyorsa idrarda indirgen şeker testi negatif çıkabilir. Bu durumda kesin tanı için eritrosit
içi galaktoz-1 fosfat uridil transferaz aktivitesi tayin edilmelidir.
Alfa-1 antitripsin eksikliğinde serum düzeyleri her zaman düşük olmayabilir. Tanı anında
eşlik eden sistemik bir enfeksiyon akut faz yanıtı olarak, alfa-1 antitripsin düzeyini geçici
olarak yükseltebilir. Bu nedenle genotip ile değerlendirilmelidir. Sağlıklı bireyler PiMM
genotipine sahiptir. Heterozigot veya homozigot Z genotipi karaciğer hastalığını işaret eder.
Serum aminoasit kromatografisinde saptanan yüksek metionin, tirozin düzeyleri her zaman
tirozinemiyi işaret etmeyebilir. Ağır karaciğer hastalığının göstergesi olabilir. Kesin tanı için
idrarda süksinil aseton veya süksinil asetoasetat pikleri görülmelidir.
Kistik fibrozis düşünülen bir bebek 2-3 aydan küçükse veya ciddi malnütrisyonu varsa,
yeterince terleyemediğinden, ter Na+, Cl- ölçümleri tanıda yetersiz kalacaktır,
Gama-glutamil transpeptidaz (GGT) safra kanalcığı ve safra ağacı epitelinde lokalize bir
enzimdir. Biliyer atrezi, Alagille sendromu, alfa-1 antitripsin eksikliği, idyopatik neonatal
hepatit gibi pek çok kolestatik hastalıkta yüksek bulunur. Ciddi kolestazlı bir hastada GGT
normal bulunursa öncelikle PFIC tip 1, 2 düşünülmelidir.
Tablo-4. KOLESTAZ TANISINDA KLİNİK ve LABORATUVAR DEĞERLENDİRME
Klinik değerlendirme
Hastalık öyküsü, akraba evliliği, fizik bakı bulguları,
dışkı rengi, göz dibi bakısı
Bilirubin ölçümü
Total / direk bilirubin (+ serum safra asit düzeyi)
Hepatoselüler - biliyer göstergeler
ALT, AST, GGT, Alkalen fosfotaz (ALP)
Karaciğer fonksiyon testleri
Albumin, kan şekeri, amonyak, kolesterol, üre
protrombin zamanı (INR, % aktivite)
Bakteriyel
Kan , idrar kültürü
Viral
TORCH serolojisi
HAV IgM,
HBsAg, AntiHBc IgM, HBV-DNA
CMV IgM, CMV antijenemi, CMV-DNA
Parvo V IgM, Parvo V-DNA
EBV-VCA IgM, EBV-DNA
Anti HIV 1, 2
Metabolik
Alfa-1 antitripsin genotip tayini
Serum ferritin
Serum alfafötoprotein
Ter testi, CF mutasyon analizi
İdrarda indirgen şeker
İdrar organik asitleri
İdrar safra asitleri
Serum aminoasit kromotografisi
Serum seruloplazmin, Cu
24 saatlik idrarda Cu
Laktik, pirüvik asit, kan gazı, amonyak
Otoimmun
Protein elektroforezi, serum Ig düzeyleri,
ANA, ds-DNA, critidia DNA, AMA, LKM, SMA, SLA,
Anti T ve Anti M
Endokrin
TSH, fT3, fT4
ACTH, kortizon
Hipofizer testler
Vasküler
Tele, EKG, EKO, portal Doppler USG
Genetik
Kromozom analizi, mutasyon analizleri
KC içi ve dışı nedenlerin ayrımı
Konvansiyonel ve portalDoppler USG
HİDA sintigrafisi (esansiyel değil)
Karaciğer biyopsisi
Karın BT, MR anjio, MRCP, Kraniyal MR
ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi)
Eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi
Diğer
Kemik iliği aspirasyonu veya biyopsisi
Serum safra asit düzeyi kolestatik hastalık ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaz. Çünkü
hemen hemen tüm kolestatik hastalıklarda yükselmiştir. Ancak düşük saptanması doğumsal
safra asit sentez defektini işaret eder.
Serum alfa fötoprotein (AFP) düzeyinin yüksekliği (>30-50.000IU/L) öncelikle tirozinemi ve
eşlik eden HCC’yi akla getirmelidir. Ancak diğer kolestatik süreçlerde de, tirozinemideki
kadar olmasa da, anlamlı yükseklikler saptanabilir. Özellikle fulminan hepatitte rejenerasyon
kriteri olarak yüksek düzeylerde bulunur. Bu yüksekliğe serum fosfor düşüklüğünün eşlik
etmesi iyi prognostik gösterge olarak kabul edilmektedir. Rejenerasyon için yoğun ATP
kullanımı serum fosfor düzeylerinin 1 mg/dl’nin altına inmesine yol açmaktadır.
Niemann-Pick, familyal HLH tanısı için kemik iliği aspirasyon veya biyopsisi gereklidir.
