Testlerin Tanısal ve Prognostik Çalışmalarını

Testlerin Tanısal ve Prognostik Çalışmalarını Sicil Altına Almak:
Yapılacak Doğru Şey Bu mu?
Moderatörler: Nader Rifai1,2* ve Patrick M. M. Bossuyt3
Uzmanlar: John P. A. Ioannidis4, Kurtis R. Bray5, Lisa M. McShane6, Robert M. Golub7 ve Lofty Hooft8,9
1
Tıbbi Laboratuvar ve 2Patoloji Bölümleri, Boston Çocuk Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi, Boston,
MA; 3Klinik Epidemiyoloji Biyoistatistik ve Biyoinformatik Bölümü, Akademik Tıp Merkezi, Amsterdam
Üniversitesi, Amsterdam, Hollanda; 4C. F. Rehnborg Hastalıkların Önlenmesi Kürsüsü, Sağlık
Araştırmaları ve Politikaları Profesörü ve Eş Başkan, Stanford Çoklu Araştırmalar İnovasyon Merkezi
(METRIS), Stanford Üniversitesi, Stanford, CA; 5Baş Klinik Bilimci, Beckman Coulter Diyagnostik Birimi,
Carlsbad, CA; 6Matematiksel İstatistikçi, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Bethesda, Maryland; 7Yardımcı
Editör, JAMA, Chicago, IL; 8Hollanda Çalışma Sicili Yöneticisi, Amsterdam, Hollanda; 9Dutch Cochrane
Merkezi Başkan Yardımcısı, Julius Sağlık ve Birincil Bakım Merkezi, Utrecht Üniversitesi Tıp Merkezi,
Utrecht, Hollanda.
*
Bu yazarın iletişim bilgileri: Department of Laboratory Medicine, Boston Children’s Hospital, 300
Longwood Ave., Boston, MA 02115. Faks 617-730-0383; e-posta [email protected].
Standart dışı kısaltmalar: ICMJE, Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi; FDA, ABD Gıda ve İlaç
İdaresi; IVD, in vitro diyagnostik; IPD, bireysel hasta verisi.
Uluslararası Tıbbi Dergi Editörleri Komitesi (ICMJE) 2004 yılında bir kılavuz yayınlayarak 1 Temmuz
2005 tarihinden sonra hasta alımına başlanacak bütün tıbbi araştırmaların sicilinin tutulması
gerektiğini bildirdi. Klinik çalışmalar için WHO Sicil Ağı’ndaki birincil kayıtlardan birine (Nisan 2014
itibarı ile 16 kayıt) ya da ClinicalTrials.gov adresine kayıt zorunluluğu getirildi. Her bir çalışma
hakkında seçim kriterleri ve birincil sonuç ölçütleri gibi kilit bilgiler, katılımcılar çalışmaya alınmadan
önce kayıt altına alınmaya başlandı.
Bu eylemin çıkış noktası araştırmaların yürütülmesinin ve bildiriminin etik standartlarını yükseltmek
ve tıbbi dergilerde doğru ve tarafsız makalelerin yayınlanmasına yardımcı olmaktı. ICMJE yalnızca
klinik çalışmaları hedeflemekle birlikte, taraflı yayın ve seçici bildirim tıbbi literatürde iyi bilinen
sorunlardır. Olumlu bulguları yayınlama eğilimi belirgindir. Olumsuz sonuçlar bulan bazı yazarlar
çalışma protokolünde bulunmayan çoklu karşılaştırmalar ve alt grup analizleri yaparak olumsuz
bulguları gizlemeye ve olumlu sonuçlar üretmeye çalışırlar. Bildirilen sonuçlar ve birincil hipotezler
çalışma protokolünde tanımlanandan farklı olur.
Kanıta dayalı tıp uygulamalarını etkileyen ve sistematik gözden geçirme ve meta-analizlerin değerini
düşüren bu olumsuzluklardan dergi editörlerinden çok yazarlar ve sponsorlar sorumludur. Olumsuz
bulguların saklanmasına yol açan bu seçici davranış gereksiz yere aynı çabaların tekrarlanması ihtiyacı
oluşturmaktadır. Risk-yarar oranlarına yönelik literatüre dayalı olarak yapılan tahminler geçersiz
kılınmakta ve sonuçta toplumun biyomedikal araştırma camiasına güveni sarsılmaktadır.
Bu düşünceler insanlar üzerinde yapılan klinik çalışmaların kayıt altına alınması şeklinde bir hareketin
doğmasına neden olmuştur. Bu soru-yanıt bölümünde tanısal ve prognostik çalışmaların kayıt altına
alınması konusu başlıca tarafların temsilcileri ile tartışılmıştır: biyolojik belirteçlerin klinik değerini
inceleyen bir araştırmacı, in vitro diyagnotik endüstrisinden bir bilim insanı, önemli bir federal fon
kuruluşundan bir bilim insanı, bir dergi editörü ve bir sicil kurumunun yöneticisi.
