İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood

İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli Infections and Blood

Journal of Cell and Molecular Biology 8(2): 13-19, 2010
Haliç University, Printed in Turkey.
http://jcmb.halic.edu.tr
Review Article
İnfeksiyonlar ve Kan-Beyin Engeli
Infections and Blood-Brain Barrier
Hatice YORULMAZ¹*, Baria ÖZTA޲ and Kürşat ÖZDİLLݳ
¹ Halic University, School of Health Sciences, Department of Physiotherapy and Rehabilitation, İstanbul,Turkey
² Istanbul University, Istanbul Medical Faculty, Deparment of Physiology, İstanbul,Turkey
³ Halic University, School of Nursing, Department of Nursing, İstanbul, Turkey
(*author for correspondence: [email protected])
Received: 26 July 2010; Accepted: 01 October 2010
Abstract
Brain functions are protected by blood-brain barrier, which is a specialised structure consisting of endothelial
cells and tight juctions between them, a continuous basal lamina which surrounds these cells. The tight
junctions are reinforced by the foot processes of the astrocytes. The protective effect of blood brain barrier is
however, lost during bacterial, viral, fungal or parasitic infections. The exact mechanism by which
microorganisms pass through the blood-brain barrier is moreover, not adequately known. However, the
principal mechanisms could be increased permeability of the blood brain barrier and/or direct invasion of
microorganisms to brain. Microorganisms enter the central nervous system through transcellular penetration,
paracellular entry and transmigration with infected leukocytes. Furthermore, astrocyte activation and enhanced
neuronal apoptosis due to astrocyte activation during infection can cause neuronal loss. This review aims to
discuss the mechanisms of blood brain barrier alterations during central nervous system infections
Keywords: Infections, blood-brain barrier, brain functions, central nervous system, astrocyte activation
Özet
Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen devamlı
bir bazal lamina ve bu bazal laminaya sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden oluşan, özelleşmiş bir
yapı olan “Kan-Beyin Engeli” tarafından korunmaktadır. Ancak, kan-beyin engelinin koruyucu yapısı
bakteriyel, viral, fungal ya da paraziter infeksiyonlar sırasında bozulur. Mikroorganizmaların beyne geçişinde
mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, mikroorganizmaların beyne direkt invazyonu ve/veya
kan-beyin engeli geçirgenliğinde artış mekanizmaları öne sürülmektedir. Mikroorganizmaların santral sinir
sistemine girişi transsellüler geçiş, parasellüler giriş, infekte lökositler ile göç gibi yollar ile gerçekleşmektedir.
Ayrıca, infeksiyon süresince astrositlerin aktivasyonu ve buna bağlı olarak gelişebilen apoptozda nöronal
kayba neden olabilir. Bu derlemenin amacı santral sinir sistemi infeksiyonlarının kan-beyin engeli
geçirgenliğine etkilerinin tartışılmasıdır.
Anahtar kelimeler: İnfeksiyonlar, kan-beyin engeli, merkezi sinir sistemi, astrosit aktivasyonu
14
Hatice YORULMAZ et al.
Giriş
Beyin fonksiyonları, sıkı bağlantılara sahip beyin
kapiller endotel hücreleri, bu hücreleri çevreleyen
devamlı bir bazal lamina ve bu bazal laminaya
sitoplazmik uzantılarıyla tutunmuş astrositlerden
oluşan, özelleşmiş bir yapı olan Kan-Beyin Engeli
tarafından (KBE) korunmaktadır (Chaudhuri, 2000)
(Şekil 1).
Tablo 1. Beyin Mikrovasküler Endotel
Hücrelerinin Genel Özellikleri
• Yüksek elektriksel dirence sahip sıkı bağlantılar içermesi
(1000-2000 ohm cm-2)
• Sürekli bazal membran
• Az sayıda pinositik vezikül
• Fazla sayıda mitokondri organeli
• Sıvı faz endositozunun yavaş olması
• Astrositlerle yakın ilişki
• Vasküler hücre adezyon molekülü 1 (VCAM-1) ve
İntrasellüler adezyon molekülü 1 (ICAM-1) gibi adezyon
moleküllerini düşük seviyede bulunması
• Düşük düzeylerde major histokompatabilite kompleks
(MHC) antijenlerini göstermesi
• Aktive olmuş T hücreleri gibi sadece birkaç mononüklear
hücrenin geçişine izin vermesi
Mikroorganizmaların KBE’den geçiş
mekanizması
Şekil 1. Kan-Beyin Engelinin genel yapısı.
