PDF ( 3 ) - DergiPark

Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
Orijinal makale
Sitagliptin Tedavisinin Total Antioksidan Kapasite
ve Kan Şekeri Üzerine Etkileri
(Effect of sitagliptin therapy on antioxidant capacity and blood sugar level)
Mehmet Yavuz GÜRLER 1, Umut HAKLIGİL 1, Fatih BORLU 1, Ekmel Burak ÖZŞENEL
Güzin KARATEMİZ1, Emrah Erkan MAZI 1, Seyit UYAR 2, Fergial MOUEMINOGLU 3
1
Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştrma Hastanesi İçHastalklar Kliniği, İSTANBUL
2
Antalya Eğitim ve Araştrma Hastanesi İç Hastalklar Kliniği, ANTALYA
3
Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştrma Hastanesi Aile Hekimliği, İSTANBUL
ÖZET
Amaç: Diyabette antioksidan özelliği olan baz ilaçlarn
tedaviye eklenmesi, kan şekeri regülasyonu yannda serbest radikallerin etkisiyle başa çkabilmede fayda sağlayabilir. Çalşmamzda, tip 2 diyabet tedavisinde bir
dipeptidilpeptidaz 4 inhibitörü olan sitagliptinin kan
şekeri regüle edici etkisi yannda antioksidan özelliği
bulunup bulunmadğn, total anti oksidan kapasite (TAOK)
ölçerek tespit edilmeye çalştk.
Materyal ve Metot: Bir yl içinde hastanemizin iç hastalklar polikliniğine başvuran, tip 2 diyabet teşhisi almş,
kriterlere uygun 100 hasta çalşmaya alnd. Endikasyon
dahilinde random olarak 50 hastaya sitagliptin başland.
Diğer 50 hasta kontrol gurubu olarak tayin edildi.
Hastalardan çalşmaya başlanmadan önce ve üç ay sonra
kan alnd. Toplam 80 hasta çalşmay tamamlad. TAOK,
RelAssayDiagnostik ®‘e ait kit kullanlarak kalorimetrik
yöntemle çalşld.
Bulgular: Vaka grubu (p= 0,076) ve kontrol grubu (p=
0,076) birinci ve ikinci TAOK ölçümleri arasnda anlaml
fark tespit edilemedi. Vaka grubu HbA1c birinci ölçüm
ortalamas ile vaka grubu HbA1c ikinci ölçüm ortalamas
arasnda istatistiksel olarak anlaml farkllk bulundu.
Kontrol grubu HbA1c birinci ölçüm ortalamas ile kontrol
grubu HbA1c ikinci ölçüm ortalamas arasnda istatistiksel anlaml fark yoktu (p= 0,091).
Sonuçlar: HbA1c değerinde anlaml oranda düşme izlenmesi kan şekeri regülasyonu ve komplikasyon gelişme
riski açsndan oldukça önemlidir. Oksidatif stresin azaltlmas antioksidan kapasitenin arttrlmas diyabet tedavisi açsndan oldukça önemlidir. Üç aylk sitagliptin tedavisinin direkt olarak TAOK’u etkilemediğini anladk;
ancak 3 aydan daha ileriye uzatlacak çalşmalarda TAOK
rezervinin hipergliseminin yapacağ oksidatif stresi azaltarak dolayl yoldan koruduğunu görmek mümkün
olabilir.
Anahtar Kelimeler: Sitagliptin; antioksidan kapasite;
HbA1c; kan şekeri
GİRİŞ
Diabetes Mellitus (DM), pankreasn insülin salgsnn yetersizliği veya insüline periferik dokularn
direnci sonucu oluşan karbonhidrat, yağ ve protein
Yazşma adresi:
Dr. Mehmet Yavuz GÜRLER
Şişli Etfal Eğitim ve Araştrma Hastanesi İç Hastalklar Kliniği, İstanbul
e-mail: [email protected]
Yaznn geldiği tarih : 11.05.2014
Yayna kabul tarihi : 03.06.2014
258
1
ABSTRACT
Background: During diabetes therapy, adding some
drugs which have antioxidant feature help us to deal
with free radical side effects while regulating the blood
glucose level. We investigate sitagliptin, a dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor used in type 2 diabetes therapy.
Blood glucose regulating capacity is measured by HbA1c
level and total anti-oxidant capacity (TAOC) is measured
to find out if there is an antioxidant feature.
Materials and Methods: One hundred patients with
type 2 diabetes who fit the inclusion criteria and applied
to internal medicine inpatient clinic were enrolled to the
study. Sitagliptin is added to 50 patients therapy
randomly within indications. Other 50 were chosen as
control group. The blood was taken before study and
after three months. Eighty patients finished the study.
RelAssayDiagnostik® kit is used to measure TAOC which
is a calorimetric assay.
Results: When we compared both case (p= 0,076) and
control (p= 0,076) groups for the first and second TAOK
measures, there were no significant difference. Case
group’s first measure of HbA1c averages and case
group’s second measure of HbA1c averages were
significantly different. Control group’s first measure of
HbA1c averages and control group’s second measure of
HbA1c averages were not significantly different (p=
0.091).
Conclusions: Significant decrease of HbA1c levels are
important in blood glucose regulation and development
of complications. We understood that TAOC is not
directly affected by sitagliptin treatment for three
months. If we elongate study for more than 3 months
we may see that TAOC reserves are protected indirectly
by the decreasing hyperglycemia causing oxidative
stress.