Neden tanısal ve prognostik çalışmalar başlamadan önce kayıt altına alınmalıdır? Bu kayıt yasal bir
zorunluluk mudur?
John P. A. Ioannidis: Kaydın bir çalışma başlatılmadan önce
gerçekleştirilmesi anlamlıdır. Aksi takdirde elde edilen sonuçların
analiz edilip bazılarının seçilmesi riski söz konusudur. Böylece
gerçek dışı bir ön belirleme şartı ortaya çıkacak ve en kötü
düzeyde tarafgirlik teşvik edilecektir. Tanısal/prognostik
araştırmalarda en önemli sorunlardan biri çalışmanın
tanımlanma aşamasıdır. Yeni veri elde etme, prospektif bir
tasarım ve yeni onaylanan bir protokol söz konusuysa ileriye
dönük olduğunu söylemek mümkündür. Elde edilen verilerin
geriye dönük analizi ile çalışma istenen yöne doğru ilerletilebilir.
Tanısal/prognostik çalışmaların kaydının tutulması hususu yasal
sicil gereksiniminin ötesindedir. Kayıt için kimin zorlayıcı olacağı
belirsizdir. Dergiler, sponsorlar, yasal merciler ya da diğer pay
sahipleri zorlayıcı olabilir.
Kurtis R. Bray: Bu soru tanı ve prognoza yönelik çalışmaların
başlatılmadan önce kayıt altına alınması gerektiği noktasından
hareket etmektedir. Bence bu yalnızca belli tür çalışmalar,
özellikle de girişimsel olanlar için doğrudur.
Lisa M. McShane: Tanı ve prognoza yönelik çalışmaların kayıt
altına alınması ile ilgili tümünü kapsayacak yasal bir gereklilik
olduğuna dair bir bilgim yok. Yasal gereklilik ileriye dönük
planlanan ve araştırma aşamasında olan bir tanısal ya da
prognostik testin kullanılacağı çalışmalar için vardır. Amerikan
Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) çalışma katılımcılarına zarar
verebilecek araştırma aşamasındaki bir cihazın (tanısal bir test
cihaz olarak kabul edilebilir) istisna tutulmasını isteyebilir.
Biyolojik belirteç değerleri gibi yeni bilgiler oluşturmaya yönelik
var olan verilerin ya da saklanmış numunelerin kullanıldığı geriye
dönük çalışmalarda genellikle amaçlar, birincil sonlanım
noktaları, istatistiksel tasarım ya da analiz planlarının önceden
belli olduğu resmi bir protokol bulunmaz. Bu tür çalışmalar verlerin abartılı analizine bağlı olarak
yalancı pozitif ve taraflı sonuçlar elde etmeye yatkındır. Başlatılmadan önce başlıca amaçlar,
hipotezler ve belirlenmiş analiz planlarının net olarak belli olduğu çalışmaların kayıt altına alınması
hangi sonuçların abartılı veri analizinden kaynaklandığının saptanmasına yardımcı olacaktır. Ayrıca
olumsuz sonuçlar bulunan, ancak yayınlanmayan çalışmaların varlığı da kayıtlarda bulunabilecektir.
Eğer tasarım, yürütülme ve analiz aşamaları doğru yapılmışsa bu tür çalışmalar tanı ya da prognoza
yönelik bir testin değeri ya da değersizliği hakkında önemli bilgiler verebilir.
Robert M. Golub: Randomize klinik çalışmalarda olduğu gibi
gözlemsel çalışmaların da kayıt altına alınması gerekliliği
savunulabilir. Grup ve olgu kontrol çalışmaları gibi kesitsel olan
tanısal test tasarımları da gözlemsel çalışmalardır. Çalışma
ilerledikçe elde edilen verilerin sunulması, hasta alımı
aşamasında çalışma tasarımının en azından kilit noktalarının
belgelenmesi ve araştırma konusunun kapsamının kayıt altına
alınması tartışılabilir. Böyle bir veri tabanı bu alanda çalışma
yürüten diğer araştırmacıların da bilgilenmesini sağlayabilir.
Henüz yayınlanmamış, ancak tamamlanmış çalışmaların varlığı
öğrenilebilir; böylece bunların da sistemik gözden geçirmelerde
yer alması sağlanabilir. Ayrıca bulguların saklı tutulmasının
önüne geçilir. Çalışma tasarımı ve kapsamının bilinmesi editörler,
bilgi tarayıcılar ve okuyucuların çalışmanın orijinal plana bağlı kalıp kalmadığını ve hangi hususların
çözülmesine gerek duyulduğunu daha iyi anlamalarını sağlar.