Beyin mikrodamarlarındaki endotel hücrelerinin
diğer dokulardaki endotel hücrelerden farklı olarak
taşıdığı özellikler Tablo1’ de gösterilmiştir
(Pakulski ark., 1998; Pardridge, 1998). KBE, bu
özellikler sayesinde maddelerin giriş ve çıkışını
düzenleyerek beynin sabit bir ortamda kalmasını,
aynı zamanda beynin immunolojik olarak ayrıcalıklı
bir organ olmasını sağlar (Chaudhuri, 2000;
Papadopoulos ark., 2000).
Ancak KBE’nin koruyucu yapısı, bakteriyel, viral,
fungal ya da paraziter infeksiyonlar süresince
bozulabilir. Santral sinir sistemi infeksiyonlarına
neden olan mikroorganizmalar arasında en yaygın
olarak Escherichia coli, Listeria monocytogenes,
Haemophilus influenzae, Human immunodeficiency
virus, Simian immunodeficiency virus yer
almaktadır. Bu mikroorganizmaların KBE‘den geçiş
mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak,
mikroorganizmaların KBE’ne invazyonu ve/veya
buna bağlı olarak bariyer geçirgenliğinin artması
mekanizmaları öne sürülmektedir (Chaudhuri,
2000).
Mikroorganizmalar bölgesel bir infeksiyonun
yayılması (orta kulak iltihabı gibi), nöral yol:
infeksiyon ajanının vücuda giriş yerinden periferik
sinirler içinde sinir sistemine ulaşması ulaşması,
vücuttaki başka bir infeksiyon odağından kana
karışan ajanın beyin parenkimine veya meninkslere
ulaşması gibi yollarla santral sinir sistemine geçerek
infeksiyona neden olabilirler. Bunun dışında KBE
nin koruyucu engelini aşarak santral sinir sistemine
geçebilirler (Nassif et al., 2002)
Mikroorganizmaların KBE’yi geçişi transsellüler
geçiş, parasellüler geçiş, infekte lökositler ile göç
gibi geçiş yolları ile gerçekleşmektedir (Huang ve
Jong, 2001) (Şekil 2).
Şekil 2. Mikroorganizmaların KBE’den geçiş
yolları
1- Transselüler geçiş: Transselüler geçiş,
Mikroorganizmaların KBE yapısındaki beyin
Kan - beyin engeli
mikrovasküler endotel hücrelerine direkt olarak
veya beyin mikrovasküler endotel hücreleri
üzerindeki reseptörlere bağlanarak KBE’den
geçmesidir. E.coli, Grup B streptococcus, S.
pneumonia, Citrobacter freundii, Candida albicans
gibi mikroorganizmaların bu mekanizmayı
kullandığı gösterilmiştir (Huang ve ark., 1995; Kim,
2000). Beyin mikrovasküler endotel hücrelerinin,
reseptör aracılı invazyonu E.coli için gösterilmiştir
(Huang ve Jong, 2001). E.coli ile oluşturulan sepsis
modelinde serebrospinal sıvıda artan tümör nekrozis
faktör alfa ve interlökin 6 seviyesinin beyin ödemine
ve
nöronların
ölümüne
neden
olduğunu
gösterilmiştir (Bogdanski ve ark., 2000).
E.coli neonatal dönemde menenjite neden olan
gram negatif bir mikroorganizmadır. K1
polisakkarid kapsülü menenjit etkeni olan E.coli
suşlarından %80 oranında izole edilmiştir. K1
polisakkarid kapsülü sialik asid polimeridir, E.coli’
nin antifagositik özellikleini arttırır. Menenjitin
gelişiminde önemli bir adım olan E.coli K1’in
15
KBE’ne yerleşimi, mikroorganizmaya ait yapılar ile
konak hücre faktörlerinin etkileşimi sonucu
gerçekleşir.
