Editörlerden

Sayı: 20
2
İlaçlara Bağlı
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon
Doğumsal Kalp
Hastalıklarında
Soldan Sağa Şantların
(Sistemik-Pulmoner)
Önemi ve Hesaplama
Yöntemleri
7
Boston’da Düzenlenen
American College
of Rheumatology
(ACR) 2014’te
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon
Konusunda Seçilmiş
Bildiriler
11
15
20
Yüksek İrtifaya
Bağlı Pulmoner
Hipertansiyon
30-TRA-01-Mayıs-2015
Behçet Sendromunda
Pulmoner Arter
Tutulumu
Ocak-Mayıs
2015
Editörlerden
Değerli Meslektaşlarımız,
20. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık:
İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Pulmoner arteriyel hipertansiyon
(PAH), ortalama pulmoner arter basıncının (PAB)≥ 25 mmHg olması ve pulmoner
vasküler direncin artışı ile seyreden, sağ kalp yetersizliği ve ardından ölüme yol açan
nadir bir hastalıktır. Pulmoner hipertansiyonun (PH) güncel sınıflamasında PAH, “grup
1” olarak tanımlanmaktadır, idiyopatik veya herediter olabildiği gibi, bağ dokusu
hastalığı, doğumsal kalp hastalığı, HIV enfeksiyonu, portal hipertansiyon ve ayrıca
toksin veya ilaçlara bağlı olabilir. İlk PAH epidemisi 1965 yılında İsviçre, Almanya
ve Avusturya’da ortaya çıkmış ve bir iştah baskılayıcı ajan olan aminoreks ile ilişkili
bulunmuştur. İzleyen dönemlerde, bilinçlenmenin artışı ile PAH gelişiminde riski olan
diğer ilaçlar da saptanmıştır. Avrupa Solunum Derneği/Avrupa Kardiyoloji Derneğinin
PH tanı ve tedavi kılavuzunda, PAH nedeni olabilecek ilaç ve toksinler taşıdıkları risk
derecesine göre dört kategoride toplanmıştır.
Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların (Sistemik-Pulmoner) Önemi
ve HesaplamaYöntemleri: Doğuştan kalp hastalıkları zamanında ve uygun tedavi
edilmedikleri durumlarda genellikle pulmoner hipertansiyona (PH) neden olurlar.
Hastalarda şantların kapatılması veya patolojinin düzeltilme endikasyonunda şantların
yönü, miktarı, pulmoner arter basıncı (PAB) ve pulmoner damar direnci (PDD) önemli
kriterlerdir. Bunların ölçülmesi ve hesaplanmasında yapılacak yanlışlar hasta için
yaşamsal önemdedir. Şant hesaplama yöntemlerinin kendisi hata yapmaya açık
yöntemlerdir. Birçok çevresel ve kişisel etmenler sonuçlar üzerinde etkili olabilir. Bu
nedenle hataya neden olabilecek faktörleri minimum düzeye indirmek operatöre
düşen en önemli görevdir.
Boston’da Düzenlenen American College of Rheumatology (ACR) 2014’te Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler: Prof. Dr. Murat İnanç
Boston'da katıldığı Amerikan Romatoloji Derneği'nin toplantısını izlemiş ve pulmoner
arteriyel hipertansiyon konusunda seçtiği 10 bildiriyi yorumlarıyla birlikte kaleme
almıştır.
Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon: Dünya üzerinde 140 milyondan
fazla kişinin deniz seviyesinden 2500 metreden daha yüksekte yaşadığı tahmin
edilmektedir. Deniz seviyesinde solunan havada yaklaşık 150 mmHg olan oksijen
basıncının 3000 metrede 100 mmHg ve 8400 metrede (Everest Dağı'nın tepesi) 43
mmHg olduğu bildirilmiştir. Vücut bu azalmayı hiperventilasyonla, istirahat kalp hızını
artırarak ve eritrosit yapımını uyararak karşılamaya çalışır. Ancak, hipoksik pulmoner
vazokonstriksiyon (HPV), vasküler yeniden biçimlenme ve eritropoez artışı sağ
ventriküle basınç yükünü artırır. Sağlıklı kişilerin hipoksiye adaptasyonu yükseğe çıkış
hızlarına, hipoksinin derecesine ve süresine olduğu kadar genetik özelliklerine de
bağlıdır.
Behçet Sendromunda Pulmoner ArterTutulumu: Behçet sendromu (BS),
deri-mukoza bulguları başta olmak üzere, göz, eklem, merkezi sinir sistemi ve
gastrointestinal sistem gibi birçok organı etkileyebilen ve bugün için nedeni
bilinmeyen sistemik bir hastalıktır. Çap farkı gözetmeden her tür ven ve arteri
tutabilmesi nedeniyle 2012 Chapel-Hill uzlaşı raporunda değişken damar vasküliti
olarak tanımlanmıştır.
Gelecek sayıda buluşmak üzere…
Saygılarımızla
Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU
(İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Derya DİLEK KANÇAĞI
Actelion’un yayını olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır.
Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir.
ISSN 1307-8348
2
İlaçlara Bağlı Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon
Prof. Dr. Nesrin Moğulkoç
Giriş
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), ortalama pulmoner arter basıncının (PAB)≥ 25 mmHg olması ve pulmoner
vasküler direncin artışı ile seyreden, sağ kalp yetersizliği
ve ardından ölüme yol açan nadir bir hastalıktır.1 Pulmoner
hipertansiyonun (PH) güncel sınıflamasında (Tablo 1) PAH,
“grup 1” olarak tanımlanmaktadır, idiyopatik veya herediter
olabildiği gibi, bağ dokusu hastalığı, doğumsal kalp hastalığı,
HIV enfeksiyonu, portal hipertansiyon ve ayrıca toksin veya
ilaçlara bağlı olabilir.2 İlk PAH epidemisi 1965 yılında İsviçre,
Almanya ve Avusturya’da ortaya çıkmış ve bir iştah baskılayıcı ajan olan aminoreks ile ilişkili bulunmuştur.3,4 İzleyen
dönemlerde, bilinçlenmenin artışı ile PAH gelişiminde riski
olan diğer ilaçlar da saptanmıştır. Avrupa Solunum Derneği/
Avrupa Kardiyoloji Derneğinin PH tanı ve tedavi kılavuzunda,
PAH nedeni olabilecek ilaç ve toksinler taşıdıkları risk derecesine göre dört kategoride toplanmıştır (Tablo 2):
1. Kesin: Aminoreks, fenfluramin, deksfenfluramin veya
benfluoreks;
2. Mümkün: Kokain, fenilpropanolamin, kemoterapi ilaçları
veya seçici serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI);
3. Olası: Amfetaminler/metamfetaminler veya L-triptofan;
4. Olasılık dışı: Sigara kullanımı, oral kontraseptifler veya
östrojenler.5
Anoreksijenlere bağlı PAH
PAH gelişiminde riski açıkça ortaya konulan ilk ilaçlar iştah
baskılayıcı ilaçlar olmuştur.6,7 Önceleri aminoreks ve ardından
fenfluramin türevleri, daha yakın zamanlarda ise benfluoreks
obezite tedavisinde kullanılmış ve PAH ile birlikteliği gösterilmiştir. Aminoreks gibi fenfluramin türevleri güçlü serotonin
(5-HT) inhibitörleridir.8 PAH’da artan 5-HT düzeyleri pulmoner
arter düz kas hücrelerinde bir büyüme faktörü gibi davranabilir ve bu yönü hastalığın gelişimine katkı yapabilir.9-11
Aminoreks
1967 yılında iştah baskılayıcı ilaç olarak aminoreks İsviçre,
Almanya ve Avusturya piyasalarına sunulduktan yalnızca iki
yıl sonra, bir PAH salgını gözlemlenmiştir.4 Bu dönemde tanı
alan hastaların neredeyse %60’ında aminoreks kullanım öyküsü saptanmıştır ve sözkonusu ilacın alımı ile PAH gelişimi
arasındaki ilişkiyi belirlemeyi sağlamıştır.3,12 Ayrıca, aminoreksin piyasadan çekilmesinin ardından iki yıl içinde sözkonusu
salgın önemli ölçüde azalmıştır. Histopatolojik olarak hastalarda prekapiler PH ve tipik pleksiform arteriopati saptanmıştır. Prognoz çok kötü olmuştur. Salgının 10. yılında hastaların
yarısı genellikle sağ kalp yetersizliği nedeniyle hayatını kaybetmiştir.3
Tablo 1. Pulmoner hipertansiyonun
güncel klinik sınıflaması
1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon
1.1.İdiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon
1.2Kalıtsal
1.2.1BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglin (kalıtsal hemorajik
telenjiektazi ile birlikte ya da tek başına)
1.2.3Bilinmeyen
1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı
1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH):
1.4.1 Bağ dokusu hastalıkları
1.4.2 HIV enfeksiyonu
1.4.3 Portal hipertansiyon
1.4.4 Doğumsal kalp hastalıkları
1.4.5 Şistosomiyazis
1.4.6 Kronik hemolitik anemi
1.5 Yenidoğanın ısrarcı pulmoner hipertansiyonu
1'. Pulmoner veno-okluziv hastalık ve/veya pulmoner
kapiler hemanjiyomatoz
2. Sol kalp hastalığına bağlı pulmoner hipertansiyon
2.1Sistolik işlev bozukluğu
2.2Diyastolik işlev bozukluğu
2.3Valvüler hastalık
3. Akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı
pulmoner hipertansiyon
3.1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
3.2 İnterstisyel akciğer hastalığı
3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yapıda diğer
pulmoner hastalıklar
3.4Uykuda solunum bozuklukları
3.5Alveoler hipoventilasyon bozuklukları
3.6Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak
3.7Gelişimsel anormallikler
4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon
5. Mekanizmaları belirsiz ve/veya çok faktörlü
pulmoner hipertansiyon
5.1Hematolojik bozukluklar: Miyeloproliferatif
bozukluklar, splenektomi
5.2Sistemik bozukluklar: Sarkoidoz, pulmoner
Langerhans hücreli histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz, nörofibromatoz, vaskülit
5.3Metabolik bozukluklar: Glikojen depo hastalığı,
Gaucher hastalığı, tiroid bozuklukları
5.4Diğerleri: Tümöral obstrüksiyon, fibröz
mediastinit, diyalize bağımlı kronik böbrek
yetersizliği
BMPR2: kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2;
ALK1: aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 geni
3
Tablo 2. Pulmoner arteriyel hipertansiyon için
risk faktörleri ve ilişkili durumlar
lenmemiştir. Fenfluramine maruz kalma süresi ile sağkalım
arasında bir ilişki görülmemiştir.16 Fenfluramin türevlerinin
ticari kullanımı 1997 yılında yasaklanmıştır.
• Kesin
Aminoreks
Fenfluramin
Deksfenfluramin
Toksik kolza yağı
Benfluoreks
Dasatinib
• Mümkün
Kokain
Fenilpropanolamin
Sarı kantaron (St John’s Wort)
Kemoterapi ilaçları
Seçici serotonin gerialım
inhibitörleri
Pergolid
Sonuç olarak, fenfluramine bağlı PAH hastaları idiyopatik
PAH hastaları ile benzer klinik, fonksiyonel, hemodinamik
ve genetik özellikler paylaşmaktadır ve genel sağkalım
oranları da benzerlik göstermektedir. Bu gözlemler bize
fenfluramin türevlerinin PAH için tetikleyici bir ajan gibi
davranabileceğini, ancak hastalığın klinik seyrini etkilemediğini düşündürmektedir.7,16
• Olası
Amfetaminler
L-triptofan
Metamfetaminler
• Olasılık dışı
Oral kontraseptivler
Östrojen
Sigara kullanımı
Benfluoreks
Fenfluramin ve türevleri
1980’lerde yayınlanan birçok olgu fenfluramin türevleri
ile PAH arasında bir ilişki olabileceğini düşündürmüştür.13
1990’larda yapılan ilk retrospektif çalışma ile fenfluramin
türevlerinin PAH gelişiminde bir risk faktörü olabileceği belirlenmiştir.14 Uluslararası Primer Pulmoner Hipertansiyon
Çalışmasında PAH ve en fazla fenfluramin türevleri olmak
üzere iştah baskılayıcı ilaçlar arasında güçlü bir ilişki olduğu
gösterilmiştir.15 Fransa’da yapılan bir çalışmada ise, Simonneau ve arkadaşları7 fenfluramin kaynaklı 62 (61’i kadın)
PAH hastası tanımlamıştır. Dispnenin başlangıcı ile ilaç alımı
arasındaki zaman aralığı 49 ± 68 hafta bulunmuştur. Hastaların çoğu fenfluramin türevlerini en az üç ay süreyle kullanmıştır. Hastaların yarısı yalnızca deksfenfluramin, %27’si
fenfluramin ve amfetaminleri beraber, %11’i yalnızca fenfluramin, %8’i ise her iki ilacı da kullanmıştır.7 Fenfluramin
kullanmamış PAH hastalarıyla cinsiyet eşlemesi yapılarak
karşılaştırıldığında, fenfluramine bağlı PAH hastaları tanı konulduğunda aynı klinik bulgulara sahip, benzer hemodinamik
bulguları olan, aynı ilaçlarla tedavi gören ve benzer prognoz
gösteren hastalar olmuştur (3 yılda toplam sağkalım %50).7
Benzer olmayan yönler ise, fenfluromine bağlı PAH grubu
hastaları daha ileri yaşta, daha yüksek vücut kitle indeksine
sahip ve akut vazodilatör cevabı daha fazla olan hastalar olup
sayıca daha az saptanmıştır.7 Son zamanlarda, Souza16 fenfluramine bağlı PAH hastalarının kemik morfojenetik protein
reseptörü tip 2 (BMPR2) mutasyonuna sahip olabileceklerini
göstermiş ve sporadik PAH hastalarında da benzer bir oran
(%22.5) tanımlamıştır. İlginç olan, BMPR2 mutasyonuna
sahip hastaların fenfluramine maruz kalma sürelerinin mutasyonu olmayan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha kısa
olmasıdır. Ortalama sağkalım 6.4 yıldır ve fenfluramine bağlı
PAH hastaları ile idiyopatik veya herediter PAH hastalarından oluşan kontrol grubu arasında belirgin bir farklılık göz-
Benfluoreks fenfluramin türevleri ile benzer yapısal ve farmakolojik özelliklere sahip bir benzoat esteridir. Bu moleküllerin aktif ve ortak metaboliti kimyasal yapısı amfetaminlerin kimyasal yapısına benzeyen norfenfluramindir. 1976
yılında diyabet ve lipid düzenleyici bir ilaç olarak piyasaya
çıkarılan ticari ürün çoğunlukla Fransa’da reçetelenmiş ve
yaklaşık 5 milyon hasta bu ilacı kullanmıştır. Benfluoreks
piyasaya bir iştah baskılayıcı kimliğiyle verilmemiş olduğu
için, 1990’ların sonunda fenfluramin türevlerine PAH veya
kardiyovasküler hastalığa yol açması sonucu konulan yasaklama çerçevesi dışında kalmıştır. 2009 yılında bir seri
olgu ile yapılan çalışmada benfluoreksin olası kardiyotoksik
etkilerinin kanıtlarını gözlenmiştir.17 Ayrıca, olgu kontrollü
bir çalışma benfluoreksin valvüler kalp hastalıkları ve prematür ölümlerle ilişkisi gösterilmiştir.18 Yakın zamanlarda,
Fransız PAH Ağı 1998 ve 2011 yılları arasında tanı konulan
benfluoreks kullanmaya bağlı 85 PH olgusu tanımlamıştır. Bu hastaların 70’i PAH tanısı almıştır.19 Benfluorekse
maruz kalma başlangıcı ile PAH tanısı arasındaki ortalama
zaman aralığı 108 ay, ortalama maruz kalma süresi ise 30
aydır. İlginç olan, hastaların üçte biri daha önceden fenfluramin türevlerine maruz kalmıştır ve 70 PAH hastasının
20’inde PAH için ek bir risk faktörünün varlığı ortaya konulmuştur.19 Hastalardan yaklaşık %25’i PAH ile birlikte
eşzamanlı hafif veya orta şiddette valvüler kalp hastalığına
sahip bulunmuştur. Benfluoreksin fenfluramin türevleri ile
aynı aktif metaboliti paylaştığını gözönüne alınacak olursa,
benfluoreksin PAH’ı tetiklemesi yüksek olasılıklıdır.19
Amfetaminler
Olgu sunumlarına ve fenfluramin ile olan farmakolojik
benzerliklerine dayandırılarak, amfetaminler, metamfetaminler ve kokain PAH için birer risk faktörü sayılmaktadır.2,
20-23
Amfetaminler ve PAH gelişimindeki rolünü inceleyen
en kapsamlı retrospektif çalışma Chin ve arkadaşları24 tarafından 2002-2004 yılları arasında yapılmıştır. Araştırmacılar idiyopatik PAH, kronik tromboembolik PH (KTEPH)
veya diğer risk faktörleri birlikteliğindeki PAH hastaları ol-
4
İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
mak üzere toplam 340 hastada stimulan (amfetaminler,
metamfetaminler, kokain) kullanma oranlarını incelemiştir. İdiyopatik PAH hastalarının %28.9’unda bir stimulan
kullanma öyküsü saptanmıştır. Oysa bu oran PAH ve bilinen bir risk faktörü olan hastalar için %3.8; KTEPH hastaları için %4.3 bulunmuştur. Yaş farklılıkları düzeltmesi
yapıldıktan sonra, idiyopatik PAH hastalarının bir stimulan
kullanmış olmaları olasılığının diğer risk faktörleri birlikteliğindeki PAH hastalarına oranla on kat, KTEPH hastalarına oranla sekiz kat daha fazla olduğu görülmüştür.24 Bu
çalışmanın diğer bir ilginç bulgusu, stimulan kullanımının
HIV enfeksiyonu olan hastalardaki yüksek oranıdır. Bu
PAH formunun ardında yatan mekanizmalar henüz açıklığa kavuşmamış olduğu için, stimulan madde kullanımının
bir rolü düşünülebilir.24 Metamfetaminler ve amfetaminler norepinefrin ve dopamin transporterleri üzerinde daha
güçlü etki gösterip, serotonin transporterini pek az etkiler.25 Yine de gerek serotonin gerek nonepinefrin düz kas
hücreleri üzerinde vazokonstriktif ve büyümeyi modüle
edici etkilere sahiptir ve bu da bize metamfetaminler ve
amfetaminlerin PAH gelişimine olası bir katkısını düşündürmektedir.25-27
Fentermin
Fentermin obezite tedavisinde kullanımı kısa süreyle
onaylanmış bir anoreksijendir. Fentermin merkezi sinir
sisteminde noradrenalin salgılanmasını stimüle eder ve
b-adrenerjik reseptörleri regüle ederek iştahı bastırır.28
1980’lerde, fenfluramin ve fentermin birlikteliği obezite
tedavisinde altın standart konumuna gelmiştir. 1997 yılında fenfluramin türevleri Federal İlaç Dairesi (FDA) tarafından yasaklandıktan sonra, belli durumlarda fentermin kısa
süreyle tek başına yine reçete edilebilmiştir. 2000 yılında
Rich29 tarafından yapılan analizde fentermin PAH için bir
risk faktörü sayılmamıştır. Ancak, uzun bir dönem boyunca
fenfluramin ile birlikte kullanılmış olması PAH gelişiminde
bir rolü bulunduğu olasılığını bütünüyle dışlamamaktadır.
