Kronik Hepatit C: Bazı Özellikli Hasta Gruplarında Tedavi Yaklaşımları

KRONİK HEPATİT C: BAZI ÖZELLİKLİ HASTA
GRUPLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Doç. Dr. Nail Özgüneş
Kronik hepatit C enfeksiyonunun klinik gidişi ve buna bağlı olarak son dönem karaciğer hastalığının gelişmesi - genotip bilgilerinin temelinde - bugün için iyi bilinmektedir.
Genotip bilgisinin elde edilmesiyle, kronik
hepatit C tedavi protokolleri az çok netlik
kazanmıştır. Bununla birlikte, altta yatan
hastalığı olan veya koenfeksiyonlu hastaların tedavisi, bazı tedavi problemlerini yanında getirmektedir.
Özellikli hasta grupları şu şekilde sıralanabilir: Diabetes mellitus (DM), depresyon, damar içi madde kullanımı, tiroid hastalığı,
kronik hastalıklar [kronik obstruktif akciğer
hastalığı (KOAH), kardiyovasküler hastalıklar …], koenfeksiyonlar (HBV, HIV, tüberküloz, sifiliz), alkol bağımlılığı, siroz, otoimmun hastalıklar (otoimmün hepatit, diğer),
maligniteler (hepatosellüler karsinom, lenfoma…), gebelik, kronik böbrek hastaları (hemodiyaliz), transplantlı hastalar.
a. Diabetes mellitus ve HCV
DM’lu diyaliz hastaları arasında serumda anti
HCV pozitiflik oranı daha yüksektir. Renal biyopsi yapılan Japon hastaların geniş çaplı kohort çalışmasında Tip 2 diyabet’e bağlı glomerulonefriti olan hastalar, en yüksek anti-HCV
prevalansına sahip bulunmuştur. Renal transplantasyon öncesi antiviral tedaviler ve renal
transplantasyondan sonra uygulanan yeni immünosupresif tedavi rejimleri, HCV enfeksiyonlu hastalarda DM’un ortaya çıkışını azaltabilmektedir. İnsülin bağımlı DM, predispozisyonu olan hastalarda, interferon (IFN) α tedavisi esnasında bir yan etki olarak ortaya çıkabilir. Bu olayda birkaç patogenetik faktör yer
alabilir ve IFN α gibi bizzat Hepatit C de otoimmün mekanizmaları indükleyebilir. Tedavi
başlangıcında glukoz toleransı bakımından
normal olarak değerlendirilen hastalarda, IFN
α’nın viral enfeksiyonlarda glukoz toleransını
bozduğu, fakat hepatik enzim seviyelerindeki
iyileşme ile birlikte glukoz toleransının iyileştiği, bu bozulmanın reversibl olduğu yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir (1-3). IFN α tedavisine başlamadan önce tip 1 diabete spesifik
otoantikorların araştırılması, açlık kan şekeri
ve OGTT’nin yakından takibi önerilmektedir
(4). Tip 1 diyabet riski olan hastalarda tedavi
esnasında bu antikorların titresini izlemenin,
IFN α tedavisinin kişisel risk-yarar oranını ortaya koyabileceği öne sürülmektedir (5). Bütün bunlara rağmen DM, IFN α tedavisinin bir
kontrendikasyonu değildir, diyabetin dikkatli
takibi tedavinin başarıyla sonlandırılmasını
mümkün kılar.
b. Depresyon ve HCV
Bir kimse kronik hepatit C hastası olduğunu
öğrendiği zaman ne yapar?
- Kişi üzüntüsünü denetlemekte zorlanır,
endişelenir.
- Yakınlarının da kaygı ve endişesi durumu daha da zorlaştırır.
- Kolay yorulma, zihin durgunluğu, irritabilite, kas gerginliği, uyku bozuklukları,
hatta panik atak görülebilir.
- Obsesyonlar ve/veya kompülsiyonlar
tabloya egemen olabilir ve nihayet depresyon gelişebilir.
- Bunun sonucunda toplumsal ve mesleki
işlevselliğin bozulması,
- İntihar etme fikir veya girişimleri söz konusu olabilir.
127
HCV’li hastalarda genel populasyona oranla
daha fazla oranda psikiyatrik belirtiler ve
buna bağlı olarak da yaşam kalitesinde azalma (6,7) ve bu konuda yapılmış birçok çalışmada depresyon görülme sıklığının % 20–30
civarında olduğu bildirilmiştir (8). İnterferon
kullanım süresi ile psikiyatrik belirti arasında bir ilişki olmadığı ileri sürülmektedir (9).
İnterferon tedavisi alan HCV’li hastalarda
yapılmış çalışmalarda % 3 ile % 57 arasında
depresif belirti ortaya çıkmaktadır. IFN α’nın
yan etkileri arasında depresyonu impulse
edebileceği hususu olduğu bilinmektedir
(10,11). Burada dikkat edilmesi gereken nokta; çabuk yorulma başta olmak üzere, görülen depresyonun, hepatite bağlı olup olmadığını belirlemektir. Hastada önceden birtakım psikiyatrik bozuklukların mevcut olabileceği de akla getirilmelidir (8). Bu tür hastalar psikiyatri konsültasyonu ile değerlendirilmeli ve sonuca göre tedavi verilmeli veya
verilmemelidir (12).
c. Damar içi madde kullanıcıları ve HCV
Amerika Birleşik Devletleri’nde, intravenöz
madde kullanıcıları (İVMK), HCV ile enfekte kişilerin en büyük grubunu oluşturmaktadır. Yeni enfeksiyonlar daha çok madde bağımlılarında görülmekte ve HCV’nin major
bir bulaşma yolu olarak kabul edilmektedir.
Etkin bir korunma sağlamak önemlidir. Madde kullanıcılarında HCV tedavisi interdisipliner bir yaklaşım gerektirir. Tedavi kararları
hastalar ve doktorları tarafından risk-yarar
hesabı ve hastanın kişisel değerlerine dayandırılarak yapılmalıdır. Doktorlar hastaların
akıl sağlığını, tedaviye istekliliğini ve bağlılığını dikkatlice değerlendirilmelidir. Belçika’da İVMK’nın %70’den fazlası HCV seropozitiftir. Bugünkü görüşe göre İVMK’da
kronik Hepatit C tedavisi, aynı diğer HCV
enfekte hastalardaki gibi yapılmalıdır. Bunlarda aynı zamanda alkol alınmasının durdurulmasının yararları anlatılmalıdır. Reenfeksiyondan sakınmak için daha emniyetli injeksiyon tekniklerinin eğitimi verilmelidir. Tedavi, komplike sosyal problemli hasta populasyonlarından esirgenmemelidir. Doktorlar, bu
hastaların optimize uyumu için takip planlarını ve kişisel tedaviyi geliştirmeyi tercih etmelidirler (13). Madde kullanımından çok,
immün sistemin aktivasyonu bu kişilerde görülen serebral semptomları izah edebilir.
