Ocak - Türk Kardiyoloji Derneği

Kardiy
Türk
Derne¤i
oji
ol
Prof. Dr. Nergiz Domaniç
Ayarlanmas›nda
birtak›m kar›fl›k uyar›
ve kimyasal madde
etkileflimlerinin bafl rolü
ald›¤› metabolizman›n
gündemini y›llarca, gece
açl›¤› sonras›ndaki tablo
olufltururken, son y›llarda
dikkatler, postprandiyal (pp)
durum, baflka bir deyiflle “bir ö¤ün
s›ras› ya da sonras›ndaki dönem”
üzerinde odaklanm›flt›r.
‹stanbul Üniversitesi
Cerrahpafla T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›
Gerçekte tam fizyolojik olmamas›na
ra¤men, oral glukoz tolerans testi bu
durumun bir modeli olarak
kullan›lagelmifltir. Epidemiyolojik
çal›flmalarda, oral glukoz tolerans›
“bozuldu¤u” zaman, kardiyovasküler riskte
artman›n efllik etti¤i gösterilmifltir. 1
Koroner kalp hastal›¤› (KKH) ile pp lipemi
aras›nda ba¤›nt› varl›¤› 1950’li y›llardan beri
bilinmesine karfl›n, aterosklerozun di¤er
araflt›rma alanlar› ile k›yasland›¤›nda pp
metabolizma çal›flmalar› erken döneminde
say›l›r. Konu ile ilgili enine kesitsel çal›flmalar›n
birço¤unda, asemptomatik ve semptomatik
aterosklerozu öngörmede, pp lipemi derecesi
ya da tek bir trigliserid (TG) de¤erinin, açl›kta
bak›lan risk faktörlerinden ba¤›ms›z bir yere
sahip oldu¤u gösterilmifltir.2
Yaflam›m›z›n büyük bir k›sm›n›n “tokluk”da
geçti¤i göz önünde tutulursa, ailesel
hiperlipoproteinemi yoklu¤unda “aterojenezin
pp bir fenomen” oldu¤u biçimindeki bir
tan›mlama 3 pek de yanl›fl say›lmaz.
Pp lipemi kiflinin TG metabolizma
L‹P‹D
ÇALIfiMA
GRUBU
kapasitesinin bütününü yans›t›r. Özellikle
diabetes mellitusun efllik etti¤i
kardiyovasküler hastal›klardan korunma ve
tedavide, pp durumdaki bozukluklar›n
düzeltilmesi de, stratejinin bir parças›n›
oluflturmal›d›r.
TG transportunu etkiledi¤i bilinen ya da
kuflkulan›lan say›s›z genetik ve çevresel
etkenler pp lipemi derecesine katk›da
bulunur.
Klinik uygulamada, ana lipoprotein lipidleri
olan, TG ve kolesterolün plazma
konsantrasyonlar›na yo¤unlafl›lm›flt›r. Bunlar›n
her ikisi de suda erimedi¤inden plazmada
lipoprotein partikülleri içinde dolafl›rlar.
Kolesterol (K) esas itibariyle düflük dansiteli
lipoprotein (LDL), TG ve çok düflük dansiteli
lipoprotein (VLDL) partiküllerinde bulunur.
TG’ler hemen tüm plazma lipoproteinleriyle
tafl›nd›¤›ndan, flilomikron, flilomikron kal›nt›lar›
(remnants), VLDL ve orta dansiteli
lipoproteinler (IDL) gibi oldukça heterojen
bir grubun temsilcisidirler; hem açl›k hem
de tokluk durumunda farkl› bir risk profiline
iflaret ederler.
Açl›kta TG de¤eri, ayn› bir kiflide farkl›
ç›kabilece¤i gibi, TG’den zengin çeflitli
lipoproteinlerle, yüksek dansiteli lipoprotein
(HDL) ve LDL partiküllerinin metabolizma ve
yap›s› aras›ndaki yak›n iliflki, bunlar›n
aterojenik potansiyelini de farkl› k›lmaktad›r.
Asl›nda plazma TG düzeyinin gerçekte neyi
gösterdi¤i de karmafl›kt›r.
Açl›kta TG’lerin en önemli temsilcisi VLDL,
Ayarlanmas›nda birtak›m kar›fl›k uyar› ve
kimyasal madde etkileflimlerinin bafl rolü
ald›¤› metabolizman›n gündemini y›llarca,
gece açl›¤› sonras›ndaki tablo olufltururken,
son y›llarda dikkatler, postprandiyal (pp)
durum, baflka bir deyiflle “bir ö¤ün s›ras› ya
da sonras›ndaki dönem” üzerinde
odaklanm›flt›r.
konsantrasyonlar›na yo¤unlafl›lm›flt›r. Bunlar›n
her ikisi de suda erimedi¤inden plazmada
lipoprotein partikülleri içinde dolafl›rlar.
Kolesterol (K) esas itibariyle düflük dansiteli
lipoprotein (LDL), TG ve çok düflük dansiteli
lipoprotein (VLDL) partiküllerinde bulunur.
TG’ler hemen tüm plazma lipoproteinleriyle
tafl›nd›¤›ndan, flilomikron, flilomikron kal›nt›lar›
(remnants), VLDL ve orta dansiteli
lipoproteinler (IDL) gibi oldukça heterojen
bir grubun temsilcisidirler; hem açl›k hem
de tokluk durumunda farkl› bir risk profiline
iflaret ederler.
Gerçekte tam fizyolojik olmamas›na ra¤men,
oral glukoz tolerans testi bu durumun bir
modeli olarak kullan›lagelmifltir.
Epidemiyolojik çal›flmalarda, oral glukoz
tolerans› “bozuldu¤u” zaman,
kardiyovasküler riskte artman›n efllik etti¤i
gösterilmifltir.1
Açl›kta TG de¤eri, ayn› bir kiflide farkl›
ç›kabilece¤i gibi, TG’den zengin çeflitli
lipoproteinlerle, yüksek dansiteli lipoprotein
(HDL) ve LDL partiküllerinin metabolizma ve
yap›s› aras›ndaki yak›n iliflki, bunlar›n
aterojenik potansiyelini de farkl› k›lmaktad›r.
Asl›nda plazma TG düzeyinin gerçekte neyi
gösterdi¤i de karmafl›kt›r.
Koroner kalp hastal›¤› (KKH) ile pp lipemi
aras›nda ba¤›nt› varl›¤› 1950’li y›llardan beri
bilinmesine karfl›n, aterosklerozun di¤er
araflt›rma alanlar› ile k›yasland›¤›nda pp
metabolizma çal›flmalar› erken döneminde
say›l›r. Konu ile ilgili enine kesitsel çal›flmalar›n
birço¤unda, asemptomatik ve semptomatik
aterosklerozu öngörmede, pp lipemi derecesi
ya da tek bir trigliserid (TG) de¤erinin, açl›kta
bak›lan risk faktörlerinden ba¤›ms›z bir yere
sahip oldu¤u gösterilmifltir.2
Açl›kta TG’lerin en önemli temsilcisi VLDL,
toklukta flilomikronlard›r. G›dalarla al›nan
TG’lerin barsaktan karaci¤ere geçifli s›ras›nda
oluflan flilomikronlar›n dokulardaki y›k›m
ürünleri flilomikron kal›nt›lar›d›r.