Mazindol
Mazindol narkolepsi ve obezite tedavisinde kullanılan bir
amfetamin benzeri iştah bastırıcı ve stimülan ajandır. Yakın
zamanlarda, mazindol alımı ile ilişkilendirilen kısmen geri
dönüşlü bir PAH olgusu bildirilmiştir.30 Buna karşılık, mazindol ile tedavi edilen 139 hastalı kapsamlı bir çalışmada
PAH olgusu saptanmamış ve yalnızca 45 hastaya ekokardiyografik inceleme yapılmıştır.31 Mekanizmalarından dolayı,
mazindol tedavisi alan hastalarda periyodik olarak kardiyovasküler muayene yapılması önerilmektedir.
Dasatinib ilişkili PAH
Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ve özellikle de imatinib, Kronik Miyeloid Lösemi (KML) tedavisinde bir devrim yaratmıştır.32 Trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) yolunun
hayvan modeli PH ve insan PAH hastalığı gelişiminde rolü
olduğu açıktır. İlginç olanı, PDGF reseptörünü inhibe edebilen bir TKI olan imatinibin PAH için tedavi potansiyeli ele
alınmış ve tartışılmıştır.33 Dasatinib, imatinib ile karşılaştırıldığında BCR/ABL (Bcr-Abl geni) kinaz için önemli derecede (~300 kat) daha yüksek afinitesi olan bir TKI olup,
Src ailesi kinazları da dahil olmak üzere çok sayıda kinazı
inhibe eder. Dasatinib, imatinibe dirençli KML için ikinci
kademe tedavi olarak onaylanmıştır ve güncel bulgular dasatinibin yeni tanı alan KML hastalarında imatinibe göre
daha yüksek bir etkinliği olabileceğini düşündürmektedir.
Bu bağlamda, dasatinib kullanımı ile saptanan PAH olguları büyük bir çelişki oluşturmuştur.34-36 Yakın zamanlarda,
Fransız PAH Ağı’nda dokuz olguluk dasatinib kaynaklı bir
PAH dizisi yayınlanmıştır.37 Bu hastalar kadınların çoğunlukta olması ile karakterizedir. Anoreksijen kaynaklı PAH ile
kontrast oluşturacak şekilde, olguların tamamı dasatinib
tedavisi sırasında ortaya çıkmıştır.37 Dasatinibe başlanması
ile PAH tanısı arasında geçen ortalama süre 34 aydır (848 ay). Tanı sırasında hastaların çoğunluğunda ciddi klinik,
fonksiyonel ve hemodinamik bozukluk saptanmıştır ve bazıları vazoaktif tedaviye ve yoğun bakım ünitesine gereksinim göstermiştir.37 Dasatinibin kesilmesini takiben genellikle klinik ve fonksiyonel iyileşmeler görülmüştür. Ancak,
hastalardan bazılarına spesifik PAH tedavisi gerekmiştir.
Akut vazodilatör cevap dokuz hastadan yalnızca birinde
görülmüştür, bu da bize dasatinib kaynaklı PAH için ana
mekanizmanın izole akut vazokonstriksiyon olmayabileceğini düşündürmektedir. Gerçekten de, hastaların çoğunluğu tam hemodinamik iyileşme sağlayamamış ve iki hasta
ise takip süresi içinde hayatını kaybetmiştir.37 Bu çalışmada, dasatinib kaynaklı PAH için hiçbir prediktif faktör bulunamamıştır (klinik komorbiditeler veya BMPR2 genetik
varlığı dahil). Yazarlar, dasatinibe maruz kalan hastalarda en
düşük PAH insidansını %0.45 olarak tahmin etmişlerdir.
İlginç olanı, hastaların tamamı dasatinib öncesinde imatinib almıştır, altı hasta ise dasatinib kesilmesinden sonra
nilotinib almış ve herhangi bir PAH rekürensi görülmemiştir. Bu durum dasatinibin yol açtığı pulmoner vasküler
toksisitenin muhtemelen molekül ilişkili olduğunu ve sınıf
ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Bu olguya ilişkin pek
çok hipotez vardır ve günümüze kadar açık bir yanıt ortaya
konulamamıştır. Bir hipoteze göre, düz kas hücre proliferasyonunda ve vazokonstriksiyonda kritik bir rol oynayan
Src’yi inhibe ederek, dasatinibin endotel ve pulmoner arteriyel düz kas düzeyinde proliferasyon/antiproliferasyon
5
dengesini değiştirdiği şeklindedir.38 Ek olarak, dasatinibe
spesifik olan diğer moleküler hedefler bir rol oynuyor olabilir, ancak mekanizmaların tam olarak anlaşılabilmesi için
daha ileri araştırmalara gereksinim vardır.
Sonuç olarak, IFN-α ve IFN-β tedavisi PAH gelişimi açısından bir risk artışına yol açabilir. Bu ilaçların pulmoner hemodinamiler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yeni
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Interferon ilişkili PAH
Sonuç
İnterferonlar (IFN) vücut hücrelerinin çoğunluğunca sentezlenen ve bakterilere, parazitlere, virüslere ve urlara karşı
etki gösteren bir proteindir. Sitokin olarak bilinen, glikoproteinlerin en büyük sınıfı altında incelenirler.39 Fonksiyonel
özelliklerine göre tip I ve tip II olarak sınıflandırılırlar. Tip I
interferonlar α (lökositlerce üretilen), β (fibroblast), gama (T
hücrelerince üretilen) ve tau alt tiplerini içerir.
21. yüzyılın başlarında ilaçlarla ilişkili PAH konusu bir klinik
sorun olmaya devam etmektedir. Anoreksijenler için dünya çapında alarm verilmesinin ardından, daha pekçok ilacın
PAH için birer risk faktörü oldukları kuşkusu uyanmıştır.48
Buna karşılık, bir ilacın suçlanmasını doğrulamak o derece
kolay bir süreç değildir, çünkü PAH, ilaca maruz kalan hastaların çok küçük bir oranınında (genellikle <%1) görülen
ender bir komplikasyondur. Ulusal ilaç düzenleme kuruluşları, ulusal PH ağları ve PAH hasta dernekleri arasındaki
yakın ilişkiler PAH gelişimine yol açabilen yeni veya potansiyel ilaçları belirlemek ve gerektiğinde global uyarılarda
bulunmak için bir çözüm olacaktır.
IFN-α
IFN-α viral hepatit tedavisinde yaygın olarak kullanılmıştır,
ayrıca hematolojik, nefrolojik ve dermatolojik malignitelerde
de kullanılmıştır. IFN-α ve ribavirin son yıllarda hepatit C tedavisinde günümüzdeki standartır.40,41 IFN tedavisine ilişkin
yan etkiler tanımlanmıştır, bunlar grip türü geçici semptomlardan örneğin kardiyak aritmiler, kardiyomiyopati, böbrek
ve karaciğer yetmezliği, polinöropati ve miyelosupresyon
gibi ciddi etkilere kadar uzanır. Çeşitli pulmoner yan etkiler
de bildirilmiştir, bunlar arasında astım alevlenmesi, plevral
effüzyon, sarkoidoz, kriptojenik organize pnömoni, bilateral
pulmoner infiltratlar yer almaktadır.42 Dhillon43 hepatit C enfeksiyonu nedeniyle IFN-α alan hastalarda saptadıkları dört
PAH olgusunu sunmuşlardır. Bu hastalardan üçü nonsiroz
hastasıdır, iki hasta post operatif karaciğer transplant hastasıdır. Portopulmoner hipertansiyon ve PH’nın diğer nedenleri ayrıntılı incelemelerle dışlanmıştır. IFN-α kullanımının durdurulmasından 24 ay sonra diğer yan etkilerin büyük
bölümünün kaybolmasına karşılık, bu dört olguda PAH geri
dönüşlü olmamıştır. Koyunlar üzerinde yapılan deneysel
araştırmalar IFN-α’nın tromboksan kaskadını stimüle edebileceğini ve bunun da geçici PAH ile sonuçlanacağını gösterdiği için,44 yazarlar potansiyel mekanizmalar olarak başka
faktörlerin (örneğin insan herpes virüsü 8, hepatit C virüsünün kendisi veya daha önce tanınmamış bir genetik yatkınlık gibi) yol açtığı önceden var olan subklinik fenomenlerin
hızlanmış olabileceğini öne sürmüşlerdir.43,45
IFN-β
IFN-β vücut savunması ve homeostazında rolü olan bir
protein mediatörüdür. Direkt antiviral, antiproliferatif ve
immünomodülatör özelliklere sahiptir. Rekombinant IFN-β
relapsing-remitting multipl skleroz tedavisi için onay almıştır. Günümüzde, IFN-β tedavisini takiben PAH gelişen iki
multipl skleroz olgusu tanımlanmıştır.46,47
Kaynaklar
1. Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. N Engl J Med
1997;336:111-17.
2.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol 2009;54:Suppl.
1,S43-S54.
3.
Gurtner HP. Chronische pulmonale Hypertonie vaskularen ursprungs,
plexogene pulmonale Arteriopathie und der Appetitzugler Aminoreks: Nachlese zu einer Epidemie (Chronic pulmonary hypertension
of vascular aetiology, plexogenic pulmonary arteriopathy and the appetite depressant Aminoreks: lessons from an epidemic). Schweiz
Med Wochenschr 1985;115:818-27.
4.
Gurtner HP. Aminoreks and pulmonary hypertension: a review. Cor
Vasa 1985;27:160-71.
5. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J
2009;34:1219-63.
6.
Kay JM, Smith P, Heath D. Aminoreks and the pulmonary circulation.
Thorax 1971;26:262-70.
7.
Simonneau G, Fartoukh M, Sitbon O, et al. Primary pulmonary hypertension associated with the use of fenfluramin derivatives. Chest
1998;114:Suppl. 3,S195-S199.
8.
Eddahibi S, Adnot S. Anorexigen-induced pulmonary hypertension
and the serotonin (5-HT) hypothesis: lessons for the future in pathogenesis. Respir Res 2002;3:9.
9.
Eddahibi S, Raffestin B, Hamon M, et al. Is the serotonin transporter
involved in the pathogenesis of pulmonary hypertension? J Lab Clin
Med 2002;139:194-201.
10. Eddahibi S, Humbert M, Fadel E, et al. Hyperplasia of pulmonary
artery smooth muscle cells is causally related to overexpression of
the serotonin transporter in primary pulmonary hypertension. Chest
2002;121:Suppl. 3,S97-S98.
11. Herve P, Launay JM, Scrobohaci ML, et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am J Med 1995;99:249-54.
12. Loogen F, Worth H, Schwan G, et al. Long-term follow-up of pulmonary hypertension in patients with and without anorectic drug intake.
Cor Vasa 1985;27:111-24.
6
İlaçlara Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
13. Douglas JG, Munro JF, Kitchin AH, et al. Pulmonary hypertension and
fenfluramine. Br Heart J (Clin Res Ed) 1981;283:881-83.
14. Brenot F, Herve P, Petitpretz P, et al. Primary pulmonary hypertension
and fenfluramin use. Br Heart J1993;70:537-41.
15. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs
and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary
Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;335:60916.