KeyWords: Sitagliptin;
bloodglucose
antioxidantcapacity;
HbA1c;
metabolizmasndaki bozukluk ile kendini gösteren
metabolik bir hastalktr1. Giderek artan obezite,
hareketsiz yaşam, beslenme bozukluklar ve ortalama yaşam süresindeki artş ile prevelans ve
insidans hzla artmaktadr. Tüm diyabetiklerin
büyük çoğunluğu tip 2 diyabettir. Diyabet kronik
metabolik bir bozukluk olduğu kadar, ayn zamanda da artmş bir oksidatif stres durumudur. Artmş
258
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
M. Y. Gürler ve ark.
serbest radikaller, lipidler, proteinler ve nükleik
asitlerle etkileşerek membran bütünlüğünün bozulmasna, proteinlerde yapsal ve fonksiyonel
değişikliklere yol açar. Reaktif oksijen radikallerinin ortaya çkşn ve bunlarn meydana getirdiği
hasar önlemek için vücutta endojen ve eksojen
kaynakl antioksidan sistemler vardr. Bu sistemler
sayesinde oksidan maddelerin neden olduğu doku
hasar hem hücre içi hem de hücre dş savunma
sistemleri ile engellenmeye çalşlr. Normalde
oksidanlarla antioksidanlar bir denge halindedir.
Serbest radikaller ve antioksidanlar arasndaki
dengenin serbest radikaller lehine bozulmas ile
ortaya çkan oksidatif stresin diyabetin makro ve
mikrovasküler komplikasyonlarna neden olduğu
düşünülmektedir. Plazma ve vücut svlarnda
bulunan bütün antioksidanlarn toplam etkisini
total antioksidan kapasite (TAOK) yanstr.
Oksidatif stres, diyabet etyolojisinde ve diyabetin vasküler komplikasyonlarnn patogenezinde
önemli görev alr2. Enzimatik olmayan glikozilasyon, oto-oksidatif glikozilasyon, sorbitol yolu aktivitesi, antioksidan savunma sistemindeki çeşitli
değişiklikler, hipoksi gibi nedenler diyabette oksidatif stresi artran mekanizmalardr. Oksidatif
stres ve onu izleyen doku hasar sonucunda kronik
hastalklar ve hücre ölümü meydana gelmektedir3.
Diyabette oksidatif stresin uzun süreli etkisinin
vasküler komplikasyonlar ve insülin eksikliği üzerine etkisi hala tartşlmaktadr. Günümüzde çok
sayda araştrmac serbest radikallerin DNA,
proteinler, lipidler ve hücredeki diğer bileşenlerin
üzerinde oluşturduğu oksidatif hasar araştrmaktadr. Diyabetteki artmş serbest radikaller;
lipidler, proteinler ve nükleik asitlerle etkileşerek
membran bütünlüğünün bozulmasna, proteinlerde
yapsal ve fonksiyonel değişikliklere yol açar.
Diyabette serbest radikal oluşumunun arttğ ve
radikal bağlayc sistemlerde azalma olduğu ileri
sürülerek, diyabetiklerin antioksidanlara daha çok
ihtiyaç gösterebileceği savunulmuştur4.
Günlük glisemik kontrolün takibinde kan glukoz
ölçümü kullanlrken, uzun dönem glisemik
kontrolün takibinde HbA1c kullanlmaktadr. HbA1c
ortalama 3 aylk kan glukozu hakknda bilgi verir.
Diyabette mikrovasküler komplikasyonlarn gelişme riskinin tahmininde HbA1c ölçümünün yararl
olduğu ve glisemik kontrolün takibinin HbA1c ile
yaplabileceği gösterilmiştir5. HbA1c gibi glikozillenen proteinler daha sonra normal seviyeye gelse
bile bu ürünler vücutta kalmaya devam etmekte
ve vücut fonksiyonlarn bozarak uzun dönem
komplikasyonlara yol açmaktadr. Bu nedenle
HbA1c’nin bir değerinin bile çok yüksek bulunmas
komplikasyonlarn gelişmesi açsndan uyarc
olabilir.
Diyabetin yeni ve güncel tedavi stratejileri ile
kontrol altna alnmas ile komplikasyonlar önlenebilir veya geciktirilebilir. Diyabette antioksidan
özelliği olan baz ilaçlarn tedaviye eklenmesi, kan
şekeri regülasyonu yannda serbest radikallerin
etkisiyle başa çkabilmede fayda sağlayabilir.
Bizim çalşmamzda, tip 2 diyabet tedavisinde
yeni kullanlmaya başlanmş, bir dipeptidilpeptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü olan sitagliptinin kan
şekeri regüle edici etkisi yannda antioksidan özelliğinin bulunup bulunmadğ, TAOK ölçülerek tespit
edilmeye çalşlmştr.
MATERYAL ve METOT
Çalşmamza, 2012-2013 ylnda hastanemizin
iç hastalklar polikliniğine başvuran, tip 2 diyabet
teşhisi almş, tekli veya kombine oral anti diyabetik (OAD) kullanan, kriterlere uygun 100 hasta
alnd. Kanser hastalar, akut veya kronik enfeksiyonu olanlar, böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği, c- peptid düzeyi düşük olanlar, demir, vitamin,
sigara ve alkol kullananlar çalşmaya alnmad.
Ayrntl anemnez ve fizik muayeneleri yaplan
hastalarn diyet ve yaşam tarzlar sorguland. Hastalarn açlk kan şekeri, tokluk kan şekeri, HbA1c,
c-peptid, üre, kreatinin, AST ve ALT düzeyleri
ölçüldü. Vaka gurubu için kullandğ oral antidiyabetik tedavi yetersiz, endikasyon dahilinde sitagliptin eklenebilecek 50 hasta random olarak seçildi.
Diğer 50 hasta kontrol gurubu olarak tayin edildi
ve onamlar alnd. Tüm hastalardan çalşmaya
başlanmadan önce kan alnd ve -80 derecede
sakland. Seçilen 50 vaka hastasna her gün sitagliptin 100 mg başland. Tüm hastalar, ilk vizitten üç
ay sonra kontrole çağrld. Vaka grubundan 8 hasta
ikinci vizitine gelmezken, kontrol grubundan 6
hasta ikinci vizite gelmedi. Vaka grubundan 2
hasta, kontrol grubundan 4 hasta çalşmadan kendi
isteğiyle ayrld. Seksen hastadan ikinci vizitte
tekrar kanlar alnd. Çalşma başnda ve üçüncü
aylardaki kandan HbA1c ve TAOK bakld.