HCV pozitif İVMK kişilerde anksiyete ve
depresyon, HCV negatif İVMK kişilerden daha prevalandır. Pegile IFN α tedavisi esnasında depresyon sık bir yan etkidir (%30), bu önceden var olan psikiyatrik bozukluklardan ve
madde kullanımından bağımsız olarak görülür. Bu şekilde damar içi madde kullanım öyküsü, IFN α tedavisinin yan etkisi olarak beklenen depresyon riskini artırmaz. Tedavinin
ilk haftalarında depresyon semptomlarının
izlenmesi ve mümkün olduğu kadar erken
antidepresan tedaviye başlanması son derece
önemlidir. Antidepresanlar IFN α tedavisi
boyunca verilmelidir. Buna rağmen bu konuda yeterli veri yoktur. Hem selektif serotonin
reuptake inhibitörleri, hem de diğer sınıf antidepresanlar kullanılabilir (14). Madde bağımlılığından dolayı tedavi alan veya İVMK
öyküsü yeni olan kişiler arasında yapılan çalışmalar göstermiştir ki, bu gruplarda kronik
HCV enfeksiyonu başarılı bir şekilde tedavi
edilebilir (15).
d. Tiroid hastalıkları ve HCV
Hipertroidi, hipotiroidi gibi durumlar HCV
enfeksiyonlu hastalarda, birlikte mevcut olabilir. Bunu ortaya koymada yol gösteren testler: TSH, serbest T3, serbest T4, anti TPO ve
antitiroglobulin’dir. İnterferon tedavisi sırasında tiroid disfonksiyonunun ortaya çıkışında tiroid otoantikorlarının mevcudiyetinin, başta gelen predispozan faktör olarak
bildirilmiş olmasına rağmen, tiroid otoimmunitesinin klinik kanıtları mevcut olmayan
hastalarda da hormonal bozukluklar tanımlanmıştır (16). Kronik hepatit C hastalarında,
IFN α tedavisi sırasında antitiroid antikorları görülme oranın %4.9-48 olduğu bildirilmiştir (17). Bir çalışmada, haftada 3 kez 6-10
MÜ interferon α verilen 987 kronik hepatit
C’li hastanın altısında hipotiroidi, 12’sinde
hipertiroidi geliştiği ve bu olayın reversibl
olduğu bildirilmiştir (18). Bu bakımdan has-
128
ta ötiroidi durumuna gelince IFN α ile tedavi edilmesinde bir sakınca yoktur. Tedavi sırasında tiroidle ilgili ilaçlarını alabilir.
e. KOAH ve HCV
IFN α tedavisi alan astım hastalarında interstisyal pnömoni ve bronşiyolitis obliterans gibi pulmoner komplikasyonların ortaya çıkabileceği bildirilmektedir. IFN α alan
ve hafif astım semptomları olan iki hastada
astımın ekzaserbasyonu tanımlanmıştır. IFN
α tedavisi kesilip kortikosteroid tedavisi başlanınca şiddetli astım semptomlarının gerilediği görülmüş, birkaç ay sonra IFN α tedavisi tekrarlanınca; her iki hastada astım bronşiyalin hızla daha şiddetli ekzaserbasyonu
ortaya çıkmıştır. Buna göre bu gibi hastalarda IFN α başlansa bile semptomlar gelişince
IFN α kesilmelidir (19). Ayrıca, kronik viral
enfeksiyonlu bazı astım hastalarında kortikosteroid tedavisine yanıtın yetersiz kaldığı
ileri sürülmektedir (20). Kronik HCV’li astım
hastalarında inhale kortikosteroid tedavisinin akciğer fonksiyonlarını iyileştirmedeki
yetersizliği ve bu gibi hastalarda HCV’ye
karşı IFN α tedavisinin etkinliğini tayin etmek için yapılan bir çalışmada; 40 astımlı ve
kronik HCV’li hasta, inhale beklometazon
dipropionat (BDP) tedavisi altı hafta 2x400
mcg almıştır. Tüm hastalar BDP almaya devam ederken, 30 HCV enfeksiyonlu hasta
IFN α tedavisi almış, bunların 11’i bir yıllık
IFN α tedavisine cevap vermiştir. Akciğer
fonksiyonları (FEV ile) ölçülmüş ve IFN’a
yanıt veren hastalarda anlamlı daha yüksek
oranda iyileşme saptanmıştır. Astımlı hastalarda kronik HCV enfeksiyonu, inhale BDP
tedavisine yanıtı bozmaktadır ve IFN α’nın
araya girmesi, sadece IFN α’ya yanıt veren
grupta bu olumsuz yanıtı tersine çevirmektedir (21).
f. Kardiyovasküler ve diğer kronik
hastalıklar
Kardiyovasküler sistem hastalığı IFN α tedavisi için bir kontrendikasyondur (22). Ancak
bu durumdaki, özellikle genç hastaları hepa-
tit C tedavisinden mahrum bırakmamak için
gayret göstermek gerekir. Bu konuda ayrıntılı ve net bir görüş birliği yoktur.
Kronik merkezi sinir sistemi bozuklukları
(epilepsi vd) IFN α kullanımı için kontrendikasyon teşkil eder.
g. Koenfeksiyonlar ve HCV
Üç önemli virus enfeksiyonun tedavi kürü
açısından değerlendirilmesi:
Enfeksiyon
HIV
HBV
HCV
Kür
5%
50%
- HIV enfeksiyonu ve HCV
Bulaşma yollarının ortak olması yüzünden
HCV (% 15-30) veya HBV (% 10-15) enfeksiyonu ya da her ikisi birden HIV pozitif kişilerde görülebilmektedir. Antiretroviral terapideki ilerlemeler HIV/AIDS’li hastaların
yaşam beklentilerini iyileştirdiğinden, bu gibi hastalar arasında HCV ilişkili karaciğer
hastalığı bir ortak hastalık olarak belirmiştir.
HIV progresyonuna parelel antikor yanıtında azalmanın, antikor tayini esasına dayalı
tanı metodlarının yalancı negatifliğine yol
açabileceği unutulmamalıdır (23). HIV enfeksiyonunda CD4 seviyesi ile ters bağıntılı
HCV RNA yükselmesi olmaktadır. Bu grup
için karaciğer fibrozunun progresyonunda
en önemli risk faktörleri; 25 yaşından büyük
olmak, günlük alkol tüketiminin beş gramdan fazla olması, CD4 lenfosit sayısının 200
/µL’den az olması ve yüksek serum HCV
RNA seviyeleridir.
HIV enfeksiyonunun tedavi endikasyonu
varsa ve birlikte eşlik eden HCV enfeksiyonu (HCV RNA pozitif) söz konusu ise tedavi
rejimlerinin etkisi nasıl olmaktadır?