Lotty Hooft: FDA düzenlemesine tabi sağlık sonuçları doğuran
cihazlarla yapılan çalışmaların ClinicalTrials.gov adresine kayıt
edilmesi yasal bir zorunluluktur. Yeni tarama ve tanı testleri de
bu kapsamdadır. Tanı ve prognoza yönelik testlerin büyük
bölümü için bugün için kayıt zorunluluğu yoktur, ancak çoğunun
kaydı tutulmaktadır. Böylece şeffaflık sağlanmaktadır ki, bu
açıdan diğer klinik çalışmalardan bir fark yoktur. Her iki alanda da
tüm veriler yayınlanmıyor gibi görünmektedir. Korevaar ve
arkadaşları Clinical Chemistry dergisinde yayınlanan bir
makalelerinde (2014; 60, 651-659) ClinicalTrials.gov adresinde kayıtlı tanısal çalışmaların bir kısmında
bile yetersiz ve seçici bildirimde bulunulduğunu açığa çıkarmıştır. Yola çıkış noktasının ilk hasta
çalışmaya alınmadan ya da ilk bilgiler elde edilmeden ortaya konması, daha sonra farklı yönlere
sapılmaması açısından önemlidir. Ancak zamanlama konusu zaten var olan bilgileri kullanan tanı ve
prognoza yönelik testler için geçerli olmayabilir.
Bir laboratuvar testinin değerlendirilmesinde aşırı iyimser davranmanın sağlık sistemine gereksiz
maliyet yüklediği ya da hastalara zarar verdiği durumların örnekleri var mıdır?
John P. A. Ioannidis: Tıbbi devrim yarattığı söylenen, tarama ya da izleme araçlı kullanılabilecek pek
çok tanısal/prognostik test ileri sürülmüştür. Tanısal beklentilerin şişirilmesi, yanlış tanı konması,
yalancı pozitif sonuçlar elde edilmesi ile gereksiz ek tanı yöntemleri ve tedavi girişimleri ihtiyacının
doğması sık karşılaşılan sorunlardır. Prostat kanseri taramasının prostata özgü antijen (PSA) ile
yapılması, over kanseri için CA-125 ve başka tümör belirteçlerine bakılması, koroner arter hastalığının
önceden belirlenmesi için C-reaktif protein ve başka enflamasyon belirteçlerinin ölçülmesi, mesane
kanseri taraması için idrar tahlili veya idrarda biyolojik belirteç tayininin kullanılması, bebek ve
çocukların nöroblastom için taranması, yüksek riskli cerrahiler veya akut akciğer hasarında pulmoner
artere kateter yerleştirilmesi, tarama mamografisi için bilgisayar destekli yöntemlerden
yararlanılması ve düşük riskli kadınlarda rutin mamografi uygulaması örnek olarak verilebilir. Rutinde
kullanılan laboratuvar tetkiklerinin çoğunun performansı büyük ölçekli çalışmalarda
değerlendirilmemiştir. Yalnızca klinik kullanımlarına ait randomize çalışmalar vardır. Günümüz
laboratuvar tetkiklerinin çoğunun kullanımlarının gereksiz olduğunun randomize çalışmalarda ortaya
çıkacağını düşünüyorum.
Lisa M. McShane: Son yıllarda toplumda bazı testlerle kansere tanı konabildiği ya da kanser
tedavisinin yönlendirilebildiği şaklinde bir inanış oluşmuştur. Daha sonra testlerin bu amaçla
kullanılmasının uygun olmadığı ortaya konmuştur. Sağlık sistemine maliyeti ve hastalara verilen
zararın ölçülmesi kolay değildir. Olumsuz sonuçlar arasında gereksiz tıbbi girişimler, etkisiz bir
tedavinin seçilmesi, daha iyi bir tedavi şansının kaçırılması, bakımın gecikmesi ve hatta emosyonel
stres sayılabilir. Bu zararlar doğrudan ya da dolaylı olarak sağlık sisteminin maliyetlerini arttırır. Her
testin yanlış sonuç verme olasılığı vardır ve bir testi kullanırken bu olasılığa karşın beklenen yararların
ağırlığı tartılarak karar verilir. Performansı ile ilgili sağlam veriler bulunmadan bir testin klinik
kullanıma girmesi kabul edilebilir bir durum değildir.
Robert M. Golub: Tıp alanında başlangıçta çok yararlı gibi görünen, ancak daha sonra kullanımının
planlandığı toplum kesiminde doğru sonuç vermediği anlaşılan pek çok laboratuvar testi örneği
vardır. Bir testin herhangi bir potansiyele sahip olup olmadığını anlamanın akılcı yolu duyarlılığını
“kötünün en kötüsü”, özgünlüğünü ise “iyinin en iyisi” üzerinde incelemektir. Testlerin hastalıkların
daha erken veya daha az belirgin formlarında kullanılması veya derecesi daha düşük durumlarda da
pozitif sonuçlar görülebilmesi duyarlık ve özgünlüğü kabul edilemez düzeylere geriletebilir. Bu
duruma bir örnek olarak karsinoembriyojenik antijenin erken evre kolon kanseri taramasında
kullanılabileceği düşüncesi verilebilir. Teknolojik dayatma ve yararı ile ilişkili yeterli veri elde etmeden
veya hangi hasta grubunda fayda sağlanacağı anlaşılmadan yeni bir test ya da tedaviyi uygulama
eğilimi sıklıkla bu tür sonuçlar doğurabilir. Örnek olarak mamografinin daha erken yaşlarda
önerilmesi, prostat spesifik antijen ve koroner kalsiyum skorlama verilebilir. Akut sırt ağrısı türlerinin
çoğunda MR görüntülemenin tanısal değeri yoktur. Yeni bir testin uygun şekilde değerlendirilmesi
yaygın kullanıma girdikten sonra, bir çalışma için hasta sağlama, doktor davranışlarını ya da hasta
beklentilerini değiştirme zorlaştığında gerçekleştirilmelidir.