16. Souza R, Humbert M, Sztrymf B, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with fenfluramin exposure: report of 109 cases. Eur
Respir J 2008;31:343-48.
17. Boutet K, Frachon I, Jobic Y, et al. Fenfluramine-like cardiovascular
side-effects of Benfluoreks. Eur Respir J2009;33:684-88.
32. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific
inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia.
N Engl J Med 2001;344:1031-37.
33. Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, et al. İmatinib in pulmonary
arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1171-77.
34. Rasheed W, Flaim B, Seymour JF. Reversible severe pulmonary
hypertension secondary to dasatinib in a patient with chronic myeloid
leukemia. Leuk Res 2009;33:861-64.
35. Mattei D, Feola M, Orzan F, et al. Reversible dasatinib-induced pulmonary arterial hypertension and right ventricle failure in a previously
allografted CML patient. Bone Marrow Transplant 2009;43:967-68.
18. Frachon I, Etienne Y, Jobic Y, et al. Benfluoreks and unexplained valvular heart disease: a case-control study. Plos One 2010;5:e10128.
36. Dumitrescu D, Seck C, ten Freyhaus H, et al. Fully reversible pulmonary arterial hypertension associated with dasatinib treatment for
chronic myeloid leukaemia. Eur Respir J 2011;38:218-20.
19. Savale L, Chaumais MC, Cottin V, et al. Pulmonary hypertension associated with benfluoreks exposure. Eur Respir J 2012;40:1164-72.
37. Montani D, Bergot E, Gunther S, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation 2012;125:2128-37.
20. van Wolferen SA, Vonk Noordegraaf A, Boonstra A, et al. Pulmonale
arteriele hypertensie door amfetaminen gebruikt als drugs ofdoping
(Pulmonary arterial hypertension due to the use of amphetamines as
drugs or doping). Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1283-88.
38. Guignabert C, Montani D. Key roles of Src family tyrosine kinases in
the integrity of the pulmonary vascular bed. Eur Respir J 2013;41:3-4.
21. Collazos J, Martînez E, Fernandez A, et al. Acute, reversible pulmonary hypertension associated with cocaine use. Respir Med
1996;90:171-74.
22. Yakel DL Jr, Eisenberg MJ. Pulmonary artery hypertension in chronic
intravenous cocaine users. Am Heart J 1995;130:398-99.
23. Schaiberger PH, Kennedy TC, Miller FC, et al. Pulmonary hypertension associated with long-term inhalation of "crank" methamphetamine. Chest 1993;104:614-16.
24. Chin KM, Channick RN, Rubin LJ. Is methamphetamine use associated with idiopathic pulmonary arterial hypertension? Chest
2006;130:1657-63.
25. Tseng YT, Padbury JF. Expression of a pulmonary endothelial norepinephrine transporter. J Neural Transm 1998;105:1187-91.
26. Marcos E, Fadel E, Sanchez O, et al. Serotonin-induced smooth
muscle hyperplasia in various forms of human pulmonary hypertension. Circ Res 2004;94:1263-70.
27. Salvi SS. α1-adrenergic hypothesis for pulmonary hypertension.
Chest 1999;115: 1708-19.
28. Wellman PJ, Maher TJ. Synergistic interactions between fenfluramin
and phentermine. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23:723-32.
29. Rich S, Rubin L, Walker AM, et al. Anorexigens and pulmonary hypertension in the United States: results from the surveillance of North
American pulmonary hypertension. Chest 2000;117:870-74.
30. Hagiwara M, Tsuchida A, Hyakkoku M, et al. Delayed onset of pulmonary hypertension associated with an appetite suppressant, mazindol: a case report. Jpn Circ J 2000;64:218-21.
31. Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and
idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a
long-term chart review. Sleep Med 2013;14:30-6.
39. Dusheiko GM, Roberts JA. Treatment of chronic type B and C
hepatitis with interferon-α: an economic appraisal. Hepatology
1995;22:1863-73.
40. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Treatment of chronic hepatitis C
with recombinant interferon alfa. N Engl J Med 1989;321:1501-06.
41. Brillanti S, Garson J, Foli M, et al. A pilot study of combination therapy
with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic
hepatitis C. Gastroenterology 1994;107:812-17.
42. Anderson P, Hoglund M, Rodjer S. Pulmonary side effects of interferon-alpha therapy in patients with hematological malignancies. Am J
Hematol 2003;73:54-8.
43. Dhillon S, Kaker A, Dosanjh A, et al. Irreversible pulmonary hypertension associated with the use of interferon alpha for chronic hepatitis
C. Dig Dis Sci 2010;55:1785-90.
44. Hanaoka M, Kubo K, Hayano T, et al. Interferon-alpha elevates pulmonary blood pressure in sheep - the role of thromboxane cascade. Eur
J Pharmacol 1999;370: 145-51.
45. Jochmann N, Kiecker F, Borges AC, et al. Long-term therapy of interferon-alpha induced pulmonary arterial hypertension with different
PDE-5 inhibitors: a case report. Cardiovasc Ultrasound 2005;3:26.
46. Caravita S, Secchi MB, Wu SC, et al. Sildenafil therapy for interferonβ-1α-induced pulmonary arterial hypertension: a case report. Cardiology 2011;120:187-89.
47. Ledinek AH, Jazbec SS, Drinovec I, et al. Pulmonary arterial hypertension associated with interferon beta treatment for multiple sclerosis: a case report. Multiple sclerosis 2009;15:885-86.
48. Humbert M, Simonneau G, Dinh-Xuan AT. Whistleblowers. Eur Respir J 2011;38:510-11.
Doğumsal Kalp
Hastalıklarında Soldan
Sağa Şantların (SistemikPulmoner) Önemi ve
Hesaplama Yöntemleri
7
Prof. Dr. Rana Olguntürk
Doğuştan kalp hastalıkları zamanında ve uygun tedavi edilmedikleri durumlarda genellikle pulmoner hipertansiyona
(PH) neden olurlar. Hastalarda şantların kapatılması veya
patolojinin düzeltilme endikasyonunda şantların yönü, miktarı, pulmoner arter basıncı (PAB) ve pulmoner damar direnci
(PDD) önemli kriterlerdir. Bunların ölçülmesi ve hesaplanmasında yapılacak yanlışlar hasta için yaşamsal önemdedir.
Şant hesaplama yöntemlerinin kendisi hata yapmaya açık
yöntemlerdir. Birçok çevresel ve kişisel etmenler sonuçlar
üzerinde etkili olabilir. Bu nedenle hataya neden olabilecek
faktörleri minimum düzeye indirmek operatöre düşen en
önemli görevdir. Bu derlemede sıra ile;
1. Şantların fizyopatolojik ve klinik tanımları,
2. Sağ kalp kateterizasyonunda temel prensipler,
3. Şant hesaplamalarında invaziv ve noninvaziv yöntemler
tartışılacaktır.
Tablo 1. Doğumsal şantların anatomik ve
fizyopatolojik sınıflaması1,2
1. Tipine göre
1. Basit pretriküspit şantlar: Atriyal Septal Defekt
(ASD) (Primum, Sekundum, Sinus venozus),
parsiyel veya total pulmoner venöz dönüş anomalisi
(obstrüksiyonsuz)
2. Basit posttriküspit şantlar:
Ventrikül Septum Defekti (VSD)
Patent Duktus Arteriozus (PDA)
3. Kombine defektler
4. Kompleks doğumsal kalp hastalıkları
Atriyoventriküler Septal Defekt
Trunkus arteriyozus
Tek ventrikül (pulmoner darlıksız)
Büyük damarların transpozisyonu ile birlikte VSD
ve/veya PDA
Diğerleri
2. Boyutuna göre
1. Hemodinamik özellikler; (akımlar oranı [Qp/Qs]
belirtilmeli)
Restriktif olan (defektin iki yanında basınç farkı var)
Restriktif olmayan
2. Anatomik özellikler;
Küçük veya orta büyüklükte (ASD ≤ 2cm, VSD ≤ 1 cm)
Büyük defekt (ASD ≥ 2 cm, VSD ≥ 1 cm)
3.
4.
5.
Şantların yönüne göre;
Ağırlıklı olarak sistemik-pulmoner
Ağırlıklı olarak pulmoner-sistemik
İki yönlü şant
Kalp ile ilişkili olan veya olmayan diğer anomaliler
Onarım durumuna göre;
Onarım yapılmış
Kısmen onarım (palyatif) yapılmış
Tam onarım yapılmış
Şantların Sınıflaması ve Önemi
Doğumsal kalp hastalıklarına bağlı sistemik-pulmoner şantlar
PAH’a neden olmaları açısından önemli bir hastalık grubunu
oluştururlar. Doğumsal şantların anatomik ve fizyopatolojik
sınıflaması Tablo 1'de klinik sınıflaması ise Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonla (PAH)
bağlantılı doğumsal sistemik- pulmoner
şantların klinik sınıflaması1,2
1. Eisenmenger Sendromu
Ağır geri dönüşümsüz PAH, klinik tabloda tersine
dönmüş şant (pulmoner-sistemik), siyanoz, eritrositoz
ve çoğul organ etkilenmesi vardır.
2. Sistemik-pulmoner şantlarla bağlantılı pulmoner
arteriyel hipertansiyon
Orta veya geniş defektli hastalardır. Sağ kalp yüklenmesi
ile ilgili semptomlar vardır. PDD hafif yükselmiş olabilir,
siyanoz yoktur.
3. Küçük defektlerle birlikte PAH
Küçük defektlerle birlikte görülen PAH, daha çok
rastlantısal gibi görülmektedir. IPAH’a benzer.
4. Düzeltme ameliyatı geçirmiş hastalarda PAH
Bu durum postoperatif rezidüel şantlar veya cerrahi
şantların neden olduğu PAH olarak kabul edilir.
Tanısal Kalp Kateterizasyonu
İlk kez 1929'da Forsmann’ın kendi venini kullanarak yaptığı
kardiyak kateterizasyondan sonra bu tanı yöntemi çok gelişmiş ve değişmiştir. Doğumsal kalp hastalıklarında kullanılması
1950’li yıllarda başlamıştır. Daha sonra kalp cerrahisinin gelişmesi ile daha ayrıntılı anatomik ve hemodinamik bilgilere gerek duyulmuş ve aksiyal anjiografi teknikleri kullanılmaya başlanmıştır. 1980’lerden itibaren 2D ekokardiyografi ve Doppler
yöntemleri tanıda kullanılmış, daha sonra transözofageal ekokardiyografi, MR, BT gibi yöntemlerin yaygın kullanımı tanısal
kalp kateterizasyon endikasyonunu çok azaltmıştır.
Tanısal kalp kateterizasyonunun endikasyonları Tablo 3'te
özetlenmiştir.
Tablo 3. Kalp kateterizasyon endikasyonları1,2
1. Noninvaziv yöntemlerle tam bir anatomik tanı veya
yeterli hemodinamik bilgi elde edilmemiş olması
2. Klinik semptomlar ve bulguların tanı ile uyumlu
olmaması
3. Hastanın klinik gidişinin beklenen seyri göstermiyor
olması
8
Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların
(Sistemik-Pulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri
Tüm doğumsal kalp hastalıklarının ayrı ayrı kalp kateterizasyon endikasyonları için okuyucu 3 no’lu referanstaki Tablo
9-1'i inceleyebilir.3 Sağ kalp kateterizasyonu uygulanması
ile ilgili teknik ayrıntılar başka bir makale konusu olduğundan burada daha çok kardiyak şantların hesaplanması, pulmoner vasküler direnç hesaplanması ve bunlarla ilgili verilerin toplanmasına ilişkin bilgilerimiz gözden geçirilecektir.
Hemodinamik Verilerin Toplanması
Tanısal kateterizasyonun amacı hastanın durumunu tanımlamak ve uygun tedaviyi planlamaktır. Yetersiz kateterizasyon hastanın tedavisinin yetersiz olmasına neden
olur. Verilerin toplanması sırasında hastanın durumu sürekli izlenmeli, oksijen satürasyonları (SaO2), basınçlar
alındığı anda değerlendirilmelidir. İşlem başlangıcında
alınan vena kava superior (VKS) ve aorta oksijen satürasyonları hastanın o andaki durumunu açıkca gösterir.
VKS’nin %60'dan, aortanın %70'den düşük SaO2 değerleri, hastanın ciddi problemi olduğunu gösterir. Hastanın
ateşi, hidrasyonu, hematolojik durumu, asit baz dengesi,
solunum sayısı ve düzeni izlenmelidir çünkü toplanacak
verileri önemli şekilde etkileyebilir. Tüm satürasyonlar ve
basınçlar alındıktan yani data tamamlandıktan sonra pulmoner ve sistemik akımlar, kardiyak debi, akımlar oranı,
şant miktarı ve dirençler hesaplanmalı sonra anjiyografiye
geçilmelidir.
Hemodinamik Verilerin Ölçülmesi ve Şant Hesabı
Oksijen kanda hemoglobine bağlı ve plazmada erimiş olarak bulunur. Plazmada erimiş olan oksijen miktarı oksijen
eriyebilirlik katsayısı ile hesaplanır. Otuz yedi derece vücut ısısında kanda erimiş O2 miktarı 0,03 ml/mmHg/L'dir.
Arteriyel kanda oksijen parsiyel basıncının (PaO2) 100
mmHg olduğu durumda litrede 3 ml erimiş O2 vardır. Bu
miktar hemoglobine bağlı O2 yanında o kadar azdır ki hesaplamalarda dikkate alınmaz. Eğer hasta %100 O2 alıyorsa o zaman erimiş O2'nin de hesaba katılması gerekir.
Hemoglobine bağlı O2 miktarı, hemoglobin miktarı ve tipinden, ısıdan, PaO2 basıncından ve 2,3 DPG düzeyinden
etkilenir. Hemoglobin tarafından tutulabilen O2 miktarına
O2 kapasitesi denir. Maksimum O2 kapasitesi 1,36 ml
O2/g hemoglobindir (ml O2/L). O2 kapasitesi aşağıdaki formülle hesaplanır:
O2 kapasitesi = Hbg/dl x (1,36 ml O2/g Hb) x (10 dl/L)
Oksijen kontenti, bir kan örneğindeki toplam O2 miktarıdır. Erimiş ve Hb'ye bağlı O2'yi kapsar.
O2 kontent = O2 kapasitesi x SaO2 + (PaO2) x (0,03 ml/
mmHg)
Hemodinamik çalışmalarda kullanılan bir diğer parametre
O2 tüketimidir “consumption”. Her hasta için ayrı ayrı
hesaplanabilir fakat çok zor bir yöntem olduğundan standart tablolar kullanılır, bu tablolar hastanın yaşına, kalp hızına, cinsiyetine göre standardize edilmiştir.3
Kardiyak debi hesaplamalarında Fick tarafından tanımlanmış olan indikatör-dilüsyon tekniği kullanılır.4 Bu teknikte
indikatör olarak oksijen veya soğuk tuzlu su veya indo cyanin boyası kullanılabilir. Çocuklarda tercih edilen indikatör
O2'dir. Termodilüsyon tekniğinde kullanılan indikatör ısıdır. Termodilüsyon yönteminde iki lümenli termodilüsyon
kateteri kullanılır, oda sıcaklığında tuzlu su solüsyonu başlangıç noktasından (sağ atriyum) verilir, ısıyı ölçen termosistör son noktadan (pulmoner arter) ısıyı ölçer. Soğuk sıvı
kanı soğutur, kanın soğuma derecesi akımın miktarı ile
ters orantılıdır. Bu yöntem sıvı enjeksiyonu dışında tamamen otomatik bir sistemdir ve hesaplamalar bir bilgisayarla yapılır. Teknik basit, kesin ve güvenilirdir, seri ölçümler
yapılabilir, kateter laboratuvarlarında ve yoğun bakımlarda
kullanılabilir. Ancak intra kardiyak ve /veya damar düzeyinde şantı olan hastalarda ve yavaş akımlı venöz sistemlerde (Bi kaval şantlar, Fontan şantı) kullanılamaz.3
Çocuklarda kullanılan indikatör oksijendir, indikatörün
değişim hızı oksijen tüketimidir. Kalbin vena kavalardan
başlamak üzere çeşitli boşluklarından alınan kan örneklerinde O2 saturasyonu spektrofotometrik olarak ölçülür.
