kimya teknolojisi iyi üretim uygulamaları (gmp)

Transkript

T.C.
MİLLÎ EĞİTİM BAKANLIĞI
MEGEP
(MESLEKİ EĞİTİM VE ÖĞRETİM SİSTEMİNİN
GÜÇLENDİRİLMESİ PROJESİ)
KİMYA TEKNOLOJİSİ
İYİ ÜRETİM UYGULAMALARI (GMP)
ANKARA, 2008
Millî Eğitim Bakanlığı tarafından geliştirilen modüller;

Talim ve Terbiye Kurulu Başkanlığının 02.06.2006 tarih ve 269 sayılı Kararı ile
onaylanan, Mesleki ve Teknik Eğitim Okul ve Kurumlarında kademeli olarak
yaygınlaştırılan 42 alan ve 192 dala ait çerçeve öğretim programlarında
amaçlanan mesleki yeterlikleri kazandırmaya yönelik geliştirilmiş öğretim
materyalleridir (Ders Notlarıdır).

Modüller, bireylere mesleki yeterlik kazandırmak ve bireysel öğrenmeye
rehberlik etmek amacıyla öğrenme materyali olarak hazırlanmış, denenmek ve
geliştirilmek üzere Mesleki ve Teknik Eğitim Okul ve Kurumlarında
uygulanmaya başlanmıştır.

Modüller teknolojik gelişmelere paralel olarak, amaçlanan yeterliği
kazandırmak koşulu ile eğitim öğretim sırasında geliştirilebilir ve yapılması
önerilen değişiklikler Bakanlıkta ilgili birime bildirilir.

Örgün ve yaygın eğitim kurumları, işletmeler ve kendi kendine mesleki yeterlik
kazanmak isteyen bireyler modüllere internet üzerinden ulaşılabilirler.

Basılmış modüller, eğitim kurumlarında öğrencilere ücretsiz olarak dağıtılır.

Modüller hiçbir şekilde ticari amaçla kullanılamaz ve ücret karşılığında
satılamaz.
i
İÇİNDEKİLER
AÇIKLAMALAR ...................................................................................................................iv
GİRİŞ ....................................................................................................................................... 1
ÖĞRENME FAALİYETİ-1 ..................................................................................................... 3
1. KALİTELİ İLAÇ ÜRETİMİ................................................................................................ 3
1.1. İlaç................................................................................................................................. 4
1.1.1. Tanımı.................................................................................................................... 4
1.1.2. Önemi .................................................................................................................... 6
1.1.3. Kullanım Alanları .................................................................................................. 6
1.2. Kalite Güvencesi ........................................................................................................... 7
1.2.1. Unsurlar ................................................................................................................. 7
1.2.2. Etkinlik Aşamaları ................................................................................................. 8
1.3. İyi Üretim Uygulamaları............................................................................................... 8
1.3.1. Genel Hususlar ...................................................................................................... 8
1.3.2. Çapraz Bulaşmanın Önlenmesi.............................................................................. 9
1.3.3. Validasyon ........................................................................................................... 10
1.3.4. Sonuçlar ve Verilen Kararlar ............................................................................... 11
1.3.5. Başlangıç Maddeleri ............................................................................................ 11
1.3.6. Proses İşlemleri.................................................................................................... 11
1.3.7. Ambalaj Malzemesi ve İşlemleri ......................................................................... 12
1.3.8. Bitmiş Ürünler ..................................................................................................... 15
1.3.9. Reddedilen, Geri Kazanılan ve İade Edilen Materyal ......................................... 15
1.4. Kalite Kontrol Uygulamaları ...................................................................................... 15
1.4.1. Örnekleme ........................................................................................................... 16
1.4.2. Spesifikasyon....................................................................................................... 17
1.4.3.Test Yöntemleri .................................................................................................... 18
1.4.4. Dokümantasyon ................................................................................................... 21
1.4.5. Ekipman Kalifikasyon ve Validasyonu .............................................................. 21
1.5. Standart Operasyon Prosedürleri (SOP)..................................................................... 23
UYGULAMA FAALİYETİ .............................................................................................. 25
ÖĞRENME FAALİYETİ-2 ................................................................................................... 49
2. STERİL İLAÇ ÜRETİMİ .................................................................................................. 49
2.1. Hava Sınıflandırma Sistemi ........................................................................................ 50
2.2. Son Kabında Sterilize Edilen Ürünler......................................................................... 50
2.3. Aseptik Preparatlar...................................................................................................... 51
2.4. Personel....................................................................................................................... 51
2.5. Tesisler........................................................................................................................ 54
2.5.1. Üretim Alanı ........................................................................................................ 54
2.5.2. Depo Alanları ...................................................................................................... 55
2.5.3. Kalite Kontrol Alanları ........................................................................................ 56
2.6. Ekipman ...................................................................................................................... 57
2.6.1. Bilgisayar Destekli Ekipman ............................................................................... 57
2.6.2. Kalite Kontrol Ekipmanı...................................................................................... 58
2.6.3. İlaç Üretim Ekipmanı .......................................................................................... 60
2.7. Sanitasyon ................................................................................................................... 61
2.8. Proses .......................................................................................................................... 61
2.9. Sterilizasyon................................................................................................................ 62
ii
2.10. Steril Üretimin Tamamlanması ................................................................................. 62
2.11. Sterilite Kontrolü....................................................................................................... 63
UYGULAMA FAALİYETİ .............................................................................................. 64
ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME .................................................................................... 67
CEVAP ANAHTARLARI ..................................................................................................... 70
KAYNAKÇA ......................................................................................................................... 71
iii
AÇIKLAMALAR
AÇIKLAMALAR
KOD
ALAN
DAL
MODÜLÜN ADI
MODÜLÜN TANIMI
SÜRE
ÖN KOŞUL
YETERLİK
Kimya Teknolojisi
Kimya Proses
İyi Üretim Uygulamaları ( GMP ) Yapmak
İlaç Üretiminde İyi Üretim Uygulamaları modülü; İyi
Üretim Uygulamaları (GMP) standartlarına uygun olarak
kaliteli ve steril ilaç üretimi bilgi ve becerisinin kazandırıldığı
öğrenme materyalidir.
40/32
Temel kimya dersini başarmış olmak.
İyi Üretim Uygulamaları (GMP)standartlarına uygun
olarak ilaç üretimi yapmak.
Genel Amaç
Öğrenci, bu modül ile gerekli ortam sağlandığında, İyi Üretim
Uygulamaları (GMP) standartlarına uygun olarak ilaç üretimi
yapabilecektir.
MODÜLÜN AMACI
Amaçlar
Gerekli ortam sağlandığında, kuralına uygun olarak;
1. GMP Standartlarına uygun olarak kaliteli ilaç üretimi
yapabileceksiniz.
2. GMP Standartlarına uygun olarak steril ilaç üretimi
yapabileceksiniz.
Ortam
Sınıf, atölye, laboratuar, kontrollü alan, işletme, kütüphane,
ev, bilgi teknolojileri ortamı ( internet ) vb, kendi kendinize
veya grupla çalışabileceğiniz tüm ortamlar.
EĞİTİM ÖĞRETİM
ORTAMLARI VE
DONANIMLARI
Donanım
Toz ya da Granül Katı İlaç, Hassas Terazi, Tap Yoğunluk
Ölçüm Cihazı, Sekonder Ambalaj Malzemeleri, Blister,
Blister Sızdırmazlık Test Cihazı, Tablet, Tablet Sertlik Ölçme
Cihazı, Kompresor, Friabilatör, Süspansiyon Halinde Bir
İlaç, Dereceli Mezür, Beher, Erlen, Huni, Süzgeç Kağıdı,
Emülsiyon Halinde Bir İlaç, Tablet Dağılma Testi Cihazı,
Kapsül İlaçlar, Damıtık Su, 0.1 M HCL Çözeltisi,
Dissolüsyon Test Cihazı, Metil Kırmızısı, Bromtimol Mavisi,
Pipetler, % 5’lik Gümüş Nitrat Çözeltisi, % 10’luk Baryum
iv
Klorür Çözeltisi, % 3’lük Amonyum Oksalat Çözeltisi,
Kronomometre, Galoş, Lastikli İş Pantolonu ve Gömleği,
Maske, Lavabo, Musluk, Atlama Bankosu, Kulaklık, Bone,
Eldiven, Kağıt Havlu, Sıvı Sabun, Dezenfektan, Giysi Dolabı,
V Tipi Karıştırıcı, Elek Analiz Cihazı, VCD.
Modülün içinde yer alan herhangi bir öğrenme faaliyetinden
sonra, verilen ölçme araçları ile kendi kendinizi
değerlendireceksiniz.
ÖLÇME VE
DEĞERLENDİRME
Modül sonunda öğretmeniniz tarafından teorik ve pratik
performansınızı ölçme teknikleri uygulayarak, modül
uygulamaları ile kazandığınız bilgi ve beceriler ölçülerek
değerlendirileceksiniz.
v
GİRİŞ
GİRİŞ
Sevgili Öğrenci,
İyi Üretim Uygulamaları (GMP); genellikle kalite yönetiminin bir parçası olarak
açıklanır. İyi Üretim Uygulamaları dünya çapında “GMP” olarak kısaltılmıştır.
GMP ilaçların kullanım amaçlarına uygun kalitede üretilmesini sağlayan prensiplerdir.
GMP hem etkili hem de güvenli bir şekilde ilaç üretmek için kullanılan bütün gereksinimleri
içeren kurallara uymayı gerektiren, oluşturulmuş bir uygulamadır; çok geniş alanı kapsayan
kavramlar içerir; hem üretimi hem de kalite kontrolünü kapsar. GMP, pazarlamanın
gereksinimleri doğrultusunda ürünlerin kesintisiz üretimini, kalite standartlarının sürekli
kontrolü ile garanti altına almaktır. Standartlar öncelikli olarak pazarlama için belirlenir.
Bundan dolayı üretilen her ürün için süreçlerin (proseslerin ) açık bir biçimde tanımlanması
gerekir. Süreç, başlangıç materyallerinin onaylı tedarikçilerden alımı ile başlar ve ürün
işletmeden (fabrikadan) çıkana kadar devam eder. Dağıtım aşamasında ürünlerin kalitelerini
de garanti altına almakla sorumludur.
Bu modülde ilaç üretimi dahilinde uygulamalar, işlemler ve sorumluluklar hakkında
genel ilkeleri basit olarak kavrayabileceksiniz.Mezun olduktan sonra da laboratuvar
çalışmalarında kazandığınız bilgi ve becerileri ilaç sektöründe en iyi şekilde
kullanabileceksiniz.
1
2
ÖĞRENME FAALİYETİ-1
AMAÇ
Gerekli ortam sağlandığında, GMP Standartlarına uygun olarak kaliteli ilaç üretimi
yapabileceksiniz.
ARAŞTIRMA





Evde ya da okulda bir ecza dolabı içinde bulunan ve kullanılan ilaçların listesini
yapınız.
İlaçların yan etkileri vardır. Buna rağmen ilaçların kullanılma gerekçeleri ile
ilgili bilgi toplayınız.
İlaç üretiminde dikkatli olmak neden çok önemlidir?
GMP ne anlama gelir? İlaç üretimi için hangi yasalar ve kurallar özellikle
önemlidir?
GMP kılavuzları hakkında bilgi toplayınız.
1. KALİTELİ İLAÇ ÜRETİMİ
Bir ilacın kaliteli olması, formülü, tanımlanmış özellikleri ve analiz sonuçları ile GMP
kurallarına uygunluğu anlamına gelir. Bu nedenle, ilaç üretim prosesinin her aşamasında ilaç
maddelerinin ya da ilaçların fiziksel, kimyasal ve biyolojik özellikleri belli sayısal değerler,
limitler ve özellikler ile tanımlanmaktadır.
 Kalite Yönetimi, Kalite Güvence, GMP ve Kalite Kontrol arasındaki ilişkiler
Kalite yönetimi, organizasyonun kaliteye yönelik politikalarının tümü olarak, her
şeyin üstünde yer alır. Kalite güvence, politikaların gerçekleştirilmesini güvence altına alır.
GMP kalite güvencenin bir parçası olarak test edilemeyen riskleri ele alır ve kaliteyi ürünün
ayrılmaz bir parçası haline getirir. Kalite kontrol ise GMP’nin, malzemelerin, bileşenlerin ve
ürünün yanı sıra, ortamın ve tesislerin de standartlara uygunluğunun test edilmesinde
yoğunlaşan bir parçadır.
3
Materyal girişi
Materyal
kalite
kontrolü
Karantina
Örnek alma
Etiketleme
Depo
Tartım/
Hazırlama
Başlangıç
maddeleri
Yükleme /
İşleme
Ara ürün
Ara ürün
kontrol
Ara ürünler
İşleme
Yarı ürün
Yarı ürün
kontrol
Yarı ürün ve
ambalaj
malzemeleri
Ambalaj
Bitmiş ürün
Bitmiş ürün
kontrolü
Kalite
güvence
serbest onayı
Bitmiş ürün
deposu
Piyasaya
dağıtım
Teslim alma
Şema 1.1 İlaç üretiminde materyal ve ürün işlemlerinin genel akım şeması
1.1. İlaç
1.1.1. Tanımı
İnsanlara ya da hayvanlara bir hastalığın tedavisi, önlenmesi ya da teşhisi amacıyla
verilen maddelere ilaç denir.
4
Resim 1.1. Gelişigüzel ilaçlar
Resim 1.2. İlaçlar kolayca ulaşılır olmamalıdır.
Günümüzde ilaçlar genellikle tek bir etken madde içermektedir. Örneğin ağrı kesici
(analjezik maddeler) tabletler asetilsalisilik asid, parasetamol ya da ibuprofen içermektedir.
Etken madde spesifik ya da türlü rahatsızlıklara karşı etkili olabilir. Asetilsalisilik asid düşük
dozlarda eş zamanlı olarak bir analjezik (ağrı kesici), bir antipiretik (ateş düşürücü) ve aynı
zamanda bir antikoagülant (pıhtılaşmayı önleyici) olarak etki eder.
İlaçların etkisinin bilimi farmakoloji olarak bilinir. Bir ilacın etkisi ön-klinik
araştırmalarla başlangıç olarak hayvanlarda deneyler ve sonra insanlarda klinik denemeler
süresinde belirlenir.
İlaçlar kullanımlarına göre iki önemli gruba ayrılır:


