viral hepatit dergisi - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

VİRAL HEPATİT DERGİSİ
Cilt: 7
Sayı: 1
Yıl: 2001
Editör:
Prof. Dr. Emin TEKELİ
Yayın Kurulu:
Prof. Dr. İsmail BALIK
Prof. Dr. İftihar KÖKSAL
Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU
Prof. Dr. Reşit MISTIK
Doç. Dr. Necla TÜLEK
Prof. Dr. Gaye USLUER
Yayın Sekreteryası:
Uzm. Dr. Mustafa Aydın ÇEVİK
Yard. Doç. Dr. Serhat BİRENGEL
Arzu ALTINYOLLAR
Yazı İnceleme Kurulu:
Ayhan AKBULUT
Ulus AKARCA
Filiz AKŞİT
Mustafa ALTINDİŞ
Bilgehan AYGEN
Selim BADUR
Yücel BATUR
İbrahim BAYDAR
Bülent BAYSAL
Altınay BİLGİÇ
Vedat BULUT
A.Tevfik CENGİZ
Yılmaz ÇAKALOĞLU
İsmail Hakkı DÜNDAR
Can Polat EYİGÜN
Murat GÜNAYDIN
Faruk MEMİK
Ayhan Gazi KALAYCI
Sabahattin KAYMAKOĞLU
Atilla ÖKTEN
Necati ÖRMECİ
Hatice ÖZENCİ
Yusuf ÖZBAL
Hasan ÖZKAN
Alaattin PAHSA
Ömer POYRAZ
Fatma SIRMATEL
Mehmet TAŞYARAN
Nurdan TÖZÜN
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Sercan ULUSOY
Şemsettin USTAÇELEBİ
Özden UZUNALİMOĞLU
Şadi YENEN
Hasan ÇOLAK
Halil DEĞERTEKİN
Abdülkadir DÖKMECİ
İlyas DÖKMETAŞ
Yazışma Adresi:
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı
Tel: (0 312) 312 30 25 • Fax: (0 312) 324 03 28 • E.mail: [email protected]
Yapım
Kuantum P.A.P (0212) 292 92 27-28
Baskı
Lebib Yalkın - Eylül 2001
Hesap Numarası:
Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA • VHSD - 785627
Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır.
Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı
Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi’ne teşekkür ederiz.
VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI
1. ”Viral Hepatit” Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD)’nin süreli bilimsel yayın organı
olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan
klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu
arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD’nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin
bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve
bunlara yayın sahibinin cevaplarına “Editöre Mektup” bölümünde yer verilir.
2. Derginin yayın dili Türkçe’dir. Yazıların Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım
kılavuzuna uygun olması gerekir.
3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek
üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine
sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu’nun belirlediği sıraya göre
yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi
tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak
kazanır.
4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır
aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar
disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir.
5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler
siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik
ve fotoğraflar “Şekil 1, 2, 3 vb.” olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir.
Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst
tarafına numarası “Tablo 1, 2, 3” vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık
bulunmalıdır.
6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet (50-100 kelime), Anahtar
kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) (50-100 kelime), Giriş, Gereç ve
Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek:
• Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun
serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA’sı
araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: 70-73.
• Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, “K. Kılıçturgay (ed),
Viral Hepatit ‘94, 1.Baskı” Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
• Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London.
Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı
kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index
Medicus’daki kısaltmalar ile yazılmalıdır.
7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk
sayfa altında belirtilmelidir.
8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti
ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez.
Editör’den
Viral Hepatitle Savaşım Derneği’nin bilimsel süreli yayın organı olan elimizdeki derginin bu
sayısı gerçekten büyük zorluklarla hazırlandı. Dergiye ulaşan makalelerin, konusunda uzman
bilimadamları tarafından bilimsel bir süzgeçten geçirilmesi işlemi, kimi meslektaşlarımız tarafından
yanlış anlaşıldı. Halbuki böyle bir yaklaşım, yapılan bilimsel çalışmanın sonuçlarının konu ile
ilgilenenlerle paylaşılmasında belirli standartlar oluşturulması açısından oldukça önemli idi. Ayrıca
bilimsel bir çalışmanın o konuda birikimi olanlar tarafından gözden geçirilerek yayınlanması
çalışmanın eksiklerden daha fazla arınmasını da sağlamaz mı? Hakem değerlendirmesi olmaksızın
makalenin yayınlanması yaklaşımının bilimsellik adına doğru olmadığını düşünüyorum.
Dergimizin yetkili kurulları, bu derginin bundan sonra hakemli bir dergi olmasına ve bu konuda
asla taviz verilmeksizin tüm değerlendirme raporlarının kayıt altına alınmasına karar vermiştir.
Viral Hepatitle Savaşım Derneği kurulduğu yıldan günümüze kadar çok değerli meslektaşlarımızın
özverili çalışmalarıyla önemli hizmetler vermiş, konuyla ilgilenenleri çatısı altında toplamayı
başarmış bir dernek olarak bilimsel kalitesi yüksek bir dergiye sahip olmayı da hak etmektedir.
Ülkemizde belki pek çok alanda olması gereken multidisipliner çalışma anlayışı, derneğimiz çatısı
altında dergiyle ilgili olarak da başarı ile yürütülecektir. Bu alanda şu ana kadar emek veren ve
bundan sonra emek verecek herkese teşekkür ediyorum.
Bir sonraki sayıda buluşmak üzere...
Prof. Dr. Emin TEKELİ
KRONİK KARACİĞER HASTALIĞINDA SERUM
İNTERLÖKİN-1b, SOLÜBL İNTERLÖKİN-2 RESEPTÖRÜ,
İNTERLÖKİN-6 VE TÜMÖR NEKROZİS FAKTÖR-a DÜZEYLERİ.
Erkan YAZMACI*, Vedat GÖRAL*, Leyla ÇOLPAN*,
İsmail Hamdi KARA*, Mehmet DURSUN*
* Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji, Biyokimya Bilim Dalları
ve Hemodializ Ünitesi, Diyarbakır.
Özet
Sitokinler, son yıllarda, kronik karaciğer hastalıklarının etyopatogenezinde popüler hale gelen
immün etkinin önemli mediatörüdür. Dört önemli sitokinin (interlökin-1ß, serum interlökin-2R,
interlökin-6 ve tümör nekrozis faktör-a) aktivitelerini ortaya koymak için, etyolojileri farklı kronik
viral karaciğer hastalığına sahip 71 hastada ve 20 sağlıklı bireyde sitokin düzeyleri ölçüldü.
Stimüle edilmemiş plazma ile İL-1ß düzeyleri, sirozlu 3 hasta hariç, bütün gruplarda saptanamaz
düzeylerde idi. Kronik HCV enfeksiyonlu hemodializ hastalarında plazma SİL-2R düzeyleri, diğer
gruplara göre anlamlı derecede yüksekti (p<0.001), kronik hepatit ve siroz gruplarında, sağlıklı
gruba göre yüksek bulundu (p=0.016, p=0.011), plazma albümin düzeyleri 2.5 gr/dl’in altında
olan bireylerde de artmıştı. Plazma İL-6 düzeyleri, siroz grubunda yüksekti, ayrıca PTZ değerleri
16 san. üzerinde olan bireylerde, sirozlu hastalardan Child-Pugh C dereceli hastalarda ve Knodell
derecesi 8’in ve Knodell evresi 2’nin altında olan hastalarda yüksek bulundu (p<0.001). Plazma
TNF-a düzeyleri, kronik HCV enfeksiyonlu hemodializ hastalarında, kronik hepatit B, kronik hepatit
C ve kontrol grubunda yüksek bulundu. Plazma SİL-2R ile İL-6, SİL-2R ile TNF-a düzeyleri
arasında pozitif yönde, SİL-2R ile albümin ve TNF-a ile albümin düzeyleri arasında negatif yönde
korelasyonlar tesbit edildi. Plazma ALT düzeyleri 50 IU/ml üzerinde, albümin düzeyleri 2.5
gr/dl’nin altında ve sirozlu hastalardan Child-Pugh C derecesinde olanlarda SİL-2R, İL-6 ve TNF-a
düzeyleri genellikle artmıştı, fakat çoğu zaman istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sonuçlarımız,
kronik viral karaciğer hastalıklarında SİL-2R, İL-6 ve TNF-a sitokinlerde spontan aktivasyon
olduğunu ve bunun genel olarak karaciğer hastalığının progresyonu ile ilişkili olduğunu ortaya
koymaktadır
Anahtar Kelimeler:
Kronik Karaciğer Hastalığı, İnterlökin-1ß (İL-1ß), Solübl İnterlökin-2
Reseptörü (SİL-2R) , İnterlökin-6 (İL-6),
Tümör Nekrozis Faktör-a (TNF-a).
Summary
SERUM LEVELS OF INTERLEUKIN-1b, INTERLEUKIN-2 RESEPTOR, INTERLEUKIN-6 AND
TUMOR NECROSIS FACTOR-a
LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC LIVER DISEASE.
Cytokines are important mediators of immune effect which has become a popular subject in last
decades in the etiopathogenesis of chronic liver damage. To evaluate the activities of four
important cytokines (interleukin-1ß, interleukin-2 reseptor, interleukin-6 and tumor necrosis
factor-a), plasma were collected from 71 patients with chronic liver disease of different etiologies
and 20 healthy subjects, cytokine levels were measured. Plasma IL-1ß levels were found
undetectable (< 5 pg/ml ) in all groups except 3 patients with liver cirrhosis. Patients on
hemodialysis therapy with chronic HCV infection had significantly higher plasma SIL-2R levels
than other groups (p<0.001); also, plasma SIL-2R levels were higher in chronic hepatitis B group
and cirrhosis group compared to the healthy group and also in individuals with protrombine time
greater than 16 second, in cirrhosis patients with Child-Pugh grade C in patients with Knodell
grade less then 8 and Knodell stage less than 2 (p=0.016), p=0.011). Plasma TNF-a levels
were higher in patients on hemodialysis therapy with chronic HCV infection than patients with
chronic hepatitis B, chronic hepatitis C and healthy group; it was also high in individuals with
plasma albumin less than 2.5 gr/dl (p<0.001). There were positive correlations between plasma
SIL-2R and IL-6 levels, SIL-2R and TNF-a levels and negative correlations between plasma SIL2R, IL-6 and albumin levels and plasma TNF-a and albumin levels. Plasma SIL-2R, IL-6 and TNFa levels were usually elevated in indivduals with plasma ALT levels greater than 50IU/ml, albumin
levels less than 2.5 gr/dl and Child-Pugh grade C in cirrhotic patients, but most often did not
reach to statistical significance. Our results suggest that there is a spontaneous activation of SIL2R, IL-6 and TNF-a cytokines in chronic viral diseases and generally are correlated with
progression of liver disease.
Key Words: Chronic Liver Disease, Interleukin-1ß (IL-1ß), Solubl Interleukin-2 Receptor (SIL-2R),
Interleukin-6 (IL-6), Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a).
Giriş
Kronik hepatit ve karaciğer sirozu, bütün dünyada, yüksek mortaliteye sahip olan, işgücü kaybına
yol açan ve büyük ekonomik, sosyal ve psikolojik sorunları beraberinde getiren hastalıklar
arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Son yıllarda, üzerinde çok araştırma yapılan konulardan birisi
olmasına rağmen, hâlâ prevalansında önemli gerilemeler sağlanamamıştır. Gelişmiş ülkelerde en
önemli sebep, alkol ve HCV enfeksiyonu iken, immün proflaksi ile büyük ölçüde önlenmesi
mümkün olan HBV ve HDV enfeksiyonlarının etyolojideki payı oldukça azalmıştır. Ülkemizde ve
gelişmekte olan ülkelerde ise hâlâ, HBV enfeksiyonu ve HDV süperenfeksiyonu, kronik KC hastalığının en önemli nedenidir.
Son yıllarda, kronik hepatitte, hem viral eliminasyondan, hem de karaciğer nekrozundan, immün
sistemin sorumlu olabileceği düşüncesi ağırlık kazanmıştır. Sitokinler, aktive immün sistem
hücrelerinden salınan ve immünitenin efektör fonksiyonlarını yürüten küçük peptid moleküllerdir
(1). İFN, İL-1ß, TNF-a, İL-2 gibi bazı sitokinlerin antiviral etkileri bulunmuştur. Bunlardan İFN-a,
belirli başarı oranları ile terapötik kullanıma girmiştir. Kronik karaciğer hastalıklarında, çeşitli
sitokinlerin antiviral etkileri baskınsa kendileri, immün aktivasyon ile doku hasarı yapıcı etkileri
baskınsa antagonistleri tedavide denenebilir.
Viral hepatit etyopatogenezinin anlaşılmasında önemli bir progresyon, karaciğeri infiltre eden
hücreler arasında, yaygın sitotoksik T lenfositlerinin ( CTL ) görülmesi olmuştur. Bu hücrelerin ve
salgıladıkları sitokinlerin, viral eliminasyondan sorumlu olduğu bulunmuştur.
Bu çalışmamızda, kronik viral karaciğer hastalıklarında, önemli olduğunu düşündüğümüz 4
sitokinin serum düzeylerindeki değişimleri ve bunların klinik bulgularla ilgisini araştırdık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya, fakültemiz gastroenteroloji ve hemodializ kliniklerinde yatan, postviral kronik KC
hastalığı tanısı almış 71 hasta ve 20 sağlıklı birey alındı. Hasta grubunu oluşturan 71 birey, 4
gruba ayrıldı. Grup-1: 21 kronik hepatit B’ li hastadan, Grup-2: 10 kronik hepatit C’ li hastadan,
Grup-3: 31 karaciğer sirozlu hastadan ( 25 hasta HBV, 6 hasta HCV’ye bağlı), Grup-4: hemodializ
tedavisi gören ve kronik C hepatiti bulunan hastalardan, kontrol grubu ise 20 sağlık bireyden
oluşmakta idi.
Çalışmaya hepatit virüsü (HBV, HCV) etyolojisine bağlı kronik hepatit veya KC sirozu gelişen
vakalar alındı. Kronik hepatit ve KC sirozu tanısı karaciğer biyopsisi ile kondu. Kronik hepatitin
derecesi ve evresi, HAİ ve Knodell skorlamasına göre tesbit edildi. 5 Hasta ya biyopsiyi kabul
etmedi ya da planlanan tarihte biyopsiye gelmedi. Bunlarda, sarılık öyküsünün olması, ALT, AST
düzeylerinin ve HBV DNA ile anti-HCV pozitifliğinin 6 aydan uzun sürmesi, ayrıca endoskopik ve
ultrasonografik bulgular ile kronik hepatit (2 vaka HBV, 3 vaka HCV) olarak kabul edildi.
Hemodializ hastalarında ise çalışmaya alınma kriteri, anti-HCV pozitifliğinin 6 aydan uzun sürmesi
ve ALT düzeyindeki değişikliklerdi. Kronik hepatit tanısı konulan hastaların 4’ünde HDV ile
birliktelik söz konusu idi. Tüm hastalara, tam kan, KC fonksiyon testleri, PTZ, hepatit markerleri
(HBV, HCV ve HDV ile ilgili ), endoskopi ve ultrasonografi (Toshiba Sonolayer-270A) yapıldı.
Çalışmaya, daha önce interferon tedavisi almamış hastalar kabul edildi. Hastalardan ve kontrol
grubundan, plazmadaki serbest ve uyarılmamış İL-1ß, SİL-2R, İL-6 ve TNF-a düzeylerini tespit
etmek için 10 cc kan, heparinsiz tüplere konup, santrifüj edilerek plazmaları ayrıldıktan sonra 4
ayrı tüpe konarak, -25°C’de donduruldu. Plazma örnekleri, buzdolabında en fazla 4 ay kaldı.
Yeterli örnek hacmi elde edildiğinde, donmuş plazmalar eritildi ve kantitatif ELİSA yöntemiyle,
sitokin düzeyleri ölçüldü. Analizde, İMMÜLİTE kitleri (DPC-Diagnostic Products Corporation, USA.)
kullanıldı. İmmülite yöntemi, katı fazlı, iki bileşkeli, kimyasal luminesan, immünometrik bir
ölçümdür.
İstatistiksel analizler SPSS 7.5 (Statistical Package for Social Sciences) bilgisayar programına
alındı. Çoklu bağımsız grupların karşılaştırılmasında, One Way Anova ve Post Hoc (Bonferroni
Testi) kullanıldı. İki bağımsız grubun karşılaştırılmasında Independent t testi; parametrik test
koşullarının karşılanamadığı durumlarda ise, iki bağımsız grubun karşılaştırılmasında MannWhitney U testi kullanıldı.
Bulgular
Çalışmaya alınan hasta gruplarında ve kontrol grubunda elde edilen sonuçlar, Tablo’da gösterildi.
Hasta grubunun yaş ortalaması 39.7+13 yaş ve kontrol grubunun yaş ortalaması 39+13 yaş olup,
aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. SİL-2, İL-6 ve TNF-a düzeyleri, hasta grubunda,
kontrol grubuna göre yüksek bulundu (sırasıyla p<0.001, p=0.001, p<0.05). İL-1ß ise Grup 3’
teki üç hasta dışında, bütün bireylerde saptanamaz düzeyde idi. Grupların kendi aralarında
yapılan istatistiksel değerlendirmesinde; İL-6, SİL-2R ve TNF-a açısından gruplar arasında fark
varken (p< 0.001), İL-1ß açısından fark bulunamadı (p>0.05). Yaş, ALT, AST, albümin ve PTZ
düzeyleri açısından ise, gruplar arasında önemli fark saptandı (p<0.001).
Gruplar arasında anlamlı farklılık gösteren parametreler, tek tek ele alındığında şu sonuçlar elde
edildi:
a) SİL - 2R düzeyleri, Grup 4’ te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklı bulundu (p<0.001).
Ayrıca, kontrol grubu ile, Grup 1 ve Grup 3 arasında da, SİL-2R düzeyleri açısından anlamlı fark
mevcuttu (sırasıyla p=0.016, p=0.011).
b) İL-6 düzeyleri, Grup 3’te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklı bulundu (p< 0.001).
c) TNF-a düzeyleri, Grup 4’te, Grup 1 ve Grup 2’den ve kontrol grubundan anlamlı şekilde farklı
saptandı (sırasıyla p=0.003, p=0.003, p=0.001).
d) Albümin düzeyleri, Grup 3 ve Grup 4’te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklıydı (p < 0.001).
e) ALT düzeyleri sadece Grup 1 ve kontrol grubunda birbirinden anlamlı şekilde farklıydı
(p=0.002). AST düzeyleri, kontrol grubunda, Grup 1 ve Grup 3’ten anlamlı şekilde farklıydı
(sırasıyla p=0.005, p=0.001). PTZ düzeyleri, Grup 3’te, diğer gruplardan anlamlı şekilde farklıydı
(p < 0.002).
f) İL-1ß ve İL-6 ortalama düzeyleri Grup 3’te, SİL-2R ve TNF-a ortalama düzeyleri ise Grup 4’te,
diğer gruplara göre yüksek saptandı. ALT düzeyleri Grup 1’de, AST düzeyleri ise Grup 3’te en
yüksekti.
h) SİL-2R ile albümin düzeyleri arasında; negatif, hafif derecede korelasyon saptandı (r=0.26,
p=0.026). SİL-2R ile İL-6 düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.36,
p=0.002). TNF-a ile albümin düzeyleri arasında; negatif, orta derecede korelasyon saptandı
(r=0.39, p=0.001). TNF-a ile SİL-2R düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon
saptandı (r=0.47, p<0.001).
i) PTZ ile İL-1ß, İL-6, AST düzeyleri ve Knodell histolojik dereceleri arasında pozitif korelasyon
mevcuttu (sırasıyla r=0.33, 0.21, 0.27, 0.52, p=0.006, 0.07, 0.023, 0.007). PTZ ile albümin
düzeyleri arasında; negatif, şiddetli derecede korelasyon mevcuttu (r=0.56, p<0.001).
j) Knodell derecesi ile AST düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon saptandı (r=0.48,
p=0.01). Knodell evresi ile AST ve ALT düzeyleri arasında; pozitif, orta derecede korelasyon
saptandı (sırasıyla r=0.47, 0.40, p=0.015, 0.043).
k) ALT’nin cut-off değerinin 50 IU/ml olarak kabul edildiği analizde, ALT’nin > 50 IU/ml olduğu
grupta, serum sitokin düzeyleri, ALT’nin <50 IU/ml olan gruba göre hafif yüksekti, ancak
istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). SİL-2R düzeyleri, serum albümin düzeyinin
2.5 gr/dl’ nin altında olduğu grupta anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.05).
l) PTZ’nin 16 san. üzerinde, Knodell grade’in 8’den düşük, evrenin 1’den düşük olduğu ve sirozlu
hastalarda Child-Pugh evresinin C olduğu hastalarda, İL-6 düzeyleri anlamlı derecede yüksek
bulundu (p<0.001).
m) HBV DNA’sı ve HCV RNA’sı pozitif ve negatif olan, İFN tedavisi almayan ve alan gruplar
arasında, sitokinler açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Tartışma
Kronik hepatit ve karaciğer sirozu, son 30 yıldır bu alanda geniş araştırmalar yapılmasına rağmen,
hala, dünyada, kronik ve terminal dönem hastalıklar arasında yerini korumaktadır. Gelişmiş batılı
ülkelerde, bu hastalıkların etyolojisinde daha çok alkol ve HCV enfeksiyonu sorumlu iken,
ülkemizde hâlâ HBV ve HDV etkenlerinin ilk sıralarda yer alması, bizce üzerinde önemle durulması
gereken bir konudur. Ayrıca, kronik KC hastalığı etyopatogenezinde, özellikle karaciğer hasarının
hangi mekanizmalarla oluştuğu konusunda, açıklanması gereken daha bir çok karanlık nokta
vardır.