TAOK, Total Antioxidant Status; RelAssayDiagnostik ® (Gaziantep, Türkiye)‘e ait kit kullanlarak
kalorimetrik yöntemle çalşld. HbA1c; Bio-Rad ®
firmasna ait iyon-exchange high performance likid
kromatografi (HPLC) yöntemi ile çalşld.
Guruplarn ortalamalar mann-whitney u testi
kullanlarak karşlaştrld. Tekrarlayan ölçümlerin
gruplar aras fark tekrarlayan ölçümler varyans
analizi ile karşlaştrld. Oransal verilerin analizinde
ki-kare testi kullanlarak karşlaştrld.
Guruplarn yaşlar mann-whitney u testi kullanlarak istatistiksel olarak karşlaştrld. TAOK ve
HbA1c ölçümleri, mann-whitney testi kullanlarak
karşlaştrld. Her gurubun, iki ölçüm arasndaki
259
259
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
M. Y. Gürler ve ark.
istatistiksel olarak anlamllk yoktur (p= 0,547).
Vaka grubu HbA1c birinci ölçüm ortalamas
(7,90±2,0) ile kontrol grubu HbA1c birinci ölçüm
ortalamas
(7,55±2,2)
arasnda
istatistiksel
anlaml bir farkllk yoktur (p=0,253). Vaka grubu
HbA1c ikinci ölçüm ortalamas (7,24±2,04) ile
kontrol grubu ikinci ölçüm ortalamas (7,15±2,8)
arasnda istatistiksel anlaml bir fark yoktur (p=
0,355). Ölçüm sonuçlar Tablo 3’de özetlenmiştir.
Vaka grubu TAOK birinci ortalamas (1,56±0,4)
ile vaka grubu TAOK ikinci ölçüm ortalamas
(1,45±0,28) arasnda istatistiksel anlaml farkllk
yoktur (p=0,076). Kontrol grubu TAOK birinci
ölçüm ortalamas (1,45±0,5) ile kontrol grubu
TAOK ikinci ölçüm ortalamas (1,43±0,54) arasnda istatistiksel anlaml fark yoktur (p= 0,076).
Kontrol grubu ile vaka grubu arasnda iki ölçüm
değişimleri arasnda istatistiksel anlaml farkllk
yoktur (p=0,395).
fark ise tekrarlayan ölçümler varyans analizi ile
test edildi.
BULGULAR
Vaka grubunun cinsiyet oranlar ile (kadn 24;
%60, erkek 16; %40) kontrol grubu cinsiyet oranlar (kadn 22; %55, erkek 18; %45) arasnda
istatistiksel olarak anlaml farkllk (p= 0,749)
oluşturmamaktadr. Vaka kontrol gruplarnn say
ve cinsiyet özellikleri tablo1’de gösterilmiştir.
Vaka grubu yaş ortalamas (58,3±15,2) ile
kontrol grubu yaş ortalamas (63,0±21,2) arasnda
istatistiksel anlaml (p=0,081) farkllk yoktur.
Gruplarn yaş özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir.