Dıştan etki eden ilaçlar (merhemler, kremler vb.)
İçten etki eden ilaçlar (analjezik tabletler, kapsüller vb.)
İlaçlar etkilerine göre de sınıflandırılır ve özel terimlerle ifade edilir. Bu farmakolojik
gruplar analjezikler, antidiabetikler, diüretikler, sedatifler, spazmolitikler vb.dir.
Bir ilaç (etken ilaç maddesi) hastaya doğrudan verilmez, özel bir dozaj formunda
önerilir. İlaçların çoğu küçük miktarlarda etkilidir; ancak, küçük miktarları elde tutmak
güçtür. Bu nedenle ilaçlar, daha büyük miktarlarda dolgu maddeleri ile karıştırılır. Belirli
yardımcı maddeler de ilaç kullanım süresinde etkinin ilk atağını, etkinin süresini ve
yoğunluğunu izlemeyi sağlar. İlaç dozaj formunda oksidasyondan korunur ya da hoş
olmayan koku ya da tat uygun tatlandırıcı ile maskelenir. Bazı yardımcı maddeler selüloz,
nişasta, talk, şeker, yağlar, su, pigmentler, tatlandırıcılar ve diğer materyallerdir.
Etken madde ve yardımcı maddelerin karışımı teknik bir işlem (prosedür) ile dozaj
formuna (biçimine) süreçte ulaştırılır. Dozaj formları; örneğin, tabletler, merhemler,
fitillerdir. Bu biçimlerde etken maddelerin en küçük miktarları bile kolaylıkla hastaya
yönlendirilebilir.
5
Etken madde
Yardımcı maddeler
İlaç formu
Diyagram 1.1: İlaç dozaj formu
Örnek olarak kortizon bir tozdur ve önemli bir ilaçtır (ilaç etken maddesidir). Bu
formda tabletlere dönüştürülebilir, doğru olarak doz ayarlaması yapılır ve tatlandırılır.
Bununla birlikte, kan dokusuna enjekte etmek üzere bir çözücüde çözülebilir ya da deri
üzerinde yayılmasını sağlayacak bir merhem kütlesine dağıtılabilir. Bu durumda tabletler,
çözelti ve merhem dozaj formlarıdır.
1.1.2. Önemi
Rahatsızlıkların tedavi ya da erken tanısında ilaçlarla yüz yüze geliriz. Ancak, ilaçlar
önemli oranda etkili ve olasılıkla zehirli maddeler olduğundan gereksiz ve yanlış kullanımı
tehlikelidir. İlaçlarla muamele söz konusu olduğunda, riskleri konusunda her şeyi bilmek
gerekir. Hastalar ilaç kullanımından önce hasta bilgi yaprağını (prospektüsü) okuyarak bilgi
edinmelidir. Vücut işlevlerindeki ve organlardaki her değişim ilacın etkisi olarak tanımlanır.
Hastalarda bu değişiklik istenen bir durumdur. Bununla beraber, sağlıklı insanlar için bu etki
tamamen istenmeyen bir durumdur. Örneğin, psikolojik sorunları olan bir insan yatıştırıcı
ilaçlara gereksinim duyabilir. Öte yandan, araba kullanan biri için bu ilaçlar, uyuklama vb.
yan etkileri nedeniyle ölümcül olabilir. Dolayısıyla ilaçların yanlış kullanımı çok tehlikelidir.
Yan etkileri ve kullanma koşulları dikkate alınmalıdır. Hatalı ya da kusurlu ilaçların etkisi
ise daha uzun süreli olacağından ilaç üreticileri büyük sorumluluk taşımaktadırlar. Üretimde,
ambalajlamada ya da kalite kontrolde çalışanlar, ilaçlar ve riskleri hakkında genel bilgiye
sahip olmalıdırlar. Örneğin, bazı alerjilerin nedeni materyal kalıntılarıdır, bu yüzden
temizliği sağlamak ve ürünlere kirlilik bulaşmasına engel olmak, üretimde çalışanların
görevidir. Bütün ilaç üretim proseslerinin kalite güvence ölçümleri ile çevrili olmasının
sebebi de ilacın önemi nedeniyledir.
1.1.3. Kullanım Alanları
İlaçlar, ağrıları gidermek, zihnin ve bedenin normal dışı bozukluklarını düzeltmek,
rahatsızlık oluşturan durumları ortadan kaldırmak ve denetim altında tutmak için
kullanılırlar. İlaçların hafif günlük şikayetler olan baş ağrıları, soğuk algınlıkları, öksürükler,
6
aksırıkların tedavisinde; mide ülseri, kalp-damar rahatsızlıkları gibi daha ciddi hastalıkların
tedavisinde; enfeksiyonların, türlü ağrıların giderilmesinde ve yaşamı tehdit eden kanser gibi
hastalıklarla mücadelede kullanılışı yaygındır. İlaçlar, o kadar çeşitli biçimlerde kullanılırlar
ki hemen herkesin çocukluğundan başlayarak ilaçla teması söz konusudur. Reçete ile verilen
ilaçlar, doktor ya da diş doktoru tarafından yazılmalıdır. Reçetesiz satılan ilaçlar için ise
onay gerekmemektedir.
1.2. Kalite Güvencesi
Kalite Güvencesi, bir ürünün tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tüm
unsurları kapsayan, geniş çerçeveli bir kavramdır. Ürünlerin amaçlanan kullanımları için
gereken kalitede olduklarını güvence altına almak hedefi ile yapılan organize düzenlemelerin
bütünüdür.
İyi dokümantasyon (belgelendirme) kalite güvencesi sisteminin bir parçasıdır.
Dokümanlar dikkatle tasarımlanmalı, hazırlanmalı, gözden geçirilmeli ve dağıtılmalıdır.
Dokümanlar ilgili üretim yetkisi ve ruhsat dosyalarına uygunluk göstermelidir. Dokümanlar
okunaklı , anlaşılır olmalı ve amacı açıkça belirtilmelidir. Üretim talimatları, üretim kayıtları,
açıklamalar, standart operasyon prosedürleri ve diğer kayıtlar hatasız olmalı; yazılı durumda
bulunmalıdır. Eğer dokümantasyon elektronik bilgi işlem metotları ile yürütülüyorsa,
bilgisayara veri girişi yalnızca yetkili kişiler tarafından yapılmalıdır..
1.2.1. Unsurlar
İyi tasarlanmış ve doğru uygulanan Kalite Güvence Sistemi, ilaç ürünlerinin güvencesi
ve kullanım amaçlarına uygunluğu için şu unsurlarla bağlantılıdır:



İyi Üretim Uygulamaları (GMP)
Kalite Kontrol
Kalite Risk Yönetimi
İlaç ürünlerinin üretimi ve kontrolü için bu unsurların temel bir önemi vardır.İlaç
ürünü kalite unsurları her bir ürünün şartnamesinde ortaya konmakta, satış ruhsatında ya da
ürün lisansında tanımlanmaktadır. İlaçla ilgili bu unsurlar şunlardır:




Tanımlama: Ürünün, ürün etiketinde verilen bilgiye uygun olmasıdır.
Etki gücü: Ürünün doğru maddeleri doğru oranda içermesidir.
Saflık: İlacın istenmeyen kimyasal, biyolojik ya da fiziksel safsızlık
unsurlarından arınmış olmasıdır.
Biyolojik uygunluk: Ürünün amaçlanan tedavi için etken madde miktarını
sağlamasıdır. Biyolojik uygunluk, bir ilacın sistematik bir döngüde bir
dozajdan emilim oranı ve miktarıdır.
7
1.2.2. Etkinlik Aşamaları
İlaçların üretimine uygun bir Kalite Güvence Sistemi şu hususları garanti altına
almalıdır:









GMP ve GLP (İyi Laboratuar Uygulamaları) dikkate alınarak ürün tasarımı ve
geliştirilmesi
Üretim ve kontrol operasyonlarının açıklıkla tanımı ve GMP’ye uyumu
Yönetimsel sorumlulukların açıklıkla tanımı
Doğru başlangıç ve ambalaj maddelerinin sağlanması, kontrolü ve üretim için
düzenlemeler
Ara maddeler, yarı ürünler üzerinde gerekli tüm kontroller, diğer ara (in-proses)
kontroller ile doğrulamalar (validasyonlar)
Bitmiş ürünlerin belirli prosedürlere göre kontrolü
Ürün partilerinin piyasaya sürülmesi ile ilgili yasal uygulamalar ve kontroller
Depolamanın ve dağıtımın kontrolü
Kalite Güvence Sisteminin etkinliğini ve uygulanabilirliğini izleme için
özdenetim programı
1.3. İyi Üretim Uygulamaları
1.3.1. Genel Hususlar
Genel olarak söylenebilir ki GMP, ilaç fabrikasında ürünün kalitesini güvence altına
almaya ve hataları önlemeye yönelik olarak yapılan tüm kontroller ve ölçümlerdir. Üretim
işlemlerinin GMP prensiplerine uygunluk göstermesi ve açıkça belirlenmiş prosedürleri
izlemesi zorunludur. Gereken kalitede, ilgili üretim ve ruhsatlandırma bilgilerine göre ürün
üretebilmek için genel hususlar şunlardır:



Tüm üretim süreçleri açıkça tanımlanmalı ve sistematik olarak deneyimlerin
ışığında yeniden incelenmelidir. Ürünün istenilen kalitede ve spesifikasyonlarda
olduğu gösterilmelidir.
Üretim süreçlerinde kritik adımlar ve proses değişiklikleri doğrulanmalıdır
(valide edilmelidir).
GMP için kolaylaştırıcılar şunları kapsar:

Uygun nitelikli ve eğitimli personel

Yeterli tesis ve alan

Uygun ekipman ve işlevler

Doğru materyaller, kaplar ve etiketler
o
Etiketlerde işlem gören ürün ya da materyalin adı, üretim
aşamaları, seri numarası, analitik durum (karantina, analiz, kabul),
raf ömrü bilgileri olmalıdır. Etiketlerin anlaşılır, anlamlı, firmaya
özgü şekilde olması ve içinde bulunulan durumu gösterecek farklı
renklerde olması yararlıdır. Birçok şirkette etiketlerde yukarıdaki
bilgilere ek olarak parça sayısı, miktar, kullanım niyeti, ülke ve
8
diğer bilgiler vardır. Üretimde etiketler kilit altında tutulmalı ve
kaybolmamalıdır.

Onaylanmış prosedür ve kayıtlar
o
o

Prosedür ve talimatlardan sapmalar önlenmeli ve kontrol edilmelidir.
o

Teslim alma, karantina, örnekleme, depolama, etiketleme,
tartım/hazırlama, işleme, ambalajlama ve piyasaya dağıtım gibi
tüm materyal ve ürün işlemleri, yazılı prosedürler ve talimatlara
göre yapılmalı ve kayıt formlarıyla kayıt altına alınmalıdır.
Dağıtımı da kapsayan tüm üretim kayıtları tarihsel olarak
gerektiğinde ulaşılabilir ve anlaşılabilir olmalıdır.
Sapma ve hata araştırmaları:Üretim ve ambalaj aşamalarında
uygunsuz durumlarda çevre sapmaları ve şarj sapmaları için sapma
ve hata araştırmaları yapılmalıdır. Sapmalar varsa hangi kısımda,
ne zaman gerçekleştiği, sapmanın konusu, tanımlanması, ne gibi
önlem alındığı hususları üzerine kayıt altına alınmış bilgiler
dikkate alınarak hata araştırma raporu yazılmalıdır. Hataları
(uygunsuzlukları) düzeltici-önleyici etkinlikler kalite güvence
tarafından kalite kontrol biriminin görüşü alınarak yapılan
değerlendirme sonucunda yapılandırılmalıdır. Düzeltici-önleyici
etkinlikler periyodik olarak (örneğin 3 ayda bir) güncellenmelidir
Uygun depo ve nakliye

Operatörler prosedürleri doğru olarak uygulayabilecek şekilde eğitilmelidir.

Sistem herhangi bir madde ya da ürünün satıcı ya da tedarikçisine geri iadesi
için uygun olmalıdır.

Ürünlerin dağıtımı sırasında kaliteyi etkileyecek riskler en aza düşürülmelidir.

Piyasaya sürülen ürünler hakkında şikayetler dikkate alınmalı ve incelenmelidir.
Bir daha gerçekleşmemesi için önlemler alınmalıdır.
1.3.2. Çapraz Bulaşmanın Önlenmesi
Başlangıç maddesi ya da ürünün bir başka madde ya da ürün ile bulaşması
önlenmelidir. Çapraz bulaşma, bir ürüne toz ya da materyal kalıntılarının bulaşmasıdır.
Çapraz bulaşma riski, kontrol edilemeyen tozlardan, gazlardan, buharlardan, spreylerden ya
da prosesteki maddeler ve ürünlerdeki mikroorganizmalardan, ekipman üzerindeki
artıklardan ve çalışanların giysilerinden gelir. Çapraz bulaşma riskini ortadan kaldırmanın en
iyi yolu, her ürün için ayrı bir üretim alanı ayırmaktır. Çok amaçlı üretim alanları kullanılma
9
durumunda ise bu alanların valide edilmiş (doğrulanmış) olması ve çok etkin temizlik
işlemleri gereklidir. Her bir ürün ve alan için temizlik işlemleri geliştirilmeli ve geride kalan
atıkların tamamıyla temizlendiği kanıtlanmalıdır.
1.3.3. Validasyon
Sistemin yapması gerekeni ve bekleneni yaptığının kriterlere göre tespit edilmesi,
delillerle doğrulanması ve dokümanlar ile kanıtlanmasıdır. Önceden belirlenmiş kriterler
işletme protokol dokümanlarında detaylı olarak vardır.

Proses Validasyonu
Validasyona prosesin ilk kuruluşunda, proseste önemli değişiklikler olduğunda ve
sonra da periyodik olarak gereksinim duyulur. Prosesin beklenen sonuçlara ulaşacağının
doğrulanmasıdır. Üretim prosesinde sabit ve riske edilebilir parametreleri doğrulamadır.
Üretim prosesi ayrı adımlara ayrılır ve potansiyel kritik durumlar ile ilgili analizler yapılır.
Validasyon GMP kurallarına göre zorunludur. Yeni ürünün belirli olan prosesinde
ekipman uyumu sağlanmalıdır ve belirlenen prosesle ilgili üretim talimatı hazırlanmalıdır.
Steril ya da steril olmayan ürün ve ambalaj spesifikasyonları için tüm üretim prosesi valide
edilmelidir. Sterilizasyon prosesleri için de validasyon önem taşır. Eş zamanlı validasyon ise
normal üretim esnasında yapılır. Sürecin tam olarak anlaşılmasını ve çok yakın denetimini
gerektirir. Üretim ölçek şarjlarının denetlenmesi için, örneğin tartım cihazının günlük
validasyonu yapılır.
Validasyon için planlama yapılır. Validasyon planında validasyonun türü ve
nedenleri, uygulama alanı, akış şeması (örneklendirmenin nasıl yapılacağını gösteren ek),
kullanılacak ekipmanların uygunluğu, validasyon aşamaları, gerek duyulan analizler, analiz
metotları, spesifikasyonlar yer alır. Parametrelerin GMP kurallarına uygunluğunu gösteren iç
dokümanlar kullanılır. Üretimde 3 şarj izlenerek kayıt altına alınır. Validasyon raporu
hazırlanır. Validasyon raporu otorite onayına sunulur.

