Endokrinoloji ve Metabolizma Plazma

Endokrinoloji ve Metabolizma
Clinical Chemistry 56:1; 34–43 (2010)
Plazma Adiponektin ve Leptin Konsantrasyonları ile Prostat Kanseri Riski ve Sağkalım:
25 Yıllık Prospektif Çalışma
A 25-Year Prospective Study of Plasma Adiponectin and Leptin Concentrations and
Prostate Cancer Risk and Survival
Haojie Li,1 Meir J. Stampfer,2,3,4,5 Lorelei Mucci,2,3,4 Nader Rifai,6 Weiliang Qiu,2,3
Tobias Kurth,3,4,7 and Jing Ma2,3*
GİRİŞ:
Adipositokinler; adipozite ve ölümcül prostat
kanseri sonuçları arasındaki ilişkiye aracılık edebilir.
METHOD : Hekim
Sağlığı Çalışmasında (Physicians’
Health Study), biz prospektif olarak prediagnostik
plazma adiponektin ve leptin konsantrasyonlarıyla
prostat kanseri (1982-2000 yılları arasında teşhis
edilmiş 654 vaka ve benzer yaşta olan 644 kontrol)
geliştirme riski arasındaki ilişkiyi ve 2007 yılına
kadar vakalar arasındaki prostat kanserinden ölüm
riskini inceledik.
SONUÇLAR:
Adiponektin
konsantrasyonları
bütünüyle prostat kanseri riski ile ilişkili değildi.
Ancak, daha yüksek adiponektin konsantrasyonlarına
sahip erkeklerin, yüksek dereceli veya ölümcül
kansere (metastatik veya ölümcül hastalığa)
yakalanma riski daha azdı. Ölümcül kanser için en
yüksek ve en düşük quintil (grubun beşte birlik kısmı)
karşılaştırıldığında rölatif risk (% 95 Güven aralığı)
0.25 ‘di (% 95 Güven aralığı: 0,07- 0,87; Ptrend =
0.02). Tüm vakalar arasında,
daha yüksek
adiponektin konsantrasyonları vücut kitle indeksi
(VKİ ), plazma C- peptid (insülin sekresyonun bir
markerı), leptin, tümör derecesi ve klinik evreden
bağımsız olarak prostat kanserine spesifik mortaliteyi
[risk oranı (HR): 0,39 ; % 95 Güven aralığı: 0,170,85; Ptrend = 0.02] öngörebildi. Bu ilişki esas olarak
~ 25 kg/m2 Vücut Kitle İndeksli erkekler arasında
belirgindi (HR Q5 vs Q1= 0,10; % 95 Güven aralığı
0,01- 0,78; Ptrend = 0.02) ama normal ağırlıklı erkekler
arasında belirgin değildi. (Ptrend = 0,51) Leptin
konsantrasyonlarının VKİ ile korelasyonu (r = 0.58,
p<0,001) adiponektinden daha güçlü (r = -0,17,
P<0.001) olmasına rağmen, leptin prostat kanseri
riski veya mortalitesi ile ilişkili değildi.
Yüksek prediagnostik adiponektin
konsantrasyonlarına sahip (ama leptin değil)
erkeklerin yüksek dereceli prostat kanseri geliştirme
SONUÇLAR:
1
2
GlaxoSmithKline R&D, Worldwide Epidemiology (Oncology), Collegeville, PA; Channing
3
Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA; Harvard
4
5
Medical School, Boston, MA; Departments of Epidemiology and Nutrition, Harvard School
6
of Public Health, Boston, MA; Department of Laboratory Medicine, Children’s Hospital, Harvard
7
Medical School, Boston, MA; Division of Preventive Medicine, Department of Medicine, Brigham and
Women’s Hospital, Boston, MA.
* Address correspondence to this author at: 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115. Fax 617–5252008; e-mail [email protected].
34
riskinin ve akabinde kanserden ölme riskinin daha
düşük olmasını predispoze etmesi obezite ve kötü
prostat kanseri sonucu arasında mekanistik bir
bağlantıyı düşündürür.
© 2009 American Association for Clinical Chemistry
________________________________________________________
Prostat kanserli hastalarda; adipozite, biyokimyasal
progresyon, metastaz riski ve artmış ölümcül sonuçlar
riskiyle ilişkilidir (1,2), ancak altta yatan
mekanizmalar yeterince anlaşılmamıştır. Bu etkilere
adiponektin ve leptin gibi adipositokinlerin aracılık
edilebileceği öne sürülmüştür (3– 6). Plazmada bolca
mevcut olan adiponektin sadece yağ dokusu
tarafından üretilir ve adipozitenin derecesiyle ters
ilişkilidir (7). Adiponektin; AMP ile-aktive protein
kinazı (AMPK)7 aktive eder, yağ asiti oksidasyonunu
uyarır,
insülin
duyarlılığını
ve
glukoz
metabolizmasını artırır (8), anjiyogenez ve
inflamasyonun direk endojen inhibitörü olarak görev
yapar (9– 11) ve kanser invazizasyonunu azaltır(12).
Buna
zıt
olarak,
leptinin
dolaşımdaki
konsantrasyonları yakından ve direk olarak adipozite
ile ilişkilidir ve leptinin biyolojik etkileri, genel
olarak
adiponektininkine
zıttır (13). Hem
adiponektin ve hemde leptinin izoformları androjenbağımlı ve androjen bağımsız prostat kanseri hücre
tipleri ve insan prostat kanseri tümör dokularında
eksprese edilir (14–16). Ayrıca, adiponektin
fizyolojik konsantrasyonlarda in vitro hem androjenbağımlı ve hem de androjen- bağımsız prostat kanser
hücresi büyümesini inhibe eder (17); leptin ise
spesifik olarak androjen-bağımsız DU145 ve PC-3
prostat kanser hücrelerinin çoğalmasını uyarır ama
androjen
bağımlı
LNCaP-FGC
hücrelerinin
çoğalmasını uyarmaz (14). Dolaşımdaki adiponektin
ve leptin ile prostat kanseri ilişkili epidemiyolojik
veriler sınırlı ve tutarsızdır.
Received July 13, 2009; accepted September 23, 2009.
Previously published online at DOI: 10.1373/clinchem.2009.133272
7
Nonstandard abbreviations: AMPK, AMP-activated protein kinase; BMI, body mass index; HR,
hazard ratio; IGF, insulinlike growth factor; Q5, highest quintile; Q1, lowest quintile; RR, relative risk.
Adiponektin ve Prostat Kanser Riski ve Sağkalım
Prostat kanseri hastalarında sağlıklı erkeklere göre
anlamlı derecede daha düşük plazma adiponektin
konsantrasyonları bulundu (4) ve prostat kanseri
hastaları arasında daha yüksek dereceli tümörü
olanlar (Gleason skoru ≥ 8) ya da ileri klinik
evrelilerde (ekstraprostatik kanser) adiponektin
konsantrasyonları daha düşük olma eğilimindeydi (3).