Lotty Hooft: Verilerin pozitif sonuçlar elde edilecek şekilde çarpıtılması klinik kararların laboratuvar
testlerinin şişirilmesi ile verildiği şeklkinde şüpheler uyandırır. Yanlış kararlar hastaların gereksiz yere
aldıkları bir tedavinin istenmeyen etkilerine maruz kalmalarına yol açabilir. Zaten yüksek olan
maliyetlerin gereksiz yere daha da artmasına neden olabilir.
Hangi klinik çalışmalar sicile kaydedilmelidir? İnsanlardan veri ve numune alınması ile ilişkili tüm
çalışmalar bu kapsamda mıdır?
John P. A. Ioannidis: İnsanlar dışında hayvanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar da bu kapsamdadır.
Çünkü hangi test ya da teknolojinin insanlarda deneneceğine bu çalışmaların verilerine göre karar
verilir. Ancak gerçekçi olmak gerekirse, insanlardan veri ve numune alınması ile ilişkili tüm
çalışmaların kayıt altına alınmasının imkansız olduğunu düşünüyorum. Eğer öyleyse, bir çalışmanın
sicil durumunun ne olduğunun herkes tarafından bilinmesinin önemli olduğu kanaatindeyim. Kayda
alınmamış (kayıt düzeyi 0) çalışmalardan da ilginç bilgiler elde edilebilir, ancak bir iddiada
bulunmadan önce bu bilgilerin sicile kayıtlı çalışmalarla doğrulanması gerekir. Sicil altına alınmış
çalışmalar için ise çalışmanın kendisinin, protokolünün, veri setlerinin, ham verilerinin, analiz
planlarının ve devam ederken ki bilgi akışının kayıt edilip edilmemesine göre bir düzeyden bahsedilir.
Kurtis R. Bray: ClinicalTrials.gov adresinin ilaçlar ve tıbbi cihazlarla ilişkili girişimsel insan
çalışmalarının kaydedilmesi uygulamasını doğru buluyorum. Diğer kurumların da benzer kurallar
uygulaması gerektiğini düşünüyorum.
In vitro diyagnostik (IVD) testler 1997 tarihli ABD İlaç ve Gıda Yönetimi Modernizasyon Yasası ve 2007
tarihli ABD İlaç ve Gıda Yönetimi Düzeltme Yasası uyarınca tıbbi cihaz kapsamına alınmış ve belli tür
klinik çalışmaların sicile kaydedilmesi zorunluluğu getirilmiştir.
Bu yasal düzenlemelerin geçişi sürecindeki tartışmalar önemli hastalıklara karşı birlikte savaşan hekim
ve hastaların klinik çalışmalar hakkında bilgi sahibi olmasını sağlamak, böylece deneysel tedavilerden
yararlanma seçeneği oluşturmak üzerinde yoğunlaşmıştır.
Sonuçta gerek yasalar, gerekse sonraki düzenlemeler girişimsel klinik çalışmaların kayıt altına alınması
konusuna yoğunlaşmıştır. Bu yasal düzenlemeler NIH ve FDA tarafından yorumlanmış ve “tıbbi
cihazlarla ilişkili bir klinik çalışma aşağıdaki dört kritere uyuyorsa kayıt altına alınmalıdır” ifadesi
ClinicalTrials.gov adresinde yazılı olarak belirtilmiştir: “(1) sağlıkla ilgili sonuçları olan ileriye dönük bir
çalışmaysa; (2) insan deneklerde bir cihazla yapılan bir girişimle [vurgulanarak belirtilmiştir] kontrolü
karşılaştırmışsa; (3) çalışmaya söz konusu cihaz Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (FDC Yasası)
kapsamındaysa; ve (4) bir cihazın fizibilitesini araştırmaya yönelik küçük bir çalışma ya da birincil
sonlanım noktası sağlıkla ilgili bir husus değil, prototip cihazların fizibilitesi ile ilgili olan bir klinik
çalışma değilse” (http://prsinfo.clinicaltrials.gov/ElaborationsOnDefinitons.pdf).