Vaka grubu TAOK 1. ölçüm ortalamas (1,56±
0,4) ile kontrol grubu TAOK 1. ölçüm ortalamas
(1,48±0,5) arasnda istatistiksel anlaml farkllk
yoktur (p= 0,242). Vaka grubu TAOK ikinci ölçüm
ortalamas (1,45±0,28) ile kontrol grubu TAOK
ikinci ölçüm ortalamas (1,43±0,54) arasnda
Tablo 1. Vaka ve Kontrol Gruplarnn Say ve Cinsiyet Özellikleri
n
%
n
%
n
%
Vaka
Kontrol
Grup
Kadn
24
60
22
55
46
57,5
Toplam
Cinsiyet
Erkek
16
40
18
45
34
42,5
Toplam
p
40
100
40
100
80
100
0,749
Tablo 2. Vaka ve Kontrol Gruplarnn Yaş Özellikleri
Grup
Vaka
Kontrol
Yaş
n
40
40
En Küçük
43
41
En Büyük
75
78
Ortalama
58,3
63,0
Standart Sapma
7,6
10,6
p
0,081
Tablo 3. TAOK ve HbA1c Ölçüm Sonuçlar
TAOK 1. ölçüm
TAOK 2. ölçüm
HbA1c 1. ölçüm
HbA1c 2. ölçüm
Grup
Vaka
Kontrol
Vaka
Kontrol
Vaka
Kontrol
Vaka
Kontrol
n
40
40
40
40
40
40
40
40
En Küçük
1,17
1,10
1,26
1.00
5,30
5,80
4,70
5,70
En Büyük
2,03
1,92
1,80
2,12
9,00
9,00
8,70
12,00
Ortalama
1,56
1,48
1,45
1,43
7,90
7,55
7,24
7,15
Standart Sapma
0,20
0,25
0,14
0,27
1,00
1,10
1,02
1,40
p
0,242
0,547
0,253
0,355
Tablo 4.TAOK ve HbA1c Ölçüm Sonuçlar
Vaka
Kontrol
Vaka
Kontrol
260
Grup
TAOK 1. ölçüm
TAOK 2. ölçüm
TAOK 1. ölçüm
TAOK 2. ölçüm
HbA1c 1. ölçüm
HbA1c 2. ölçüm
HbA1c 1. ölçüm
HbA1c 2. ölçüm
n
40
40
40
40
40
40
40
40
En Küçük
1,17
1,26
1,10
1.00
5,30
4,70
5,80
5,70
En Büyük
2,03
1,80
1,92
2,12
9,00
8,70
9,00
12,00
Ortalama
1,56
1,45
1.48
1,43
7,90
7,24
7,55
7,15
Standart Sapma
0,20
0,14
0,25
0,27
1,00
1,02
1,10
1,40
p
p
0,076
0,414
0,395
0,021
0,091
0,501
260
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
M. Y. Gürler ve ark.
Vaka grubu HbA1c birinci ölçüm ortalamas
(7,90±2,0) ile vaka grubu HbA1c ikinci ölçüm
ortalamas (7,24±2,04) arasnda istatistiksel olarak anlaml farkllk bulunmuştur (p=0,021). Kontrol grubu HbA1c birinci ölçüm ortalamas (7,55±2,2) ile kontrol grubu HbA1c ikinci ölçüm ortalamas (7,15±2,8) arasnda istatistiksel anlaml
fark yoktur (p=0,091). Kontrol grubu ile vaka
grubu arasnda iki ölçüm değişimleri arasnda
istatistiksel anlaml farkllk yoktur (p=0,501).
Ölçüm sonuçlar tablo 4’de özetlenmiştir.
TARTIŞMA
Diyabet kronik metabolik bir bozukluk olduğu
kadar ayn zamanda da artmş bir oksidatif stres
durumudur. Deneysel olarak diyabet oluşturulan
sçanlarda yaplan çalşmalarda serbest oksijen
radikallerinin ve lipid peroksidasyonunun arttğ
saptanmştr. Bu çalşmalarda oksidatif stres
artşnn diyabetin etiyolojisinde ve ilerlemesinde
rolü olduğu bildirilmiştir. Diyabette oksidatif stres
başta hipergliseminin indüklediği pek çok mekanizmaya bağl olarak artabilmektedir, ancak bu
mekanizmalarn kesin katks tam olarak ispatlanabilmiş değildir. Hipergliseminin oksidatif hasar
üzerine olan etkisini inceleme amac ile yaplan
mikroanjiyopatik ve makroanjiyopatik çalşmalarda; Schman fiber demiyelinizasyonu, glomerüler
lezyonlar ve endoteliyal hücre hasarlarnda önemli
olan aterosklerotik plak oluşumu araştrlmaktadr6. Çok saydaki klinik çalşmalar artan reaktif
oksijen ve nitrojen türlerinin oluşumunun ve zayflayan antioksidan savunmann bu karmaşk mekanizmalarn temelini oluşturduğunu göstermektedir7.
Bozulmuş lipid metabolizmas sonucu diyabetiklerde lipid peroksidasyonuna yatknlk nedeniyle,
oksidatif stres artmakta, artmş oksidatif stres
nedeniyle biriken ürünler ateroskleroz gelişiminde
çok önemli bir basamak olarak rol almaktadr8.
Yaplan baz deneysel ve klinik çalşmalar sonucu diyabetiklerdeki bozulmuş endotelyal fonksiyonun, biriken oksidatif ürünler sonucu olduğu kantlanmştr9. Malondialdehit (MDA), endojen lipid
peroksidasyonu üzerinden oksidatif stresi gösteren
bir belirteçtir10. Yaplan pek çok çalşma sonucu
diyabetiklerde MDA düzeyi sağlkl popülasyona
göre daha yüksek tespit edilmiştir. Soliman’n 80’i
diyabetik, 80’i sağlkl popülasyon olmak üzere
toplam 160 kişiyi içeren çalşmasnda diyabetiklerde, sağlkl gruba göre oksidan alan MDA düzeyi
daha yüksek, anti oksidan olan glutatyon düzeyi
ise daha düşük olarak bulunmuştur11.
Yaplan çalşmalar göstermiştir ki diyabet tedavisinde organizmadaki oksidan ürünleri azaltan,
antioksidan ürünleri artran ilaçlar önemli görevler
üstleneceklerdir. Ayrca uzamş oksidatif stresin ve
antioksidan kapasitedeki değişikliklerin diyabete
bağl kronik komplikasyonlarn ortaya çkşyla da
ilgili olduğu vurgulanmaktadr12. Total anti oksidan
kapasiteye en büyük katk plazmadaki antioksidan
moleküllerdan gelmektedir. Plazmada serbest
demiri toplayan transferrin ve seruloplazmin gibi
proteinler yannda serbest radikalleri kapan zincir
krc antioksidanlar da bulunmaktadr. Albumin,
ürik asit ve askorbik asit insan plazmasndaki total
anti oksidan kapasitenin %85’inden fazlasn
oluşturur. Bu fark kanda bilirubin, glutation-stransferazlar, flavinoidler, alfa-tokoferol ve betakaroten gibi anti oksidan durumun komponentlerine nazaran albümin, ürik asit ve askorbik
asidin seviyelerinin fazla olmasna bağldr.
Plazmada antioksidanlar bir etkileşim içindedir.
Bu etkileşimden dolay bileşenlerin tek başlarna
yaptklar etkinin toplamndan daha fazla bir etki
oluşmaktadr. Bu sinerjizme örnek, glutatyonun
askorbat, askorbatn da tokoferolun yeniden aktifleşmesini sağlamas verilebilir. Total antioksidan
kapasitenin ölçümü, antioksidanlarn tek tek ölçümünden daha değerli bilgiler verebilir. Bu yüzden
kann antioksidatif durumunu saptamada bireysel
antioksidanlardan ziyade bunlarn toplam antioksidan değerini veren toplam antioksidan kapasite
ölçümü yaygnlaşmaktadr.