Yaflam›m›z›n büyük bir k›sm›n›n “tokluk”da
geçti¤i göz önünde tutulursa, ailesel
hiperlipoproteinemi yoklu¤unda “aterojenezin
pp bir fenomen” oldu¤u biçimindeki bir
tan›mlama 3 pek de yanl›fl say›lmaz.
Pp lipemi kiflinin TG metabolizma
kapasitesinin bütününü yans›t›r. Özellikle
diabetes mellitusun efllik etti¤i
kardiyovasküler hastal›klardan korunma ve
tedavide, pp durumdaki bozukluklar›n
düzeltilmesi de, stratejinin bir parças›n›
oluflturmal›d›r.
fiilomikron ve VLDL gibi TG’den zengin büyük
lipoproteinler, endotelden geçemezler.
O nedenle kendi bafllar›na aterojenik
de¤illerdir. Oysaki bunlar›n kal›nt›lar›,
aterosklerotik damar hastal›¤›nda önemli rol
üstlenirler.3,4-9
Aterosklerozun ilerlemesi, TG’lerin bizzat
kendisinden çok, farkl› çap ve içerikte,
VLDL, IDL, lipoprotein B dahil baz› partikülleri
içeren TG'den zengin özel kal›nt›lar ve
apolipoprotein C-III gibi marker’larla iliflkilidir.10
TG transportunu etkiledi¤i bilinen ya da
kuflkulan›lan say›s›z genetik ve çevresel
etkenler pp lipemi derecesine katk›da
bulunur.
Seri arteryel görüntüleme çal›flmalar›, bir
yandan TG ve KKH aras›ndaki ba¤lant›y›,
öte yandan trigliseridden zengin
lipoproteinlerin aterosklerozun ilerlemesindeki
katk›lar›n› gözler önüne sermifltir. 1 1 - 1 5
Klinik uygulamada, ana lipoprotein lipidleri
olan, TG ve kolesterolün plazma
2
‹nsan aterosklerotik plaklar›nda, trigliseridden
zengin lipoproteinler, VLDL ve IDL
bulundu¤unu aç›klayan histopatolojik kan›tlar
da mevcuttur.
da pp lipemiden etkilendi¤i anlafl›lm›flt›r.
Pp LDL’nin oksidatif modifikasyona
hassasiyetinin artmas› onu daha da aterojen
duruma getirmektedir.
Koroner kalp hastal›klar›n›n birço¤unda,
yaln›z LDL-K yükselmesi de¤il, HDL-K
azalmas›, TG artmas› ve abart›l› pp lipemi
dahil lipid risk faktörlerinin bir kümesi söz
konusudur.18-22
LDL partiküllerinin çap› rutin klinik
laboratuvarlarda direkt ölçülemezse de,
plazma TG'leri ve ufak yo¤un LDL
aras›ndaki iliflkiden fikir edinilebilir: TG
konsantrasyonunun %132 mg, özellikle de
%176 mg’›n üzerinde olmas› durumunda,
ufak yo¤un LDL partiküllerinin bulunma
olas›l›¤› yüksektir.4,25
Lipid risk kümesi bulunan hastalarda, LDL’nin
peroksidasyonunun kilit ad›m oldu¤u; ufak
ve yo¤un LDL partiküllerinin, büyük ve hafif
LDL parçac›klar›na göre LDL reseptörlerine
daha i¤reti ba¤land›¤› bilinmektedir.4,18,23 ‹flte
bu özellik onlar›n yar› ömrünü uzat›r, oksidatif
de¤iflime u¤ramalar›n›ve doku
makrofajlar›ndaki çöpçü reseptörlerine
tutunmalar›n› kolaylaflt›r›r.
LDL partiküllerinin yap›s› heterojendir ve
LDL-K düzeyi, LDL partikül say›s›ndan
sorumlu de¤ildir. Ancak, apo B ölçümü ile
LDL partikül say›s› hakk›nda bilgi edinilebilir.9
Apo B ölçümü standardize edildi¤inde ne
zor, ne de pahal›d›r. Rutin bir test olarak
kullan›lmas›na karfl› ç›kan tart›flmalara bir
son verilmesinin zaman› gelmifltir. 9 , 2 5
Endojen TG’den zengin lipoproteinlerin
gerçek kal›nt› partikülü olan LDL, TG
metabolizmas›ndaki h›zl› de¤iflikliklerden
etkilenmeyen, pasif bir seyirci gibi kabul
görürken, günümüzde LDL metabolizmas›n›n
Trigliseridden zengin lipoproteinleri ay›rmada
kullan›lan üç ayr› yöntem, fiziksel ve kimyasal
Kaynaklar 1. Lefebvre PJ, Scheen AJ. The postprandial state and risk of cardiovascular disease. Diabetic Medicine. 1998;15(4):863868 2. Patsch W, Fanger B, Esterbauer H et al. Postprandial lipemia and coronary risk. Curr Atheroscler Dep. 2001;2(3):232-242
3. Zirversmit DB. Atherogenesis: a postprandial phenomenon. Circulation. 1979;60:473-485 4. Griffin BA, Freeman DJ, Tait GW et al.
Role of plasma triglyceride in the regulation of plasma low density lipoprotein (LDL) subfractions: relative contribution of small, dense
LDL to coronary heart disease risk. Atherosclerosis. 1994;106:241-253 5. Crouse JP, Parks JS, Schey EM et al. Studies of low density
lipoprotein molecular weight in human beings with coronary artery disease. J Lipid Pes. 1985;26:566-574 6. Austin MA, Breslow JL,
Nennekens CH et al. Low-density lipoprotein subclas patterns and risk of myocardial infarction. JAMA. 1988;260:1917-1921 7. Gardner
CD, Fortmann SP, Krauss BM. Association of small low-density lipoprotein particles with the incidence of coronary artery disease in men
and women. JAMA. 1996;276:875-881 8. Mykkanen L, Kuusisto J, Baffner SM et al. LDL size and risk of coronary heart disease in elderly
men and women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:2742-2748 9. Sniderman AD, Scantlebury T, Cianflone K. Hypertriglyceridemic
Hyperapo B: The unappreciated atherogenic dyslipoproteinemia in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2001;135:447-459
10. Hodis HN, Mack WJ. Triglyceride-rich lipoproteins and progression of coronary artery disease. Curr Opin Lipidol. 1995;6:209-214
11. Krauss PM, Williams PT, Brensike J et al. Intermediate-density lipoproteins and progression of coronary of coronary artery disease
in hypercholesterolemic men. Lancet. 1987;2:62-66 12. Mack WJ, Krauss PM, Hodis HN. Lipoprotein subclasses in the Monitored
Atherosclerosis Pegrisson study (MAPS): treatment effects and relation to coronary angiographic progression. Arterioscler Thromb Biol.