Revalidasyon
Belirgin bir değişimden sonra ya da periyodik olarak revalidasyon yapılır. Tipik
değişimler hammadde ve ambalaj malzemesindeki değişimler, proses parametrelerindeki
değişimler, ekipmanlardaki değişimler, ayrıca başlıca onarım ve binalardaki değişimleri
içermektedir. Periyodik bir revalidasyon sistemin orijinal valide edildiği gibi çalıştığını
kontrol etmek için bir fırsattır.
Temizleme validasyonu ise çok amaçlı ekipmanların farklı ürünler için kullanılması
durumunda, örneğin temizlemesi zor ürünlerde ya da çok küçük derişimlerde gerekli olur.
10
1.3.4. Sonuçlar ve Verilen Kararlar
Yeni bir üretim formülü ya da işlem metodu uyarlanacağı zaman, rutin proseslere
uygunluğu araştırılır. Tanımlanmış proses, belirlenmiş materyaller ve ekipman kullanılarak
gereken kalitede ürünün sürekli olarak üretilebileceği gösterilmelidir. Kullanıcı ile birlikte
risk analizi yapılmalıdır. Proses değişikliklerinde sıkı validasyon gereklidir. Prosesler ve
yöntemlerin hedeflenen sonuçlara ulaşmada yeterli kaldıklarından emin olunması için de
periyodik kritik revalidasyon gereklidir.
1.3.5. Başlangıç Maddeleri
Başlangıç maddelerinin satın alınması, tedarikçiler hakkında bilgi ve personel
gerektiren önemli bir işlemdir.
Başlangıç maddeleri spesifikasyonları ile ilgili olarak her teslimatta gerekli kontroller
yapılmalıdır. Başlangıç maddelerine ait her kabın içeriğinin tanımlanmasını güvence altına
alacak yazılı prosedürler (işlemler) bulunmalı ve önlemler alınmalıdır.
Her seri için ayrı örnek alınarak test edilmeli ve ayrı ayrı serbest bırakma onayı
verilmelidir. Kalite kontrol bölümü tarafından analitik ve mikrobiyolojik testler sonucunda
onaylanan ve raf ömrünü doldurmamış başlangıç maddeleri kullanılmalıdır.
Başlangıç maddelerinin tartım odasında yazılı prosedürlere göre doğru madde olarak
ve hassas tartılması sonucunda temiz ve doğru olarak etiketlenmiş kaplara alınması
sağlanmalıdır.
Tartımı yapılan her maddenin ağırlığı ya da hacmi bağımsız olarak kontrol edilmeli ve
kontrol değerleri kaydedilmelidir.
Her seri için verilen materyaller bir arada tutulmalı ve belirgin olarak etiketlenmelidir.
1.3.6. Proses İşlemleri





Herhangi bir proses başlamadan önce, çalışma alanının ve ekipmanların temiz,
gerekli olmayan her şeyden ve ürün artıklarından arındırılmış olduğundan emin
olunmalıdır.
Ara ürünler ve yarı (bulk) ürünler uygun koşullar altında saklanmalıdır.
Kritik prosesler valide edilmelidir.
Gerekli ara (in-proses) kontroller ve çevre kontrolleri yapılmalı, sonuçları
kaydedilmelidir.
Beklenen verimden her belirgin sapma kaydedilmeli ve araştırılmalıdır.
11
Kalite
parametreleri
Zımba Değişimi
Gramaj Ayarı
Sertlik Ayarı
Resim 1.3: Proses esnasında kalite parametrelerinin kontrolü
Proses Anlama Teknikleri(PAT); proses süresince, sistem girdilerinin, işlenenlerin ve
prosesin kritik kalite parametreleri ile performans göstergelerini periyodik olarak ölçerek,
nihai ürün kalitesini sağlamak amacıyla; üretimin tasarlanması, analiz edilmesi ve kontrol
altında tutulmasıdır.
1.3.7. Ambalaj Malzemesi ve İşlemleri

Ambalaj malzemeleri
Ambalaj malzemeleri yarı ürün (ilaç içeriği) ile temas eden malzemeler (primer) ve
temas etmeyen basılı malzemeler (sekonder) olarak sınıflandırılır:

Primer ambalaj malzemeleri blister, şişe, kapak, tüp, cam ampul vb.dir.
Resim 1.4:Blister ambalaj örneği
Resim 1.5:Şişe ambalaj örneği
12

Sekonder ambalaj malzemeleri basılı karton kutu, hasta için bilgi yaprağı
(prospektüs), koli, etiket vb.dir.
Resim 1.6:Basılı ambalaj malzemelerine örnekler
o
o
o
o
Primer ambalaj ve sekonder ambalaj malzemelerinin satın
alınması, işlem görmesi ve kontrolünde, başlangıç maddelerine
gösterilen dikkat gösterilmelidir. Ambalaj kontrol laboratuarında
örnekleme ile gerekli testler yapılıp test sonuçları kayıt edildikten
sonra serbest onayı verilmelidir.
Basılı malzemeler yetkili olmayan kişilerin giremediği yerlerde ve
uygun güvenlik koşulları altında saklanmalıdır. Ambalaj
malzemesi yazılı ve onaylı prosedürlere uygun olarak yetkili kişiler
tarafından verilmelidir.
Her primer ya da sekonder ambalaj malzemesi serisine özel bir
referans numarası ya da tanımlama işareti verilmelidir.
Günü geçmiş ya da artık kullanılmayan her tür ambalaj malzemesi
imha edilmeli ve imha işlemi kaydedilmelidir.
 Ambalaj İşlemleri






Çapraz bulaşma, karışma ve yerine kullanma risklerini en aza indirecek
şekilde özel bir dikkat gösterilmeli ve program hazırlanmalıdır.
Arada fiziksel bir ayırım yoksa, farklı ürünler birbirlerine yakın yerde
ambalajlanmamalıdır.
Ambalajlama işlemleri başlamadan önce, ambalajlama hattının, bakım
cihazlarının ve diğer ekipmanın temiz ve daha önce kullanılan ürün,
materyal ve dokümanlardan (bu işlemde kullanılmayacak ise) arındırılmış
olduğu kontrol edilmeli ve kesin olarak belirlenmelidir.
İşlem gören ürünün adı ve seri numarası her bir ambalajlama istasyonu ya
da hattında gösterilmelidir.
Kullanılacak yarı ürünler ve ambalaj malzemeleri ambalajlama bölümüne
teslim edilirken, miktarına, tanımlamasına ve ambalajlama talimatlarına
uygunluğu kontrol edilmelidir.
Dolum öncesinde dolum yapılacak kaplar temiz olmalıdır.
13








Dolum ve kapatmanın (sıvamanın) hemen ardından etiketleme
yapılmalıdır. Karışıklık ya da yanlış etiketlemenin meydana gelmemesini
güvenceye alan prosedür uygulanmalıdır.
Ambalajlama işlemi sırasında ya da ayrı olarak yapılan kontrollerde
kontrol nu ve son kullanma tarihi gibi bilgilerin basım işlemlerinin doğru
olarak yapılıp yapılmadığı kontrol edilmeli ve kaydedilmelidir. Elle
yapılan baskılara özellikle dikkat edilmeli ve muntazam aralıklarla
kontrol edilmelidir.
Rulo ile beslenen etiketler, hazır kesilmiş etiketlere karışma riski dikkate
alınarak tercih edilir.
Elektronik kod okuyucular, etiket sayıcılar ve benzeri cihazların doğru
çalıştığından emin olunmalıdır.
Baskı veya kabartma ile ambalaj malzemeleri üzerine basılan bilgiler,
silinme veya solmaya dayanıklı olmalıdır.
Ambalaj hattında kontroller
o
Ambalajın genel görünüşü
o
Ambalajın bütünlüğü (eksik bileşen olmayışı)
o
Doğru ürünün ve ambalaj malzemelerinin kullanılıp kullanılmadığı
o
Ambalaj üzerine yapılan basımın doğru olup olmadığı
o
Ambalaj hattındaki izleyicilerin doğru işlevinin olup olmadığı,
belirlenerek yapılmalıdır.
Ambalajlama hattından alınan örnekler iade edilmemelidir.
Ambalajlama işlemi sona erdikten sonra, seri numarası basılmış ancak
kullanılmamış ambalaj malzemesi imha edilmelidir. Depoya iade edilen
ambalaj malzemesi varsa yazılı bir prosedür izlenmelidir.
Resim 1.7. Ambalaj hattı
Resim 1.8. Ambalaj hattında kontroller
14
1.3.8. Bitmiş Ürünler
Bitmiş ürünler, serbest bırakılıncaya kadar belirli koşullarda karantinada tutulmalıdır.
(Bitmiş ürünün serbest bırakılması için gereken değerlendirme ve dokümantasyon kalite
kontrol bölümünde açıklanacaktır.) Serbest bırakılan bitmiş ürünler, belirli koşullarda stok
olarak depoda saklanmalıdır.
1.3.9. Reddedilen, Geri Kazanılan ve İade Edilen Materyal
Reddedilen materyal açıkça işaretlenmiş olarak ayrı bölmelerde saklanmalıdır.
Reddedilen materyal için yapılan işlemler (iade, yeniden işlenme, imha) onaylanmalı ve
kaydedilmelidir. Yeniden işleme istisnai bir durumdur. Geri kazanım işlemi varsa kayıtlara
geçirilmelidir. Yeniden işlem görmüş ya da içerisinde geri kazanılmış ürün eklenmiş bir
bitmiş ürünün ek testlerden geçirilmesi gerekliliğini kalite kontrol bölümü
değerlendirmelidir. Piyasadan iade alınan ve üreticinin kontrolünden çıkmış ürünlerin
kaliteleri konusunda tatmin edici bilgi yoksa imha edilmelidir. Kalite kontrol bölümü
değerlendirme sonuçları ile ürün yeniden satışa sunulabilir, yeniden etiketlenebilir veya
temel kimyasal işlemlerle etken maddeler geri kazanılabilir.
1.4. Kalite Kontrol Uygulamaları
Kalite kontrol GMP’nin bir parçasıdır. Gerekli testlerin gerçekten yapılmasını;
materyalin kullanımdan, ürünlerin ise satış ya da dağıtımdan önce kalitelerinin yeterli
olduğuna karar verilmesini sağlayan tüm prosedürleri içerir. Kalite kontrol; örnekleme,
spesifikasyon, test etme ve organizasyon, dokümantasyon ve serbest bırakma onay
prosedürleri ile ilgilidir. Kalite kontrol, laboratuar işlemleri ile sınırlı değildir ve ürün kalitesi
ile ilgili her türlü kararın alınmasına katılmak zorundadır.
Her üretim yerinde bir kalite kontrol laboratuvarı bulunmalıdır. Tüm kalite kontrol
düzenlemelerinin etkin ve güvenilir biçimde gerçekleştirilmesini sağlayacak uygun olanaklar
varolmalıdır. Kalite kontrol bölümünün tüm kalite kontrol prosedürlerini belirlemek, valide
etmek ve uygulamak, materyal ve ürünlerin referans numaralarını saklamak, ürün ve
materyal kaplarının doğru etiketlenmesini güvence altına almak, ürünlerin stabilitesini
(kararlılığını) izlemek, ürünlerin kalitesine ilişkin şikayetlerin araştırılmasına katılmak vb.
gibi görevleri de vardır.
Tüm kalite kontrol işlemleri yazılı prosedürlere göre yapılmalı ve gerekli durumlarda
kaydedilmelidir.
Bitmiş ürün değerlendirmeleri; üretim koşulları, in-proses test sonuçları, üretim
dokümanlarının değerlendirilmesi, bitmiş ürün spesifikasyonlarıyla uyumluluk ve bitmiş
ürün ambalajının incelenmesi de dahil olmak üzere tüm ilgili faktörleri kapsamalıdır.
15
Kalite Kontrol
Dokümantasyon
Hammadde
kontrol
Stabilite
Mikrobiyoloji
testleri
Analitik
validasyon
(IPC) Ara
kontroller
Ambalaj
malz. kontrolü
Cihaz
kalibrasyonu
Bitmiş ürün
kontrolü
Şema 1.2. Kalite Kontrol Organizasyon Şeması
1.4.1. Örnekleme
Başlangıç maddeleri, ambalaj malzemeleri, ara ürünler, yarı ürünler, bitmiş ürünler
üzerinde ve proses sürecinde fiziksel, kimyasal (analitik) testlerle ve mikrobiyolojik testlerle
yapılması gereken her tür kontrol için örnekleme yapılır. Doğru örnek almak, kalite
güvencesi sisteminin temel bir parçasıdır. Örnek alan personel, başlangıçta ve daha sonra
sürekli olarak, doğru örnek almaya ilişkin eğitim almalıdır. Örnek alma işlemi onaylı yazılı
prosedürler doğrultusunda yapılır ve aşağıdaki hususları açıklar:











Örnekleme planları
Kullanılacak teknikler ve ekipman
Alınacak örnek miktarı
Örneğin öngörülen alt parçalara bölünmesine ilişkin talimatlar
Örnek alınan kapların tanımlanması
Özellikle steril ya da sağlığa zararlı maddelerden örnek alınmasında izlenmesi
gereken özel hususlar
Stabil olmayan maddeler için alınması gereken önlemler
Materyallerin, kapların ve etiketlerin görünüşünün değerlendirilmesi ve bunun
önemi
Saklama koşulları
Örnekleme ekipmanının temizlenmesi ve saklanmasına ilişkin talimatlar
Beklenmeyen ya da olağandışı durumların kaydedilmesinin önemi
Alınan örnekler, alındıkları materyal ya da ürün serisini temsil edebilmelidir. Ayrıca
bir prosesin en kritik kısımlarını izlemek amacıyla başka örnekler de alınabilir.
Örnek kaplarının üzerinde içeriğini, seri numarasını, örneğin alındığı tarihi ve
örneklerin hangi kaplardan alındığını gösteren bir etiket bulunmalıdır.
Her bitmiş ürün serisinden alınan referans örnekler, son kullanma tarihinden bir yıl
sonrasına kadar saklanmalıdır. Bitmiş ürün örnekleri, genellikle kendi son ambalajları
içerisinde ve önerilen koşullarda saklanmalıdır.
16
Başlangıç maddelerinin bir serisini oluşturan tüm kapların aynı maddeyi içerdiğinden
emin olmak, normalde ancak her kaptan ayrı ayrı örnek alınması ve bu örneklerin tanımlama
testinin yapılmasıyla olanaklıdır. Bir başlangıç maddesi serisinin kalitesi hakkında, seriyi
temsil eden örneklerin alınması ve test edilmesi ile karar verilebilir. Bu amaçla tanımlama
testi için alınan örnekler kullanılabilir. Başlangıç maddelerinin örnekleri (çözücüler, gazlar
ve su hariç) stabiliteleri olanak veriyorsa, ürünün serbest bırakılmasından sonra en az iki yıl
saklanmalıdır. Başlangıç maddeleri ve ürün referans örnekleri en azından tam bir inceleme
yapılabilecek miktarda olmalıdır.

Ambalaj malzemelerine ilişkin örnekleme planı en az şu hususları dikkate
almalıdır:

Gelen miktar

Gereken kalite düzeyi

Malzemenin yapısı (primer ya da basılı ambalaj malzemesi)

Üretim metotları

Denetimlere dayalı olarak ambalaj malzemesi üreticisinin kalite
güvencesi sistemine ilişkin elde edilmiş bilgiler

Alınacak örnek sayısı
1.4.2. Spesifikasyon
Spesifikasyonlar; üretim sırasında kullanılan ve elde edilen materyallerin ya da
ürünlerin uymak zorunda oldukları gereklilikleri ayrıntılı olarak tanımlar. İlaç üretim
prosesinin her aşamasında başlangıç maddelerinin, ambalaj materyallerinin ya da ürünlerin
spesifik özelliklerinin tanımlanması ve beklenen spesifikasyonlar (belli sayısal değerler,
limitler ve özellikler) ile karşılaştırılması yapılmalıdır. Spesifikasyonlar, kalite
değerlendirmesinin temelini oluştururlar.