Bu yöntem saturasyon, %60 ile %95 arasında ise güvenilirdir. Oksijenin hemoglobine afinitesini etkileyen, ateş,
fetal hemoglobin, H2 iyon yoğunluğu, karboksi Hb, 2,3
DPG düzeyi gibi faktörlerden etkilenir, ölçüm güvenilirliği
azalır. Bu nedenle yeni doğanlarda ve siyanotik hastalarda
yöntem hassas değildir. Oksijen saturasyonu, pH, pCO2,
pO2 ile O2 disosiasyon eğrisi kullanılarak da hesaplanabilir.
Oksijen saturasyon farkları, kardiyak akımların saptanması için kullanılır. Normal bir kalpte debi pulmoner ve sistemik dolaşımlar için eşittir (Qp = Qs). Eğer arada bir fark
varsa akımın arttığı tarafa doğru bir şant vardır.
Şantların Hesaplanma Yöntemleri
Oksijen saturasyonları saptandıktan sonra akımların ölçümü belirli formüller kullanılarak hesaplanır.
Sistemik Akım (Qs) = O2 tüketimi (VO2) / O2 kontent
(1,36 x10 x Hb) X O2 saturasyonu (Aort - VKS)
Pulmoner Akım (Qp) = O2 tüketimi (VO2) / O2 kontent
(1,36 x 10 x Hb) X O2 saturasyonu (PV - PA)
Bu yöntemle yapılan hesaplamalarda kan örneklerinin alınma
yöntemi, ölçümler için geçen süre, yanlış VO2 değerinin kullanılması, pediatrik hastalarda vücut yüzey alanına göre düzeltme yapılmamış olması hatalı sonuç alma riskleridir.
9
Normal bir kalpte ideal olarak vena kavalar, sağ atriyum,
sağ ventrikül ve pulmoner arterlerin aynı O2 saturasyonuna sahip olması gerekir (%65-75). Aynı şekilde pulmoner
venler, sol atriyum, sol ventrikül ve aorta O2 saturasyonlarının da eşit olması (%95-100) beklenir. Sağ kalp boşluklarında O2 saturasyonunun yükselmesi soldan sağa şantı,
sol kalp boşluklarında O2 saturasyonunun düşmesi sağdan sola şantı gösterir.
Şantı olmayan 1000 olguda yapılan kalp kateterizasyonunda sağ kalp boşluklarında benzer, sol kalp boşluklarında kendi arasında benzer oksijen saturasyon değerleri saptanmıştır. Boşluklar arasında %5 kadar farklılıklar
1 standart deviasyon (SD) içinde kabul edilebilir. 2 SD
üstü sapmalar şant düşündürmelidir. Vena kava ile sağ atriyum arasında %9, sağ ventrikülde %6, pulmoner arterde %6'dan büyük fark şant düşündürmelidir. Birden çok
örnekle yapılan çalışmalarda ortalama değer kabul edilir
ve anlamlı fark oranı 1 SD daha düşük olabilir. Güvenilir
sonuç için, her boşluktan üçer örnek alınması önerilir.
Soldan sağa veya sağdan sola şantların kantitatif hesaplanabilmesi için efektif pulmoner akım (eQp) ve efektif sistemik akım (eQs) tanımlarını bilmek gerekir. Efektif Qp,
kalbe dönen sistemik venöz kanın akciğerlerden oksijenizasyon için geçen volümüdür. Pulmoner ven SaO2'den
SVK SaO2 çıkarılarak hesaplanır.
eQp = O2 tüketimi / (1,36 x 10 x Hb) x PV - SVK O2
saturasyonu)
eQs = O2 tüketimi / (1,36 x 10 x Hb) x (PV - PA O2
saturasyonu)
Şant olmayan kalpte eQp = eQs ve Qp/Qs = Pulmoner AV sat. farkı / Sistemik AV sat. farkı = 1
Şant var ise bu oran bozulur, soldan sağa şantlarda Qp
artar, sağdan sola şantlarda Qs artar. Akımlar oranı 1,5 – 2
üzerinde ise şantın kapatılma endikasyonu vardır. Akımlar
oranı şantın büyüklüğünü ve yönünü gösterir ve tedavi
planlamalarını yönlendirir. Hemodinamik çalışmalarla birlikte kalp boşluklarının basınçları da ölçülmeli ve değerlendirilmelidir. Akımlar ve basınçlar pulmoner ve sistemik
dirençlerin de hesaplanmasında gereklidir. Tanısal kateter yapma endikasyonlarından biri de pulmoner damar direncinin hesaplanmasıdır. Bu hesaplama için toplanacak
verilerin çok dikkatli, hesapların çok titiz olması yaşamsal
önem taşır.
Direncin hesaplanması prensibi Poiseuille ve Ohm yasalarına dayanır. Bu kanun, düz bir boru içinde akan sıvının sabit akımındaki basınç değişikliklerinin, borunun kesit alanı,
uzunluğu ve sıvının viskozitesi ile olan ilişkisini açıklar.
Böylece;
Akım (Q) = (π) x (∆P) x (r4) / (8) x (µ) x (L)
∆P - İki uç arasındaki basınç farkı (P1- P2)
r - Borunun yarıçapı
µ - Sıvının viskozitesi
L - Borunun uzunluğu
Dolaşım sisteminde damar uzunluğu ve kanın viskozitesi sabit kabul edilir. "Pi sayısı" ve "8" de sabit olduğuna göre formül
basitleştirilebilir.
Q = (Sabit) x (∆P) x r4 veya
r4 = Q /∆P
Bu formülü (akımın, basınç farkına bölünmesi eşittir yarıçapın
4 üssü), Ohm kanununa adapte edersek:
V = IR (V - Elektrik potansiyel farkı [Basınç Farkı], I - Elektrik
akımı [Kan akımı], R - Rezistans)
Görüldüğü gibi direnç kan akımı ile ters orantılı, basınçla doğru orantılı bir ilişki gösterir.
Pulmoner damar direncini hesaplamak için:
Pr = ∆Pp /Qp (Pr = Pulmoner rezistans, ∆Pp = ort. PA basıncı
– ort. sol atrium basıncı, Qp = Pulmoner akım)
Sistemik direnç için ise;
Sr = ∆Ps / Qs (Sr = Sistemik rezistans, ∆Ps = ort. sistemik
arteriyel basınç – ort. sağ atrium basıncı, Qs = Sistemik
akım)
Rezistans birimi olarak çocuklarda Wood ünitesi kullanılır.
Wood ünitesi (mmHg/L/dk)'dir. Çocuklarda vücut yüzeyi
büyük farklar gösterdiği için vücut yüzeyine göre düzeltilir yani birim (mmHg/L/dk/m2)’dir. Erişkinlerde rezistans
birimi olarak (dyne’s/cm5) kullanılır, bunu Wood ünitesine
çevirmek için 80 ile çarpmak gerekir.
R (dyne’s/cm5) = Wood Ünitesi x 80
Normal bir insanda pulmoner rezistans 1-3 Wood Ünitesidir (80-240 dyne’s/cm5). Sistemik rezistans ise 20-28 WÜ
(1600-2240 dyne’s/cm5)'dir.
Vazoreaktivite testi yapılan hastalarda ilaçlar sistemik rezistansa da etki ettiğinden değerlendirme yaparken rezistanslar
oranı kullanılmalıdır (Pr / Sr). Pulmoner rezistansın yüksekliği
soldan sağa şantlı kalp hastalıklarının cerrahi endikasyonu yönünden çok önemlidir. Pulmoner rezistansın 6-8 Wood Ünitesine kadar olan yüksekliğinde cerrahi onarım güvenli kabul
edilir. Bazı yayınlarda pulmoner rezistansın 10-12 WÜ olduğu
hastaların da başarılı bir şekilde opere edildiği bildirilmiştir.
Yüksek rezistanslı hastalarda postoperatif PAH devam edeceği için delikli yama ile onarım ve PAH spesifik ilaçların kombine tedavisi önerilir.
Doğumsal Kalp Hastalıklarında Soldan Sağa Şantların
(Sistemik-Pulmoner) Önemi ve Hesaplama Yöntemleri
10
Noninvaziv Yöntemler
Şant hesaplarının noninvaziv olarak yapılabilmesi özellikle
yenidoğanlarda ve yoğun bakım hastalarında6 önemlidir.
Noninvaziv yöntemler olarak ekokardiyografi, Doppler,
renkli Doppler ekokardiyografi,7,8 kontrast ekokardiyografi,
magnetik rezonans9 incelemeleri ve bilgisayarlı tomografi
kullanılabilir. Ancak pratikte tercih edilen yöntem ekokardiyografidir. Eko ile kalp debisi ve akım volümü, pulmoner
ve sistemik akımlar oranı hesaplanabilir. Ayrıca PA basıncı
ve pulmoner vasküler direnç de noninvaziv yöntemle yaklaşık olarak hesaplanabilir.9,10
Kalp debisi ve akımların miktarı ortalama akım hızının kesit
alanı ile çarpılması sonucu elde edilir.
Kalp Debisi (L/dk) = Vm cm/sn x CSA x 60/sn/dk / 1000
cc/L
V = Ortalama hız (bilgisayar programı ile veya elle integral
eğrisinin altında kalan kısım olarak hesaplanabilir).
de hesaplanabilir, ancak hata payı yüksektir.10 Pulmoner
arter basıncının ölçülmesi Doppler ekokardiyogramda bir
çok şekilde noninvaziv olarak tahmin edilebilir. Bu yöntemler Tablo 4’te özetlenmiştir.
Kaynaklar
1.
Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Klavuzu. Turk Kard. Dern Arş
2009; 37 / Suppl 8): 1-46.
2.
Galie N, Hoeper MM, Humbert M et.al. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Siciety (ERS),
endorsed by the Lung Transplantation(ISGLT) Eur Heart J 2009; 30:
2493-537.
3.
Renald Grifka, Cardiac Catheterization and Angiography in Moss &
Adams’ Heart Disease in Infant Children and Adolescents 7th Ed.
Lippincott Williams & Willkins. Philadelphia 2008 pp 208-237.
4. Fick A. Uberdie messung des blutquantums inden herzventrikeln.
Sitz der physik. Med Ges Wurtzberg 1870; 16.
5.
Lafarge CG, Miettinen OS. The estimation of O2 consumption. Cardiovasc Res 1970; 4 : 23 – 30.
6.
Guye ML, Schoeffler M, Chouquer R, Muchada R. Anaesthesia for
a non cardiac surgery in a patient with an Eisenmenger syndrome.
Interest of a non invasive haemodynamic monitoring. Ann Fr Anesth
Reanim. 2006; 25 ( 2 ) : 197 – 200.
7.
Stern H, Vogel M, Emmrich P, Bühlmeyer K. The accuary of Doppler
echocardiography determination of shunt volume in children with isolated atrial septal defect and left – right shunt. Z Kardiol. 1989 ; 78
(10): 674 – 9.
8.
Rufino Nascimento LG, Dehant P, Jimenez M, Dequeker JL, Castela
E, Choussat A. Calculation of the pulmonary to systemic flow ratio
using echo – Doppler in septal defects – correlation with oximetry.
Rev Port Cardiol. 1989 ; 8 (1) : 35 – 40.
9.
Sieverding L, Jung WI, Klose U, Apitz J. Noninvasive blood flow measurement and quantification of shunt volume by cine magnetic resonance in congenital heart disease. Preliminary results. Pediatr Radiol.
1992 ; 22 ( 1 ) : 48 – 54.
CSA (Cross sectional area) ölçülen akımın kesit alanı (cm )
ölçülür ve digital olarak hesaplanır.
2
Genellikle pulmoner akım için PA akım velositesi ve PA
çapı, sistemik akım veya kardiyak debi içinse asendan
aortanın akım velositesi ve çapı kullanılır. Sonuçlar oranlanarak Qp/Qs veya birbirinden çıkarılarak şant miktarı hesaplanabilir.
Pulmoner arter - sağ ventrikül, aorta - sol ventrikül basınçları değişik yöntemler kullanılarak ölçülebilir ve dirençler
Tablo 4. Doppler ekokardiyografi ile
tahmini pulmoner/sistemik arter basıncı
hesaplanma yöntemleri
1. Sağ ventrikül (veya PA) sistolik basıncı (SB) triküspit
geri akımı jetinden (V) sol ventrikül veya aorta ise
MY jetinden hesaplanır:
PASB = 4 ( V)2 + RA basıncı (10 mmHg)
AoSB = 4 (V)2 + LA basıncı (10-15 mmHg)
2. Sağ ventrikül basıncı VSD jetimden (V) de
hesaplanabilir:
RASB = Sistemik B (TA) - 4 (V)2
3. Sol ventrikül basıncı aort akımı hızından
hesaplanabilir:
LVSB = 4 (V)2 + KB (TA kol)
4. Pulmoner arter ortalama basıncı
PAOB = 79 - 0,45 x (RV çıkış yolu akselerasyon zamanı)
PAOB = 4 x (PY pik velositesi)2
5. Pulmoner arter diyastol sonu basıncı
PADSB = 4 X (pulmoner yetersizlik diyastol sonu
velositesi)2 + sağ atriyum basıncı
10. Abbas AE, Fortuin FD, Schiller NB et. al. A Simple method for noninvasive estimation of pulmonary vasculer resistance J. Am Coll Cardiol 2003; 41 : 1021.
11. Moss & Adams. Heart Disease in infants, Children and Adolescent;
Chapter 6, Chapter 9. 7th Edition 2008 Philadelphia.
Boston’da Düzenlenen
American College of
Rheumatology (ACR)
2014’te Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon Konusunda
Seçilmiş Bildiriler
11
Prof. Dr. Murat İnanç
1. Prediction of Cardiac and Vascular
Events in Systemic Sclerosis: Input from
Endothelin-1 Type a Receptor Antibodies.
Jerome Avouac1, Gabriela Riemekasten2, Christophe Meune3,
Barbara Ruiz4 and Yannick Allanore1.
1
Paris Descartes University, Rheumatology A Department and
INSERM U1016, Cochin Hospital, Paris, France,
Charite´ University Hospital and German Rheumatism
Research Centre, a Leibniz Institute, Berlin, Germany,
2
Paris 13 University, University Hospital of Paris-Seine-SaintDenis, Cardiology Department Paris, France.