Salonen ve ark. yaptklar prospektif bir çalşmada tip 2 diyabette doğal alfatokoferol düzeylerinde azalma bulmuşlardr13. Ceriello ve ark.’nn
yaptğ çalşmalarda tip 2 diyabetli hastalarn
plazmalarnda antioksidan kapasitede azalma
saptanmştr14. Maxwell ve ark.15 ile Hirsch ve
ark.16 yine benzer sonuçlar bulmuşlardr. Dolays
ile diyabette serbest radikal üretiminin artmasna
ve radikal bağlayc sistemlerde azalma olmasna
bağl olarak diyabetiklerin anti oksidanlara daha
çok ihtiyaç duyduklar söylenebilir.
Diyabetik hastalarda en sk bildirilen antioksidan yokluğu plazma ve mononükleer hücrelerdeki
düşük askorbat seviyeleridir17. Uzel ve ark. tip 2
diyabetik hastalarda yüksek eritrosit lipid peroksit
değerleri bulmuşlar ve retinopatisi olan komplike
diyabetiklerde bu yüksekliğin daha fazla olduğunu
tespit etmişlerdir18. Güzel ve ark.19 geç dönem
diyabetiklerde gözledikleri süperoksit dismutaz
(SOD) aktivitesindeki azalmann hiperglisemiye
bağl aşr enzim tüketimini sonucu olabileceğini
belirtmişlerdir. Merzouk ve ark.20, SOD aktivitesini tip 2 diyabetlilerde kontrol grubuna kyasla
anlaml şekilde düşük bulduklarn, ancak tip 1
diyabetiklerde bu durumu saptamadklarn bildirmişlerdir.
Jacek ve ark. 111 kişiyi kapsayan 39 tedavi ile
kan şekeri regüle tip 2 DM, 42 kan şekeri regüle
261
261
M. Y. Gürler ve ark.
olmayan hasta ve 30 sağlkl kişinin değerlendirildiği çalşmalarnda serum TAOK değerini ve SOD
ve katalaz (CAT) enzim aktivitesini kan şekeri
regüle olan grupta, regüle olmayan gruba göre
daha yüksek bulmuşlardr21.
Dosso ve ark. Ghana’l tip 2 diyabet hastalarnda total antioksidan kapasiteyi düşük ve açlk
plazma glukozu ile ters orantl olduğunu buldular22. Birçok çalşma göstermiştir ki diyabetik
hastalarda TAOK genelde oksidatif stresin artmş
olmasndan dolay düşüktür. Kan şekeri regülasyonunun etkin sağlanmas ile TAOK daha yüksek
seviyelerde bulunabilmektedir. Bu da hiperglisemi
ve TAOK arasnda ters orant olmas şeklinde
yorumlanabilir.
Diyabet ve diyabetin komplikasyonlarnda
reaktif oksijen radikallerinin rolünün araştrldğ
çalşmalarda nonenzimatik glikozilasyon, metabolik stres sorbitol yolu aktivitesi, hipoksi sonucu
oluşan doku hasar gibi faktörlerin serbest radikal
üretimini arttrdğ ve antioksidan savunma sistemini etkilediği skça vurgulanmaktadr23.
Oksidatif stres, erken vasküler hastalğa katkda bulunur, aterosklerotik sürecin tüm fazlarnda
rol oynar ve aterosklerotik plakta birçok farkl
oksidasyon ürünü bol miktarda bulunur24.
Anjiografik olarak koroner arter hastalğ olduğu tespit edilmiş hastalarda yaplan bir kohort
çalşmasnda, eritrosit içi glutatyon peroksidaz 1
aktivitesinin, ileride gelişebilecek ölümcül ve
ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar arasndaki ilişki, diğer risk faktörlerinden bağmsz
bulunmuştur25.
Birçok çalşma pankreas beta hücre disfonksiyonunun uzun süreli serbest yağ asidi ve glukoz
ile temas sonrasnda progresyon gösterdiğini
doğrulamaktadr26. Pankreas beta hücreleri oksidatif strese oldukça hassastr. Antioksidan enzimler örneğin katalaz, glutatyonperoksidaz ve süperoksitdismutaz pankreasta oldukça az bulunur.
Artan serbest yağ asidi ve/veya glukoz yükü,
artan serbest oksijen radikallerinin üretimine neden olmakta, artan oksidatif stres insülinin reseptöre bağlanmasnda ve postreseptör aktivitesinde
azalmaya neden olmaktadr. İnsülin direncinin artmas ve hiperglisemi pankreas beta hücrelerinin
özellikle mitokondrilerinde oksidatif stres tablosunun gelişimine neden olmaktadr27.
Sonuç olarak insülin üretimi hem DNA kodlanmas aşamasnda, hem de sekresyonunda aksamaya uğramaktadr28. Hayvan deneylerinde geliştirilen tip 1 diyabet modellerinde de yüksek düzeylerdeki oksidatif stresin pankreas beta hücrelerinde apopitoza neden olabileceği gösterilmiştir29.
Kaneto ve ark. yaptklar çalşmada pankreas
beta hücrelerinin glukoz toksisitesine karş korun262
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
masnda C vitamininin önemli rolü olduğunu
bulmuşlardr. Ayrca histolojik analizlerde antioksidan verilen diyabetik farelerin beta hücrelerinin
verilmeyenlere göre daha büyük olduklar, buna
neden olarak da antioksidanlarn beta hücrelerinin
çoğalmasna etki etmeden apoptozisi önlediği
belirtilmiştir. Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemide apoptozisin uyarlmasnn antioksidan
kullanlarak engellenebileceği hipotezi ileri sürülmektedir30.
Oksidatif stres ve insülin direnci birlikteliğinin
ortaya konulmasnn ardndan, antioksidan tedavinin, insülin direncinin sağaltmnda etkinliği araştrlmştr. Antioksidan tedaviler ile yaplan çalşmalar bu ajanlarn hali hazrda oluşmuş oksidanlarn
nötralizasyonunda beklenildiği kadar etkili olmadklarn göstermektedir31.
