İkincil Narkolepsiler

İkincil Narkolepsiler
Dr Gülçin Benbir
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
Uyku ve Bozuklukları Birimi
Tıbbi hastalığa bağlı Narkolepsi
Tanı kriterleri
1.
En az 3 ay süre ile gündüz karşı konulamayan uyku
atakları
2.
Gündüz uykululuk hali altta yatan medikal veya
nörolojik hastalık ile ilişkili
3.
Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı
<8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM)
4.
Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması
ICSD-III, 2014
Patofizyoloji
Hipokretinerjik sistem
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata


Lezyonel
Otoimmün
Menzler ve ark., 2012; Dauvilliers ve ark., 2014;
Peacock ve Benca, 2010; Kanbayashi ve ark., 2011
 113 semptomatik narkolepsi:
• En sık etkilenen yapı hipotalamus; beyinsapı,
sellar/suprasellar bölge
• En sık neden lezyonel >> otoimmün
Nishino ve ark., 2005
İkincil Narkolepsiler
1.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
2.
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
NÖRODEJENERATİF
HASTALIKLAR
Parkinson hastalığı
47 y, E
 3,5 yıl önce uykuda
bağırmalar
 3 yıldır PH tanısı


ÇULT:
PSG:
◦ SOREM
(4,5dk)
3 SOREM
Latans:
2,6 dk
◦ AHI:
0,6/sa

Parkinson hastalığında %15-20
oranında hipersomni
o Dopaminerjik ilaçlar
 DA > kombinasyon tedavisi > L-dopa
o Eşlik eden diğer uyku hastalıkları
o Hastalık süresi
o Uyku-uyanıklık döngüsündeki değişiklikler
Karadeniz ve ark., 2005; Simuni ve ark., 2004
Parkinson hastalığı tanısı alan 15
hasta
 7’sinde ÇULT < 8 dakika
 2’sinde > 2 SOREM

Lezyona bağlı
hipotalamik
etkilenme
Thannickal ve ark., 2007

PD/AD - heterojen

FTD daha homojen
◦ 2 hastada narkolepsi
İkincil Narkolepsiler
1.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
2.
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
TÜMÖRLER
Hipotalamus tümörleri

Gelişimsel anomaliler
◦ Kraniyofarenjiom
◦ Hamartom / Germinom
◦ Dermoid / Rathke kisti

Primer SSS tümörleri
◦ Hipotalamik astrositom

Vasküler tümörler
◦ Hemanjiyoblastom


Metastazlar
Granülomatöz hastalıklar
◦ Histiyositoz

Lateral hipotalamus
Hipersomni

Ön hipotalamus
Sirkadiyen ritim
bozukluğu
(Suprakiazmatik çekirdek)
4/115 hastada
 BOS hipokretin düzeyi normalin
alt sınırında
 HLA-DRB1*1501/DQB1*0602 (-)

Muller, 2010; Muller ve ark., 2006

Lateral hipotalamus
Hipersomni

Ön hipotalamus
Sirkadiyen ritim
bozukluğu
(Suprakiazmatik çekirdek)
4/115 hastada
 BOS hipokretin düzeyi normalin
alt sınırında
 HLA-DRB1*1501/DQB1*0602 (-)

Muller, 2010; Muller ve ark., 2006


<10 yaş - %4
Rathke kesesinin ektoblastik kalıntılarından köken
alır - WHO Evre 1
47 y, E
 6 yıldır gündüz aşırı uykululuk
 Katapleksi / halüsinasyon yok
 Nadir uyku paralizisi

19 y, K
 ÇULT: 1 dk; 4/4 SOREM
 Hipokretin düzeyi = 70,8 pg/ml

Lezyona bağlı
hipotalamik +
efektör
bölgelerde
etkilenme
Diğer tümör yerleşim yerleri
◦ Hipotalamus
◦
◦
◦
◦
◦
Beyinsapı
Arka çukur patolojileri
Hipofiz
Supra sellar yapılar
Optik kiyazma
50y, K
 4. ventrikül arkasında subependimom
 Ortabeyin tektum ve rostral pons
tutulumu

Ma ve ark., 1996
Lezyona bağlı
 Pineal bezde koroid pleksus karsinomu
nedeniylehipotalamus-dışı
radyoterapi sonrası uyku atakları
 ÇULT: 4 dk; 3/4 SOREM
bölgelerde
 Katapleksi yok; nadir uyku paralizi ve hipnogojik
halüsinasyonlar
mevcut
etkilenme


HLA DQB1*0602 (-)
BOS hipokretin düzeyi = 518 pg/ml

Radyoterapi ile oreksinin efektör hücrelerinde
reseptör düzeyinde disfonksiyon ?
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Tümörler
3 olgu: 2’si 3 y, 1’i 2 y
 Hepsinde katapleksi (+)
 ÇULT: 1.0 dk; 3/5 SOREM
 Kraniyal MR normal
 BOS hipokretin = 174 pg/mL

Paraneoplastik sendrom !