Son zamanlarda yapılmış küçük bir prospektif
çalışmada Baillargeon ve ark. adiponektinin
prediagnostik konsantrasyonlarıyla ve genel prostat
riski (n = 125 vaka) arasında anlamlı bir ilişki
olmadığını buldu (18). Stattin ve ark. prospektif
Kuzey İsveç Sağlık ve Hastalık kohortunda plazma
leptin konsantrasyonları ve prostat kanseri riski
arasında anlamlı bir ilişkiyi rapor ettiler (19). Ancak,
farklı bir kohortun sonraki bir çalışmasında, aynı
araştırma grubu prostat kanseri ile leptin arasında
hiçbir ilişki
bulmadı (20). Ne Baillargeon ve
arkadaşlarının çalışması ne de diğer 3 retrospektif
çalışma leptin için herhangi bir önemli ilişki bulmadı
(5, 18, 21). Vücut kitle indeksi (VKİ) ve prostat
kanseri riski arasında zayıf bağlantı olması veya
bağlantı olmaması nedeniyle böyle anlamsız bulgular
beklenebilir. Ancak, prostat kanseri metastazı ve
ölümcül sonuçların bu adipositokinlerin rolüyle
ilişkisi henüz değerlendirilmemiştir. Obezite ve
prostat kanseri mortalitesi arasındaki yakın bağlantı
göz önüne alındığında,
adipositten türeyen
sitokinlerin prostat kanserinin ilerlemesinde ve
ölümcül sonucun gelişmesinde rol alabildiği
hipotezini kurduk.
Biz bu nedenle hekim sağlığı çalışmasında
kümelenmiş bir vaka kontrol çalışmada dolaşımdaki
bazal adiponektin ve leptin konsantrasyonlarının
prostat kanseri geliştirme riskiyle ilişkisini inceledik.
Katılımcılar arasında takip sırasında prostat kanseri
tanısı almış kişiler arasında adiponektin ve leptinin
prediagnostik plazma konsantrasyonlarının sonraki
kanserden
ölme
risklerini
tahmin
ettirip
ettiremeyeceğini değerlendirdik.
Material ve Method
ÇALIŞMA POPULASYONU
Hekim Sağlığı Çalışmasında, yaşları 40-84 arasında
22071 ABD’li sağlıklı erkek doktorlar arasında
aspirinin ve β- karotenin kanser ve kardiyovasküler
hastalıklar üzerinde etkilerinin randomize bir
çalışması 1982 yılında başladı ve takip ile devam
etti. Araştırma protokolü; Brigham ve Kadın
Hastanesinde İnsan Konuları Komitesi tarafından
kabul edildi, ve tüm katılımcılardan yazılı onay alındı.
Geçirilmiş miyokard infraktüsü, inme, geçici
iskemik atak, kararsız angina veya kanser
(nonmelanom cilt kanseri hariç) öyküsü olanlar veya
mevcut karaciğer veya böbrek hastalığı, peptik ülser,
gutu olanlar veya trombosit- aktifleştirici madde,
vitamin A veya β-karoten desteği alan erkekler
çalışmadan çıkarıldı. Araştırmaya katılanlardan boy,
kilo, diyabeti olup olmadığı gibi temel bilgiler anket
yoluyla alındı. Randomizasyondan önce, 1982
yılında, 14916 erkekden (% 68) kan örneği alındı.
Tıbbi bilgileri almak için ek anketler 6. ve 12. ayda
ve ondan sonra yıllık olarak postalandı. Çalışma
araştırmacıları anket ve ölçüm bilgilerinden habersiz
katılımcıların prostat kanseri raporlarını doğruladı ve
tümör Gleason skorunu (Gleason 2-6, 7 veya 8-10)
ve TNM (tümör, düğüm, metastaz) sınıflandırma
sistemini(T1/T2/N0/M0,T3/T4/N0/M0ve TX/N1/M1)
kullanarak klinik evreyi
belirlemek amacıyla
teşhisdeki tıbbi kayıtları
ve patolojik raporları
incelediler. Ölüm nedenleri tıbbi kayıtlar, ölüm
belgeleri ve katılımcının ailelerinden elde edilen
bilgiler kullanılarak ‘End Points Committee’
tarafından belirlendi. 2007’e kadar morbidite ve
mortalite için takip % 97 oranında tamamdı. Tanı
anında adiponektinin metastatik kanser riskiyle
ilişkisi (TX/N1 / M1; n = 22) ve sonrasındaki takipte
ölümcül prostat kanseriyle (n = 96) ilişkisinin benzer
olması nedeniyle ve bu grupların her birinin örnek
hacmi rölatif olarak küçük olması nedeniyle bu
kategorileri kombine
biçimde’’ ölümcül prostat
kanseri sonuçları’’ şeklinde rapor ettik.
Çalışmadaki vakalar kan örneği alınıp sonradan
1982-2000 yılları arasında prostat kanseri tanısı
konanlardan alındı. Her vaka için 1 kontrol kanı veren
prostatektomi yapılmamışlardan ve tanıda hasta
tarafından bildirilen prostat kanseri olmayanlardan
random olarak seçildi. Kontroller yaş benzerliğine
göre vakalarla eşleştirildi (uygun olduğunda ± 1 yıl
veya yaşlı erkekler için ± 5 yıla kadar)
ADİPONEKTİNİN LABORATUVAR DEĞERLENDİRMESİ
Plazma adiponektin ve leptin konsantrasyonları
yarışmalı RIA yöntemi (LINCO Araştırması) ile
ölçüldü. 1 yıllık bir sürede 2 adiponektin ölçümü
arasında BMI-ayarlı sınıf içi korelasyonun yüksek
(r = 0,84, % 95 CI 0,65-0,94) olduğunu daha önce
gösterdik (23) bu tek bir kan örneğinden ölçülen
adiponektinin makul doğru ve uzun bir periyod
boyunca istikrarlı olduğunu ve büyük ölçüde taşıma
koşullarından etkilenmediğini gösterir. Vaka örnekleri
ve kontroller randomize olarak vaka durumu
bilinmeyerek laboratuvar personelince analiz edildi.
Adiponektin konsantrasyonları 1982-2000 dönemi
arasında prostat kanseri tanısı konmuş 620 erkekde
ve 599 kontrolde başarıyla ölçüldü. Gizli paralel
kalite kontrol örnekleri için medyan bireylerarası
varyasyon katsayısı % 11’idi. 649 prostat kanserli
hasta ve 635 kontrolün leptin konsantrasyonları
mevcuttu. Gizli paralel kalite kontrol örnekleri için
medyan bireylerarası varyasyon katsayısı % 5 idi.
Bunlardan 416 vaka ve 402 kontrolün prostat
spesifik antijen konsantrasyonlarını daha önce
ölçmüştük.
Clinical Chemistry 56:1 (2010) 35
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Biz vaka ve kontroller arasındaki bazal özellikleri
karşılaştırdık. Biz adiponektin, leptin ve prostat
kanseri
özgül
androjenin
plazma
konsantrasyonlarının farklılıklarını değerlendirmek
için parametrik olmayan Wilcoxon rank sum testini
kullandık, çünkü bu testlerin tüm verileri normal
olarak dağılmamıştı ve sürekli değişkenler için
genelleştirilmiş lineer modeller değildi. Kondisyonal
lojistik regresyon modellerini, hesaplanmış Odds
oranlarını ve % 95 CI (Güven Aralığını) kullanarak
dolaşımdaki adiponektin, leptin konsantrasyonları ile
prostat kanseri riski arasındaki ilişkiyi grupları
karşılaştırarak inceledik. Daha sonra metastazı
olanlar ya da prostat kanserinden ölenler (ölümcül
prostat kanseri) için ve tanıda klinik evreye
(T1/T2/N0/M0, T3/T4/N0/M0 ve TX/N1/ M1) ve
dereceye (Gleason 2-6, 7 veya 8 -10) göre analizler
yaptık. Bu alt grup analizlerinde, derecesi bilinmeyen
14 erkeği ve evresi bilinmeyen 63 erkeği çalışmadan
çıkardık.