3
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S319
Sistemik sklerozlu (SSk) 75 hastada anti-AT1R (anjiyotensin II tip 1 reseptör), anti- ETAR (endotelin tip A reseptör) otoantikorlarının prospektif bir kohortta incelendiği
çalışmada, fonksiyonel bir otoantikor olduğu bildirilen
anti-ETAR antikorların dijital ülserler, prekapiller pulmoner
hipertansiyon, sol ventrikül disfonksiyonu veya renal kriz
olarak tanımlanan kardiyovasküler olaylar açısından bağımsız bir belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır.
Editörün Notu: Muhtemel patojenik önemi olan bu otoantikorlar, prognoz açısından çok önemli bir ihtiyaç olan
biyobelirteç işlevi görebilir. Geniş hasta serilerinde izleme
çalışmaları yapılması gerekir.
2. Performance of the Old ACR and the
New ACR-EULAR Systemic Sclerosis
Classification Criteria in Patients with
Limited Cutaneous Disease: Effect on
the Ascertainment of Severe Pulmonary
Arterial Hypertension.
Beatriz E. Joven1, M Jesus Garcia de Yebenes2, Pilar
Escribano3, Estibaliz Loza4, M Jose Ruiz-Cano3, Carmen
Jimenez Lopez-Guarch3, Loreto Carmona5 and Patricia E.
Carreira1.
1
Rheumatology Department. Hospital Universitario 12 de
Octubre, Madrid, Spain,
Instituto de Salud Musculoesqueletica, Madrid,Spain,
2
Multidisciplinary Pulmonary Hypertension Unit. Hospital
Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain,
3
Institu, Madrid, Spain,
4
Instituto de Salud Musculoesquele´tica, Madrid, Spain.
5
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S320
Bu çalışmada eski ve yeni SSk sınıflandırma kriterleri
pulmoner arteriyel hipertansiyonu (PAH) olan hastalara
daha erken SSk tanısı konulması açısından karşılaştırıl-
mıştır. SSk’lı 321 hastanın incelendiği çalışmada hastaların %63’ü eski kriterleri, %93’ü ise yeni kriterleri karşılamıştır. Ciddi PAH hastalarının yarısından fazlasının (%53)
eski kriterleri karşılamadığı, buna karşın tamamının yeni
kriterleri karşıladığı (SSk olarak sınıflanabildiği) anlaşılmıştır. SSk-PAH hastalarının erken tanınması açısından yeni
kriterlerin kullanımının önemi vurgulanmıştır.
Editörün Notu: Yeni SSk sınıflandırma kriterlerinin, deri
tutulumu geri planda olmasına karşın önemli organ tutulumu olan hastalarda daha duyarlı olduğunu gösteren
yeni bir çalışma.
3. Lower Socioeconomic Status, Male Gender
and Diffuse Scleroderma Are Associated
with Worse Survival in the Pulmonary
Hypertension Assessment and Recognition
of Outcomes in Scleroderma Cohort.
Jessica K. Gordon1, Wei Zhang1, Lorinda Chung2, Yan Ma1,
Virginia D. Steen3 and PHAROS Investigators.
Hospital for Special Surgery, New York, NY,
1
Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA,
Georgetown University Medical Center,
Washington, DC.
2
3
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S321
PHAROS veritabanından 276 hastanın incelendiği çalışmada ölüm riskinin düşük sosyo ekonomik düzey (işsizlik) (2.8 kat), erkek hastalar (2.3 kat) ve yaygın deri tutulumu (2 kat) olanlarda yüksek olduğu bildirilmiştir.
Editörün Notu: Çalışma yorumlanırken hastalık şiddetinin iş kaybında rol oynayabileceği dikkate alınmalıdır.
Erkek hastaların kliniğe daha sık gelmesi bir taraflılık yaratmış olabilir. Yaygın deri tutulumu olanlarda her zaman
mortalite daha yüksek. Ayrıntılar için yazının çıkmasını
bekleyelim.
4. Right Ventricular Diastolic Impairment Is
Common in Systemic Sclerosis and Is a
Marker of Several Organ-Target Damage of
the Disease.
Christophe Meune1, Dinesh Khanna2, Jamil Aboulhosn3,
Jerome Avouac4, Andre Kahan5, Daniel E. Furst6 and Yannick
Allanore4.
1
Paris 13 University, University Hospital of Paris-Seine-SaintDenis, Cardiology Department, Bobigny, France,
University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI,
2
Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at
3
12
Boston’da Düzenlenen Amerıcan College of Rheumatology (ACR) 2014’te
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler
UCLA, Los Angeles, CA,
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S581
Paris Descartes University, Rheumatology A Department and
INSERM U1016, Cochin Hospital, Paris, France,
Juvenil SSk hastalarında en önemli ölüm nedeni olan kardiyopulmoner tutulumun incelenmesi konusunda kabul
edilmiş bir öneri olmadığına dikkat çeken araştırmacılar,
PRES grubu içinde yer alan pediatrik romatologlar bir kardiyologun da katılımı ile uzman görüşüne dayanan öneriler ileri sürmektedir. PAH açısından bu önerilerde sağ
kalp kataterizasyonunun önemi vurgulanmış ve PAH şüphesi olanlarda uygulanması tavsiye edilmiştir.
4
Paris Descartes University, Rheumatology A department,
Cochin Hospital, Paris, France,
5
University of California, Los Angeles, Department of
Medicine, Los Angeles, CA.
6
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S325
SSk hastalarında sağ ventrikül fonksiyonlarını inceleyen
az sayıda çalışma bulunmaktadır. İki ayrı merkezde yapılan bu çalışmada ardışık 212 SSk hastası ve 50 kontrol
her iki ventrikülün fonksiyonları açısından ekokardiyografi
ve doku doppler ekokardiyografi teknikleri ile incelenmiştir. SSk hastalarında sağ ventrikül kontraktilitesinde azalma ve diastolik disfonksiyon olduğu belirlenmiştir. Sağ
ventrikül diastolik disfonksiyonu sistolik pulmoner arter
basıncı ile ilişkili bulunmuştur. Sağ kalp kataterizasyonu
ile kanıtlanmış PAH olan hastalarda sol ventrikül diastolik
disfonksiyonuna ek olarak sağ ventrikül diastolik disfonksiyonu %68, PAH olmayanlarda ise %29 bulunmuştur
(P=0.001). Sağ ventrikül kontraktilitesinde azalma olan
hasta oranı da PAH saptanan hastalarda anlamlı derecede yüksektir (%21.5’e karşı %4.5). Araştırmacılar sonuç
olarak prognoz açısından muhtemel önemi nedeniyle
SSk hastalarında sağ ventrikül fonksiyonuyla ilgili araştırmaların yoğunlaşması gerektiğini ileri sürmektedir.
Editörün Notu: Sağ ventrikül diastolik fonksiyonunu değerlendirmenin önemi artıyor. Henüz prognoz açısından
değeri yeterince anlaşılmamış olabilir. Acaba bu fonksiyonel değişikliklerde miyokard tutulumunun katkısı nedir?
5. Cardiopulmonary Involvement in Juvenile
Systemic Sclerosis: Development of
Recommendations for Screening and
Investigation.
Ivan Foeldvari1, Clare Pain2, Tama´s Constantin3, Eileen
Baildam4, Christian Beyer5, Michael Blakley6, Dana Nemkova7
and Clarissa A Pilkington8.
1
Department of Pediatric Rheumatology, Hamburger Zentrum
fu¨r Kinder und Jugendrheumatologie, Hamburg, Germany,
University Children_s Hospital, Liverpool, United Kingdom,
2
University Childrens Hospital, Budapest, Hungary, 4Alder Hey
Children’s Foundation NHS Trust, Liverpool, United Kingdom,
3
Pediatric Cardiology, Hamburg, Germany,
5
Indiana University School of Medicine and Riley Hospital for
Children at IU Health, Indianapolis, IN,
6
Pedaitric Rheumatology, Prague, Czech Republic,
7
8
Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust,
London, United Kingdom.
Editörün Notu: Bu öneriler özellikle konu hakkında tecrübesi az olan hekimler için çok yararlı olabilir. Ancak metod olarak pulmonolog ve kardiyolog katılımı biraz geri
planda kalmış.
6. Prevention of SU5416-Induced Pulmonary
Hypertension in a TGF-Dependent Genetic
Mouse Model of Scleroderma Using
the Endothelin Receptor Antagonist
Macitentan.
Emma C. Derrett-Smith1, Vincent Sobanski2, Sarah Trinder2,
Adrian J Gilbane2, Marc Iglarz3, David J. Abraham2, Alan M.
Holmes4 and Christopher P Denton1.
1
UCL Medical School Royal Free Campus, London, United
Kingdom,
2
UCL Medical School, London, United Kingdom, 3Actelion
Pharmaceuticals Ltd., Allschwil, Switzerland,
UCL, London, United Kingdom.
4
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S751
TGF-bağımlı skleroderma fare modelinde yapılan bu deneysel tedavi çalışmasında endotelin reseptör antagonsti masitentan denenmiştir. Belirtilen fare modelinde bir
VEGF reseptör inhibitörü (SU5416) ile endotel hasarı ve
pulmoner hipertansiyon geliştiği daha önce gösterilmiştir. Sonuçta SU5416 uygulanan transgenik farelerde yaygın endotel hasarı ve damar lezyonları gözlenmiş bu fare
modelinde pulmoner hipertansiyon gelişimi sağ ventrikül
kütlesinde ve basıncında artışa yol açmıştır. Masitentan
uygulaması ise bu SSk fare modelinde pulmoner hipertansiyonun histolojik ve hemodinamik değişikliklerinin
ortaya çıkmasını önlemektedir. Bu model pulmoner
hipertansiyon gelişiminde anormal TGF beta sinyal ve
VEGF inhibisyonunun endotelin sisteminde anormalliğe
yol açtığını ve bunun bloke edilmesinin önemini ortaya
koymaktadır.
Editörün Notu: Çok başarılı bir hayvan modeli ve tedavi
girişimi çalışması. İnsandaki uygulamalarda gerek farklı
ve daha karmaşık mekanizmaların devrede olması gerekse tedavi zamanlaması (geç tedavi) başarıyı sınırlıyor.
13
7. One-Year Survival of Adults with Systemic
Sclerosis Following Lung Transplantation:
A Nationwide Cohort Study.
Elana J. Bernstein, Eric R. Peterson, Joan M. Bathon and
David J. Lederer.
Columbia University College of Physicians & Surgeons, New
York, NY.
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S789
SSk hastalarında son dönem interstisyel akciğer hastalığı (İAH) ya da pulmoner hipertansiyon nedeniyle akciğer
transplantasyonu yapılabilir ve bu girişim hayat kurtarıcı
olabilir. Bununla birlikte akciğer dışı tutulumlar nedeniyle
sağkalımın etkileneceği endişesi SSk hastalarında girişim
sayısını kısıtlamaktadır ve bildirilen veriler yeterli değildir.
Bu çalışmada SSk hastalarında akciğer trasplantasyonu
sonrası 1. yıl sağkalım analizleri SSk’ya bağlı olmayan İAH
ve PAH hastalarının transplantasyon sonrası sağkağımları ile karşılaştırılmıştır. Araştırmacılar bu amaçla Amerika
Birleşik Devletlerinde 2005-2012 yılları arasında bu tanılarla yapılan tek veya çift akciğer transplantasyonlarını
karşılaştırmışlar fakat kalp-akciğer transplantasyonları değerlendirmeye alınmamıştır. Bu dönemde kriterlere uyan
3763 transplantasyon olgusu saptanmış ve bunlardan
229’unun SSk tanısı olduğu, kalanlardan 201’inin PAH
ve 3333’ünün İAH olduğu görülmüştür. Bu gruplarda 1
yıllık mortalite hızı sırasıyla 21.4, 19 ve 17.8/100 hasta-yıl
bulunmuştur. Çoklu analizde SSk’lı hastalarda 1 yıllık mortalite hızının İAH’ye göre %48 artmış olduğu buna karşın PAH hastalarına göre bir artış olmadığı görülmüştür.
İAH’ye göre saptanan artışın nedenlerinin incelenmesi
gerektiği düşünülmüştür.
Editörün Notu: Sayısal olarak çok önemli bir veri. Böyle
geniş bir veri tabanında başlangıç faktörlerine göre katmanlandırma güçlük içermektedir. SSk’lı hastalarda ortaya konan yüksek mortalite hızı hasta seçimiyle bağlantılı
olabilir.
8. Survival in Systemic Sclerosis-Pulmonary
Arterial Hypertension By Serum
Autoantibody Status.
Monique Hinchcliff1, Saira Khanna1, Jungwha Lee1, Orit
Almagor2, Rowland W. Chang1, Virginia D. Steen3 and Lorinda
Chung4.
1
Northwestern University Feinberg School of Medicine,
Chicago, IL,
Northwestern University, Chicago, IL,
2
Georgetown University Medical Center, Washington, DC,
3
Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA.
4
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S1180
Daha önce yapılan çalışmalar SSk PAH hastalarında en
sık anti-sentromer ve anti-nukleolar antikorların pozitif
bulunduğunu ortaya koymaktadır. Araştırmacılar çok
merkezli prospektif SSk-PAH kayıt sisteminde otoantikorların prognozla ilşkisini araştırmışlardır. Bu çalışmada
incelenen 163 hastadan %36’sı anti-sentromer, %23’ü
anti nukleolar, %6’sı anti-scl70 ve %5’i anti-RNA polimeraz pozitif bulunmuştur. Hastaların %16’sında birden
çok otoantikor veya diğer otoantikorlar saptanmıştır. Bu
çalışmada otoantikorlardan herhangi birisinin pozitifliği ile
sağkalım arasında ilişki gösterilememiştir.
Editörün Notu: SSk hastalarında PAH tanısı sonrası
prognozun hastalık şiddeti ve hemodinamik parametrelerle ilişkisi çok daha belirgin.
9. Treatment-Related Outcomes in Connective
Tissue Disease-Associated Pulmonary
Arterial Hypertension: A Pooled Analysis of
12 Randomized Controlled Trials.
Rennie L. Rhee1, Nicole B. Gabler1, Amy Praestgaard1,Peter A.
Merkel2 and Steven M. Kawut1.
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA,
1
Vasculitis Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA.
2
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S386
Birçok çalışma PAH hastalarında yeni tedavilerin egzersiz kapasitesini artırdığını göstermektedir fakat bu tedavilerin otoimmün bağ dokusu hastalıklarına bağlı PAH’ta
(CTD-PAH) daha az etkili olduğu düşünülmektedir. Bu
çalışmada 12 faz III çalışmanın hasta verileri toplanarak
tedavilerin 6 dakika yürüme testi ve klinik olaylar açısından CTD-PAH ve idiyopatik PAH hasta grupları arasında
karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmalarda 1912 idiyopatik PAH ve 824 CTD-PAH hastası incelenmiştir. Bu
çalışmalardaki CTD-PAH hastalarının yaş ortalaması daha
yüksek (54’e karşı 47), çoğu kadın ve başlangıç 6 dakika yürüme testi sonuçları daha düşüktür (338m’e karşı
351m). Tedavi sonrası CTD-PAH hastalarında 6 dakika
yürüme testindeki düzelme anlamlı derecede daha azdır.