Familyal HLH, kemik iliği ve hatta karaciğer nakil sonrası eksplant değerlendirilmesiyle bile
tanınamamaktadır. Tanısal güçlükleri aşmak için perforin ve özellikle ülkemizin doğusunda
daha sık rastlanan syntaxin (11) gen mutasyonları araştırılmalıdır.
Ağır nörolojik bulgularla gelen kolestatik hastalarda mitokondriyal hepatopatiler ve yağ asidi
oksidasyon defektleri öncelikle düşünülmelidir.
RADYOLOJİK TANI ARAÇLARI
Ultrasonografi: Kolestatik süreçlerin hızlı ve doğruya en yakın ön değerlendirilmesinde ve
izleminde çok önemli bir tanı aracıdır. Kistik ve solid yapıların ayırıcı tanısında yol
göstericidir. Ancak nodüler parankimin HCC’den ayrılmasında yetersizdir. Açlıkta safra
kesesinin yokluğu biliyer atreziyi düşündürebilir ancak kesenin varlığı bu tanıyı dışlamaz.
Portal Doppler USG portal hipertansiyon tespiti ve izleminde vazgeçilmez bir tanı aracıdır.
Ayrıca biliyer atreziye eşlik eden vasküler ve situs anomalilerinin saptanması, vasküler
karaciğer patolojilerinin tanınmasında da önemli bir yol göstericidir.
Karın Tomografisi: Karaciğerin primer (hepatoblastom, HCC) veya metastatik tümörlerinin
tanı ve izleminde önemlidir. Spiral veya multi-slice kontraslı çalışmalar daha doğru sonuca
ulaşmamızı sağlar.
Manyetik Resonans Görüntüleme (MRG): Doğrudan karaciğer MRG, MR anjiyo, portografi
veya MRCP (MR kolanjiopankreotikografi) şeklinde kullanılabilir. Ancak uyutulmalarına karşın
özellikle bebeklerin hareket artıfaktı çocukluk çağında tanısal etkinliğini düşürmektedir.
Kraniyal MRG: Wilson hastalığı ayırıcı tanısında rutin olarak kullanılmaktadır. Tüm kolestatik
süreçler, vücuttan tek atılım yolu safra olan manganın ekstrapiramidal sistemde birikimine yol
açmaktadır. Santral sinir sistemindeki birikimin bakır veya mangandan hangisine ait
olduğunu ortaya koyabilmekte ve ciddi tanısal destek sağlamaktadır.
ERCP (endoskopik retrograt kolanjiopankreotikografi): Çocukluk çağında erişkinler kadar sık
kullanılmamakla birlikte sklerozan kolanjit tanısında altın standart tanı aracıdır. Özellikle
uygulayıcının deneyim zenginliği tanısal destek için çok önemlidir.
Hepatobiliyer sintigrafi: Biliyer atreziyi tıkanma oluşturmayan diğer kolestatik hastalıklardan
ayırmak için technetium ile işaretli iminodiasetik asit analogları kullanılarak yapılan bir
çalışmadır. Etkinliği artırmak için çalışma öncesi 5 gün fenobarbital (5 mg/kg/gün) kullanımı
önerilmektedir. İzotopun hepatosit tarafından tutulumunun bozulması ve bağırsağa geçişin
saptanması neonatal hepatit veya ağır kolestatik süreçleri işaret edebilir. Bağırsağa pasajın
olması biliyer atrezi tanısını %100 dışlarken, olmaması biliyer atrezi için ancak %60 oranında
spesifiktir. Bu nedenle kullanımı giderek azalmaktadır.
Laparoskopik/Laparotomik eksploratris cerrahi ve introperatif kolanjiografi: Neonatal
kolestaz ayırıcı tanısında diğer tanı yöntemleri ile biliyer atrezinin tam dışlanamadığı tüm
durumlarda uygulanmalıdır. İntraoperatif kolanjiografide kontras maddenin bağırsağa geçişi
biliyer atrezi tanısını kesinlikle dışlar. Ve PFIC, alfa-1 antitripsin eksikliği gibi hastalıklar
gündeme gelir. Eğer geçiş saptanmazsa tanı biliyer atrezidir ve aynı seansta Kasai
operasyonuna geçilir.
KARACİĞER BİYOPSİSİ: Deneyimli bir patolog kolestatik süreçleri %90-95’e varan bir
doğruluk oranıyla tanıyabilir. Biyokimyasal testlerde olduğu gibi, histopatolojide de dev hücre
formasyonu, hepatosit balonlaşması, lobüler yapının bozulması gibi nonspesifik bulgular tanı
karmaşasına neden olur. Bu noktada çözüm, hepatolog ve patoloğun ve hatta çocuk
cerrahının mikroskop başında buluşması, klinik ve histopatolojik özelliklerin aynı anda
karşılıklı tartışılmasıyla olanaklıdır. Bu anlamda kolestatik hastalıkların ayırıcı tanısı ciddi
bir takım çalışmasını gerektirmektedir.