Proteaz inhibitörlerinden saquinavir ve indinavir HCV replikasyonuna etkisiz olmakla
birlikte HAART, örneğin; zidovudin/stavudin + Lamivudin + saquinavir vd HIV yükü-
129
nü azaltmakta, CD4’ü yükseltmekte fakat
HCV replikasyonuna ve karaciğerin histolojik iyileşmesi üzerine etkisiz kalmaktadır.
Neyse ki; HCV+HIV hastalarında immun
yetersizlik gelişene kadarki sürede IFN α +
ribavirin kombinasyonuna yanıt, HIV negatiflerden farklı değildir (24).
Yanıt olasılığını neler artırıyor?
- CD4 hücrelerinin yüksek olması
- HCV/HIV yükünün düşük olması
- Genotip 3,
Bu iki enfeksiyonda kullanılan ilaçlardan zidovudin ve ribavirinin her ikisinin de anemi,
nadiren nötropeni yaptığı bilinmektedir (25).
Bu durum eritropoetin ve/veya GMCSF ile
düzeltilebilir. Ribavirinin, zidovudinin fosforilasyonunu inhibe ederek etkisini azalttığı
da unutulmamalıdır. Didanozin ile ribavirin
arasında etkileşim yoktur.
- Hepatit B ve HCV
HIV-HCV birlikteliğine benzer şekilde HCV
ve HBV koenfeksiyonu HCV enfeksiyonun
tek başına yaptığından daha şiddetli karaciğer hastalığına ve daha büyük oranda hepatoselüler karsinom riskine yol açabilmektedir. Kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda
kronik HCV nin optimal tedavisi tanımlanmamış olmakla birlikte Pegile IFN α + ribavirin bu tedavide yer alabilir. Buna lamivudin veya adefovir veya her ikisi birden ilave
edilebilir. Koenfekte hastalar üzerinde, kontrol olarak monoenfekte hastaların alındığı
çalışmalarda; koenfekte hastaların tek başına
HCV enfeksiyonlu hastalara oranla daha
şiddetli karaciğer hastalığına sahip oldukları
görülmüştür (p<0,01). Koenfekte sekiz hasta, IFN α 2b (3 milyon ü/haftada 3 kez 6 ay)
ile tedavi edilmiş, iki hastada ALT normalleşmiş ve bir hastada HBsAg kaybolmuştur.
“HBV + HCV + delta” lı 7 hastaya aynı tedavi verilmiş, yalnızca birinde ALT’nin normalleştiği görülmüştür (26).
Koenfekte ve HCV monoenfekte hastalar
üzerinde, 72 hafta boyunca her 24 haftada
bir HCV RNA ve HBV DNA bakılarak yapılan çalışmada; koenfekte hastalarda monoenfekte hastalara nazaran daha fazla kalıcı
virolojik yanıt alınmış, bazı koenfekte hastalarda HBsAg için serokonversiyon gerçekleştiği görülmüştür. Ancak koenfekte hastalarda, tedavi sırasında ve sonrası izlemlerinde
HCV’ye verilen virolojik yanıt ne kadar iyi
ise HBV DNA’da o kadar fazla oranda nüks
gerçekleştirdiği görülmüş. Bulgular bize iki
virüs arasında mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte karşılıklı ve zıt bir
ilişki olduğunu düşündürmektedir (27).
Bir başka çalışma, HBV-HCV koenfeksiyonlu
hastalarda kalıcı yanıt, histolojik iyileşme ve
siroz gelişiminin önlenmesi için, yüksek doz
(altı milyona karşı dokuz milyon ünite) interferonun kuvvetle tavsiye edilmesi gerektiğini
göstermiştir (28). İtalya’da Kronik Hepatit
C’li hastalarda hepatit B’nin inapparen koenfeksiyonu araştırılmış; kronik hepatitli 14 antiHCV pozitif antiHBs negatif HBV DNA pozitif, 111 antiHCV pozitif antiHBs negatif
HBV DNA negatif hastaya, IFN α 2a, 3 milyon ünite/haftada 3 kez, 12 ay tedavi verilmiş. HBV DNA, HCV RNA ve AntiHBcIgM
tedaviden önce, altı ve 12 ay sonra ve ALT
yüksek olduğu zamanlarda bakılmış. HBV
DNA pozitif dört hastada (%28) ALT normalleşmiş fakat hepsinde de relaps olmuş. Üç
hastada tedaviden önce ve ALT yükselmesi
esnasında, diğer üç hastada sadece ALT relapsı esnasında AntiHBcIgM tespit edilmiş.
HBV DNA negatif hastalarda IFN α’ya biyokimyasal yanıt %54 oranında olmuş, yanıt
alınanların %47 sinde ALT değerleri tekrar
yükselmiş. İnapparen HBV/HCV koenfeksiyonu IFN α’ya rezistans durumlarında karışıklığa yol açabilir. IFN ile HCV replikasyonunun inhibe edildiği hastalarda HBV replikasyonu ve HBV’ye bağlı karaciğer hasarı
persiste olabilir. Bazı hastalardaki antiHBcIgM varlığı da bunu düşündürür. HBV
DNA ve antiHBcIgM nin çok duyarlı metodlarla saptanması hem prognostik faktör hem
de viruslar arası ilişkinin ve multipl hepatit
virus enfeksiyonlarının mekanizmasının anlaşılmasında önemli olabilir (29).
130
h. Tüberküloz ve HCV
Kronik karaciğer hastalığı özellikle dekompanse siroz, tüberküloz için risk gruplarındandır. Karaciğer sirozu olan hastada assit
ya da plevral effüzyon geliştiğinde akciğer
tüberkülozu da göz önünde tutulmalıdır.
Pulmoner rezeksiyon ve torakoplastide kan
transfüzyonu sırasında enfekte olma durumunda akciğer tüberküloz rekürrensi nadir
fakat dekompanse siroz geliştiğinde göz
önüne alınmalıdır. Hepatit C ve HIV enfeksiyonu bağımsız olarak, tüberküloz tedavisi
sırasında ilaca bağlı hepatit (İBH) gelişmesinde ilave risk faktörleridir. Bir çalışmaya
göre: tedavi esnasında İBH gelişen 22 hastada, İBH gelişme riski HCV pozitif olanlarda
dört kat, HIV pozitif olanlarda beş kat, HCV
ve HIV ile koenfeksiyon söz konusuysa 14
kat artmaktadır (p < 0.002). IFN α tedavisi
alan HCV’li dört hastada, tekrar İBH ortaya
çıkmaksızın, anti tüberküloz tedavinin yeniden verilmesi mümkün olmuştur. Buna göre, hepatit C’nin IFN α ile tedavisi, önceden
anti tüberküloz ajanlara maruz kalındığında
İBH’nin geliştiği kişilerde antitüberküloz
ajanların tekrar verilmesine olanak sağlamaktadır (30).
ı. Alkol ve HCV
Hepatit C enfeksiyonu ve alkol kullanımı
dünya çapında sık rastlanılan bir durumdur.