Sitokinler, bütün vücudu ilgilendiren immün ve enflamatuvar reaksiyonlarda rol oynayan, daha
çok doku ve hücre düzeyinde etki gösteren, küçük peptid moleküllerdir. 1980’li yıllardan beri, bu
faktörlerin özellikleri giderek daha iyi anlaşılmıştır (1). Özellikle enfeksiyöz hastalıklarda ve çeşitli
antijenlere karşı oluşan immün cevaplarda, sitokinlerin gerek hücre seviyesinde ve gerekse
plazma seviyelerinde, önemli değişiklikler olduğu görülmüştür. Bunun yanısıra, yara iyileşmesi,
hematopoez, çeşitli dokularda büyüme v.b birçok biyolojik fonksiyonları vardır. Karaciğer,
sitokinlerin önemli bir yapım ve aynı zamanda yıkım ve klirens yeridir. Sitokinlerin, viral hepatite
bağlı immün cevaplarda, karaciğerin rejenerasyonunda, fibrotik ve sirotik proçeslerinde rolleri
saptanmıştır (1-4). Kronik KC hastalığının karanlıkta kalan birçok noktasını, sitokinler ile ilgili
etkiler açıklayabilir. Farklı sitokinlerin zararı etkileri varsa bunlara karşı geliştirilecek tedaviler
(antagonistler), faydalı etkileri varsa sitokinlerin kendilerinin tedavide kullanılması, kronik hepatit
tedavisinde yeni ufuklar açabilir. Çünkü, günümüzde rekombinant DNA tekniği ile bol miktarda
istediğimiz sitokin sentezlenebilmektedir. Aşağı yukarı 100’ün üzerinde sitokin vardır ve sayıları
giderek artmaktadır.
Çalıştığımız sitokinler hakkında çeşitli çalışmalar yapılmıştır (1-21). İL-1 ile ilgili bazı çalışmalarda
serum düzeylerinde artma saptanırken, bazı çalışmalarda azalma, bazı çalışmalarda ise
saptanamayacak kadar düşük sonuçlar rapor edilmiştir. İL-2 düzeylerinde ise azalma yönünde bir
eğilim söz konusudur (1,3). İtalya’da yapılan bir çalışmada, akut hepatit A, B ve C’ li 12 hastanın
hepsinde İL-1a, İL-1ß, İL-2 ve TNF-a‘nın yükseldiği, iyileştikten 6 ay sonra normale döndüğü
bildirilmiştir (5). Ülkemizde yapılan bir çalışmada, akut hepatit A, B ve C’ li 36 hastada TNF-a, İL1ß ve İFN-d düzeyleri yüksek bulunmuştur (6). Bu bulgular, hepatitin özellikle aktif fazında,
immünitenin amplifikasyonunda, sitokinlerin rolü olduğunu düşündürmektedir. Çalışmamızda, İL1ß, karaciğer sirozlu üç hasta dışında, bütün hastalarda saptanamayacak düzeyde bulundu. Bu
sonuç, İL-1ß’nin kollajen sentezi ve fibrozis (siroz) ile ilişkisini akla getirmiştir. Ülkemizde,
Özyılkan ve ark. anti-HCV antikoru pozitif kronik karaciğer hastalığına sahip 28 hastada ve kontrol
grubunda, spontan plazma İL-1ß düzeylerini saptanamaz seviyelerde buldular (7). Ancak, LPS ile
uyarılan İL-1ß düzeyini, hasta grubunda kontrol grubuna göre düşük buldular. HBV
enfeksiyonunda, spontan veya LPS uyarılı İL-1ß’nin bazı çalışmalarda arttığı, diğerlerinde azaldığı
belirtilmiştir. İl-1, fibroblastları uyararak, kollajen sentezi artışı ile hepatik fibrozis ve siroza neden
olabilir. Bazı çalışmalarda, İL-1ß kronik hepatitte artmış ve fibrozis evresiyle orantılı bulunmuştur
(8,9). Hassan ve arkadaşlarının çalışmasında, kronik aktif hepatit B ve C’li hastaların
karaciğerlerinde, piecemeal nekrozu alanında, hepatositlerle ve yeni sentezlenen kollajen fibrillerle
yakın ilişki halinde plazma hücrelerini saptamışlardır (10). Bu durum akut hepatitte görülmemiştir.
İmmün boyama teknikleri ile bu plazma hücrelerinde kuvvetli İL-1ß pozitifliği gösterildi. Çalışma
sonucuna göre kollajen depolanmasının, en azından erken döneminde, plazma hücresi kaynaklı
İL-1’ in sorumlu olabileceği düşünüldü.
SİL-2R, T lenfosit aktivasyonunun (hücresel immünite) markeri gibi görünmektedir. Viral hepatit,
siroz ve HCC’ de, hastalığın aktivitesi, nekroz ve enflamasyon ile orantılı olarak artmaktadır (11,
12). SİL-2 düzeyi ise, kronik hepatitte çoğunlukla düşük bulunmaktadır; bu durum İL-2’ nin
karaciğerde enflamasyon alanında tüketildiğini düşündürmüştür. Sugimoto ve arkadaşları, SİL-2R
düzeylerini hemodialize giren hastalarda yüksek bulmuşlardır (13). SİL-2R ile HCV pozitifliği ve
hemodializin süresi arasında pozitif korelasyon görülmüştür. Çalışmada SİL-2R düzeylerininin
ölçülmesinin, hemodializ hastalarındaki HBV, HCV, HTLV-1 kronik enfeksiyonlarının oluşturduğu
hepatitin aktivitelerini takip etmede değerli olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada, romatoid artrit,
vb. kollajenözlerin de aktivitelerinin SİL-2R ile takip edilebileceği belirtilmiştir. Çalışmamızda, SİL2R ortalama düzeyleri, hemodializ tedavisi gören kronik hepatit C hastalarında en yüksek
düzeylerdeydi ve diğer gruplardan anlamlı olarak farklı idi. Bu durum, klirens bozukluğuna bağlı
olabilir. SİL-2R düzeyleri, ayrıca, kronik hepatit B ve karaciğer sirozu hastalarında da, kontrol
grubuna oranla anlamlı derecede yüksekti. SİL-2R ile İL-6 ve TNF-a düzeyleri arasında pozitif,
albümin düzeyleri arasında negatif yönde korelasyon vardı. Ayrıca, albümin düzeyleri 2.5 gr/dl’nin
altında olan hastalarda, SİL-2R anlamlı derecede yüksekti. Bu bulgulara göre, SİL-2R kronik
hepatitin progresyonu ile orantılı olarak ve hemodialize giren hastalarda, belirgin derecede
yüksekti. Bu sonuçlar, bize, SİL-2R’nin hücresel immüniteyi aktive ettiğini düşündürdü. Hücresel
immünite doku hasarından sorumlu olduğuna göre, SİL-2R takipleri, belki de, ilerde biyopsiye
alternatif olacaktır. Ya da, doku hasarının indirekt delilleri olan HBV DNA, HCV RNA, ALT gibi
tetkiklerin yanında rutin olarak yerini alacaktır. Ayrıca, SİL-2R, tedavi ile hepatit etkeninin elimine
edildiği durumlarda düşmektedir. Bu açıdan, İFN tedavisi alan hastalarda, tedavi sonrası SİL-2R
düzeyleri takip edilebilir. Belki ilerde, immün sistemi baskılayarak doku nekrozunu engelleyecek
SİL-2R antagonistleri tedavide kullanılabilir hale gelecektir.
Serum İL-6, SİL-2R’ ye benzer şekilde, viral hepatitlerin özellikle akut ve aktif dönemlerinde artar.
Çeşitli çalışmalarda, İL-6, kronik aktif hepatit B’de, HCC’de, HCV’ye bağlı sirozda yükselmiş ve
fibrozisten sorumlu tutulmuştur (14, 15, 16). İL-6, B hücrelerinin otoantikor üretmesine yol
açabilir. Bazı otoimmün ve enfeksiyöz hastalıklarda İL-6 geninin ekspresyonun bozulduğu ve
mononükleer hücrelerden aşırı İL-6 salgılandığı görülmüştür. Otoimmün kronik aktif hepatitte de
çok yüksek İL-6 bulunması, bu görüşü desteklemiştir (16). Çalışmamızda, İL-6 düzeylerini,
karaciğer sirozu olan hastalarda, diğer gruplara göre anlamlı derecede yüksek bulduk. İL-6 ile
SİL-2R düzeyleri arasında pozitif korelasyon mevcuttu. Ayrıca, tüm gruplarda, PTZ değeri 16 san.
üzerinde, kronik hepatit B ve C’ li hastalarda Knodell grade 8’in ve evre 1’in altında ve sirozlu
hastalarda Child C grubunda olanlarda, İL-6 anlamlı derecede yüksek bulundu. Ülkemizde yapılan
bir diğer çalışmada, karaciğer sirozlu hastalarda İL-6 düzeyini ve spontan asit enfeksiyonlu
hastalara ait İL-6 düzeyini anlamlı olarak yüksek bulmuş ve Child C evresinde olan hastalarda İL-6
düzeylerini, Child A evresinde olanlara göre yüksek bulunmuştur (17).
TNF-a, antiviral etkileri olan bir sitokindir. TNF-a, İL-1ß ve İFN-d’nin, HBV eliminasyonunda rolleri
olduğu kabul edilmektedir (18, 19, 20). TNF-a’ nın lökosit ve makrofajları aktive ederek apoptozis
yolu ile HBV enfeksiyonunun yayılımını önlediği düşünülmektedir. Buna paralel olarak, anti-Hbe ve
anti-HBs antikoru oluşumu sırasında TNF-a’nın yükseldiği gösterilmiştir. HBV ve HCV, karaciğerde
ve mononüklear hücrelerde, TNF-a geninden mRNA ekspresyonunu artırmakta; TNF-a ise, HBV
geninin ekspresyonun negatif yönde regüle etmektedir. Çalışmamızda, TNF-a düzeyleri,
hemodialize giren kronik hepatit C hastalarında, siroz grubunda hariç, diğer gruplardan anlamlı
derecede yüksek bulundu. TNF-a ile SİL-2R düzeyleri arasında pozitif yönde, TNF-a ile albümin
düzeyleri arasında negatif yönde korelasyon mevcuttu. ALT’nin 50 IU/ml üzerinde olduğu
hastalarda, serum ortalama TNF-a düzeyleri yüksek olmasına rağmen, istatistiksel anlam
kazanmadı. Kronik hepatit, siroz ve HCC hastalarında, TNF-a artmış, TNF-a reseptörleri upregüle
olmuş ve ALT düzeyleri ve enflamatuvar aktivite ile pozitif korelasyon saptanmıştır. Kronik hepatit
B’de, hepatositlerde, sinüzoidal hücrelerde ve mononüklear hücrelerde, TNF-a düzeyleri yüksek
bulunmuştur. TNF-a’nın HBV DNA ve HCV RNA ile korelasyonları konusunda farklı sonuçlar
bulunmuştur (18, 19, 20). TNF-a’nın terapötik olarak kullanıldığı bir çalışmada, düşük doz TNFa’nın HBV DNA’ yı biraz düşürdüğü, fakat yüksek dozun arttırdığı saptanmıştır (19). Ülkemizde
yapılan bir çalışmada, kronik hepatit C hastalarına, 6 ay İFN-a tedavisi verildi. Tedavi sonrası TNFa düzeyleri, ALT ve AST anlamlı şekilde düştü, albümin ise arttı. TNF-a ve ALT düşüşleri,
biyopsideki ve HVC RNA’daki iyileşmelerle paralel bulundu (21). Buna dayanarak, kronik hepatit
C’de İFN-a tedavisi sonrası takiplerde, yapılması zor olan biyopsi ve HVC RNA’nın yerini, daha
basit olan TNF-a ve ALT testlerinin alabileceği ileri sürülmektedir.
SİL-2R ile İL-6 ve TNF-a düzeyleri arasında anlamlı pozitif korelasyonlar saptanması, bu
sitokinlerin düzeylerinin hepatit hastalığının progresyonu ile arttığı düşüncesini desteklemektedir.
Sonuç olarak, kronik karaciğer hastalıklarında, bazı sitokinler upregüle olmuştur ve bunlar,
immünite orijinli hasarı yansıtmaktadır. SİL-2R, TNF-a ve İL-6 düzeyleri, belki ilerde biyopsiye
gerek kalmadan karaciğer hasarını değerlendirmek açısından rutin kullanımda mümkün
olabilecektir. Ayrıca, bu sitokinler, hastalığın şiddetinin ve tedaviye cevabının araştırılmasında,
HBV DNA, HCV RNA ve ALT’ye yardımcı tetkikler olabilecektir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Andus T, Bauer J, Gerok W. Effects of cytokines on the liver. Hepatology 1991;
13: 364-375.
Bisceglie AMD, Hoofnagle JH. Chronic viral hepatitis. Hepatology: A textbook
of Liver Disease. Zakim D, Boyer TD (eds) 1996; 43:1289-1329.
Koziel MJ. Immunology of viral hepatitis. Am J Medicine 1996; 100: 98-104
Müller C, Zielinski CC. IL-6 production by peripheral blood monocytes in
patients with chronic liver disease and acute viral hepatitis. J Hepatology
1992;15: 372-377.
Kaymakoğlu S, Gürel N, Demir K, ve ark. ları. Relationship between serum
interleukin-10, interleukin-2 and soluble intercellular adhesion molecule-I
and liver injury in chronic hepatitis B virus. Türk Gastroenteroloji Dergisi 1999,
10 (3), 243-248.
Kocabaş E, Aksaray N, Yıldızdaş D ve ark.ları. Akut viral hepatittte serum TNFa, İL-1ß ve İFN-d düzeyleri. Viral Hepatit Dergisi 1998;1:59-62.
Özyılkan E, Tatar E, Hacıbektaşoğlu A. Impaired lipopolysaccharide-induced
İL-1ß production in patients with anti-HCV (+) chronic liver disease. Scand J
Gastroenterology 1994; 29: 280-283.
Anastasakos C, Alexander GJM et al. IL-1 and IL-2 activity in chronic HBV
infection. Gastroenterology 1988; 54: 999-1005.
Ozeki T, Imanishi K et al. IL-1 and IL-2 in sera of patients with chronic
hepatitis (type B). Int J Exp Pathol 1990; 71: 815-821.
Hassan MJ, Lau JY, Williams R, Vergani D. Hepatic expression of TNF-a system
in chronic HCV infection. Dig Dis Sci 1997; 42: 2487-2494.
Izzo F, Curley S et al. Correlations of SIL-2R levels with severity of chronic HCV
liver injury and development of HCC. Surgery 1996; 120: 100-105.
Marishima I, Kumada T et al. Serum levels of SIL-2R in chronic hepatitis C
treated with IFN-a Scand J Gastroenterol 1995; 30: 807-811.
Sugimoto H, Hashimoto N, Suzuki S, Gejyo F. THA clinical significance of the
mesurement of SIL-2Rs in various disease. Rhinsho Byori 1996; 44: 176-182.
Torre D, Zeroli C et al. Serum levels of IL-1a, IL-1ß, IL-6 and TNF-a in patients
with acute viral hepatitis. Clin Infect Dis 1994; 18: 194-198.
Lee FY, Lu RH et al. Plasma IL-6 levels in patients with cirrhosis. Scand J
Gastroenterol 1996; 31: 500-505.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Al-Wabel A, Al-Janadi, et al. Cytokine profile of viral and autoimmune
chronic active hepatitis. J allergy Clin Immunol 1993; 92: 902-908.
Eseler O. Karaciğer sirozu ve spontan asit enfeksiyonunda İL-6 düzeyleri.
Uzmanlık tezi. İÜ Istanbul Tıp Fak İç Hast 1998.
Nelson DR, Lim HL, et al. Activation of TNF-a system in chronic HCV
infection. Digestive Dis. Science 1997; 42: 2487-2494.
Sheron N, Lau J et al. Increased production of TNF-a in chronic HBV
infection. J of Hepatology 1991; 12:241-245.
Müller C, Zielinski CC. Impaired LPS-Inducible TNF production of
immunoreactive IL-1 by peripheral blood monocytes of patients with acute and
chronic viral hepatitis. Digestive Dis. Science 1993; 38:477-481.
Uzan S. Kronik hepatit C hasarında İFN-a tedavisinden önce ve sonra,
TNF-a düzeylerinin değerlendirilmesi. Uzmanlık tezi. İÜ Cerrahpaşa Tıp Fak
İç Hast. ABD.1998.
HEPATİT B AŞISINA YANITSIZ OLGULARDA RİSK
FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Hatice HASMAN*, Nurcan BAYKAM*, Başak DOKUZOĞUZ*,
Haluk ERDOĞAN*, Ayfer TÜRKMEN*
* Ankara Numune Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,
Ankara.
Dünya Aşı ve Bağışıklama Kongresi’nde (26-30 Nisan, 1998, İstanbul) sunulmuştur.
Özet
Çalışmamız, rekombinant hepatit B aşısına (rHBA) karşı yetersiz anti HBs yanıtı oluşmasında rol
oynayan risk faktörlerini belirlemek amacı ile planlandı. Sonuç antikor değerleri 0,1 ve 6. aylarda
rHBA ile üç doz aşılamadan bir ay sonra ölçülen anti HBs titrasyon değerleri ile belirlendi. Çalışma
grubu 10 yanıtsız (anti HBs titreleri < 10 mlU/ml) ve 4 düşük yanıtlı (anti HBs titreleri 10-100
mlU/ml) olgudan; kontrol grubu ise üç doz aşı sonrasında yeterli düzeyde anti HBs (>500 mlL/ml)
oluşturan 40 sağlık personelinden oluşturuldu. Tüm olgular yaş, cins, body-mass index (BMI),
etnik köken, alkol ve sigara kullanımı, hiperlipidemi açısından incelendi. Cins, sigara içimi ve
hiperlipidemi bakımından çalışma ve kontrol grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı
bulundu; sigara içmenin ve hiperlipideminin kontrol edilmesinin, özellikle ileri yaş dönemlerinde
yeterli düzeyde anti HBs üretimi için önemli olabileceği sonucuna varıldı.
Anahtar Kelimeler: Hepatitis B aşısı, yanıtsızlık, risk faktörleri.
Summary
EVALUATION OF RISK FACTORS IN NONRESPONDERS TO HEPATITIS B VACCINE
Our study planned to identify the risk factors for lacking antiHBs following recombinant hepatitis
B vaccination. Main outcome measures were identified according to the level of anti HBs titration
after one month following three dose vaccination at 0th, 1th and 6th months with recombinant
hepatitis B vaccine. There were 10 nonresponders (anti HBs titers < 10 mlU/ml) and 4
hyporesponders (anti HBs titers 10-100 mlU/ml) in the study group and 40 health care workers
with adequate levels of anti HBs (>500mlL/ml) after three dose vaccination were in the control
group. All cases were examined for age, sex, body-mass index (BMI), ethnicity, use of tobacco or
alcohol, hyperlipidemy. Those differences of sex, smoking status and hyperlipidemy were
statistically significant between study and control groups. In our study, we concluded that,
controlling for smoking status with hyperlipidemy may be important to provide of antiHBs
production in adequate levels, especially during increased age.
Key words: Nonresponsiveness, hepatitis B vaccine, risk factors.
Giriş
Günümüzde güvenli ve etkin aşıların geliştirilmesi, hepatit-B enfeksiyonlarına karşı etkili bir
korunma sağlamaktadır. Hepatit-B Virüs (HBV) enfeksiyonu, mesleki nedenlere bağlı olarak kan
ve diğer vücut sıvıları ile sık karşılaşan sağlık personeli için önemli bir risk oluşturur ve Amerikan
Halk Sağlığı Servisi İmmunization Uygulama Komitesi tarafından bu kişilerin aşılanması
önerilmektedir (1). Ancak yapılan bazı çalışmalarda hepatit B aşısına karşı yetersiz antikor yanıtı
oluşunda etkili olabilen bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Yaş, cins, sigara içme, obezite ve
enjeksiyon bölgesi bu risk faktörlerinden bazılarını oluşturmaktadır (1-7). Biz çalışmamızda sağlık
personeline uygulanan rHBA’na karşı yetersiz anti HBs yanıtı oluşmasında rol oynayabilecek olası
risk faktörlerini belirlemeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışma ve kontrol grupları, ELİSA ile tüm hepatit B markerleri (HBs Ag, anti-HBs, anti-HBc, HBe
Ag, anti-HBe) ve PCR ile HBV-DNA testi negatif olan sağlık personeli arasından seçildi. Çalışma
grubuna üç doz rHBA uygulandıktan bir ay sonra ölçülen anti HBs düzeylerine göre, 10 yanıtsız
(anti HBs titreleri < 10 mlU/ml) ve 4 düşük yanıtlı (anti HBs titreleri 10-100 mlU/ml) olgu; kontrol
grubuna ise yine üç doz aşı sonrası serumlarında hepatit B yüzey antijenine (HBsAg) karşı
saptanabilir düzeyde antikor (anti HBs titreleri > 500 mlU/ml) geliştiren 40 sağlık personeli alındı.