Rousselot ve ark. metforminin serbest radikal
gelişimini intraselüler olarak inhibe ettiğini gösterdiler32. Söz konusu çalşmada, metforminin -OH
radikalini doğrudan bağlama özelliği tanmlanmştr.
Bu özelliğinden dolay, NADPH oksidaz aktivitesinin bir modülatörü olarak etkili olabilmektedir.
NADPH oksidaz serbest oksijen radikallerinin
gelişiminde etkili olan diğer bir enzimdir. Doğrudan ve dolayl yollardan bu etkisi gerçekleşiyor
olabilir. Son yllarda Ouslimani ve ark. aortik
endotel hücrelerinde yüksek glikoz ve anjiotensin
2‘nin neden olduğu reaktif oksijen ürünlerinin
gelişiminin metformin ile azaltlabileceğini gösterdiler33. Bütün bu in vitro veriler bizi metforminin
birçok yararl etkisi yannda antioksidan sistemi
güçlendirici ve reaktif oksijen ürünlerini azaltc
etkisi olduğunu desteklemektedir.
Ylmaz ve ark. insülin direncinin ve oksidatif
stresin arttğ bilinen polikistik over sendromlu
hastalarda yaptklar çalşmalarda, roziglitazon
tedavisinin serum MDA seviyelerinde azalmaya yol
açtğn, metforminin ise MDA seviyelerinde azalma yapmadğn göstermişlerdir. Fava ve ark. yaptklar çalşmada 12 hafta boyunca gliklazid kullanan hastalarda azalmş serum lipid peroksit,
artmş serum TAOK ve azalmş kan basnc saptamşlardr34.
Gumieniczek ve ark. diyabetik ratlarda yaptklar çalşmada 4-8 haftalk 1mg repaglinid tedavisinden sonra repaglinid verilen grupta protein
oksidasyonu %17,8 azalmş, askorbik asit düzeyi
artmş ve TAOK %16,7 artmş olarak buldular35.
Manzela ve ark.’nn repaglinid ve glibenklamidi
karşlaştrdklar çalşmalarnda repaglinid verilen
grupta TAOK düzeyleri anlaml derecede artmş
olarak bulunmuştur36. Tankova ve ark. 46 tip 2
DM hastasna repaglinid eklemiş olup, 46 kişinin
21’ine diyet, 26’sna ise metformin ilave ettiler.
262
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
M. Y. Gürler ve ark.
Kontrol grubu 29 hastadan oluşmaktayd. 29
hastann 13’ü diyet, 16’s da metformin kullanarak
çalşmaya katld. Repaglinid verilen grupta TAOK
ve SOD aktiviteleri kontrol grubuna göre anlaml
olarak artmş, HbA1c ise azalmş olarak bulundu37.
Yaptğmz çalşmada 3 aylk tedavi süresinin
sonunda HbA1c’nin sitagliptin tedavisiyle anlaml
derecede azalmasna rağmen, TAOK’un değişmemesini sitagliptinin oksidatif reaksiyonlar üzerine
direkt bir etkisi bulunmamasna bağlyabiliriz. En
azndan sitagliptinin vücudun antioksidan sistemine olumsuz bir etkisi bulunmadğ, DPPIV’ü inhibe
ederken, antioksidan enzim sistemlerini de inhibe
etmediği; yahut oksidan reaksiyonlarn enzimleri
ile sinerjik bir etkileşmesi olmadğn söyleyebiliriz.
Uzun vadede hiperglisemiyi azaltarak dolayl
yoldan vücudun TAOK’un tüketilmesini azaltabiliriz. Bunun için 3 aydan daha uzun süreli bir takip
gerekmektedir.
Brazg ve ark. tarafndan sitagliptinin metformin
ile yetersiz tedavi edilen tip 2 diyabetlilere ilavesinin glisemik kontrol ve β hücre fonksiyonuna
etkileri araştrld. Çift kör, randomize, plasebo
kontrollü, iki periyodlu crossover çalşmada, metformin ile tedavi edilen 28 hastaya 50 mg x2/gün
sitagliptin eklendi ve plasebo ile karşlaştrld.
Dört haftalk periyod sonunda 24 saat sk glisemik
kontrol, fruktozamin düzeyleri ve β hücre c peptid
düzeyleri standart öğün sonunda saptand.
Sonuçta 50 mg x2/gün dozunda sitagliptinin
devam eden metformin dozuna ilavesinin 24 saat
glisemik kontrolü ve β hücre fonksiyonunu düzelttiği ortaya kondu. Keza sitagliptin ilavesi fruktozamin
düzeylerini
anlaml
olarak düşürdü.
Sitagliptin iyi tolere edildi38.
Nauk ve ark. metformin ile yeterince glisemik
kontrol sağlanamamş tip 2 diyabetlilere glipizid
veya sitagliptin eklenmesini randomize, çift kör
olarak incelediler. Metformin ile tedavi edilen 1172
hasta randomize edildi. Bunlarn 588’inde 100
mg/gün sitagliptin veya 5mg ile başlamak üzere
20 mg/güne kadar glipizid (n=584) eklendi ve 52
hafta takipleri yapld. Başlangç değerlere göre
HbA1c düzeylerinde benzer düşüşler oldu. Hipoglisemik epizodlar glipizid ile belirgin fazlayd.
Sitagliptin kilo kaybna (-1,5 kg) neden olurken,
glipizid kolunda +1,1 kg artş saptand. Sitagliptin
genelde iyi tolere edildi39.
Yaptğmz çalşmada sitagliptin dozunun 100
mg/gün olarak kullandk. Literatürle uyumlu olarak
anlaml derecede HbA1c düşüşü saptadk. Tedavi
sonras ölçümde HbA1c değerinin ksa sürede de
olsa azalmş olarak saptanmas, hastalarn yakn
takip ve doğru medikal tedaviyle birçok komplikasyon gelişiminin önlenebilmesi açsndan önem
taşmaktadr. Sitagliptin genelde hastalar tarafndan iyi tolere edildi.