Tüm olgular arasında (Quintile olarak) prostat
kanseri ölümünün adiponektin veya leptinle ilişkisini
değerlendirmek için ‘’Cox oransal risk modelleri
‘’kullanarak % 95 Güven aralığını ve risk oranlarını
(HR) hesapladık. Plazma adiponektin veya leptin
konsantrasyonlarının trendi için tüm testler kontroller
arasında grupların medyan konsantrasyonları
kullanılarak yapılmıştır. Ayrıca, takip süresinde
tabakalandırılmış analizler yaptık. (1990’dan önce ya
da sonra tanı konmuş; yani prostat kanseri dönemine
özgü androjen ölçümünden önce veya sonra)
Ayrıca, adiponektin veya leptinin prostat
kanseriyle ilişkisinin VKİ, C-peptidin plazma
konsantrasyonları (insülin üretimini yansıtır) ve
insulin benzeri büyüme faktör sisteminin major
komponentlerinden bağımsız olup olmadığını ve
yaşla veya VKİ ile değişip değişmediğini inceledik.
VKİ’nin adiponektin veya leptinle potansiyel
etkileşiminin istatistiksel anlamlılığını veya 2
biyomarkır arasındaki etkileşimi test etmek için
modellerin çapraz ürün terimli ve çapraz ürün
terimsiz analizini yaptık ve olabilirlik oranı testi
yaptık.
Plazma
adiponektin
veya
leptin
konsantrasyonları ve prostat kanseri riski arasında
ilişkilerin bazaldeki latent hastalıktan
etkilenip
etkilenmediğini değerlendirmek için ekarte edilen
vakalardan (yuvalanmış-vaka kontrol analizi için) ve
kan alındıktan sonra izlemin ilk 5 yıl içinde olan
tüm ölümlerden (prostat spesifik mortalite analizi
için) sonra sekonder analizlerini yaptık. Ayrıca
randomize çalışmalarda adiponektin veya leptinin
prostat kanseri ile ilişkilerinin β-karoten ve aspirin
tedavisiyle değişip değişmediğini inceledik. Tüm
istatistiksel analizler 2-yönlü 0.05 anlamlılık derecesi
ile SAS (version 9.1.3; SAS Institute) ile hesaplandı.
36 Clinical Chemistry 56:1 (2010)
Sonuçlar
Vaka ve kontroller arasındaki bazal özellikler Tablo
1'de gösterilmektedir. Kontroller arasında bazal
plazma adiponektin konsantrasyonları BMI (yaşayarlı Spearman korelasyonu r = -0,17, P = 0.0001),
C-peptit plazma konsantrasyonları (r = -0,23,
P <0.0001), leptin (r = 0,13, P = 0.0016) ve IGF
bağlayıcı protein 3 (r = -0,11, P = 0.01) ile ters
korelasyondaydı ancak IGF-I ile ters korelasyonlu
değildi. Plazma leptin konsantrasyonlarının
VKİ
(r = 0.58, P <0.0001) ve C-peptid (r = 0.34,
P <0.0001) ile korelasyonu adiponektin ile ters
yönde olmasına rağmen çok daha fazla güçlüydü,.
Leptin konsantrasyonları IGF ile korele değildi.
Biz plazma adiponektin konsantrasyonlarının
prostat kanseri riskiyle ilişkisini incelemek için ilk
olarak koşullu lojistik regresyon analizini kullandık
ve risk bulmadık. Ancak, daha yüksek adiponektin
konsantrasyonları olan erkekler yüksek dereceli
tümörlere (Gleason skoru ≥.8) veya ölümcül kansere
yakalanma riskine daha az sahiptiler. Plazma
adiponektin konsantrasyonlarının en yüksek (Q5)
quintili (grubun beşte birlik kısmı) ve en düşük (Q1)
quintili karşılaştırıldığında, rölatif riskler (RR Q5 Q1,
% 95 CI) yüksek dereceli tümörler için 0,49 (% 95
CI, 0,20-1,22; Ptrend = 0,25) , ölümcül prostat kanseri
için 0.25 idi. (% 95 CI, 0,07-0,87; Ptrend = 0.02)
(Tablo 2).
VKİ ve C-peptit plazma konsantrasyonları
(RR Q5 - Q1 = 0,23, % 95 CI, 0,06-0,83; Ptrend = 0,08)
düzeltme sonrasında yüksek dereceli hastalıklarla
ilişkileri daha güçlü oldu.. Ancak, VKİ ve C-peptit
konsantrasyonları için düzeltme yapılması ölümcül
prostat kanseri ile ilişkilerini (RR Q5 Q1 = 0,61, % 95
CI, 0,12 - 2,99; Ptrend = 0,44) önemli derecede
zayıflattı; bu adiponektinin obezite ve ölümcül
prostat kanseri arasındaki bağlantının bir aracı olarak
görev yaptığını öne sürer. Plazma adiponektin
konsantrasyonları ölümcül olmayan prostat kanseri
riski ile anlamlı olarak ilişkili değildi. Takipin ilk 5
yılı içinde tanı alan vakaların çıkarılması azalmış
istatistiksel gücü yansıtan
(RR Q5 Q1 = 0.35, %95
CI, 0,09-1,36; Ptrend = 0.07) genişletilmiş güven aralığı
hariç ölümcül prostat kanseri sonuçlarını maddesel
olarak değiştirmedi.
Adiponektinin aksine, prediagnostik plazma
leptin konsantrasyonları prostat kanseri riski(öldürücü
veya öldürücü olmayan) ile VKİ ve C-peptid
konsantrasyonları için düzeltme yapılıp veya
yapılmaksızın ilişkili değildi (Tablo 2). Biz VKİ ile
adiponektin veya leptin arasında veya 2 biyomarkırın
prostat kanseriyle ilişkisinde anlamlı bir etkileşim
bulmadık. Takipin 25 yılı içinde prostat kanser tanısı
konmuş erkekler arasında adiponektinin en yüksek
quintilindekiler (% 9) en düşüklere (21%) göre
teşhisden sonra yarıdan daha az ölümcül hastalık
geliştirme olasılığına sahiptiler. (Tablo 3).
Adiponektin ve Prostat Kanser Riski ve Sağkalım
Table 1. Baseline characteristics among prostate cancer (PCa) cases and controls.