Bu, karaciğer hastalığının daha hızlı ilerlemesine yol açar. Bir çalışmanın sonucuna göre rastgele alkolik populasyonda (%14-36) ve
karaciğer hastalığı olan alkolik kişilerde (>
veya = % 51) Hepatit C virusunun prevalen
olduğu bulunmuştur. HCV ile enfekte alkolik kişilerde ilave, daha şiddetli histolojik hasar, daha hızlı progresyon, daha sık siroz ve
hepatoselüler karsinom gelişimi söz konusudur. Alkol kullanımının, IFN α tedavisine
yanıt oranını düşürdüğü de görülmektedir.
Alkol ile HCV arasındaki bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Kronik Hepatit
C’li hastalar alkolden uzak durmalıdır (31).
“Alkolün bırakılması, yaşam süresince alkol
tüketiminin IFN tedavisi üzerine olan güçlü
negatif etkisini düzeltemez.” Altı aylık alkol
kesilmesinden sonra hala ALT seviyesi yüksek kalan 150 hasta 12 ay, haftada 3 kez, 3 veya 6 milyon ünite IFN α ile tedavi edilmiş,
kalıcı yanıt oranının içmeyenlerde %33, orta
derece alkoliklerde %20, ağır derece alkoliklerde %9’a düştüğü görülmüştür. Ayrıca; alkol alan hastalarda almayanlara göre iki kat
daha fazla relaps görüldüğü bildirilmektedir. Cevapsızlığın en güçlü prediktörleri:
- Genotip 1b enfeksiyonu,
- Hastaların yaşı,
- Ömür boyu alkol almaları’dır.
Sonuç: Altı aylık alkolden uzaklaşma periyodu, IFN α tedavisi üzerine negatif etkiyi ortadan kaldırmaya yeterli olmayabilir (32).
i. Siroz ve HCV
Siroz gelişen hepatit C‘li hastalarda tedavi
zordur ve yan etkilerin çokluğu yüzünden
sıkı bir şekilde izlenmelidir. Tedaviyi tolere
edebilen kompanse sirozlu hastalarda - sirozu olmayan hastalarda olduğu gibi - kombinasyon tedavisi en etkilisidir ve en yüksek
virolojik yanıtı sağlar. Dekompanse sirozlu
hastalarda ise antiviral tedavi tavsiye edilmemekte bunun yerine karaciğer transplantasyonunun endike olduğu bildirilmektedir.
IFN α temelli antiviral tedavi dekompanse
sirozlu hastalarda ilerleyici yüksek viremiyi
eradike etmek için transplantasyon öncesi
teşebbüs edilen düşük doz antiviral terapi
ile, sınırlı ve erken bir başarı elde edilmesine
rağmen, bu yaklaşımı destekleyen klinik veriler yetersizdir (33)
j. Otoimmünite ve HCV
HBV ve HCV gibi hepatotropik virusler bazı
otoimmün olayları tetikleyebilir ve hastalığın
seyrinde otoimmün hepatit belirtilerini ortaya
çıkarabilir. HCV’ye karşı oluşan immün yanıt,
kriyoglobulinlerin, romatoid faktörün (RF),
antinükleer (ANA), antikardiyolipin, antitiroid, karaciğer-böbrek mikrozomal (anti LKM-1)
antikorlarının gelişmesini, hem de HCV-AntiHCV immün kompleks oluşumunu ve birikimini kapsamaktadır. HCV enfeksiyonu kri-
131
yoglobulinemik glomerulonefrit, vaskülit veya nöropati’ye yol açabilen miks esansiyel kriyobulinemi önemli bir nedenidir. Aynı zamanda membranöz ve membranoproliferatif glomerulonefrit ile de ilişkilidir. Otoimmün hepatiti olup da HCV ile enfekte olan hastalarla ilgili kanıtlar, HCV’nin, antitiroid antikorların
ve otoimmün tiroid hastalığının etyolojik ajanı
olduğunu düşündürmektedir (34). Kronik karaciğer hastaları arasında antikor dağılımını
incelemek amacıyla seçilen 100 hasta (HBV,
HCV, HCC, otoimmün hepatit, şistozomal hepatik fibrozlu) ile alınan sonuçlar; kronik hepatit C’li hastalarda RF, ASMA ve ANCA’nın,
HCC’li hastalarda RF ve ASMA, otoimmün
hepatitli hastalarda ASMA ve anti LKM-1’in,
kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte
bu çalışmada AMA saptanmamış ve anti pariyetal antikorlar (APCA) çalışma grupları arasında anlamlı fark göstermemiştir (35). İtalya’dan bir çalışma; 1997-2002 yılları arasında
2675 kronik HCV’li hastanın 48 (30’u kadın)’inde (%1,8) anti LKM-1 seropozitif bulunarak karaciğer biyopsisi yapılmış. Histolojik
olarak; 34 hasta (%70) hafif, 7 hasta (%15) orta şiddette, 7 hasta (%15) sirozlu olarak rapor
edilmiş. İnternational autoimmune hepatitis
grading (İAHG) skoruna göre göre 4 hasta
(%8) olası otoimmün hepatit tanısı konmuş ve
44 hastada (%92) otoimmün hepatit ekarte
edilmiş. IFN α +ribavirin alan 27 hastanın
20’sinde kalıcı virolojik yanıt (KVY) alınmış
(13 genotip 2c de %87 KVY, 7 genotip 1b’de
%58 KVY). Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi
takiben, serum aminotransferazları, immünglobulinler ve anti LKM-1 seviyelerinde yükselme olmadı Anti LKM-1, kronik HCV’li hastalarda nadir görülür ve otoimmün hepatitin,
IFN α +ribavirin tedavisine düşük yanıtın veya tedaviye karşı immün reaksiyonların habercisi değildir (36). Her virüs gibi HCV de
immünolojik bozukluklar yapabilir. Genellikle nonspesifik olan bu anormallikler kriyoglobülinemi, immün kompleks depozitleri ve
otoantikorlar’ın ortaya çıkması şeklindedir.
Kriyoglobülinemi ile HCV arasında açık bir
ilişki vardır ve IFN α tedavisi ile genellikle düzelir. Ancak diğer immünolojik bozukluklar
ve HCV arasındaki ilişki açık değildir. Antismooth muscle (ASMA) ve anti-nüklear antibodies (ANA) ile hepatit C arasında, diğer hepatik bozukluklarda, özellikle hepatit B de olduğundan farklı, anlamlı bir ilişki yoktur.