Biliyer atrezi tanısal açıdan zaman kaybına tahammülü olmayan bir süreçtir. Hasta
başvurusunun 2. maksimum 3. gününde ameliyathanede olmalıdır. Bu nedenle biyopsinin
yapıldığı gün değerlendirilmesi esastır. Çocuk hepatoloji pratiğinde günlerce biyopsi
sonucunun beklenmesi gibi bir durum yoktur. Bu organizasyonun kurulamadığı koşullarda
bebek derhal ileri merkeze sevk edilmelidir.
Wilson hastalığında çeşitli histopatolojik bulgular tanıyı düşündürse de altın standart kuru
bir gram karaciğer dokusunda 250μgr ve üstünde bakır saptanmasıdır. Diğer kolestatik
süreçlerde de yüksek bakır seviyeleri saptanabilir. Ancak bu yükseklik Wilson hastalığı
düzeyinde değildir.
Fulminan hepatit seyrinde ciddi hemorajik diyatez varlığı biyopsiyi olanaksız kılar. Ancak
juguler venden yapılan denemelerde yetersiz materyal gelmesi bu olasılığı kısıtlar. Ayrıca
kanamaya eğilimi olan bir hastanın tanı için riske edilmemesi tıbbi etik açısından daha
anlamlıdır. Öncelikle hastanın yaşama dönmesi beklenmelidir. Tanısal girişimler fulminan
Wilson’lu hastalarda olduğu gibi daha sonra da uygulanabilir.
KOLESTATİK HASTALARDA TEDAVİ
Kolestazla giden karaciğer hastalıkları, diyetsel, medikal ve/veya cerrahi tedavi şansı
olabilen, tanı gecikmesinde sekonder biliyer siroz gibi geri dönülmez bir hasara yol açabilen
ve her yaş grubunda yüksek morbidite ve mortalite gösteren hastalıklardır. Kolestatik
hastalıklarının tedavisinde ilk ve en önemli basamak doğru tanının olabildiğince erken,
hasta hırpalanmadan ve malnütrisyona girmeden konmasıdır.
Kolestatik karaciğer hastalıklarında tedavi modelleri şu şekilde sıralanabilir;
A) Temel soruna yönelik tedaviler
1. Spesifik medikal tedaviler
Sepsis, İYE vb. bakteriyel enfeksiyonlarda uygun antibiyoterapi
Galaktozemi, tirozinemi vb. metabolik süreçlerde uygun diyet tedavisi
Konjenital hipotiroidide L-tiroksin tedavisi
Otoimmun hepatitte steroid, azatiopirin, mikofenolat mofetil vb. immunsüpresifler
Wilson hastalığında şelasyon tedavisi
Fulminan hepatitte etkin yoğun bakım tedavisi
2. Cerrahi tedavi
Biliyer atrezide ilk 8 haftada Kasai operasyonu
Koledok kistinde eksizyon operasyonu
Konstrüktif perikarditte perikardiyektomi
Karaciğer yetmezliğinde karaciğer nakli
B) Kolestaza yönelik genel tedaviler
1. Safra akışını güçlendirici (koleretik) tedaviler
2. İlerleyici ve tedaviye dirençli kaşıntının kontrol edilmesi
3. Yağda eriyen vitaminlerin desteği
4.Yağ malabsorpsiyonu ve kronik kolestatik hastalığa bağlı beslenme bozukluğunun,
büyüme geriliğinin kontrol edilmesi
5. Kronik hastalığa bağlı emosyonel sorunların önlenmesi ve tedavisi
Koleretik ajan olarak kullanılan ursodeoksikolik asit (UDCA), tauroursodeoksikolik asit
(TUDCA) ve fenobarbital safra asitlerinin safraya geçişini ve safra akışını güçlendirerek
hepatosit membran stabilizasyonu sağlarlarken, mitokondriyal permeabilite artışına da engel
olurlar. Sonuçta safra asitlerinin toksik etkileri olabildiğince sınırlandırılmaya çalışılır.
Ursodeoksikolik Asit
UDCA siyah ayıların ana safra asididir ve yüzyıllardır geleneksel Çin ve Japon tıbbında safra
kesesi ve karaciğer hastalıklarında kullanılmaktadır. İnsan safra asit havuzunda %3’den
daha düşük bir oranda bulunan UDCA primer safra asiti kenodeoksikolik asitten kolon
bakterilerinin etkisiyle oluşmaktadır. Hidroksil grubunun α pozisyonundan β’ya geçirilmesi
hidrofobik safra asidinin hidrofilik (suya eriyebilir) hale dönüşmesine ve daha az toksik
olmasına neden olmaktadır. UDCA aslında ince bağırsakta miçel oluşumu ve solubilizasyonu
yönünden etkin bir safra asidi değildir ve ince bağırsaktan da iyi emilemez.
UDCA’nın Etki Mekanizmaları
1. Oral alınan UDCA terminal ileumda hidrofobik endojen safra asitlerinin emilimini engeller.
Safra asit havuzundaki oranı %2-3’lerden %40’lara ulaşır.