IVD çalışmalarının kayıt altına alınmasında anahtar özellik “girişimsel” olmasıdır. IVD klinik
çalışmalarının çoğu amacı ve tasarımı doğrultusunda girişimsel olmaktan çok gözlemseldir. IVD klinik
çalışmalarının çoğunun protokolünde “denekler çalışmaya katılmasa bile aynı tıbbi tedavi
uygulamasının devam edeceği ve araştırma aşamasındaki test sonuçlarına dayanarak girişimsel bir
işlemde bulunulmayacağı” ifadesi yer alır. Ayrıca IVD çalışmalarının körlük ilkesi gereğince tedavi
eden hekim deneysel test sonuçlarını, laboratuvar çalışanı da hastanın tanısını ve klinik tablosunu
bilmez. Gerek bu ikili bilmezlik, gerekse etik kurallar gereğince araştırma aşamasındaki test
sonuçlarına dayanarak herhangi bir tıbbi girişimde bulunmak imkansızdır.
Mevcut yasal düzenlemelere göre gözlemsel çalışmaların kayıt altına alınması sponsorun tercihine
bırakılmıştır. Bazı sponsorlar da bu yolu tercih etmektedir. Tanım gereği gözlemsel bir IVD çalışmasına
katılım tedavi ile ilgili bir değişiklik oluşturmayacağından, bu çalışmaların kayıt altına alınması
gönüllük esasına dayanmaktadır.
Lisa M. McShane: Hastanın tıbbi bakımını etkileyen bir test ya da tedavi ile doğrudan ilişkili sonuçlar
doğuran tüm klinik çalışmaların kayıt altına alınması gerektiğini düşünüyorum. Şüphesiz ki, tanısal ya
da prognostik bir testin performansını araştırmaya yönelik ileriye dönük çalışmalar da bu kapsamda
ele alınmalıdır. Hatta daha önce tamamlanmış bir çalışma için toplanan numuneler üzerinden
yürütülen geriye dönük çalışmaların da aynı kayıt zorunluluğuna tabi olması gerektiği görüşündeyim.
Bazılarınca “ileriye-geriye dönük” şeklinde adlandırılan bu çalışmalar, tasarımları iyi yapıldığı takdirde
yüksek düzeyde kanıt sağlayabilir; bu nedenle, kayıt altına alınmanın sağlayacağı şeffaflık çok anlamlı
bir pozitif değer katar.
Robert M. Golub: İdeal olara tüm klinik çalışmalar kayıt altına alınmalıdır, ancak bazı sınırlılıklar
vardır. Örneğin, bir çok farklı çalışmada NHANES (Ulusal Sağlık ve Beslenme İncelemesi Çalışması)
kapsamındaki veri tabanı kullanılmaktadır. Çalışmaları bu veri tabanı oluşturulurken kayıt altına almak
mümkün değildi, çünkü hangi sorulara yanıt verileceği belli değildi. Pilot çalışmalar ve keşifsel
analizler yeni çalışmalara yol açabilir. Bir çalışmada elde edilen bulgular ek analizler yapılması
yönünde görüşler oluşturabilir. Verilerin yapısı beklene istatistiksek yaklaşımların değiştirilmesini
gerektirebilir. Tüm bu nedenlerle kaydın zamanlaması ve kayıt gerektirebilecek araştırma
formalitesinin derecesi değişken olabilir. Yani ideal olanla pratikte uygulanan arasındaki ilişki
karmaşık olma eğilimindedir. Gene de tüm çalışmaların başlatılmadan önce bir protokolü ve
öngörülen istatistiksel analiz planı vardır; böylece yalnızca çalışmanın yürütülmesi için bir kılavuz
değil, sonuçta varılan noktayla karşılaştırılacak bir kayıt ta bulunmaktadır.
Lotty Hooft: Bu yaklaşım çok felsefik bulunabilir, ancak bence insanlarda, hatta saklanmış insan
numunelerinde yapılan tüm çalışmalar kayıt altına alınmalıdır. Bir standart olarak Kurumsal Gözden
Geçirme Kurulu onayı gerektiren tüm çalışmalara kayıt zorunluluğu getirilebilir.
Mevcut çalışma sicilleri kullanılabilir mi? Bunlardan yeterli bilgi elde edilebilir mi?
John P. A. Ioannidis: Halen ClinicalTrials.gov adresinde kayıtlı 30.000’den fazla gözlemsel çalışma
vardır. ClinicalTrials ve/veya diğer sicillerde tanısal ve prognostik çalışmalarla ilgili yer alan bilgileri
sistematik bir şekilde çözümlemek için daha gelişmiş ve uyarlanmış sürümler kullanılabilir. Ancak bu
durumda bile tüm veri setlerinin ve analiz kodlarının bulunduğu kaynaklara olan ihtiyacımız ortadan
kalkmayacaktır.