1996;16:697 13. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP et al. Triglyceride and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on mild/moderate
and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in controlled trial of lovastatin. Circulation. 1994;90:4249 14. Alaupovic P. David Pubinstein Memorial Lecture: the biochemical and clinical significance of the interrelationship between very
low density and high density lipoproteins. Can J Biochem. 1981;59:565-579 15. Le NA, Gibson JC, Ginsberg HN. Independent regulation
of plasma apolipoprotein CII and CIII concentrations in very low density lipoproteins: implications for the regulation of the catabolism of
these lipoproteins. J Lipid Res. 1988;29:669-677 16. Alaupovic P, Mack WJ, Knight-Gibson C et al. The role of triglyceride-rich lipoprotein
families in the progression of atherosclerotic lesions as determined by sequential coronary angiography from controlled clinical trial.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:715-722 17. Alaupovic P, Knigh-Gibson C, Wang C et al. Isolation and characterization of an
apoA-II-containing lipoprotein (LP-A-II:B complex) from plasma very low density lipoproteins of patients of with Tangier disease and type
V hyperlipoproteinemia. J Lipid Res. 1991;32:9-19 18. O'Keefe JN, Lavie CJ, McCallister BD. Insights into the pathogenesis and prevention
of coronary artery disease. Mayo Clin Proc. 1995;70:69-79 19. The Bezafibrate Infarction Prevention Study Group. Israel. Lipids and
lipoproteins in symptomatic coronary heart disease. Circulation. 1992;86:839-848 20. Ginsburg GS, Safran C, Pasternak BC. Frequency
of low serum HDL in hospitalized patients with "desirable" total cholesterol levels. Am J Cardiol 1991;68:187-192 21. Miller M, Seidler A,
Kwiterovich PO et al. Long term predictors of subsequent cardiovascular events with coronary artery disease and "desirable" levels of
plasma total cholesterol. Circulation. 1992;86:1165-1170 22. Phillips NB, Waters D, Havel PJ. Plasma lipoproteins and progression of
coronary artery disease evaluated by angiography and clinical events. Circulation 1993;88:2762-2770 23. Slyper AH. Low density and
atherosclerosis: unraveling the connection. JAMA. 1994;272:305-308 24. Campos H, Genest JJ Jr, Blijlevens E et al. Low density lipoprotein
size and coronary artery disease. Arterioscler Thromb. 1992;12:187-195 25. Griffin BA, Minihane AM, Furlonger N et al. Inter-relationship
between small, dense low-density lipoprotein (LDL), plasma triacylglycerol and LDL apoprotein B in atherogenic lipoprotein phenotype
in free living subjects. Clin Sci (Colch). 1999;97:269-76 26. Blankenhorn DN, Alaupovic P, Wickham E et al. Prediction of angiographic
change in native human coronary arteries and aortocoronary bypass graphs: lipid and non-lipid factors. Circulation. 1990;81:470-476
27. Bissett JK, Wyeth PP, Matss JP et al. Plasma lipid concentrations and subsequent coronary occlusion after a firsk myocardial infarction.
Am J Med Sci. 1993;305:139-144.
3
‹nsülin Direnci Sendromu ve
Aterojenik Dislipidemi
Prof. Dr. Sezer Karc›er Münibo¤lu
‹stanbul Üniversitesi Kardiyoloji Enstitüsü Kardiyoloji Anabilim Dal›
Obezite, glukoz intolerans› veya diyabet,
hipertansiyon, ateroskleroz yayg›n olarak birlikte
bulunan hastal›klard›r. Baz›lar› bu birlikteli¤e
“‹nsülin Direnci Sendromu” ad›n› vermifltir.
Reaven “Metabolik Sendrom X” diye
isimlendirmifltir. “Aterotrombojenik Sendrom”,
“Metabolik Kardiyovasküler Sendrom” ve son
zamanlarda da “Kardiyovasküler Dismetabolik
Sendrom” (Tablo 1), “Kardiyometabolik Risk
Sendromu” gibi isimler verilmifltir. ‹nsülin direnci
sendromu, koroner kalp hastal›¤› (KKH)
patojenezinde önemli rolü olan de¤iflkenler
serisini kapsamaktad›r. Bunlar hipertansiyon,
glukoz intolerans›, insülin direnci ve
hiperinsülinemi, aterojenik dislipidemi (yüksek
trigliserid düzeyi, düflük HDL kolesterol düzeyi,
yüksek küçük LDL partikülleri), santral obezite,
prokoagülan durum (azalm›fl fibrinolitik aktivite
(artm›fl trombosit agregabilitesi ve tromboksan
sal›n›m›, yüksek fibrinojen düzeyi, yüksek
plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PA‹-1) düzeyi,
düflük t-PA düzeyi), hiperürisemi ve
mikrovasküler anjinad›r. “Kardiyometabolik Risk
Sendromu” terimi yukar›dakilere ilaveten
albüminüri, sol ventrikül hipertrofisi ve endotel
disfonksiyonunu da kapsamaktad›r. 1 - 3
Metabolik sendrom s›kl›kla ileri yafllarda görülür,
erkeklerde kad›nlardan daha s›k görülür.
Toplumda prevalans›, yafl ve araflt›rmaya al›nan
örne¤in etnik kökenine ba¤l› olarak %25 ile
%80 aras›nda de¤iflir.
‹nsülin direnci, hiperinsülinemi, glukoz intolerans›
veya NIDDM, abdominal obezite, hipertansiyon
ve dislipidemi erken kardiyovasküler hastal›¤a
zemin haz›rlayan metabolik bozukluklard›r.
‹nsülin Direnci
Metabolik sendromda esas suçlunun insülin
direnci oldu¤u kabul edilmektedir.1-3 ‹nsülin
direnci ve hiperinsülinemi, abdominal obezite
ve sempatoadrenal aktivite, risk faktörleri
yuma¤›n›n ve aterojenik sonuçlar›n›n alt›nda
yatan mekanizma olarak ileri sürülmektedir.
‹nsülin direnci sendromunda glukozun
depolanmas› bozulur, kanda glukoz düzeyi
yükselir, fazla glukoz karaci¤erde ya¤a
dönüfltürülür. Sonuçta trigliserid düzeyi artar.
Tablo 1. Kardiyovasküler Dismetabolik Sendrom
D 1-Dislipidemi
• Açl›k trigliserid >140 mg/dl veya
• HDL kolesterol <40 mg/dl veya
• LDL partikül büyüklü¤ü <260 A
‹nsülin direnci durumunda plazma FFA
oksidasyonunda da defekt vard›r.
R 2-‹nsülin direnci
• Açl›k plazma glikozu ≥110 mg/dl veya
• NIDDM
Obezite (abdominal obezite) ve Dislipidemi
Obezite tek bafl›na kardiyovasküler risk faktörü
de¤ildir. Özellikle vücutta ya¤ dokusunun
da¤›l›m›; insülin direnci ile iliflkili lipoprotein
metabolizmas› bozukluklar›n›n etiyolojisinde rol
oynar. Abdominal obezitede kardiyovasküler
risk artm›flt›r. ‹nsülin ya¤ dokusunun kapiller
endotel hücrelerinde bulunan, lipolizi artt›ran
lipoprotein lipaz (LPL) enzimini yeteri kadar
O 3-Obezite
• BMI >25 kg/m2 veya
• Bel/kalça >0.85 veya
• Bel >100 cm
P 4-Yüksek kan bas›nc›
• Sistolik kan bas›nc› ≥140 mmHg veya
• Diyastolik kan bas›nc› ≥90 mmHg
4
suprese edemedi¤inden, abdominal ya¤
hücrelerinden esterifiye olmam›fl ya¤ asitlerinin
(FFA) sal›n›m›n› da engelleyemez. Ayr›ca
omental ya¤, insülinin antilipolitik etkisine derialt›
ya¤ hücrelerinden daha az hassast›r. Her iki
flekilde a盤a ç›kan FFA’n›n az bir k›sm› hemen
ya¤ hücresinde tutulur ve tekrar esterifiye
edilerek trigliserid haline dönüfltürülür. Büyük
bir k›sm› da albümine ba¤lanarak sistemik
sirkülasyona girer. Sirkülasyondaki FFA’n›n bir
k›sm› iskelet adelesi taraf›ndan al›narak az bir
k›sm› enerji kayna¤› olarak kullan›l›r, insülin
direnci nedeniyle büyük bir k›sm› da ya¤ olarak
depolan›r. Sirkülasyondaki di¤er k›sm› karaci¤er
taraf›ndan al›n›r bir k›sm› oksidasyona u¤rar
enerji haline dönüflür, büyük bir k›sm› da
trigliseride dönüfltürülerek VLDL trigliserid
halinde sirkülasyona verilir.
karaci¤erin insülin ekstraksiyonu engellenmekte,
sonuçta plazma insülin, VLDL ve LDL düzeyleri
yükselmektedir. Bu tablo bize aterojenik
dislipideminin alt›nda yatan nedenin karaci¤erde
afl›r› ya¤ yüklenmesi oldu¤u izlenimini
vermektedir. Ayr›ca lipid toplanm›fl karaci¤erde
LPL etkisini ve VLDL’nin karaci¤erde tutulmas›n›
azaltan apo-C-III yap›m› da artmaktad›r.