Başlangıç maddeleri ve ambalaj malzemelerinin spesifikasyonları





Materyalin tanımı
o Kabul edilmiş adı ve dahili referans kodu
o Referansı
o Onaylanmış satıcıları ve ürünlerin orijinal üreticisi
o Basılı materyallerden örnekler
Örnekleme ve test etmeye ilişkin talimatlar ya da prosedürlere ait
referanslar
Kabul limitleriyle birlikte nicel ve nitel gereklilikler
Saklama koşulları ve özel önlemler
Bir dahaki kontrole kadar saklanabileceği azami süre.
17

Ara ürün ve yarı (bulk) ürünlerin spesifikasyonları
Ara ürün ve yarı (bulk) ürünler bir başka yerden satın alınmış ya da gönderilmiş ise
spesifikasyonları olmalıdır. Yarı ürüne ilişkin olarak elde edilen veriler, bitmiş ürünün
değerlendirilmesinde kullanılıyorsa yarı ürün spesifikasyonları da olmalıdır.

Bitmiş ürün spesifikasyonları







Ürünün kabul ediliş ve referans kodu
Ürün formülü ya da ilgili referansı
Farmasötik şekil ve ambalaj ayrıntılarının tanımı
Örnekleme ve test etmeye ilişkin talimatlar ya da prosedürlere
referanslar
Kabul limitleriyle birlikte nicel ve nitel gereklilikler
Saklama koşulları ve uygulanabilir durumlarda özel önlemler
Raf ömrü
1.4.3.Test Yöntemleri

Kalite Kontrol Testleri
Öncelikle tüm ilaç etken ve yardımcı maddelerin onlardan beklenen spesifikasyonları
karşılayıp karşılamadığı kullanımdan önce test edilir. Üretimde üretilen ilaçların örnekleri
düzenli olarak analiz edilir. Önemli testler:

Kimlik
Genellikle tüm başlangıç materyalleri kimlik belirlemek için teste alınır. Bu testin
amacı, kaptan alınan örneğin gerçekte olduğu iddia edilen maddeyi içerdiğini kanıtlamaktır.

İçerik
Bir ilacın etkisi ilacın tam miktarına bağlıdır. Bu nedenle içerik tam olarak
incelenmelidir. Genellikle +/ - % 5 den daha fazla sapmaya izin verilmez.

İçerik aynılığı
İçerik aynılığını güvence altına almak için etken (aktif) karışım maddesi miktarı
tabletler gibi tek dozlu ilaç formlarında analitik olarak belirlenir.

Etken maddenin çözünmesi
Katı dozaj formlarının etken maddesinin hangi hızla mide ya da bağırsak suyunda
çözündüğü yapay olarak test edilir. Genel olarak hızlı çözünme istenir. Ürünler için etken
18
madde açığa çıkışının sürdürülüşü ile, etken madde daha uzun bir periyotta serbest
kalmalıdır.

Ambalaj Materyalleri Kontrolleri
Ambalaj materyallerinden de örnek alınır ve test edilir. Test edilen noktalar arasında
en önemlileri şunlardır:





Kullanılan Ambalaj Materyalinin Uygunluğu: Testin amacı ilacın
korunmasını güvence altına almaktır. Duyarlı ürünlerin bileşenlerine
ayrılmasını önlemek amacıyla ambalaj materyalinin nem ve ışıktan
koruma özelliği test edilir.
Boyutlar: Ambalaj boyutlarının sızdırmazlığı güvence altına alıp
almadığı test edilir.
Teknik Özellikler: Bu test de ürün kalitesini güvence altına almayı
sağlar. Örneğin, tüplerin sertliği kontrol edilir.
Renk, Baskı Kalitesi ve Hatasızlık: Kapsamlı, okunaklı ve tam basılmış
olması gereken basılı her materyali (hasta bilgi yaprağı vb.) kontrol
etmeyi de sağlayan bir testtir.
Üretim Esnasında Test Metotları
Ara (In-proses) kontrollerde kullanılan pek çok test metotlarından yalnızca çok sık
kullanılanlar şunlardır:

Ağırlık: Tabletler, kapsüller ve supozituarlar gibi tek dozlu formlar için
önerilen ağırlık ile gerçek ağırlık karşılaştırılır. Uygun tartım cihazı ile
tartım yapılarak gerçek ağırlık kontrol edilir. Sapmalar kaydedilir.

Dolum Hacmi: Enfüzyon şişelerinin dolum hacmi dereceli silindir ile
düzenli aralıklarla belirlenir. Ancak ampuller için enjeksiyon çözeltisinin
hacmi (kütle çözeltinin öz kütlesine bölünerek) dolaylı olarak belirlenir.

Kalınlık: Tabletler için kalınlığın belirlenmesi basit bir testtir. Eğer
tabletler kalın olursa ambalaj güçlüğü olacağından önemlidir.

Sertlik: Bu test ile tabletlerin ileriki süreçlere, ambalaja ve ulaşıma
direnci belirlenir. Ölçüm aracının çeneleri arasında uygulanmış olan
kuvvet, tabletlerin kırılmasına neden olur. Çok yüksek sertlik de
istenmez, çünkü bu durumda tabletler güçlükle bölünebilir.

Dağılma Süresi: Tabletler ve kapsüller gibi ilaç formları sindirim ile
dağılır. Dağılma süresi testi ile dağılmanın ne kadar zamanda
gerçekleşeceği yapay olarak belirlenir. Bunun için özel olarak tasarlanmış
bir test cihazı kullanılır.

Nem içeriği: Nem içeriğinin belirlenmesi granüller için önemlidir. Eğer
granüller çok nemliyse etken maddenin kararlılığı için tehlike yaratabilir
ve tabletler üzerinde küflenme olabilir. Öte yandan tamamen kuru
granülleri sıkıştırmak da çok güçtür. Bu nedenle granüller en uygun nem
içeriği düzeyinde kurutulur. Nem içeriğini kontrol etmek için granüllerin
önerilen miktarı doğru olarak tartılır ve hiç nem kalmayıncaya kadar
19







kurutulur. Sonra yeniden tartılır. Tartımlar arasındaki fark nem içeriğini
verir. Bu metot için çeşitli tiplerde cihazlar vardır.
Friabilite (Ufalanma, aşınma): Tabletlerin ileriki prosesler, ambalaj ve
ulaşım dikkate alınarak belirli bir mekanik dayanıklılığının olması ve
yüzeylerinde hasar ve kırılma olmaması istenir. Friabilite bir cihaz içinde
test edilir. Tabletler tartıldıktan sonra friabilite test cihazının davuluna
yerleştirilir. Davulun bir yanda taşıyıcı bir kolu vardır. Bu kol, tabletleri
her bir devirde davulun yarısının yukarısına çıkarır ve sonra aşağı
bırakır.Cihazın devri ayarlanır, önerilen sayıda döndürüldükten sonra
tabletler yeniden tartılır.
Partikül Boyutu: Toz ya da granüllerin partikül boyutu çeşitli elekler
kullanılarak belirlenir. Ancak çok küçük partiküllerin boyutları
mikroskobik olarak ya da özel cihazlarla belirlenebilir
Bulk ve Tap Hacimler: Toz ve granülleri karakterize etmek için bu test
önemlidir. 100 gram toz dikkatle ve sıkıştırmadan bir dereceli silindire
doldurulur. Hacim, bulk hacmi olarak okunur. Dereceli silindir standart
bir aparata tepelenir ve 1250 devirde döndürülerek toz ya da granüllerin
sıkışması sağlanır. Bu sıkışmadan sonra belirlenen hacim sıkışmış
hacimdir.
Supozituvarların Dağılma Süresi: Supozituvarlar 37 °C’de önerilen bir
süre içinde tamamen sıvılaşmış ya da erimiş olmalıdır. Bunu test etmek
için supozitörler özel bir cihaza konur ve suda 37 °C’de yavaşça
karıştırılarak dağılması sağlanır. Belirli bir sürede tüm supozituvarlar
dağılmış olmalıdır.
Viskozite: Sıvı ve yarı-katı ilaçları karakterize etmek için viskozite
belirlenir. Deri üzerinde merhemlerin yayılabilirliği ile ilgili veri sağlar.
Viskoz merhemleri doldurmak ve tüpten çıkarmak çok güçtür.
Öz Kütle : Bir maddenin öz kütlesi birim hacimdeki kütle miktarıdır.
Özellikle sıvılar için önemli olan bir ayırt edici özelliktir.
pH: Bir çözeltinin asiditesinin ölçümüdür ve özel cihazlarla
elektrometrik olarak ölçülebilir. Mide suyunun pH’ı 1’dir. Saf suyun pH’ı
ise 7’dir.
Testler için kullanılan analitik yöntemler valide edilmelidir (doğrulanmalıdır). Ruhsat
dosyasında verilen tüm test işlemleri onaylanmış metotlara ve standart test prosedürlerine
uygun olarak yapılmalıdır. Alınan sonuçlar kaydedilmeli ve birbirleri arasında uyumlu olup
olmadıkları kontrol edilmelidir. Yapılan testler kaydedilmelidir ve kayıtlar şu hususları
içermelidir:
o
Materyal ya da ürünün adı ve uygulanabilirse dozaj formu
o
Seri numarası ve üreticisi/satıcısının adı
o
İlgili spesifikasyon ve test prosedürlerine ait referanslar
o
Gözlemler ve hesaplamalar da dahil olmak üzere test sonuçları
o
Test tarihi
o
Test yapan kişilerin imzaları
o
Testleri ve sonuçlarını değerlendirenlerin imzaları
20
o
Serbest bırakıldığına ve reddedildiğine ya da başka bir karara
ilişkin açık ifade ve sorumlu kişinin tarihli imzası (kalite güvence
sertifikası)
Testler için kullanılan laboratuvar reaktifleri, hacim ölçen cam malzeme, çözeltiler,
referans (karşılaştırma) standartları ve kültür besi yerlerine özel bir dikkat göstermelidir.
Testlerde kullanılan maddelerin alındığı tarihler, son kullanma tarihleri, özel saklama
koşulları kap üzerinde etiketlerde belirtilmelidir.
1.4.4. Dokümantasyon
Dokümantasyonun önemi bir bölümü kalite kontrol ile ilgili olup, şu ayrıntılar kalite
kontrol bölümünde var olmalıdır:

Spesifikasyonlar

Örnekleme yöntemleri

Test yöntemleri ve kayıtları

Analitik raporlar ve sertifikalar

Çevre izlemeye ait veriler

Test metotlarının validasyon kayıtları

Ekipmanın kalibrasyonu ve bakımına ilişkin prosedürler ve kayıtlar
Bir serinin kayıtlarına ilişkin her türlü kalite kontrol dokümanı, o serinin son kullanma
tarihinden bir yıl sonrasına kadar saklanmalıdır.
1.4.5. Ekipman Kalifikasyon ve Validasyonu

Kalifikasyon
Makineler ve diğer ekipmanın güvenilirliğinin test edilmesidir. Yeni bir makine ya da
yeni bir ekipman parçası fonksiyonlarının güvenilirliği test edildikten sonra işletmeye
alınabilir.

Kullanım açısından ekipman (cihaz) kalifikasyonları:
o
o
o
o
Dizayn kalifikasyonu (DQ):Cihazın tasarım spesifikasyonları ile
ilgilidir.
Kurulum kalifikasyonu (IQ): Cihazın kurulumundaki kontroller ile
ilgilidir.
Operasyonal kalifikasyon (OQ): Cihazın kritik özelliklerinin test
edilmesidir.
Performans kalifikasyonu (PQ): Spesifikasyonların performansı
cihazın çalışması esnasında belirlenir.
21

Validasyon
Validasyon ile uygulanan prosedürün kesin olarak yüksek kalitede ürüne yol açacağı
hakkında kanıt sağlamak hedeflenir. Bu nedenle, tüm önemli adımlar ve koşullar (sıcaklık,
basınç, süre ve diğer parametreler) belirlenir. Bu değerler için limitler belirlenir ki proseste
değişiklikler olduğunda ürün kalitesi değişmesin. Validasyon, bir cihazın metodun veya
ölçüm sisteminin belirlenen amaca uygun olduğunun test edilerek yazılı kayıtlarla
onaylanmasıdır.
Cihaz validasyonu, validatör (sıcaklık hissedici-kaydedici) ile sıcaklık dağılımı testi
yapılarak gerçekleştirilmektedir. Otoklavda ve sterilizasyon tünelinde eşit sıcaklık dağılımı
gereklidir. Otoklav validasyonu malzeme programları için 121 0C’ de 30 dakika sterilize
etme, ürün programları için 121 0C’ de 20 dakika sterilize etme (mikrobiyoloji laboratuarı)
koşullarını doğrulama için önem taşır. On iki noktada problarla sıcaklık dağılımı ölçülür.
Validatörün de kalibrasyonu yapılmalıdır. Ekipmanların genellikle altı ayda bir validasyonu
yapılmalıdır. Validasyon için de etiket yapıştırılır ve rapor yazılır. Enerji sistemleri için
validasyon mühendislik hizmetleri ile sağlanır.

Kalibrasyon
Tüm ölçüm ve kontrol cihazlarının doğru işlevini güvence altına almayı hedefler. Bu
nedenle düzenli aralıklarla cihazların hatasız çalışıp çalışmadığı ve doğru sıcaklık, basınç ve
rotasyonal hızları gösterip göstermediği kontrol edilir.
Kalibre edilmiş standartlarla karşılaştırma kalibrasyon (ayarlama) olarak adlandırılır
(Ölçüm cihazı sinyali ile ölçümü yapılan büyüklük arasındaki bağıntıyı belirleme işlemi).
Ölçüm cihazlarının kalibrasyon sıklığı dikkate değerdir ve her ölçüm cihazının kalibrasyon
sıklığı standart operasyon prosedürleri ile tanımlanır. Genellikle her ölçüm cihazının üzerine
hangi tarihe kadar kalibre edilmiş olduğunu gösteren bir etiket yapıştırılır. Bu etiket düzenli
olarak kontrol edilmelidir. Kontroller periyodik olarak yapılmaktadır ve kalibrasyon takip
programı uygulanmaktadır. Testler sonucunda kalibrasyon raporu da yazılmalıdır.