Cases (n = 654)
Age at study enrollment, years a,b
Diabetes, n (%)
Controls (n = 644)
59.0 (8.2)
10 (1.5)
58.6 (7.9)
6 (0.9)
Smoking status, n (%) a
Current smoker
Past smoker
Age at diagnosis,
years b
Interval from baseline to diagnosis, years
BMI,
kg/m2b
BMI 25–29.9, n (% )
BMI 30+, n (% )
Baseline
PSA, c
ng/mL, median (10th–90th percentile)
PSA ~4, n (% )
58 (8.9)
54 (8.4)
279 (42.7)
276 (42.9)
68.6 (7.2)
—
9.8 (0.1–17.8)
—
24.6 (2.4)
24.7 (2.5)
244 (37.3)
245 (38.0)
19 (2.9)
19 (3.0)
2.7 (1.0–14.4)
1.1 (0.4–3.5)
158 (38.0)
PSA 10, n (% )
64 (15.4)
~
PSA c at diagnosis, ng/mL, median (10th–90th percentile)
33 (8.2)
3 (0.8)
8.7 (4.0–35.4)
—
PSA 4, n (% )
390 (90.1)
—
PSA ~10, n (% )
188 (43.4)
—
240 (37.9)
—
~
Tumor grade at diagnosis, n (% )
Gleason 2–6/well differentiated
Gleason 7/moderately differentiated
266 (42.0)
—
Gleason 8–10/poorly differentiated
127 (20.1)
—
Unknown
Clinical stage at
21
diagnosis, d
—
n (%)
T1/T2/N0/M0
445 (75.3)
—
T3/T4/N0/M0
112 (19.0)
—
34 (5.7)
—
TX/N1/M1
Unknown
63
Metastases or PCa-specific death by 2007, n (%)
Plasma
concentration, e
118 (18.0)
—
—
median (10th–90th)
Adiponectin, mg/L
6.2 (2.6–12.7)
6.4 (2.8–13.1)
Leptin, jtg/L
5.5 (2.4–13.4)
5.5 (2.3–14.1)
Matching factors.
Mean (SD).
c Baseline PSA available for 416 cases and 402 controls; PSA at diagnosis available for 433 cases.
d American Joint Committee on Cancer TNM (tumor, node, metastasis) classification system.
e Adiponectin concentrations were available for 620 cases and 599 controls; leptin concentrations were available for 649 cases and 635 controls
a
b
Cox orantılı risk regresyon modeli kullanılarak,
prediagnostik adiponektin konsantrasyonları ve
prostat kanseri özgü mortalite arasında anlamlı bir
ters doz yanıt ilişkisi bulduk. (Şekil 1) Teşhisdeki
yaş, bazal VKİ, plazma C- peptid konsantrasyonları,
37 Clinical Chemistry 56:1 (2010)
teşhisdeki klinik evre ve tümör derecesi kontrol
edildikten sonra çok değişkenli bir modelde, orantılı
HR (risk oranı) 0,35 ‘di. (% 95 GA, 0,14-0,89,Ptrend =
0.03) (Tablo 4). Kan alındıktan sonra ilk 5 yıl içinde
herhangi bir sebeple ölen erkekler çıkarıldığında ilişki
Table 2. RR and 95% CI of prostate cancer (PCa) according to quintile of baseline concentrations of plasma
adiponectin and leptin.a
Quintile categories according to baseline plasma adiponectin concentration
1
(Reference)
Adiponectin concentration, median (range), mg/L b
2.8 (0.3–3.8)
2
3
4.7 (3.9–5.5)
6.4 (5.6–7.2)
4
8.6 (7.3–10.4)
5
P,
trend
13.1 (10.5–31.9)
Overall PCa (599 cases and 599 controls)
No. of cases/controls
131/119
116/120
116/120
140/120
Simple model
1.00
0.86 (0.59–1.26)
0.85 (0.58–1.25)
1.04 (0.73–1.49)
0.69 (0.47–1.03) 0.18
1.00
0.82 (0.53–1.27)
1.00 (0.66–1.53)
1.13 (0.75–1.69)
0.73 (0.46–1.14) 0.38
Simple model
+
BMI
+
C-peptide
96/120
High-grade PCa c (115 cases and 115 controls)
No. of cases/controls
27/20
21/18
20/31
30/22
Simple model
1.00
0.83 (0.32–2.11)
0.47 (0.20–1.10)
0.95 (0.42–2.16)
0.49 (0.20–1.22) 0.25
1.00
0.29 (0.08–1.06)
0.23 (0.07–0.72)
0.37 (0.12–1.16)
0.23 (0.06–0.83) 0.08
Simple model
+
BMI
+
C-peptide
17/24
Lethal PCa (117 cases and 117 controls)
c
No. of cases/controls
29/23
Simple model
1.00
Simple model
+
BMI
+
C-peptide
Leptin, median concentration (range),
pg/L b
26/23
24/20
28/32
0.69 (0.27–1.76)
0.70 (0.24–2.03)
0.53 (0.21–1.32)
0.69 (0.24–1.98)
1.00
0.77 (0.26–2.26)
0.97 (0.26–3.53)
2.3 (0.8–3.2)
3.9 (3.3–4.6)
5.5 (4.7–6.5)
128/127
129/127
8.0 (6.6–10.0)
10/19
0.25 (0.07–0.87) 0.02
0.61 (0.12–2.99) 0.44
14.1 (10.1–50.6)
Overall PCa (635 cases and 635 controls)
No. of cases/controls
121/127
Simple model
Simple model
+
BMI
+
C-peptide
131/127
126/127
1.00
1.06 (0.74–1.52)
1.07 (0.75–1.54)
1.09 (0.76–1.56)
1.05 (0.73–1.51) 0.90
1.00
1.00 (0.67–1.49)
1.07 (0.70–1.64)
1.10 (0.71–1.71)
1.06 (0.65–1.72)
0.8
High-grade PCa c (124 cases and 124 controls)
No. of cases/controls
23/26
24/28
20/27
29/23
Simple model
1.00
1.02 (0.46–2.22)
0.83 (0.37–1.85)
1.58 (0.68–3.68)
1.74 (0.76–4.00) 0.12
1.00
0.76 (0.30–1.89)
0.52 (0.19–1.46)
1.04 (0.36–3.02)
1.29 (0.44–3.80) 0.34
Simple model
+
BMI
+
C-peptide
28/20
Lethal PCa c (121 cases and 121 controls)
No. of cases/controls
24/26
26/30
25/24
23/25
Simple model
1.00
0.96 (0.43–2.14)
1.22 (0.54–2.77)
0.99 (0.44–2.26)
1.69 (0.67–4.23) 0.24
1.00
0.66 (0.25–1.74)
0.58 (0.19–1.79)
0.41 (0.12–1.45)
0.94 (0.25–3.51) 0.81
Simple model
a
b
c
+
BMI
+
C-peptide
23/16
All analyses were performed using conditional logistic regression models adjusting for matching factors (age and smoking status at baseline); P values for trend were
calculated using median of quintiles as a continuous variable.
Medians and range calculated among controls only.
Clinical stage for cases was determined on the basis of TNM (tumor, node, metastasis) staging. High-grade PCa included cases with poorly differentiated or Gleason 8–10
tumor. Cases with unknown stage and grade (and matched controls) were excluded from subgroup analyses. Metastatic/fatal PCa included patients with T4/N1/M1 PCa
at diagnosis and those who developed metastases or death due to PCa during the follow-up.
benzer
kaldı.Buna
karşın,
plazma
leptin
konsantrasyonları prostat kanserine özgü mortaliteyi
öngörmedi. (Tablo 4).