Tümör hücreleri
tarafından hipokretin
Otoimmün
veya benzeri maddelerin
aracılı üretilmesi
İmmün yanıtın tetiklenmesi
hipotalamik
Hipotalamik disfonksiyon
etkilenme
Hastalığın erken döneminde
deksametazon uygulanması ile belirgin
düzelme (+)
Sinsioco ve ark., 2013; Sirvent ve ark., 1994; Nunn ve ark., 1995
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Tümörler
SEREBROVASKÜLER
HASTALIKLAR
İnme
23 y, E
 Ani başlangıçlı hafıza problemleri,
psödo-bulber felç, sağda hafif 3. sinir
felci, ani uyku atakları

ÇULT: 0,5 dk; 4/4 SOREM
 HLA-DQB1*0602 (-)
 Hipokretin düzeyi = 167 pg/mL

Scammell ve ark., 2001
• 50 y, E
• Kronik hipertansiyon
• Yaygın hemisferik ve pontin iskemik lezyonlar
• Hipotalamusta lezyon yok !
Frey ve Heiserman, 1997
Lezyona bağlı
hipotalamus +
efektör bölgelerde
• 15 y, E
• 45 y, E
• Bilateral paramedyan
• Bilateral paramedyanetkilenme
talamik enfarkt
talamik enfarkt
• Hipotalamusta lezyon yok !
• Hipokretin düzeyi = 312
pg/mL
• Hipotalamusta lezyon yok !
• Hipokretin düzeyi = 274
pg/mL
Nokura ve ark., 2004; Tohyama ve ark., 2004
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Tümörler
Vasküler olaylar
DEMİYELİNİZAN
HASTALIKLAR
Multipl Skleroz
37 y, K
 15 yıldır MS (+)

ÇULT: 1,5 dk; 3 SOREM
1,5 yıldır ani uyku atakları
 Katapleksi yok
 Uyku paralizi (+)
 Hipnopompik görsel halüsinasyonlar (+)

Hipokretin düzeyi = 140 pg/ml
 Steroid tedavisi ile narkoleptik uyku ataklarında
tam düzelme

Oka ve ark, 2004
12 y, K
 ADEM
 Hipokretin düzeyi = 102 pg/ml

Kanbayashi ve ark, 2004


AQP4 antikoru (+)
Steroid tedavisi sonrası şikayetlerde tam
düzelme

Hipotalamusta AQP4 ekspresyonu (+)

BOS incelemesi:
◦ Hafif pleositoz
(66/mm3)
Lezyona
bağlı
◦ Artmış IgG indeksi (0,78)
hipotalamik
◦ Hipokretin düzeyi = 118 pg/ml
etkilenme
Bir ay steroid tedavisi sonrası tam
düzelme
 Hipokretin düzeyi = 195 pg/ml

Deguchi ve ark, 2012
Diensefalik lezyon yok !
 HLA-DR2 aracılı etkileşim*

*Wang ve ark., 1998; Kanbayashi ve ark., 2009

(p<0,01; ANOVA&Tukey's post-hoc test)
Otoimmün ensefalit ve
NMO hastalarında
oreksin-A düzeyi daha
düşük !!



Serum oreksin-A düzeyleri ile anti-nöronal
antikorlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı
AQP4 antikoru olan ve olmayan NMO
hastalarında oreksin-A düzeyleri anlamlı
farklı değil
Uyku ile ilgili şikayeti olan otoimmün
ensefalit hastalarında oreksin-A düzeyleri
daha düşük !

İntraselüler antijenlere kıyasla (Hu, Ma2, Ri)
nöronal yüzey / sinaptik antijenlere karşı
antikorların (NMDAR ve LGI1) varlığında
oreksin-A düzeyleri daha düşük !
Otoimmün
 Bu antikorlar direkt
olarak oreksinerjik
aracılı
nöronların iyon kanallarını etkiliyor ?
hipotalamik
etkilenme
(p < 0,05; Student's t-test)
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
ENFEKSİYONLAR
Lezyona bağlı
hipotalamik
etkilenme
Çapraz reaksiyonlar !