Eğer hastanın kliniği ve laboratuvar bulguları
bir otoimmün hastalığı veya üstüne binen bir
hastalığı gösteriyorsa (otoimmün bir hastalık
ve viral hepatit birlikteliği) IFN α ilk aşamada
verilmemelidir (otoimmun hepatitin ekzaserbasyonu). Sialadenit’te, lichen planus’ta, tiroidit’te anti- HCV’nin kayda değer bir prevalansı olduğu bildirilmiştir. Şu açıktır ki, IFN immünolojik hastalıkları indükleyebilir ya da kötüleştirebilir fakat IFN α altında bu belirtilerin
geliştiğini gösteren çok az çalışma vardır. Sonuç olarak; immün komplekse bağlı ekstrahepatik manifestasyonlarda ve Hepatit C’de IFN
α tedavisi uygun olabilir, buna karşılık otoimmün proçesli hastaların dikkatli değerlendirilmesi gerekir (37).
k. Malignite ve HCV
HCV ile ilişkili HCC prognozu üzerine IFN α
tedavisinin etkisi olabilir mi? Ama asıl hedef
HCV ile ilişkili HCC’nin önlenmesi olmalıdır.
HCC gelişmesi karaciğer fibrozunun evresi,
yaş ve erkek cinsiyet ile kuvvetle ilişkilidir. Bu
risk grubunda IFN α’nın yararı daha büyüktür. Tokyo’da yapılan çalışmada IFN α tedavisi alan kompanse sirozlu hastalarda HCC’i önlemedeki olumlu etkisi gösterilmiştir. Bir başka çalışmada, tümörün ablasyonunun yapıldığı HCC’li grupta IFN tedavisinin KC fonksiyonlarını koruyarak ve aynı zamanda rekürrensi önleyerek daha iyi bir sürvi sağladığı
gösterilmiştir. En çok da kalıcı virolojik yanıtı
olanlarda bu, PEG IFN α + ribavirin ile en üst
düzeye çıkmaktadır (38). Japonya’da yapılan
bir çalışma IFN α + ribavirin kombinasyonuyla HCC insidansını azaltmanın mümkün olup
olmadığını araştırmıştır. Kombinasyon tedavisinde kalıcı yanıt oranı: Genotip 1b %17.3, Genotip 2a ve 2b %74, HCC insidansında öngürülen azalma: %20. Bu sonuçlara göre kalıcı
yanıt oranını artırmak esas hedeftir ve kombinasyon tedavisi ümit vermektedir (39). Bunu
destekleyen başka çalışmalar da vardır (40).
132
HCV ile ilişkili B-hücreli, Non-Hodgkin Lenfoma (NHL)’da HCV tedavisinin rolü; çok
merkezli İtalyan deneyimi: HCV’nin HCC yanında B-hücreli NHL gelişiminde rol oynamaktadır. Peg IFN α + ribavirin tedavisi ile
NHL’li 13 hastanın, yedisinden (%58) tam yanıt, ikisinden (%16) kısmi hematolojik yanıt
alınmıştır (14.1±9.7 ayda). Aynı zamanda
HCV viral yükünde anlamlı bir düşme görülmüştür. Böylece bu hastalarda da antiviral tedavinin rolünün güçlü olduğu gösterilmiştir
(41). Tip 2 kriyoglobülinemi ile giden villoz
lenfositli splenik lenfoma (VLSL) ve HCV enfeksiyonu, yeni bir antite olup; HCV’nin antiviral tedavisinden sonra VLSL nin regresyonunun görüldüğü bildirilmiştir. Bu, HCV’nin
lenfomagenezdeki direkt rolünü göstermektedir. HCV ve VLSL’li 18 hasta incelendiğinde;
hastaların hepsinde miks kriyoglobülinemi,
ancak 13’ünde (%72) semptomatik şikayetler
mevcut olduğu saptanmıştır. IFN α + ribavirin
tedavisi alan hastalarda elde edilen verilerde
hematolojik ve virolojik yanıtlar korele bulunmuştur. Hastaların 14’ünden (%78) HCV’nin
klirensinden sonra tam kalıcı hematolojik yanıt alınmıştır. İki hasta’dan kısmi virolojik yanıt, tam hematolojik yanıt; kalan iki hastada
virolojik yanıt alınamazken kısmi hematolojik
yanıt alınmıştır. HCV’ye bağlı lenfoproliferasyonun görüldüğü hastalarda antiviral tedavinin yararı ve HCV’nin lenfomagenezis deki
rolünün altını çizmek gerekiyor (42). HCV ile
birlikte olan marjinal zon lenfomalarda (MZL)
antiviral tedaviye yanıtın araştırıldığı bir diğer
çalışmada, HCV assosiye MZL’li sekiz hastada
antiviral tedavinin etkisi incelenmiş, beş hastada IFN α +ribavirin’e yanıt alınmıştır. Bazı
olgularda virolojik yanıt ile hematolojik yanıt
korele bulunmuş, MZL ve HCV ile birlikte görülen büyük hücreli granüler lenfositik lösemili bir olguda IFN α +ribavirin tedavisine yanıt alınmıştır. Antijenin öncelik ettiği lenfoproliferatif bozukluklar arasında, etiyolojik bir
bağ olduğu düşünülüyor (43).
l. Hemodiyaliz ve HCV
Diyaliz hastalarında da HCV anikterik ve
asemptomatik seyretmektedir. Hemodiyaliz
hastalarında yapılan çalışmalarda ALT yüksekliği %30-60 hastada bulunmuş olup, viremi, serum ALT ve karaciğer hastalığının şiddeti ve evresi arasında paralellik saptanmamıştır. Renal transplantasyon adayı hepatit
C’lilerde IFN α’ya yanıt non üremik hastalardakinden farklı değildir. Tedavi süresi en
az bir yıldır. HCV enfekte diyaliz hastalarının hepsi tedavi edilmeli mi? sorusuna yanıt
arandığında; en iyisi akut hepatit C’ye rastlanırsa tedavi edilmelidir. Bunun, kronikleşmeyi önlemede etkili olduğu bilinmektedir.
Bu hasta grubunun %20’sinde siroz gelişmekte, fakat hastaların az bir kısmı bu sonuca kadar uzun yaşayabilmektedir. Bu grupta
kardiyovasküler hastalıklar yüksek oranda,
komplikasyonlar fazla, yaşam beklentisi düşüktür. Buna göre; IFN α tedavisi düşünülen
bir diyaliz hastası ile ilgili karar, hastanın bireysel bulgularına dayandırılmalıdır. HCV
RNA ve karaciğer histopatolojisine bakılmalı, bir çalışma protokolü mutlaka yapılmalıdır. Ne olursa olsun, renal transplantasyon
hastalarını HCV viremisinden kurtarmak
için gayret gösterilmelidir. Uygun kadavra
organ bulunduğunda IFN α alıyor ise; tedavi kesilmeli, hasta transplantasyona verilmelidir. Tedavi, hepatit C ile ilgili kılavuzlara
göre yapılmalı ve üç ay sonra yanıt yoksa tedavi sonlandırılmalıdır. Tedavi HCV RNA
ile izlenmeli çünkü biyokimyasal remisyona
rağmen viremi devam edebilmektedir. Başlangıçta viremi düşük ise yüksek kalıcı yanıt
beklenebilir. Ribavirinin Peg IFN α’ya eklendiği çalışmalar olmakla birlikte (44,45), kontrendike olduğu da bildirilmektedir (46). Ancak Peg IFN α ile alınan yüksek KVY oranları, ribavirinin mutlaka gerekli olmadığını
göstermektedir. Ribavirin böbrekler aracılığı
ile elimine edilir, periton ile klirensi bilinmiyor. Doza bağlı hemoliz yapmaktadır. Hemoglobin <10 mg/dl ise kontrendikedir. Ribavirin metabolitleri eritrositlerde birikerek
hemolize neden olmaktadır. Bu diyaliz hastalarında daha belirgin ve daha uzun sürelidir (46). Üremik hastalarda kontrendike, renal transplante hastalarda daha emniyetlidir.