Tüm aşı enjeksiyonları deltoid kas içine uygulandı ve aşılar önerilen ticari koşullara göre saklandı.
Çalışmamızdaki sonuç antikor değerleri, üç doz aşılama sonrasında her bir olgunun serumunda,
ELISA ile saptanan anti HBs titrasyon düzeylerine göre belirlendi. Çalışmaya alınan her bir olgu
yaş, boy, ağırlık, BMI (kg/m2), cins, ırk, etnik grup, sigara ve alkol kullanımı, hiperlipidemi ve
altta yatan hastalık bakımından sorgulandı. Veriler x2 testi ile değerlendirildi.
Bulgular
Çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlarda erkek cins, sigara içme ve hiperlipidemi bakımından
çalışma ve kontrol grupları arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlendi (tablo 1).
Yaş, BMI ve alkol kullanımı bakımından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
saptanmadı (tablo 2). Her iki grubun yaş ve BMI indeksi ortalama değerleri tablo 3’de
gözlenmektedir.
Tartışma
Erişkinlerde yapılan çalışmalarda, rHBA’na karşı immün yanıtın her bireyde aynı olmadığı
gösterilmiş; yaş, erkek cinsiyet, sigara içme, obezite, enjeksiyon bölgesi gibi bazı demografik ve
davranışsal faktörlerin zayıf antikor yanıtı ile ilişkisi üzerinde durulmuştur (1-7). Çalışmamızda
erkek cinsiyet, sigara kullanımı ve hiperlipideminin, rHBA’na karşı yetersiz antikor yanıtı
oluşmasında birer risk faktörü olabileceğini gözledik. Olgularımız arasında erkek cinsiyet oranı
%40, sigara içme oranı %44 ve hiperlipidemi oranı %53.3 değerleri ile yüksek bulundu.
Daha önceki bazı immünogenetik aşı çalışmalarında, ileri yaş faktörünün aşıya karşı immün yanıtı
olumsuz etkilediği gösterilmiştir (3-5, 7, 8, 10). İmmun yanıtın yeni doğanlar, çocuklar ve genç
erişkinlerde çok iyi olduğu; ilerlemiş yaşla birlikte de azaldığı bilinmektedir (2, 10). Ancak bizim
çalışmamızda yaş, BMI ve alkol kullanımı bakımından çalışma ve kontrol grupları arasında anlamlı
bir fark saptanmadı. Çavuşlu ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise daha genç yaş
gruplarına göre, 40 yaşın üzerinde oluşturan antikor yanıtlarının daha düşük olduğu gözlenmiş ve
bu sonuç istatistiksel olarak da doğrulanmıştır (11). Bu konuda yapılan başka bir çalışmada ise
aşıya yeterli immün yanıt veren olguların, yanıtsız ya da düşük yanıtlı olgulara göre daha genç
oldukları, ancak aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığı bildirilmiştir (2). Bizim
sonuçlarımızdan farklı olarak ilerlemiş yaş ve kadın cinsiyetin zayıf antikor yanıtı ile ilişkili olduğu
da yapılan başka bir çalışmada bildirilmiştir (7).
Aşıya yanıtla ilgili olarak yapılacak çalışmalarda yaş ile birlikte bireylerin obezite durumlarının da
dikkate alınması gerektiği vurgulanmaktadır (7). Bu konuda BMI, obezite için en güvenilir relatif
ağırlık indeksi olarak kabul edilmektedir (4, 5). Bizim çalışmamızda ise aşıya karşı yanıtsızlık oranı
ile ilişkili bulunmadı. Ancak bizim sonuçlarımızdan farklı olarak, artmış BMI oranının yetersiz
antikor yanıtı için önemli bir kriter olabildiği yapılan bazı çalışmalarda gözlenmiştir (4,7,10). Buna
karşın obezitenin aşıya karşı yetersiz immün yanıttaki rolünün yeterince açık olmadığına, bu
etkinin intramuskuler uygulama ile ilgili problemlerden ya da fizyolojik etkilerden
kaynaklanabileceğine dikkat çekilmiştir; örneğin kullanılan iğne uzunluğunun önemli olduğu
vurgulanmıştır (5). Ayrıca gluteal enjeksiyonun deltoid enjeksiyondan daha az immünite sağladığı
gösterilmiş ve enjeksiyon bölgesinin de zayıf immün yanıtta rol oynadığı öne sürülmüştür (6, 8).
Ancak bu ilişkideki mekanizma da tam olarak bilinmemektedir. Gluteal enjeksiyonu takiben aşının
yağ dokusu içindeki istenmeyen tutulumunun düşük yanıt oranından sorumlu olabileceği üzerinde
durulmuştur (7). Biz çalışmamızda rHBV’na immün yanıt oluşumunda immünizasyon bölgesi ve
iğnenin uzunluğu gibi faktörlerle ilgili etkileri değerlendiremedik. Fakat kısa uzunluktaki iğnelerin
daha düşük serokonversiyon olasılığı ile ilişkili olmasını bekleyecektik. Biz aşının deltoid kas içine
verilmesi ve iğnenin kas içine enjeksiyonunu sağlayacak uzunlukta olması gerektiği görüşündeyiz.
Ayrıca çalışmamızda yaş ve BMI bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark saptanmaması,
olgularımızın çoğunu hastanemizde çalışan orta yaş grubu sağlık personelinin oluşturması ile
açıklandı ve ortalama yaş bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunmamakla birlikte p
değerinin 0.06 olması dikkat çekici olarak değerlendirildi (tablo 3).
Sigara içmenin de antikor yanıtını olumsuz yönde etkileyen diğer bir risk faktörü olduğu yapılan
çalışmalarda gösterilmiştir (4, 5, 10). Bizim sonuçlarımızda da sigara içme ve hiperlipideminin
yetersiz immün yanıt oluşumu ile ilişkili olabileceği gözlendi. Sigara içmeyenlere göre içenlerde
plazma B-lipoprotein, kolesterol ve trigliserid konsantrasyonlarının daha yüksek ve HDL-kolesterol
düzeylerinin daha düşük bulunması, sigaranın hiperlipidemi gelişimindeki katkısını ortaya
koymakta ve aşıya yanıtsızlık için daha güçlü bir etki olasılığını akla getirmektedir (9). Sonuçta, bu
risk faktörlerini birarada bulunduran olgularda, rHBA’na karşı daha yüksek yanıtsızlık oranlarının
kaçınılmaz olacağı vurgulanmaktadır (5).
Ayrıca aşıya yetersiz yanıt açısından yüksek risk oluşturan bazı özelliklerin tanımlanması, bazı ön
belirlemelerin yapılmasına olanak verebilir. Örneğin aşıya yetersiz immün yanıt oluşturan bu kişiler
ek doz aşılama için ya da gelecekteki aşıya yanıt oranlarını artıran girişimlerin denenmesi için
aday olabilirler (5).
Çalışmamızda, rHBA’na karşı düşük antikor yanıtı oluşmasında erkek cins, sigara içme ve
hiperlipideminin birer risk faktörü olabileceğini gözledik. Sigara içme ve hiperlipideminin kontrol
edilmesinin, özellikle ilerleyen yaş dönemlerinde anti HBs’nin yeterli düzeyde oluşması için önemli
olabileceği sonucuna vardık. Ayrıca primer aşılamanın yetersiz olabileceği yüksek risk altındaki bu
kişilerde, uygun rHBA immünojenitesinin değerlendirilmesi için ileri çalışmalar gerektiği
görüşündeyiz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Margolis HS, Presson AC: Host factors related to poor immunogenicity of
hepatitis B vaccine in adults. Another reason to immunize early. Jama, 1993,
270(24): 2971-2.
Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM, et al: Nonresponsiveness to hepatitis B
vaccine in health care workers. Results of revaccination and genetic typings.
Ann Int Med, 1986, 105: 356-60.
Denis F, Mounier M, Hessel L, et al: Hepatitis-B vaccination in the elderly. J
Infect Dis, 1984, 149(6): 1019.
Wood RC, MacDonald KL, White KE, Hedberg CW, Hanson M, Osterholm
MT: Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis B
vaccination of Minnesota health care workers. Jama, 1993, 270(24): 2935-9.
Rooma AJ, Walsh AJ, Cartter ML, Hadler JL: Hepatitis B vaccine responsiveness
in Connecticut public safety personnel. Jama, 1993, 270(24): 2931-4.
Ukena T, Esber H, Bessette R, Parks T, Crocker B: Site of injection and
response to hepatitis B vaccine. N Eng J Med, 1985, 313(9): 579-80.
Weber DJ, Rutala WA, Samsa GP, Santimav JE, Lemon SM: Obesity as a
predictor of poor antibody response to hepatitis B plasma vaccine. Jama, 1985,
254(22): 3187-9.
Tant M, Gerkin R, Englender SJ, et al and CDC Editorial note: Inadequate
immun response among public safety workers receiving intradermal
9.
10.
11.
12.
vaccination against hepatitis B-United States, 1990-1991. Jama, 1991,
266(10): 1338-9.
Tekeli E: Korunma, "Kılıçturgay K, Badur S (eds), Viral Hepatit’ 2001, 1.Baskı"
Kitabında s 174-7, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Çavuşlu S, Birinci I, Öncül O, Emekdaş G, Erdemoğlu A: Rekombinan hepatit
B aşılarının antikor yanıtının yaşlara göre etkinliği. Viral Hepatit’ 2001 Kongre
Kitabı, 2000.
Sopori ML, Kozak W: Immunomodulatory effects of cigarette smoke. J
Neuroimmunol, 1998, 83(1-2): 148-56.
Young DS, Bermes EW: Specimen collection and processing sources of
biological variation, "Burtis CA, Ashwood ER (eds), Tietz fundamentals of
clinical chemistry, 4th ed" s 33-52, 1996, W.B. Saunders Company, Baltimore.
KRONİK HEPATİT B VE C’Lİ HASTALARDA SERUM DEMİR,
DEMİR BAĞLAMA KAPASİTESİ ve FERRİTİN DEĞERLERİ
Emel TÜRK ARIBAŞ*, Nebahat DİKİCİ*
* Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Anabilim Dalı, Konya.
V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumunda (9-11 Kasım 2000, Ankara) sunulmuştur.
Özet
Bu çalışmada kronik hepatit B (KHB) ve kronik hepatit C (KHC) tanısı alan hastalarda serum
demir, serum demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeyleri ve bunların karaciğerdeki inflamasyon
ile ilişkisi araştırılmıştır. Çalışmaya, 33 KHB, ll KHC’li hasta ve kontrol grubu olarak hepatit
göstergeleri negatif ve karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlarda olan l5 birey alınmıştır. Serum
demir, serum demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeyleri ortalamaları; kronik hepatitli
olgularda sırasıyla 100.45 mcg/dl, 258.29 mcg/dl ve 130.99 mcg/L ve kontrol grubunda sırasıyla
79.73 mcg/dl, 265 mcg/dl ve 35.36 mcg/dl olarak bulunmuştur. Bu değerler hasta ve kontrol
grupları ile KHB ve KHC’li olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir
(p>0.05). Ayrıca hastalarda serum demir, demir bağlama kapasitesi ve ferritin değerleri ile alanin
aminotransferaz değerleri ve karaciğerin histolojik aktivite derecesi arasında da anlamlı ilişki
bulunmamıştır (p>0.05).
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, alanin
aminotransferaz, hepatik nekroinflamasyon.
Summary
SERUM IRON, IRON BINDING CAPACITY VALUES AND FERRITIN IN PATIENTS WITH CHRONIC
HEPATITIS B AND C
In this study the serum iron level, iron binding capacity (IBC), ferritin values and its relation with
the inflamation of the liver in patients with chronic hepatitis B (CHB) and chronic hepatitis C
(CHC) was evaluated. 33 patients with CHB, 11 with CHC and 15 individuals with negative
hepatitis markers and normal liver function test, as control group were included in this study. The
mean serum iron lever, iron binding capacity and serum ferritin values of the cases with chronic
hepatitis was found respectively as 100.45 mcg/dl, 258.29 mcg/dl and 130.99 mcg/L the values
of the same parameters for the control group was found respectively as 79.73 mcg/dl, 265mcg/dl
and 35.36 mcg/dl. When compared the patient and control group or CHB and CHC group, there
wasn’t found any statistically significant difference (p>0.05). Besides, there couldn’t be found any
relation between the serum iron levels, serum iron binding capacity, ferritin values and serum
ALT levels or the histological activity index of the liver (p>0.05).
Key words: Chronic hepatitis, iron, iron binding capacity, ferritin, alanine amino transferase,
hepatic necroinflamation.
Giriş
Karaciğer demirin depo edildiği en önemli merkez olup, ferritin, transferrin ve diğer demir
bağlama proteinlerinin sentezlenme alanıdır (1). İnfeksiyon veya inflamatuvar durumlarda,
inflamatuvar cevabın en önemli mediatörü olan interlökin-1’in etkilerine bağlı olarak serum demir
(Fe) konsantrasyonu azalır. Ancak demir depo proteini olan ferritinin büyük bir kısmı karaciğerde
depolandığından, karaciğer hastalıkları serum ferritin değerlerini yukarıdaki durumlardan bağımsız
olarak etkilemektedir (2,3). Demir oksijen radikallerinin üretimi yoluyla hepatosit nekrozunu
stimüle ederken, karaciğer hücrelerindeki hasar da aminotransferazlarla beraber hepatosellüler
depolardan demir ve ferritin salınımını artırmaktadır (4,5). Blumberg ve ark. (6) yıllar önce viral
hepatitte demirin rolünü vurgulamışlardır. Çalışmamızın amacı kronik hepatit B (KHB) ve kronik
hepatit C (KHC) hastalarında serum Fe, Serum Fe bağlama kapasitesi (Unsatured IBC: UIBC) ve
ferritin değerleri ile karaciğerdeki inflamasyon arasında bir ilişki olup olmadığını araştırmaktır.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya yaşları 15-65 (ort: 38.86 ± 12.98) arasında değişen 33 KHB ve 11 KHC tanısı almış
toplam 44 (11 kadın, 33 erkek) hasta ve kontrol grubu olarak yaşları 14-56 (ort: 34.00 ± 14.23)
arasında değişen karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlarda ve hepatit göstergeleri negatif olan
15 birey alınmıştır.
Kronik hepatit tanısı; klinik ve biyokimyasal bulguları kronik hepatit ile uyumlu olan, en az altı
aydır HBsAg veya anti-HCV pozitifliği devam eden olgularda karaciğer biyopsisi yapılarak
histopatolojik olarak doğrulanmıştır.
Olguların tamamında ve kontrol grubunda ALT ve AST düzeyleri çalışılarak kaydedilmiş, ALT için
normal değerin üst sınırının (33 Ü/L) iki kat ve fazlası değerler yüksek olarak kabul edilmiştir.
44 Olgunun tamamında histopatolojik tanı yapılmış; 27 olguda da karaciğerdeki histolojik aktivite
Knodell histolojik aktivite indeksi (HAI)’ne göre derecelendirilmiştir. Buna göre HAI’i 0-8 arasında
olanlar minimal veya hafif kronik hepatit, HAI’i 8’in üstünde olanlar orta ve şiddetli kronik hepatit
olarak değerlendirilmiştir.
Hasta ve kontrol gruplarında serum Fe ve UIBC nitrozo-TSAP kolorimetrik metodla, ferritin ise
immünometrik metodla çalışılarak değerler kaydedilmiştir.
İstatistiksel analizler bilgisayarda SPSS for Windows 8.0 programında Wilcoxon işaret testi
kullanılarak yapılmıştır.
Bulgular
Çalışmaya alınan olguların AST ve ALT değerleri sırasıyla 14-210 U/L (ort: 55.11 ± 40.04 U/L) ve
13.00-297.00 U/L (ort: 81.84 ± 62.77 U/L) arasında, kontrollerin AST ve ALT değerleri ise
sırasıyla 11-30 U/L (ort: 19.93 ± 4.8 U/L) ve 10-58 U/L (ort: 20.93 ± 12.31 U/L) arasında
bulunmuştur. Hastaların 22’sinde ALT değerleri yüksek olarak saptanmıştır.
Karaciğer biyopsisi yapılan 44 olgunun tamamında histopatoloji kronik hepatit ile uyumlu olup;
27’sinde karaciğerdeki nekroinflamasyon Knodell histolojik aktivite indeksi (HAI)’ne göre
derecelendirilmiştir. Buna göre 16 olguda minimal veya hafif kronik hepatit (Knodell - HAI: 0-8),
11’inde orta veya şiddetli kronik hepatit (Knodell - HAI: 8’den yüksek) rapor edilmiştir.
Kronik hepatitli olgularda serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri sırasıyla 18.00 -226.00 mcg/dl (ort:
100.45 ± 47.37 mcg/dl), 100.00 – 578.00 mcg/dl (ort: 258.29 ± 74.86 mcg/dl) ve 7.80 -739.00
mcg/L (ort: 130.99 ± 125-98 mcg/dl) bulunurken, kontroller için bu değerler sırasıyla 35.00 157.00 mcg/dl (ort: 79.73 ± 35.74 mcg/dl), 165.00 – 385.00 mcg/dl (ort: 265.33 ± 70.21
mcg/dl) ve 4.00 -119.90 mcg/L (ort: 35.36 ± 35.35 mcg/dl) olarak bulunmuştur. Serum Fe, UIBC
ve ferritin düzeyleri hasta grubunda kontrollere göre yüksek olmakla beraber istatistiksel olarak
anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05).
KHB ve KHC’li hastalarda serum Fe, UIBC, ferritin düzeyleri ortalamaları sırasıyla 100.21 ± 50.87
mcg/dl, 258.90 ± 82.59 mcg/dl, 138.48 ± 134.71mcg/dl ve 101.18 ± 36.98 mcg/dl, 256.43 ±
47.58 mcg/dl, 108.50 ± 97.10 mcg/L bulunmuş olup, aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark
saptanmamıştır (p>0.05).
Kronik hepatitli olgularda ALT yüksekliği ile serum Fe, UIBC ve ferritin yüksekliği arasındaki ilişki
araştırılmış (Tablo. 1) ve istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulanamamıştır (p>0.05).
Serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri ile karaciğerin histolojik aktivite derecesi arasında da
istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamamıştır. (p>0.05) (Tablo 2.)
Tartışma
Karaciğer vücudun başlıca demir depo organı olup, kronik karaciğer hastalığı olan olgularda
sekonder demir depolanması yaygındır (7). DiBisceglie ve ark. (5), kronik viral hepatitli hastalarda
yaptıkları çalışmada bunların %40’ında serum demir parametrelerini anormal bulurken, hepatik
demir konsantrasyonlarını normal bulmuşlardır. Başka çalışmalarda da kronik viral hepatitlerde
serum Fe, Fe bağlama ve ferritin değerlerinde yükseklik saptanmış ve bunun hepatosellüler
nekroz ile ilişkisi olduğu düşünülmüştür (3,4).
Takikawa ve ark. (8) anti HCV pozitif donörlerde serum ferritin düzeyi ile ALT aktivitesi arasında
korelasyon olduğunu ve bunun da demir sitotoksisitesi ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Aynı
çalışmada HBsAg pozitif donörlerde korelasyon daha düşük bulunmuş ve hepatit B virüs
infeksiyonunun farklı klinik tablolarla demir yükünde değişiklik gösterdiği rapor edilmiştir.
Blumberg ve ark. (6) hepatit B virüs infeksiyonlu olgulardan infeksiyonu spontan olarak
düzelenlerde serum Fe ve ferritin düzeylerini daha düşük bulurken, kronik hepatit gelişenlerde
daha yüksek bulmuşlardır. Çalışmamızda ise KHB ve KHC’li olgularda serum Fe ve ferritin
düzeyleri normalden yüksek bulunmakla birlikte hem kontrollerle karşılaştırmada, hem de KHB ve
KHC’li olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.
Karaciğer inflamasyonunda hepatositlerden ferritin salınımı artmaktadır. Buna bağlı olarak serum
ferritin yüksekliğinin karaciğer hastalarında hepatik inflamasyon belirleyicilerinden
aminotransferazlar ile korelasyon gösterdiği bazı çalışmalarda bildirilmiştir (5,9). Çalışmamızda
ALT değeri yüksek bulunan 26 olgunun sadece 2’sinde serum Fe, 2’sinde ise serum ferritin değeri
yüksek bulunmuştur. 8 Olguda ise ALT yüksekliği ile beraber UIBC yüksekliği saptanmıştır.
İstatistiksel olarak ALT aktivitesi ile serum Fe, UIBC ve serum ferritin değerleri arasında ilişki
belirlenmemiştir. ALT yüksekliğine rağmen serum Fe, UIBC ve serum ferritin değerlerinin olguların
çoğunda normal olması, bunların hepatosellüler hasarı belirlemede bir parametre olmayacağını
düşündürmektedir.
Casaril ve ark. (4) kronik aktif hepatitlerde karaciğer fibrinogenezisi ile demir yükü arasındaki
hastalarda ilişkiyi araştırmışlar, serum demir düzeyini sirozlu hastalarda kronik hepatitlilerden,
kronik hepatitli olgularda da normalden daha yüksek bularak, demir yükünde hafif artışın dahi
hepatik fibrinogenezisi stimüle edeceği, serbest oksijen radikallerinin de viral infeksiyon hasarını
ayrıca arttıracağı sonucuna varmışlardır. Piperno ve ark. (10), kronik aktif hepatitli olgularda
serum Fe, ferritin değerlerini düşük, fibrozis-siroz grubunda yüksek saptamışlardır. Koşar ve ark.