Özellikle Streptokok enfeksiyonları
Mignot, 2014
Otoimmün
aracılı
hipotalamik
etkilenme
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Enfeksiyonlar
Tümörler
Vasküler olaylar
Akut para-enfeksiyöz beyinsapı
ensefaliti
 DRB1*1501
ve DQB1*0602
Lezyona
bağlı negatif
 Hipokretin düzeyi normal (266 pg/ml)
hipotalamus
 Nadir parsiyel katapleksi (+)
dışı bölgelerde
 REM uykusu davranış bozukluğu (+)

etkilenme

Hipokretinin ana efektör bölgelerinden
biri olan lokus seruleus tutulumu !
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Enfeksiyonlar
Tümörler
Vasküler olaylar
Enfeksiyonlar
TRAVMA
Kafa travması


%28 oranında
Hipotalamik-beyinsapı döngülerinin
yaygın olarak etkilenmesi
15 y, E
 Travma öyküsünden 1 yıl sonra
narkolepsi atakları
 Hipokretin düzeyi = 151 pg/mL

Arii ve ark., 2004

Hafif travmalarda HLA bakılması !
◦ 3 hastada DR2 (+)
◦ 2 hastada DR4 (+)
◦ 1 hastada DQW1 (+)

Hafif travma ile genetik yatkınlık olan
bir bireyde narkolepsi tetikleniyor !
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Enfeksiyonlar
Kafa travması
Tümörler
Vasküler olaylar
Enfeksiyonlar
ENDOKRİN / METABOLİK
HASTALIKLAR
Endokrin / Metabolik
hastalıklar (?)
Hipotiroidi
 Hepatik ensefalopati
 Kronik böbrek yetmezliği
 Adrenal / pankreatik yetmezlik
 Kalıtsal metabolik hastalıklar

Wernicke ensefalopatisi
Hipokretin düzeyi 0 pg/mL
Kashiwagi ve ark., 2004
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Enfeksiyonlar
Kafa travması
Metabolik
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Enfeksiyonlar
KALITSAL / GENETİK
HASTALIKLAR

ROHHAD = Rapid-onset obesity with
hypothalamic dysfunction, hypoventilation,
autonomic dysregulation
◦ Hipotalamik disfonksiyona bağlı hızlı başlangıçlı
obezite, hipoventilasyon, otonom bozukluk
7 y, K
 Narkolepsi, katapleksi, görsel halüsinasyonlar
 PSG/ÇULT: SOREM + sık uyku bölünmeleri
 BOS hipokretin düzeyi = 0 pg/ml

33y, K
 PSG: Pozisyonel
OUAS (25/sa)
 ÇULT ?
 Katapleksi

Genetik hastalıklar
Niemann Pick hastalığı  Moebius sendromu
- Tip C
 Prader-Willi sendromu  Smith-Magenis
sendromu
 Norrie hastalığı
 Frajil X sendromu
 Miyotonik distrofi

8y, K
 ÇULT: 2,6 dk;
3 SOREM
 Katapleksi

Genetik hastalıklar
Niemann Pick hastalığı  Moebius sendromu
- Tip C
 Smith-Magenis
 Prader-Willi sendromu
sendromu

◦ HLA-ile ilişkili

Norrie hastalığı
◦ MAO eksikliği

Miyotonik distrofi
◦ Solunum problemleri
◦ Beyinsapı etkilenmesi

Frajil X sendromu
◦ Uykuya dalma ve
sürdürme bozukluğu
İkincil Narkolepsiler
1.
2.
Hipotalamik etkilenme
 Lezyonel
 Otoimmün
Diğer bölgeler
i. Mezensefalon
ii. Pons
iii. Medulla oblangata
 Lezyonel
 Otoimmün
Nörodejeneratif
hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Demiyelinizan
hastalıklar
Enfeksiyonlar
Kafa travması
Metabolik
hastalıklar
Kalıtsal hastalıklar
Tümörler
Vasküler olaylar
Enfeksiyonlar
Kalıtsal hastalıklar
OBSTRÜKTİF UYKU APNE
SENDROMU TEDAVİSİ
SONRASINDA
REZİDÜEL UYKULULUK
İlaç veya madde kullanımına bağlı Narkolepsi
Tanı kriterleri
1.
Gündüz karşı konulamayan uyku atakları
2.
Gündüz uykululuk hali kullanılan ya da bırakılan ilaç
veya madde kullanımı ile ilişkili
3.
Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı
<8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM)
4.
Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması
ICSD-III, 2014
Sedatif İlaçlar