Genotip ile KVY arasında net bir ilişki gösterilememiştir. Kesin olmamakla birlikte ALT
133
normal hastalarda selim histoloji olasılığından dolayı, IFN α’nın kullanılmayabileceği
de bildirilmektedir. Henüz optimal bir tedavi metodu yoktur. Hemodiyaliz hastalarında
IFN α monoterapisi ve IFN α + düşük doz ribavirin tedavisinin etkinliği ve tolerabilitesini karşılaştıran çok merkezli bir çalışmada,
IFN α ve ribavirin birlikte verilmiş, düşük
doz ribavirin kullanımının hemolitik atak
riskini düşürdüğü sonucuna varılmıştır (44).
m. İmmunsupresif tedavi, kemoterapi
ve HCV
HCV genomunda immun supresiflere yanıtlı
replikasyonu uyaran bölgelerin olup olmadığı
bilinmiyor. Ama iyatrojenik immunsupresyon
ile HCV reaktivasyonu HBV’den daha düşük,
virus eliminasyonunun güçleşmesi ön plandadır (47). Teorik bazda immunmodülatör ilaçların esas, antiviral ilaçların ise yardımcı rolü
olacağı beklenmektedir. İmmunsupresyon,
immünmodülatör ilaçların etkinliğini önemli
ölçüde azaltmaktadır. İmmünmodülatör tedavi ise immünsupresyon gerektiren bir hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Bu hastalık artrit gibi Hepatit C’nin bir sekeli olabilir. Düşük
doz kortikosteroid, non-steroid anti inflamatuvar ilaçlar, hidroksiklorokin, sulfasalazin, plazmaferez vb. tedaviler antiviral tedavi ile kombine edilebilir (48). Örneğin; HCV pozitif polimiyozit tedavisinde intravenöz gammaglobulin’e öncelik verilmeli, refrakter ise mecburen
kortikosteroid verilmelidir. Bu konuda ortaya
konmuş net protokoller bulunmamakta, oluşturulması için bilgi birikimi gerekmektedir.
n. Organ Transplantasyonu ve HCV
Böbrek transplantasyonu yapılanlarda hayat
kalitesi, diyalizde kalan hepatit C’lilere göre
daha iyidir. Burada problem yine immünsupresyondakilerde olduğu gibidir. Klinik seyir
heterojendir, ama Genotip 1b, yüksek doz steroid vd. ilaçlar seyri olumsuz etkilemektedir.
HCV ile enfekte transplante hastalarının %3-8
inde yüksek viremi ve kolestaz ile karakterize
agresif hepatit gelişmiş, bu 18 aydan sonra karaciğer yetersizliği ile sonuçlanmıştır (49).
HCV rekürrensi ile karaciğer transplante hastalarının beş yıllık takiplerinde %30 siroz geliştiği de bildirilmektedir. Bu hastalarda transplantasyon ilişkili HCV enfeksiyonu tedavisi
için steroid dışı immünsüpresif ajanlar ve öncesinde düşük doz IFN α ve ribavirin kombinasyon tedavisi önerilmektedir (50). IFN α,
MHC klas 1 antijen ekspresyonunu, T lenfosit
sitotoksisitesini ve NK fonksiyonlarını arttırarak, güçlü bir immünmodülatör görevi görür.
Monoterapi olarak ribavirin kullanıldığında
ise, erken dönemde olan biyokimyasal yanıtın
korunamadığı, histolojik ilerlemenin sürdüğü
gözlenmiştir. Amantadin veya rimantadin, etkisiz bulunmuşlardır. Hemopoetik kök hücre
nakillerinde (HKHT) donör HCV pozitif ise
bulaşma % 100 olarak bildirilmektedir. Bu nedenle donör önceden IFN α ile tedavi edilmeli, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra işlem
yapılmalıdır (51). HKHT yapılan HCV pozitif
hastalarda sitoredüktif tedavi ile ALT düşmesine rağmen viremi artmaktadır. Greft hastalığı (GVHD) profilaksisi verilen ilaçlar kesilince
ALT yükselmekte, akut alevlenme ve kronik
hepatit’e ilerleme gerçekleşmektedir. Bu ilaçlar kesilince, ilk aylarda kontrendike olan IFN
α ve ribavirin kombine edilmelidir.
o. Gebelik ve HCV
Anti HCV pozitif bir anneden geçişte; ilk 6
ayda bebekte anti HCV pozitif olarak bulunabilir. HCV RNA pozitif anneden doğan bir
bebekte HCV RNA pozitifliği çok nadirdir.
Geçiş oranı HCV RNA titresi ile ilişkili olup,
HCV RNA pozitif kadınlarda ortalama geçiş
%6 olarak bildirilmektedir. HCV RNA negatif ise de vertikal geçiş yine nadirdir. Emzirme kontrendike olmamakla birlikte, yine de
HCV RNA pozitif ise önerilmez. Birlikte HIV
de pozitif ise emzirme ile geçiş %9,6, vertikal
geçiş %5,6-36 olmaktadır. Bunu etkileyen
risk faktörleri şunlardır:
-
Birlikte HIV enfeksiyonu
Maternal HCV RNA: 1 000 000 kopya/ml
fazla
Hamile kalmadan önce risk faktörleri varsa
anne HCV için araştırılmalı ve önceden teda-
134
vi edilmelidir. Hepatit C, siroz yoksa gebeliği etkilemez. Gebelik de, HCV enfeksiyonunun doğal seyrini değiştirmez. Kronik hepatit C’li hastalarda gebelik sırasında ALT normalleşmekte, doğumdan sonra ise viremik
kadınlarda tekrar yükselmektedir.
4.