Biz prediagnostik adiponektin konsantrasyonları
ve tanı sonrası ölümcül prostat kanserine ilerleme
arasında ters eğilim bulduk ,bunun özellikle aşırı
kilolu veya obez erkekler ( BMI ≥25 kg/m2) arasında
belirgin olduğu bulunmuştur; bu grup içinde, en
düşük quintil ve en yüksek quintil arasında HR (Risk
oranı) 1,00 (referans), 0,56, 0,71, 0,72 ve 0,10 idi. (%
95 CI 0,01-0,78, Ptrend = 0.02) Normal ağırlıklılar
arasında
(VKİ
<25
m2/kg)
adiponektin
konsantrasyonları prostat kanseri mortalitesi ile
anlamlı olarak ilişkili değildi (HRQ5-Q1 = 1.00
(referans), 1,44, 0,87, 0,95 ve 0,86, % 95 CI 0,312,38, Ptrend = 0,51). Etkileşim için formal bir test 0,08
olan bir P değeri oluşturdu. .Plazma adiponektin ve
C-peptid konsantrasyonları arasında veya β-karoten
veya aspirin deneme tedavisi arasında herhangi bir
etkileşim görülmedi. Leptinin bu faktör ile hiçbir
etkileşimi yoktu..
Tartışma
Adiponektin ve leptinin her ikisi obezite ve prostat
kanseri arasında potansiyel biyolojik bağlantılar
olduklarını gösterdiler (24-26) ancak ölümcül prostat
kanserindeki rolleri konusunda epidemiyolojik veri
azdı. ABD hekimlerinin bu prospektif yuvalanmış
vaka kontrol çalışmasında, adiponektin ve leptinin
prediagnostik konsantrasyonları
tümüyle prostat
kanseri geliştirme riski ile ilişkili değildi. Ancak,
daha yüksek adiponektin prediagnostik plazma
konsantrasyonları olan erkekler (üst % 20) Gleason
≥ 8 tümör için düşük riskdeydiler ve düşük plazma
adiponektin konsantrasyonları olan erkeklerden (alt
% 20) belirgin olarak ölümcül prostat kanseri
Clinical Chemistry 56:1 (2010) 38
Adiponektin ve Prostat Kanser Riski ve Sağkalım
Table 3. Disease characteristics by plasma concentration quintiles (1, 3, and 5) of adiponectin (or leptin) among
prostate cancer (PCa) cases. a
Characteristic
Adiponectin, mg/L, median (range)
No.
Quintile 1
Quintile 3
2.7 (0.2–3.8)
6.3 (5.5–7.2)
133
Metastases or PCa-specific death by 2007, n (%)
BMI,
kg/m2b
118
28 (21.1)
20 (17.0)
Quintile 5
13.3 (10.5–26.3)
100
Pc
—
—
9 (9.0)
0.13
<0.0001
25.3 (2.5)
24.7 (2.7)
24.1 (2.3)
Baseline PSA, ng/mL, median (10th–90th percentile)
2.7 (1.0–14.4)
2.5 (0.8–13.0)
2.5 (0.8–8.6)
0.37
PSA at diagnosis, ng/mL, median (10th–90th percentile)
8.0 (3.5–28.4)
9.0 (4.1–50.0)
8.0 (4.0–31.0)
0.49
Tumor grade at diagnosis, d n (%)
0.81
Gleason 2–6/well differentiated
41 (31.8)
44 (38.3)
Gleason 7/moderately differentiated
61 (47.3)
50 (43.5)
41 (42.3)
38 (39.2)
Gleason 8–10/poorly differentiated
27 (20.9)
21 (18.2)
18 (18.5)
T1/T2/N0/M0
92 (76.0)
82 (76.6)
69 (77.5)
T3/T4/N0/M0
24 (19.8)
16 (15.0)
17 (19.1)
Clinical stage at diagnosis, d n (%)
TX/N1/M1
5 (4.2)
Leptin, jt g/L, median (range)
9 (8.4)
2.4 (1.0–3.1)
No.
125
Metastases and/or died of PCa by 2007, n (%)
BMI,
kg/m2b
5.5 (4.6–6.5)
132
23 (18.4)
24 (18.2)
0.42
3 (3.4)
13.4 (10.3–119.2)
—
128
22 (17.2)
0.83
23.2 (21.1–25.1)
24.3 (22.4–26.4)
26.4 (23.5–29.8)
Baseline PSA, ng/mL, median (10th–90th percentile)
2.5 (0.8–11.5)
2.5 (0.9–17.6)
2.4 (1.0–15.3)
0.80
PSA at diagnosis, ng/mL, median (10th–90th percentile)
9.6 (3.4–35.4)
7.5 (3.6–28.0)
8.4 (4.5–28.9)
0.28
Gleason 2–6/well differentiated
45 (37.2)
48 (38.1)
43 (34.4)
Gleason 7/moderately differentiated
51 (42.1)
58 (46.0)
54 (43.2)
Gleason 8–10/poorly differentiated
25 (20.7)
20 (15.9)
28 (22.4)
T1/T2/N0/M0
86 (76.1)
89 (73.6)
90 (77.6)
T3/T4/N0/M0
20 (17.7)
23 (19.0)
20 (17.2)
<0.0001
Tumor grade at diagnosis, d n (%)
Clinical stage at
diagnosis, d
n (%)
TX/N1/M1
a
0.83
7 (6.2)
9 (7.4)
0.90
6 (5.2)
Quintile categories was defined based on the distribution among controls.
b Mean (SD).
c
P values calculated using generalized linear regression for BMI and nonparametric techniques for plasma concentrations of PSA at baseline and at diagnosis.
Joint Committee on Cancer TNM (tumor, node, metastasis) classification system. Cases with unknown clinical stage (or grade/Gleason score) were excluded
d American
ölümcül prostat kanseri riskinde % 75 oranında
azalmaya (metastatik veya ölümcül kanser)
sahiptiler. Bizim prospektif gözlemlerimiz Gleason
skoru ≥ 8 prostat kanserli hastalarda veya
ekstraprostatik kanseri olanların düşük adiponektin
konsantrasyonlarına
sahip olduğu konusunda
önceki klinik gözlemlerle paraleldi (3). VKİ ve Cpeptid konsantrasyonlarının bazal kontrolünden
sonra ölümcül prostat kanserinin adiponektin ile
ters ilişkisinin azalması adiponektinin obezite ve
39 Clinical Chemistry 56:1 (2010)
ölümcül prostat kanseri arasındaki bağlantının bir
aracının bir parçası
olarak görev yaptığını
düşündürür. Ayrıca, düşük konsantrasyonları
olanlarla karşılaştırıldığında yüksek prediagnostik
plazma adiponektin konsantrasyonlarına sahip
prostat kanseri olan erkeklerde VKİ, C-peptid,
Gleason derecesi ve klinik evreden bağımsız
olarak % 65 oranında azalmış prostat spesifikmortalite vardı.
Fig. 1. Age-adjusted cumulative probability of prostate cancer–specific mortality by quintile of plasma adiponectin
and leptin.
PCa, prostate cancer.