Benzodiyazepinler
Benzodiyazepin dışı hipnotikler
Opiyatlar
 Steroit dışı analjezikl
Barbitüratlar
 Bazı antibiyotikler
Anti-epileptik ilaçlar
 Anti-spazmodikler
Anti-psikotik ilaçlar
 Anti-aritmikler
Anti-kolinerjikler
Bazı anti-depresanlar  Beta-blokerler
Anti-histaminerjikler  Melatonin
 Çoklu ilaç etkileşimi
Dopamin agonistleri

Parkinson hastalığında %15-20 oranında
hipersomni
o Dopaminerjik ilaçlar
 DA > kombinasyon tedavisi > L-dopa
o
o
o
o
Gece motor özürlülük
Eşlik eden diğer uyku hastalıkları
Hastalık süresi
Uyku-uyanıklık döngüsündeki değişiklikler
Uyarıcı ilaçların kesilmesine bağlı
Amfetamin
 Kafein
 Modafinil
 Gama-hidroksibütirat (Xyrem)





Düşük nikotin tüketimi REM uyku
evresini arttırır
Yüksek düzeyde tüketimi ise REM uyku
evresini azaltmaktadır
Günde >20 tane/gün sigara kullanan bir
hastada sigara bırakılmasını takiben
narkolepsi ve katapleksi atakları
başlıyor
Nikotin bandı tedavisi ile tam düzelme!
Madde kötüye kullanımına bağlı
Alkol
 Benzodiyazepinler
 Barbitüratlar
 Gama-hidroksibütirat (Xyrem)
 Opiyatlar
 Esrar

Psikiyatrik hastalık ile birlikte Narkolepsi
Tanı kriterleri
1.
En az 3 ay süre ile gündüz karşı konulamayan uyku
atakları
2.
Gündüz uykululuk hali eş zamanlı mevcut olan
psikiyatrik hastalık ile ilişkili
3.
Çoklu Uyku Latans Testinde ortalama uyku latansı
<8 dakika ve >2 REM uykusu ile başlangıç (SOREM)
4.
Diğer bir uyku hastalığı ile daha iyi açıklanamaması
ICSD-III, 2014
Duygudurum bozukluğu ile
ilişkili hipersomni
Atipik depresyon
 Bipolar bozukluk (tip 2; tekrarlayan
majör depresyon atakları ve
hipomanik ataklar)
 Mevsimsel afektif bozukluk


“Narkolepsi”den ziyade “Hipersomni”
Riemann ve ark., 2007

Majör depresyonda hipersomni %30

Yavaş dalga aktivitesinde azalma


‘‘Process S’’ yetersizliği (?)
ÇULT’ta SOREM yok
Plante ve ark., 2012; Nofzinger ve ark., 1991

Narkolepside eşlik eden duygudurum
bozuklukları
◦ Anksiyete > Depresyon > Panik atak

Hipokretin – stres yanıtının
düzenlenmesinde önemli !
Fortuyn ve ark., 2010; Winsky-Sommerer ve ark., 2004;
Feng ve ark., 2008; Allard ve ark., 2007

Narkolepsi ve şizofreni birlikteliği = 1–
18 / 2 milyon

Homozigot DQB1*06:02

Heterozigot DQB1*06:02 ve *03:01
◦ Narkolepsi tip 1 hastalarında %100
◦ Narkolepsi ve şizofreni hastalarında %0
◦ Narkolepsi tip 1 hastalarında %37,8
◦ Narkolepsi ve şizofreni hastalarında %70
◦ Şizofreni hastalarında %0
Huang ve ark., 2014; Hallmayer ve ark., 2009; Kishi ve ark., 2004;
Kadasah ve ark., 2010; Krause ve ark., 2011
Santral sinir sistemi uyarıcı ilaçlar
(metilfenidat, amfetamin) kullanımı
esnasında
ya da
 Bırakılmasını takiben çekilme
semptomu olarak


PSİKOTİK şikayetler !
Auger ve ark., 2005
Konversiyon veya somatik
bozukluk ile ilişkili hipersomni
Psödo- hipersomni
 Yalancı- hipersomni

Fonksiyonel hipersomni
 Fonksiyonel katapleksi