Abdominal obezite ve insülin direncinin trigliserid
yap›m› üzerine etkisi önemlidir. Çünkü bu yol
aterojenez ile direkt iliflkili olan lipid
metabolizmas› üzerindeki di¤er etkilere arac›l›k
eder.1-8
Aterojenik Lipoprotein Fenotip
Metabolik sendrom X’in aterojenik dislipidemisi
“aterojenik lipoprotein fenotip” veya “lipid triad›”
olarak isimlendirilir. Lipid triad›; yüksek trigliserid
düzeyi, düflük HDL düzeyi ve artm›fl
küçük yo¤un LDL partikülleri ile (hafif
yüksek veya normal LDL düzeyi) karakterizedir.
Görüldü¤ü gibi insülin direnci durumunda, ya¤
asidi oksidasyonunda defekt nedeniyle hem
karaci¤erde çok düflük dansiteli lipoproteinlerin
(VLDL) sentezi ve sekresyonu artmakta, hem
de karaci¤erde ya¤ toplanmakta, ayr›ca
Plazma FFA
Ya¤ dokusu
KC
FFA
HDL3
HDL2
HL
Küçük
yo¤un
LDL
CE
CETP
HL
TG
LPL
CE
LDL
CETP
fiekil 1. ‹nsülin direncinde FFA metabolizmas›
5
VLDL
TG
Yüksek total kolesterol düzeyi sendrom X’in
karakteristik bulgusu de¤ildir. Kolesterolün
serum düzeyi normal veya hafif yüksektir. Düflük
dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyi genellikle
normal s›n›rlar içindedir veya normale yak›nd›r
(<130 mg/dl). Yüksek dansiteli lipoprotein (HDL)
düzeyi erkekte <35 mg/dl, kad›nda <45
mg/dl’dir. LDL/HDL oran› genellikle yüksektir
(>3.5). Açl›k trigliserid düzeyi genellikle >150
mg/dl’dir.
getirir: küçük LDL partikülleri meydana getirir
ve HDL düzeyini düflürür. Bunun yan›nda
prokoagülan bir durum meydana getirerek KAH
riskini artt›r›r.1,5-8 LDL partiküllerinin küçülmesi
ile aterojenik dislipidemiye ba¤›ms›z bir risk
faktörü eklenmifl olur. Genellikle ölçülen LDL
kolesterol düzeyi çok yüksek bulunmamas›na
ra¤men, partiküllerin küçük oluflu nedeniyle
daha fazla LDL partikülünü kapsamaktad›r.
Küçük, yo¤un LDL partiküllerinin say›s› LDL
kolesterol düzeyinden daha fazla KKH riski ile
iliflkilidir. LDL partikül say›s›n›n fazlal›¤› riskde
ba¤›ms›z bir artmaya neden olur. 1 , 5 - 8 - 1 0
Obezlerde insülin direnci ve hiperinsülinemi
nedeniyle karaci¤erde ya¤ (trigliserid)
toplanmas› endotel hücrelerinde hepatik lipaz
sentezini artt›r›r. Aksine lipoprotein lipaz (LPL)
enziminin aktivitesi azalm›fl oldu¤undan,
trigliseridden zengin lipoproteinlerin yüksek
düzeyde oluflu HDL’deki kolesterol esterini
tüketir. Trigliseridden zengin lipoproteinlerin
(VLDL ve flilomikronlar) içindeki trigliseridin,
kolesterol ester transport protein (CETP) enzimi
arac›l›¤› ile LDL ve HDL içindeki kolesterol
esterleri ile de¤iflimi sonucu LDL ve HDL
partikülü içindeki kolesterol esteri d›flar›ya tafl›n›r,
yerine trigliserid girer. Düflük dansiteli lipoprotein
ve HDL içindeki yeni kazan›lm›fl trigliserid,
hepatik lipaz ile ya¤ asidi ve gliserol fleklinde
hidrolize olur. LDL ve HDL partikülleri küçülür.
Küçülen HDL partikülü daha az kolesterol ihtiva
eder (fiekil 1). Bu arada HDL’nin ana yap›sal
k›sm› olan apo-AI kayb› da olur. Hiperinsülinemi
ile apo-AI aras›nda iliflki zay›f olmas›na ra¤men,
hiperinsülinemi ve HDL/protein oran› aras›nda
belirgin bir ba¤ vard›r. Bu ba¤ insülin direnci
ve hiperinsülineminin; HDL’nin kompozisyon
ve metabolizmas›n›n de¤iflmesinde rol
oynad›¤›n› göstermektedir.1,5-7
Küçük LDL partikülleri 3 nedenle aterojeniktir;
normal büyüklükte LDL’ye göre daha kolay
arter duvar› içine girer, ekstraselüler matrikste
retansiyona duyarl›d›r, özellikle oksidasyona
hassas oldu¤undan, aterojenitesi daha artar.
Bu özellikler aterojenezi artt›r›r. Yüksek trigliserid
düzeyi aterojenik lipoprotein fenotipin LDL ve
HDL parametreleri ile birlikte aterojenik etkisini
gösterir.8
Epidemiyolojik çal›flmalarda HDL kolesterol
düzeyi ile KKH riski aras›nda kuvvetli ters bir
iliflki oldu¤u görülmüfltür. Çal›flmalar düflük
HDL’nin aterosklerozun gerçek, ba¤›ms›z
nedeni oldu¤unu göstermifltir. Düflük
HDLdüzeyi s›kl›kla artm›fl küçük LDL partikülleri
ve artm›fl VLDL düzeyi gibi di¤er lipoprotein
anormallikleri ile birlikte bulunur.8 Yüksek
Tablo 2. Metabolik Sendromun Dislipidemisi
Abdominal ya¤
‹nsülin direnci
FFA
Prematüre koroner arter hastal›¤› olan kiflilerde
görülen “izole düflük HDL kolesterol” s›kl›kla
VLDL ve LDL metabolizmas› anormallikleri ile
birlikte bulunur. ‹zole düflük HDL kolesterol
“variant lipid triad›”n› gösterir.1
Yukar›da belirtildi¤i gibi; yüksek trigliserid, di¤er
lipoproteinlerde modifikasyonlar meydana
Apo B
Hepatik lipaz
Trigliserid
Küçük yo¤un LDL-K
HDL-K
6
LDL ve IDL düzeyinin, KKH riskini artt›rd›¤›
bilinmektedir. Yüksek VLDL düzeyinin
KKH’ya katk›s› belirsizdir. Yaln›z küçük VLDL
partiküllerinin (VLDL remnantlar›) aterojenik
potansiyelinin LDL ve IDL’ninkine eflit oldu¤u
ileri sürülmektedir. Kolesterolden zengin VLDL
remnantlar›, trigliseridden zengin büyük VLDL
partiküllerinden daha aterojeniktir. Yine de
yüksek düzeyde VLDL trigliserid VLDL kolesterol
düzeyinden ba¤›ms›z olarak aterosklerozu
h›zland›r›r, 1 , 5 - 7 , 1 0 NO antiaterojenik ve
antitrombotiktir. Trombosit agregasyonunu
azalt›r.
bu sendromun erken tan›nmas› ve tedavisi
önem kazanmaktad›r. Hiperinsülinemi, insülin
direnci sendromunun di¤er komponentleri ile
etiyolojik olarak iliflkili olabilir. Metabolik
sendromun aterojenez üzerine etkisini
belirlemek gittikçe önemi artan bir ihtiyaçt›r.