Clinical Chemistry 56:1 (2010) 40
Adiponektin ve Prostat Kanser Riski ve Sağkalım
Table 4. Proportional HR of prostate cancer (PCa)-specific mortality among PCa cases according to baseline
prediagnostic plasma adiponectin and leptin concentrations. a
HR (95% CI) by quintile
1
(Reference)
2
3
4
5
P, trend
Adiponectin (90 PCa deaths/530
censored)
No. of PCa deaths/no. censored
19/101
16/102
21/128
Age-adjusted
1.00
0.81
(0.45–1.47) 0.69
(0.37–1.30) 0.69
(0.39–1.23)
0.39
(0.17–0.85)
0.02
Age-adjusted + BMIb
1.00
0.83
(0.46–1.49) 0.73
(0.39–1.36) 0.76
(0.42–1.37)
0.42
(0.19–0.92)
0.03
Age-adjusted + BMI, C-peptide b
1.00
1.00
0.87
0.97
(0.45–1.65) 0.69
(0.50–1.88) 0.58
(0.35–1.36) 0.87 (0.46–1.62)
(0.28–1.17) 0.79 (0.40–1.53)
0.36 (0.14–0.90)
0.35 (0.14–0.89)
0.04
0.03
Age-adjusted + BMI, C-peptide,
stage, grade
26/107
8/92
Leptin (94 PCa deaths/555 censored)
No. of PCa deaths/no. censored
20/111
19/113
14/119
Age-adjusted
1.00
1.08
(0.58–2.03) 1.06
(0.56–2.02) 0.73
(0.36–1.47)
1.21
(0.65–2.24)
0.68
Age-adjusted + BMIb
1.00
1.03
(0.55–1.94) 0.94
(0.49–1.80) 0.59
(0.28–1.22)
0.82
(0.40–1.68)
0.47
Age-adjusted + BMI, C-peptide b
1.00
1.00
0.97
1.10
(0.49–1.93) 0.91
(0.54–2.22) 0.90
(0.46–1.82) 0.57 (0.26–1.24)
(0.43–1.87) 0.46 (0.20–1.09)
0.71 (0.32–1.58)
0.66 (0.28–1.53)
0.32
0.24
Age-adjusted + BMI, C-peptide,
stage, grade
19/106
22/106
Quintiles were categorized on the basis of concentrations among matched controls, as for the nested case-controls study (see Table 2). All the survival analyses were
performed using a Cox proportional hazard model adjusting for age at diagnosis ( < 65, 65–74.9, ~ 75 years); P values for trend were calculated using the median values
of quintiles as a continuous variable.
b BMI (kg/m 2 ), continuous; plasma C-peptide in quartiles.
a
Adiponektin aksine, dolaşımdaki leptin
konsantrasyonları ölümcül prostat kanserine
yakalanma riski veya prostat kanser-özgü
mortaliteyle ilişkili değildi. Bu bulgular biraz
beklenmeyen bulgulardır çünkü bu çalışma
populasyonunda leptin (r = 0,58) adiponektinden
(r = -0,17) VKİ ile çok daha güçlü korelasyon
gösterdi. Yayınlanmış 3 vaka kontrol ve 3
prospektif çalışma (5, 18–21), arasında sadece 1’i
prostat kanseri ile pozitif ilişkiyi gösterdi(19). .Bu
veriler ile birlikte bizim bulgularımız dolaşımdaki
leptin konsantrasyonlarının prostat kanseri riski
veya progresyonuyla ilişkisinin pek mümkün
olmadığını düşündürmüştür. Prostat kanseri
geliştirme ve sonrasında kanserden ölme riski
konusunda bizim 2 adipositokini değerlendirmemiz
tümör ilerlemesinde obezitenin etkilerinin ters bir
aracı şeklinde dolaşımdaki adiponektinin (fakat
leptinin değil) olası bir rolü olduğunu
düşündürmektedir.
Bir dizi kanıt adiponektin ve prostat kanseri
tumorogenezi arasında biyolojik bir bağlantı
olduğunu destekler. İlk olarak, adiponektin sistemik
enerji dengesinde çok önemli bir rol oynayan
41 Clinical Chemistry 56:1 (2010)
hücresel enerji durumunun evrimsel korunmuş
sensörü olan AMPK yolağının (8), aktivasyonunu
ve fosforilasyonunu uyarır. AMPK aktivasyonu
androjen bağımsız (DU145, PC3 ) ve androjen
duyarlı (LNCaP) prostat kanseri hücre tiplerinin
büyümesini % 90 oranında durdurur(27). Fizyolojik
konsantrasyonlarda adiponektin androjen bağımlı ve
androjen bağımsız prostat kanser hücre büyümesini
inhibe eder (17). İkincisi, adiponektin matur
makrofajların fagositik aktivitesini, tümör nekroz
faktörün (TNF-α)
lipopolisakkarid
indüklü
üretimini ve Toll- benzeri reseptör 4 aktivitesini
suprese ederek inflamasyonu inhibe ederki (9, 10,
28) bunların hepsi prostat kanseri ile bağlantılıdır.
Üçüncüsü, adiponektin in vitro ve in vivo hücre
çoğalmasını inhibe eder ve in vitro apopitozu
indükler (10, 11). Son olarak, adiponektin 3 ayrı
yerde metastatik prostat kanseri hücre tiplerinde
inhibitör etkilere sahiptir: beyin (DU145), kemik
(PC-3) ve lenf düğümleri (LNCAP-FGC) (17) ve
in
vivo
birincil
tümör
büyümesini
neovaskülarizasyonu azaltarak inhibe eder(11).
Adiponektinin meme kanser hücrelerinin (12)
invazizasyonu azalttığını gösteren son kanıtlarla
birlikte bu veriler ve bizim son bulgularımız
adiponektinin metastazın doğrudan endojen bir
inhibitörü olarak hareket edebileceğini ve böylece
kanser survisini uzatabileceğini düşündürmektedir.
Prediagnostik adiponektin konsantrasyonları
ve prostat kanseri-özgü mortalite arasında anlamlı
ters eğilim ≥25 kg/m2 VKI’lı erkekler arasında
belirgindi. Bu gözlem ≥25 kg/m2 VKI’lı erkeklerde
plazma C-peptitin prostat kanseri ile güçlü bir
pozitif ilişkisini gösterdiğimiz önceki bulgularla
tutarlıydı(2). İnsülin üretiminin obezite bağlantılı
upregulasyonu ve adiponektinin down regulasyonu
ve sonucundaki AMPK down regulasyonu
obezitenin doğrudan veya dolaylı olarak prostat
kanser
ilerlemesini
etkilediği
makul
mekanizmalardır.
Bu gözlemler hiperinsulinemi gibi obezite
ilişkili metabolik faktörlerin agresif neoplastik
davranışları arttırdığı hipotezini destekler (2), oysa
adiponektin bu obezite ilişkili etkileri etkisizleştirir.
Bizim prospektif verilerimiz tümörlerin erkenden
metastaz yapmaya başlayabileceği ( klinik olarak
tespit edilebilirlikten önce) ve agresif neoplastik
davranışın sistemik metabolik faktörler tarafından
manipüle edilebileceği
düşüncesini daha da
destekler(29). Bu kavramlar; VKİ ve C peptit,
adiponektin gibi ilişkili biyomarkırları içererek
(özellikle öldürücü sonuçlar için) prostat kanseri
riski tahminin ayrıntılandırmasına yardımcı olabilir
(30). Bu kavramların daha iyi anlaşılması yeni
kanser tedavi ve önleme stratejilerinin belirlenmesi
için yol gösterebilir. Son in vitro veriler
adiponektinin obez kişilerde eksik olan AMPK
bağımlı büyüme inhibitörü özelliklerine sahip
olduğunu ve bu eksikliğin obezitenin neoplastik
hastalık üzerinde olumsuz etkilerine katkıda
bulunabileceğini gösterdi. Ayrıca, antidiabetic ilaç
olarak yaygınca kullanılan metformin, AMPK ‘yi
aktive eder, prostat kanser hücre büyümesini inhibe
eder (31) ve diyabetik hastalarda genel kanser
riskini ve mortalitesini düşürür (32), ve daha düşük
prostat kanseri riski ile ilişkilidir (33). Ayrıca,
insülin düşürücü ilaç olan metformin ve bir endojen
insülin duyarlılığı düzenleyici adiponektin ortak
AMPK yolu ile prostat kanseri prognozununda
obezitenin olumsuz etkilerini azaltmada değeri
olabileceğini düşündürmektedir.