İdiyopatik PAH hastalarında tedavi döneminde klinik kötüleşme zamanı CTD-PAH’a göre daha uzun ve mortalitede azalma daha da belirgindir. Bu sonuçlar CTD-PAH
ve İPAH hastalarında tedavi yanıtlarının ve muhtemelen
fizyopatolojilerinin farklı olduğunu ve gelecekteki çalışmalarda katmanlandırılmış analizlerin yapılmasının gerektiğini düşündürmektedir.
Editörün Notu: PAH spesifik ilaçların etkinliğini gösteren birçok çalışma karışık hastalık gruplarını içermektedir.
14
Boston’da Düzenlenen Amerıcan College of Rheumatology (ACR) 2014’te
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Konusunda Seçilmiş Bildiriler
Bu çalışmaların sonuçları toplu halde incelendiği zaman
CTD-PAH grubunda hemen hemen daima prognozun
daha kötü olduğu ortaya çıkmaktadır. Çalışmalarda yeterli
hasta sayısına ulaşma bakımından PAH gelişen hastalar
toplu halde ele alınsa dahi bağımsız analizlerin yapılması
gerektiğini gösteren önemli bir veri.
10.Relevance of the 6-Minute Walking Test
in Assessing the Severity and Outcome
of Pulmonary Arterial Hypertension
Associated with SystemicSclerosis,
without Extensive Interstitial Lung Disease.
Se´bastien Sanges1,David Launay1, Rennie L. Rhee2, Olivier
Sitbon3, Eric Hachulla1, Luc Mouthon4, Loı¨c Guillevin4,
Laurence Rottat3, Pierre Clerson5, Jean-Francois Cordier6,
Steven M. Kawut2, Ge´rald Simonneau7 and Marc Humbert3.
Universite´ Lille Nord de France, Faculte´ deMe´decine Henri
Warembourg, Lille, Lille, France,
1
2
University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, 3Universite´
Paris-Sud, Faculte´ de Me´decine, Le Kremlin-Biceˆtre, Le
Kremlin-Biceˆtre, France, 4National Referral Center for Rare
Systemic AutoimmuneDiseases, Hoˆpital Cochin, AP–HP,
Universite´ Paris Descartes, Paris, Paris,France,
Orgametrie, Roubaix, France,
5
Division of Pneumology, Hoˆpital Louis-Pradel, Hospices
Civils de Lyon, Lyon 1, Lyon, France, 7INSERM U999, Centre
Chirurgical Marie-Lannelongue, LabEx LERMIT, Le PlessisRobinson, Le Plessis-Robinson, France.
6
Arthritis Rheum 2014;66(suppl.):S1182
SSk hastalarında 6DYT ve hemodinamik parametrelerin
korelasyounu inceleyen ilk çalışma olduğu belirtilen bu
araştırmada önemli İAH olmayan SSk-PAH hastaları çalışmaya alınmıştır. İlk olarak 83 hastada analizler yapılmış,
daha sonra elde edilen veriler 329 hastada doğrulanmıştır. Çoklu analizde 6DYT ile kardiyak indeks arasında korelasyon saptanmıştır (R2=0.21). Doğrulama grubunda
bu değer sadece (R2) 0.08 bulunmuştur. Hastaların izlenmesinde 6DYT ve CI daki değişiklikler arasında korelasyon saptanmamıştır. Bu sonuçlarla araştırmacılar 6DYT
mesafelerinin sadece %8-21’inin kardiyak indeksle açıklanabildiğini ve komorbiditelerin testi etkilediğini ortaya
koymuşlardır. SSk-PAH hastalarında klinik çalışmalarda
sonuç ölçütü olarak 6DYT’nin değerinin sorgulanması gerektiği sonucuna varmışlardır.
Editörün Notu: PAH, İAH değerlendirmesinde yaygın
olarak kullanılan ve uygulamada avantajları olan 6DYT’nin
SSk hastalarında benzer derecede değerli olamayabileceği daha önce de ileri sürülmüştü. Bu çalışma hemodinamik parametreler ve 6DYT’nin ilişkisini ortaya koymayı
amaçlayan önemli bir çalışmadır. SSk-PAH hastalarında
bu testin hemodinamik parametreler dışındaki faktörlerden önemli ölçüde etkilendiği saptanmıştır.
15
Yüksek İrtifaya Bağlı
Pulmoner Hipertansiyon
Prof. Dr. Serdar Küçükoğlu
Dünya üzerinde 140 milyondan fazla kişinin deniz seviyesinden 2500 metreden daha yüksekte yaşadığı tahmin edilmektedir.1 Deniz seviyesinde solunan havada yaklaşık 150
mmHg olan oksijen basıncının 3000 metrede 100 mmHg ve
8400 metrede (Everest Dağı'nın tepesi) 43 mmHg olduğu
bildirilmiştir.2 Vücut bu azalmayı hiperventilasyonla, istirahat
kalp hızını artırarak ve eritrosit yapımını uyararak karşılamaya
çalışır. Ancak, hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon (HPV),
vasküler yeniden biçimlenme ve eritropoez artışı sağ ventriküle basınç yükünü artırır. Sağlıklı kişilerin hipoksiye adaptasyonu yükseğe çıkış hızlarına, hipoksinin derecesine ve süresine olduğu kadar genetik özelliklerine de bağlıdır.
A. Hipoksinin Pulmoner Damarlara etkisi
I. Pulmoner arteryel vazokonstriksiyon:
Yüksek seviyelere çıkmanın kaçınılmaz sonucu pulmoner
arter basıncında (PAB) yükselmedir. 2000 metrede 15
mmHg’ya yükselen basınç 4500 metrede 30 mmHg’ya
çıkar.3 Başlangıçta hipoksiye bağlı olarak PAB’da yükselmenin nedeni HPV ise de hipoksinin kronikleşmesi ile
vasküler yeniden biçimlenmeye yol açan diğer nedenler
hemen devreye girip PAB’ın yükselmesine katkıda bulunurlar.
Şekil 1: Akut hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonda uyarı mekanizmaları21
Hipoksinin aktive ettiği yolaklar mavi, inhibe ettiği yolaklar kırmızı ile çizilmiştir. Hem
mitokondri hem de nikotinamid adenin dinükleotid (fosfat) oksidazlar oksijen sensörüdürler.
Kısaltmalar: AMPK- AMP-activated protein kinase; Ca2+, calcium; cADPR, cyclic ADP-ribose; DAG, diacylglycerol;
DGK, DAG kinases; Em, membrane potential; GSH, glutathione; GSSG, glutathione disulfide; IP3, inositol
trisphosphate; IP3R, inositol trisphosphate receptor; K+, potassium; Kv, voltage-dependent potassium channels;
Na+, sodyum; NAD+, nicotinamide adenine dinucleotide; NADH,reduced form of NAD; NAD(P)H, nicotinamide
adenine dinucleotide (phosphate) oxidase; O2, oksijen; PASMC, pulmonary arterial smooth muscle cell; ROS, reactive
oxygen species; RyR, ryanodine receptors; SR, sarcoplasmic reticulum; TRPC6, transient receptor potential cation
channel 6; VOCC, voltage–dependent calcium channels (includes l-type calcium channels).
16
Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon
Alveoler Po2 azalması HPV’nin esas uyarısı olmakla beraber
mikst venöz ve bronşial arterlerdeki Po2 düşmesi de katkıda
bulunabilir.4 Sağlıklı akciğerlere hipoksik gaz solutulduğunda
nonmuskuler arterioller, kapiller damarlar ve venler dahil tüm
pulmoner damar yatağında akut vazokonstriksiyon olursa da
en ciddi etkilenen küçük pulmoner arteriollerdir.5-8 Bu akciğerlerin her yerinde HPV’nin eşit olarak dağılmadığını ve hipoksi esnasında akciğer perfüzyonunun homojen olmadığını
gösterir.9
HPV en az 2 fazda oluşur. Başlangıçta saniyeler içinde oluşan
konstriktör yanıt dakikalar içinde maksimum seviyelere çıkar.
Bu fazdan 30-120 dakika sonra oluşan sürekli “sustained”
faz gelişir. Her ikisi arasında geçici vazodilatasyon gözlenebileceği gibi 120 dakikadan sonra daha şiddetli bir vazokonstriksiyon da görülebilir. Fazlar farklı yolaklarca kontrol edilirler
ve nörohumoral mediatörler, eritrositler ve akciğer innervasyonu cevabı etkiliyebilir.10-11
Şekil 2: Sürekli hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonun uyarı mekanizmaları21
Kısaltmalar: ADMA: asymmetrical dimethylarginine; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; DDAH, dimethylarginine
dimethylaminohydrolase; DMA, dimethylamine; ET-1, endothelin 1; EC, endothelial cell; MLC20, regulatory myosin
light chain; MLCP, myosin light chain phosphatase; NO, nitric oxide; NOS, nitric oxide synthase; O2, oxygen; PASMC,
pulmonary arterial smooth muscle cell; PGI2,prostacyclin; Rho, Ras homolog gene family; ROS, reactive oxygen species;
sGC, soluble guanylyl cyclase. Fosforillenmiş proteinler mavi halka içinde beyaz “P” ile gösterilmiştir.
17
Oksijen seviyesinin düşmesini ilk hisseden hücrelerin alveol kapillerleri olduğu ve hipoksik sinyalin daha içerlek
alveollere connexin 40 ile ilişkili olarak endotel membran
depolarizasyonu ile iletildiği düşünülmektedir.12
Buna karşılık hedef organ olan pulmoner düz kas hücrelerinde de intrinsik oksijen hisseden mekanizmaların olduğunu gösteren çalışmalar vardır.13 Hem mitokondri hem
de nikotinamid adenin dinükleotid (fosfat) oksidaz oksijen
sensörü olarak önerilmişlerdir. Serbest oksijen radikallerinin önemli olduğu kabul edilmekle beraber artışlarının mı
azalmalarının mı önemli olduğu kesin değildir (Şekil 1).14-16
HPV’nin ikinci fazı endotel hücre fonksiyonuna bağlıdır.
Endotel; endotelin-1, prostasiklin, ve nitrik oksit (NO) gibi
üretimi hipoksiden etkilenen birçok vazoaktif mediatör salgılar (Şekil 2).11 Bu faz glukozun varlığına da bağımlıdır.17
Bu faza intraselüler kalsiyum seviyesi değişikliklerine ilaveten pulmoner arter düz kas hücresi miyofilamentinin
kalsiyuma karşı hassasiyetinin değişmesi de katkıda bulunur. Bu değişiklik myosin light chain fosfatazın RhoA/Rho
kinaz veya protein kinaz C ile inhibisyonu veya myosin
light chain fosfataz aktivasyonunun NO yokluğu nedeni ile
azalmasına bağlıdır.
Rho kinaz inhibitörlerinin akut olarak verilmesinin kronik hipoksi altındaki farelerde pulmoner vasküler direnci anlamlı
olarak düşürmesi yüksekliğe bağlı pulmoner hipertansiyonun
“High altitude pulmonary hypertension” (HAPH) patofizyolojisinde vazokonstriksiyonun vasküler yeniden biçimlenme
kadar hatta daha önemli olduğunu düşündürmektedir.18,19
II. Vasküler yeniden biçimlenme
Kronik alveoler hipoksi pulmoner damarlarda yapısal yeniden
biçimlenmeye yol açar. Yeniden biçimlenmede damar duvarının fibroblastlar dahil tüm katmanları rol alırsa da (Şekil 3)
asıl değişiklik distal damarların muskularizasyonu ve muskularizasyonun muskuler olmayan damarlara uzanmasıdır.20-21
Hipoksi endotel hücre duvarını bozarak plazma proteinlerinin
girmesini sağlar. Proteinler de damar duvar proteazlarını aktive ederler.20 İlave olarak mekanik stres, kanda ve lokal olarak
bulunan bazı faktörler ve bölgeye gelen dolaşımdaki hücreler küçük, büyük pulmoner damarların vasküler yeniden biçimlenmesine katkıda bulunur. Bu proseste inflamasyonun
rolü son yıllarda giderek önem kazanmaktadır.23-25 HIF’ler ve
nuklear faktör κB hipoksik proliferatif ve inflamatuvar cevabın
anahtar transkriptsel regülatörüdür.
Şekil 3: Kronik hipokside vasküler yeniden biçimlenmenin mekanizmaları21
HÜCRESEL VE MOLEKÜLER MEKANİZMALAR
Vazomotor tonus
ROS
TRPC6
K- ve Ca- kanalları
Rho kinaz
PGI2
NO-sGC-cGMP ekseni
Endotelin
Serotonin
Anormal proliferasyon
HIF
Büyüme faktörleri (PDGF, FGF)
Metabolik değişiklikler
Matriks metalloproteinazları
İnflamasyon/toplanma
Sitokinler ve kemokinler
IL-1b ve IL-6,
CCL2(MCP-1),
CXCL12(SDF-1),
CCL5(RANTES),
GM-CSF,
CD40L
Adezyon molekülleri
ICAM
VCAM
ELAM
Epigenetik
HADC: Sınıf 1
MikroRNAlar: örn miR17, miR21, miR124, miR145, miR210
Kısaltmalar: ECAM: endothelial cell adhesion molecule; FGF, fibroblast growth factor; HDAC, histone deacetylase; GM-CSF,
granulocyte macrophage colony stimulating factor; HIF, hypoxia-inducible factor; ICAM, intercellular adhesion molecule; IL-1β,
interleukin 6; IL-6, interleukin 6; NO-sGC-cGMP, nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic GMP; PDGF, plateletderived growth
factor; PGI2, prostacyclin; ROS, reactive oxygen species; TRPC6, transient receptor potential cation channel 6; VCAM, vascular
cell adhesion molecule.
18
Yüksek İrtifaya Bağlı Pulmoner Hipertansiyon
B. Hipoksinin kalbe etkisi
Hipoksiye maruz kalan sağlıklı kişilerde yapılan çalışmalarda
ilk olarak dokuların oksijen ihtiyacını sağlayabilmek için kalp
hızında ve kalp debisinde artış gözlenmiştir.26 İki-üç gün sonra strok volüm azalsa da kalp hızı yüksekliği kalp debisini yeterli seviyede tutar. Dokuların oksijen çekimindeki artış doku
oksijen ihtiyacını karşılar. Bu cevapta sempatik sinir sisteminin hipovoleminin, hipokapninin ve miyokard kontraktilitesinin kesin rollerini belirlemek imkansızdır.
C. Hipoksinin eritropoeze etkisi
Hipoksi sonrasında doku oksijenasyonunu düzeltmek amacı
ile eritrosit üretiminde artış ve kan-oksijen affinitesinde değişiklikler olur. Eritrosit 2,3 difosfogliserat artışı hemoglobinin
oksijen affinitesini azaltarak dokulara salınımı kolaylaştırır.
Artmış eritrosit kütlesi de vizkoziteyi artırır.21
Hipoksiye bağlı klinik tablolar
Kronik hipokside PAB artışı idiopatik pulmoner arteryel hipertansiyonla karşılaştırıldığında yüksek irtifada normal yaşamın
sürdürülmesine olanak sağlayacak şekilde makuldur. Ancak
hipoksiye pulmoner vasküler cevap insanlar arasında çok değişken olabilir ve HPV derecesinde 5 kat fark gözlenebilir.11,21
En uçtaki olgularda yükseğe çıktıklarında akut olarak yüksek
irtifa pulmoner ödemi “high-altitude pulmonary edema”
(HAPE) veya haftalar, aylar ve yıllar içinde ciddi pulmoner hipertansiyona veya aşırı eritrositoza bağlı sağ kalp yetersizliği
gelişebilir.