E.coli
K1’in KBE’nden geçişi
sırasıyla;
1- Yüksek derecede bakteremi (>103 cfu/ml),
2- Beyin mikrovasküler endotel hücrelerine
invazyon,
3- Konak hücre iskeletinde yeni düzenlenmeler
ve ilgili sinyalleşme yolları,
4- Canlı bir bakteri olarak KBE’ den geçişi gibi
aşamalardan oluşur.
E.coli K1’in KBE’nden geçiş mekanizması Şekil
3 te gösterilmiştir. Tip1 fimbria, OmpA, Ibe
proteinleri, sitotoksik nekrotik faktör-1 (CNF-1)
gibi E.coli K1 yapıları, mikroorganizmanın beyin
mikrovasküler endotel hücre invazyonuna katkıda
bulunur. Bu yapılar için beyin mikrovasküler
endotel hücrelerinde reseptörler tanımlanmıştır
(Kim, 2008). Tip 1 fimbria için mannozillenmiş
Şekil 3. E.coli K1’in insan beyin mikrovasküler endotel hücrelerine invazyonunda yer alan sinyal ileti yolları.
16
Hatice YORULMAZ et al.
proteinler, OmpA için 96kDA ağırlığında bir
glikoprotein gp96, sitotoksik nekrotik faktör-1 için
37 kDA ağırlığında laminin reseptörü gösterilmiştir.
Tip1 fimbria, OmpA ve Ibe proteinlerinin, beyin
mikrovasküler endotel hücrelerindeki reseptörlerine
bağlanması, Fokal adezyon kinaz’ın (FAK) tirozin
fosforilasyonuna ve bu da fosfatilinositolün ve
paxillinin aktivasyonuna neden olur. Bu sinyalleşme
yolu, E.coli K1’ in beyin mikrovasküer endotel
hücrelerine invazyonu için gerekli aktin hücre
iskeleti düzenlenmesinde yer alır. Sitotoksik
nekrotik faktör-1’ in laminin reseptörü ile etkileşimi
ise RhoGTPaz ları aktive ederek mikrovillus benzeri
membran çıkıntılarının oluşumuna neden olur.
E.coli K1, membrana bağlı vakuoller içine yerleşir
ve K1 kapsülü aracılığı ile lizozomal enzimlerin
etkisinden korunur ve daha sonra KBE’den canlı bir
bakteri olarak geçer (Kim, 2008; Xie ve ark., 2004).
KBE’nin in vitro ve in vivo model sistemlerinde
tanımlanan KBE invazyonuna katılan diğer
mikrobiyal
proteinlerden
bazıları
Listeria
monocytogenes için internalin B, S. Pneumoniae
için CbpA, C.albicans için Als1 ve Hwp1 olarak
tanımlanmıştır (Rosenow ve ark., 1997; Fu ve ark.,
1998; Greiffenberg ve ark., 1998; Sundstrom, 1999).
2-Parasellüler geçiş: Parasellüler geçiş, beyin
mikrovasküler endotel hücreleri arasında yer alan
sıkı bağlantıların açılması ile birlikte KBE
geçirgenliğinde meydana gelen artış sonucu,
mikroorganizmaların beyne geçişini sağlayan
mekanizmadır (de Vries ve ark., 1997) . Yapılan
bazı çalışmalar geçirgenlikteki artışı infeksiyondan
sonra serebrospinal sıvı ve kandaki artmış sitokin
seviyelerine bağlamaktadır (Deli ve ark., 1995;
Abraham ve ark., 1996). Bu sitokinler, infeksiyon
sırasında immun aktivasyondan sonra beyin
makrofajları, mikroglialar ve astrositler tarafından
salınmaktadır (Bates ve Curry, 1997; Kim ve ark.,
1997 van der Zee ve ark., 1997; Proescholdt ve ark.,
1999). Örneğin TNF-α’ nın ve TNF-α’ nın uyardığı
siklooksijenaz-2 artışının KBE geçirgenliğinde
artmaya sebep olduğu yapılan çalışmalarla
gösterilmiştir (Tsao, 1999; Tsao, 2001). Viral,
bakteriyel ve parazitik infeksiyonlar süresince
santral sinir sisteminden salıverilen bu inflamatör
aracılar astrosit, endotel hücreler ve makrofajlardan
uyarılabilir nitrik oksit (NO) salıverilmesini
indükleyerek KBE açılmasına neden olabilir
(Feinstein ve ark., 1994; de Vries ve ark.,1997;
Tongren ve ark., 2000). Lipopolisakkaritler de KBE
üzerindeki etkilerini NO sentez ve salıverilmesi ile
gerçekleştirmektedir (Chaudhuri, 2000). KBE
geçirgenliğinin artmasından sorumlu faktörler Tablo
2’de özetlenmiştir. Bu faktörlerin miktarında
infeksiyon sırasında artış meydana gelmesi, KBE’
nin sıkı bağlantıların açılması ve pinositotik
aktivitenin
artmasını
sağlayarak,
Şekil 4. West Nile virüsünün beyne geçişi.
