222-224 Beta-Laktamazlar ve - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

222-224 Beta-Laktamazlar ve - Hastane Infeksiyonlari Dergisi

Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 222-224
tan
H as
e
f
İn
ek
si
yonları
Beta-laktamazlar ve Hastane
‹nfeksiyonlar› Aç›s›ndan Önemi
Dr. Haluk VAHABO⁄LU*
* Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, Kocaeli.
eta-laktam antibiyotiklerin klinik kullan›mda
yerini almas›n›n hemen ard›ndan bu antibiyotikleri parçalayan enzimler yani beta-laktamazlar farkedilmifltir. Beta-laktam antibiyotikler
bakterilerin peptidoglikan tabakas›n›n oluflmas›nda kritik rol oynayan “Penisilin Ba¤layan Protein” yani PBP olarak adland›r›lan enzimlere
ba¤lan›p onlar› inaktive ederek etki ederler. Beta-laktamazlar bu PBP denilen enzimlerin analo¤udurlar ve fakat beta-laktam antibiyotikleri
PBP’lerden farkl› olarak ço¤u kez hidroliz ederler. Beta-laktamazlar için çeflitli s›n›flamalar yap›lm›fl olsa da ikisi en önemlileridir. Bunlardan
birincisi enzimleri molekül yap›lar›na göre s›n›flayan Ambler s›n›flamas›d›r (1). Bu s›n›flama basit ancak klinik aç›dan yetersizdir. Buna göre
A’dan D’ye dört moleküler s›n›f beta-laktamaz
vard›r. Çok yak›n y›llarda Bush-Jacoby-Medeiros
(üç araflt›r›c› bir araya gelerek) bir s›n›flama yapm›flt›r (2). Bu s›n›flama substrat ve inhibitör farkl›l›klar›n› temel almaktad›r ve daha önceki y›llarda yap›lm›fl bir s›n›flaman›n de¤ifltirilmifl fleklidir (3,4). Bu s›n›flama da oldukça karmafl›k ve klinik aç›dan yararlan›lamayacak detaylara ve özelliklere sahiptir.
B
222
Beta-laktamazlar, sonuçta, (fenotip olarak)
beta-laktam antibiyotiklere, her enzimin hidroliz, inhibisyon ve salg›lan›m miktar›na orant›l›
olarak de¤iflen düzeylerde direnç olufltururlar.
Fenotipik olarak direnç, salg›lanan enzimin miktar› ve o beta-laktam antibiyoti¤i inaktive etme
yetene¤ine do¤ru orant›l›, beta-laktam antibiyoti¤in PBP’ye olan afinitesine ve hedef noktaya
ulaflma h›z›na (özellikle gram negatiflerde d›fl
çeper porinlerinin geçirgenli¤ine) ters orant›l›d›r. Baz› yazarlar bu durumun matematik formülleri ile baz› bakterilerde hesaplanabilece¤ini ancak baz›lar›n›n da mesela P. aeruginosa’n›n bu modele uymad›¤›n› bildirmifltir (5).
“Genotipi ne olursa olsun bahsedilen sonuçta antibiyotik direncidir ve bu da laboratuvarlarda direnç testleri ile gösterilmektedir” temel kabulü ile beta-laktamazlar› anlamak gere¤i tart›flmal› hale gelmektedir. Klinisyenlerin de bu konudaki temel sorular› flunlar olmaktad›r: Laboratuvarda rutin incelemeler içerisinde bir bakterinin dirençli ya da duyarl› bulunmas› yeterli de¤il midir? Beta-laktamazlar ile ilgili ayr›ca bilgi
sahibi olman›n ne gere¤i ve nas›l bir klinik yarar› vard›r? ‹flte bu oturumun temel ald›¤› tart›flma
noktas› beta-laktamazlar›n klinik önemi baflka
bir deyiflle beta-laktamazlar› anlaman›n klinik
yarar› ve önemidir.