(11) da hem siroz hem de kronik aktif hepatit grubunda anlamlı korelasyon saptayarak, viral
kökenli kronikleşmede ve fibrozisde serum Fe ve ferritinin önemli etmen olmadığını rapor
etmişlerdir. 44 Kronik hepatitli olgumuzun 27’sinde karaciğerin histolojik aktivitesi knodell-HAI’ne
göre değerlendirilerek, bu aktivite ile serum Fe, UIBC ve ferritin düzeyleri arasındaki ilişki
araştırılmıştır. Minimal veya hafif kronik hepatitli olgularla, orta veya şiddetli kronik hepatitli
olguların serum demir parametreleri arasında anlamlı farklılık bulunamamış ve serum Fe, ferritinin
histolojik aktivite artışında riski olmadığı düşünülmüştür.
Sonuç olarak kronik inflamasyonun söz konusu olduğu kronik hepatitli olgularda serum demir ve
ferritin düzeylerinin normal değerlerden anlamlı yüksek bulunmaması, bu göstergelerin
karaciğerdeki nekroinflamasyonla bağlantısı olmadığını göstermektedir. Ancak kronik hepatitli
olgularda demir ile nekroinflamasyon arasındaki ilişkiyi tam olarak değerlendirebilmek için, serum
demir parametreleri yanında, hepatik demir konsantrasyonunun da belirlenmesinin uygun
olacağını kanısındayız.
KAYNAKLAR
1.
Van Thiel DH, Friedlander L, Faqiuoli S, Wright HI, Irish W, Gavaler JS:
Response to interferon therapy is influenced by the iron content of liver.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
J. Hepatol, 1994, 20:410-15.
Dinarello CA: Interlökin-1. Rev Infect Dis, 1984, 88:1372-4.
Levina AA, Zherebtsov LA, Tsibul’skaia MM, Korolko IVV, Andreova AP,
Miterev IUG, Tokarev IUG: Study of iron metabolism is chronic diffuse
diseases of the liver. Hematol Transfuziol, 1990, 35 (7):20-22.
Casaril M, Stanzial AM, Tognella P, Pantalena M, Capra F, Colombari R,
Corrocher R: Role of iron load on fibrinogenesis in chronic hepatitis C.
Hepatogastroenterol, 2000, 47(31):220-5.
Di Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH, Bacon BR: Measurement if iron
status in patients with chronic hepatitis. Gastroenterology, 1992, 102 (6):210813.
Blumberg BS, Lustbader ED, Whitford PL: Changes in serum iron levels due to
infection with hepatitis B virus. Proct Natl Acadsci USA, 1981, 78:3222-4.
Tandon N, Thakur V, Guptan RK, Sarin SK: Beneficial influence of an
indigenous low-iron diet on serum indicators of iron status in patients with
chronic liver diseases. Br J. Nutr, 2000, 83 (3):235-9.
Takikawa, Hayashi H, Nishimura N, Yano M, Isomura T, Sakamoto N:
Correlation between serum levels of alanine aminotransferase and ferritin in
male blood donors with antibody to hepatitis C. J. Gastroenterol, 1994, 29 (5):
593-7.
Prieto J, Barry M, Sherlock S: Serum ferritin in patients with iron overload and
with acute and chronic liver disease. Gastroenterology, 1975, 68:525-33.
Piperno A, Fargion S, D Alba R, Roffi L, Fracanzani AL, Vecchi L, Failla M,
Fiorelli G. Liver Damage in Italian patients with hereditary hemochromatosis
is highly influenced by hepatitis B and C virus infection. J Hepatol, 1992, 16
(3):364-68.
Koşar Y, Dağlı Ü, Küçükbaş S, Şaşmaz M, Över H: Anti-HCV pozitif hepatik
inflamasyonlu hastalarda serum demir, demir bağlama ve ferritin değerleri
hepatosellüler hasarı belirlemede endikatör mü? Türk J Gastroenterol, 1995,
6:13-14.
KRONİK HEPATİT B VİRÜS İNFEKSİYONLU OLGULARDA
SERUM KORTİZOL DÜZEYİ
Emel TÜRK ARIBAŞ* Mustafa ALTINDİŞ**
* Selcuk Universitesi, Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana
Bilim Dalı, Konya
** Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim
Dalı, Afyon
Özet
Bu çalışmada, kronik hepatit B virüs (HBV) infeksiyonlu olgularda serum kortizol düzeyleri
araştırıldı.
Çalışmaya 36’sı Kronik Aktif Hepatitli (KAH), 10’u Kronik Persistant Hepatitli (KPH) toplam 46
hasta dahil edildi, olguların 14’ünde HBeAg pozitif, 32’sinde HBeAg negatif bulundu. Kontrol
grubu olarak tüm HBV belirleyicileri negatif olan, daha önce HBV ile karşılaşmadığı düşünülen 38
sağlıklı gönüllü alındı. Hasta grubunda serum kortizol düzeyi 17.76±6.69 µg/dl, kontrol grubunda
ise 12.31±7.89 µg/dl olarak bulunmuştur. Hasta grubunda serum kortizol düzeyi kontrol grubuna
göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (p<0.05). KAH ve KPH’li hastalarda serum
kortizol düzeyi sırasıyla 18.31±7.66 µg/dl ve 15.77±3.18 µg/dl olarak saptanmış ve aralarında
istatistiksel anlamlılık bulunamamıştır (p>0.05). Buna karşın KAH’lı hasta grubunun serum kortizol
düzeyleri kontrol bireylerinin değerlerine göre anlamlı düzeyde yüksekti (p<0.05). Serum kortizol
düzeyleri HBeAg pozitif ve negatif gruplarda sırasıyla 19.59±7.03 µg/dl ve 16.96±6.92 µg/dl
değerlerinde olup, her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmazken, serum
kortizol düzeyleri HBeAg pozitif grupta kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur (p<0.05).
Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüs, Kronik hepatit, Kortizol.
Summary
SERA CORTISOL LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS B VIRUS INFECTION
In this study, the serum cortisol levels were investigated in cases with chronic hepatitis B virus
(HBV) infeciton. For this purpose 46 patients, 36 with chronic active hepatitis(CAH) and 10 with
chronic persistent hepatitis (CPH) were included in the study. In 16 cases HBeAg was positive
and 32 cases HBeAg negative. As control group 38 healthy volunteer people were taken who
didn’t experience HBV infection and whom all the hepatitis B markers were negative. The serum
cortisol levels was found as 17.76±6.69 µg/dl for the patient group and 12.31±7.89 µg/dl for the
control group. In contrast to the control group, the serum cortisol level of the patient group was
statistically significant higher (p<0.05). For patients with CAH and CPH, the serum cortisol levels
were found respectively 18.31±7.66 µg/dl and 15.77±3.18 µg/dl; there was no statistically
difference between two groups. However, the serum cortisol levels of patients with CAH were
statistically significant higher than values of the contrrol group(p<0.05). The serum cortisol levels
of patients with positive and negative HBeAg values were respectivily 19.59±7.03 µg/dl and
16.96±6.92 µg/dl. There was no difference between two groups; but the serum cortisol levels of
HBeAg positive group was significantly higher than values of the control group (p<0.05).
Key words: Hepatitis B virus, Chronic hepatitis, Cortisol.
Giriş
Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonunun kronikleşme mekanizması çok iyi anlaşılmamış olmasına
rağmen başlıca iki yol olduğu kabul edilmektedir. Bunlardan birincisi; virüsün T hücreleri
tarafından tanınmaktan kurtulması (zayıf peptid sunumu, antijenik değişim, virüsün immün
sistemden korunmuş yerlerde saklanması), ikincisi ise konak immün yanıtının baskılanması
şeklindedir (1). Kronik hepatit gelişiminde virüse karşı kötü hücresel immün yanıtın önemli rol
oynadığı gösterilmiştir (2). Humoral ve hücresel immün yanıttaki yetersizlik sonucu viral
replikasyon devam eder ve kronik hepatit gelişir. Kortikosteroid uygulamasından sonra viral
replikasyon önce hızlanır, steroid kesildikten sonra ise HBV-DNA’nın düşmesi ile sonuçlanan bir
immünolojik rebaund oluşur. Ancak kortikosteroidler immün yanıtı artırmakla birlikte
hepatosellüler yetmezliğe yol açabileceğinden önerilmemektedir (3). Kortikosteroid tedavisinde bu
yanıt, normalde vücutta fizyolojik düzeylerde bulunan kortizolün kronikleşmede rolü olabileceğini
akla getirmektedir. Bu nedenle çalışmamızda kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda serum kortizol
düzeyinin prognostik değerini araştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya Kasım 1996 - Haziran 1999 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği’nde kronik hepatit B tanısı ile izlenen 46 hasta alındı. Hastalarda
HBV enfeksiyonu dışında başka bir hastalık yoktu ve anti-HDV, anti-HCV antikorları da negatifti.
Kronik hepatit B tanısı en az 6 aydır HBsAg pozitifliği devam eden hastalara karaciğer iğne
biyopsisi uygulanarak histopatolojik olarak yapıldı. Ayrıca tüm hastalara HBV belirleyicilerinden
HBeAg, anti-Hbe, anti-HBc IgM ve anti-HBc IgG çalışıldı. Hastalarımızın 35’i erkek (% 76.0), 11’i
kadın (% 23.9) olup, yaşları 13-70 (ort:32.43±12.6) arasında değişmekteydi. Kontrol grubu
olarak polikliniğe Hepatit B immünizasyonu için başvuranlar arasından 23 (%60.5)’ü erkek, 15
(%39.5)’i kadın, yaşları 17-63 (ort:31.15±10.5) arasında değişen 38 olgu seçildi. Bunların tamamı
HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBc IgG ve anti-HCV negatif olan ve HBV ile karşılaşmadığı
düşünülen, ALT seviyeleri normal sağlıklı bireylerdi.
Hasta ve kontrol gruplarında HBV belirleyicileri ELISA yöntemi ile, kortizol düzeyleri ise sabah
06.00-08.00 saatlerinde alınan kan örneklerinde "Solid phase chemiluminescent immunoassay"
yöntemi ile "Immulite cortisol" kitleri kullanılarak çalışılmıştır.
Verilerin istatistiksel değerlendirilmesi SSPS for Windows 8.0 programında ‘Student’s t testi’ ile
yapılmıştır.
Bulgular
Çalışma grubunu oluşturan kronik HBV enfeksiyonlu hastaların serum kortizol düzeyleri 5.5040.93µg/dl (ort: 17.76±6.69 µg/dl), kontrol grubunda ise 4.00-43.00µg/dl (ortalama: 12.31 ±
7.89 µg/dl) olarak bulunmuştur. Hasta grubunun kortizol düzeyi kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksekti (t=3.32, p<0.05).
Kronik HBV enfeksiyonlu hastaların histopatolojik tanılarına göre serum kortizol düzeylerinin
dağılımı Tablo.1’de görülmektedir. KAH ve KPH’li hastalarda serum kortizol düzeyi sırasıyla
18.31±7.66 µg/dl ve 15.77±3.18 µg/dl olarak saptanmış ve aralarında istatistiksel anlamlılık
bulunamamıştır (t=1.02, p>0.05). Buna karşın KAH’lı hasta grubunun serum kortizol düzeyleri
kontrol bireylerinin değerlerine anlamlı düzeyde yüksekti (t=3.33, p<0.05).
KPH’li hastalarla kontrol grubunun kortizol düzeyleri arasında ise istatistiksel olarak anlamlı ilişki
saptanmadı (t=1.35, p>0.05). Hastalarda HBeAg pozitifliği ile serum kortizol düzeyinin ilişkisi
araştırıldı (Tablo 2). Kortizol düzeyleri HBeAg pozitif ve negatif gruplarda sırasıyla 19.59±7.03
µg/dl ve 16.96±6.92 µg/dl olarak saptanmış, aralarında istatistiksel anlamlılık saptanmamış
(t=1.18, p>0.05), fakat kortizol düzeyi HBeAg pozitif grupta kontrol grubuna göre belirgin
derecede yüksek bulunmuştur (t=4.0379, p<0.01).
Tartışma
Dünyada 350 milyondan fazla kişi HBV ile enfektedir. Kronik Hepatit B sonuçta karaciğer sirozuna
ve karaciğer kanserine yol açabilmesi nedeni ile çok ciddi bir sağlık sorunudur (4). HBV
enfeksiyonun kronikleşmesindeki mekanizmanın iyi anlaşıldığı söylenemez. Kronikleşmede viral ve
konağa ait faktörler rol oynamaktadır. Özellikle konak immün cevabındaki yetersizlik viral
replikasyonun devam etmesine neden olmakta ve olay kronik hepatit ile sonuçlanmaktadır. Bu
özellikle lösemili, renal yetmezlikli veya organ transplantasyonu yapılmış ve immünosupresif
tedavi alanlarda önemlidir (2, 5). Bağışıklık sistemi yetersizliği ister altta yatan hastalığa bağlı,
ister iatrojenik olsun en önemli sonucu CD4 Th / sitotoksik CD8 T lenfosit yanıtlarının
engellenmesi ve organizma tarafından viral replikasyonun sınırlandırılamamasıdır (6). Kronik
hepatit B’li hastalarda tedavi amacıyla kortikosteroid uygulamasının hepatik inflamasyonu
azaltmakla birlikte HBsAg seviyelerinde ve hepatositlerdeki HBcAg ekspresyonunda artışa neden
olması, kortikosteroidlerin HBV replikasyonunu hızlandırıcı etkisinin olabileceğini
düşündürmektedir (4, 7). Rekombinant HBV-DNA aktarılan hepatoblastoma hücrelerinde ise
dekzametazonun HBsAg, HBeAg ve viral DNA üretimini sitümüle ettiği belirlenmiştir (8). Bir
çalışmada da kortikosteroidlerle uyarılmış glikokortikoid reseptör proteinlerinin HBV genomunun S
ve P genlerinde bulunan 341-370 nükleotidler arasında lokalize olmuş 30 nükleotidlik spesifik
sekansa bağlandığı bildirilmiş ve bu sekans Glikokortikoid Yanıt Elementi (GRE) olarak
isimlendirilmiştir. Sonuç olarak ta GRE’nin HBV replikasyon aktivitesini artırdığı ileri sürülmüştür
(9).
Literatürde serum kortizol düzeyi ile akut ve kronik hepatit arasındaki ilişkiyi araştıran birkaç
çalışmaya rastlanmıştır. Akut viral hepatitli hastalarda serum ACTH, kortizol ve aldestron
seviyelerinde belirgin artış saptanmış, bu da karaciğerde hormonların katabolizmasında azalma ve
stres reaksiyonunun kombine sonucu olarak yorumlanmıştır (10). Orbach O ve ark. (11) KAH’lı
hastalarda serum kortizol düzeyini yüksek bulmuş ve bunun kortizol bağlayan globulin (cortisol
binding globulin=CBG) konsantrasyonunda yükselmeyle paralel olduğunu saptamışlardır. CBG’nin
kortizol klirensini düşürmesi nedeniyle plazma kortizol düzeyinde artış olabileceği sonucuna
varmışlardır. Kawai ve ark. (12) Kronik renal yetmezlikli ve kronik karaciğer hastalığı olan
hastalarda yaptıkları çalışmalarda her iki hastalıkta da kortizolün yarılanma ömrünün uzadığını
saptamışlardır. Buna karşın deksametazonun uzamış yarılanma ömrü ve metabolik klirensinde
azalma kronik karaciğer hastalığında görülürken, kısalmış yarılanma ömrü ve metabolik klirens
oranında artış ise renal yetmezlikte tespit edilmiştir. Kortizol düzeyi ile kronik HBV ve kronik delta
virüs enfeksiyonu arasındaki ilişkinin araştırıldığı bir çalışmada, hastalarda serum kortizol
düzeyinde yükseklik saptanmıştır. Aynı çalışmada KPH’li hastalarda genetik tip zayıf immün
yetersizlik, KAH’lı hastalarda da sekonder tipte immün yetersizlik bulunduğu, kortizol
düzeylerinde de buna paralel olarak artış olduğu sonucuna varılmıştır (13). Eyigün ve ark (7)’da
kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda serum kortizol düzeyi ve prognozla ilişkisini araştırdıkları
çalışmada KAH’li hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı yükseklikte serum
kortizol düzeyi saptamışlardır. Sonuç olarak da, serum kortizol düzeyinin HBV replikasyonuna
bağlı aktif karaciğer inflamasyonu üzerinde etkili bir faktör olabileceğini belirtmişlerdir.
Çalışmamızda kronik HBV enfeksiyonlu hastalarda serum kortizol düzeyi, kontrol grubuna göre
istatistiksel olarak anlamlı yükseklikte bulunmuştur. KAH’li hastalardaki yükseklik kontrol grubuna
göre anlamlı yükseklik gösterirken, KPH’li hastalardaki yükseklik istatistiksel olarak anlamsızdı.
Sonuçlarımız yukarıda belirtilen çalışmaların bulguları ile benzerlik göstermektedir (7, 11).
Karaciğer kortizolün metabolik ve CBG’nin sentezinde rol alan bir organ olup, karaciğer
hastalıklarında kortizol homeostazında değişiklikler gözlenebilir (7, 11, 12). Kronik HBV
enfeksiyonu da bir karaciğer hastalığı olması nedeniyle kortizol metabolizmasında değişiklikler
ortaya çıkarabilecektir. Kronik aktif hepatitli hastalarımızda serum kortizol düzeyi yüksek olmasına
karşın bunu destekleyen klinik bulguların mevcut olmayışı, Orbach ve ark (11)’nında belirttiği gibi
CBG düzeyi yüksekliğinin, kortizol düzeyindeki yüksekliğe neden olabileceğini düşündürmektedir.
Kortizol düzeyindeki yükseklik; HBV enfeksiyonun kronikleşmesinde rol oynamakta mıdır, yoksa
karaciğer fonksiyon bozukluğu sonucu kortizol metabolizması mı bozulmaktadır; bu tam açıklığa
kavuşmamıştır. Bu nedenle kronik HBV enfeksiyonunda kortizol düzeyi ile karaciğer fonksiyon
bozukluğu arasındaki ilişkinin açıklığa kavuşturabilmesi için CBG, Corticotropin Releasing Hormone
(CRH), Adenocorticotropic Hormone (ACTH) ve immün sistem parametrelerinin birlikte çalışalarak
değerlendirilmesi gerekmektedir.
HBeAg, viral replikasyonun devam ettiğini ve infektiviteyi gösteren bir HBV belirleyicisidir (14, 15).
Çalışmamızda replikasyonun göstergesi olarak HBeAg pozitif ve negatif hastalar arasında serum
kortizol düzeyi yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark saptayamadık. Ancak HBeAg pozitif
grupta kontrol gurubuna göre serum kortizol düzeylerinin anlamlı derecede yüksek olması dikkat
çekiciydi. Bu sonuç; yüksek kortizol düzeyinin virüs replikasyonunun artışında ve buna bağlı olarak
da kronikleşmede rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Serum kortizolünün yüksekliği de
kortikosteroid uygulanmasından sonra viral replikasyonun artmasında olduğu gibi bir etki
gösterebilir. Ayrıca konakta mevcut yüksek kortizol düzeyleri immünosupresif etki yaparak
kronikleşmede rol oynayabilir (3,13).
Sonuç olarak serum kortizol düzeyi kronik HBV enfeksiyonlu hastalardan: histopatolojik aktiviteleri
yüksek olanlarla, HBeAg pozitif olanlarda kontrol gurubuna göre anlamlı yükseklikte bulundu.
Kortizol düzeyi ile viral replikasyon ve karaciğer histopatolojik aktivitesi arasında anlamlı bir ilişki
görünmekle beraber; bu ilişkinin tam anlaşılabilmesi için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu
kanısındayız.
KAYNAKLAR
1.
Uzunalimoğlu Ö: Viral hepatitlerde ekstrahepatik sendromlar. "Kılıçturgay
K. (ed) Viral Hepatit’98" kitabında, s: 238-245, 1998, Viral Hepatit Savaşım
Derneği, İstanbul.
2.
Dudley FJ, Fox RA, Sherlock S: Celluler immunity and hepatitis associated
(Australia) antigen liver diseases. Lancet, 1972, i: 743.
3.
Sherlock S, Dooley J: Diseases of liver and biliary system. 9th ed. s:312, 1993,
Blackwell Scientific Publications. Oxford.
4. Akarca US: Kronik B hepatitinde interferon dışı tedaviler ve interferon ile
yapılan kombinasyonlar. "Kılıçturgay K. (ed) Viral Hepatit’98" kitabında, s:
119-130, 1998, Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul.
5.
Sherlock S, Dooley J. Diseases of Liver and Biliary System. 9th ed. s:306-308,
1993, Blackwell Scientific Publications. Oxford.
6.
Beşışık F: Immunosupressif hastalarda kronik viral hepatit sorunu. "Kılıçturgay
K. (ed) Viral Hepatit’98" kitabında, s: 296-310, 1998, Viral Hepatit Savaşım
Derneği, İstanbul.
7.