Kurtis R. Bray: Evet, ClinicalTrials.gov sicili kesinlikle kullanılabilir. Daha önce de belirttiğim gibi
girişimsel IVD çalışmalar ı için zorunlu, gözlemsel çalışmalar içinse gönüllü bir kayıt alanı olarak hizmet
etmektedir. Bu çalışmaların nedeni hakkında hastalara, hekimlere ve araştırmacılara yeterli bilgi
sağlar ve böylece çalışmalardan haberdar olmalarını, hatta isterlerse katılmalarını sağlar.
Lisa M. McShane: Mevcut sicillerin çok basit testler için yalnızca bir katalog olarak kullanılabileceği
düşüncesindeyim, ancak zaman içinde bu bakış açısı yetersiz kalabilir. Çoklu genomik testler gibi
karmaşık tetkiklerin mevcut çalışma sicillerinde sorun yaratacağı kanısındayım. Sicil üzerinde basit bir
sorgulama yaparak test hakkında yeterli bilgi almak noktasından şu an için uzakta olduğumuza
inanıyorum.
Robert M. Galub: Bazı gözlemsel çalışmalar zaten sicillere işlenmiş durumdadır ve meta-analizler için
de bir sicil oluşturulmuştur. Bu nedenle farklı tasarımdaki çalışmalar için uygun kayıt alanları
bulunduğu söylenebilir. Kilit nokta farklı tasarımlardaki çalışmalar için veri alanlarının minimal
düzeyde tutulmasıdır.
Lotty Hooft: Her ne kadar 20 terimli yapı ideal değilse de (WHO çalışma Kaydı Veri Seti), bu terimleri
değiştirmeye gerek yoktur. Tam olarak geliştirilmiş teknik alt yapıyı optimal düzeyde kullanmak için
tanısal ve prognostik klinik çalışmalar mevcut sicillere eklenebilir. Ayrıca klinik çalışmalara eklemlenen
prognostik ve tanısal değerlendirme çalışmalarından kaçınılarak her bir çalışma için tek bir
belirleyicinin bulunması sağlanabilir. Ancak tanısal ve prognostik çalışmalar kayıt altına alınırken hangi
bilgilerin yazılacağı hakkında rehberlik hizmeti alınması yararlıdır. Henüz standart bir yaklaşım
oluşturulmadığından kayıt altındaki bilgilerin niteliği yetersizdir.
Tanısal çalışmaların kayıt altına alınması ile ilgili çekinceler var mıdır? Varsa nelerdir?
John P. A. Ioannidis: Bir çalışma kayıt altına alındıysa tarafsızdır yaklaşımı yanıltıcıdır. Kağıt üzerinde
güzel görülen çalışmalar gerçekte boşuna yürütülüyor olabilir.
Kurtis R. Bray: IVD üreticileri klinik çalışmaların kayıt altına alınmasına zorlanmalarına pek iyi gözle
bakmaz. Stratejik açıdan bakılırsa üreticiler klinik çalışmalarının kendi istekleri dışında kayıt altına
alınmasını rekabetçi bulmamaktadır.
Taktik açıdan değerlendirildiğinde ise klinik çalışmaların kayıt altına alınması ticari sırların açığa
çıkması anlamına gelir. Bu durum kayıt süreci çalışma protokolü ve tasarımının ayrıntılı bir şekilde
ortaya konmasını gerektiriyorsa özellikle sorun olur. Bir IVD çalışması, özellikle etkinlikle ilgiliyse
şirket için ciddi maliyet ve çaba kaynağıdır. Bazı şirketler aynı formülasyonu korudukları gibi çalışma
ayrıntılarını ve ticari sırlarını saklama eğilimindedir.
FDA bir laboratuvar testini onaylamadan önce hangi şartların yerine getirilmesini istediğini Karar
Özeti ve Güvenlik ve Etkinlik Özeti başlıkları altında yayınlamıştır. Bu belgelerde belirtildiği üzere
çalışma tasarımı ile ilgili ayrıntılar kopyalanmayı önleyecek şekilde gizlenir. Ayrıca bunlar bile ancak
çalışma tamamlandıktan sonra yayınlanır. Tersine, başlatılan bir çalışmanın hemen ilk aşamada
protokolünün bütün ayrıntıları ortaya konacak şekilde kayıt altına alınması haksız rekabet koşulları
oluşturur.
Lisa M. McShane: Testlerin bilimsel ilerlemeler ve hastanın yararına geliştirilmesi açısından bakınca
çalışmaların kayıt altına alınmasına engel önemli bir durum görmüyorum. Ancak, kaynakların
kullanımı ve lojistiği ile aktivitelerin ve önceliklerin açığa çıkması açısından bazı sorunlar söz konusu
olabilir.
Robert M. Golub: Araştırmacı açısından bakarsak, yeni bir çalışmanın açıklanması rekabet avantajının
kaybolmasına neden olabilir. Bir diğer çekince kaydın belli aralıklarla güncellenmesi zorunluluğudur;
böylece çalışma protokolü değişiklikleri, numune boyutu ve sonuçlar gibi ilave bilgilerin de çalışmanın
seyri süresince açığa çıkması söz konusu olur.