Cihaz kalibrasyonu: Ölçüm cihazının fiziksel parametrelerinin
kalibrasyonu ( örneğin dalga boyu, absorbans, akış hızı gibi- genellikle
kalibrasyon periyodu uzundur).
Analitik kalibrasyon: Konsantrasyon ile ölçüm sinyali arasındaki bağıntı
(genellikle kalibrasyon periyodu kısadır).
Referans Maddeler
Referans madde bir ölçüm yapılırken karşılaştırmada referans olarak alınan
maddelerdir. Referans maddelerin kullanım amaçları:

Analitik kalibrasyon

Metot validasyonu

Ölçüm cihazlarının performansını ölçmek

Laboratuvarlar arası karşılaştırmalar
22




Metot geliştirmek
Ölçüm izlenebilirliğinin sağlanması
Yeterlilik test çalışmaları
Güvenilir Analiz Koşulları

Belirlenen (müşteri) ihtiyaçlara göre analiz metodu kullanılmalı

Doğru hazırlanmış örnek alma prosedürü uygulanmalı

Valide edilmiş metot kullanılmalı

Kalibre edilmiş ölçüm cihazları kullanılmalı

Yeterli eğitim ve deneyimli operatör olmalı

Kalite güvence sistemine ve istatistik kalite kontrol sistemine sahip
olmalı ( İç QC)

Dış kalite kontrol ( PT) sistemi olmalı
1.5. Standart Operasyon Prosedürleri (SOP)
Prosedürler genel kalite prosedürleri (GQP), standart operasyon prosedürleri (SOP),
çevre, sağlık ve teknik emniyet konularındaki prosedürleri olabilir. Üretim talimatları verilen
bir ürün için spesifik olarak neyin gerekli olduğunu kapsarken, standart operasyon
prosedürleri (standart olarak uygulanacak iş ve işlemleri ayrıntılı açıklayan dokümanlar)
genellikle doğru ve ürün bağlantılı olmayan prosesleri tanımlar.
Standart operasyon prosedürlerinin amacı genellikle tehlikeli hataları önlemektir. Bir
ilaç fabrikasında en tehlikeli hatalar şunlar olabilir:



İç değişim: Tartım esnasında doğru olmayan materyalin kullanılmasıdır.
İç karışma: Üretim esnasında küçük miktarda ya da küçük sayıda birimlerin
(tabletler gibi) diğer bir doğru materyal ile karışmasıdır.
Çapraz Bulaşma
Standart operasyon prosedürleri ilaç üretiminin kalitesi için üretim talimatları kadar
önemlidir. Bir çok alanda düzenleme yapmak niyetiyle tasarlanan standart operasyon
prosedürleri, üretimde herkesin izlemesi gereken talimatları güvence altına alırken
içerikleriyle çalışanlara düzenli bilgi sağlar. Talimatlar yalnızca kağıt üzerinde
dokümantasyon ile kalmamalı, uygulamaya da konulmalıdır. Bu yüzden GMP eğitimi
gereklidir. Ayrıntılı hazırlanan standart operasyon prosedürleri steril olmayan, steril
ürünlerin üretimi ve ambalaj prosedürleri ile ilgili prosedürler kapsamında sınıflandırılabilir.
Bazı önemli standart operasyon prosedürlerinin konuları şunlar olabilmektedir:







Materyallerin depolanması
Ara ürünlerin depolanması
Hammadde ve ambalaj malzemeleri kayıt işlemleri
Makinelerin çalıştırılması
Makinelerin ve odaların temizliği
Ekipman temizliği ve sterilizasyonu
Kapların etiketlenmesi
23










Çalışanların hijyeni ve çalışma giysileri
Çalışanların güvenliği
Özdenetim
Örnek alma işlemleri
İyi laboratuar uygulamaları
Üretimde ve ambalajda kontrol işlemleri
Değişiklik kontrolü
Validasyonlar
Bitmiş ürün serbestliği
Bitmiş ürün stabilitesinin izlenmesi
Standart operasyon prosedürlerine göre gerçekleştirilen ölçümler genel olarak
ilgili formlara kayıt edilir ve kontrol edilir.
24
UYGULAMA FAALİYETİ
UYGULAMA FAALİYETİ 1
Kaliteli İlaç Üretimi Yapmak
Bulk ve Tap Hacimleri Ölçmek
Toz ya da granül katı ilaç, hassas terazi, tap yoğunluk ölçüm cihazı
İşlem Basamakları
Öneriler
 Laboratuvar giysinizi giyiniz.
 Çalışma ortamınızı
hazırlayınız.
 Kullanılacak malzemeleri sterilize ediniz.
 Laboratuvar güvenlik
kurallarına uygun çalışınız.
 100 gram toz ya da granül tartınız.
 Hassas tartımı dikkatli yapınız.
Resim 1.9: Tartım cihazı
 100 gram tozu sıkıştırmadan bir dereceli
silindire doldurunuz.
 Doldururken madde kaybına
meydan vermeyiniz.
 Bulk hacim olarak kaydediniz.
 Hacmi, bulk hacim olarak okuyunuz.
 Standart tap yoğunluk ölçüm cihazına dereceli
silindiri boşaltınız
25
Resim 1.10: Tap yoğunluk ölçüm cihazı
 1250 devirde cihazı döndürerek toz ya da
granüllerin sıkışmasını sağlayınız.
 Dikkatli olunuz.
 Hacmi yeniden belirleyerek tap hacim olarak
kaydediniz.
 Hacimler arasındaki farkı
tartışınız.
 Tap yoğunluğu hesaplayınız ve sonuçları
rapor haline getiriniz.
 Deney sırasında aldığınız
notlardan faydalanınız.
 Raporu işlem sırasına göre
yazınız.
 Raporlarınızı kuralına uygun
ve okunaklı olarak yazmaya
özen gösteriniz.
26
PERFORMANS DEĞERLENDİRME
Uygulama faaliyetinde kazandığınız becerileri aşağıdaki tablo doğrultusunda ölçünüz.
Davranışlar
1.
Kullanılacak malzemelerin temiz olduğuna emin oldunuz mu?
2.
Size verilen örnekten 100 gramı hassas olarak tarttınız mı?
3.
100 gram tozun bulk hacmini tozu sıkıştırmadan dereceli
silindirde ölçtünüz mü?
4.
Tap hacim ölçmek için cihazı 1250 devirde çalıştırdınız mı?
5.
Cihazı durdurduktan sonra tap hacmi belirlediniz mi?
6.
Tap yoğunluğu hesapladınız mı?
7.
Malzemeleri temizlediniz mi?
8.
Sonuçları rapor haline getirdiniz mi?
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
Bu faaliyet sırasında bilgi konularında veya uygulamalı iş parçalarında anlamadığınız
veya beceri kazanamadığınız konuları tekrar ediniz. Konuları arkadaşlarınızla tartışınız.
Kendinizi yeterli görüyorsanız diğer öğrenme faaliyetine geçiniz. Yetersiz olduğunuzu
düşünüyorsanız öğretmeninize danışınız.
27
Ambalaj kontrolleri yapmak
Sekonder ambalaj malzemeleri, blister, blister sızdırmazlık test cihazı
Öneriler
 Kullanılacak malzemeleri hazırlayınız.  Çalışma ortamınızı hazırlayınız.
 Laboratuvar güvenlik kurallarına
uygun çalışınız.
 Örnek olarak alınan sekonder ambalaj
malzemelerinin renk, baskı kalitesi ve
hatasızlığını kontrol ediniz.
 Primer ambalaj malzemesi blister için
sızdırmazlık test cihazını hazırlayınız.
 Spesifikasyonlar için öğretmeninize
danışınız.

Cihaz kullanım talimatını okuyunuz.
 Blisteri cihaza yerleştiriniz.
Resim 1.11
 Cihazı önerilen biçimde çalıştırınız.
 Cihazı durdurunuz.
 Dikkatli olunuz
 Test sonuçlarını kaydediniz ve rapor
yazınız.
 Deney sırasında aldığınız notlardan
faydalanınız.
 Raporu işlem sırasına göre yazınız.
 Raporlarınızı kuralına uygun ve
okunaklı olarak yazmaya özen gösteriniz
28
Davranışlar
1.
Kullanılacak malzemeleri hazırladınız mı?
2.
Sekonder (basılı) ambalaj malzemelerinin renk, baskı ve
hatasızlığını kontrol ettiniz mi?
3.
Primer ambalaj malzemelerinden olan blister için sızdırmazlık
testi yaptınız mı?
4.
Test sonuçlarını kaydettiniz mi?
5.
Yaptığınız işlemleri, kontrollerin sonuçlarını ve
spesifikasyonlarla karşılaştırma değerlendirmesini kapsayan
rapor yazdınız mı?
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
29
Tablette Sertlik Tayin Etmek
Tablet, tablet sertlik ölçme cihazı
Öneriler
 Sertlik ölçme cihazını hazırlayınız.
hazırlayınız.
Resim 1.12: Sertlik ölçme cihazı
 Tabletlerin ufalanmamış
olmasına dikkat ediniz.
 Örnek 5 tane tablet alınız.
 Tabletleri sertlik ölçme cihazının haznesine
dik olarak yerleştiriniz.
 Cihazı çalıştırarak basınç uygulayınız.
 Öğretmeninizden yardım
isteyiniz.
 Tabletlerin kırılma basıncını skaladan
okuyunuz
 Okuduğunuz değeri
kaydediniz.
 Her bir tablet için uygulamayı tekrarlayınız.
 Her okuduğunuz değeri
kaydediniz.
 5 tablette tayin yaparak ortalama sertliği
hesaplayınız.
 Kullandığınız malzemeleri
dikkatlice temizleyiniz.
 Raporu işlem sırasına göre
yazınız.
özen gösteriniz.
 Sonuçları rapor haline getiriniz.
30
Değerlendirme Ölçütleri
1.
Sertlik ölçme cihazının temiz olduğuna emin oldunuz mu?
2.
Örnek olarak kullanılacak tabletleri temin ettiniz mi?
3.
Tabletleri sertlik ölçme cihazının haznesine dik olarak
yerleştirdiniz mi?
4.
Sertlik ölçme cihazını çalıştırarak tabletlere basınç
uyguladınız mı?
5.
Tabletlerin kırılma basıncını skaladan okudunuz mu?
6.
Her bir tablet için uygulamayı tekrarlayarak sayısal
değerleri kaydettiniz mi?
7.
5 tablette tayin yaparak ortalama sertliği hesapladınız mı?
8.
Sonuçları kaydettiniz mi?
9.
Kullandığınız cihazı temizlediniz mi?
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
31
Tablette ufalanma ve aşınma tayin etmek
Hassas Terazi, Tablet, Friabilatör, Kompresor
Öneriler
 Laboratuvar önlüğünüzü
giyiniz.
hazırlayınız.
 Kullandığınız araç ve
gereçlerin temizliğine dikkat
ediniz.
 Friabilite cihazını hazırlamak.
 Tabletlerin tozlarını kompresör ile
temizlemek.
 Öğretmeninize danışınız.
 Hassas terazide 20 adet tableti tam olarak
tartmak.