2. Hepatosit içinde non-toksik hidrofilik safra asidinin birikimi hasarı azaltır ve membran
bütünlüğünü sağlar (Hepatoprotektif etki).
4. Hücre ölümünün ilk basamağı olan mitokondriyal permeabilite değişikliğini engeller.
5. Biliyer epitelden hızlı emilir ve karaciğere geri döner
3. Mitokondriyal oksidatif fosforilizasyonu düzeltir. (kolehepatik
dolaşım), hiperkolerezise
neden olur (Koleretik etki).
6. Biliyer epitelden Cl- salgılatır ve HCO3’dan zengin safra akımına neden olur.
7. Karaciğerin reseptöre bağlı LDL alımını artırır, kolesterolun safraya geçişini ve bağırsaktan
kolesterol emilimi azaltır. Sonuçta kolesterol düşürücü bir etki oluşturur.
8. Koleretik etkisi ve safra asit havuzunu değiştirmesi nedeni ile antipruritik etkilidir.
9. İmmunmodulatuvar bir ajandır. Sağlıklı hepatositler HLA klas 1 ve 2 antijenleri eksprese
etmezler. Kolestaz varlığında HLA klas 1 antijen ekspresyonu ve ardından sitotoksik T hücre
bağımlı hepatosit yıkımı gerçekleşir. İn-vitro çalışmalar UDCA’nın HLA klas 1 antijen
ekspresyonunu inhibe ederek hasarı minimuma indirdiğini ortaya koymaktadır.
UDCA öncelikle erişkinlerde primer biliyer siroz (PBS) ve çocukluk çağında herediter safra
asit sentez bozukluklarının temel ilacıdır. Kaşıntının ve AST, ALT, GGT, ALP, bilirubin gibi
biyokimyasal parametrelerin azalmasına, fibrozisin gerilemesine neden olur. Çocuklarda 1530 mg/kg/gün ve iki dozda kullanımı önerilmektedir. Primer/sekonder sklerozan kolanjit, kistik
fibrozise bağlı biliyer siroz, Alagille sendromu, progressif familyal intrahepatik kolestaz
(PFIC), TPN’ye bağlı kolestaz, Kasai sonrası biliyer atrezi gibi primer kolestatik
hastalıklarının olmazsa olmaz tedavi aracıdır. Ayrıca fulminan, toksik, metabolik veya
otoimmun zeminde gelişen tüm kolestatik süreçlerde de tanıdan sonra derhal başlanmalıdır.
Bilim Dalımızda geçici veya kronik tüm kolestatik süreçlerde maksimum 20 mg/kg/gün dozda
kullanılmaktadır. Kaşıntının hafiflemesinde çok etkili olmamakla birlikte 2-6 ay içinde
biyokimyasal düzelmeler sağlayabilmektedir (Tablo-5). Bilirubin ve GGT değerlerindeki
gerilemeler ise bir yıla kadar uzayabilmektedir.
Tablo-5. Kolestatik hastalarda ursofalk tedavisinin ilk üç ay sonuçları (n=20)
Başlangıç
3.ay
16.1 ± 11.2
(2.2-42)
11.1 ± 9.2
(0.8-38)
154.5 ± 348.1
(18-1524)
121.3 ± 113.2
(21-512)
ALP (IU/L)
847 ± 387
(341-1448)
742 ± 256
(123-1212)
ALT (IU/L)
124.1 ± 111.3
98.1 ± 109.9
EgeÜTF verileri
Bilirubin (mg/dl)**
GGT (IU/L)**
(18-447)
(21-411)
**Bilirubin ve GGT düzeyleri arasında istatistiksel farklılık p<0.01
Fenobarbital: Pek çok kolestatik karaciğer hastalığında koleretik ve antipruritik etkisi nedeni
ile kullanım alanı bulmaktadır. Safra asit bağımlı safra akışı, hepatik mikrozomal enzim
indüksiyonu, hepatik Na+K+ ATPaz aktivitesi üzerine olumlu etkileri vardır. Serum bilirubin ve
safra asit düzeylerini düşürür. Mikrozomal enzim indüksiyonu ile vitamin D metabolizmasını
etkilemesi, emosyonel, depressif değişikliklere yol açması olumsuz yönleridir. Günümüzde
eskiye göre daha az sıklıkta kullanılmaktadır.
Glukokortikoidler: Yüksek doz İV metil prednisolon safra akımını stimule eder. Asya
ülkelerinde Kasai operasyonu sonrası tüm biliyer atrezililerde rutin olarak kullanılmaktadır.
Ancak uzun süreli kullanımı anlamlı bir yarar sağlamamaktadır.
Kolestramin: anyon bağlayıcı bir reçine olarak safra asitlerini, kolesterolu, çeşitli ilaçları ve
barsak lümenindeki toksik bazı ajanları bağlama özelliğindedir. Enterohepatik safra asit
dolaşımını bozması nedeni ile de özellikle intrahepatik kolestazın uzun dönem tedavisinde
önerilmektedir. İntraluminal safra asitlerinin bağlanması ve dışkı ile atılımının artması, negatif
‘’feedback’’ etki ile karaciğerde kolesterolden safra asit sentezini artırır ve LDL kolesterol
klirensini hızlandırır. Bu tedavi ile çoğu kolestazlı hastada safra asit düzeyleri anlamlı geriler.