Metabolik sendromun tedavisinde KKH riskini
azaltma ilk planda düflünülmelidir. Bu nedenle
tedaviye yaklafl›m 3 maddede s›ralanabilir.
Birinci olarak; metabolik sendromlu hastada
aterojenik lipoproteinlerin düzeylerini azaltma
tarz›, klinik çal›flmalar›n verilerine göre
belirlenmelidir. ‹kinci olarak; direkt insülin
direncinin tedavisi di¤er risk faktörlerinin
tedavisini de kapsamal›d›r. Üçüncü olarak; ilk
iki yaklafl›mla risk faktörlerinin genetik orijinli
olabilece¤i veya kontrol edilemedi¤i zaman
tedavi kiflinin risk faktörlerine yöneltilmelidir.
Aterojenik risk faktörleri endotelyal disfonksiyona
neden olurlar. Hipertansiyon, hiperlipidemi,
diyabet, sigara içme ve östrojen eksikli¤inde
oldu¤u gibi kardiyometabolik sendromun bütün
risk faktörlerinin varl›¤›nda endotelyal
disfonksiyon görülür. Aterosklerozda da bazal
NO yap›m› azalm›flt›r. Serbest radikaller yap›m›n›
azaltarak ve NO’yu NO2’ye okside ederek NO
düzeyini azalt›rlar.5
Birinci madde için; statinler aterojenik dislipidemi
için uygun ajanlard›r. ‹kinci madde için; insülin
direncinden sorumlu metabolik dengesizli¤in
düzeltilmesi için, kilo kontrolü ve fizik aktivitenin
artt›r›lmas›, insülin direncini azaltmak için
metformin gibi ilaçlar›n kullan›lmas› uygundur.
‹nsülin direncinin azalt›lmas›na yönelik
gayretlerle spesifik risk faktörleri düzelmezse,
tedavi direkt bu risk faktörlerine yöneltilmelidir.5,7
Sonuç olarak; metabolik sendrom mültifaktöryel
etiyolojiye sahiptir. ‹nsülin direnci sendromunun
tüm parametreleri KKH, strok, periferik vasküler
hastal›k ve böbrek yetersizli¤i gibi makrovasküler
aterosklerotik anormalliklerin riskini artt›rd›¤› için
Kaynaklar 1. Grundy SM: Hypertriglyseridemia, aterogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998;81(4A):18B-25B
2. Donahue RP, Abbot RD, Bloom E, Reed DM, Yano K: Central obesity and coronary heart disease in men. Lancet 1987;1:882-884 3. Wild
RA: Obesity, lipids, cardiovascular risk, and androjen excess. Am J Med 1995;98(SUPPL 1a):1a-27S-1A32S 4. Kaplan NM; The deadly
quartet: upper body obesity, glucose intolerance hypertrigliceridemia and hypertension. Arc ‹ntern Med 1989;149:1514-1520 5. Fagan TC.
The cardiovascular dysmetabolic syndrome. Am J Med 1998;105(1A):77S-82S 6. Kelley CDP: Understanding syndrome X. What it is and
how to prevent it. Clinician Reviews 1997;7(10):55-58, 63-65, 69-70, 74, 76, 78, 80 7. Grundy SM: Pathogenesis of atherojenic dyslipidemia.
Drug Benefit Trends 200;12(5):22-27 8. Criqui MH, Colomb BA. Epidemiologic aspects of lipid abnormalities. Am J Med 1998;105suppl
1A):48S-57S 9. Krause RM. Triglycerides and atherogenic lipoproteins: rationale for lipid management. Am J Med 1998;105(suppl 1A) 58S62S:13-22 10. Wilson PWF, Kannel WB, Silbershatz D'Agostina BR: Clustering of metabolic factors and coronary heart disease. Arch Intern
Med 1999;159:1104-1109
7
Anti-Oksidanlar ve
Koroner Kalp Hastal›¤›
Doç. Dr. Mustafa fian
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›
Anti-oksidanlar(AO), günümüzde içinde
bulunduklar› besinler, yayg›n kullan›m
özellikleri ve koroner kalp hastal›¤› (KKH)
koruma ve tedavisindeki yeri sebebiyle ilgi
çekmeye devam etmektedir.
dismütaz), zincir bozan AO (aköz faz;
askorbat=C vitamini, ürik asit, albümin ve
lipid faz; alfa tokoferol=E vitamini,
tokotrionoller, beta karoten, retinol=A
vitamini). Flavonoidler, meyve, sebze, çay
ve flarapta bulunan AO grubudur.
Epidemiyolojik baz› çal›flmalar flavonoid
tüketimiyle, KKH s›kl›¤›n›n azald›¤›n›
göstermektedir.1
AO, içinde bulundu¤u bir ortamda, okside
edilebilen bir maddeye göre daha az
bulunmas›na ra¤men, o maddenin
oksidasyonunu önleyen veya geciktiren
madde olarak tan›mlanabilir. AO fizyolojik
rolü, kimyasal reaksiyonlar sonucunda
ortaya ç›kan serbest radikallerin dokuya
zarar›n› önlemektir. Oksidatif stresin
ateroskleroz, kronik böbrek yetersizli¤i ve
diabetes mellitus gibi hastal›klar›n
patojenezinde önemli oldu¤u anlafl›lm›flt›r.
Oksidatif stres, serbest radikaller yoluyla
doku zararlanmas›na yol açmaktad›r. En s›k
doku zarar›na yol açan serbest radikaller,
hidroksil ve süperoksit radikalleridir. Serbest
radikaller endojen veya eksojen çevre
faktörleriyle oluflabilir. Ultraviyole ›fl›k deride
reaktif oksijen molekülleri oluflturur. Ozon
ve nitrojen dioksit gibi solunan gazlar
bronkoalveoler s›v›da serbest radikal
oluflumuna ve antioksidan eksikli¤ine sebep
olabilir. Sigara duman›nda, binlerce toksik
madde ile birlikte bol miktarda serbest
radikal de bulunur. Paraguat, parasetamol,
bleomisin ve antrasiklinler gibi kimyasal
maddeler de serbest radikal oluflumu ile
doku zarar›na sebep olabilir. Bu doku
zararlanmas›n› önleyen, AO koruyucu
sistemler de bulunmaktad›r. Bafll›ca
koruyucu sistemler, AO enzimler (katalaz,
glutatyon peroksidaz ve redüktaz, süperoksit
Oksidatif Zarar›n Sonuçlar›
Serbest radikal oluflumu ve AO koruyucu
sistemler aras›ndaki dengesizlik sonucu
oluflan oksidatif stresin, lipidler, proteinler
ve nükleik asitler dahil olmak üzere genifl
kapsaml› bir moleküler hasara yol açt›¤›
bilinmektedir. Lipoprotein parçac›klar› ve
membranlar›, tipik olarak lipid
peroksidasyonuna u¤ray›p, k›sa zincirli
aldehitler ve çeflitli hidroksitler ve hidroperoksitler gibi ürünler oluflturmaktad›r.2 Bu
ürünlerin ço¤u lipid peroksidasyonunun
göstergesi olarak ölçülebilir. 3 Protein ve
nükleik asitlere oksidatif stresin verdi¤i zarar
da amino asitlerin veya nükleotidlerin
modifikasyonuna yol açmakta ve hücre
disfonksiyonuna sebebiyet verebilmektedir.