 Tabletleri friabilatörün tamburuna
yerleştirmek.
 Tartım sonuçlarını kaydediniz
Resim 1.13: Friabilatör
 Cihazı 25 devir /dakikaya ayarlamak ve 4
dakika çalıştırmak.
32
 Cihaz ayarı için
öğretmeninizden yardım
isteyiniz.
 Kronometre tutunuz.
 Cihazı durdurmak.
 Tamburdaki ufalanmış tabletleri alıp tozlarını
temizlemek ve tartmak.
 Tabletleri düşürmeyiniz.
 Hassas tartım kurallarına
uyunuz.
 İki tartım arasındaki farkı hesaplamak.
 Kaydettiğiniz tartım
sonuçlarından yararlanınız.
 Raporu işlem sıranıza göre
yazınız.
özen gösteriniz.
 Ufalanma yüzdesini hesaplayınız.
33
1.
Friabilite cihazının kullanım talimatını okudunuz mu?
2.
Kullanılacak tabletleri temin ettiniz mi?
3.
Tabletlerin tozlarını kompresör ile temizlediniz mi?
4.
Hassas terazide 20 adet tableti tam olarak tarttınız mı?
5.
Tabletleri friabilatörün tamburuna yerleştirdiniz mi?
6.
Cihazı 25 devir /dakikaya ayarlayıp 4 dakika çalıştırdınız mı?
7.
Cihazı durdurduktan sonra tamburdaki ufalanmış tabletlerin
tozlarını temizleyip yeniden tarttınız mı?
8.
Tartım farkını bularak ufalanma yüzdesini hesapladınız mı?
9.
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
34
Süspansiyonlarda yeniden dağılabilirlik testi yapmak
Süspansiyon halinde bir ilaç, dereceli mezür, kronomometre
Öneriler
hazırlayınız.
ediniz.
 100 ml’ lik ağzı rodajlı mezür alınız.
 Mezürün içine 50 ml süspansiyon örneği
alınız.
 Ölçümlerinizi hassas olarak
yapınız.
 Mezürün ağzını kapatınız.
 Kapalı olduğundan emin
olunuz.
 Faz oluşumu tamamlanıncaya kadar
bekletiniz.
 Bekleme süresi ile ilgili olarak
öğretmeninize danışınız.
 Mezürdeki süspansiyonu on kez alt üst
yaparak çalkalayınız.
 Çalkalama esnasında dikkatli
olunuz.
 Çökelme süresini kronometre ile ölçünüz.
 Ölçümlerinizi hassas olarak
yapınız.
 Çökelti ve çözelti miktarlarını okuyunuz.
 Ölçüm sonuçlarını kaydediniz.
 Gözlemlerinizi kaydediniz.
 Sonuçlarınızı rapor haline
getiriniz.
35
1.
Laboratuar giysinizi giyip çalışma masanızı düzenlediniz mi?
2.
Kullanılacak malzemeleri temin ettiniz mi?
3.
Kullanılacak malzemeleri sterilize ettiniz mi?
4.
Mezürün içine 50 ml süspansiyon örneği aldınız mı?
5.
Mezürün ağzını kapattınız mı?
6.
Çökelme tamamlanıncaya kadar beklettiniz mi?
7.
Mezürdeki süspansiyonu iyice çalkaladınız mı?
8.
Yeniden çökelme süresini, çökelti
ölçtünüz mü?
9.
10
Evet
Hayır
ve çözelti sürelerini
DEĞERLENDİRME
36
Emülsiyonda kararlılık testi yapmak
Erlen, huni, süzgeç kağıdı, emülsiyon halinde bir ilaç
Öneriler
hazırlayınız.
 100 ml erlen alınız.
 Erlenin içine örnek emülsiyon halinde bir ilacı
(losyon) alınız.
 Örneğin su banyosunda erimesini sağlayınız.
ediniz.
 Emülsiyon sistemini çalkalayınız.
 Emülsiyon sistemini derin dondurucuda 1 saat
süreyle bekletiniz.
 Emülsiyon ilaçlar hakkında
bilgi edinebilirsiniz.
 Emülsiyonun oda sıcaklığına gelmesini
bekleyiniz.
 Güvenli koşullarda çalışınız.
 Faz ayrışmasının oluşup oluşmadığını
gözlemleyiniz.
 Yaptığınız işlemleri ve
gözlemlerinizi not ediniz.
 Raporu işlem sıranıza göre
yazınız.
özen gösteriniz.
 Sonuçları rapor haline getiriniz.
37
1.
2.
3.
Kullanılacak malzemelerin temiz ve güvenli olmasına dikkat
ettiniz mi?
4.
Örneğin su banyosunda erimesini sağladınız mı?
5.
Emülsiyon sistemini çalkaladınız mı?
6.
Emülsiyon sistemini derin dondurucuda 1 saat süreyle
beklettiniz mi?
7.
Emülsiyonun oda sıcaklığına gelmesini beklediniz mi?
8.
Faz ayrışmasının oluşup oluşmadığını gözlemlediniz mi?
9.
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
38
Kapsüllerde dağılma kontrolü yapmak
Dağılma testi cihazı, kapsül ilaçlar, damıtık su, 0.1 m hcl çözeltisi
Öneriler
 Dağılma testi cihazını hazırlayınız.
hazırlayınız.
 Cihaz kullanım talimatını
okuyunuz.
Resim 1.14: Dağılma test cihazı
 0,1 M 100 ml HCl çözeltisi hazırlayınız
 Hazırlanan çözeltiyi cihaza doldurunuz.
ediniz.
 Kullandığınız HCl
özelliklerine göre gerekli
hesaplamayı yapınız.
 Asitlerle çalışırken dikkatli
olunuz.
 Örnek kapsüllerden altı adet alınız.
 Kapsülleri kesinlikle başka bir
amaçla kullanmayınız.
 Dağılma testi aleti disklerine altı kapsül
koyunuz.
 Sert kapsüllerin dağılma süresini kronometre
ile ölçünüz.
 Aynı denemeyi yumuşak kapsüller için
yapınız.
39
Evet
1.
2.
3.
Hayır
0,1 M 100 ml HCl çözeltisi hazırladınız mı?
4.
Hazırladığınız çözeltiyi
doldurdunuz mu?
dağılma
testi
cihazına
dikkatle
5.
Dağılma testi aleti disklerine sert kapsülleri koydunuz mu?
6.
Sert kapsüllerin dağılma süresini kronometre ile ölçtünüz mü?
7.
Dağılma testi aleti disklerine yumuşak kapsülleri koydunuz mu?
8.
Yumuşak kapsüllerin dağılma süresini kronometre ile ölçtünüz
mü?
9.
10
DEĞERLENDİRME
40
Tablet çözünme hızı testi yapmak
Dissolüsyon test cihazı, tablet, krononometre
 Dissolüsyon test cihazını hazırlayınız.
Öneriler
hazırlayınız.
kurallarına uygun çalışınız
 .Dakika ayarını kontrol ediniz.
 Dağılma çözeltisinin 37.5
derece olduğundan emin
olunuz.
Resim 1.15: Dissolüsyon test cihazı
 Tabletleri cihazın sepetine yerleştiriniz.
 Bilyelerin üzerinde
olduğundan emin olunuz.
 Tabletlerin çözünmesini sağlayınız.
 Dissolüsyon test cihazında 37 °C de zamana
karşı çözünme hızını kronometre ile ölçünüz.
41
1.
2.
3.
Tabletleri dissolüsyon test cihazının sepetine yerleştirdiniz
mi?
4.
Tabletlerin çözünmesini sağladınız mı?
5.
37 °C de tabletlerin çözünme hızını kronometre ile ölçtünüz
mü?
6.
Ölçüm sonuçlarını kaydettiniz mi?
7.
Neden 37 °C de çalıştığınızı öğrendiniz mi?
8.
Deney gözlemlerinizi not ettiniz mi?
9.
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
42
Hidrofil pamukta klorür, sülfat ve kalsiyum kontrolü yapmak
Hidrofil pamuk, % 5’lik gümüş nitrat çözeltisi, % 10’luk baryum klorür çözeltisi, %
3’lük amonyum oksalat çözeltisi, 600 ml’lik beher, ısıtma düzeneği, süzme düzeneği,
damıtık su, pipetler, saat camı.
Öneriler
 Laboratuvar önlüğünüzü
giyiniz.
 Kullanılacak malzemeleri sterilize ediniz.
hazırlayınız.
 Pamuğu 600 ml beher içine almak.
gereçlerin steril olmasına
dikkat ediniz.
 Isıtma düzeneği hazırlayınız.
 Beherde pamuğun üzerine 100 ml su
ekleyerek kaynatınız.
 Kaynamanın gerçekleştiğinden
emin olunuz.
 Süzme düzeneğini hazırlayınız.
dikkat ediniz.
 Beher içeriğini süzünüz.
 Klorür tayini için 10 ml süzüntü alınız.
 Ölçümlerinizi hassas yapınız.
 Süzüntüye 0.5 ml gümüş nitratın damıtık
sudaki % 5’lik çözeltisinden birkaç damla
ekleyiniz..
 Sülfat tayini için 10 ml süzüntü alınız.
 Kullandığınız her şeyin steril
olmasına özen gösteriniz.
 Çökme olup olmadığını
kontrol ediniz.
 Gözlemlerinizi not ediniz.
43
 Baryum klorürün damıtık sudaki % 10’luk
çözeltisinden birkaç damla ekleyiniz.
 Kalsiyum tayini için 5 ml süzüntü alınız.
 Amonyum oksalatın damıtık sudaki % 3‘lük
çözeltisinden birkaç damla ekleyiniz.
44
kontrol ediniz.
kontrol ediniz.
1.
2.
3.
4.
Kullanılacak çözeltileri istenilen derişimlerde hazırladınız mı?
5.
Hidrofil pamuk süzüntüsünü tayinler için hazırladınız mı?
6.
Süzüntüde klorür tayini yaptınız mı?
7.
Süzüntüde sülfat tayini yaptınız mı?
8.
Süzüntüde kalsiyum tayini yaptınız mı?
9.
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
45
Damıtık suda tepkime kontrolü yapmak
Metil Kırmızısı, Bromtimol Mavisi, Deney Tüpleri, Damıtık Su
Öneriler
 Laboratuar giysinizi giyiniz.
hazırlayınız
 2 tane deney tüpüne 10’ar ml damıtık su
 Laboratuar güvenlik
almak.
dikkat ediniz.
 Deney tüplerinden birinin üzerine 1-2 damla
metil kırmızısı ekleyiniz.
 Kırmızı renk meydana gelip gelmediğini
gözlemleyiniz.
 İkinci deney tüpüne 4-5 damla bromtimol
mavisi eklemek.
dikkat ediniz.
 Mavi renk meydana gelip gelmediğini
gözlemleyiniz.
 Sonuçları standart değerlerle karşılaştırınız.
 Rapor yazınız.
46
1.
Laboratuar önlüğünüzü giyip çalışma masanızı düzenlediniz
mi?
2.
3.
4.
2 tane deney tüpüne 10’ar ml damıtık su aldınız mı?
5.
Deney tüplerinden birinin üzerine 1-2 damla metil kırmızısı
eklediniz mi?
6.
Deney tüplerinden diğerinin üzerine 4-5 damla bromtimol
mavisi eklediniz mi?
7.
Tepkimelerle ilgili gözlemlerinizi kaydettiniz mi?
8.
Tepkime olasılık ve sonuçlarını tartıştınız mı?
9.
10
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
.
47
ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME 1
Aşağıdaki sorularda uygun seçeneği işaretleyiniz.
1. Bir cihazın, metodun ya da ölçüm sistemin belirlenen amaca uygun olduğunun test
edilerek yazılı kayıtlarla onaylanmasına ne ad verilir?
A) Kalifikasyon
B) Kalibrasyon
C) Spesifikasyon
D) Validasyon
E)Dokümantasyon
2. Aşağıdakilerden hangisi ilaç primer ambalaj malzemesidir?
E) Karton kutu
B) Blister
C) Etiket
D) Prospektüs
E) Koli
3. Aşağıdakilerden hangisi dünya çapında “İyi Üretim Uygulamaları” kısaltmasıdır?
A) SOP
B)GMP
C)GLP
D)PAT
E) GCP
4. Tabletlerde ufalanma ve aşınma tayini için kullanılan test cihazının adı nedir?
A) Kompresör B) Tablet sertlik cihazı C) Friabilatör D) Dissolüsyon test cihazı
E) Mezür
Aşağıdaki ifadelerden doğru olanın başına “D”, yanlış olanın başına “Y” yazınız.
5. ( ) Dissolüsyon test cihazında tabletlerin çözünme hızı 37 oC’de ölçülür.
6. ( )İlaç ürünün doğru maddeleri doğru oranda içermesi ilacın etki gücüdür.
7. ( )Analitik yöntemlerin doğrulanmasına analitik dokümantasyon denir.
Aşağıdaki boşlukları doldurunuz.
8. Otoklav validasyonu ürün programları için ……… oC’de 20 dakika sterilize etme
koşullarını doğrulama için önem taşır.
9. …………………kalite güvencenin bir parçası olarak test edilemeyen riskleri ele alır ve
kaliteyi ürünün ayrılmaz bir parçası haline getirir.
10.……………
…………….. GMP’nin, malzemelerin, bileşenlerin ve ürünün yanı sıra
ortamın ve tesislerin de standartlara uygunluğunun test edilmesine yoğunlaşan bir parçasıdır.
DEĞERLENDİRME
Yukarıdaki teste verdiğiniz cevapları, cevap anahtarı ile karşılaştırınız. Eksik
konularınız varsa, bu eksikliğin neden kaynaklandığını düşünerek arkadaşlarınızla tartışınız.
Öğretmeninize danışarak, tekrar bilgi konularına dönüp eksiklerinizi gideriniz.
48
AMAÇ
Gerekli ortam sağlandığında, kuralına uygun olarak steril ilaç üretimi yapma
beceri ve deneyime sahip olabileceksiniz.
bilgi,
ARAŞTIRMA


Çevrenizde bulunan ilaç fabrikalarından birini ziyaret ederek steril ilaç üretim
koşullarını görünüz.
Aseptik üretim hakkında bilgi toplayarak sınıfta tartışınız.
2. STERİL İLAÇ ÜRETİMİ
Steril preparatların üretiminde mikrobiyolojik, partiküler ve pirojenik bulaşma
risklerini en aza indirebilmeyi amaçlayan özel gereklilikler vardır. Bu gerekliliklerin çoğu
konuyla ilgili personelin eğitimine ve davranışlarına bağlıdır. Steril üretimde “kalite
güvencesi” özellikle büyük önem taşır. Bu üretim şekli dikkatle hazırlanmış ve doğrulanmış
üretim metotlarına ve standart işlemlere göre yürütülmek zorundadır.
Resim 2.1. Steril üretim ekipmanı
49
2.1. Hava Sınıflandırma Sistemi
Her üretim işlemi uygun bir hava temizlik düzeyini gerektirir. Değişik üretim işlemleri
için öngörülen minimum hava kaliteleri farklıdır. Temiz odalar ve temiz hava cihazları EN
ISO 14644’e göre sınıflandırılmış olmalıdır. Temiz alanlar, öngörülen hava özelliklerine
göre A, B, C ve D kalitesinde olmak üzere sınıflandırılmıştır. Havanın özellikleri aşağıda
tabloda verilmiştir.
Temiz alanlar, uygun temizlik standartlarında korunmalı ve uygun etkinlikle
filtrelerden geçirilmiş hava ile beslenmelidir.
Laminar hava akımı sistemleri açık, temiz oda uygulamalarında çalışma pozisyonunda
0.36 - 0.54 m/sn’lik aralıkta homojen bir hava akış hızı sağlanmalıdır.
Bir metreküp havada izin verilen maksimum partikül sayısı
Kalite
Sınıfı
0.5 Mikron
ya da üstü
5 Mikron
ya da üstü
Durağan durumda
A
B
C
D
3520
3520
352 000
3 520 000
0.5 Mikron
ya da üstü
5 Mikron
ya da üstü
Operasyonlarda
20
29
2900
29 000
3520
352 000
3520 000
Tanımsız
20
2900
29 000
Tanımsız
Tablo 2.1. Hava Sınıflandırma Sistemi Tablosu
2.2. Son Kabında Sterilize Edilen Ürünler
Sınıf
A
C
D
Son kabında sterilize edilen ürünler için operasyon
örnekleri
Ürünlerin doldurulması
Çözeltilerin hazırlanması, ürünlerin doldurulması
Çözeltilerin ve bileşenlerin sonraki doluma hazırlanması
Tablo 2.2. Örnek operasyonlar ve uygun sınıflar


Büyük hacimli parenterallerin dolum işlemi, laminar hava akımlı çalışma
alanlarında ve C sınıfı çevrede yapılmalıdır. Aynı koşullar küçük hacimli
parenteraller için de önerilmektedir.
Merhemler (pomatlar), kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar, son kaplarında
sterilize edilmeden önce, C sınıfındaki ortamlarda hazırlanmalı ve
doldurulmalıdır.
50



Kapalı kapların kullanılması gibi bulaşmayı en aza indirmeyi amaçlayan ek
önlemlerin alınması durumunda, D sınıfındaki ortamlarda da çözelti
hazırlanmasına izin verilebilir.
Steril alanlarda partikül, nem, sıcaklık, basınç parametreleri cihazlarla 24 saat
kalite sorumluları tarafından izlenmelidir. Mikrobiyolojik testlerle ilgili
çizelgeler ve tüm bulgular kalite güvence bölümüne düzenli olarak
raporlanmalıdır.
Tablet üretimi gibi diğer üretimler D sınıfı ortamlarda yapılmalıdır. Yine kalite
sorumluları tarafından higrotermogram (sıcaklık ve nem göstergeleri) haftalık
ve aylık periyotlarla kalite güvenceye ulaştırılmalıdır. Sapmalar varsa
değerlendirmeye alınmalıdır.
2.3. Aseptik Preparatlar
Sınıf
A
C
D
Aseptik preparatlar için operasyon örnekleri
Asepik preparat hazırlama ve doldurma
Çözeltilerin filtrasyon için hazırlanması
Yıkamadan sonra bileşenlerin elde edilmesi
Tablo 2.3: Örnek operasyonlar ve sınıflar





Başlangıç maddeleri üretim sırasında steril olarak filtre edilecekse C sınıfı bir
ortamda işlem görmelidirler.
Steril filtrasyon söz konusu değilse, başlangıç maddeleri B sınıfı bir çevre
içerisine yerleştirilmiş olan A sınıfı bir bölge içerisinde işlem görmelidirler.
Çözeltiler için de yukarıdaki hususlar geçerlidir.
Küçük ve büyük hacimli parenteral preparatlar da dahil olmak üzere aseptik
olarak hazırlanan ürünlerin dolum ve diğer işlemleri, arka planı B sınıfı olan, A
sınıfı bir ortamda yapılmalıdır.
Merhemler (pomadlar) , kremler, süspansiyonlar ve emülsiyonlar, çevre ile
temas ediyor ve filtreden geçirilmiyorsa, arka planı B sınıfı olan, A sınıfındaki
alanlarda hazırlanmalı ve doldurulmalıdır.
2.4. Personel
GMP’de başarı için insanların uyum içinde çalışmasını sağlayacak ana ilkeler
olmalıdır. GMP’nin kuruluş ve ve koruma sistemi, sistemi geliştiren insanlar ve sistemin
çalışıp çalışmadığını inceleyen insanlara bağlıdır. Üreticinin yükümlü olduğu işi
yürütebilmesi için yeterli sayıda personel olmalıdır. Personel işin gereklerini yerine
getirebilecek düzeyde deneyim ve eğitime sahip olmalıdır. Ancak, temiz alanlarda özellikle
aseptik işlemler sırasında gereken en az sayıda personel bulunmalıdır. İncelemeler ve
kontroller olabildiğince alan dışından yürütülmelidir.
51

Eğitim
İlaç tesislerinde çalışan personelin GMP başlangıç eğitimi büyük önem taşımaktadır.
Bütün personel ürün ve materyalleri kapsayan GMP eğitimini almalıdır. Bu eğitim tüm işe
yeni başlayanları ve çalışan personeli de içermelidir. Eğitim personelin gereksinimi ve
bulunduğu pozisyon dikkate alınarak düzenlenmelidir. Steril alanlarda çalıştırılan tüm
personel, hijyen ve mikrobiyolojinin temel hususları, steril ürünlerin doğru üretimine ilişkin
disiplinler hakkında düzenli eğitim almalıdır.

Kişisel Hijyen
Yeni operatörler için başlangıç eğitimi personel hijyeni ve üretimin çeşitli
alanlarındaki hijyen seviye kurallarını içermelidir. Personel hijyeni ve temizliğinde yüksek
standartlar gereklidir. Mikrobiyolojik tehlikelere karşı önlemler alınmalı, steril ürünlerin
üretiminde rol alan personele gerekli talimatlar verilmeli, gerekli durumlarda periyodik
sağlık kontrolü yapılmalıdır.