Yukar›da bahsedilen s›n›flamalar bizim bu
sorumuzu aç›klamaya tam yetmemektedir. Betalaktamazlar›n klinik önemi kan›mca beta-laktamazlar› de¤il de bakteri türlerini temel alan bir
Beta-laktamazlar ve Hastane ‹nfeksiyonlar› Aç›s›ndan Önemi
yaklafl›mla anlafl›l›r olur, yani baflka deyiflle, “beta-laktamazlar› dolay›s› ile farkl› davranan” bakterileri temel alan yaklafl›m.
S›k rastlanan hastane infeksiyon etkeni gram
pozitifler, yani stafilokoklar ve enterokoklar da
beta-laktamaz yaparlar ancak bunlar›n beta-laktamazlar› di¤er direnç mekanizmalar› yan›nda
klinik anlam tafl›maz. Dolay›s› ile hastane infeksiyonlarda klinik önemi olan beta-laktamazlar
deyince gram negatif basiller, bunlar›n aras›nda
da Enterobacter cloaceae, Citrobacter freundii, Serratia,
Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ve
Acinetobacter türleri akla gelir. Bunlardan ilk üçü
bir grupta, Klebsiella ve E. coli bir grupta Pseudomonas ve Acinetobacter ayr› birer grupta incelenmelidir.
Birinci grupta yer alan Enterobacter cloaceae, di¤erlerini temsilen yani “Citrobacter ve Serratia” için
bir model olarak al›nabilir, bunun temel sebebi
de bu bakterinin direnç mekanizmalar›n›n daha
çok çal›fl›lm›fl olmas› ve içlerinde en s›k görüleni
olmas›d›r (6). Konuflman›n bundan sonraki bölümünde bu grubu temsilen E. cloaceae tart›fl›lacakt›r. Benzer flekilde Klebsiella pneumoniae ikinci grubu, P. aeruginosa üçüncü ve A. baumannii de dördüncü grubu temsilen tart›fl›lacakt›r. Bu dört
grup bakteri aras›nda plasmidik genifl spektrumlu beta-laktamazlar ve kromozomal AmpC türü
beta-laktamazlar klinik anlam tafl›maktad›r. fiimdi s›ras› ile bu bakterileri plazmidik ve kromozomal beta-laktamazlar ve bunlar›n varl›¤›n›n klinik önemi yönünden tart›flal›m.
E. cloaceae birçok yönü ile K. pneumoniae’ye
benzeyen bu anlam› ile “identifikasyon”unda
problemler olan bir bakteridir. E. cloaceae’nin K.
pneumoniae’den ayr›lmas›nda sefoksitin direnci
iyi bir ay›raç olabilir, flöyle ki: E. cloaceae kromozomal indüklenen AmpC türü enzimi dolay›s› ile
do¤al olarak sefoksitine ileri derecede dirençlidir. Bilindi¤i gibi sefoksitin (bir sefamisin grubu
beta-laktamd›r) AmpC türü enzimleri fliddetle
indükler ancak kendisi de bu enzimlere duyarl›d›r, dolay›s› ile AmpC türü enzimi olan bakteriler
bu antibiyotiklere dirençli, ileri derecede dirençli (MIC > 64 mg/L; Zone < 10 mm) bulunurlar.
Öte yanda sefoksitin hemen tüm plazmidik “extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)”lar›n
hidrolizine dirençlidir ve dolay›s› ile ESBL yapan bir K. pneumoniae sefoksitine duyarl› ancak E.
cloaceae ileri derecede dirençli bulunacakt›r (7).
E. cloaceae AmpC türü kromozomal beta-laktamaz
Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 4
Vahabo¤lu H.
yapar ve bu tür aras›nda plazmidik ESBL oldukça nadirdir. Bu bakteriler tedavi esnas›nda sefalosporin türü antibiyotiklere direnç olufltururlar
ve bu direnç tedavi baflar›s›zl›¤›na sebep olur.