Kan - beyin engeli
mikroorganizmaların KBE’ den geçmesine neden
olabilir (de Vries ve ark., 1997). Parasellüler giriş
Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi gibi
mikroorganizmalar tarafından kulanılmaktadır
(Comstock ve Thomas, 1991; Haake ve Lovett,
1994).
3-İnfekte lökositlerle göç: Mikroorganizmalar
monosit veya lenfositleri infekte edip bu hücrelerin
içinde gizlenerek KBE’ den geçebilir. Bu
mekanizma Truva atı olarak da adlandırılır (Nath,
1999). Human Immunodeficiency Virus (HIV),
Simian Immunodeficiency Virus (SIV) ve Brucella
türleri
bu
mekanizmayı
kullanan
mikroorganizmalardır (Erlander, 1995; Lane ve ark.,
1996). Monositlerin ve T hücrelerinin sistemik HIV
infeksiyonu
beyinde
mikroglial
hücrelerin
aktivasyonu aracılığı ile santral sinir sistemi
infeksiyonu ve nörodejenerasyona sebep olabilir.
Sistemik HIV infeksiyonu ile aktive olmuş
monositler, sitokinler, kemokinler, TNF-α, IL-1β ve
IFN-γ gibi inflamatuar faktörler üretir. Bu
faktörlerin üretimi monositlerin beyne göçünde
artışa neden olur.
Büyüme faktörlerinin ekspresyonu, sitokinler ve
invaze edici özellikteki HIV ürünleri (gp 41, 120,
160, tat gibi proteinler) endotel hücreleri uyararak,
E-selektin, vasküler ve intersellüler yapışma
molekülleri eksprese etmesine neden olur. Beyne
monosit göçü artarken, HIV ile infekte
makrofajlardan salınan viral ürünler ve aktive olmuş
makrofajlar
tarafından üretilen proinflamatuar
sitokinler endoteliyal hücreleri, adezyon molekülleri
eksprese etmesi için uyarır, böylece santral sinir
sistemine infiltrasyon ve bağlanma devam eder.
Monositlerin
endotelyal
hücrelerin
sıkı
bağlantılarına değmesiyle KBE geçirgenliğinde artış
meydana gelir. HIV proteinleri jelatinaz B’yi
stimüle ederek KBE’ nin bazal membranını tahrip
etmesini sağlar. KBE’ ne infiltre olan aktive olmuş
monositler dinlenme halindeki mikroglial hücreleri
aktive etmek için sitokin ve kemokin üretir. Beyinde
HIV ile infekte olmuş makrofaj/mikroglialar,
mikroglial hücreleri aktive etmeye devam eder.
Özellikle gp 41, 120, 160, tat gibi HIV zar
proteinleri dinlenme halindeki mikrogliaların
aktivasyonunu artırmak için direkt olarak hareket
eder. Aynı zamanda aktive olmuş mikrogliaların
ürettiği sitokin, kemokin ve proteazlar HIV gen
ekspresonunu arttırır ve astrositleri aktive eder.
17
Aktive olmuş astrositler ve mikroglialar diğer glial
hücreleri aktive ederek nöronal hasara neden olurlar
(Langford ve Masliah, 2001). Sepsiste akuaporin-4
(AQP4), okludin ve vasküler endotelyal büyüme
faktörü (VEGF) gibi proteinlerin ekpresyonundaki
değişiklikler beyin ödemine ve sıkı bağlantıların
açılması sonucu KBE’den geçişin artmasına neden
olmaktadır. Bunların bir sonucu olarak serebral kan
akımının yavaşlaması bir çeşit iskemi oluşturmakta
ve glutamat salıverilmesine neden olmaktadır. Artan
glutamat düzeyi eksitoksisite oluştururken ayrıca
oksidatif
mekanizmalar da hasara katkıda
bulunmaktadır
.