Bebeğe geçince ne oluyor? Bu konuda yapılan bir çalışmada, 62 bebek 4 yıl takip edilmiş, ilk 12 ay ALT yüksekliği %93 iken, 12
bebekte (%19) HCV RNA negatifliği ve ALT
normalleşmesi görülmüştür. Karaciğer parankim hastalığı düşük derecede saptanmıştır (52). Gebelikte, interferon ve ribavirin teratojenik olduğundan tedavi düşünülmemelidir. Emzirme bittikten sonra tedavi verilebilir. Bununla birlikte 40 yaşında bir japon
kadına yanlışlıkla HCV için gebelik sırasında IFN α verilmiş, (13.-33. gestasyon haftalarında, IFN α 5 milyon IU/2-4 kez haftada,
toplam 315 milyon IU); 37. gestasyon haftasında 2,252 g sağlıklı erkek bebek dünyaya
getirmiştir. Literatürde bu şekilde 26 anneden 27 bebek bildirilmiştir. Altı kadın (%23)
yanlışlıkla, bilmeden almış, dört kadın (%15)
prematüre doğum yapmış, altı bebekte (%22)
intrauterin gelişme geriliği saptanmıştır. Fakat hiçbirinde IFN α‘ya bağlı malformasyon
saptanmamıştır (53). Buna göre IFN α’nın
konjenital malformasyonları indükleyemeyeceği ve bu konuda gebeliğin devamı için
cesaret verebileceği sonucu çıkarılabilir.
6.
Bu çalışmaların sonuçlarına göre, hepatit C
tedavisini yanıtı etkileyecek yada kontrendikasyon teşkil edecek çok sayıda klinik durum mevcut değildir. Bu gibi durumlarda tedavinin daha fazla özen gerektirdiği görülmektedir.
5.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
18.
Tanaka H, Shiota G, Kawasaki H. Changes in glucose tolerance after interferon-alpha therapy in patients with
chronic hepatitis C. J Med 1997;28:335-346.
Nemesanszky E, Pusztay M, Csepregi A. Effects of interferon treatment on the glucose metabolism of patients with
chronic hepatitis C. Eur J Intern Med 2000; 11:151-155.
Maeno T, Okumura A, Ishikawa T, Kato K, Sakakibara F,
et al. Mechanisms of increased insulin resistance in noncirrotic patients with chronic hepatitis C virus infection. J
Gastroenterol Hepatol 2003; 18(12):1358-1363.
19.
20.
21.
135
Uludag A, Canoz M, Izat A, Muderrisoglu C, Gedik H,
Tunc N. Kronik Hepatit C Hastalarında Peg-Interferon+Ribavirin Kombinasyon Tedavisinin Glukoz Metabolizmasına Etkileri. www.nobelmedicus.com/contents/200513/04-06.htm
Cozzolongo R, Betterle C, Fabris P, Paola Albergoni M,
Lanzilotta E, Manghisi OG. Onset of type 1 diabetes mellitus during peginterferon alpha-2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Eur J Gastroenterol Hepatol
2006;18(6):689-92.
Dieperink E, Ho SB, Thuras P, Willenbring ML. A prospective study of neuropsychiatric symptoms associated
with interferon-alpha-2b and ribavirin therapy for patients with chronic hepatitis C. Psychosomatics 2003;44:
104–112.
Kraus MR, Schafer A, Faller H, Csef H, Scheurlen M.
Psychiatric symptoms in patients with chronic hepatitis
C receiving interferonalfa-2b therapy. J Clin Psychiatry
2003;64: 708–714.
Golden J, O'Dwyer AM, Conroy RM. Depression and anxiety in patients with hepatitis C: prevalence, detection rates and risk factors. Gen Hosp Psychiatry 2005;27: 431-438.
Hosoda S, Takimura H, Shibayama M, Kanamura H, Ikeda K, Kumada H. Psychiatric symptoms related to interferon therapy for chronic hepatitis C: Clinical features
and prognosis. Psychiatr Clin Neurosci 2000; 54: 565–572.
Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH.
Neuropsychiatric Adverse Effects of Interferon-alpha:
CNS Drugs 2005;19: 105–123.
Dieperink E, Willenbring M, Ho SB. Neuropsychiatric
Symptoms Associated With Hepatitis C and Interferon
Alpha: A Review Am J Psychiatry 2000;157: 867–876.
Yumru M, Sırmatel F, Vırıt O, Savaş E, Savaş H.A, Herken H. İnterferon Tedavisi Alan ve Almayan Hepatit C
Hastalarında Anksiyete ve Depresyon Düzeyleri Klinik
Psikofarmakoloji Bülteni 2006;16:155-159.
Robaeys G, Matheï C, Buntinx F, Vanranst M Management of hepatitis C virus infections in intravenous drug
users. Acta Gastroenterol Belg 2002;65(2):99-100.
De Bie J, Robaeys G, Buntinx F Hepatitis C, interferon
alpha and psychiatric co-morbidity in intravenous drug
users (IVDU) : guidelines for clinical practice. Acta Gastroenterol Belg 2005;68(1):68-80.
Dore GJ, Thomas DL. Management and treatment of injection drug users with hepatitis C virus (HCV) infection
and HCV/human immunodeficiency virus coinfection.
Semin Liver Dis 2005;25(1):18-32.
Mazziotti G, Sorvillo F, Stornaiuolo G,Rotondi M, Morisco F, et al. Temporal relationship beetween the apperance of thyroid autoantibodies and devolopment of destructive thyroiditis in patients undergoing treatment
with two different type-1 interferons for HCV related
chronic hepatitis: a prospective study. J Endocrinol Invest
2002;25:624-630.
Vial T, Descotes J. Immune-mediated side effects of cytokines humans. Toxicology 1995;105:31-57.
Okanoue T, Sakamato S, Itoh Y, et al. Side effects of highdose interferon therapy for chronic hepatitis C. J Hepatol
1996; 25:283-291.
Bini EJ, Weinshel EH Severe exacerbation of asthma: a
new side effect of interferon-alpha in patients with asthma and chronic hepatitis C. Mayo Clin Proc
1999;74(4):367-70.
Hogg JC. Role of latent viral infections in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit
Care Med 2001;164(10 Pt 2):S71-5.
Hiroshi Kanazawa, Takashi Mamoto, Kazuto Hirata, and
Junichi Yoshikawa. Interferon Therapy Induces the Im-
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
provement of Lung Function by Inhaled Corticosteroid
Therapy in Asthmatic Patients With Chronic Hepatitis C
Virus Infection*: A Preliminary Study. 2003;123(2):600-3.
Takase B, Hamabe A, Uehata A, Hujioka T, Kondo T, Matsui T, Ohsuzu F, Ishihara M. Recombinant interferon alpha treatment decreases heart rate variability indices and
impairs exercise tolerance in patients with chronic hepatitis. Biomed Pharmacother 2005;59 Suppl 1:S163-8.
Bonacini M, Lin HJ, Hollinger FB. Effect of coexisting HIV1 infection on the diagnosis and evaluation of hepatitis C
virus. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;26(4):340-4.
Soriano Vincent, HIV and viral hepatitis coinfection. Permanyer publications, 2007 ISBN:978-84-96762-16-9.
Crespo M, Pou L, Esteban JI, Falcó V, Ribera E, Lopez R, Sauleda S, Curran A, Villar del Saz S, Feijoo M, Ocaña I, Pahissa A. Early monitoring of ribavirin serum concentration
is not useful to optimize hepatitis C virus treatment in HIVcoinfected patients. Antivir Ther 2007;12(8):1217-23.