Bizim prospektif çalışma tasarımımız mevcut
bir tümörün etkisi (veya tedavisi)
nedeniyle
adiponektin konsantrasyonları üzerinde önyargı
(bias) potansiyelini azaltır. Ayrıca kan toplamadan
sonraki ilk 5 yıl içinde olmuş vakaları (veya ölüm)
çıkardıktan sonra, ilişkilerin devam etmesi bu
sonuçların muhtemelen altta yatan hastalıktan
etkilenmediğini düşündürür (ters nedensellik).
Çalışmamız uzun vadeli durumu
tamamen
karakterize edemeyebilen bazal örnekten tek bir
adiponektin ölçümünün kullanımı ile sınırlıydı,.
Ancak, 1 yıllık bir dönemde toplanmış örneklerden
analiz edilen tekrarlanmış adiponektin ölçümleri
0,7-0,8 yüksek bir korelasyon gösterdi (23). Ayrıca,
karşılaştırılabilirliği sağlamak için
vakalar ve
eşleştirilmiş kontrollerin kan örnekleri aynı biçimde
toplandı , işlendi ve saklandı ve eşleştirilmiş çiftlerle
birlikte ölçüldü. Kişi varyasyonu içinde herhangi bir
tesadüf gerçek ilişkilerin altında olma eğiliminde
olabilir.
Sonuç olarak, bizim prospektif verilerimiz
adiponektinin
yüksek
prediagnostik
konsantrasyonlarının (ama leptin değil) yüksek
dereceli veya ölümcül prostat kanseri geliştirmenin
düşük riskiyle ilişkiliydi ve klinik evre ve Gleason
derecesinden
bağımsız olarak prostat kanseri
hastalarında düşük kanser spesifik mortaliteye neden
olur. Bulgularımız, obezite ve ölümcül prostat
kanseri gelişmesi arasında biyolojik bağlantı
açısından yeni kanıtlar sağlar ve aynı zamanda
özellikle aşırı kilolu prostat kanseri hastalarında
AMPK yolağını hedefleyen terapötik yeni kanser
tedavi stratejilerinin gelişimine rehberlik etmeye
yardımcı olabilir. Kilo kaybı (34) diyet
modifikasyonları (35), kalori kısıtlaması (36), fiziksel
egzersizle (37-38), ve antidiyabetik tedavi (39-40),
insülin (ve C-peptit) konsantrasyonlarını azaltılabilir
bunun akine dolaşımdaki ve yağ dokusundaki
adiponektin konsantrasyonlarını artırır. Bu gözlemler
klinik olarak önemli yüksek dereceli tümör veya
ölümcül prostat kanserine yakalanma riskini
azaltmak için sağlıklı bir vücut ağırlığı ve yaşam
stili sürdürmenin önemini gösterir.
_________________________________________
Author Contributions: All authors confirmed they have contributed to the intellectual
content of this paper and have met the following 3 requirements: (a) significant contributions to the
conception and design, acquisition of data, or analysis and interpretation of data; (b) drafting
or revising the article for intellectual content; and (c) final approval of the published article.
Authors’ Disclosures of Potential Conflicts of Interest: Upon manuscript
submission, all authors completed the Disclosures ofPotential Conflict of Interest form.
Potential conflicts of interest:
Employment or Leadership: None declared.
Consultant or Advisory Role: T. Kurth, i3 Drug Safety and WHISCON.
Stock Ownership: None declared.
Honoraria: T. Kurth, Pfizer, Merck, and Genzyme.
Research Funding: J. Ma received a Prostate Cancer Foundation grant which
supported the work related to this article. H. Li, M.J. Stampfer, L. Mucci, N. Rifai,
W. Qiu, T. Kurth, and J. Ma, NIH (CA42182, CA58684, and CA90598) and the
Department of Defense (DOD) United States Army Medical Research and
Materiel Command Co ngressio nally Direct ed Medical Research Programs
(CDMRP) (PC030095); M.J. Stampfer, Prostate Cancer Foundation; L. Mucci,
Prostate Cancer Foundation; T. Kurth, NIH (grants CA34944 and CA40360),
Merck, and McNeil.
Expert Testimony: None declared.
Role of Sponsor: The funding organizations played no role in the design of study,
choice of enrolled patients, review and interpretation of data, or preparation or
approval of manuscript.
Acknowledgments: We thank Haiyan Zhang and Daad Abraham for their
dedicated technical assistance. We are also indebted to the 22 071 dedicated
and committed participants randomized into the Physicians’ Health Study starting in
1982.
Clinical Chemistry 56:1 (2010) 42
Adiponektin ve Prostat Kanser Riski ve Sağkalım
Kaynaklar
NH2-terminal kinase. J.
2003;278:42660–7.
1. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
K, Thun MI. Overweight, obesity, and
mortality from cancer in a prospect ively
studied cohort of U.S. adults. N Engl I
Med 2003;348:1625–38.
Ma I, Li H, Giovannucci E, Mucci L,
Qiu W, Nguyen PL, et al. Prediagnostic
body-mass index, plasma
C-peptide
concentration, and prostate cancerspecific mortality in men with prostate
cancer: a long-term survival analysis.
Lancet Oncol 2008;9:1039–47.
Goktas S, Yilmaz MI, Caglar K, Sonmez A,
Kilic S, Bedir S. Prostate cancer and
adiponectin. Urology 2005;65:1168–72.
Michalakis K, Williams CI, Mitsiades N,
Blakeman
I,
Balafouta-Tselenis
S,
Giannopoulos A, Mantzoros CS. Serum
adiponectin concentrations and tissue
expression of adiponectin receptors are
reduced in patients with prostate cancer: a
case control study. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2007;16:308–13.
Freedland SI, Sokoll LI, Platz EA,
Mangold LA, Bruzek DI, Mohr P, et al.
Association between serum adiponectin,
and pathological stage and grade in men
undergoing radical prostatectomy.J Urol
2005;174:1266–70.
Mistry T, Digby IE, Desai KM, Randeva HS.
Leptin and adiponectin interact in the
regulation of prostate cancer cell growth
via modulation of p53 and bcl-2
expression. BIU Int 2008;101:1317–22.
Yamauchi T, Kamon I, Waki H, Terauchi
Y, Kubota N, Hara K, et al. The fatderived hormone adiponectin reverses
insulin resistance associated wit h bot h
lipoat rophy and obesit y. Nat Med
2001;7:941–6.
Yamauchi T, Kamon I, Minokoshi Y, Ito
Y,Waki H, Uchida S, et al. Adiponectin
stimulates glucose utilization and fatty-acid
oxidation by activating AMP-activated
protein kinase. Nat Med 2002;8: 1288–95.
9. Yamaguchi N, Argueta IG, Masuhiro Y,
Kagishita M, Nonaka K, Saito T, et al.
Adiponectin inhibits Toll-like receptor
family-induced signaling. FEBS Lett
2005;579:6821–6.
10. Yokota T, Oritani K, Takahashi I,
Ishikawa I, Matsuyama A, Ouchi N, et al.