Eyigun CP, Dayan S, Şengül A, Özgüven V, Alga Ö, Hacıbektaşoğlu A: Kronik
hepatit B virüs enfeksiyonu olgularında serum kortizol düzeyi ve prognostik
anlamı. Mikrobiyol Bült 1995, 29: 388-396.
8.
Tur-Kaspa R, Laub O: Corticosteroid stimulate hepatitis B virus DNA, mRNA
and protein production in a stable expression system. J Hepatology 1990, 11:
34-36.
9.
Tur-Kaspa R, Shoul Y, Moore DD, Burk RD, Okret S, Pollenger L et al: The
glucocorticoid receptör recognizes a spesific a nucleotide sequence in
Hepatitis B virus DNA causing increased activity of HBV enhancer. Virology
1988, 167: 630-33.
10.
Dixman VM, Nisevich NI, Zubikova N, Romaniukha AA, Moleva TP.
Endocrine changes in children with acute viral hepatitis. Probl Endokrinol
Mosk 1987, 33 (6): 32-37 (Abst.).
11.
Orbach O, Schussler GC: Increased serum cortisol binding in chronic active
hepatitis. Am J Medicine 1989, 86 (1): 39-42.
12.
Kawasi S, Ichikawa Y, Homma M: Differencies in metabolic properties among
cortisol, prednisolone and dexamethasone in renal failure. J Clin Endocrinol
Metab 1985, 60(5): 848-854.
13.
Balikin VF, Uchaikin VF, Konev VA, Iusuf-Zade AA: Clinico-pathogenetic role
14.
15.
of hormones of the pitutiary-adrenal system and somatotropin in the
development of immunosupression in chonic hepatitis B and delta infection in
children and the approach to its correction. Pediatria 1991, 10: 39-44.
Robinson WS: Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In:Mandell GL, Bennet
JE, Dolin R. (eds) Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed 14061439, 1995 Churchill-Livingstone, New York.
Sherlock S, Dooley J: Virus Hepatitis Diseases of the Liver and Biliary system.
10th ed 303-335, 1997 The Blackwellscience, London .
TİP 1 DİYABETLİ ÇOCUK VE ADOLESANLARDA STANDART
HEPATİT B AŞILAMASININ ETKİNLİĞÍ
Birsen DURMAZ ÇETİN*, İlknur ARSLANOĞLU**, Pınar İŞGÜVEN**,
Nilgün İLGEZDİ**, Ümit NUMANOĞLU**, Melda KARAVUŞ***, Engin SEBER**
Özet
Bu çalışmada ülkemizde genelde kullanılan tip 1 diyabetli çocuk ve adolesanlarda standart
hepatit B aşılama programının etkinliğini prospektif kontrollü şekilde araştırdık. HBs Ag, anti HBs
ve anti HBc-total açısından seronegatif 55 hasta (yaş 11.0 ± 3.3, Erkek/Kız 22/33) ve 51 kontrol
(yaş 9.7 ± 4.4, Erkek/Kız 25/26) hepatit B virüsüne (HBV) karşı aşılandı (10 mcg/doz, 0, 1, 6.
aylarda). Üç doz aşının tamamlanmasından sonra, ELFA yöntemi ile olguların anti-HBs titreleri
kantitatif olarak ölçüldü. Anti-HBs titreleri diyabetik hastalarda 1531.4 ± 1933.8 mIU/ml ve
kontrol grubunda 2651.7 ± 2180.3 mIU/ml olarak saptandı (Anlamlı değil). Diyabetik grupta yaş,
diyabet süresi, son aşılama ve antikor saptanmasının arasında geçen süre, HbA1c ile anti-HBs
titreleri arasında bir korelasyon saptanmadı. Kız ve erkek çocuklar arasında fark yoktu. Tip 1
diyabetli çocuklarda da standart aşılama programının etkili olduğu sunucuna varıldı.
Anahtar kelimeler: Tip 1 diyabet, çocuk, adolesan, hepatit B aşılaması, anti-HBs.
Summary
THE EFFICACY OF THE STANDART VACCINATION AGAINST HEPATIT B IN TYPE 1 DIABETIC
CHILDREN AND ADOLESCENTS
In the present study we investigated the efficacy of the standard vaccination schedule against
hepatitis B virus (HBV) which is generally used in our country in a subgroup of type 1 diabetic
children and adolescents in a prospective-controlled fashion. Fifthy-five patients (age 11.0 ± 3.3,
male/female 22/33) and 51 controls (age 9.7 ± 4.4, male/female 25/26) which were
seronegative for HBs Ag, anti-HBs and anti-HBc-total were vaccinated against HBV (10mcg/dose
at 0,1, 6. months). Subjects were tested for quantitative anti-HBs after the completion of three
doses using ELFA. Anti-HBs titer was found 1531.4 ± 1933.8 IU/l in the diabetic and 2651.7 ±
2180.3 IU/l in the control group (nonsignificant). In the diabetic group there was no correlation
between anti-HBS titer and age, diabetes duration, HbA1c as well as time from last vaccination to
antibody sampling and no significant difference between girls and boys. We concluded that
standart vaccination schedule is also effective in type 1 diabetic children.
Keywords: Type 1 diabetes, child, adolescent, hepatitis B vaccination, antiHBs.
Giriş
Hepatit B virüsü (HBV) akut-kronik viral hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomaya neden
olabilmesi, delta enfeksiyonuna zemin hazırlaması ile kişinin sağlığını, vertikal-horizontal
bulaşıcılığı ile toplumun sağlığını tehdit eden önemli bir enfeksiyondur.
Tip 1 diabetli hastalar yaşam boyu invaziv laboratuvar tetkikleri ve parenteral tedavi gereksinimi
nedeniyle artmış hepatit B virüs infeksiyonu riski taşırlar (1,2). Tip 1 diyabetik hastaların çok
sayıda immünolojik bozukluklara yatkın olduğu bilinmektedir. Helper (CD4) hücrelerinin sayısı
azalmıştır, helper / supressor (CD4/CD8) lenfosit oranı düşüktür, fagositik aktivite zayıflamış ve
lenfosit blastogenezisi azalmıştır(3, 4, 5).
Bazı araştırmacılar hepatit B aşısına karşı yanıtta majör histokompatibilite kompleksinin rolünü
göstermişlerdir (6).
Diyabetik hastalarda karaciğer kanserine yatkınlık üç kat artmıştır (7). Bu bilgilerin ışığında
diyabetik hastalarda hepatit B virüsü enfeksiyonunun taranması ve negatif olanlara hepatit B
proflaksisi yapılması önemlidir. Sağlıklı kişilerde hepatit B virüs aşılaması genellikle uygun bir
antikor yanıtı ile sonuçlanır. Fakat diyabetik hastalarda doz sayısı, sıklığı, enjeksiyon şekli, aşı tipi
(Pre-S antijeni içeren veya içermeyen) için standart şemaların etkinliği konusunda belirsizlik
vardır. Ayrıca hastaların immün yanıtını desteklemek için ek medikal tedaviler de önerilmiştir.
Bu çalışmada ülkemizde Hepatit B virüsüne karşı genellikle uygulanan standart aşı programının
etkinliği bir grup tip 1 diyabetik çocuk ve adolesanda prospektif kontrollü bir şekilde araştırıldı.
Gereç ve Yöntem
Mart 1997- Eylül 1998 tarihleri arasında SSK Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk
diyabet polikliniğinde izlenen Hepatit B virüs markerleri (HBs Ag, Anti HBs, Anti HBC Total) negatif
olarak saptanan ve karaciğer aminotransferazları normal olan tip 1 diyabetli 55 çocuk ve adolesan
aşılama programına alınmıştır. Hepatit B virüs markerleri negatif olarak saptanan 51 sağlıklı çocuk
ile kontrol grubu oluşturulmuştur. Diyabetik hastalara 0, 1 ve 6. ay Engerix B‚ (SmithKline
Beecham, sadece S antijeni içerir) aşısı 10 mcg dozunda intramüsküler uygulandı. Kontrol
grubunda ise 27 kişiye Engerix B, 24 kişiye ise Gen Hevac B‚ (Pasteur Merieux, S ve Pre S antijeni
içerir) aşısı uygulandı. Son aşı uygulanan olgularda AntiHBs düzeyini saptamak için kan örnekleri
alındı. Kantitatif AntiHBs düzeyi Enzyme-Linked Fluorescent Assay (ELFA, Biomerieux VİDAS, anti
HBs Total, France) ile saptandı. Anti HBs düzeyi 10mIU/ml üzerinde olan değerler koruyucu
olarak değerlendirildi. Olguların anti HBs düzeyleri 10-100 mIU/ml düşük düzeyde yanıt, 100-1000
mIU/ml Normal yanıt, 1000 mIU/ml üzeri yüksek düzeyde yanıt olarak gruplandırıldı. İstatiksel
değerlendirmede Student t testi, korelasyon analizi ve ki-kare testi SPSS 8.0 programında yapıldı.
Bulgular
Çalışmaya alınan 55 diyabetik olgunun yaş ortalaması 11.0 ± 3.3, Erkek/Kız oranı 22/33, Diyabet
süresi 3.3 ± 2.5 yıl, HbA1c değeri (%) 11.5 ±4.1’idi.
Kontrol grubunun yaş ortalaması ise 9.7 ± 4.4, Kız/Erkek oranı 25/26 idi. Hastaların ve kontrol
grubunun yaş, seks ve puberte durumunun dağılımı arasında fark yoktu (P< 0.05).
Polikliniğimizde takip edilen diyabetli olguların bir grubunun ulaşım nedeniyle hastanemize düzenli
gelememesi, bir bölümünün ise bu çalışma başlamadan önce aşılama programına alınması nedeni
ile son doz aşıdan sonra anti HBs titresi için kan örneklerinin alınması 0.1 – 23.4 ay arasında
değişmiştir. Diyabetik olguların anti HBs titresi 1531.4 ± 1933.8 mIU/ml, kontrol grubunun ise
2651.7 ± 2180.3 mIU/ml bulundu (anlamlı değil). Diyabetik hastaların ve kontrol grubunun antiHBs düzeyleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Kontrol grubundaki olgularda Gen Hevac B ve Engerix B
ile aşılanan alt grupların anti-HBs düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu.
Anti-HBs düzeyi diyabetik kızlarda 1081.1 ± 1429.9 mIU/ml olarak saptandı (anlamlı değil).
Tip 1 diyabetli olguların antikor düzeyleri ile HbA1c, yaş ve diyabet süresi arasında anlamlı
korelasyon saptanmadı (r: 0.04, r: 0.08, r: 0.19).
Tartışma
Hepatit B virüs enfeksiyonu tüm dünyada önemli bir sağlık sorunudur. Dünyada 300 milyondan
fazla kişinin bu virüs ile infekte olduğu sanılmaktadır. Türkiye, Ortadoğu, Doğu Avrupa, Güney
Amerika ülkelerinde olduğu gibi % 2-7 arasındaki taşıyıcılık ile orta derecede endemik bölgeler
arasında yer almaktadır (8).
Bu kadar çok insanı etkileyen ve ağır hastalık tablolarına yol açan HBV’ne karşı korunmanın
aşılama ile mümkün olduğu günümüzde özelikle diyabetik popülasyonun aşılanması önem
kazanmaktadır. Tek kullanımlık materyalin yaygın olarak kullanıldığı gelişmiş ülkelerde bile
diyabetik hastalar arasında hastane veya ev kökenli HBV bulaşı bildirilmektedir (9,10,11).
Bouter ve arkadaşlarının (12) yaptıkları çalışmada 0,1 ve 6 ayda 20 mcg dozunda 32 tip 1
diyabetik erişkine yapılan aşılamadan sonra kontrol grubuna göre daha fazla oranda yanıtsızlık
saptanmıştır. Tip 1 diyabetli çocuk ve adolesanlarda HBV aşılaması ile ilgili sınırlı çalışma vardır
(13, 14, 15). Fıçıcıoğlu ve arkadaşlarının (13) diyabetik çocuklarda yaptığı çalışmada 10 mcg Gen
Hevac B aşısı üç doz uygulandıktan sonra % 46 oranında < 10 mIU/ml antikor yanıtı saptanmış
ve bu yetersiz yanıt gösteren hastalara 4. doz yapıldıktan sonra yeterli yanıt sağladıklarını
bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da sadece iki diyabetik hastada (%3.6) antikor yanıtı < 10
mIU/ml saptanmıştır. Diyabetik hastalarımızın kontrol grubuna göre antikor yanıtının daha düşük
olmasına rağmen hastalarımızın çoğunda koruyucu antikor düzeyi saptanmıştır.
Li volti ve arkadaşları (14) diyabetik çocuklarda hepatit B aşısı intramuskuler uygulandığında
koruyucu yanıtın sağlıklı kontrol grubu ile aynı olduğunu ancak intradermal uygulamada ise
diyabetik grubun daha düşük yanıt verdiğini bildirmişlerdir. Marseglia ve arkadaşları (15) bizim
çalışmamızdaki aynı aşı programını uyguladıkları 65 diyabetik çocuk ve 174 sağlıklı kontrolü içeren
çalışmalarında hastalarda yanıtsızlık oranını (< 10 mIU/ml) % 4.6 olarak bildirmişlerdir.
Pre-S antijeni içeren aşıların antikor yanıtının yüksek düzeyde olmasını sağladığını bildiren
çalışmalar vardır (16, 17, 18). Buna karşın farklı ticari preparatlarda farklı konsantrasyonlarda HBs
Ag bulunmasına rağmen, tüm aşıların etkinliğinin aynı olduğu ve ayrıca Pre-S antijeni içermenin
bir üstünlük sağlamadığını gösteren çalışmalar da vardır (19, 20).
Diyabetik hastalarımızın hiçbirine Pre-S antijeni içeren aşı uygulanmamıştır. Kontrol grubumuzun
%47’sine ise Pre-S antijeni içeren aşı uygulanmıştır, fakat Pre-S antijeni içermeyen aşı uygulanan
grupla antikor yanıtı açısından anlamlı fark bulunmamıştır.
Hastalarda metabolik kontrolün immün yanıtta rolü olduğu belirtilmiştir (21). Ancak bu görüşü
desteklemeyen çalışmalar da bildirilmiştir (3, 12, 22).
Çalışmamızda olgularımızın diyabet süresi, HbA1c ve son aşılamadan itibaren geçen süre ile anti
HBs titreleri arasında bir ilişki saptanmamıştır.
Kullanılmakta olan rekombinant Hepatit B aşılarının en güvenli aşılardan olduğu bildirilmektedir.
Bizim olgularımızın hiçbirinde lokal veya sistemik önemli bir yan etki gözlenmemiştir.
Sonuç olarak Hepatit B aşılamasının öneminin tartışılmaz olduğu tip 1 diyabetli hastalarda da
standart doz ve şemayı içeren aşı programları uygun antikor yanıtı sağlamaktadır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Khuri KG, Shamma’a MH, Aborick N. Hepatitis B virus markers in diabetes
mellitus. Diabetes Care 1985 May-June; 8(3): 250-3
Savagnone E, Caruso V, Mondello P, Patti S, Spicola L, Spano C. Hepatitis B
virus in diabetic patients. Acta Diabetol Lat 1980 Jul-Dec; 17(3-4): 207-11
Pozilli P, Arduini P, Visalli N, Sutheriand J, Pezzella M, Galli C. Et al. Reduced
protection against hepatitis B virus following vaccination in patients with Type
1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1987, 30: 817-819.
Drell DW, Notkins AL. Multiple immunological abnormalities in patients with
Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1987, 30: 132-143
Wismans PJ, Van Hattum J, de Gast GC, Bouter KP, Diepersloot RJ, Malkoe T,
Mudde GC. A prospective study of invitro anti-HBs producing B cells
(spot-ELİSA) following primary and supplementary vaccination with a
recombinant hepatitis B vaccine in insulin dependent diabetic patients and
matched controls. J Med Virol 1991 Nov; 35(3): 216-22
Hahler T, Meyer CV, Notghi A, Stradmann Bellinghausen B, Scheneider PM,
Starke R et al. The influence of major histocompatibility complex class II
genes and T.cell V beta repertoire on response to immunization with HBs Ag.
Hum Immunol 1998 Apr; 59(4): 212-8
Adomi HO, Chow WH, Nyren O, Berne C, Linet MS, Ekbom A et al. Excess
risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus. J Nati Cancer Inst
1996 Oct 16: 88(20): 1472-7
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Tekeli E. Korunma, K. Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit’98, 1. Baskı Kitabında s
132, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul
Polish LB, Shapiro CN, Bauer F, Klotz P, Ginler P, Roberto RR et al. Nosocomial
transmission of hepatitis B virus with the use of a spring-loaded finger-stick
device. N Engl, Med 1992; 326: 721-5
Quale JM, Landman D, Wallace B, Atwood E, Ditone Vand Fruchter G.
Dejavu: Nosocomial hepatitis B virus tranmission and finger stick monitoring.
Am J med 1998 Oct; 105(4): 296-301.
Farkas K, Jermendy G. Transmission of hepatitis B infection during home
blood glucose monitoring. Diabet Med 1997 Mar; 14 (3): 263 (Letter).
Bouter KP, Dieger sloot RJ, Wismans PJ, Gmelig Meyling FH, Hoekstra JB,
Heijtink RA and Hattum J. Humoral immune response to a yeast-derived
hepatitis B vaccine patients with type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1992
Jan-Feb; 9 (1): 66-9.
Fıçıcıoğlu C, Mikla S, Midilli K, Aydın A, Çam H. and Ergin S. Reduced
immune response to hepatitis B vaccine in children with insulin dependent
diabetes. Acta Paediatr Jpn 1995 Dec; 37 (6): 687-90
Li Volti S, Caruso. Nicoletti M, Biazzo F, Sciacca A, Mandara G, Mancuso M
and Mollica F. Hyporesponsiveness to intradermal administration of hepatitis
B vaccine in insulin dependent diabetes mellitus. Arch Dis Child 1998 Jan;
78 (1): 54-7.
Marseglia GL, Scaramuzza A, d’Annunzio G, Comoll G, Gatti M and Lorini R.
Successful immun response to a recombinant hepatitis B vaccine in young
patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med 1996 Jul; 13(7):
630-3.
Katkov NW, Diestag J. Hepatitis vaccines. Gastroenterol Clin Nerth Am 1995;
1: 147-59
Shovval D, Llan Y. Improved immunogenicity in mice of a mamalian
cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing Pre S1, and Pre S2
antigens as compared with conventional yeast derived vaccines. Vaccine
1994; 12: 1453-9
Coursaget P, Bruger L. Comparative immunogenecity in children of mamalian
cell-derived recombinant hepatitis B vaccines and plasma derived hepatitis B
vaccines. Vaccine 1992; 6:379-80
Oliveira PMC, Lisva AE, Kemp VL, Juliano Y, Ferraz Ml. Comparison of three
different schedules of vaccination against hepatitis B in health care workers
vaccine 1995; 13: 791-4
Leroux-Roels G, Desombere I, Cabbaut L, et al. Hepatitis B vaccine cantaining
surfage antigen and selected Pre S1 and Pre S2 sequences. 2-immunogenicity
in poor responders to hepatitis B vaccines. Vaccine 1997; 15:1732-6
Rayfield EJ, Ault MJ, Keush GT, Brothers MJ, Nechemias C, Smith H. İnfections
and diabetes: The case for glucose control. Am J Med 72: 439-450,1982
Douvin C, Simon D, Charles MA, Deforges L, Bierling P, Lehner V,
Budkowska A, Dhumeaux D. Hepatitis B vaccination in diabetic patients.
Rondomized trial comparing recombinant vaccines containing and not
containing Pre-S2 antigen. Diabetes Care 1997 Feb; 20 (2): 146-51.
BÖBREK NAKLİ OLMUŞ HASTALARDA VİRAL HEPATİT
GÖSTERGELERİ
Dinç DİNÇER*, Fatih BEŞIŞIK*, Alaattin YILDIZ**, Mehmet Seyit KAYACAN**,
Sabahattin KAYMAKOĞLU*, Yılmaz ÇAKALOĞLU*, Atilla ÖKTEN*,
Salih TÜRKOĞLU***, Mehmet Şükrü SEVER**
*
İstanbul Tıp Fakültesi Gastroenterohepatoloji BD
**
Nefroloji BD
***
Mikrobiyoloji ABD
Bu çalışma 16. Ulusal Gastroenteroloji Haftasında (10-15 Ekim 1999 Antalya)
sunulmuştur.
Özet
Ülkemizde başta Hepatit C virüsü olmak üzere, viral hepatit insidansının en sık olduğu grup
hemodiyaliz ve böbrek nakli olmuş hastalardır. Çalışmamızda böbrek nakli olmuş hastalarda viral
hepatit sıklığı, viral hepatit oranı ile hemodiyaliz programında kalma süresinin ilişkisi ve viral
hepatitin aminotransferaz seviyelerine etkisi araştırılmıştır. Böbrek nakli olmuş 209 hastada antiHCV pozitifliği %47, HBsAg pozitifliği %5, anti-HCV ve HBsAg birlikteliği %3,5, anti-HCV ve antidelta total birlikteliği %0,5 bulunmuştur. Anti-HCV pozitif hastaların %43’ ünde
aminotransferazlar sürekli normal seyrederken, HBsAg pozitif olanların hiç birinde
aminotransferazlar sürekli normal değildi. Hemodiyalizde kalma süresi ile anti-HCV pozifliği
arasında korelasyon mevcuttu (p<0.001). Sonuç olarak; böbrek nakilli hastaların yarısında HCV
infeksiyonu bulunmaktadır ve hemodiyaliz süresi HCV bulaşmasında etkilidir. Bu hastaların önemli
bir kısmında, HBV infeksiyonunun aksine aminotransferaz seviyeleri sürekli normal
seyretmektedir.