Oksidatif stresin ateroskleroz, inflamasyon,4
baz› kanserler5 ve yafllanma prosesleri6 gibi
patogenetik olgularda rol oynad›¤› öne
sürülmüfltür. Bu kan›n›n oluflmas›nda temel
olarak vücut s›v›lar›nda artan miktarlarda
serbest radikal hasar›n›n yan ürünlerinin ve
bilhassa lipid peroksidasyon göstergelerinin
bulunmas› rol oynam›flt›r. Fakat, lipid
8
peroksidasyonunun hücre ölümünde
kaç›n›lmaz olarak olufltu¤u da
unutulmamal›d›r.
Okside LDL arter duvar hücrelerini
kemotaktik faktörler, adezyon molekülleri,
sitokinler ve geliflme faktörlerini art›rarak
pla¤›n geliflmesinde bir rol oynayabilir.13
Örne¤in, monositler ve makrofajlar IL-1 beta
ve TNF-alfa gibi baz› sitokinler salg›lar. Bu
sitokinler aterosklerotik lezyonda
bulunmufltur. Monosit-endotel adezyonunu
artt›rd›¤› bilinmektedir. IL-1 betan›n prokoagülan aktiviteyi stimüle etti¤i,
makrofajlarda kolesterol esterifikasyonunu
stimüle etti¤i ve trombosit kaynakl› büyüme
faktörü arac›l›¤›yla düz kas hücrelerinin
proliferasyonunu uyard›¤› gösterilmifltir.14
TNF-alfa ise makrofajlar›n ve düz kas
hücrelerinin apoptozuna sebebiyet vererek
nekrotik çekirde¤in oluflmas›na katk›da
bulunur. Makrofajlar ayn› zamanda doku
faktörü salg›lar. Bu faktör kan koagülasyon
kaskad›nda önemli bir bafllat›c›d›r.
Ateroskleroz ve Oksidatif Stres
Ateroskleroz oksidatif stresin, önemli rolü
oldu¤unu ortaya koyan örneklerden biridir.
Hiperkolesteroleminin ateroskleroz için majör
risk faktörü oluflturdu¤u kabul edilmektedir.
Aterojenez araflt›rmalar›nda önemli
geliflmelerden biri aterosklerotik plak
oluflumunda, okside LDL'nin önemli bir ad›m
oluflturdu¤unu anlamak olmufltur.7 Erken
aterosklerotik lezyonlarda, makrofajlardan
köpük hücrelerinin oluflmas› do¤al LDL'den
de¤il, LDL'nin çeflitli kimyasal reaksiyonlarla
oksidasyonundan sonra meydana gelir.
LDL'nin in vivo oksidasyonu kan›tlanm›flt›r.
Bu olay serbest radikaller ve baz› enzimler
sayesinde bafllat›l›r ve h›zland›r›l›r. LDL
oksidasyonunun arter duvar›ndaki mikroortamda, AO tükendi¤i zaman meydana
geldi¤i düflünülmektedir.8 Damar
duvar›ndaki bütün hücreler -endotel ve düz
kas hücreleri, makrofajlar ve lenfositlerLDL'yi modifiye edebilirler.9 Oksidize LDL'nin
makrofajlar taraf›ndan h›zla fagosite
olmas›ndan baflka özellikleri de bulunur.
LDL'nin okside formlar› dolafl›mdaki
makrofajlar ve düz kas hücreleri için
kemotaktik etki gösterir ve monositlerin
endotele yap›flmas›nda ve subendotelial
bofllu¤a girmesine sebep olur. 1 0 Ayn›
zamanda okside LDL arteriyel endotel
hücreleri için sitotoksik olup nitrik oksit
sal›n›m›n› ve buna ba¤›ml› endotel kaynakl›
vazodilatasyonu inhibe eder. 11 Okside
LDL'nin vazomotor cevaplar› de¤ifltirmede
ve hatta hastal›kl› damarlarda vazospazma
katk›da bulunabilece¤i düflünülebilir.
Unstabil angina, karotis aterosklerozu ve
akut miyokard infarktüsünde normal
flah›slara göre daha yüksek miktarda plazma
immünoreaktif okside LDL bulunmufltur.12
Hem IL-1 beta, hem de TNF-alfa adezyon
moleküllerinin (VCAM-1, ICAM-1 ve Eselektin gibi) ekspresyonunu stimüle eder.
Sözü geçen inflamasyon, geliflme ve
kemotaktik faktörlerine cevap olarak, fibröz
pla¤›n oluflumunda merkezi bir olgu olan
düz kas hücre migrasyonu ve daha sonra
da proliferasyonu oluflur. Böylelikle daralan
lümende oluflan plak fissürünü öncelikle
trombositlerin adezyonu ve agregasyonu
takip eder ve sonuçta miyokard infarktüsü
riskini artt›ran bir trombüs oluflur. 1 5
Koroner Kalp Hastal›¤› ve
Antioksidan Çal›flmalar›
AO besinlerin KKH riskini azaltabilme özelli¤i
oldu¤una dair çeflitli bulgular vard›r.
Aterosklerozun hayvan modelleriyle yap›lan
çal›flmalarda AO kullan›m›n›n hastal›¤›
azaltt›¤› görülmüfltür.16 Sa¤l›kl› kiflilerde veya
KKH tan›l› hastalarla yap›lan çal›flmalarda
AO kullan›m›n›n serbest radikal seviyelerini
düflürdü¤ü ve LDL'yi oksidasyona karfl›
9
korudu¤u gözlenmifltir.17 E vitamininin en
etkin anti-oksidan oldu¤u görülmüfltür. Betakaroten ve C vitamini ise sadece birkaç
çal›flmada oksidasyon bafllama zaman›n›
geciktirmifltir. Genifl kapsaml› epidemiyolojik
çal›flmalar›n, AO al›m›n›n yetersizli¤inde
di¤er risk faktörleri için düzeltmeler
yap›ld›ktan sonra kalp-damar hastal›klar›
riskini yükseltti¤ini ortaya koymas›d›r. 18
Epidemiyolojik veriler bilhassa E vitamini
konusunda güçlü görünmektedir. 1991'de
Avrupa toplumunda yap›lan MONICA
çal›flmas›nda, alfa-tokoferol konsantrasyonu
ile KKH mortalitesi aras›nda istatistiksel
anlaml› bir iliflki görüldü (p<0.002). 1 9
Amerika'da iki izleme çal›flmas› AO al›m›yla
KKH riski aras›ndaki iliflkiyi incelemifltir.