Daha da önemlisi bu özellik di¤er beta-laktamlar
ile k›yaslan›nca da belirgindir, yani sefalosporinler ile tedavi esnas›nda direnç ve baflar›s›zl›k anlaml› olarak fazlad›r (8). Bu bilginin klinik önemi
fludur: E. cloaceae ve di¤er AmpC türü kromozomal enzim yapan Enterobacteriaceae türlerinin tedavisinde sefalosporinlerin kullan›m› sak›ncal›d›r ve infeksiyonun a¤›rl›¤›na göre kinolonlar ya
da karbapenemler tercih edilmelidir.
‹kinci grubu Klebsiella ve E. coli oluflturur. Bu
grup E. cloaceae ve benzerlerinden farkl› olarak
AmpC türü kromozomal enzim yapmaz ve direnci daha çok nakledilebilir plazmidik ESBL’ler
arac›l›¤› ile olur ve bu sebeple de bu grubun en
önemli özelli¤i tedavi esnas›nda direnç geliflimi
olmamas›d›r. Bilindi¤i gibi ESBL türü enzim yapan bakteriler, yap›lan ESBL hidroliz etse dahi
baflta belirtilen özellikler dolay›s› ile çeflitli beta-laktamlara de¤iflik oranlarda dirençli hatta bir
k›sm›na duyarl› bulunurlar. Mesela TEM-26 yapan bir Klebsiella seftazidime dirençli, ancak sefotaksime duyarl› bulunur. Plazmidik ESBL dolay›s› ile direnç geni tafl›yan bakteriler antibiyotikler
ile karfl›laflt›klar›nda direnç mekanizmas› indüklenmez ve dolay›s› ile de E. cloaceae’de oldu¤u
gibi bafltan duyarl› iken sonradan dirençli hale
gelmezler. Bugün için plazmidik ESBL denilince
daha çok Bush-Jacoby-Medeiros s›n›flamas›n›n
2be (2) ve Ambler s›n›flamas›n›n Class A (1) grubuna girenler anlafl›l›r. Bu enzimler genellikle
büyük plazmidlerin üzerinde ve baflka virülans
ve rezistans genleri ile birlikte bulunurlar (9). Yani bu tür direnç genetik olarak yay›l›rken baflka
ek faktörler ile birlikte yay›l›r. Ülkemizde Klebsiella türleri aras›nda ESBL yap›m› di¤er Avrupa ülkeleri ile k›yaslan›nca çok yüksektir (%60) (10).
Bu oran son y›llarda da ayn› seyretmektedir. Devam etmekte olan bir çal›flmam›zda ülkemizde
Klebsiella izolatlar› aras›nda en s›k ESBL’nin SHV5 oldu¤unu görmekteyiz.
P. aeruginosa yukar›da bahsedilen her iki türden de farkl›l›klar gösterir: Birincisi kromozomal
beta-laktamaz› vard›r ancak ek olarak ve belki
daha da önemlisi porin-efflux sistemlerine sahiptirler (11-13). Bu ayr›cal›¤›n getirdi¤i önemli
özellik, P. aeruginosa tedavi esnas›nda sadece sefalosporinlere de¤il, ayn› zamanda karbapenem-
223
Vahabo¤lu H.
lere ve hatta di¤er ilaçlara da direnç oluflturabilir. Tedavide E. cloaceae için rahatl›kla karbapenemler ilk seçenek olarak önerilir iken burada
durum de¤ifliktir ve karbapenemler de sefalosporinler kadar risk alt›ndad›r. Daha da ilginci ülkemizde P. aeruginosa izolatlar›n›n %10 kadar›
PER-1 isimli bir ESBL yapmaktad›r (14). Bu izolatlar tedavisi çok zor infeksiyonlara sebep olmaktad›rlar.
Acinetobacter türlerinin beta-laktam direnci ve
direnç mekanizmalar› aç›s›ndan P. aeruginosa’ya
benzedi¤i söylenebilir. Kromozomal enzimi (15)
ve porin özellikleri (16) belki de PBP de¤iflikli¤i
(17) ile direnç oluflturur. Direnç karbapenemlere
karfl› da geliflir ancak bunun tedavi esnas›nda oldu¤una dair yeterli bilgi henüz yoktur. Acinetobacter türleri ülkemizde %90 genifl spektrumlu sefalosporinlere dirençli bulunur (6). Bu direncin yar›s› PER-1 türü ESBL yapan izolatlar taraf›ndan
oluflturulur (14). Bunlar›n %80’i ço¤ul dirençli
(MDR) izolatlard›r. PER-1 türü ESBL yapanlar
aras›nda MDR anlaml› olarak daha çoktur.