Anahtar kelimeler: Böbrek nakli, viral hepatit.
Summary
VIRAL HEPATITIS MARKERS IN RENAL RECIPIENTS
Summary: In our country hemodialysis patients and renal transplant recipients comprise the
group with highest incidence of viral hepatitis especially HCV (Hepatitis C virus) infection. We
aimed to investigate viral hepatitis incidence, relation between the prevalence of viral hepatitis
and duration of hemodialysis and impact of viral hepatitis on aminotransferase levels. In 209
renal recipients anti-HCV positivity was %47, HBsAg positivity was %5, anti-HCV and HBsAg
positivity was %3.5, anti-HCV and anti-delta total positivity was %0,5. In %43 of anti-HCV (+)
patients aminotransferase levels are continued normal. None of the aminotransferase levels of
HBsAg (+) patients was continue normal. There was a correlation between the prevalence of
anti-HCV (+) and duration of hemodialysis (p<0.001). In conclusion: in the half of renal
recipients have HCV infection, duration of hemodialysis is effective on acquiring HCV infection. In
these patients opposite of HBV infection, aminotransferase levels are continue normal in
important part of HCV infection.
Key words: Renal recipients, viral hepatitis.
Giriş:
Son yıllarda böbrek nakli olmuş hastalarda karaciğer hastalıklarının morbidite ve mortalitede
önemli rol oynadığı ve hepatit B virüs (HBV) ile hepatit C virüs (HCV) infeksiyonlarının da bu
durumdan büyük ölçüde sorumlu olduğu bilinmektedir (1-3). Böbrek nakli olmuş hastalar
immunsupresif ilaçlar kullandığında HBV ve HCV infeksiyonunun seyri de farklı olabilmektedir (4).
Ülkemizde başta HCV olmak üzere, viral hepatit insidansının en sık olduğu grup hemodiyaliz
hastalarıdır (5,6). Buna paralel olarak böbrek nakli olmuş hastalarda da viral hepatit insidansı
yüksek bulunmaktadır. Hemodiyalizde kalma süresi, kan ve kan ürünleri transfüzyonları ve
nozokomiyal bulaşma en önemli risk faktörleridir (7,8).
Bu çalışmada böbrek nakli olmuş hastalarda viral hepatit insidansını, hemodiyalizde kalma
süresinin viral hepatit infeksiyonu kazanılmasına etkisi ile hepatit virüs infeksiyonunun
aminotransferazlara etkisi araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem:
Bu amaçla, farklı merkezlerde böbrek nakli olmuş, İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji BD
transplantasyon polikliniğinde takip edilen 209 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalarda,
aminotransferaz değerleri, HBsAg, anti-HBs ve HBsAg (+) olanlarda anti-delta total, ELISA
(Enzyme Linked Immunosorbent Assay) ile , anti-HCV II. jenerasyon ELISA ile, HCV-RNA "reverse
transcriptase nested" PCR ile araştırıldı.
Hastaların hemodiyalizde kalma süresinin hepatit virüs infeksiyonu kazanılmasına etkisi ile hepatit
virüsünun aminotransferaz değerlerine etkisi araştırıldı.
İstatiksel analizler SPSS programı kullanılarak yapıldı. Sürekli değişkenler eşlenmemiş t-testi ile
karşılaştırıldı. Sürekli değişkenler ve kategorik değişkenler arasında ilişki Kendall’s taub
korelasyon testi yapılarak araştırıldı.
Bulgular:
Çalışmaya dahil edilen 209 hastanın 58’i (%27) kadın, 151’i (%73) erkek idi. Hastaların yaş
ortalaması; 37±11 yıldı. Ortalama diyaliz süreleri; 23±20 ay, transplantasyon sonrası takip
süreleri ise; 5.5±2.7 yıl idi.
Yüz altı (%51) hastada anti-HCV (+) bulundu. Tek başına anti-HCV (+) olan hasta sayısı 98
(%47) idi (Tablo 1). Bu hastaların 42’sinde (%43) aminotransferazlar sürekli normal seyrederken,
15’inde (%15) devamlı yüksek, 41’inde (%42) ise intermitan yüksek idi. Anti-HCV (+) olan
hastaların tümünde HCV-RNA da (+) idi. On dokuz (%9) hastada HBsAg (+) bulundu. Bu
hastaların 11’inde (%58) başka viral hepatit etkeni tesbit edilmez iken, yedisinde (%37) birlikte
HCV ve birinde (%5) birlikte HCV ve HDV infeksiyonu göstergeleri bulunmaktaydı. Tek başına
HBsAg (+) olan hastaların ikisinde (%18) aminotransferazlar intermitan yüksek iken geri kalan
grupta devamlı yüksekti. HCV ve HBV’nin birlikte bulunduğu grupta ise üç (%43) hastada
aminotransferazlar intermitan yüksek, geri kalan hastalarda devamlı yüksek bulundu. HBsAg (+)
19 hastanın sekizinde HBeAg (+) idi. HDV ve HCV (+) olan hastada ise enzimler devamlı yüksek
idi (Tablo 2). Anti-HBs pozitif hasta sayısı 83 (%40) idi. Anti-HCV’si (pozitif) olan grup ile (negatif)
olan grup karşılaştırıldığında (pozitif) olan grupta anlamlı olarak diyaliz süresi daha uzun idi
(p<0.001). HBsAg pozitifliği ile hemodiyalizde kalma süresi arasında anlamlı bir ilişki saptanmadı
(p>0.05).
Tartışma:
Çalışmamızda böbrek nakli olmuş hastalarda anti-HCV pozitifliği %51, HBsAg pozitifliği ise %9
bulunmuştur. Diğer ülkelerdeki farklı çalışmalarda böbrek nakilli hastalarda anti-HCV pozitifliği
%12.8, %14 ve %36.7 oranlarında bulunmuştur. (4,9,10) Yine HBsAg pozitifliği de %6.1 ve
%13.7 olarak tespit edilmiştir. (4, 11) Bu faklılık bölgeler arasındaki hepatit virüs insidansının
farklı olmasından kaynaklanabilir. Hemodiyaliz koşullarının merkezden merkeze değişmesi,
hastaların almış oldukları kan ve kan ürünleri miktarı, geçirilmiş operasyonlar, hemodiyaliz
merkezindeki hepatit virüs infeksiyonlu hasta oranı ve intravenöz ilaç alışkanlığı da oranların farklı
çıkmasında etkili olabilir.
Parfrey ve ark. hastaların büyük çoğunluğunun hepatit B virüsünü böbrek naklinden sonraki altı
ay içerisinde aldığını iddia etmektedirler (12). Başka bir çalışmada ise hastaların HCV’yi %19.6
oranında, HBV’yi ise %16.4 oranında böbrek nakli sırasında veya nakil sonrası aldığı ortaya
konulmuştur (4).
Merkezimizde HBsAg (+) veya anti-HCV (+) vericilerden böbrek alınmamaktadır. Fakat bazı
durumlarda hepatit serolojisine bakılmaksızın böbrek nakli yapılabilmektedir. Başka bir merkezden
bildirilen verilere baktığımızda; 577 donör serumunda HBsAg pozitifliği 24 (%4.2) serumda tespit
edilirken sadece bir (%4.2) hastada nakil sonrası HBV infeksiyonu gelişmiştir. Yine 321 donör
serumunda anti-HCV pozitifliği 4 (%1.2) serumda tespit edilirken bir (%25) hastada nakil sonrası
HCV infeksiyonu gelişmiştir. Bu bulgular ışığında böbrek nakilli hastalarda HBV veya HCV ile
infekte böbreklerin transplantasyonu da viral hepatit insidansını arttırmaktadır (4). Hemodiyaliz
hastalarından ve hepatit virüs infeksiyonu dışında rahatsızlığı olmayan hastalardan farklı olarak
infekte böbrek transplantasyonu böbrek nakli olmuş hastalara ek bir risk getirmektedir. Bu
nedenle vericilerde viral hepatit serolojisi önem kazanmaktadır.
Hemodiyaliz hastalarının HCV infeksiyonuna yakalanma oranı diğer hasta gruplarından daha
fazladır. Bu durumdaki hastaların artmış kan ve kan ürünü transfüzyonu, son dönem böbrek
yetmezliğinin süresi (hemodiyalize maruz kalma süresi, diğer tüm risk faktörlerinden bağımsız
olarak tek başına risk faktörüdür. Hemodiyaliz merkezindeki hastaların HCV infeksiyonu oranı ile
doğru orantılıdır (13, 14, 15, 16, 17). Hemodiyaliz hastalarında her yıl HCV infeksiyonuna
yakalanma riski yılda %10’dur (15). Çalışmamızda da anti-HCV (+) hastalarda hemodiyaliz süresi
anti-HCV (-) olan hastalara göre anlamlı olarak daha uzundur. Bu bulgu da literatürle uyumlu
bulunmuştur.
Hemodiyaliz hastalarında olduğu gibi böbrek nakli olmuş hastalarda da HCV‘nin biyolojik belirtileri
sabit değildir. Sürekli aminotransferaz yüksekliği %30-50 arasında görülmektedir (18, 19).
Çalışmamızda da %15 bulunmuştur. Hastaların önemli bir kısmında aminotransferaz değerleri
sürekli normal olarak seyrettiğinden hastaların takibi sırasında HCV infeksiyonu gözden
kaçabilmektedir. Ayrıca viremi ile aminotransferaz düzeyleri veya karaciğer hastalığının düzeyi
paralellik göstermemektedir. Dolayısı ile karaciğer hastalığının derecesi ancak karaciğer biyopsisi
ile doğru olarak tespit edilebilir (5, 8, 20, 21).
Sonuç olarak; böbrek nakilli hastaların yarısında HCV infeksiyonu bulunmaktadır ve hemodiyaliz
süresi HCV bulaşmasında etkilidir. Bu hastaların önemli bir kısmında, HBV infeksiyonunun aksine
aminotransferaz seviyeleri sürekli normal seyretmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Sopko J, Anuras S. Liver disease in renal transplant recipients. Am J Med,
1978, 64:139-146
La Quaglia NP, Tolkoff-Rubin RH. Impact of hepatitis on renal transplantation.
Transplantation, 1981, 32:504-507.
Kirkman RL, Strom TB, Weir MR, Tinley NL. Late mortality and morbidity in
recipients of long-term renal allografts. Transplantation, 1982, 34:347-351.
Bang BK, Yang WC, Yoon AS, et al. Prevalence and clinical course of hepatitis
B and hepatitis C liver disease in cyiclosporin-treated renal allograft recipients.
Nephron, 1995, 70:397-401.
Erek E, Ataman R, Dalmak S, Apaydın S:. Türkiye’ de nefroloji-diyaliz ve
transplantasyon 1991. Türk Nefroloji Derneği Yayınları, 1992: No:5.
Beşışık F, Ökten A, Sever M ve ark. Renal transplantasyon yapılmış hastalarda
anti-HCV seropozitifliğinin klinik önemi. Klimik Dergisi, 1994, 6:31-34.
Neto MC, Draibe SA, Silva AEB, et al. Incidence of and risk factors for
hepatitis B virus and hepatitis C virus infection among haemodialysis and
CAPD patients: evidence for environmental transmission. Nephrol Dial
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Transplant, 1995, 10:240-243.
Garcia G, Terrault N, Wright TL. Hepatitis C virus infection in the
immunocompromised patient. Semin Gastrointestinal Dis, 1995, 6:35-38.
Ponz E, Compistol JM, Bruguera M, et al. Hepatitis C virus infection among
kidney transplant recipients. Kidney Int, 1991, 40:748-751.
Pol S, Legendere C, Saltiel Cet al. Hepatitis C in kidney recipients:
Epidemiology and impact on kidney transplantation. Presse Med, 1991,
20:2025-2057.
Huang CC, Lai MK, Fong MT: Hepatitis B liver disease in cyclosporine-treated
renal allograft recipients. Transplantation, 1990, 49:540-544.
Parfrey PS, Forbes RDC, Hutchinson TA, et al. The impact of renal
transplantation on the course of hepatitis B liver disease. Transplantation,
1985, 39:610-615.
Knudsen F, Wantzin P, Rasmussen K, et al. Hepatitis C in dialysis patients:
Relationship to blood transfusions, dialysis and liver disease. Kidney Int , 1993,
43:1353-1356.
Dussol B, Chicheportiche C, Cantaloube JF, et al. Detection of hepatitis C
infection by polimerase chain reaction among hemodialysis patients. Am J
Kidney, 1993, 22:574-580.
Hardy NM, Sandroni S, Danielson S, Wilson WJ. Antibody to hepatitis C virus
increases with time on dialysis. Clin Nephrol, 1992, 38:44-48.
Tokars J, Alter MJ, Favero MS. National surveillance of hemodialysis associated
diseases in the United States, 1992. ASAIO J, 1994, 40:1020-1031.
Pinto dos Santos J, Loureiro A, Cendoroglo M, Pereira BJG. Impact of dialysis
room and reuse strategies on the incidence of HCV infection in HD units.
Nephrol Dial Transplant, 1996, 11:2017-2022.
Goffin E, Pirson Y, Cornu C, Geubel A, Squifflet JP, Van Ypersele de Strihou C:
Outcome of HCV infection after renal transplantation. Kidney Int, 1994,
45:551-555.
Chan TM, Lok ASF, Chen IKP, Chan RT: A prospective study of hepatitis C
virus infection among renal transplant recipients. Gastroenterology,
1993, 104:862-868.
Caramelo C, Ortiz A, Aguilera B, et al.: Liver disease patterns in hemodialysis
patients with antibodies to hepatitis C virus. Am J Kidney Dis, 1993, 22:822826.
Pol S, Romero R, Zins B, et al.: Hepatitis C virus RNA in anti-HCV positive
hemodialysed patients: Significance and therapeutic implications. Kidney Int,
1993, 44:1097-1100.
ÜRTİKERLİ OLGULARDA HEPATİT B VİRÜS SIKLIĞI
Emine Derviş*, Meral Sönmezoğlu**, Esra Varnalı*, Lütfiye Ersoy*, Aynur Karaoğlu*
*
**
Haseki Hastanesi Dermatoloji
Enfeksiyon Hastalıkları Klinikleri
Özet
Ürtikerli hastalarda Hepatit B virüsü ile (HBV) temas oranının genel topluma oranla daha yüksek
prevalans gösterdiğini ileri süren bildiriler bulunmaktadır. Bu bilgilerden yola çıkarak yapılan bu
çalışmada akut ve kronik ürtiker hastalarında Hepatit B serolojik göstergelerine bakılarak ürtikerHBV infeksiyonu ilgisi irdelenmiştir.
Haseki Hastanesi Dermatoloji Polikliniğine başvuran 55 akut ürtikerli ve 60 kronik ürtikerli hasta
çalışmaya alınmıştır. HBV ile karşılaşma oranı akut ürtikerli hastalarda %36.3, kronik ürtikerli
hastalarda ise %25 olarak bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Akut ürtiker, kronik ürtiker, Hepatit B virüs.
Summary
PREVALENCE OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION IN PATIENTS WITH URTICARIA
It has been well known that the prevalence of exposure of patients with urticaria to hepatitis B
virus (HBV) is slightly higher than general population. In order to detect the above correlation
between HBV infection and urticaria, patients with acute and chronic urticaria were screened for
HBV serological markers.
In this study we enrolled 55 patients with acute urticaria and 60 patients with chronic urticaria
who were admitted to dermatology outpatient clinic.
HBV exposure rate in patients with acute urticaria was 36.3%. In cases with chronic urticaria,
exposure rate was found to be 25%.
The rate of exposure to HBV in patients with urticaria was similar to the rate of exposure in
general population in Turkey.
Key Words: Acute urticaria, chronic urticaria, hepatitis B virus.
Giriş
Ürtiker terimi; aniden ortaya çıkan, kısa sürede kaybolan, kaşıntılı, hafifçe eritemli, ödemli papül
ve plaklarla karakterize bir ekzantemi ifade eder. Toplumdaki kişilerin yaklaşık %20'sinin
yaşamları boyunca en az bir kez ürtiker atağı geçirdiği kabul edilir. Ürtiker olgularının çoğu birkaç
gün ile birkaç hafta devam eder. Akut olguların çoğunda etken saptanabilir. Altı haftanın üzerinde
devam eden ürtiker kronik ürtiker olarak tanımlanır ve %75'inde neden saptanamaz (1,2).
İlaçlar, yiyecekler, solunum yoluyla giren allerjenler, fokal veya sistemik infeksiyonlar, böcek
sokmaları, temas eden maddeler, bazı iç hastalıkları, psikojen faktörler etyolojide rol oynar (1).
Ürtiker etyolojisinde rol oynayan sistemik infeksiyonlardan biri viral hepatittir. Viral hepatitin tüm
tiplerinde makülopapüler eritemli lezyonlar, purpurik belirtiler, skarlatiniform döküntü görülebilir.
Ekzantem sıklığı %5 olup, bunun da 2/3’ü ürtikerdir (3).
Bazı yayınlarda ürtiker hastalarının HBV ile karşılaşma oranının genel topluma oranla daha yüksek
prevalans gösterdiği bildirilmektedir (3, 4, 5, 6). Biz de ürtiker - HBV infeksiyonu ilişkisini
araştırmak amacıyla hem akut hem kronik ürtikerli hastalarda Hepatit B serolojik göstergelerini
inceledik.
Gereç ve Yöntem
Temmuz 1997 - Mayıs 1998 arasında Haseki Hastanesi Dermatoloji polikliniğine başvuran 16'sı
erkek, 39'u kadın 55 akut ürtikerli ve 7 erkek, 53 kadın 60 kronik ürtikerli hasta çalışmamıza
alındı.
Çalışmamıza alınan hastalar ürtikere yol açmış olabilecek fokal infeksiyonu, sistemik hastalığı veya
ilaç öyküsü olmayan hastalardı.
Hastalara ürtiker tanısı klinik bulgularla kondu. Ürtiker süresi 6 haftadan az olanlar akut, 6
haftadan uzun olanlar kronik ürtiker olarak kabul edildi. Tüm hastalarda HBV infeksiyonu taraması
yanısıra akciğer grafisi, rutin biokimya ve bakteriyoloji tetkikleri istenerek olası ürtiker etyolojileri
araştırıldı.
HBV infeksiyonu araştırılmasında serolojik göstergelerin değerlendirilmesi, infeksiyon hastalıkları
ve klinik mikrobiyoloji uzmanı tarafından yapıldı.
HBV göstergelerinden HBsAg (Eti-Mak-Sorin), Anti-HBs, Anti-HBc total ve Anti-HBc IgM
göstergeleri (Nonbase-GBC) Mikrobiyoloji Laboratuvarında mikroelisa yöntemiyle çalışılarak
değerlendirildi.
Bulgular
Akut ürtikerli hastalar; 11-75 yaş aralığında (ort: 37.6) olan 16'sı erkek ve 39'u kadın toplam 55
hastadan oluşuyordu.
İki hastada HBsAg (+), anti-HBc total (+), anti-HBc-IgM (+), anti-HBs (-), HBeAg (+) ve serum
transaminaz düzeyleri yüksekti. Klinik muayenelerinde ikter yoktu. Bu bulgularla hastaların B tipi
viral hepatit geçirmekte olduğu ve preikterik fazda bulundukları anlaşıldı. 15 Hastada anti-HBs
(+), anti-HBc (+), HBsAg (-) ve serum transaminaz düzeyleri normaldi. Bu hastaların B tipi viral
hepatit geçirmiş ve bağışıklık kazanmış kişiler olduğuna karar verildi. 3 Hastada ise anti-HBc total
pozitifliği dışında diğer göstergeler (-) bulundu ve serum transaminaz düzeyleri normaldi. Bu
kişiler virüsle karşılaşmış ancak bağışıklık kazanamamış kişiler olarak değerlendirildi. Akut ürtikerli
hastalarda HBV ile temas oranı (geçirilmiş infeksiyon + virüsle karşılaşmış kişiler + akut
infeksiyonlular) %36.3 olarak toplam 20 hastada bulundu (Tablo 1).
Kronik ürtikerli hastalar 13-67 yaş aralığında (ort: 39.8) olan 7 erkek ve 53 kadın toplam 60
hastadan oluşuyordu. 2 hastada HBsAg (+), anti-HBc (+), antiHBs (-), Anti-HBc IgM (-) ve serum
transaminaz düzeyleri normal bulundu. Bu bulgularla hastaların taşıyıcı olabileceği düşünüldü. 9
Hastada anti-HBs (+), anti-HBc total (+), diğer göstergeler (-) ve serum transaminaz düzeyleri
normaldi. Bu bulgularla 9 hastanın HBV infeksiyonu geçirip bağışıklık kazanmış kişiler olduğuna
karar verildi. 4 Hastada ise sadece anti-HBc (+), diğer göstergeler (-) ve serum transaminaz
düzeyleri normaldi. Bunlar da virüsle karşılaşmış ancak bağışıklık kazanamamış kişiler olarak
değerlendirildi. Kronik ürtikerli hastalarda toplam HBV ile temas oranı (geçirilmiş infeksiyon +
virüsle karşılaşmış kişiler + kronik infeksiyonlular) %25 olarak (toplam 15 hasta) bulundu (Tablo
1).