Aschner ve ark. yaptklar çalşmada sitagliptin
100 mg, 200 mg ve plasebo grubunu karşlaştrdlar. 24 haftalk sitagliptin monoterapisinin glisemik kontrolü ve açlk plazma glukozunu iyileştirdiğini buldular. Sitagliptin 100 mg alan grupta
HbA1c 0,57-1,52 arasnda azalmş, tokluk kan
şekeri ortalama 46,7 azalmş olarak saptadlar.
Sitagliptin 200 mg alan grupta HbA1c 0,65-1,5
arasnda azalmş, tokluk kan şekeri ortalama 54,1
azalmş olarak saptand. Bulgular arasnda
sitagliptin dozlar ile alakal fark bulunmad. 100
mg alan grupta %1,3 hipoglisemi, %16,4 gastrointestinal yan etkiler saptand. 200 mg alan grupta
%0,8 hipoglisemi, %41 gastrointestinal yan etkiler
saptand. Sitagliptin alan grupta anlaml kilo
değişikliği izlenmedi40.
Goldstein ve ark. sitagliptin ile metformin kombinasyonunu, sadece metformin alan hastalarla 24
haftalk bir çalşma ile karşlaştrdlar. Kombinasyon alan grupta anlaml derecede HbA1c düşüklüğü izlediler. Hipoglisemi ve gastrik yan etki
düşük bulundu41. Bu çalşma gösterdi ki sadece
metformin ile kan şekeri regülasyonu iyi sağlanamamş ve HbA1c değeri istenilen düzeye getirilememiş hastalara eklenecek sitagliptin ile
HbA1c’de anlaml düşüşler sağlanabilir. Bizim 10
tane metformin ve sitagliptin kombinasyonu kullanan hastamz oldu; ancak say az olduğu için,
istatistiksel olarak anlaml sonuç elde edilemeyeceğinden bir alt grup olarak çalşma yapamadk.
Scott ve ark.’nn yaptğ çalşmada günde 2 doz
50 mg sitagliptin, glipizid ile tedavi edilenlere göre
HbA1c’de anlaml düşüşlere neden olurken, glipizid
1,1 kg kilo artşna neden oldu. Sitagliptinde ise
kilo değişmedi. Hipoglisemi her iki grupta da vard,
ancak yüksek sklkta değildi42. Bizim yaptğmz
çalşmada gastrik şikâyet ve hipoglisemiye rastlanmad.
Sonuç olarak etyopatogenezinde ve komplikasyon gelişiminde oksidatif stresin önemli ölçüde rol
oynadğ tip 2 diyabet tedavisinde yeni kullanlmaya başlayan DPPIV inhibitörleri grubundan
sitagliptin isimli ilacn tedavi edici etkisi yannda
antioksidan kapasite üzerine etkisi olup olmadğn
araştrdk. Elde ettiğimiz verilere göre tedavi
öncesi ve sonras TAOK değerleri arasnda istatistiksel olarak anlaml fark saptamadk. HbA1c
değerinde anlaml oranda düşme izlenmesi kan
şekeri regülasyonu ve komplikasyon gelişme riski
açsndan oldukça önemlidir. Oksidatif stresin azaltlmas ve antioksidan kapasitenin arttrlmas
diyabet tedavisi açsndan oldukça önemlidir. Üç
aylk sitagliptin tedavisinin direkt olarak TAOK’u
etkilemediğini anladk; ancak 3 aydan daha ileriye
263
263
Yeni Tp Dergisi 2014;31:258-264
M. Y. Gürler ve ark.
uzatlacak çalşmalarda TAOK rezervini hipergliseminin yapacağ oksidatif stresi azaltarak dolayl
yoldan koruduğunu görmek mümkün olabilir.
Yazarn beyan: Çkar çatşmas bulunmamaktadr.
(Conflict of interest statement: None declared)
REFERANSLAR
1. Garber AJ. Diabetes Mellitus. In: Stein JH, editör. Internal Medicine, St
Lois, Missouri, Mosby Year Book; 1994:1391-92.
2. Aydn A, Orhan H, Sayal A, Ozata M, Sahin G, Isimer A. Oxidative stress
and nitric oxide related parameters in type II diabetes mellitus. Clinic
Biochemistry 2001;34:65-70.
3. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic
complications. Diabetes 1999;48:1-9.
4. Cheesman KH, Slater TF. An introduction to free radical biochemistry.
Br Med Bull 1993;49:481-93.
5. Goldstein DE, Little RR, Lorenz RA, et al. Test of glycemia in diabetes.
Diabetes Care 2004;27:1766-8.
6. West IC. Radicals and oxidative stress in diabetes. Diabet Med 2000;
17:171-80.
7. Monnier L, Colette C, Mas E, et al. Regulation of oxidative stress by
glycaemic control. Diabetologia 2010;53:562-71.
8. Gordon LA, Morrison EY, McGrowder DA, et al. Effects of exercise
therapy on lipid profile and oxidative stress indicators in patients with type
2 diabetes. BMC Complement Altern Med 2008;8:21.
9. Kostic N, Caparevic Z, Marina D, et al. Clinic evaluation of oxidative
stress in patients with diabetes mellitus type 2-impact of acute exercise.
Vojnosanit Pregl 2009;66:459-64.
10. Mahboob M, Rahman MF, Grover P, et al. Serum lipid peroxidation and
antioxidant enzyme levels in male and female diabetic patients. Singapore
Med J 2005;46:322-24.
11. GZA Soliman. Blood lipid peroxidation levels in Egyptian type 2
diabetic patients. Singapore Med J 2008;49:129-36.