Günde kilo başına 250-500 mg’lık dozlarda safra akımının maksimum olduğu kahvaltı öncesi
ve sonrasında kullanılır. Günde 2-3 dozda diğer öğünlerde de kullanılabilir. Hastanın diğer
medikasyonları bu reçineden 2 saat önce veya sonra verilmelidir.
Kolestaz hiperkolesterolemisinde lipid düşürücü olarak kolestramin ve UDCA’nın yanı sıra
kolesterol sentezini bloke edici ve UDCA ile sinerjitik etki gösteren lovastatin ve simvastatin
gibi ajanlarda kullanılabilir. Ancak hepatoksik etkileri nedeni ile familyal veya nonfamilyal
hiperkolesterolemi tablolarına göre daha az kullanım alanı bulmaktadır.
Kaşıntıda en sık kullanılan ajanlar: Oral safra asit bağlayıcı reçineler (kolestramin),
fenobarbital, rifampisin, UDCA ve karbamazepindir. Soğuk banyolar, lokal steroidler,
nemlendiriciler, topikal anestetikler, antihistaminikler, sedatifler de kaşıntının azaltılmasında
bir ölçüde etkilidir. Plazmaferez, ultraviyole ışınları diğer tedavi seçenekleridir. Ancak radikal
çözüm, karaciğer yetmezliğinin geliştiği durumlarda, karaciğer naklidir.
Rifampisin kaşıntının azalmasında fenobarbitalden daha etkilidir ve hepatik mikrozomal
enzim indüksiyonu ile yarar sağlamaktadır. Erişkin ve çocuklarda hepatotoksisite
oluşturmaksızın 10 mg/kg/gün dozunda önerilmektedir. Çok ciddi kaşıntılı olgularda
difenhidramin, hidroksizin gibi antihistaminklerden, sedatif etkileri nedeni ile kısmi yarar
sağlanabilmektedir.
Opioid Antagonistleri
Kolestaza bağlı kaşıntıda artmış santral opioid tonusu sorumlu tutulmakta ve naloksanla
yapılan çalışmalarda anlamlı iyileşmeler gözlenmektedir. Ancak naloksanın yarı ömrünün
kısa olması, 24 saat infüzyon gerektirmesi ve geri çekilme belirtilerinin ağır olması
kullanımını sınırlandırmaktadır.
Parsiyel Safra Diversiyonu
Cerrahi olarak ince bağırsağın 10-15 cm.lik bir kısmının safra kesesinin tepesinden deriye,
dışarıya ağızlaştırılmasıdır. Medikal tedaviye yanıtsız çok ciddi kaşıntıları olan PFIC’li ve
Alagille sendromlu çocuklarda sınırlı sayıda uygulamalar bildirilmektedir. Toksik safranın
dışarıya alınması ile kaşıntıda, karaciğer enzim testlerinde ve hatta fibroziste gerileme
sağlandığı bildirilmektedir.
KOLESTAZDA BESLENME ve DESTEK TEDAVİLERİ
Akut, geçici sorunlar dışında kronik kolestatik hastalıklar malabsorptif, hiperkinetik ve zorunlu
izlem gerektiren süreçlerdir. Her hasta beslenme programı ve destek tedaviler açısından
ayrıntılı olarak ele alınmalı ve temel çerçeve içinde bireysel tedavi programları ile izlenmelidir
(Tablo-6).
Kalori Gereksinimi
Kolestazlı hastaların kalori gereksinimi, artmış bazal metabolizma hızı ve yağ emilim
bozukluğu nedeni ile normalden fazladır. Verilecek kalori miktarı ideal kiloya göre (boya göre
50 persantilin ağırlığı) %25 daha fazla olmalıdır. Bebeklerde karbonhidrat kaynağı laktozdan
glukoz polimerlerine, maltodekstrine kaydırılmalıdır. Öncelikle oral beslenme seçilmeli,
gerekirse gece nazogastrik infüzyon uygulanmalıdır. Portal hipertansif gastropati veya
özefagus varislerinin varlığı nazogastrikle beslenmeye engel değildir. Bilim Dalımıza
başvuran tüm kolestatik hastalar ilk visitten itibaren, giderek basamak basamak artırılarak,
140-150 kcal/kg’lık diyetlerle, gerekirse enteral ürün desteğinde izlenmektedir. İlk aylar içinde
nakil gerektiren hastalar ise santral kateter takılarak parenteral ve enteral kombine beslenme
programına alınmaktadır. Sirozlu hastalarda yaptığımız bir çalışmada: malnutrisyonlu
hastalara doğal gıdaların yanı sıra günlük kalori ihtiyacının %35’ini karşılayacak şekilde
enteral ürün verildi ve 1.2.3.6. ve 12. aylarda antropometrik ölçümlerle izleme alındı. Sonuçta
sirozlu hastalarda, özellikle kronik tipte olmak üzere, malnutrisyon sıklığının yüksek oranda
olduğu ve beslenme eğitimi ve desteğinin, yaşam kalitesi ve büyümenin devamına büyük
katkılar sağladığı saptandı.