Tartışma
Akut viral hepatit ve akut ürtiker ilişkisi ile ilgili yayınlara bakıldığında ilk kez 1843'de Graves'in
ikterli dönemdeki viral hepatitli bir olguda ürtiker, ateş, artrit bildirdiği görülür (3,4).
1972'de Lockshin ve Hurley akut viral hepatite eşlik eden ürtikerli 3 olgu bildirmişler ve ürtiker
benzeri lezyonların enflame karaciğerden gelen antijenlerle indüklendiğini ileri sürmüşlerdir (3).
Dienstag ve arkadaşları, 2 akut hepatitli olgudaki ürtiker lezyonlarını histopatolojik olarak
incelemişler, tutulan deri damar duvarında immünofluoresan yöntemle fibrin, C3, IgM, HBsAg
biriktiğini; hastaların serumlarında ise HBsAg ve anti-HBs kompleksleri ile hipo-komplemantemi
saptamışlardır. Bu bulgularla ürtiker lezyonlarının patogenezinde HBsAg içeren dolanan immün
komplekslerin deri damar duvarında birikmesini sorumlu tutmuşlardır (5).
1981'de Neuman ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada akut viral hepatit B'nin prodromal
dönemindeki 2 ürtikerli hastanın serumlarında hepatit B yüzey antijeni ve antikoru izole etmişler
ve ürtiker lezyonlarının histopatolojisinde dermal kan damarlarında HBsAg ve kompleman
birikimini göstermişlerdir (4).
Ülkemizde akut ürtiker - HBV ilişkisi hakkında kısıtlı çalışma vardır. Ulaşabildiğimiz bir çalışmada
Ural ve arkadaşları, 45 akut ürtikerli olgunun hepatit göstergelerine bakmışlar ve 1 olguda HBsAg
pozitifliği, 8 olguda anti-HBs pozitifliği, 2 olguda HBsAg ve anti-HBs pozitifliği saptamışlardır.
Sonuçta toplam HBV temas oranı %24.4 olarak bulunmuştur (7). Bu oran bizim akut ürtikerli
olgularımızda saptadığımız oran olan %36.3’den daha düşüktür.
Ürtikerli hastalardaki HBsAg pozitiflik oranlarını karşılaştırabilmek için sağlıklı, herhangi bir şikayeti
olmayan kan donörlerindeki HBsAg pozitifliklerini esas aldık. Türkiye Kızılay Derneği Kan
Merkezi’nin HBsAg pozitiflik oranı %5.1'dir (8).
Genel olarak ülke çapında yapılmış taramalardan çıkan sonuçlara bakılırsa, ülkemizdeki HBsAg
pozitiflik oranı %1.8-8.5 (ort: %5) arasında, anti-HBs pozitiflik oranı %20.6-52.3 arasında, genel
HBV infeksiyonu seroprevalansı ise %25-60 arasındadır (9).
Akut ürtikerli olgularımızdaki B hepatit göstergelerine ilişkin sonuçlar kan donörleri ve genel
toplumdaki sonuçlar ile karşılaştırılınca HBV infeksiyonu seroprevalansının ürtiker lehine bir
farklılık göstermediği görülmektedir (Tablo2).
Ancak akut ürtikerli 2 olgumuzda iktersiz dönemde akut B hepatit infeksiyonu saptamamız akut
ürtikerli hastalarda lezyonların sık olmasa bile HBV’ye bağlı olabileceğini göstermesi bakımından
değerli bulunmuştur.
Kronik ürtiker ve HBV ilişkisini araştırdığımızda kronik ürtikere ilişkin çalışmalarda HBsAg ve antiHBs'nin birarada gösterilemediği, bu nedenle de kronik ürtiker ve HBV ilişkisine dair bazı
varsayımların ileri sürüldüğü görülmüştür.
1. Belki diğer antijen, antikor sistemleri (HBeAg + antiHBe; HBcAg + anti-HBc; henüz
saptanmamış HBV antijen + antikor kompleksleri veya HBV'ye ilişkin olmayan antijen + antikor
kompleksleri) söz konusu olabilir.
2. HBV’ye sekonder monosit makrofaj disfonksiyonu sonucu kanın eriyebilir faktörler ve immünkomplekslerden yetersiz temizlenmesi sonucu olabilir.
3. Hasta hepatositlerin HBV'den farklı bir antijeni dolaşıma salması sonucu diğer viral
enfeksiyonlardaki gibi IgE antikorları oluşur. Bu da mast hücresinden mast hücre ürünlerinin
salınımını indükler ve ürtikere yol açabilir.
4. Sadece anti-HBs (+) hastalarda hepatit B antijeninin dolaşımdan kararsız eradikasyonu sonucu
dolaşımda bulunabilen immün-komplekslere bağlı olarak ürtiker oluşabilir (6).
Vaida ve arkadaşları 85 kronik ürtiker ve anjioödemli hastanın hepatit göstergelerine bakmışlar ve
13'ünde (%15.3) anti-HBs pozitifliği, 2'sinde (%2.4) HBsAg pozitifliği bulmuşlardır (6).
Kronik ürtiker ve HBV ilişkisi ile ilgili ülkemizde yapılmış çalışmalara bakarsak, Ural ve
arkadaşlarının 40 kronik ürtiker olgusunun 3ünde HBsAg pozitifliği 5'inde anti-HBs pozitifliği
4'ünde ise HBsAg pozitifliği ve anti-HBs pozitifliğini bir arada saptadıklarını görüyoruz (7).
Gürler ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 66 kronik ürtiker olgusunun 22'sinde (%33.3) anti-HBs
pozitifliği, 2'sinde (%3.03) HBsAg pozitifliği saptamışlardır (10).
Karaduman ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 180 kronik ürtiker olgusunun 3'ünde (%1.6)
HBsAg pozitifliği, 45'inde (%26.6) anti-HBs pozitifliği saptamışlardır (11).
Gerek bizim kronik ürtikerli olgularımızın, gerekse Ural ve arkadaşları haricindeki diğer
çalışmalardaki kronik ürtikerli olguların B hepatit infeksiyonu göstergelerine ilişkin sonuçlar, kan
donörleri ve genel toplum sonuçlarıyla karşılaştırılınca HBV infeksiyonu seroprevalansının ürtiker
lehine farklılık göstermediği görülmektedir (Tablo 3).
Kronik ürtikere ilişkin çalışmalardan sadece Ural ve arkadaşlarının çalışmasında HBsAg pozitiflik
oranı %7.5’la tüm diğer çalışmalardan ve Kızılay’ın sağlıklı donörlerde saptadığı %5.1 oranından
yüksektir. Ancak genel popülasyonda HBsAg pozitiflik oranı %1.8-8.5 arasında olduğundan bu
sınırlar içindedir.
Ürtiker-HBV ilişkisi ile ilgili çalışmaların incelenmesi sonucunda akut ve kronik ürtiker
etyolojisinde; HBV'nin yol açtığı immünolojik reaksiyonların sorumlu olarak öne sürüldüğü, ancak
kısıtlı sayıda çalışmalar yapıldığı görülmektedir.
Sonuç olarak bizim çalışmamızda az sayıda olgu olmasına rağmen gerek akut ve gerekse kronik
ürtikerli olgularda HBV ile temas oranının genel toplum oranlarına göre yüksek olmaması
nedeniyle, Hepatit B’nin ürtiker etyolojisinde önde gelen nedenlerden biri olmadığı sonucuna
varılmıştır. Ülkemiz HBV teması açısından orta endemik bir ülke olduğu için, ürtikerde HBV çok sık
görülen bir etken olsa idi, HBV ile temas oranlarının daha yüksek olması beklenirdi.
Yurt çapında çok merkezli ve daha geniş çalışmaların daha açık sonuçlar vereceğini
düşünmekteyiz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Tüzün Y. Ürtiker. In: Tüzün Y, Kotogyan A, Aydemir EH, Baransü O, eds.
Dermatoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 1994;280-291.
Soter NA, Wasserman SI. IgE dependent urticaria and angioedema. In:
Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF, eds. Dermatology
in general medicine. New York: Mc Graw Hill Book Company, 1987;12821293.
Lockshin NA, Hurley H. Urticaria as a sign of viral hepatitis. Arch Dermatol
1972;105:570-571.
Neumann HAM, Berretty PJM, Folmer SCCR, Cormane RH. Hepatitis B surface
antigen deposition in the blood vessel walls of urticarial lesions in acute
hepatitis B. British J. Dermatol 1981;104:383-389.
Dienstag JL, Rhodes AR, Bhan AK, Dvorak AM, Mihm MC, Wands JR. Urticaria
associated with acute viral hepatitis type B. Ann Intern Med 1978; 89: 34-40.
Vaida GA, Goldman MA, Bloch KJ. Testing for hepatitis B virus in patients with
chronic urticaria and angioedema. J. Allergy Clin immunol 1983;72:193-198.
Ural A, Erdemli N. Ürtikerin etyolojik yönden değerlendirilmesinde
enfeksiyonların rolü: Günes AT, Avcı O, Özkan Ş, Fetil E. eds. XV. Ulusal
Dermatoloji Kongresi. İzmir: Doğruyol Ofset Matbaacılık, 1996;632-635.
Mıstık R, Balık İ. Türkiye'de viral hepatitlerin epidemiyolojisi. In: Kılıçturgay K
eds. Viral Hepatit 98. Bursa: Deniz Ofset, 1998;10-39.
Taşyaran MA. Epidemiyoloji. Kılıçturgay K. eds. Viral Hepatit’98. Bursa: Deniz
Ofset, 1998;94-100.
Gürler A, Akyürek N, Akyol A, Akın M, Kundakçı N, Yalçın E. Kliniğimizde
yatmış olan 220 kronik ürtiker olgusunda ürtikere neden olabilecek faktörlerin
araştırılması. In: Tüzün Y, Kotogyan A, Serdaroğlu S eds. XII. Ulusal
Dermatoloji Kongresi. İstanbul: Teknografik Matbaacılık, 1989;147-154.
Karaduman A, Atakan N, Akkaya S, Kölemen F Akan T. Kronik ürtikerin
etyolojik açıdan değerlendirilmesinde Hepatit B virüsünün yeri. In: Memişoğlu
HR, Acar M, Aksungur VL, Özpoyraz M. eds. XIII. Ulusal Dermatoloji Kongresi.
Adana: Çukurova Üniversitesi Basımevi, 1991;461-466.
ASKERLERDE HBsAg ARAŞTIRILMASI
Sedat KAYGUSUZ*, Fatma ÇUHADAR*
*
100 Yataklı Merzifon Hava Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Merzifon, AMASYA.
Özet
Askerlerdeki hepatit B prevalansı toplumun diğer kesimlerine göre daha yüksek oranda
bulunmaktadır. Çalışmamızda askerler ve asker ailelerindeki HBsAg pozitiflik oranı araştırılmıştır.
Çalışmada pozitiflik oranları; rütbeli askerlerde %10 (35/351), rütbesiz askerlerde %9.6 (87/310)
ve asker ailelerinde ise %3.8 (13/387) olarak tespit edilmiştir. Sonuç olarak askerlerde elde edilen
pozitiflik oranı, asker aileleri ve toplumun diğer bireylerine göre yüksek bulunmuştur.
Anahtar kelimeler: asker, HBsAg.
Summary
EXPLORATION OF HBsAg IN SOLDIERS
The hepatitis B prevalence of soldiers is higher than the other parts of the society. In this study,
the rate of HBsAg among soldiers and their families investigated. Finally the rate of positive
results; among having high rank soldiers 10% (35/351), among low soldiers 9.6% (87/310) and
among their families 3.8% (13/387), stated. At the end, it is stated that the rate of positive
results among soldiers is more than their families and the other part of the society.
Key words: soldier, HBsAg.
Giriş
Viral hepatitler 1949'dan beri sıklıkla kanla teması olan sağlık çalışanlarında görülen bir meslek
hastalığı olarak tanımlanmıştır. Ancak, giderek toplumun tüm kesimlerinde görülmektedir (1).
Akut viral hepatit B ikterik veya anikterik şekilde geçirilmekte, iş gücü kaybı, kronikleşme, siroz ve
hepatosellüler karsinoma gibi önemli sağlık sorunlarına neden olmaktadır. İnfeksiyonun
tanımlanmasında en yaygın olarak kullanılan marker HBsAg'dir (2, 3, 4).
Her yıl dünyada pek çok insanın hepatit B virüsü (HBV) ile infekte olduğu ve bu sayının
günümüzde 350 milyondan fazla, ülkemizde ise yaklaşık 4-5 milyon civarında olduğu tahmin
edilmektedir (2, 3, 5). Türkiye'de ve dünyada viral hepatitlerin yaygınlığını belirleyen çalışmaların
temeli kan donörleridir. Türkiye'de de önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkan bu hastalık,
çeşitli gruplarda da yüksek bir prevalansta bulunmaktadır (5, 6). Kızılay Kan Merkezi'nin 5 milyon
ünite kanda HBsAg pozitiflik oranı %5.1 olarak bulunmuş olup, bu oran gerçek prevalans oranına
daha yakındır (5). Asker donörlerde tespit edilen HBsAg pozitiflik oranları, %5.1- 14 arasında
bildirilmektedir (5, 7, 8, 9). Çeşitli çalışmalar askerlerde HBsAg taşıyıcılığının sivil popülasyona
göre daha yüksek olduğunu doğrulamaktadır (5).
Taşıyıcılar, HBV infeksiyonunun yayılımında önemli bir kay-nak oluşturmaktadır. Toplumda ve
özellikle risk gruplarında HBsAg pozitifliğinin araştırılması, infeksiyonun yaygınlaşmasında rol
oynayan bu kişilerin belirlenmesini ve gerekli koruyucu önlemlerin alınmasını sağlayacaktır. Bu
çalışmada, oranın yüksek olarak beklendiği askerler arasında HBsAg pozitifliğinin araştırılması
amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Çalışma, Ocak-Haziran 2000 ayları arasında 100 Yataklı Merzifon Hava Hastanesi Mikrobiyoloji
Laboratuarı’na HBsAg taraması veya kan vermek amacıyla başvuran subay, astsubay ve uzman
çavuşlardan oluşan rütbeli askerlerle rütbesiz askerler (erler) ve asker ailelerinde HBsAg pozitifliği
araştırılmıştır. Çalışma retrospektif olarak yapılmıştır. Olguların serumlarında TKA 4HD mikroELISA cihazında (Teknolabo A.S.S.I s.r.l. Rozzano, Italy) Surase B-96 (TMB) HBsAg EIA kiti
(General Biologicals Corp. Aug 1999, Taiwan) kullanılarak HBsAg araştırılmıştır. Pozitif bulunan
olgularda anti-HBc IgG de araştırılıp (Anticorase B-96 EIA) yalancı pozitif olgular dışlanmıştır.
Klinik bulgular ve diğer biyokimyasal testler (AST, ALT, vs.) ile akut olgular çalışma dışı
bırakılmıştır. İstatistik yöntemi olarak ki-kare testi kullanılmıştır.
Bulgular
Çalışmaya 1648 olgu dahil edilmiştir. Vakaların dağılımına bakıldığında, %55.2'sini rütbesiz
askerler (er), %21.3'ünü rütbeli asker (subay, astsubay, uzman çavuş) ve %23.5'ini de asker
aileleri oluşturmuştur. Toplam HBsAg oranı %8.1 olarak tespit edilirken, en yüksek oran rütbeli
askerlerde elde edilmiştir (Tablo 1).
Tartışma
Hepatit B virüsü perkütanöz, perinatal, horizontal ve seksüel yollarla insanlar arasında
bulaşabilmektedir (10, 11). Orta ve yük-sek düzey endemik bölgeler gibi ülkemizde de horizontal
bulaş, hastalığın en önemli yayılma yolunu oluşturmaktadır (2, 4, 12, 13, 14).
Sağlıklı donörlerde HBsAg pozitiflik oranı toplumun gerçek prevalansını daha iyi göstermektedir.
Seropozitiflik oranlarının saptanmasında kan merkezlerinin yönlendirici katkısı büyüktür.
Profesyonel kan vericilerinin yanısıra viral hepatit oranını suni biçimde yüksek gösteren bir diğer
neden de mahkum ve askerlerden elde edilen kanlardan kaynaklanmaktadır (2, 5). Ülkemizdeki
çalışmalarda HBsAg pozitiflik oranı ortalama %5.1 (%1.7-21) olarak bildirilmektedir (5, 15).
Değişik bölgelerde, değişik gruplarda ve altta yatan hastalık durumlarında pozitiflik oranı
değişmektedir. Örneğin Doğu ve Güneydoğu Anadolu'dan bildirilen sonuçlar daha yüksek
bulunmaktadır (5, 16). Tüm dünyada risk grubu kabul edilen sağlık personelinde yapılan
prevalans çalışmalarında oran %1.9-15.6 arasında bildirilmekte olup, bu oran normal popülasyona
göre daha yüksek bulunmaktadır (5, 11, 17, 18, 19, 20, 21). Sağlık eğitimi görenlerde ise oran
%0.6-8.6 arasında bildirilmektedir (5, 11). Sağlıklı kişilerin dışına çıkıldığında oranın daha yüksek
olduğu görülmektedir. Örneğin hematolojik malignensisi olanlarda %1.8-73.3, hemodiyaliz
hastalarında %5.4-28.5, HIV pozitif bireylerde %2-9, hayat kadınlarında %2-24, gebelerde %1.016.6, kronik karaciğer hastalığı ve hepatoselüler karsinomalı hastalarda %6.3-90 oranları
bildirilmiştir (5, 22, 23, 24, 25). Berber ve kuaförlerdeki oran %5-14.3 olarak bildirilirken, gıda
işlerinde çalışanlarda %5-20 oranları bildirilmiştir (5).
Dünyadaki çalışmalarda ise düşük (< %2), orta (%2-10) ve yüksek (> %10) endemik bölgeler
tespit edilmiş olup, en yüksek oranlar Afrika, Güneydoğu Asya, Çin'de bildirilirken, en düşük
oranlar ise Kuzey ve Batı Avrupa, Kuzey Amerika, Avustralya ve Yeni Zellanda'dan rapor
edilmektedir (26).
Bu çalışmada, askerler arasında HBsAg pozitiflik oranı %9.7 olarak tespit edilmiştir. Asker
ailelerinde ise oran %3.8 olarak bulunmuştur. Askerlerde oranın yüksek bulunması, ortak eşya
kullanımının fazla olması, sportif faaliyetler, özel yaşantı gibi sıkı yaşam şartları ile açıklanabilir.
Ayrıca Doğu ve Güneydoğu kökenli askerlerin de fazla olması da oranı yükseltmektedir. Her ne
kadar rütbeli askerlerde oran daha fazla bulunsa da iki grup arasında anlamlı bir fark elde
edilmemiştir (p>0.05). Rütbeli askerlerin de zamanla aynı sıkı eğitimden geçtikleri
düşünüldüğünde oranın yüksek olması beklenebilir. Asker ailelerinde tespit edilen oran ise normal
popülasyondaki orana yakın bulunmuştur.
Asker donörlerde HBsAg pozitiflik oranı %5.1-14 arasında değişmekte olup, bu oran sivil nüfusa
göre daha yüksek tespit edilmektedir (5, 7, 8, 9). Haznedaroğlu ve arkadaşlarının çalışmasında,
Askeri Tıp Fakültesi öğrencileri arasında HBsAg oranının geçen süre ile paralel arttığı gibi
toplumun diğer bireylerine göre de daha yüksek olduğu tespit edilmiştir (27). Hazar ve ark.
HBsAg askerlerde pozitiflik oranını %4.3 olarak bulmuşlardır (28). Oranın normal popülasyona
göre düşük olması, son yıllarda Kızılay Kan Merkezi vericileri arasında asker vericilerin oranının
azalıp, gönüllü sivil verici oranının artması ile açıklanmaktadır (2, 5). Amerika Birleşik
Devletleri'nde, Hyams ve arkadaşları ELISA ile 5719 donanma askerinin %0.3'ünde HBsAg pozitif
bulmuşlardır (29).
Son yıllarda yoğun aşı programları uygulanmasına rağmen, özellikle aşıların riskli kişilere
uygulanması nedeniyle toplumun genel taşıyıcılık oranı fazla değişmemektedir. Yeni uygulamaya
giren ve HBsAg pozitifliği tespit edilen kişilere askerlik yaptırılmaması, pozitiflik oranının
düşmesinde olumlu bir uygulama olarak görülmektedir. Hepatit B'nin kökten çözümü, tüm yaş
gruplarının aşılanması ve aşının çocukluk yaşından itibaren rutin olarak uygulanması şeklinde
gözükmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Lanphear BP, Linneman CC, Cannon CG, DeRonde MM: Decline of clinical
hepatitis B in workers at a general hospital: relation to increasing
vaccine-induced immunity. CID, 1993, 16: 10-14.
Taşyaran MA: HBV enfeksiyonu epidemiyolojisi, "K. Kılıçturgay (ed), Viral
Hepatit' 98, 1.baskı" kitabında s 94-100, Viral Hepatitle Savaşım Derneği,
İstanbul.
Yenen OŞ: Viral hepatitler, "AW Topçu, G Söyletir, M. Doğanay (ed),
İnfeksiyon Hastalıkları" kitabında s641-701, 1996, Nobel Tıp Kitabevi,
Ankara.