Dış giysiler temiz alanlara sokulmamalıdır. Kıyafet değişimi ve yıkanma
yazılı prosedürlere göre yapılmalıdır.
Kıyafetler ve kıyafetlerin kalitesi, proses ve çalışma alanlarına uygun
olmalı ve ürünü ulaşmadan koruyacak şekilde giyilmelidir.
Temiz alanlar dahilinde kol saati ve mücevher takılmamalı ve partikül
veren kozmetikler kullanılmamalıdır.
Kıyafetler, personelin çalıştığı sahaların hava sınıfına uygun olmalıdır.
B kalitesindeki alanlarda çalışan her personele en azından günde bir kez
temiz, sterilize edilmiş kıyafetler verilmelidir.
52
- Ayakkabı
+Banyo terliği
- Dış giysi
+Fanila
+Beyaz çorap
+El yıkama
+Üretim giysisi
+Bone
+Giysi kontrolü
- Banyo terliği
KIRMIZI ÇİZGİ
+Üretim ayakkabısı
+El dezenfeksiyonu
D SINIFI KONTROLLÜ ALAN
Şema 2.1. Örnek giysi değiştirme talimat şeması
53
2.5. Tesisler
Tesislerin çevre düzenlemesi materyal ya da ürüne olabilecek bulaşma riskini en az
düzeye indirecek şekilde yapılmalıdır. Tesislerde dikkatle bakım yapılmalı, yazılı talimatlara
göre temizlenmeli ve uygulanabilir yerlerde dezenfekte edilmelidir. Aydınlanma, sıcaklık,
nem ve havalandırma uygun olmalıdır. Üretim ve saklama sırasında ürünü doğrudan ya da
dolaylı olarak olumsuz yönde etkileyecek ve ekipmanın işleyişini bozacak koşullar
olmamalıdır. Tesisler haşere ve diğer hayvanların içeri girmesini en üst düzeyde
engelleyecek şekilde tasarımlanmalı ve donatılmalıdır. Yetkili olmayan kişilerin tesislere
girişini engelleyecek önlemler alınmalıdır. Üretim, depo ve kalite kontrol alanları, bu
alanlarda çalışmayan personel tarafından geçiş yolu olarak kullanılmamalıdır.
2.5.1. Üretim Alanı
Belli ürünler örneğin bazı antibiyotikler, bazı hormonlar, bazı yüksek aktiviteli ilaçlar
ve farmasötik olmayan ürünler aynı tesis içinde üretilmemelidir. Penisilinler ya da biyolojik
preparatlar gibi özel farmasötik ürünlerin üretimine uygun, yalnızca bunların üretimi için
ayrılmış, bağımsız, kendi içinde kapalı tesisler bulunmalıdır. Bunun nedeni çapraz
bulaşmaya bağlı olarak ciddi tıbbi zarar oluşma riskini en aza indirmektir.
Tesislerin yerleşiminde üretimin yer alacağı birbirine ilişkili alanlar arasında işlem
sırasına ve öngörülen temizlik düzeyine uygun bir mantıksal bağlantı gözetilmelidir. Yine
çapraz bulaşma riskini en aza indirmek ve proses adımlarında yanlış uygulamaları
engelleyebilmek amacıyla, çalışma ve in-proses depolama alanlarında ekipman ve
materyallerin düzenli ve mantıksal bir sırayla yerleştirilmesi gözetilmelidir.
Temiz alanlarda tüm yüzeyler düzgün, geçirgen ve çatlak olmayan biçimde olmalıdır.
Temizlenemeyecek özellikte girintiler bulunmamalıdır. Asma tavanlar sızdırmaz şekilde
kapatılmış olmalıdır. Borular ve hava kanalları, temizlenmesi güç girintiler oluşturmayacak
biçimde yerleştirilmelidir. Aseptik işlemlerin yapıldığı alanlarda lavabo ve drenajlardan
kaçınmalıdır. El yıkama olanakları yalnızca kıyafet değiştirme odalarında sağlanmalıdır.
Üretilen ürünlere, yürütülen işlemlere ve dış çevre özelliklerine uygun olarak, üretim
alanları, hava kontrol birimleri (sıcaklık nem, filtrasyon) ile etkin bir şekilde
havalandırılmalıdır. Hava akış düzeninin bir bulaşma riski doğurmadığı gösterilebilmelidir.
Hava besleme sisteminin arıza yapığını gösteren bir uyarı sistemi sağlanmalıdır. Basınç
farklarının önemli olduğu alanlara, basınç farklarını ölçen cihazlar yerleştirilmelidir. Basınç
farkları düzenli olarak kaydedilmelidir.
Hammaddeler, genel olarak, tartım amacıyla tasarlanmış ayrı bir bölümde
tartılmalıdır.
Örnek alınması, tartım, karıştırma ve proses işlemleri, kuru ürünlerin ambalajlanması
gibi uygulamalarda toz oluşumu söz konusu olabilir. Bu işlemler sürecinde;
54



Çapraz bulaşmayı engellemek ve temizliği kolaylaştırmak için özel önlemler
alınmalıdır.
Farmasötik ürünlerin ambalajı için ayrılan tesisler karışmaları ve çapraz
bulaşmayı önleyecek şekilde özel olarak tasarımlanmalı ve yerleştirilmelidir.
Özellikle hat üzeri optik kontrollerin yapıldığı yerler olmak üzere tüm üretim
alanları iyi bir şekilde aydınlatılmalıdır.
Üretim için herhangi bir risk oluşturmamaları koşuluyla, in-proses kontroller üretim
alanları içerisinde gerçekleştirilebilir.
2.5.2. Depo Alanları
Depo alanları, yeterli kapasiteye sahip olmalıdır. Depolanması gerekebilecek değişik
kategorilerden materyal ve ürünler şunlar olabilir:








Başlangıç maddeleri
Ambalaj malzemeleri
Yarı ürün
Bulk ürün
Bitmiş ürün
Karantinadaki ürünler
Serbest bırakma onayı almış ürünler
Reddedilmiş, iade alınmış ya da geri çekilmiş ürünler
Yine;







Değişik kategorilerden materyal ve ürünleri ayırt etmeyi sağlayacak etiketleme
yapılmalıdır. Bu etiketler örneğin; tanıtım etiketi (beyaz), karantina etiketi
(sarı), analitik ve mikrobiyolojik kontrol etiketleri (açık mavi, koyu mavi),
ambalaj malzemeleri kontrol etiketi (mavi), serbest onayı verilmiş (yeşil) vb.
biçimde anlaşılır olmalıdır.
Depo alanları, iyi depolama koşullarını sağlayacak şekilde tasarımlanmalıdır.
Depolar temiz, kuru ve kabul edilebilir sıcaklık limitleri içerisinde tutulmalıdır.
(Örneğin, 15-25 0C ve % 65 nem gibi belirli koşullar sağlanmalıdır.) Özel
depolama koşulları (sıcaklık, nem) gerektiğinde, bu koşullar sağlanmalı ve
kontrol edilip izlenmelidir. (2-8 0C soğuk hava gibi.)
Karantina durumu için ayrı depo alanları ayrıldığında, bu alanlar açıkça
işaretlenmelidir ve giriş kısıtlanmalıdır.
Örnek alma işlemi depo içinde gerçekleştiriliyorsa, bu işlem bulaşmayı ya da
çapraz bulaşmayı önleyecek bir şekilde yapılmalıdır.
Yüksek derecede aktiviteye sahip materyal ve ürünler güvenli korunan alanlarda
saklanmalıdır.
Basılı ambalaj malzemeleri kritik ürün olarak kabul edilmeli; güvenli ve
korunan alanlarda saklanmasına özel dikkat harcanmalıdır.
55
Resim 2.2. Depo
2.5.3. Kalite Kontrol Alanları
Kalite kontrol alanları üretim alanlarından ayrılmalıdır. Bu gereklilik biyolojik
maddelerin, mikrobiyolojik maddelerin ve radyoizotopların kontrol edildiği laboratuvarlar
için önemlidir ve bunlar birbirinden de ayrı olmalıdır. Karışmaları ve çapraz bulaşmaları
önleyecek yeterli alan ayrılmalıdır. Örneklerin ve kayıtların saklanması için yeterli ve uygun
depolama alanı bulunmalıdır. Hassas cihazları titreşim, elektriksel etkileşim, nem gibi
etkilerden korumaya yönelik ayrı odaların kullanılması gerekebilir.
Resim 2.3. AR-GE
Resim 2.4. Kalite kontrol laboratuvarı
56
2.6. Ekipman
Resim 2.5. Üretim Ekipmanı
2.6.1. Bilgisayar Destekli Ekipman
Bilgisayarlar modern üretim proseslerinde çok çeşitli biçimlerde kullanılır, tartım, veri
kayıtları ve makinelerin kontrolleri vb.
Grafik 2.1. Üretim Prosesi Grafiği
ekipman
prosedür
Bilgisayar
Kontrol
Bilgisayarlı
Kullanım
Şema 2.2. Bilgisayarlı kullanım
57
Bilgisayarlarla çalışırken dikkat edilmesi gereken hususlar şunlardır:



Doğru program seçilmiş mi?
Doğru ürün belirlenmiş mi?
Tüm proses parametreleri doğru olarak girilmiş mi?
Veri Doğruluğu için:



Sistemin oluşturduğu verilerin doğruluğu
Proseste oluşabilecek hatalara karşı risk analizi
Oluşturulmuş verilerin bütünlüğünün korunması gözetilmelidir.
Veri Bütünlüğü için:
o
Yetkisiz değişikliklerden korumaYetkili değişikliklerin denetim izi
o
Sisteme giriş kontrolleri (şifre, parmak izi vb)
o
Veri yedekleme vb. kontrol sağlanmalıdır.
2.6.2. Kalite Kontrol Ekipmanı
Ölçüm, tartım, kayıt ve kontrol ekipmanları, uygun metotlara göre belirli aralıklarla
kalibre ve kontrol edilmelidir. Bu tip testlerin kayıtları saklanmalıdır.
Bozuk ekipman, olanaklıysa üretim ve kalite kontrol alanlarından uzaklaştırılmalı ya
da en azından cihazın bozuk olduğuna dair açık bir uyarı etiketi ile etiketlenmelidir.

Bir işletmede kalite kontrol laboratuvarında gerekli bazı ekipman şunlardır:



















Tartım cihazı
Santrifüj cihazı
Stabilite fırını
Kurutma etüvü
Vakumlu fırın
İletken ölçer
Dissolüsyon test cihazı
Gaz kromotografi
HPLC
Titratör
Kurutma kaybı cihazı
NIR
Partikül sayıcı
Fotometre
Friabilatör
Tablet sertlik cihazı
Tablet dağılma cihazı
Tap yoğunluk ölçme cihazı
UV-Vis.Spektrofotometre
58













Polarimetre
Halojen nem analiz cihazı
Viskotester
Su banyosu
Ultrasonik banyo
Elek analiz cihazı
Vakumlu döner buharlaştırıcı sistem
Dijital kumpas
Tablet sertlik cihazı
Saf su sistemi
Stabilite dolapları
Atomik absorbsiyon spektrometresi
In-proses kontrol (IPC) ekipmanı:
Resim 2. 6. Bazı test cihazları
59





















Tartım cihazı
Blister vakum test cihazı
Osmometre
Oksijen ölçüm cihazı
Friabilite cihazı
Tablet dağılma cihazı
Tablet test cihazı
Rölatif nem ölçer
UV-vis spektrofotometre
Blister vakum test cihazı
Halojen nem ölçer
Su miktarı ölçer
Dijital nem ve sıcaklık ölçer
Dijital kumpas
Ultrasonik temizleyici
Laminar akış
Kalibrasyon ağırlıkları
Dağılma cihazı
Titratör
Blister sızdırmazlık testi
Ambalaj kontrol ekipmanı






Tartım cihazı
Spektrofotometre
Bar-cod okuyucu
Mikrometre
Laminar akış
Dijital kumpas
2.6.3. İlaç Üretim Ekipmanı
Üretim ekipmanı kullanım amacına uygun bir şekilde tasarımlanmalı ve
yerleştirilmelidir. Ekipman ayrıntılı olarak yazılmış prosedürlere göre temizlenmeli ve kuru,
temiz koşullarda saklanmalıdır. Ekipmanlar hata ve bulaşma riskini önleyecek şekilde
yerleştirilmelidir. Ekipman bağlantıları ve tesisatları olabildiğince temiz alan dışında, bakım
ve onarım yapılabilecek şekilde yerleştirilmeli ve tasarımlanmalıdır. Ekipmanın bakımı
temiz alan içerisinde yapılmışsa, prosesin tekrarından önce alan temizlenmeli ve gereken
hallerde dezenfekte edilmelidir. Sterilizatörler, hava filtrasyon sistemleri, su işleme
sistemleri, damıtma cihazları da dahil olmak üzere tüm ekipman, planlanmış bakım ve
validasyona tabi tutulmalıdır. Bakım işlemlerinden sonra bu cihazların kullanımı, kalite
kontrol tarafından onaylanmalıdır. Su işleme ünitelerinin bakımı düzenli olarak yapılmalı ve
tasarımlanmış kapasitelerinin üzerinde çalıştırılmamalıdır. Su, mikroorganizmaların
üremesine engel olacak şekilde üretilmeli, saklanmalı ve dağılmalıdır.
60

Üretim ekipmanları:
