Diyet Yağ İçeriği
Sağlıklı bireylerin tükettiği diyet yağlarının hemen tamamı uzun zincirli trigliseridlerdir (LCTs).
Kolestatik süreçte ise kısmen suda eriyebilir özellikte olan, 12-18 karbonlu yağ asitlerinden
oluşan orta zincirli trigliseridler (MCTs) seçilmelidir. Miçel oluşturmadan emilebilen bu yağlar
doğrudan portal dolaşıma geçerler. Steatore azalır, enerji dengesi düzelir ve büyümenin
devamlılığı sağlanır. Ancak LCT santral sinir sistemi gelişiminde esansiyel olduğundan diyet
yağların en fazla %50-60’ı MCT olacak şekilde diyet düzenlenmelidir. Anne sütü ile beslenen
bebeklerde ise steatore ve kilo kaybı varlığında MCT’li bir formüla (Pepti-Junior) diyete
eklenmelidir.
Yağ malabsorsiyonu ve yetersiz alım esansiyel yağ asitleri linoleik ve linolenik asit
eksikliklerine neden olur. Sonuçta büyüme geriliği, developmental bozukluk, deride kuruma,
trombositopeni, immun fonksiyonlarda inhibisyon gibi pek çok sistemi ilgilendiren bozukluklar
ortaya çıkar. İnsan organizmasında sentezlenmediğinden bu yağ asitlerinin dışardan
alınması zorunludur. Bu nedenle kolestatik hastaların diyetinde tolere edilebildikleri kadar
LCT yer almalıdır.
Tablo-6. Kolesatik hastalarda medikal destek tedavileri ve uygulama dozları
İlaç
Günlük Doz
Koleretik ajanlar
Ursofalk
Kolestramin
20 mg/kg
250-500 mg/kg
Antihistaminikler
Difenhidramin
Hidroksizin
5-10 mg/kg
2-5 mg/kg
A
D
E
K (gerektiğinde)
5.000 - 25.000 IU
1.500 – 5.000 IU
50 -100 IU
2.5 – 5 mg
Tedavi tipi
Yağda eriyen Vitaminler
Normalin 1-2 katı
Suda eriyen Vitaminler
Beslenme desteği
Mineraller
Aşılama
KC nakil hazırlık
(gerektiğinde)
Kalori
Protein
Yağ
140-150 kcal/kg
1- 4 gr/kg
MCT(%50-60) + LCT
Kalsiyum
Fosfor
Çinko
25-100 mg/kg
25-50 mg/kg
1-2 mg/kg
Rutin aşı programı
(HAV, HBV, MMR
Varicella, HIB,
pnömokok, grip aşısı)
Serolojik kontrol ile
izlenmelidir
Aile ve hastaya emosyonel destek ve bilgilendirme
Protein Greksinimi
Optimal enerji kullanımı için yeterli protein alımı gereklidir. Bu nedenle kolestazlı hastalara
tolere edilebildikleri kadar protein verilmelidir (2-3 gr/kg/gün). Teorik olarak hesaplanmış
proteinin tamamının emildiği düşünülmemelidir. Çünkü malabsorpsiyon süreci ve gelişen
malnütrisyonun neden olduğu villöz atrofi sürekli kayıplara yol açmaktadır. Pediatri pratiğinde
en sık yapılan hatalardan biri, karaciğer hastasında mutlak protein kısıtlamasına gidilmesi ve
adeta hastanın açlığa terk edilmesidir. Bilim Dalımızın deneyimine göre; gerçekte çoğu
kolestatik hasta ansefalopati gelişmeksizin 4-4.5 gr/kg/gün dozlarda proteini tolere
edebilmektedir. Kolestatik çocuklarda diğer hatalı bir davranışta yumurta gibi esansiyel bir
protein kaynağının diyetten çıkarılmasıdır. Hasta istediği sürece böyle bir kısıtlama
gereksizdir, hatta hatalıdır.
Yağda Eriyen Vitaminler
Vitamin A (retinol) ve deriveleri (retinaldehit, retinoik asit, retinil ester) karaciğer, balık yağı,
böbrek, yumurta, süt ve süt ürünleri gibi hayvansal gıdalarda bulunur. Provitamin A
karotenoidleri (beta karoten) yeşil ve sarı sebzelerde yoğun bulunur. Kronik kolestazda
günlük 5000-25.000 IU dozlarda önerilmektedir. Vitamin E ile birlikte verilmesi intestinal
emilimi olumlu kılar. Hepatotoksik olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca aşırı dozlarda KİBAS,
kemik ağrıları, deskuamatif deri lezyonları oluşabilir.