Glutamat
salıverilmesinin
baskılanması hasarı azaltmaktadır (Toklu ve ark.,
2009)
Tablo 2. Kan-Beyin Engeli geçirgenliğinin
artmasından sorumlu faktörler
• Sitokinler [TNF-α, IL-1β, IL-6, makrofaj inflamatör protein
1α (MIP-1α), MIP-2, makrofaj kemotaktik protein-1
(MCP-1), MCP-2, IL-8]
• Serbest radikaller (Reaktif oksijen türleri, Nitrik oksit)
• Eikasonoidler (PGE2, PGI2)
• Mikrobiyal faktörler
(Mikrobiyal proteinler, lipopolisakkarid, lipoteikoik asid,....)
• Adhezyon molekülleri (VCAM-1, ICAM-1)
Mikroorganizmalar bu geçiş mekanizmalarından
birini kullanabileceği gibi birden fazla mekanizmayı
da kullanabilir. West Nile virüsü insanlarda,
ensefalit ve beyin inflamasyonlarına neden olur.
West Nile virüsü’ nün, KBE’ den geçişi infekte
lökositlerle göç veya endotel hücrelerin sıkı
bağlantılarının değişmesiyle olur. Virüs öncelikle,
periferal lenfoid dokuda makrofaj veya dendritik
hücreleri
infekte
etmesi,
antiviral
ve
immünmodülatör sitokinlerin (IL-6, IFN-γ, TNF-α)
Toll like receptor (TLR)-3’ e bağlı salıverilmesine
neden olur. Bu sitokinler periferal dokularda
infeksiyonu engellerken, TNF-α’ nın TLR-3’ e bağlı
indüksiyonu virüsün KBE’den geçişini kolaylaştırır.
Mekanizma yeterince açık olmamakla birlikte,
TNF-α endoteliyal hücre veya endoteliyal hücrelerin
sıkı bağlantılarını değiştirebilir, West Nile virüsü
veya West Nile virüsü ile infekte olmuş lökositler,
nöronları infekte etmek için perivasküler yüzeye
geçer (Diamond MS ve Klein 2004).
Astrositlerin infeksiyondaki rolü
Astrositler, santral sinir sistemi infeksiyonu ve
hasarı süresince ekstrasellüler ortamı düzenlemede,
nöronları korumada ve destek sağlamada önemli
18
Hatice YORULMAZ et al.
etkiye sahip KBE yapılarından biridir. HIV
ensefalitleri gibi inflamatör beyin hastalıkları
süresince astrositler yoğun bir biçimde prolifere olur
ve metabolik aktiviteleri yükselir. Astrositlerin
aktivasyon durumlarının değişmesi nöronal ağlara
ilişkin fonksiyonunu değiştirebilir.
Fas, 45kDa ağırlığında bir transmembran proteini
olup, astrositlerin apoptosisi ve inflamasyonunu
yönetmede
önemli
bir
molekül
olarak
önerilmektedir. Normal erişkin beyninde Fas ve
FasL astrosit hücrelerinin apoptosisine neden
olmadan astrositler üzerinde eksprese edilir.
Astrositlerin HIV partiküllerine veya infekte olmuş
mikroglial hücrelere maruz kalması, astrositlerin
aktive olmasına ve astrositlerin üzerindeki Fas’ ın
upregülasyonuna neden olur. Mikroglial hücrelerin
infeksiyonunu kontrol etmeyi amaçlayan aktive
olmuş sitotoksik T hücreleri, Fas-FasL yolu aracılığı
ile aktive olmuş astrositlerin apoptosisini arttırır.
Astrositlerin
apoptosisi
ve
aktivasyonu
astrosit-nöron ağlarının bozulmasına neden olur.
Bunun sonucu olarakta, astrosit aktivasyonu ve buna
bağlı olarak nöronal apoptosis HIV infeksiyonu
süresince nöronal kayıpta önemli rol oynayabilir
(Sabri ve ark., 2003).