Lotty Hooft: Bazıları analizlerin yayınlanmama olasılığı nedeniyle kayıt zorunluluğunun yenilikleri
geciktireceğini öne sürmektedir.
Bir çalışmanın sicile işlenmesi yeterli midir, yoksa güncel bilgiler de saklanmalı mıdır?
John P. A. Ioannidis: Prensip olarak ayrıntılı protokol, analiz planı, analitik kodlar ve çalışmanın
yürütülmesi ve sonuçların incelenmesi sırasında alınan bütün kararlarla birlikte ham verilerin de
erişime açılması taraftarıyım. Ancak bunun fazladan maliyet ve kaynak kullanımı gerektireceği
aşikardır. Bütün tanısal ve prognostik çalışmalar için bu şekilde davranılmalıdır yaklaşımı
tartışmalıdır. İleriye dönük kayıtlı çalışmalarda olduğu gibi, elde edilen tüm veriler paylaşılmalı,
saklanmamalıdır. En azından, randomize kanıtı olsun ya da olmasın, klinik uygulama için onay ve/veya
lisans almış veya randomize bir klinik çalışmada kullanılması düşünülen her tanısal ya da prognostik
test için ham veriler de yayınlanmalı ve sonuçlar bağımsız tetkikçiler tarafından tekrar elde
edilmelidir. Dağınık verilerin analizi bir testin hiçbir zaman bu aşamaya gelmemesine neden olabilir.
Kurtis R. Bray: Eğer gerekliyse, bir çalışmanın kayıt altına alınması yeterlidir. Bilgi birikimini
başkalarıyla paylaşma ile ilgili çekince saklanmış veriler için de geçerlidir. Ayrıca çalışma verileri,
bilimsellik ve çalışma protokolüne uygunluk açısından değerlendirme konusunda deneyimli olan FDA
gibi yetkili mercilerin zaten denetimi altındadır. Bence deneyimli deneticilerin bu düzeydeki gözetimi
yeterlidir.
Verilerin, özellikle de henüz hamken genel kullanıma sunulması kötü kullanıma zemin hazırlar.
Mesleki rakipler, istatistik ya da bilim konusunda eğitim almamış kişiler, bilim karşıtları ve şarlatanlar
klinik çalışma sonuçlarını kendi istedikleri yöne çekmek için sonsuz analizler yapabilirler.
Lisa M. McShane: Güncel verilerin toplanması çok istenen bir durumdur. Verilerin erişime açılması bir
taraftan kullanılan analiz yöntemlerinin uygunluğunun, diğer taraftan verilerin güvenilirliğinin
değerlendirilmesini kolaylaştırabilir. Toplanan verilerin doğru , tam ve iyi açıklanmış olması önemlidir.
Verilerin toplanma zorunluluğunun genişletilmesi için ortadan kaldırılması gereken pek çok husus
vardır. Verilerin işlenmesi için elektronik saklama alanı, arama motorları geliştirilmesi ve sürekli
büyüyen ve karmaşıklaşan bir yapıyı elleçleyebilmek için uygun yazılımların oluşturulması gibi önemli
kaynakların harekete geçirilmesi gerekebilir. Gizlilik, onay ve marka koruma gibi etik ve yasal
gerekliliklerin yerine getirilmesi için çaba harcanmalıdır. Bu tür veri havuzlarını kimin oluşturacağı ve
devamlılığını sağlayacağı açık değildir.
Robert M. Golub: Bu şu sıralarda randomize klinik çalışmalarla ilgili olarak yeniden gündeme gelen
çok karmaşık bir konudur. Bileşenleri arasında veri havuzlarının kimin sorumluluğunda olacağı,
katılımcı ve hastaların bilgilerinin gizliliğinin nasıl korunacağı, verilerin ikincil araştırmalara konu
edilmesini kimin denetleyeceği ve verilerin başkalarına açılması ile ilgili sorunların nasıl
çözümleneceği yer alır. Bu sorunların çözümlenmesi gerekmektedir.
Lotty Hooft: Çalışma sicilleri planlanan ve sürdürülmekte olan tanısal ve prognostik çalışmalar
hakkında ayrıntılı bilgi verir. Böylece bilgi uçurumları kapanır, araştırma alanlarında işbirliği kolaylaşır,
verilerin birbirinin üstünü örtmesi engellenir ve çaba, zaman ve kaynak israfının önüne geçilir. Ayrıca,
kaba verilerin toplanması birleştirilmiş verilerin meta-analizine göre çok daha güvenilir ve
bilgilendirici olan bireysel hasta verisi (IPD) analizlerine olanak sağlar. Tanısal ve prognostik
çalışmaların fon sağlayıcıları IPD oluşumunu desteklemek amacıyla verilerin erişilebilir hale
getirilmesini şart koşabilir.