Vitamin D desteği normalin 3-10 katı dozlarda (1500-5000 IU/gün) önerilmektedir. Diğer bir
tedavi yöntemi ise Rocatrol’un (1-25 OH Vit D) 0.05-0.2 μg/kg/gün dozlarda kullanımıdır.
Monitorizasyon idrar Ca/kreatinin oranı, serum Ca, P ve 25 OH Vit D düzeyleri ile
yapılmalıdır.
Vitamin
D
entoksikasyonu
SSS’de
depresyon,
ektopik
kalsifikasyon,
hiperkalsiüri ve nefrokalsinozize neden olur.
Vitamin E soya hariç tüm yağlı tohumlarda ve bitkilerde bulunur. Kronik kolestazda günlük
50-400 IU vitamin E desteği önerilmektedir. Eksiklik durumunda doz günde 25-50 IU/kg’a
kadar artırılabilir. Günlük doz safra akımının maksimum olduğu kahvaltı saatinde ve tek doz
olarak önerilmektedir. Vitamin E toksisitesi çok enderdir.
Vitamin K 2.5-5 mg/gün dozda ve hastanın durumuna göre, haftada 2-7 kez verilebilir. Ağır
kolestatik süreçler K vitaminine yanıtsızdır. Kanamaya eğilim ancak taze donmuş plazma
infüzyonları ile kontrol edilebilir.
Kronik kolestazda suda eriyen vitaminlerin eksikliği enderdir. Normal dozların 1-2 katı
verilmelidir. Bu vitaminlerin preparatları genellikle yağda eriyenlerle bir aradadır ve verilecek
miktarın tayininde Vitamin A ve D dozları esas alınmalıdır. Suda eriyen vitaminler
depolanmadığından ve direk idrarla atıldığından aşırı doz sorunu göstermezler.
Element ve Mineraller
Kolestatik süreçte gelişen yağ malabsorpsiyonu intestinal lümendeki yağların kalsiyum ve
fosfor ile sabunlaşmasına ve sonuçta rikets ve osteopeni gelişimine neden olur. Bu
hastalara 25-100 mg/kg/gün Ca ve 25-50 mg/kg/gün P verilmesi gereklidir. Magnezyum
malabsorptif süreçten etkilenen diğer bir mineraldir. Eksiklik durumunda 0.3-0.5 mEq/kg
dozda (max. 3-6 mEq) IV verilebilir. Çinko, 100’den fazla enzim ve transkripsiyon faktörünün
esansiyel elementidir. Kronik kolestazda malabsorpsiyon, yetersiz alım, idrarla atılımının
artması, akut faz yanıtı oluşumunda kullanılması gibi nedenlerle %50’ye varan oranlarda
eksikliği saptanmaktadır. Günde 1-2 mg/kg’ı aşmayan dozlarda kullanılmalıdır. Aksi takdirde
lineer büyüme, immun fonksiyonlar ve iştah olumsuz etkiler. Diğer bir esansiyel element
selenyum aynı zamanda antioksidan etkinliğe sahiptir. Eksikliği çizgili kaslarda myopatik
değişikliklere (Keshan kardiyomyopatisi), büyümenin bozulmasına neden olur. Et, süt
yumurta ve tahıllar selenyumdan zengindir. Kolestazlı çocukların 1/3’ü selenyum eksikliği
riski taşımaktadır. Demir, yetersiz alım, kronik kan kayıpları ile kolestatik çocukların 1/3’ünde
anemiye yol açmaktadır.
AŞILAMA PROGRAMI
Kolestatik çocukların medikal izleminde yukarda sıralanan tedavilerin yanı sıra olmazsa
olmaz bir diğer uygulama da aşılamadır. Kronik kolestaz immunsüpresif bir süreçtir. Ayrıca
bebekler ve küçük çocuklar yaşları nedeni ile henüz olgunlaşmamış bir bağışıklık sistemine
sahiptirler. Bu nedenle rutin aşılama gereksinimleri ve uygulanacak aşı dozları sağlıklı
çocuklardan daha fazladır. Aşılamanın etkinliği serolojik olarak değerlendirilmelidir. Ayrıca,
ülkemizdeki genel kanının aksine kolestatik hastalıklar rutin aşılamaya asla engel değildir.
Tüm kolestatik çocuklar yaşlarına uygun aşılama programına alınmalı ve eksik aşıları varsa
derhal tamamlanmalıdır (Tablo-6).
EMOSYONEL DESTEK GEREKSİNİMİ
Kronik hastalık süreci, rutin hastane ziyaretleri, arada acil durumlar nedeni ile hastaneye
yatışlar günlük yaşamı olumsuz etkilemektedir. Ayrıca diğer çocuklardan farklı yeşilimsi koyu
sarı renkte, zaman zaman halsiz, bitkin ve gelişimi geri bir çocukla günlük yaşamı sürdürmek
de pek de kolay olmamaktadır. Gelecekte karaciğer nakil olasılığı varsa günlük yaşam daha
da zorlaşmaktadır. Bu sürecin olabildiğince sağlıklı ve bilinçli yaşanabilmesi hastayı izleyen
hekimlerin özeni ile sağlanabilmektedir. Bu süreçte psikolog veya psikiyatrların devreye
girmesi kaçınılmazdır.