I. Yüksek irtifa pulmoner ödemi (High-altitude
pulmonary edema)
Patognomik klinik bulgusu nefes darlığı ve ona eşlik eden öksürüktür. Öksürük önce kurudur sonraları önce beyaz sonra
pembe köpüklü balgam eşlik eder.27,28 Taşikardi, hafif ateş
ve bazen siyanoz da görülebilir. Akciğer grafisinde pulmoner
ödem görülür. 2500 metrenin üzerine çıkıldığında ilk 2-4 gün
içinde gelişir. Hızlı çıkış ve egzersiz kolaylaştırıcı faktörlerdir
ve tedavi edilmezse ölümcül olabilir. İnsidansı hızlı yükselmeye, çıkılan son yüksekliğe ve olguların özelliklerine bağlı olarak değişebilir. Gerekli yüksekliğe hızla tırmanan herkes risk
altındadır. Her bölgede eşit olmayan aşırı HPV akciğerlerde
yüksek basınca ve sekonder inflamatuar cevaba yol açabilecek eksüdasyona neden olur.29
Hassas kişilerde PAB hipoksik ortamda pulmoner arterioler
vazokonstriksiyona bağlı olarak belirgin yükselir. Ayrıca normal oksijen ortamında egzersizle PAB beklenenden daha
yüksek değerlere çıkar. Bu da hiperaktif pulmoner dolaşımın
göstergesidir.28
Alınacak ilk tedbir prevansiyondur. 3000 metrenin üzerine çı-
kacak kişiler günde 300-500 metre çıkmalı ve her 3-4 günde
bir gün dinlenmelidirler. HAPE insidansını azalttığı belirlenmiş
ilaçlar arasında yavaş salınımlı nifedipine (30 mg x 2), tadalafil (10 mg x 2), ve dexamethasone (8 mg x 2) vardır (21).
β2-agonist salmeterol (125 μg x 2) inhalasyonu daha az etkili
bulunmuştur.21 Diüretiklerin tedavide yeri yoktur.
Tedavi için oksijenle beraber daha düşük irtifaya inilmesi
planlanmalıdır. Bilinci açık, hafif orta derece HAPE hastalarına yeterli ilaç var ise düşük irtifaya inmeden de müdahale
edilebilir.
II. Yüksek İrtifa Pulmoner Hipertansiyonu ve Kalp
Yetersizliği
Prevalansı bilinmemektedir. Yaylalarda yaşayan Kırgızların
yüzde 14’ünde elektroda sağ ventrikül hipertrofisi gözlenmiştir. Ancak kalp yetersizliği çok nadirdir.30 Sağ ventrikülün
basınç yüküne iyi tahammül edebilmesi kalp yetersizliğine
tek başına basınç yükünün neden olamayacağını düşündürmektedir. Miyokard hipoksisi ve nörohumoral faktörler de
önemlidir.
Düşük irtifaya inme hayat kurtarıcıdır. Fosfodiesteraz tip 5
inhibitörleri artmış pulmoner vasküler direnci düşürmede etkili bulunmuşlardır.21 Asetazolomid ve Rho-kinase inhibitorü,
fasudil kullanılan diğer ilaçlardır.21
III. Kronik Dağ Hastalığı
Tanımlayıcı özelliği aşırı eritrositoza eşlik eden başağrısı, baş
dönmesi ve yorgunluk gibi nörolojik semptomlardır.31 Hemoglobin seviyesi erkeklerde ≥21g/dL, kadınlarda ≥19 g/dL
olmalıdır. Hipoventilasyona bağlı hipokseminin eritrosit üretiminin uyardığı düşünülmekle beraber polisiteminin primer
bozukluk olup Pco2 etkisini azaltarak hipoventilasyona yol açması da muhtemeldir.4 Polisitemiye pulmoner hipertansiyon
eşlik edebilir.
En iyi tedavi düşük irtifaya inilmesidir. Asetazolamid flebotomiye alternatif olabilir. Günde 250 mg asetazolamid metabolik asidozun tetiklediği ventilasyon sonucu hematokriti,
PaCo2 düşürüp, PaO2 ve oksijen saturasyonunu artırır.32
Pulmoner vasküler direnç de düşer. Pulmoner basınç değişmeksizin kardiyak outputun arttığı gözlenmiştir.32
Sonuç olarak yüksek irtifada uyuma yetecek zaman olursa
normal bir hayat sürülebilmektedir. Hipoksiye aşırı pulmoner vasküler veya eritropetik cevap gösterenler kalp yetersizliği riski altındadır. Tibetlilerde yapılan genetik çalışmalar yüksek irtifada gösterilen cevabın HIF yolağı ile ilgili
olduğunu göstermişse de başka yolaklar da sorumlu olabilir. Yüksek irtifa pulmoner hipertansiyonunun fizyopatolojisini anlamada iyi bir ilerleme sağlanmış olmakla beraber,
az sayıda ilaç insan çalışmalarında denenmiştir.
19
Kaynaklar
1.
Moore LG, Niermeyer S, Zamudio S. Human adaptation to high altitude: regional and life-cycle perspectives. Am J Phys Anthropol.
1998;Suppl 27:25–64.
2. Grocott MP, Martin DS, Levett DZ, McMorrow R, Windsor J, Montgomery HE; Caudwell Xtreme Everest Research Group. Arterial blood
gases and oxygen content in climbers on Mount Everest. N Engl J
Med. 2009;360:140–149.
3. Penaloza D, Arias-Stella J. The heart and pulmonary circulation at high
altitudes: healthy highlanders and chronic mountain sickness. Circulation. 2007;115:1132–1146.
4. Sylvester JT, Shimoda LA, Aaronson PI, Ward JP. Hypoxic pulmonary
vasoconstriction. Physiol Rev. 2012;92:367–520.
5. Euler Von US, Liljestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure of the cat. Acta Physiologica Scandinavica.
1946;12:301–320.
6. Motley HL, Cournand A. The influence of short periods of induced
acute anoxia upon pulmonary artery pressures in man. Am J Physiol.1947;150:315–320.
7. Nagasaka Y, Bhattacharya J, Nanjo S, Gropper MA, Staub NC. Micropuncture measurement of lung microvascular pressure profile during
hypoxia in cats. Circ Res. 1984;54:90–95.
8. Schwenke DO, Pearson JT, Umetani K, Kangawa K, Shirai M. Imaging
of the pulmonary circulation in the closed-chest rat using synchrotron radiation microangiography. J Appl Physiol (1985). 2007;102:787–
793.
9. Dehnert C, Risse F, Ley S, Kuder TA, Buhmann R, Puderbach M, Menold E, Mereles D, Kauczor HU, Bärtsch P, Fink C. Magnetic resonance imaging of uneven pulmonary perfusion in hypoxia in humans. Am
J Respir Crit Care Med. 2006;174:1132–1138.
10. Weissmann N, Dietrich A, Fuchs B, Kalwa H, Ay M, Dumitrascu
R, Olschewski A, Storch U, Mederos y Schnitzler M, Ghofrani HA,
Schermuly RT, Pinkenburg O, Seeger W, Grimminger F, Gudermann
T. Classical transient receptor potential channel 6 (TRPC6) is essential for hypoxic pulmonary vasoconstriction and alveolar gas exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:19093–19098. doi: 10.1073/
pnas.0606728103.
11. Swenson ER. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. High Alt Med
Biol. 2013;14:101–110.
12. Wang L, Yin J, Nickles HT, Ranke H, Tabuchi A, Hoffmann J, Tabeling
C, Barbosa-Sicard E, Chanson M, Kwak BR, Shin HS, Wu S, Isakson BE, Witzenrath M, de Wit C, Fleming I, Kuppe H, Kuebler WM.
Hypoxic pulmonary vasoconstriction requires connexin 40-mediated
endothelial signal conduction. J Clin Invest. 2012;122:4218–4230.
13. Murray TR, Chen L, Marshall BE, Macarak EJ. Hypoxic contraction of
cultured pulmonary vascular smooth muscle cells. Am J Respir Cell
Mol Biol. 1990;3:457–465.
14. Sommer N, Dietrich A, Schermuly RT, Ghofrani HA, Gudermann T,
Schulz R, Seeger W, Grimminger F, Weissmann N. Regulation of
hypoxic pulmonary vasoconstriction: basic mechanisms. Eur Respir
J. 2008;32:1639–1651.
15. Weir EK, Archer SL. The role of redox changes in oxygen sensing. Respir Physiol Neurobiol. 2010;174:182–191. doi: 10.1016/j.
resp.2010.08.015.
16. Dietrich A, Kalwa H, Fuchs B, Grimminger F, Weissmann
N, Gudermann T. In vivo TRPC functions in the cardiopulmonary
vasculature.
Cell
Calcium.
2007;42:233–244.
17. Wiener CM, Sylvester JT. Effects of glucose on hypoxic vasoconstriction in isolated ferret lungs. J Appl Physiol (1985). 1991;70:439–446.
18. Oka M, Fagan KA, Jones PL, McMurtry IF. Therapeutic potential of
RhoA/Rho kinase inhibitors in pulmonary hypertension. Br J Pharmacol. 2008;155:444–454.
19. Stenmark KR, McMurtry IF. Vascular remodeling versus vasoconstriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension: a time for reappraisal? Circ Res. 2005;97:95–98.
20. Stenmark KR, Yeager ME, El Kasmi KC, Nozik-Grayck E, Gerasimovskaya EV, Li M, Riddle SR, Frid MG. The adventitia: essential
regulator of vascular wall structure and function. Annu Rev Physiol.
2013;75:23–47. doi: 10.1146/annurev-physiol-030212-183802.
21. Martin R. Wilkins, Hossein-Ardeschir Ghofrani, Norbert Weissmann,
Almaz Aldashev, Lan Zhao. Pathophysiology and Treatment of HighAltitude Pulmonary Vascular Disease Circulation. 2015;131:582-590.
22. Meyrick B, Reid L. Endothelial and subintimal changes in rat hilar pulmonary artery during recovery from hypoxia: a quantitative ultrastructural study. Lab Invest. 1980;42:603–615.
23. Burke DL, Frid MG, Kunrath CL, Karoor V, Anwar A, Wagner BD,
Strassheim D, Stenmark KR. Sustained hypoxia promotes the development of a pulmonary artery-specific chronic inflammatory microenvironment. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297:L238–
L250. doi: 10.1152/ajplung.90591.2008.
24. Li M, Riddle SR, Frid MG, El Kasmi KC, McKinsey TA, Sokol RJ,
Strassheim D, Meyrick B, Yeager ME, Flockton AR, McKeon BA,
Lemon DD, Horn TR, Anwar A, Barajas C, Stenmark KR. Emergence of fibroblasts with a proinflammatory epigenetically altered
phenotype in severe hypoxic pulmonary hypertension. J Immunol.
2011;187:2711–2722.
25. Wang D, Zhang H, Li M, Frid MG, Flockton AR, McKeon BA, Yeager ME, Fini MA, Morrell NW, Pullamsetti SS, Velegala S, Seeger W,
McKinsey TA, Sucharov CC, Stenmark KR. MicroRNA-124 controls
the proliferative, migratory, and inflammatory phenotype of pulmonary vascular fibroblasts. Circ Res. 2014;114:67–78.
26. Naeije R. Physiological adaptation of the cardiovascular system to
high altitude. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52:456–466.
27. West JB. High-altitude medicine. Am J Respir Crit Care Med.
2012;186:1229–1237.
28. Bärtsch P, Swenson ER. Acute high-altitude illnesses. N Engl J Med.
2013;368:2294–2302.
29. Maggiorini M, Mélot C, Pierre S, Pfeiffer F, Greve I, Sartori C, Lepori
M, Hauser M, Scherrer U, Naeije R. High-altitude pulmonary edema is initially caused by an increase in capillary pressure. Circulation.2001;103:2078–2083.
30. Aldashev AA, Sarybaev AS, Sydykov AS, Kalmyrzaev BB, Kim EV,
Mamanova LB, Maripov R, Kojonazarov BK, Mirrakhimov MM, Wilkins MR, Morrell NW. Characterization of high-altitude pulmonary
hypertension in the Kyrgyz: association with angiotensin-converting
enzyme genotype. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:1396–1402
31. León-Velarde F, Maggiorini M, Reeves JT, Aldashev A, Asmus I, Bernardi L, Ge RL, Hackett P, Kobayashi T, Moore LG, Penaloza D, Richalet JP, Roach R, Wu T, Vargas E, Zubieta-Castillo G, Zubieta-Calleja G.
Consensus statement on chronic and subacute high altitude diseases. High Alt Med Biol. 2005;6:147–157.
32. Richalet JP, Rivera-Ch M, Maignan M, Privat C, Pham I, Macarlupu
JL, Petitjean O, León-Velarde F. Acetazolamide for Monge’s disease:
efficiency and tolerance of 6-month treatment. Am J Respir Crit Care
Med. 2008;177:1370–1376.
20
Behçet Sendromunda
Pulmoner Arter Tutulumu
Prof. Dr. Vedat Hamuryudan
Behçet sendromu (BS), deri-mukoza bulguları başta olmak
üzere, göz, eklem, merkezi sinir sistemi ve gastrointestinal
sistem gibi birçok organı etkileyebilen ve bugün için nedeni
bilinmeyen sistemik bir hastalıktır. Çap farkı gözetmeden
her tür ven ve arteri tutabilmesi nedeniyle 2012 Chapel-Hill
uzlaşı raporunda değişken damar vasküliti olarak tanımlanmıştır.1
Klinik belirtiler: Pulmoner arter tutulumunun en sık görülen ve çoğunlukla tanıya götüren ilk semptomu hemoptizidir. Hasarlı damar duvarının bronşa açılması sonucu gelişir,
masif ve ölümcül olabilir. İzole PAT’lı hastalarda PAA’lılara
göre daha az oranda görülür.6 Öksürük, ateş, plöretik tarzda göğüs ağrısı ve efor dispnesi değişen oranlarda görülen
diğer semptomlardır. Hastaların %90’unda diğer organlarda aktif Behçet bulguları eşlik eder. 47 hastalık Cerrahpaşa
serisinde başvuru esnasında hastaların %85’inde aktif derimukoza bulguları, %23’ünde üveit atağı, %28’inde de akut
venöz tromboz bildirilmiştir.6
BS’de damar tutulumunun sıklığı kabaca %30-%40 kadardır.2,3 Venöz tutulum, tüm vasküler tutulumun %85’ini
teşkil eder. En sık olarak yüzeysel ve derin ven trombozları
görülür ve bunları vena kava ve dural sinüs venleri izler.
Arteryel tutulum en sık olarak abdominal aorta ve pulmoner arterlerde görülür, bunları periferik arter tutulumu izler.