Klinik çalışmaları kayıt altına alma deneyiminden neler öğrenilebilir?
John P. A. Ioannidis: Klinik çalışmaların kayıt altına alınması çok başarılı bir girişim olmuştur. Sicil
oluşturmanın başarılı olabilmesi için etkilenen tüm paydaşların, ki burada tüm önemli dergiler
vurgulanmalıdır, desteğinin sağlanması gerektiğini öğrendik. Taraflı yayıncılığın ne kadar derin
olabileceğini öğrendik. Çalışmaların sicilinin tutulmasının seçici analiz ve bildirim olaylarını anlamak
için yetersiz kalabileceğini anladık.
Kurtis M. Bray: Mevcut deneyimlerden edineceğimiz en önemli ders girişimsel çalışmaları kayıt altına
almaya devam ederken kötüye kullanılmalarını önlemek ve sponsorlarla bilim adamlarını boşuna ve
katma değer oluşturmayan bildirim zorunluluklarından kurtarmaktır.
Lisa M. McShane: Klinik çalışma sicillerinin hekimler ve hastalar açısından en önemli yararı klinik
duruma uygun olarak katılımın uygun olduğu ya da sonuçlarından en fazla yararlanılacak çalışmaların
hangileri olduğunun belirlenebilmesini sağlamasıdır. Araştırmacılar ve sponsorlar bu sicilleri
kullanarak belli bir klinik alanda yürütülen çalışmaların ufkunu belirleme, böylece gereksiz girişimleri
önleme olanağına sahip olur. Siciller çalışmalar yayınlanmamış olsa bile, önceden belirlenen planlara
bağlı kalınıp kalınmadığının ve sonuçların kaliteli olup olmadığının değerlendirilmesine yardımcı olur.
ClinicalTrials.gov adresinden edinilen deneyim göstermiştir ki bazı araştırmacılar sırf sicilde
bulunduğu için kayıtlardan yararlanmamıştır. Bir çalışmaya sponsor desteğinin ya da yayın
garantisinin sağlanması için başlatılmadan önce sicil kaydının zorunlu tutulması gibi bazı teşviklere
ihtiyaç vardır.
Robert M. Golub: ICJME 2005 yılından beri ileriye dönük çalışmaların kayıt altına alınması
zorunluluğunu getirmiş olmakla birlikte, bazı araştırmacılar hala farkında değildir ya da dikkate
almamaktadır. Çalışma tasarımları ile ilgili şartları ortaya koymak ciddi bir eğitim çabası
gerektirmektedir. Başarı sağlanması için bu tür yaklaşımlarının ICMJE gibi etkinliği yüksek oluşumlar
tarafından desteklenmesi önemlidir. Ancak çalışma sicillerinde editörler açısından sorun oluşturan bir
nokta tasarım ve yürütme ile ilgili ayrıntılı değerlendirme imkanı bulunmamasıdır; çünkü bunun için
çalışma protokolü ve istatistiksel analiz planına erişim gereklidir. Tanısal ve prognostik testler
açısından durum daha az karışık olmakla birlikte, geçerliliğin değerlendirilmesi için protokol ve
istatistiksel analiz planlarına ihtiyaç duyulabilir.
Lotty Hooft: Klinik çalışmaların sicil altına alınmasının olası yararları kayıt kalitesinin yetersiz olması
nedeniyle azalmaktadır. Sicil kaydının öneminin anlaşılamaması ve gelişmiş kayıt sistemlerinin
bulunmaması kaliteyi azaltan başlıca nedenlerdir. Dahası, klinik çalışmaların kaydının tutulmasını
destekleyen dergilerin çoğunun yazarlara yönelik bilgilendirme bölümlerinde bu konuya ilişkin yeterli
biligi bulunmaz. Aynı zamanda bu yaklaşımı hakem değerlendirme ya da editöryal süreçlerine de
yeteri kadar bütünleştirmemişlerdir. Sicile kaydedilmemiş ya da geriye dönük kaydedilmiş yayınları da
kabul ederek bu şartı göz ardı etmişlerdir. Tanısal ve prognostik çalışmaların sicile kaydedilmesini şart
koşmadan önce zamanlama ve hangi bilgilerin vazgeçilmez olduğunun belirlenmesi ile ilgili
kılavuzların geliştirlmesi gereklidir. Yalnızca araştırmacılar bu kılavuzlardan yararlanmayacaktır;
editörler ve hakemlerin de sicil kaydının olası yararları hakkında öğreneceği çok şey vardır.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç
gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz
edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve
gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası
Çıkar Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: N. Rifai, Clinical Chemistry, AACC; K. R. Bray, Beckman Coulter Inc.; R. M.
Golub, JAMA
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: K. R. Bray, Danaher Corporation (Beckman Coulter öncüsü kuruluş).
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: Bildirilmemiştir.
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.
Diğer Ödemeler: I. S. Young, IFCC.