Adiponectin, a new member of the family
of soluble defense collagens, negatively
regulates the growth of myelomonocytic
progenitors
and
the
functions
of
macrophages. Blood 2000;96:1723–32.
11. Brakenhielm E, Veitonmaki N, Cao R,
Kihara S, Matsuzawa Y, Zhivotovsky B, et
al. Adiponectininduced antiangiogenesis
and antitumor activity involve caspasemediated endothelial cell apoptosis. Proc
Natl Acad Sci U S A 2004;101:2476– 81.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
12. Kim KY, Baek A, Hwang IE, Choi YA,
Ieong I, Lee MS, et al. Adiponectinactivated
AMPK
stimulates
dephosphorylation of AKT through protein
phosphatase 2A activation. Cancer Res
2009;69: 4018–26.
13. Iequier E. Leptin signaling, adiposity, and
energy balance. Ann NY Acad Sci
2002;96:379–88.
14. Onuma M, Bub ID, Rummel TL, Iwamoto Y.
Prostate cancer cell-adipocyte interaction:
leptin mediates androgen-independent prostate
cancer cell proliferation through c-Iun
28.
29.
Bio l
Chem
Miyazaki T, Bub ID, Uzuki M, Iwamoto
Y.Adiponectin activates c-Iun NH2terminal kinase and inhibits signal
transducer and activator of transcription 3.
Biochem Biophys Res Commun 2005;
333:79–87.
Mistry T, Digby IE, Chen I, Desai KM,
Randeva
HS.
The
regulation
of
adiponectin receptors in human prostate
cancer cell lines. Biochem Biophys Res
Commun 2006;348:832–8.
Bub ID, Miyazaki T, Iwamoto Y.
Adiponectin as a growth inhibitor in prostate
cancer cells. Biochem Biophys Res
Commun 2006;340:1158–66.
Baillargeon I, Platz EA, Rose DP, Pollock
BH, Ankerst DP, Haffner S, et al. Obesity,
adipokines, and prostate cancer in a
prospective population-based study. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:1331–
5.
Stattin P, Soderberg S, Hallmans G,
Bylund A, Kaaks R, Stenman UH, et al.
Leptin is associated with increased
prostate cancer risk: a nested casereferent study. I Clin Endocrinol Metab
2001;86:1341–5.
Stattin P, Kaaks R, Iohansson R, Gislefoss
R, Soderberg S, Alfthan H, et al. Plasma
leptin is not associated with prostate cancer
risk. Cancer Epidemio l Bio markers Prev
2003;12:474–5.
Hsing AW, Chua S Ir, Gao YT,
Gentzschein E, Chang L, Deng I, Stanczyk
FZ. Prostate cancer risk a nd ser u m le ve ls
o f insu lin and lep t in: a populationbased study. I Natl Cancer Inst 2001;
93:783–9.
Final report on the aspirin component of
the ongoing Physicians’ Health Study.
Steering Committee of the Physicians’
Health Study Research Group. N Engl I
Med 1989;321:129–35.
Pischon T, Hotamisligil GS, Rimm EB.
Adiponectin: stability in plasma over 36
hours and within-person variation over 1
year. Clin Chem 2003;49:650–2.
Buschemeyer WC 3rd, Freedland SI. Obesity
and prostate cancer: epidemiology and
clinical
implications.
Eur
Urol
2007;52:331–43.
Hsing AW, Sakoda LC, Chua S, Ir.
Obesity, metabolic syndrome, and prostate
cancer. Am I Clin Nutr 2007;86:s843–57.
Mistry T, Digby IE, Desai KM, Randeva
HS. Obesity and prostate cancer: a role
for adipokines. Eur Urol 2007;52:46–
53.
Xiang X, Saha AK, Wen R, Ruderman NB,
Luo Z. AMP-activated protein kinase
activators can inhibit the growth of
prostate cancer cells by multiple
mechanisms. Biochem Biophys Res Commun
2004;321:161–7.
Wulster-Radcliffe MC, Ajuwon KM,
Wang I, Christian IA, Spurlock ME.
Adiponectin
differentially
regulates
cytokines in porcine macrophages. Biochem
Biophys Res Commun 2004;316:924–9.
Dattoli G, Guiot C, Delsanto PP,
Ottaviani PL, Pagnutti S, Deisboeck TS.
Cancer metabolism and the dynamics of
metastasis. I Theor Biol 2009; 256:305–
10.
30.
Strom SS, Wang X, Pettaway CA,
Logothetis CI, Yamamura Y, Do KA, et
al. Obesity, weight gain, and risk of
biochemical failure among prostate
cancer
pat ients
following
prostatectomy.
Clin
Cancer
Res
2005;11:6889–94.
31. Zakikhani M, Dowling RI, Sonenberg N,
Pollak MN. The effects of adiponectin and
metformin on prostate and colon neoplasia
involve activation of AMP-activated protein
kinase. Cancer Prev Res (Phila Pa)
2008;1:369–75.
32. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT,
Alessi DR, Morris AD, Evans IM. New
users of metformin are at low risk of
incident cancer: a cohort study amo ng
people wit h t ype 2 d iabetes. Diabetes
Care 2009;32:1620–5.
33. Wright IL, Stanford IL. Metformin use
and prostate cancer in Caucasian men:
results from a populat ion-based casecontrol study. Cancer Causes Control
2009;20:1617–22.
34. Chan DC, Watts GF, Ng TW, Yamashita S,
Barrett P H. E f fe c t o f w e i g h t lo s s o n
m a r k e r s o f triglyceride-rich lipoprotein
metabolism in the metabolic syndrome.
Eur I Clin Invest 2008;38: 743–51.
35. Duda MK, O’Shea KM, Lei B, Barrows
BR, Azimzadeh AM, McElfresh TE, et al.
Dietary supplementation with omega-3
PUFA
increases
adiponectin
and
attenuates ventricular remodeling and
dysfunction with pressure overload.
Cardiovasc Res 2007;76:303–10.
36. Fargnoli IL, Fung TT, Olenczuk DM,
Chamberland IP, Hu FB, Mantzoros CS.
Adherence to healthy eating patterns is
associated with higher circulating total and
high-molecular-weight adiponectin and
lower resistin concentrations in women
from the Nurses’ Health Study. Am I Clin
Nutr 2008; 88:1213–24.
37. Oberbach
A, Tonjes A, Kloting N,
Fasshauer M, Kratzsch I, Busse MW, et al.
Effect of a 4 week physical training
program on plasma concentrations of
inflammatory markers in patients with
abnormal glucose tolerance. Eur I
Endocrinol 2006;154:577–85.
38. Esposito K, Pontillo A, Di Palo C,
Giugliano G, Masella M, Marfella R,
Giugliano D. Effect of weight loss and
lifestyle
changes
on
vascular
inflammatory markers in obese women: a
rando mized
trial.
IAMA
2003;289:1799–804.
39. Yu IG, Iavorschi S, Hevener AL,
Kruszynska YT, Norman RA, Sinha M,
Olefsky
IM.
The
effect
of
thiazolidinedio nes on plasma adiponect in
levels in normal, obese, and type 2
diabetic subjects. Diabetes 2002;51:2968–
74.
40. Phillips SA, Ciaraldi TP, Kong AP,
Bandukwala R, Aroda V, Carter L, et al.
Modulation of circulating and adipose
tissue adiponectin levels by antidiabet ic
therapy. Diabetes 2003;52:667–74.
Clinical Chemistry 56:1 (2010) 43