39910 erkek sa¤l›k personelini içeren birinci
çal›flmada iki y›ldan daha fazla günde en
az 100 IU/gün E vitamini alanlar›n,
almayanlara göre KKH relatif riskinin yafl,
koroner risk faktörleri, C vitamini ve betakaroten al›m› gibi etkenler için düzeltmeler
yap›ld›ktan sonra %37 azald›¤›n› gösterdi.20
87245 bayan hemflireyi içeren ikinci çal›flma
KKH riskinin %41 azald›¤›n› buldu.21 Ayn›
flekilde yafl, sigara kullan›m›, fliflmanl›k,
egzersiz, hipertansiyon, kolesterol, postmenopozal östrojen tedavisi, aspirin, C
vitamini ve beta-karoten için gerekli
düzeltmeler yap›ld›¤›nda bu olumlu etkinin
de¤iflmedi¤ini gösterdi. Yüksek miktarda E
vitamini içeren besin al›m›n›n ise KKH riskini
anlaml› bir flekilde düflürmedi¤i görüldü.
Ancak bu etki de ayn› flekilde bu çal›flma
da kullan›lan multivitamin preparatlar›ndaki
C vitamini d›fl›ndaki di¤er AO
kaynaklanabilir.
Diyetteki yüksek beta-karoten miktar›n›n da
azalm›fl KKH riski ile iliflkilli oldu¤una ait
bulgular vard›r. Hemflirelerin prospektif
sa¤l›¤›n› inceleyen Amerikan çal›flmas›nda
diyetle A vitamini ve beta-karoten al›m›n›n
ve ek vitamin al›m›n›n KKH s›kl›¤› ile hafif
bir iliflkisi oldu¤u görüldü. Hennekers ve
ark., beta-karoten al›m›n›n en yüksek oldu¤u
kiflilerde, en düflük olanlara göre KKH
riskinde %22'lik bir azalmaya neden
oldu¤unu hesaplad›.23 Bu çal›flmalar›n aksine
bulgular da bulunmaktad›r.
Finlandiya'da yap›lan Alfa-Tokoferol BetaKaroten kanser önleme çal›flmas› (ATBC),
a¤›r sigara tiryakisi olan 29133 erke¤i
kaps›yordu ve 5-8 y›l aras›nda E vitamini
(50 mg/gün) veya beta-karoten (20 mg/gün)
tedavisinin KKH morbidite ve mortalitesini
azaltmad›¤›n› ortaya koydu.24 E vitamini
alanlarda KKH ölüm oran›nda azalma
görülmedi ancak beyin kanamas›ndan ölüm
oran› %50 artt›. Beta-karoten alanlarda ise
KKH ölüm oran› %11 artt›. Daha önce M‹
geçirmifl bir alt grup incelendi¤inde ne alfatokoferol alanlarda ne de beta-karoten
alanlarda majör koroner olaylar›n oran›
azalmad›. Bu alt çal›flman›n son noktas›
randomizasyondan sonra ortaya ç›kan majör
koroner olay idi. E vitamini kullananlarda
ölümle sonuçlanmayan M‹ riski %38 azald›.
Beta-karotenin ise ölümle sonuçlanan M‹
riskini %75 artt›rd›¤› görüldü.25
C vitamininin KKH ile iliflkisi, erkek sa¤l›k
personelini içeren izleme çal›flmas›nda C
vitamini al›m›n›n daha düflük bir KKH riskine
yol açmad›¤›n› göstermifl, hemflireleri içeren
çal›flmada ise böyle bir etki bulunmakla
birlikte, bu etki multivitamin kullan›m› için
düzeltme yap›ld›¤›nda görülmemifltir. C
vitamini al›m› ile kardiyovasküler mortalite
aras›nda ters bir iliflki oldu¤unu gösteren
ve 11348 hastay› içeren bir prospektif
çal›flma bulunmaktad›r.22
Çin'de yap›lan ve 29584 hastay› içeren bir
kanser koruma çal›flmas›nda kötü beslenen
Linxian sakinleri 5-25 y›l boyunca kombine
olarak 15 mg/gün beta-karoten ve 30
mg/gün E vitamini ve 50 mg/gün selenyum
almak için randomize edildiler. Bu
çal›flman›n sonucunda total mortalite de
10
%9, mide kanserinde %21 ve
serebrovasküler mortalitede ise istatistiksel
olarak anlaml› olmayan %10'luk bir azalma
görüldü.26
öykülü hastay› içeren GISSI-P çal›flmas› idi.
3.5 y›l boyunca hastalar randomize olarak
ya n-3 PUFA (günde 1 g), ya E vitamini
(günde 300 mg), ya her ikisini, ya da
plasebo ald›lar. E vitamini alanlarda ölüm,
non-fatal M‹ ve inme gibi primer son
noktalar›n riskinin %11 azald›¤› ancak bu
etkinin istatistiksel olarak anlaml› olmad›¤›
görüldü. Ayn› flekilde, KKH ölüm ve nonfatal M‹ relatif riskinde anlaml› olmamakla
birlikte %13 ve inme için %5 azald›¤›
görüldü.31
Amerika'da 22000 erkek doktorun 12 y›l
takibini içeren bir çal›flmada doktorlara gün
afl›r› 50 mg beta-karoten veya plasebo
verildi. ‹yi yap›lm›fl olan bu çal›flmada iyi
beslenen toplumlarda böyle bir ilavenin
herhangi bir yarar› olup olmayaca¤›
sorguland›. Bireysel sonuçlara ve
kardiyovasküler ölümün kombine son
noktas›na da anlaml› bir etki göstermedi¤i
saptand›.27 Greenberg ve arkadafllar› 50
mg/gün beta-karoten ilavesinin 1720 erkek
ve bayan hastaya etkisini araflt›rd›. Bu
çal›flman›n ortalama süresi 4.3 y›l, izleme
çal›flmas›n›n ortalama süresi ise 8.2 y›ld›.28
Çal›flman›n bafl›nda plazma beta-karoten
de¤erleri en yüksek olanlar›n, en düflük
oranlara göre daha az ölüm riskine sahip
oldu¤u görüldü. Ancak ilave tedavinin
kardiyovasküler mortaliteye bir etkisinin
bulunmad›¤› gözlendi.
HOPE çal›flmas›nda32 ise kardiyovasküler
komplikasyonlar için yüksek riski olan (KKH
veya diyabet art› baflka bir risk faktörüne
sahip) 9541 hasta ortalama 4.5 y›l boyunca
randomize olarak ya günde 268 mg E
vitamini ya da plasebo veya ayr›ca, ya ACE
inhibitörü ya da plasebo ald›lar. E vitamini
ilavesinin KKH ölüm, M‹ veya inme gibi
kardiyovasküler sonuçlara etkisi görülmedi.
E vitamininin primer koruma rolünü inceleyen
bir çal›flma olan ATBC'de ve sekonder
koruma rolünü inceleyen üç büyük
çal›flman›n ikisinde E vitamininin yarar›
kan›tlanamad›.