Teşekkür
Şekillerin çizimini yapan Haliç Üniversitesi
Sağlık Bilimleri Yüksekokulu Beslenme ve
Diyetetik Bölümü öğrencisi İbrahim Halil Seyhan’a
çok teşekkür ederiz.
Kaynaklar
Abraham CS, Deli MA, Joo F, Megyeri P and
Torpier G. Intracarotid tumor necrosis factor-alpha
administration increases the blood-brain barrier
permeability in cerebral cortex of the newborn pig:
quantitative aspects of double-labelling studies and
confocal laser scanning analysis, Neurosci Lett.
208(2):85-88, 1996.
Bates DO and Curry FE. Vascular endothelial
growth factor increases microvascular permeability
via a Ca(2+)-dependent pathway. Am J Physiol.
273(2 Pt 2):H687-694, 1997.
Bogdanski R, Blobner M, Becker I, Hanel F, Fink
H and Kochs E. Cerebral histopathology following
portal venous infusion of bacteria in a chronic
porcine model. Anesthesiology. 93: 793-804, 2000.
Chaudhuri JD. Blood brain barrier and infection.
Med Sci Monit. 6(6):1213-1222, 2000.
Comstock LE and Thomas DD. Characterization
of Borrelia burgdorferi invasion of cultured
endothelial cells. Microb Pathog.10(2):137-148,
1991.
de Vries HE, Kuiper J, de Boer AG, Van Berkel
TJ and Breimer DD. The blood-brain barrier in
neuroinflammatory diseases. Pharmacol Rev.
49(2):143-155, 1997.
Deli MA, Descamps L, Dehouck MP, Cecchelli
R, Joó F, Abrahám CS and Torpier G. Exposure of
tumor necrosis factor-alpha to luminal membrane of
bovine brain capillary endothelial cells cocultured
with astrocytes induces a delayed increase of
permeability and cytoplasmic stress fiber formation
of actin. J Neurosci Res. 15;41(6):717-726, 1995.
Diamond MS and Klein RS. West Nile virus:
crossing the blood-brain barrier.
Nat Med. 10(12):1294-1295, 2004.
Erlander SR. The solution to the seven mysteries
of AIDS: the 'Trojan horse'.
Med Hypotheses. 44(1):1-9, 1995.
Feinstein DL, Galea E, Roberts S, Berquist H,
Wang H and Reis DJ. Induction of nitric oxide
synthase in rat C6 glioma cells. J Neurochem.
62(1):315-321, 1994.
Fu Y, Rieg G, Fonzi WA, Belanger PH, Edwards
JE Jr and Filler SG. Expression of the Candida
albicans gene ALS1 in Saccharomyces cerevisiae
induces adherence to endothelial and epithelial cells.
Infect Immun. 66(4):1783-1786, 1998.
Greiffenberg L, Goebel W, Kim KS, Weiglein I,
Bubert A, Engelbrecht F, Stins M and Kuhn M.
Interaction of Listeria monocytogenes with human
brain
microvascular
endothelial
cells:
InlB-dependent invasion, long-term intracellular
growth, and spread from macrophages to endothelial
cells. Infect Immun. 66(11):5260-5267, 1998.
Haake DA and Lovett MA. Interjunctional
invasion of endothelial cell monolayers.
Methods Enzymol. 236:447-463, 1994.
Huang SH and Jong AY. Cellular mechanisms of
microbial proteins contributing to invasion of the
blood-brain barrier. Cell Microbiol. 3(5):277-287,
2001.
Kan - beyin engeli
Huang SH, Wass C, Fu Q, Prasadarao NV, Stins
M and Kim KS. Escherichia coli invasion of brain
microvascular endothelial cells in vitro and in vivo:
molecular cloning and characterization of invasion
gene ibe10. Infect Immun. 63(11):4470-4475, 1995.
Kim KS, Wass CA and Cross AS. Blood-brain
barrier permeability during the development of
experimental bacterial meningitis in the rat. Exp
Neurol.145(1):253-257, 1997.
Kim KS. E. coli invasion of brain microvascular
endothelial cells as a pathogenetic basis of
meningitis, Subcell Biochem. 33:47-59, 2000.