P. aeruginosa ve Acinetobacter türleri aras›nda
yay›lan bu PER-1 türü ESBL’nin klinik anlam›n›
ortaya koymak üzere çal›flmalar›m›z devam etmektedir.
Beta-laktamazlar ve Hastane ‹nfeksiyonlar› Aç›s›ndan Önemi
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Ambler RP. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1980;289:321-31.
Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional
classification scheme for beta-lactamases and its
correlation with molecular structure. Antimicrob
Agents Chemother 1995;39:1211-33.
Bush K. Classification of beta-lactamases: Groups
1, 2a, 2b, and 2b'. Antimicrob Agents Chemother
1989;33:264-70.
Bush K. Classification of beta-lactamases: Groups
2c, 2d, 2e, 3, and 4. Antimicrob. Agents Chemother 1989;33:271-6.
Livermore DM, Davy KW. Invalidity for Pseudomonas aeruginosa of an accepted model of bacterial
permeability to beta-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:916-21.
Günseren F, Mam›koglu L, Öztürk S, et al. A surveillance study of antimicrobial resistance og gramnegative bacteria isolated from intensive care
units in eight hospitals in Turkey. J Antimicrob
Chemother 1999;43:373-8.
Ehrhardt AF, Sanders CC, Thomson KS, Watanakunakorn C, Trujillano-Martin I. Emergence of re-
224
15.
16.
17.
sistance to imipenem in Enterobacter isolates masquerading as Klebsiella pneumoniae during therapy
with imipenem/cilastatin. Clin Infect Dis
1993;17:120-2.
Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, et al. Enterobacter
bacteremia: Clinical features and emergence of
antibiotic resistance during therapy [see comments]. Ann Intern Med 1991;115:585-90.
Jacoby GA, Sutton L. Properties of plasmids responsible for production of extended-spectrum
beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother
1991; 35:164-9.
Livermore DM, Yuan M. Antibiotic resistance and
production of extended-spectrum beta-lactamases amongst Klebsiella spp. from intensive care
units in Europe. J Antimicrob Chemother 1996;38:
409-24.
Hamzehpour MM, Pechere JC, Plesiat P, Kohler T.
OprK and OprM define two genetically distinct
multidrug efflux systems in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:
2392-6.
Hancock RE, Woodruff WA. Roles of porin and beta-lactamase in beta-lactam resistance of Pseudomonas aeruginosa. Rev Infect Dis 1988;10:770-5.
Li XZ, Ma D, Livermore DM, Nikaido H. Role of
efflux pump(s) in intrinsic resistance of Pseudomonas aeruginosa: Active efflux as a contributing factor
to beta-lactam resistance. Antimicrob Agents
Chemother 1994;38:1742-52.
Vahabo¤lu H, Öztürk R, Aygen G, et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum
beta-lactamases among nosocomial Acinetobacter
and Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey; a nation-wide multi-center study. Antimicrob Agents
Chemother 1997;41:2265-9.
Perilli M, Felici A, Oratore A, et al. Characterization of the chromosomal cephalosporinases produced by Acinetobacter lwoffii and Acinetobacter baumannii clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother
1996;40:715-9.
Sato K, Nakae T. Outer membrane permeability
of Acinetobacter calcoaceticus and its implication in
antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother
1991;28:35-45.
Livermore DM. Bacterial resistance to carbapenems. Adv Exp Med Biol 1995;390:25-47.
YAZIfiMA ADRES‹:
Doç. Dr. Haluk VAHABO⁄LU
Kocaeli Üniversitesi T›p Fakültesi
Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon
Hastal›klar› Anabilim Dal›
KOCAEL‹
Hastane ‹nfeksiyonlar› Dergisi 1999; 3: 4