Hodis ve ark. günde 100 IU E vitamini alan
erkeklerde yap›lan randomize, plasebo
kontrollü Kolesterol Düflüren Ateroskleroz
Çal›flmas›n› (CLAS) retrospektif olarak
de¤erlendirdiklerinde koroner arter
lezyonlar›n›n ilerlemesinde anjiyografik
olarak azalma görüldü¤ünü, fakat C vitamini
al›m›n›n hiçbir fayda vermedi¤ini buldular.29
Sonuç
Oksidatif stresin, aterosklerozun meydana
geliflinde ve ilerleyiflinde rol oynad›¤› ortaya
konmufltur. Ancak KKH koruma ve
tedavisinde, AO kullan›larak yap›lan
çal›flmalar, beklenen sonuçlar› vermemifltir.
Bu çal›flmalar yeterli de¤ildir ve
aterosklerozun niteli¤i ve yayg›nl›¤›,
yaflam tarz› ve al›flkanl›klar gibi faktörler
üzerinde daha fazla çal›flma yapmak
gerekmektedir.
Cambridge çal›flmas›nda (CHAOS),
anjiyografik olarak KKH kan›tlanan 2002
hastaya 268 mg/gün veya 537 mg/gün alfatokoferol verildi.30 Ortalama tedavi süresi
1.4 y›ld›. Bu tedavi plasebo ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda non-fatal M‹ riskini %77
azaltt›¤›, ancak alfa-tokoferol grubunda
kardiyovasküler mortalitede anlaml› olmasa
da bir art›fl oldu¤u gözlendi.
Sonuç olarak, KKH koruma ve tedavisinde,
anti-oksidanlar›n kullan›lmas› için
günümüzde yeterli kan›t bulunmad›¤›
kan›s›nday›z.
Di¤er bir randomize çal›flma 11324 M‹
11
Kaynaklar 1. Hertog MGL, Kromhout D, Aravanis C et al: Flavonoid intake and long-term risk of coronary heart disease and cancer in
the 7 countries study. Arch Intern Med 1995;155:381-6 2. De Zwart LL, Meerman JN, Commandeur JM et al: Biomarkers of free radical
damage applications in experimental animals and in humans. Free Radic Biol Med 1999;26:202-26 3. Liu T, Stern A, Roberts LJ et al:
The isoprostanes: novel prostaglandin-like products of the radical-catalyzed peroxidation of arachidonic acid. J Biomed Sci 1999;6:22635 4. Rosenfeld ME: Inflammation, lipids, and free radicals: Lessons learned from the atherogenic process. Semin Reprod Endocrinol
1998;16:249-61 5. Hecht SS: Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;9:1194-210 6. Ashok BD, Ali R:
The aging paradox; free radical theory of aging. Exp Gerontol 1999;34:293-303 7. Witztum JL, Horkko S: The role of oxidized LDL in
atherogenesis: immunological response and antiphospholipid antibodies. Ann N Y Acad Sci 1997;811:88-99 8. Heinecke JW: Mechanisms
of oxidative damage of low density lipoprotein in human atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997;8:268-74 9. Folcik VA, Nivar-Aristy RA,
Krajewski LP et al: Lipoxygenase contributes to the oxidation of lipids in human atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1995;96:504-10
10. Navab M, Imes S, Hama S et al: Monocyte transmigration induced by modifications of LDL in cocultures of human aortic wall cells
is due to induction of monocyte chemotactic protein I synthesis and is abolished by HDL. J Clin Invest 1991;88:2039-46 11. Hessler JR,
Robertson AL, Chisolm GM: LDL cytotoxicity and its inhibition by HDL in human vascular smooth muscle and endothelial cell culture.
Atherosclerosis 1979;32:213 12. Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R et al: Autoantibody against oxidized LDL and progression of
carotid atherosclerosis. Lancet 1992;339:883-7 13. Kita T, Kume N, Ishii K et al: Oxidized LDL and expression of monocyte adhesion
molecules. Diabetes Res Clin Pract 1999;45:123-6 14. Huang YH, Schafer-Elinder L, Wu R et al: Lysophosphatidylcholine (LPC) induces
proinflammatory cytokines by a platelet-activating factor (PAF) receptor-dependent mechanism. Clin Exp Immunol 1999;116:326-31 15.
Raines E, Ross R:Multiple growth factors are associated with lesions of atherosclerosis: Specificity or redundancy? Bioessays 1996;18:271282 16. Verlangieri AJ, Bush MJ: Effects of d-alpha-tocopherol supplementation on experimentally induced primate atherosclerosis. J
Am Coll Nutr 1992;11:131-8 17. Estherbauer H, Puhl H, Dieber-Rotheneder M et al: Effect of antioxidants on oxidative modification of
LDL. Ann Med 1991;23:573-81 18. Riersma RA, Wood DA, MacIntyre CA et al: Risk of angina pectoris and plasma concentrations of
vitamins A, C and E and carotene. Lancet 1991;337:1-5 19. Gey K, Puska P, Jordan P, Moser UK: Inverse correlation between plasma
vitamin E and mortality from ischaemic heart disease in cross-cultural epidemiology. Am J Clin Nutr 1991;53 (Suppl):326S-34S 20.
Rimm EB, Stampfer MJ, A Ascherio A et al: Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men. N Engl J Med
1993;328:1450-6 21. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE et al: Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease
in women. N Engl J Med 1993;328:1444-9 22. Enstrom JE, Kanim LE, Klein MA: Vitamin C intake and mortality among a sample of
the United States population. Epidemiology 1992;3:194-202 23. Gaziano JM, Hennekens CH: The role of beta-carotene in the
prevention of cardiovascular disease. Ann N Y Acad Sci 1993;691:148-55 24. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention
Study Group: The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N
Engl. J Med 1994;330:1029-35 25. Rapola JM, Virtamo J, Ripatti S et al: Randomized trial of alpha-tocopherol and beta-carotene
supplements on incidence of major coronary events in men with previous myocardial infarction. Lancet 1997;349:1715-20 26.
Blot WJ, Li JY, Taylor PR et al: Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral
combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993;85:148392 27. Omenn GS, Goodmen GE, Thornquist MD et al: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung
cancer and cardiovascular disease. N Engl, J Med 1996;334:1150-5 28. Greenberg ER, Baron JA, Karagas MR et al: Mortality
associated with low plasma concentration of beta-carotene and the effect of oral supplementation. JAMA 1996;275:699703 29. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al: Serial coronary angiographic evidence that antioxidant vitamin intake reduced
progression of coronary artery atherosclerosis. JAMA 1995;273:1849-54 30. Stephens NG, Parsons A, Chofield PM et
al: Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge heart antioxidant study (CHAOS).
Lancet 1996;347:781-786 31. Valagussa F, Franzosi MG, Geraci E et al: Dietary Supplementation with n-3 polyunsaturated
fatty acids and vitamin E after myocardial infaction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-55
32. The Heart Outcomes Preventation Evaluation Study Investigators: Vitamin E supplementation and cardiovascular
events in high-risk patients. New Engl J Med 2000;342: 154-160
TÜRK
KARD‹YOLOJ‹
DERNE⁄‹
Yaz›flma Adresi
Ortaklar cad. Aksu apt. 4/7
Mecidiyeköy 80290 ‹stanbul
Tel: 0 212 288 44 55/275 72 73
Faks: 0 212 288 44 33
Web Sayfas›: www.tkd.org.tr
Bu bülten
Lipid Çal›flma Grubu
Yönetim Kurulu
Prof. Dr. Lâle TOKGÖZO⁄LU
Prof. Dr. Vedat SANSOY
Doç. Dr. Nefle ÇAM
Doç. Dr. Mustafa fiAN
Doç. Dr. Muzaffer DE⁄ERTEK‹N
‘in katk›lar›yla bas›lm›flt›r.