Kim KS. Mechanisms of microbial traversal of
the blood-brain barrier. Nat Rev Microbiol.
6(8):625-634, 2008.
Lane JH, Sasseville VG, Smith MO, Vogel P,
Pauley DR, Heyes MP and Lackner AA.
Neuroinvasion by simian immunodeficiency virus
coincides with increased numbers of perivascular
macrophages/microglia and intrathecal immune
activation. J Neurovirol. 2(6):423-432, 1996.
Langford D and Masliah E. Crosstalk between
components of the blood brain barrier and cells of
the CNS in microglial activation in AIDS. Brain
Pathol. 11(3):306-312, 2001.
Nassif X, Bourdoulous S, Eugene E, and Couraud
PO. How do extracellular pathogens cross the
blood-brain barrier?. Trends Microbiol. 10:
227-232, 2002.
Nath
A.
Pathobiology
of
human
immunodeficiency virus dementia. Semin Neurol.
19(2):113-127, 1999.
Pakulski C, Dybkowska K and Drobnik L. Brain
barriers. Part II. Blood/cerebrospinal fluid barrier
and cerebrospinal fluid /brain tissue barrier. Neurol
Neurochir Pol. 32(1):133-9, 1998.
Papadopoulos MC, Davies DC, Moss RF, Tighe
D and Bennett ED. Pathophysiology of septic
encephalopathy: a review. Crit Care Med.
28(8):3019-3024, 2000.
Pardridge WM. Blood-brain barrier biology and
methodology. J Neurovirol. 5(6):556-569,1999.
Proescholdt MA, Heiss JD, Walbridge S,
Mühlhauser J, Capogrossi MC, Oldfield EH and
Merrill MJ. Vascular endothelial growth factor
(VEGF) modulates vascular permeability and
19
inflammation in rat brain. J Neuropathol Exp
Neurol. 58(6):613-627,1999.
Rosenow C, Ryan P, Weiser JN, Johnson S,
Fontan P, Ortqvist A and Masure HR. Contribution
of novel choline-binding proteins to adherence,
colonization and immunogenicity of Streptococcus
pneumoniae. Mol Microbiol. 25(5):819-829, 1997.
Sabri F, Titanji K, De Milito A, and Chiodi F.
Astrocyte activation and apoptosis: their roles in the
neuropathology of HIV infection. Brain Pathol.
13(1):84-94, 2003.
Sundstrom P. Adhesins in Candida albicans. Curr
Opin Microbiol. 2(4):353-357, 1999.
Toklu HZ, Keyer Uysal M, Kabasakal L, Sirvanci
S, Ercan F and Kaya M. The Effects of Riluzole on
Neurological, Brain Biochemical, and Histological
Changes in Early and Late Term of Sepsis in Rats. J
Surg Res. 152(2):238-48, 2009.
Tongren JE, Yang C, Collins WE, Sullivan JS,
Lal AA and Xiao L.: Expression of proinflammatory
cytokines in four regions of the brain in Macaque
mulatta (rhesus) monkeys infected with Plasmodium
coatneyi. Am J Trop Med Hyg.62: 530-534, 2000.
Tsao N, Hsu HP and Lei HY. TNF-alpha-induced
cyclooxygenase 2 not only increases the
vasopermeability of blood-brain barrier but also
enhances the neutrophil survival in Escherichia
coli-induced brain inflammation. Prostaglandins
Other Lipid Mediat. 57: 371-382, 1999.
Tsao N, Hsu HP, Wu CM, Liu CC and Lei HY.
Tumour necrosis factor-alpha causes an increase in
blood-brain barrier permeability during sepsis. J
Med Microbiol. 50: 812-821, 2001.
Van der Zee R, Murohara T, Luo Z, Zollmann F,
Passeri J, Lekutat C and Isner JM. Vascular
endothelial growth factor/vascular permeability
factor augments nitric oxide release from quiescent
rabbit and human vascular endothelium.
Circulation. 95(4):1030-1037, 1997.
Xie Y, Kim KJ and Kim KS. Current concepts on
Escherichia coli K1 translocation of the blood-brain
barrier. FEMS Immunol Med Microbiol.
42(3):271-279, 2004.
20