Termoreaktör
Etüv
Laklama kazanı
Tabletleme
Drajeleme kazanı
Ampul kontrol makinesi
Dolum kontrol makinesi
Yıkama kontrol makinesi
Otoklav
Sterilizasyon tüneli, sterilizatör
Fiziksel nicelik izleme sistemi
Hava üflemeli şişe yıkama makinesi
Homojenizatör
Üretim kazanı
Su damıtma cihazı
Kurutma fırını vb.
2.7. Sanitasyon
Sanitasyon hijyen ve sağlık koşulların oluşturulması ve devam ettirilmesi anlamında,
uygulamalı bir bilim dalıdır. Temizlikle eşdeğer tutulmamalıdır.
Temiz alanların sanitasyonu özellikle önemlidir. Bu alanlar kalite kontrol departmanı
tarafından onaylanmış yazılı bir programa bağlı sıklıkta ve iyi bir şekilde temizlenmelidir.
Dezenfektanların kullanılması durumunda birden fazla dezenfektan tipi kullanılmalıdır.
Seyreltilmiş çözeltiler önceden temizlenmiş kaplar içinde saklanmalı,eğer sterilize
edilmemişlerse uzun süre saklanmamalıdırlar. Ulaşılamayan yerlerde mikrobiyolojik
bulaşmayı azaltmak için temiz alanların gazlı dezenfeksiyonu (fumigasyon) yararlı olabilir.
İşlemler sırasında temiz alanlar planlı aralıklarla mikrobial sayım yapılarak izlenmelidir.
Sistem validasyonları, temizlik ve dezenfeksiyon gibi üretim dışı işlemler sonrasında da
izleme yapılması bazı durumlarda gerekebilir.
2.8. Proses
Sterilizasyon öncesi aşamalar da dahil olmak üzere, tüm proses basamaklarında
bulaşmayı en aza indirecek önlemler alınmalıdır. Aseptik prosesler ya da anlamlı
değişiklikler saptanmış aralıklarla (steril besi vasatı kullanılarak) valide edilmelidir.
Validasyonların yürütülecek işlemler için tehlike oluşturmamasına dikkat etmelidir. Temiz
alanlar içindeki etkinlikler en az düzeyde tutulmalıdır ve personelin hareketleri kontrollü ve
metodik olmalıdır. Ortam sıcaklığı ve nemi rahatsızlık yaratacak kadar yüksek olmamalıdır.
Son temizlik işlemlerinden sonra cihaz parçaları, kaplar ve ekipman tekrar bulaşmayacak
biçimde saklanmalıdır.
61
Kaplar ve ekipmanın yıkama, kurutma ve sterilizasyonu ile bunların kullanımı
arasındaki süreler olabildiğince kısa olmalıdır. Her ürün için azami bir proses süresi
belirlenmelidir. Ürünlerde sterilizasyon öncesi mikrobiyolojik bulaşma en az düzeyde
olmalıdır. Özellikle büyük hacimli enfüzyon sıvıları başta olmak üzere tüm çözeltiler,
olanaklıysa dolumun hemen öncesinde bir mikroorganizma tutucu filtreden süzülmelidir.
Aseptik çalışmanın yürütülmekte olduğu temiz alanda kullanılacak gerekli bileşenler, kaplar,
ekipman ya da herhangi bir materyal sterilize edilmelidir. Herhangi bir prosedürün
etkinliği ve anlamlı değişiklikler düzenli aralıklarla valide edilmelidir.
2.9. Sterilizasyon
Tüm sterilizasyon prosesleri valide edilmelidir. Uygulanan sterilizasyon metodu
Avrupa Farmakopesi ya da başka bir farmakopede yazılı değilse, basit bir sulu veya yağlı
çözelti için kullanılması durumu haricinde özel bir dikkat gösterilmelidir. Pratik ve olanaklı
durumlarda seçilecek metot, ısı sterilizasyonu olmalıdır. Herhangi bir sterilizasyon metodu
uygulanmadan önce, onun ürün için uygunluğu ve tüm noktalarda istenen etkinliği
gösterilmelidir. Bu işlem, planlanmış aralıklarla ve ekipmanda anlamlı değişiklikler
uygulandığı zaman tekrarlanmalıdır. Sonuçların kayıtları saklanmalıdır.
Etkin bir sterilizasyon için materyalin tamamı gereken işleme tabi tutulmalıdır.
Biyolojik indikatörler kullanıldığı durumda, bu indikatörlerden materyale mikrobiyal
bulaşma olmasını önleyecek kesin önlemler alınmalıdır.
Ürünleri ya da cihaz parçalarını taşıyan her bir sepet, tepsi ya da diğer taşıyıcılar,
mutlaka materyalin adını, seri numarasını ve sterilize edilip edilmediklerini açıkça
gösterecek şekilde etiketlenmelidir.
2.10. Steril Üretimin Tamamlanması
Ürün kapları uygun şekilde valide edilmiş metotlarla kapatılmalıdır. Uygun
prosedürlere göre alınan örneklerde kapama işleminin doğruluğu kontrol edilmelidir.
Vakum altında kapatılan kaplardan örnek alınmalı ve bu örneklerin, önceden
belirlenmiş uygun bir süre sonunda vakumu koruyup korumadıkları kontrol edilmelidir.
Doldurulmuş parenteral ürün kapları, tek tek optik kontrole tabi tutulmalıdır. Göz ile
kontrol yapıldığında, bu inceleme uygun ve kontrollü aydınlatma ve arka alan önünde
yapılmalıdır. Diğer optik kontrol metotları kullanıldığında proses valide edilmeli ve belirli
zaman aralıkları ile kullanılan ekipmanın performansı tayin edilmelidir.
62
2.11. Sterilite Kontrolü
Bitmiş ürüne uygulanan sterilite testi,

Sterilitenin güvence altına alınmasında kullanılan bir dizi kontrol önleminin
sonuncusu olarak algılanmalıdır.

Sterilite testi için alınan örnekler tüm seriyi temsil edebilmelidir.

Örnekler arasında özellikle en yüksek bulaşma riskine sahip olan bölümlerden
alınmış olanlar da bulunmalıdır.

Aseptik olarak dolumu yapılan ürünlerde, dolumun başlangıcında, sonunda ve
dolum işleminin belirgin olarak kesintiye uğramasından sonra da ürün
alınmalıdır.

Son kaplarında ısı ile sterilize edilen ürünler için, yükün en soğuk olması
beklenen bölümünden örnek alınmasına dikkat etmelidir.

Enjekte edilebilir ürünlerde Avrupa Farmakopesi’nin metoduna göre suda, ara
üründe ve bitmiş üründe endotoksin izlenmelidir.

Her ürün ipi için metot valide edilmelidir.

Büyük hacimli enfüzyon çözeltilerinde, bitmiş üründe, ruhsata esas bilgilerle
belirlenen diğer testlere ek olarak, suda ve yarı ürünlerde endotoksin her zaman
izlenmelidir.

Bir örneğin teste uygun olmadığının belirlenmesi durumunda nedeni
araştırılmalı ve gerektiğinde düzeltici önlemler alınmalıdır.
63
Steril İlaç Üretimi Yapmak
Steril İlaç Üretimi İçin Kişisel Hijyen Sağlamak
Galoş, temiz lastikli iş pantolonu ve gömleği, bone, maske, sıvı sabun, kağıt havlu,
dezenfektan, giysi dolabı, atlama bankosu, lavabo, eldiven, v tipi karıştırıcı, vcd, elek analiz
cihazı.
Öneriler
 Ayakkabılarınızla ikaz çizgisinin
ötesine kesinlikle geçmeyiniz.
 Giyerken ikaz çizgisinin gerisinde
kalınız.
 Dış giysinizi asınız
 İlaç üretim alanına girmeden önce
galoş
giyiniz.
 Ellerinizi dirseklere kadar sıvı
sabunla iyice ovarak yıkayınız
 Kağıt havluyla ıslaklık kalmayacak
şekilde kurulayınız.
 Ellerinizi yıkayınız.
 Temiz lastikli iş pantolonu ve gömleği
giyiniz.
 Giysinizi kontrol ediniz.
 Bone giyiniz ve maske takınız.
 Ellerinizi dezenfekte ediniz.
 Tartım, örnek alma, temizlik gibi
maddeler ile doğrudan temas
koşullarında hava beslemeli filtre
maske kullanılmalıdır.
 Gaz ya da buhar veren maddelerle
çalışıldığında filtreli tam yüz maskesi
kullanılmalıdır.
 Atlama bankosunu geçiniz.
 Üretim alanına geçiş ile ilgili her
talimata uyup uymadığınızı kontrol
ediniz.
 Yeni (ikinci) galoş giyiniz.
 Üretim alanını ya da kontrollü bir
alanı terk ederken aynı işlemlerin
tersini uygulayınız.
64
 Makine yüzeylerine temas anında
mutlaka eldiven giyiniz.
 Eldiven giyiniz.
 Dikkatle steril üretimi izleyiniz.
 Kontrollü alana girerek V tipi
karıştırıcının kumanda panosundaki
çalıştırma düğmesine basınız.
Resim 2.7: V Tipi Karıştırıcı
 Karıştırıcıyı kumanda panosu
üzerindeki kapama düğmesinden
kapatınız.
 Cihaz kullanım talimatlarına uyunuz.
 Örnek alarak partikül boyutu ve etken
maddenin çözünmesi kontrollerini
yapınız.
 Örnek alma işlemi için gerekli özeni
gösteriniz.
 Toz ya da granüllerin partikül boyutu
elek analiz cihazı kullanılarak
belirlenir.
 Gözlemlerinizi ve sonuçları rapor
haline getiriniz.
 Öğretmeninizin steril ilaç üretimi ile
ilgili VCD izletmesini takiben de bir
değerlendirme yapabilirsiniz.
 Gözlemlerinizi ve kontrol
sonuçlarınızı yansıtan rapor yazınız.
65
Değerlendirme Ölçütü
1.
Kontrollü alan giysinizi talimata uygun biçimde giydiniz mi?
2.
Karıştırıcı kullanımı ile ilgili olarak talimatlara uydunuz mu?
3.
Steril üretim sürecini izlediniz mi?
4.
Proses esnasında örnek aldınız mı?
5.
Aldığınız örneklerde partikül boyutu ve etken maddenin
çözünmesi kontrollerini yaptınız mı?
6.
Kontrol testleri sonuçlarını kaydettiniz mi?
7.
Sonuçları işlem sırasına göre rapor haline getirdiniz mi?
Evet
Hayır
DEĞERLENDİRME
Bu yeterlilik sırasında bilgi konularında veya uygulamada anlamadığınız veya beceri
kazanamadığınız konuları tekrar ediniz. Konuları arkadaşlarınızla tartışınız. Kendinizi yeterli
görüyorsanız diğer öğrenme faaliyetine geçiniz. Yetersiz olduğunuzu düşünüyorsanız
öğretmeninize danışınız.
66
ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME
ÖLÇME VE DEĞERLENDİRME
Aşağıdaki sorularda uygun seçeneği işaretleyiniz
1. Hava sınıflandırma sistemine göre bir metreküp havada izin verilen maksimum canlı
organizma sayısı 100’den az olan temiz alan hangisidir?
A) A Sınıfı Temiz Alan
B) B Sınıfı Temiz Alan
C) C sınıfı Temiz Alan
D) D sınıfı Temiz Alan
E) E sınıfı Temiz Alan
2. Aşağıdakilerden hangisi kalite kontrol ekipmanı değildir?
A) Titratör
B) HPLC
C) Drajeleme kazanı
D) Santrifüj cihazı
E) Blister vakum test cihazı
3. Hijyen ve sağlık koşullarının oluşturulması ve sürdürülmesi anlamında uygulamalı bilim
dalının adı hangisidir?
A) Sanitasyon
B) İyi Üretim Uygulamaları
C)Hijyen
D) Sterilizasyon
E)Proses
4. İlaç üretim tesislerinde depolanması gerekebilecek materyal ve ürünlerin kapsamına
girmeyen hangisidir?
A)Hammadde
B) Ambalaj malzemeleri
C) Yarı ürün
D) Bitmiş ürün
E) Standart operasyon prosedürleri
Aşağıdaki ifadelerden doğru olanın başına “D”, yanlış olanın başına “Y” yazınız
5. ( )Temiz alanlarda özellikle aseptik işlemler sırasında çok sayıda personel bulunmalıdır.
6. ( ) Aseptik preparatların başlangıç maddeleri üretim sırasında steril olarak filtre
edilecekse E sınıfı bir ortamda işlem görebilirler .
7. ( )Değişik ilaç üretim işlemleri için öngörülen minumum hava kaliteleri farklıdır.
67
Aşağıdaki boşlukları doldurunuz.
8. Steril alanlarda partikül, nem, sıcaklık ve ………………… parametreleri cihazlarla kalite
sorumluları tarafından sürekli izlenmelidir.
9. İlaç tesislerinde çalışan personelin ………………….eğitimi büyük önem taşır.
10.İlaç üretim tesislerinin çevre düzenlemesi materyal ya da ürüne olabilecek
……………………..riskini en az düzeye indirecek şekilde yapılmalıdır.
DEĞERLENDİRME
Yukarıdaki teste verdiğiniz cevapları, cevap anahtarı ile karşılaştırınız. Eksik
konularınız varsa, bu eksikliğin neden kaynaklandığını düşünerek arkadaşlarınızla tartışınız.
Öğretmeninize danışarak, tekrar bilgi konularına dönüp eksiklerinizi gideriniz.
68
MODÜL DEĞERLENDİRME
Aşağıdaki ifadelerin başına doğru (D) ya da yanlış (Y) yazarak soruları
yanıtlayınız.
1.( ) Kaliteli ve steril ilaç üretimi için GMP standartlarına uymak zorunludur.
2.( )Temiz alanlarda tüm yüzeyler düzgün, geçirgen ve çatlak olmayan biçimde olmalıdır.
3.( ) Bir ilacın sistematik bir döngüde bir dozajdan emilim oranı ve miktarı o ilacın
tanımıdır.
4.( )Blisterler, sekonder ambalaj malzemesidir.
5.( ) Tüm proses süresince bütün materyaller, ekipman ve odalar etiketlenmelidir.
6.( ) Çapraz bulaşma, bir ürüne toz ya da materyal kalıntılarının bulaşmasıdır.
7.( ). Çapraz bulaşma riskini ortadan kaldırmanın en iyi yolu, her ürün için ayrı bir üretim
alanı ayırmaktır.
8.( ) Prosesin beklenen sonuçlara ulaşacağının doğrulanmasına kalibrasyon denir.
9.( ) Bitmiş ürünler, serbest bırakılıncaya kadar belirli koşullarda karantinada tutulmalıdır.
10.( ) Kalite kontrol uygulamaları GMP’nin bir parçasıdır.
11.(
) Kaplar ve ekipmanın yıkama, kuruma ve sterilizasyonu ile bunların kullanımı
arasında süreler olabildiğince uzun olmalıdır.
12.( )Bitmiş ürüne uygulanan sterilite testi, sterilitenin güvence altına alınmasının ilk
adımıdır.
DEĞERLENDİRME
Bu yeterlilik sırasında bilgi konularında veya uygulamada anlamadığınız veya beceri
kazanamadığınız konuları tekrar ediniz. Konuları arkadaşlarınızla tartışınız. Kendinizi yeterli
görüyorsanız diğer modüle geçiniz. Yetersiz olduğunuzu düşünüyorsanız öğretmeninize
danışınız.
69
CEVAP ANAHTARLARI
CEVAP ANAHTARLARI
ÖĞRENME FAALİYETİ-1’İN CEVAP ANAHTARI
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
D
B
B
C
D
D
Y
121
GMP
KALİTE
KONTROL
ÖĞRENME FAALİYETİ-2’NİN CEVAP ANAHTARI
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
C
C
A
E
Y
Y
D
BASINÇ
GMP
BULAŞMA
MODÜL DEĞERLENDİRME
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
D
D
Y
Y
D
D
D
Y
D
D
Y
Y
70
KAYNAKÇA
KAYNAKÇA





EUROPEAN COMMISSION, GMP Kılavuzu (EU Guidelines to Good
Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use),
Brussel, 2008
AKALIN Kemalettin, Farmasötik Ürünlerin İyi İmalat Uygulamalarına
İlişkin Kılavuzun Çevirisi, Ankara, 1994
BARTHEL Thomas, Uwe FRIZSCHE, Peter SCHWARS, The
Pharmaceutical Technician (Basic Knowledge and GMP Training for
Employees in Pharmaceutical Companies) Almancadan İngilizceye Çeviri,
HOOPER Raymond G., Editio Cantor Verlag, Germany, 2003
MCCORMICH Kate, Quality Book, Butterworth , Heinemann , 2002
AGUN Ufuk, GAMP 5-PAT İlişkisi Sunumu, Pharmavision, 2008
71

kimya teknolojisi iyi üretim uygulamaları (gmp)

Transkript

Benzer belgeler

Kalite`de büyük ödül Bilim İlaç`ın

1.1 Kalitenin Öncüleri - Endüstri Mühendisliği Bölümü

Sektör Toplantıları Neticesinde Başbakan ve Ekonomi Koordinasyon

Program

Yeni bir iş kolu: Profesyonel kobaylık

SOP KF - Academy Anatolia