SON SÖZLER: Çocukluk çağının kolestatik hastalıkları ilk günden itibaren her
aşamada ve her yönüyle ciddi organizasyon ve uyum gerektiren önemli bir takım
çalışmasıdır. Hızlı ve minimum hatayla çalışmayı gerektirir ve tanıda tüm verilerin
sentezi esastır. Beslenmenin izlenmesi ve destek tedavilerin bireysel programlanması
ciddi deneyim gerektirmektedir.
KAYNAKLAR
1. McLin VA, Balistreri WF. Approach to neonatal cholestasis. In: Walker WA, Goulet O,
Kleinman RE, Sherman PM, Shneider BJ, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal
Disease, fourth edition, BC Decker Inc, Ontario, 2004:1079-1093.
2. Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. North American Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Guideline for the evaluation of cholestatic
jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr.2004;39:115-28.
3. Feranchak AP, Ramirez RO, Sokol RJ. Medical and nutritional management of cholestasis. In:
Suchy FJ, Sokol RJ, Balistreri WF (eds), Liver Disease in Children, Lippincott Williams &
Wilins, Philadelphia, 2001:195-238.
4. Aydogdu S, Arikan C, Kilic M, Ozgenc F, Akman S, Unal F, Yagci RV, Tokat Y. Outcome of
pediatric liver transplant recipients in Turkey: Single center exprience. Pediatr Transplant
2005;9:723-728.
5. Aydogdu S, Cakir M, Arikan C, Tumgor G, Yuksekkaya HA, Yılmaz F, Kılıc M. Liver
transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis: Clinical and histopathological
finding, outcome and impact on growth. Pediatr Transplant. 2007;11:634-640.
6. Aydogdu S, Ozgenc F, Atik T, Unal F, Tokat Y, Yagci RV. Biliary atresia in Turkish children.
Pediatr Int 2004;46:158-61.
7. Özelkaya E, Özkan T, Erdemir G, Aydoğdu S. Çocukluk çağı kolestazında Alagille Sendromu
ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi verileri. Güncel Pediatri 2006;4:146-152.
8. Aydoğdu S. Kronik karaciğer hastalıklarında beslenme. Gümüşdiş G, Kokuludağ A (eds) II.
Ege Dahili Tıp Günleri Özet Kitabı 2003:145-14.
9. Arikan C, Berdeli A, Kilic M, Tumgor G, Yagci RV, Aydogdu S. Polymorphisms of the ICAM-1
Gene Are Associated with Biliary Atresia. Dig Dis Sci. 2008;53:2000-4.
10. Tümgör G, Arıkan Ç, Aydoğdu S. Çocukluk çağının tanısal problemli kolestatik hastalığı:
ilerleyici ailevi intrahepatik kolestaz. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi -2005; 48: 355-360.
11. Aydoğdu S, Arıkan Ç, Tümgör G. Çocuklarda karaciğer nakli, Dünya, Türkiye ve Ege
Üniversitesi verileri. Türkiye Klinikleri – Pediatrik Bilimler 2005;1:94-102.
12. Aydoğdu S. Çocuklarda karaciğer nakli. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006;2:55-62.
13. Aydogdu S, Ozgenc F, Yurtsever S, Akman SA, Tokat Y, Yagcı RV. Our experience with
fulminant hepatic failure in Turkish children: Etiology and outcome. J Trop Pediatr 2003;49:
367-370.
14. Aydoğdu S. Çocukluk Çağında Fulminan Karaciğer Yetmezliği. Pediatrik Aciller, Onağ A,
Kasırga E, Coşkun Ş (eds.), Celal Bayar Üniversitesi, Manisa, 2003: 215-224.
15. Baran M, Arıkan Ç, Yüksekkaya HA, Tümgör G, Çakır M, Yağcı RV, Kılıç M, Aydoğdu S.
Çocuklarda posthepatik portal hipertansiyon. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2008;51:
75-80.
16. Aydoğdu S, Akil I, Darcan Ş, Öztürk C, Köse T, Yağcı RV. Çocukluk çağı kronik karaciğer
hastalıklarında kemik mineral dansitesi ölçümleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi
1998;41:313-325.
17. Venigalla S, Gourley GR. Neonatal cholestasis. Semin Perinatol. 2004;28:348-55.
18. Yuksekkaya HA, Cakir M, Tumgor G, Baran M, Arikan C, Yagci RV, Aydogdu S. Nutritional
status of infants with neonatal cholestasis. Dig Dis Sci. 2008;53:803-8.
19. Suchy FJ. Neonatal cholestasis. Pediatr Rev. 2004;25:388-96.
20. Yeğen B, Yüksekkaya H, Özalkaya E, Öztekin O, Aydoğdu S, Yağcı RV. Sirozlu çocuklarda
beslenme durumu ve antropometrik ölçümlerle değerlendirilmesi. Çocuk sağlığı ve Hastalıkları
Dergisi 2007;50:102-110.