Weltman MD, Brotodihardjo A, Crewe EB, Farrell GC, Bilous M, Grierson JM, Liddle C. Coinfection with hepatitis B and C or B, C and delta viruses results in severe
chronic liver disease and responds poorly to interferonalpha treatment. J Viral Hepat 1995;2(1):39-45.
Chuang WL, Dai CY, Chang WY, et al. Viral interaction
and responses in chronic hepatitis C and B coinfected patients with interferon-alpha plus ribavirin combination
therapy. Antivir Ther 2005;10(1):125-33.
Villa E, Grottola A, Buttafoco P, et al. High doses of alpha-interferon are required in chronic hepatitis due to coinfection with hepatitis B virus and hepatitis C virus:
long term results of a prospective randomized trial. American Journal of Gastroenterology 2001;96(10):2973-7.
Zignego AL, Fontana R, Puliti S, et al.Relevance of inapparent coinfection by hepatitis B virus in alpha interferon-treated patients with hepatitis C virus chronic hepatitis. J Med Virol 1997;51(4):313-8.
Ungo JR, Jones D Ashkin D, Hollender ES, Bernstein D,
Albanese AP, Pitchenik AE. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. The role of hepatitis C virus and the
human immunodeficiency virus. Am J Respir Crit Care
Med 1998;157:1871-6.
Bhattacharya R, Shuhart MC. Hepatitis C and alcohol: interactions, outcomes, and implications. J Clin Gastroenterol 2003;36(3):242-52.
Tabone M, Sidoli L, Laudi C, et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol
consumption on the outcome of interferon therapy. J Viral Hepat 2002;9(4):288-94.
American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Hepatitis C. Gastroenterology 2006;130: 225-30.
McMurray RW, Elbourne K, Hepatitis C virus infection and
autoimmunity. Semin Arthritis Rheum 1997;26(4):689-701.
Ghonaim M, Al-Ghamdi A, El-Bana H, Bakr A, Ghoneim E,
El-Edel R, Hassona M, Shoeib S, Allam H. Autoantibodies
in chronic liver disease. Egypt J Immunol 2005;12(2):101-11.
Monti V, Aghemo A, Rumi MG, Donato MF, Del Ninno E,
Colombo M. The prevalence, clinical features and response to antiviral therapy of patients with chronic hepatitis C who are seropositive for liver-kidney microsome
type 1 antibodies. Antivir Ther 2005;10(6):715-20.
Lunel F, Cacoub P. Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestations of HCV infection. Ann Med Interne (Paris) 2000;151(1):58-64.
Omata M, Yoshida H, Shiratori Y. Prevention of hepatocellular carcinoma and its recurrence in chronic hepatitis
C patients by interferon therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(10 Suppl 2):S141-3.
39. Izumi N, Yasuhiro A, Kurosaki M, Onuki Y, Nishimura Y,
Inoue K, Ueda K, Tsuchiya K, Nakanishi H, Uchihara M,
Miyake S. Development of hepatocellular carcinoma after interferon therapy in chronic hepatitis C. Is it possible to reduce the incidence by ribavirin and IFN combination therapy? Intervirology 2005;48(1):59-63.
40. Azzaroli F, Accogli E, Nigro G, Trere D, Giovanelli S, Miracolo A, Lodato F, Montagnani M, Tamé M, Colecchia A,
Mwangemi C, Festi D, Roda E, Derenzini M, Mazzella G.
Interferon plus ribavirin and interferon alone in preventing hepatocelluler carcinoma: a prospective study on patients with HCV related cirrhosis. World J Gastroenterol
2004;10(21):3099-10.
41. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, Sacchi S, Callea V, Marasca R, Lazzaro A, Trabacchi E, Anselmi E, Arcari AL, Moroni C, Bertè R, Lazzarino M, Cavanna L. Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 2005;23(3):468-73.
42. Saadoun D, Suarez F, Lefrere F, Valensi F, Mariette X, Aouba A, Besson C, Varet B, Troussard X, Cacoub P, Hermine
O. Splenic lymphoma with villous lymphocytes, associated with type II cryoglobulinemia and HCV infection: a
new entity? Blood 2005;105(1):74-6. Epub 2004 Sep 7.
43. Kelaidi C, Rollot F, Park S, Tulliez M, Christoforov B, Calmus Y, Podevin P, Bouscary D, Sogni P, Blanche P, Dreyfus F. Response to antiviral treatment in hepatitis C virusassociated marginal zone lymphomas. Leukemia
2004;18(10):1711-6.
44. Tuğlular S, Karadayı H, Karakullukçu F, Erman M, Türkmen F, Yüksel S, Çelik M, Cengel O, Hacıhasanoğlu H,
Güven B, Morgil M, Yılmaz A, Avşar A, Akoğlu E Interferon-· vs Interferon-· + Ribavirin for the treatment of
HCV in chronic hemodialysis patients: preliminary results. Türk Nefroloji Derneği 18. Ulusal Nefroloji, Hipertansiyon, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi, Kapadokya 2001, poster 13.
45. van Leusen R, Adang RP, de Vries RA, Cnossen TT, Konings CJ, Schalm SW, Tan AC. Pegylated interferon alfa2a (40 kD) and ribavirin in haemodialysis patients with
chronic hepatitis C. Nephrol Dial Transplant
2008;23(2):721-5. Epub 2007 Nov 27.
46. Li Vecchi M, La Spada E, Li Vecchi V, Montalto G. Hepatitis C virus infection in hemodialyzed patients. Int J Artif Organs 2007;30(2):100-7.
47. McCaughan GW, Zekry A. Impact of immunosuppression on immunopathogenesis of liver damage in hepatitis
C virus-infected recipients following liver transplantation. Liver Transpl 2003;9(11):S21-7.
48. Olivieri I, Palazzi C, Padula A. Hepatitis C virus and arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2003;29(1):111-22.
49. Boletis JN, Delladetsima JK, Makris F, Theodoropoulou
H, Vgenopoulou S, Kostakis A, Hatzakis A. Cholestatic
syndromes in renal transplant recipients with HCV infection. Transpl Int 2000;13 Suppl 1:S375-9.
50. Marubashi S, Dono K, Miyamoto A, Takeda Y, Nagano H,
Umeshita K, Monden M. Liver transplantation for hepatitis C. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2006;13(5):382-92.
51. Surapaneni SN, Hari P, Knox J, Daniel J, Saeian K Suppressive anti-HCV therapy for prevention of donor to recipient transmission in stem cell transplantation. Am J
Gastroenterol 2007;102(2):449-51. Epub 2006 Nov 13.
52. Resti M, Jara P, Hierro L, Azzari C, Giacchino R, Zuin G,
Zancan L, Pedditzi S, Bortolotti F. Clinical features and
progression of perinatally acquired hepatitis C virus infection. J Med Virol 2003;70(3):373-7.
53. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on
fetus. J Perinat Med 2000;28(5):372-6.
136