Arter tutulumu daha çok anevrizma gelişimine yol açar,
oklüzyon gelişimi belki de kliniği daha sessiz olduğundan
daha az görülür. BS’nin bütün ciddi komplikasyonlarında
olduğu gibi damar tutulumu da erkeklerde belirgin olarak
daha sık gelişir ve tüm damar tutulumunun %85’i erkeklerde görülür. Yine BS’nin diğer belirtilerinde olduğu gibi
damar tutulumu da nükslerle seyreder.4,5
Pulmoner arteryel hipertansiyon: Pulmoner arter tutulumu olan hastalarda takip sırasında sistolik pulmoner arter
basıncı (sPAB) hafif derecede artış gösterebilir. Kliniğimizde
yapılmış kontrollü bir çalışmada pulmoner arter tutulumu
olan BS’li hastaların %17’sinde sPAB’ 35-45 mmHg arasında
bulunmuştur.10 Ek olarak DLCO’da düşüş, pro-BNP düzeylerinde artış ve kardiyak fonksiyonlarda da hafif bozulma tespit
edilmiştir. Bu bulgular küçük çapta pulmoner arterlerin de
hastalığa eşlik ettiğini düşündürtmektedir.
Pulmoner arter tutulumu: BS, pulmoner arterleri en fazla
tutan vaskülittir. Büyük ve orta çaptaki pulmoner arterleri
tutarak pulmoner arter anevrizması (PAA) ve pulmoner arter trombozu (PAT) gelişimine ve küçük çap arter pulmoner
arter tutulumu sonucu da parenkimal radyolojik değişikliklere (konsolidasyon, enfarkt, kavite gelişimi) neden olur.6,7
Pulmoner arter tutulumunun sıklığı %1-3 arasında değişir
ve BS’de tüm damar tutulumunun %10’unu teşkil eder.8,9
Olguların en az %90’ı erkektir. Pulmoner arter tutulumu
diğer arter tutulumlarına göre hastalık seyrinde daha erken
ortaya çıkar (pulmoner arter tutulumu ortalama 3 yılda, periferik arter tutulumu ortalama 5 yıldan sonra) ve venöz tutulumla sıkı bir ilişki gösterir. Pulmoner arter tutulumu olan
hastaların %80’inde derin ven trombozu, %30’unda dural
sinüs trombozu ve yaklaşık %30’unda da intrakardiyak
trombüs gelişimi tabloya eşlik eder. Tablo 1’de Cerrahpaşa
Tıp Fakültesi Behçet Merkezi’nde izlenen 47 pulmoner arter tutulumu olan hastanın klinik özellikleri görülmektedir.
Radyolojik inceleme: PAA, direkt akciğer grafilerinde hiler veya perihiler yuvarlak opasiteler olarak görülür.11 Direkt
grafi, PAA’lı hastaların hemen hepsinde anormal iken, izole
PAT durumunda direkt grafi hastaların yarısından fazlasında
normal bulunabilir. Tablo 2’de pulmoner arter tutulumlu 47
hastanın tutulum türüne göre dağılımları gösterilmiştir. Altı
çizilmesi gerek özellikler pulmoner arter tutulumunun çoğunlukla iki taraflı, multipl ve tromboze olmasıdır. Alt loblar
pulmoner arter tutulumunun tercih ettiği bölgedir.6 Pulmoner
arter tutulumu olan hastaların radyolojik incelemelerinde değişen oranlarda parenkimal ve non-parenkimal bazı değişiklikler de görülür. Bunlar, nodül gelişimi (%83), konsolidasyonlar
(%47), kaviter lezyonlar (%47), buzlu cam görünümü (%46),
mediastinal lenfadenopati (%27), plörezi (%54), perikardit
(%27) ve intrakardiak dolum defektleri (%32) olarak sıralanabilir.6 PAA ve izole PAT’lı hastalar arasında bu değişikliklerin
görülme oranları açısından bir fark bulunmamaktadır. Parenkimal değişiklikleri olan hastalarda yapılan biyopsilerde akut
Tablo 1. Pulmoner arter tutulumu olan 47 hastanın klinik özellikleri6
Erkek hasta
Pulmoner tutulum esnasında ortalama yaş (yıl±SD)
Hastalık süresi (yıl±SD)
Ven trombozu eşlik etmesi
Dural sinüs trombozu
Vena kava trombozu
Göz tutulumu
*p=0.001 **p=0.008
PAA (n=34)
30 (%88)
29±8
3,6±5
25 (%74)
3 (%9)
12 (%35)
7 (%21)
İzole PAT (n=13)
11 (%85)
29±8
3,7±3,7
11 (%85)
4 (%31)*
6 (%46)
9 (%69)**
Tüm grup (n=47)
41 (%87)
29±8
3,6±4,8
36 (%77)
7 (%15)
18 (%39)
16 (%34)
21
hemorajik infarkt, organize pnömoni ve vaskülit tespit edilir.
Bu değişikliklerin küçük pulmoner arter dallarında gelişen in
situ trombozlara sekonder oldukları düşünülmektedir. Takip
sırasında parenkimal değişikliklerin 2-3 haftada kayboldukları
veya yer değiştirdikleri görülmüştür.
Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi hastaların hemen hepsinde yüksek (%79) veya orta (%13) olasılıklı pulmoner emboli lehine sonuç verir.6 Bu durumun pulmoner arter dallarındaki in situ tromboza sekonder olduğu ve zaten ölümcül
kanama riski olan anevrizmalı hastada antikoagülan kullanılması durumunda kanama riskinin daha da artacağı unutulmamalıdır.12 FDG-PET incelemesinin pulmoner arter tutulumundaki rolü hakkında yeterli veri yoktur.13,14 Pulmoner arterlerde
hafif artmış tutulum, pulmoner parenkim ve mediastinal lenf
bezlerinde tutulum bildirilmiştir.7
Patoloji: Patolojik değişikliklerin büyük kısmı pulmoner arterlerin vaza vazorumlarında görülmektedir.15 Damar duvar
çevresi ve tüm katlarında hastalığın evresine göre daha
çok mononükleer hücreler ve lenfositlerden oluşan yoğun
iltihabi hücre enfiltrasyonu, elastik liflerde kayıp, neovaskülarizasyon, transmural nekroz ve adventisyel fibroz görülür. Adventisyel fibroz damarın erken rüptürünü önlese
de damar duvarındaki zayıflama sonucu diseksiyon gelişebilir ve zaman zaman yanyana gelişmiş gerçek ve yalancı
anevrizma görülür.9
Tanı - ayırıcı tanı: BS olduğu bilinen bir hastada ateşin sebat
etmesi durumunda damar tutulumu gelişmesi ve özellikle
pulmoner arter tutulumu akla getirilmelidir.16 Böyle bir hastada hemoptizi de tabloya eşlik ediyorsa pulmoner arter tutulumu ayırıcı tanı listesinin en başına konmalıdır. Hastanın erkek
olması, yaşının 30 civarında, hastalık süresinin 3 yıl civarında
olması pulmoner arter tutulumu olasılığını arttırır. Pulmoner
arter tutulumundan şüphe edilen hastalarda tercih edilmesi
gereken tanı yöntemi bilgisayarlı tomografidir. Klasik anjiyografi invazif olması, damara girilen yerde ileride tromboz veya
anevrizma gelişimine yol açabilme riski (paterji fenomeni)
ve tromboze anevrizmaları göstermemesi nedeniyle tercih
Tablo 2. 47 hastada pulmoner arter tutulumu6
Toplam hasta
sayısı 47
Pulmoner arter anevrizması (PAA)
İzole pulmoner arter trombozu (PAT)
Bilateral tutulum
Toplam anevrizma sayısı
Tromboze anevrizma
PAA ve PAT birlikte
PAT zemininde PAA gelişimi
34 (%72)
13 (%28)
27 (%54)
97 (hasta başına
ortalama 2,9)
83/97 (%85)
8/34 (%24
3/13 (%23)
edilmez. Hemoptizili hastada ekarte edilmesi gereken diğer
olasılık akciğer tüberkülozudur. Diğer bir ayırıcı tanı güçlüğü
pulmoner arter tutulumlu hastaların grafilerinde görülen parenkimal değişikliklerden kaynaklanır. Pulmoner arter tutulumu olan hastaların büyük çoğunda tabloya ateşin eşlik etmesi yanında sedimentasyon hızı ve CRP’nin de yüksek olması
nedeniyle bu değişiklikler infeksiyon açısından ayırıcı tanıda
güçlük yaratır.6 Pulmoner arter tutulumu olan hastalarda venöz trombozun sık olarak eşlik etmesi pulmoner tromboemboli tanısına götürerek ölümcül sonuçlara yol açabilecek antikoagülan tedavi kullanımına yol açabilir. Yukarıda anlatıldığı
üzere bu gibi hastalarda ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinin
yanıltıcı sonuç vereceği unutulmamalıdır.
Prognoz: Pulmoner arter tutulumu BS’nin yüksek mortalite riski taşıyan en korkutucu komplikasyonudur. Tanıda ve
dolayısıyla tedavide gecikme prognozu kötü yönde etkiler.
Kliniğimizde 1992 öncesi 1 yıllık mortalite %50 olarak bildirilmişken 1992-2003 arası bu oranın %15’e indiği görülmüştür.17 Tedavi yaklaşımı olarak büyük bir değişim olmamasına
karşılık ortaya çıkan bu fark kazanılan deneyim sonucu pulmoner arter tutulumunun tanı ve tedavisindeki gecikmenin
kısalmasına bağlanmıştır. 47 hastalık Cerrahpaşa serisinde
12 hastanın (%26) ortalama 1,5 yıl izlem süresinde öldüğü,
PAA veya izole PAT gelişiminin mortalite açısından fark yaratmadığı görülmüştür. Efor dispnesi, pulmoner hipertansiyon,
ve büyük (>3 cm) çapta anevrizma mortalite açısından kötü
prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Sağkalan ve 6 yıla
kadar takipleri olan 35 hastanın %46’sı asemptomatik bulunurken, %37’sinde efor dispnesi, %22’sinde tekrarlayan
ufak hemoptiziler ve %16’sında öksürük bildirilmiştir.6
Tedavi: Pulmoner arter tutulumunun çoklu ve iki taraflı olması nedeniyle immünosüpresif tedavi esastır.18 Kliniğimizde tedavi siklofosfamid ve kortizon kombinasyonundan
oluşmaktadır.17 Kortizon tedavisi, ilkin 3 kere 1 gm metilprednizolon ve ardından günde 1mg/kg dozda prednizolon
verilerek yapılır. Kortizon dozu klinik yanıta göre yavaşça azaltılır ve mümkün olduğunda 6-8 ayda kesilmesi ön görülür.
Siklofosfamid ise aylık 1 gm intravenöz olarak 6-12 ay arası
verilir ve ardından azatiyopirin 2,5 mg/kg olarak idame tedavisine geçilir. Tedavi altında anevrizmaların kaybolduğu veya
en azından küçüldüğü tespit edilebilir. Ancak pulmoner arter
tutulumu olan hastalarda en az %20 oranında nüks görülmesi nedeniyle idame tedavisine uzun yıllar devam edilmesi
gerekir. Nüks durumunda pulse steroid ve siklofosfamid ile
indüksiyon tedavisi tekrarlanabilir. Son zamanlarda anti TNF
ajanların dirençli olgularda başarılı olarak kullanılmasına ilişkin yayınlar mevcuttur.19,20 Masif hemoptizi gibi hayatı tehdit
edici durumlarda endovasküler embolizasyon hayat kurtarıcı
olabilir ancak deneyimli ekip gereklidir.21,22 Cerrahi girişim acil
durumlarda ya da pulmoner arter ile bronş arasında fistül gelişimi gibi komplikasyonların varlığında düşünülebilir.23
22
Behçet Sendromunda Pulmoner Arter Tutulumu
Kaynaklar
13. Denecke T, ve ark. PET/CT visualises inflammatory activity of pulmonary artery aneurysms in Behçet disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34 (6): 970.
1.
Jennette JC, ve ark. 2012 revised international Chapel Hill consensus
conference nomemclature of sysyemic vasculitides. Arthritis Rheum
2013; 65 (1): 1-11.
2.
Tascilar K, ve ark. Vascular involvement in Behçet’s syndrome: A retrospective analysis of associations and the time course. Rheumatology (Oxford) 2014; 41 (7): 1379-84.
3.
Calamia KT, ve ark. Major vessel involvement in Behçet’s disease: An
update. Curr Opin Rheumatol 2011; 23 (1): 24-31.
15. Hirohata S, Kikuchi H. Histopathology of the ruptured pulmonary artery aneurysm in a patient with Behçet disease. Clin Exp Rheumatol
2009; 27 (2 Suppl 53): s91-5.
4. Kural-Seyahi E, ve ark. The long-term mortality and morbidity of
Behçet’s syndrome: a 2 decade outcome survey of 387 patients
followed in a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003; 82 (1):
60-76.
16. Seyahi E, ve ark. Fever in Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol
2013; 31 (3 Suppl 77): s64-7.
17. Hamuryudan V, ve ark. Pulmonary artery aneurysms in Behçet
syndrome. Am J Med 2004; 117 (11): 867-70.
5.
Melikoglu M, ve ark. The unique features of vasculitis in Behçet’s
syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2008; 35 (1-2): 40-6.
18. Hatemi G, ve ark. EULAR recommendations for the management of
Behçet disease. 2008; 67 (12): 1656-62.
6.
Seyahi E, ve ark. Pulmonary artery involvement and associated lung
disease in Behçet disease. A series of 47 patients. Medicine 2012;
91 (1): 35-48.
19. Baki V, ve ark. Behçet’s disease with life-threatening haemoptoe and
pulmonary artery aneurysms: complete remission after infliximab
treatment. Ann Rheum Dis 2006; 65 (11): 1531-2.
7.
Seyahi E, Yazici H. Behçet’s syndrome: Pulmonary vascular disease.
Curr Opin Rheumatol 2015; 27 (1): 18-23.
8.
Saadoun D, ve ark. Long term outcome of arterial lesions in Behçet
disease. A series of 101 patients. Medicine 2012; 91 (1): 18-24.
20. Tolosa-Vilella C, ve ark. Infliximab for life threatening pulmonary artery aneurysms in Behçet’s disease. A case report. Clin Exp Rheumatol 2011; 29 (4 Suppl 67): s94-5.
9.
Hamuryudan V, ve ark. The menacing pulmonary arterial aneurysms
of Behçet’s syndrome. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 (Suppl 34): s1-3.
10. Seyahi E, ve ark. The estimated pulmonary artery pressure can be
elevated in Behçet’s syndrome. Respir Med 2011; 105 (11): 1739-47.
11. Tunaci A, ve ark. Thoracic involvement in Behçet’s disease: pathologic, clinical and imaging features. Am J Roentgenol 1995; 164 (1):
51-6.
12. Hamuryudan V, ve ark. Pulmonary arterial aneurysms in Behçet’s
syndrome: a report of 24 cases. Br J Rheumatol 1994; 33 (1): 48-51.
14. Loh H, ve ark. Pulmonary artery aneurysm with false-positive FDG
PET in a patient with Behçet disease. Clin Nucl Med 2010; 35 (4):
286-8.
21. Cantasdemir M, ve ark. Emergency endovascular managementof
pulmonary artery aneurysms in Behçet’s disease: report of two cases and review of the literatüre. Cardiovasc Intervent Radiol 2002; 25
(6): 533-7.
22. Ianniello A, ve ark. Endovascular treatment of a ruptured pulmonary
artery aneurysm in a patient with Behçet’s disease using the Amplatzer vascular plug 4. Korean J Radiol 2013; 14 (2): 283-6.
23. Tüzün H, ve ark. Surgical therapy of pulmonary arterial aneurysms in
Behçet’s syndrome. Ann Thorac Surg 1996; 61 (2): 733-5.
23
Notlar