12. Van Dam PS, Van Asbeck BS, Erkelens DW, et al. The role of oxidative
stress in neuropathy and other diabetic complications. Diabetes Metabolism
Reviews 1995;11:181-92.
13. Salonen JT, Nyyssonen K, Tuomainen TP, et al. Increased risk of noninsulin dependent diabetes mellitus at low plasma vitamin E consantrations
1995;311:1124-27.
14. Ceriolla A, Bortolotti N, Pirisi M, et al. Total plasma antioxidant capacity
predicts thrombosis-prone status in NIDDM patients. Diabetes Care 2001;
24:1608-13.
15. Maxwell SR, Thomason H, Sandler D, et al. Antioxidant status in
patients with uncomplicated insulin dependent and non insulin dependent
diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1997;27:284-90.
16. Hirsch IB, Atchley DH, Tsai E, et al. Ascorbic acid clearance in diabetic
nephropathy. J Diabetes Complications 1998;12:259-63.
17. Cunningham JJ. Micronutrients as nutriceutrical interventions in
diabetes mellitus. J AM Coll Nutr 1998;17:7-10.
18. Uzel N, Sivas A, Uysal M, et al. Erythrocyte lipid peroxidase activities in
patients with diabetes mellitus. Horm Metobol Res 1987;19:89-90.
19. Güzel S, Seven A, Civelek S, Salman S, Satman İ, Burçak G. Tip I
Diabetiklerin Erken ve Geç Döneminde Antioksidan Statü. Cerrahpaşa Tp
Dergisi 2001;32:243-8.
20. Merzouk S, Hichami A, Madani S, et al. Antioxidant status and levels of
different vitamins determined by high performance liquid chromatography
in diabetic subjects with multiple complications. Gen Physiol Biophys 2003;
22:15-27.
21. Jacek R, Robert B, Maciej B, et al. Evaluation of selected parameters of
the anti oxidative system in patients with type 2 diabetes in different
periods of metabolic compensation. Arch Immunol Ther Exp 2007;55:335-40.
22. Dosoo K, Rana V, Ofee-Amokyaw K, et al. Total antioxidant status in
non-insulin-dependent diabetes mellitus patients in Ghana. West Afric J Med
2001;20:184-6.
23. Baynes JW, Thrope SR. Role of oxidative stress in diabetic
complications. Diabetes 1999;48:1-9.
264
24. Shishehbor MH, Brennan ML, Aviles RJ, et al. Statins promote potent
systemic antioxidant effects through spesific inflammatory pathways.
Circulation 2003;108:426-31.
25. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Bickel J, et al. Glutathione peroxidase 1
activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease.
N Eng J Med 2003;349:1605-13.
26. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Are oxidative stress
activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell
dysfunction? Diabetes 2003;52:1-8.
27. Sakai K, Matsumoto K, Nishikava T, et al. Mitochondrial reactive
oxygen species reduce insulin secretion by pancreatic beta cells. Biochem
Biophys Res Commun 2003;300:216-22.
28. Sakuraba H, Mizukami H, Yagishashi N, et al. Reduced beta-cell mass
and expression of oxidative stres-related DNA damage in the islet of
Japanese typeII diabetic patients. Diabetologia 2002;45:85-96.
29. Bast A, Wolf G, Oberbaumer I, Walter R. Oxidative and nitrosative
stress induces peroxiredoxins in pancreatic beta cells. Diabetologia 2002;
45:867-76.
30. Kaneto H, Kajimoto Y, Miyagawa J, et al. Beneficial effects of
antioxidants in diabetes: possible protection of pancreatic beta cells against
glucose toxicity. Diabetes 1999;48:2398-406.
31. Chen H, Karne RJ, Hall G, et al. High dose oral vitamin C partially
replenishes vitamin C levels in patients with type 2 diabetes and low
vitamin C levels but does not improve endothelial dysfunction or insulin
resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;290:137-45.
32. Bonnefont-Rousselot D, Raji B, Walrand M, et al. An intracellular
modulation of free radical production could contribute to the beneficial
effects of metformin towards oxidative stress. Metabolism 2003;52:586-9.
33. Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-Rousselot D, et al. Metformin
decreases intracelluler production of reactive oxygen species in aortic
endothelial cells. Metab Clinic Exp 2005;34:829-34.
34. De Mattia G, Laurenti O, Fava D. Diabetic endothelial dysfunction:
effect of free radical scavenging in type 2 diabetic patients. J Diabetes
Complications 2003;17:30-35.
35. Gumieniczek A, Hopkala H, Rolinski J, Bojarska JA. Antioxidative and
anti inflammatory effects of repaglinide in plasma of diabetic animals.
Pharmacol Res 2005;52:162-6.
36. Manzella D, Grella R, Abbatecola AM, Paolisso G. Repaglinide
Administration Improves Brachial Reactivity in type 2 diabetic patients.
Diabetic Care 2005;28:366-71.
37. Tankova T, Koev D, Dakovska L, Kirilov G. The effects of repaglinide on
insulin secretion and oxidative stress in type 2 diabetic patients. Diabetic
Res Clin Pract 2003;59:43-9.
38. Brazg R, Xu L, Dalla MC, et al. Effect of adding sitagliptin, a DPP-IV
inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and beta cell function in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes and Metab 2007;9:153-65.
39. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the
dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfanylurea,
glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on
metformin alone. Diabetes Obes and Metab 2007;9:194-205.
40. Aschener P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monoterapy on glycemic control in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29:2632-7.
41. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams Herman
DE. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1979-87.
42. Scott R, Herman G, Zhao P, Chen X, Wu M, Stein P. Twelve week
efficacy and tolerability of MK-0431, a DPP-IV inhibitor, in the treatment of
type 2 diabetes. Diabetologia 2005;48:287.
264