Serter D: Hepatit virüsleri ve viral hepatitler, Virüs, Riketsiya ve Klamidya
Hastalıkları, s 175-205, 1997, Nobel Tıp Kitabevi, Ankara.
Mıstık R, Balık İ. Türkiye'de viral hepatitlerin epidemiyolojisi. Bir meta analiz,
"K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit' 98, 1. baskı" kitabında s. 10-39, Viral
Hepatitle Savaşını Derneği, İstanbul.
Sepkowitz KA: Occupationally acquired infections in health care workers part
II. Ann Intern Med, 1997, 125 (11): 917-928.
Alper A, Demiröz P: 1985-1991 yılları arasında GATA kan bankası donörlerinde
HBsAg taşıyıcılığı ve HBV infeksiyonundan korunmada düşündürdükleri. IX.
Ulusal Türk Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı, Nevşehir, 1991, Özet
No:102.
Hacıbektaşoğlu A, Pahsa A, Dayan S, Irmak H: Sağlıklı kan donörlerinde
HBsAg prevalansı. Türk Hijyen ve Deneysel Tıp Dergisi, 1990, 47: 109-117.
Ayhan FY, Öztürk İ: Kan vericilerinde hepatit B taşıyıcı prevalansının
araştırılması. 5. Ulusal İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Kongre Kitabı, İstanbul,
1995, s.84.
Dökmetaş, İ, Yalçın AN, Bakır M, Poyraz Ö, Elaldı N, Yalman N: Sağlık
personelinde hepatit ve B ve C seroprevalansı. Mikrobiyol Bült, 1995, 29: 278283.
Koşar A, Sünbül M, Saniç A, Alıcı S: Tıp öğrencileri ve sağlık personelinde
HBs antijeni (HBsAg) ve antikoru (anti-HBs) pozitifliği. Mikrobiyol Bült, 1995,
29: 52-57.
Arıbaş ET, Çopur E, Altındiş M, Sütçü A, Baykan M: Zihinsel özürlü
öğrencilerde HBsAg ve Anti-HBs'nin ELISA ile araştırılması. 3. Ulusal Viral
Hepatit Sempozyumu, Kongre Kitabı, 1996.
Ayhan FY, Köse Ş: Horizontal bulaşma olasılığı yönünden tutuklu ve
hükümlülerde HBsAg ve Anti-HCV varlığının araştırılması. 27. Türk
Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Kitabı, 1996, s.170.
Değertekin H, Can İ: Hepatit B virüs infeksiyonunun okul öğrencileri
arasındaki horizontal bulaşımı. Türk J Gastroenterohepatol, 1992, 2: 33.-36.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Çakaloğlu Y, Ökten A, Yalçın S: Türkiye'de hepatit B virüsü infeksiyonu
epidemiyolojisi. Turkish J Gastroenterohepatol, 1990, 1: 49-53.
Ayaz C, Bolaman Z, Gül K, Yenice N: Diyarbakır'da kan donörlerinde HBsAg
ve anti-HIV antikoru araştırılması. Klimik Dergisi, 1992, 5: 23-24.
Hızel K, Şengül A, Emekdaş G, Şenol E, İnal A: Hastane personelinde hepatit
B seroprevalansı ve rekombinant hepatit B aşısına immün yanıt. Viral Hepatit
Derg, 1998, 1: 25-27.
Berktaş M, Dalkılıç E, Yavuz MT ve ark. Y.Y.Ü. Tıp Fakültesi Hastanesi
personelinde hepatit B seroprevalansı. Viral Hepatit Derg, 1995, 2: 87-89.
Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C, Akçam Z, Hökelek M, Leblebicioğlu H: Sağlık
Personelinde Hepatit B Göstergelerinin Seroprevalansı. Viral Hepatit Derg,
1998, 1: 22-24.
Kurt H, Türkyılmaz S, Tekeli E, Kandilci S: Sağlık personelinde hepatit B
infeksiyonunun sıklığı, Türk J Gastroenterohepatol, 1993, 4: 47-60.
Turgut T, Kaleli İ, Yalçın AN, Çetın ÇB, Çelik Ç, Filiz A: Değişik gruplarda
HBsAg olumluluğunun araştırılması. Viral Hepatit Derg, 1999, 2: 140-141.
Ockenga J, Tillmann HL, Trautwein C, Stoll M, Manns MP, Schmidt: Hepatitis
B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J Hepatol,
1997, 27 (1): 18-24.
Baldo V, Floreani A, Menegon T, Grella P, Paternoster DM, Trivello R:
Hepatitis C virus, hepatitis B virus and human immunodeficiency virus
infection in pregnant women in North-East Italy: a seroepidemiological study.
Eur J Epidemiol, 2000, 16 (1): 87-91.
Ahmed SD, Cuevas LE, Brabin BJ, Kazembe P, Broadhead R, Verhoeff FH, Hart
CA. Seroprevalence of hepatitis B and C and HIV in Malawian pregnant
women. J Infect, 1998, 37 (3): 248-51.
Khin LW, Teo CJ, Guan R: Seroprevalence of hepatitis B and C viral markers in
patients with primary hepatocellular carcinoma in Singapore. Singapore Med
J, 1996, 37 (5): 492-6.
Robinson WS. Hepatit B virus and hepatit D virus. "GL Mandell, JE Bennett, R
Dolin (eds), Priciples and Practice of Infectious Diseases, 5th edition"
kitabında s. 1652-1684, 2000, Churchill Livindgstone, New York.
Haznedaroğlu T, Özgüven V, Albay A, Baysallar M, Gün H: Askeri Tıp
Fakültesi Öğrencilerinde Hepatitis B Virus İnfeksiyonu Seroprevalansı.
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, 1993, 4 (2): 193-201.
Hazar S, İlkit M, Akan E, Girmen A: Gönüllü ve asker kan vericilerinde HBsAg,
anti-HCV ve anti-HIV 1/2 antikorlarının araştırılması. İnfeksiyon Dergisi, 1998,
12: 19-22.
Hyams KC, Cross ER, Bianico M, et al: Geographic risk factors for viral
hepatitis and cytomegalovirus infection in United States Armed Forces blood
donors. Transfusion, 1992, 32: 644-7.
KRONİK HEPATİT B İNFEKSİYONLU HASTALARDA
ANTİ-HDV SIKLIĞI
Özlem KANDEMİR*, Gülden ERSÖZ*, Kayhan UĞUZ*, Ali KAYA*
*
Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
Hastalıkları AD, Mersin.
V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumunda poster olarak sunulmuştur.
Özet
Kliniğimizce izlenen, kronik hepatit B tanısı almış 120 hastada anti-HDV sıklığı araştırıldı.
Hastaların 15’inde (%12,5) anti-HDV pozitif bulundu. Hastaların 66’sı (%55) asemptomatik
taşıyıcı, 54’ü (%45) kronik hepatitli idi. Altmış altı asemptomatik taşıyıcının 4’ü (%6), 54 kronik
hepatitli hastanın 11’i (%20,3) anti-HDV pozitifti.
Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, anti-HDV, seroprevalans.
Summary
PREVALENCE OF ANTI-HDV IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATIT B
A hundered and twenty patients with chronic hepatitis B infection who applied to our clinic were
examined for anti-HDV prevalence. Fifteen of 120 (12,5%) patients were found to have positive
anti-HDV. Sixty six (55%) patients were asymptomatic carrier and 54 (45%) patients had chronic
hepatitis B infection. Four of 66 (6%) asymptomatic carriers and 11 of 54 (20,3%) chronic
hepatitis patients had anti-HDV.
Key Words: Chronic hepatitis B, anti-HDV, seroprevalence.
Giriş
Delta antijeni olarak ilk kez 1977’de tanımlanan Hepatit Delta virüs’ü (HDV) defektif bir virüstür.
Replike olabilmek için HBsAg’ye ihtiyaç duyar (1). virüs hepatosit nükleusunda replike olduktan
sonra hepatosit sitoplazmasına geçerek burada HBsAg ile sarılıp dolaşıma verilir (2).
Delta infeksiyonu klinikte karşımıza koinfeksiyon veya süperinfeksiyon şeklinde çıkar.
Koinfeksiyonda, hepatit B virüs (HBV) ve HDV birlikte anılarak akut infeksiyon gelişir. Hastalığın
bu formu genellikle kendiliğinden iyileşir. Kronikleşme oranı %5, mortalitesi %2-20, morbiditesi
yüksektir (3). Süperinfeksiyonda ise kronik HBV infeksiyonlu hastalarda ilave olarak HDV’nin
alınması söz konusudur. Hastalığın kronikleşme oranı bu formda %50-70’tir. Kronik aktif hepatit
ve siroz gelişme riski ve mortalitesi yüksektir (3).
Tedavi ve prognozu etkilediğinden, akut veya kronik HBV infeksiyonlu hastalarda özellikle klinik
tablo ağır ve de kan transfüzyonu, intravenöz ilaç alışkanlığı hikayesi varsa delta hepatiti de
araştırılmalıdır.
Gereç ve Yöntem
Nisan 1999-Temmuz 2000 tarihleri arasında kliniğimizce izlenen toplam 120 hastada anti-HDV
pozitifliği araştırıldı. Kronik hepatit tanısı hastalığın süresi, biyokimyasal tetkikler, serolojik
göstergeler, ultrasonografi bulguları ve karaciğer biyopsisi ile konuldu. HBsAg, anti-HBs, anti-HBc,
HBeAg ve anti-HBe makro ELİSA (Abbott Axsym), anti-Delta ise mikro ELİSA (Guliana) yöntemi ile
çalışıldı.
Bulgular
Kliniğimize başvuran kronik hepatit B tanısı almış 120 hastanın 44’ü (%36,7) kadın, 76’sı (%63,3)
erkekti. Yaş aralığı 25-58 ve yaş ortalamaları 41±1,2 idi. Hastaların 66’sı (%55) asemptomatik
taşıyıcı, 54’ü (%45) kronik hepatitli idi. Tüm olguların 15’inde (%12,5); asemptomatik taşıyıcıların
4’ünde (%6), kronik hepatitlilerin 11’inde (%20,3) anti-HDV pozitif bulundu (Tablo 1).
Tartışma
Yeryüzünde yaklaşık 300 milyon hepatit B virüs taşıyıcısının 15 milyonunun HDV ile infekte olduğu
sanılmaktadır (4). İnfeksiyon dünyanın çeşitli bölgelerinde görülmesine rağmen bazı ülkelerde ve
bölgelerde görülme oranları arasında belirgin farklılıklar görülmektedir. HDV’nin coğrafik dağılımı
kronik HBV infeksiyonuna paralellik gösterir, fakat tümüyle aynı değildir. Toplumda oluşturduğu
endemisitiye göre HDV infeksiyonu; çok düşük endemisite, düşük endemisite, artan endemisite ve
yüksek endemisite olarak 4 sınıfa ayrılmaktadır (4). Bu bölgelerde anti-HDV seroprevalansı taşıyıcı
ve kronik hepatitlilerde sırasıyla; çok düşük endemisite bölgelerinde %0-2, %10’un altında; düşük
endemisiteli bölgelerde %3-9, %10-25; orta endemisite bölgelerinde %10-19, %30-60; yüksek
endemisite bölgelerinde %20 ve %60’ın üzerindedir (5,6). Hastalığın yüksek düzeyde endemik
olduğu bölgeler; İtalya, Doğu Avrupa, Amazon Bölgesi, Batı Asya ve bazı Pasifik adalarıdır. Batı
Avrupa, Kuzey Amerika, Güney Afrika ve Etiyopya ise düşük endemisiteli bölgelerdir (4). Türkiye,
Nijerya, Somali, Irak, Kuzey Uganda gibi ülkelerle birlikte orta endemisite bölgeleri arasındadır.
Bulaş endemisite düzeyine göre genellikle değişmekle birlikte endemisitenin düşük olduğu Batı ve
Kuzey Avrupa ile Kuzey Amerika’da başlıca parenteral ilaç alışkanlığı olan ve çok fazla transfüzyon
yapılan riskli gruplara sınırlı iken, Güney ve Doğu Avrupa, Akdeniz ve Ortadoğu ülkeleri ile Güney
Amerika gibi endemisitenin yüksek olduğu yerlerde gözyaşı ile temas, öpüşme, kanla kontamine
diş fırçası ve traş bıçağı gibi aletlerin ortak kullanımı başlıca bulaş yollarını oluşturur. Hastalığın
seksüel, perinatal ve vertikal geçişi nadirdir, bununla beraber vertikal geçişte annenin HBeAg
pozitifliğinin önemli olduğu bilinmektedir (4).
Ülkemizde HBV infeksiyonu olanlarda anti-HDV sıklığı çeşitli bölgelerde farklı oranlarda
verilmektedir (7-20) (Tablo 2). Batı bölgelerinde %0-7, güneydoğuda ise %15 gibi sıklıklardan söz
edilmektedir. Ülke genelinde HDV prevalansı HBV taşıyıcılarında %0.9-16.2, kronik HBV
infeksiyonunda %9-51,7 olarak bildirilmektedir (5). Bizim bulgularımızın da ülke genelinde verilen
bu oranlarla uyumlu olduğu gözlenmiştir.
Ülkemizde de hastalığın görülme sıklığı bölgeden bölgeye büyük farklılıklar gösterdiğinden HDV
seroprevalansının bölgesel dağılımı izlenmeli, özellikle yüksek oranda HDV infeksiyonu saptanan
bölgelerde viral hepatitle savaşıma ağırlık verilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Thomas A. Shaw-Stiffel. Chronic Hepatitis. In: "Mandell, Douglas and Bennett’s
Principles and Practice of Infectious Diseases" Mandell GL, Bennett JE, Dolin
R (eds). 5th edition, 2000, Churchill Livingstone, Philadelphia, p: 1297-1331.
Purcell RH, Rizzetto M, Gerin JL: Hepatitis Delta virus infection of liver. Semin
Liver Dis, 1984, 4: 340-346
Rizzetto M, Bonino F, Verme G: Hepatitis D (delta). In: "Bockhus
Gastroenterology" Haubrich WS, Schaffner F, Berk JE (eds). WB Sounders
Company, Philadelphia, 1995, 2115-2128.
Eroğlu C: HDV infeksiyonu; Epidemiyoloji. Kılıçturgay K. (ed) "Viral Hepatit 98"
1.baskı kitabında, 1998, Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul, s: 180-181
Eroğlu C. Hepatit D epidemiyolojisi. Kılıçturgay K. ve Badur S. (ed) "Viral
Hepatit 2001" 1. baskı kitabında, 2001, Viral Hepatit Savaşım Derneği,
İstanbul, s:237-239
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Balık İ, Onul M, Tekeli E, Caredda F: Epidemiology and clinical outcome of
hepatitis D virus infection in Turkey. Eur J Epidemiol, 1991, 7: 48-54.
Emri S, Bayraktar Y, Aslan V ve ark: HBsAg pozitif kronik karaciğer
hastalarında delta hepatiti. VIII. Ulusal Türk Gastroenterol Kongresi, Kongre
kitabı. Ekim 1989, Samsun, s:92.
Erbaş O, Gürbüz Y, Acar N: HBV infeksiyonlarında Delta antikor sıklığı.
Gastroenteroloji, 1991, 2:117
Balık İ, Onul M. HBsAg pozitif çeşitli gruplarda hepatitis delta virüs
prevalansı ve klinik önemi. Ankara Üniv. Tıp Fak. Derg. Dr. Behiç Onul Özel
Sayısı, 1990, s.15
Badur S, İler T, Çavuşoğlu H ve ark. Kronik HBV infeksiyonlarında Delta
antikoru, V. Türk Gastroenteroloji Kongresi Kitapçığı, İzmir, Ekim 1985, p.28
Çavuşoğlu Ş, Keskin K, Koşan E, Yenen OŞ: Ülkemizde delta hepatit sıklığı ve
önemi. Türk Mikrobiyol Cem. Derg, 1991, 21:129-136.
Söyletir G, Babacan F, Güral CA: HBsAg taşıyıcılarında anti-Delta sıklığı.
Mikrobiyol Bült, 1989, 23:97.
Mert A, Şentürk H, Otağ F ve ark: Hepatit B virüsü infeksiyonunda Delta
antikoru sıklığı. III. Viral Hepatit Sempozyumu, 7-9 Kasım 1996, Ankara, s.46.
Felek S, Akbulut A, Işık A, Kılıç S. XXVI. Hepatit B virüs infeksiyonunda
anti-Delta sıklığı. Türk mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Kitabı, Antalya, 11-15
Nisan, 1994, s.250.
Alkan NG, Balcı İ, Alkan MR: Gaziantep yöresinde delta hepatiti görülme
sıklığının saptanması. Viral Hepatit Dergisi 1998, 4 (2): 134-136.
Turfan M, Arıkan E. Akut ve kronik hepatit olgularında HBV ve HDV’larına ait
serolojik belirteçlerin anlamları ve klinik önemleri. İnfeksiyon Derg, 1995, 9:
165-169.
Oğuz P, Şaşmaz N, Sarıbaş Ü, Gürkaynak G, Acar Y, Onaran Z. HBsAg pozitif
kronik karaciğer hastalarında ve taşıyıcılarda delta hepatiti. IX. Ulusal Türk
Gastroenteroloji Kongresi Abstrakt Kitabı, Nevşehir, 1991, s.113
Dündar İH, Saltoğlu N, Yaman A, Güler Ö, Çetiner S. Bölgemizde anti-HDV
prevalansı ve HBV markerleri ile ilişkisi. Türk Mikrobiyol Cem. Derg. 1994, 24:
243-246.
Ökten A, Çakaloğlu Y, Yalçın S ve ark: Hepatitis B virüs infeksiyonlarında
delta antikor sıklığı (anti-Delta) ve klinik önemi. Klinik Gelişim, 1988, 2:
30-33.
ELAZIĞ İLİ 7-14 YAŞ ARASI ÇOCUKLARDA HEPATİT
VİRÜSLERİ SEROPOZİTİFLİKLERİ
Hatice Handan AKBULUT*, İlhami ÇELİK**, Serdal GÜNGÖR***,
Hakan AYDINOĞLU***, Yaşar DOĞAN***
*
**
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim
Dalı, Elazığ.
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, Elazığ.
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
***
Elazığ.
V. Viral Hepatit Sempozyumu 9-11 Kasım 2000 Ankara’da sunulmuştur.
Özet
Ülkemiz için önemli sağlık problemlerinden biri olan viral hepatitler sosyoekonomik koşulların ve
altyapının henüz tam olarak düzenlenemediği bölgemizde daha da sık görülmektedir. Çalışmanın
amacı; bölgemizde viral hepatitlerin sıklık oranı, bulaşma yollarının araştırılması ve korunma
önlemlerinin uygulanmasına yol göstermesidir.
Elazığ ilinin sosyoekonomik yapısını yansıtacak şekilde farklı bölgelerdeki okullardan, ailelerinin de
izni alınarak, 7-14 yaşlarındaki çocuklardan rastgele seçilenler çalışma kapsamına alındı. Önceden
hazırlanan formlar yüzyüze görüşülerek çalışmacılar tarafından dolduruldu. Her çocuktan uygun
şekilde 3-4 ml kan alınıp, serumları ayrıldı; çalışma gününe kadar -200C de saklandı. Serumlardan
Tecan Genesis RMP 100/4 Switzerland marka mikroeliza cihazında Abbott-Murex ve Biokit kitleri
kullanılarak anti-HAV total, HbsAg, anti-HBs, anti-HBcIgG, anti-HDVIgG, anti-HCV çalışıldı.
Genel olarak viral hepatit marker pozitifliği %90 olarak bulunmuştur. Anti-HAV total (+) %79,
HBsAg (+) %4.5, HBV marker pozitifliği %20.5, anti-HDVIgG %0, anti-HCV %0 olarak tespit
edilmiştir. HBV marker pozitifliği bulunanların %42.7’si diş çekimi yapıldığını belirtmişlerdir.
Sonuç olarak bölgemizde A ve B hepatit sıklığı ülkemiz genelinde olduğu gibi yüksek oranlarda
bulunmaktadır. Bölgemiz başta olmak üzere her iki infeksiyondan korunma yöntemleri konusunda
toplum ayrı ayrı uygulanacak olan eğitim programları ile bilgilendirilmelidir. Uygulanan hepatit B
aşısına hepatit A aşısının da dahil edilmesi gerektiği ve gerekirse kombine aşı için pilot bölgelerin
seçilip, çalışmaların başlatılmasının uygun olacağı kanaatine varılmıştır.
Summary
SEROPOSITIVITY OF HEPATITIS VIRUSES IN CHILDREN AGED 7-14 FROM ELAZIĞ CITY
Viral hepatitis are among the important health problems of Turkey and their incidences are
higher in our region where socio-economic conditions and facilities are not sufficiently organized.
The aims of this study were to determine the freguency and transmission routes of hepatitis and
provide guidelines for prevention of these diseases.
After obtaining consent of families’ children aged 7-14 were randomly selected from different
schools of Elazığ city to reflect different socio-economic classes included in this study. Pre
prepared questionnaires were filled out after face-to-face meeting with participating subjects. 3-4
ml of blood samples were obtained from each children and serum of each samples was
separated. Samples were -200C until studied. Total anti-HAV, HBsAg, anti-HBs, anti-HBcIgG, antiHDVIgG and anti-HCV levels were determined in Tecan Genesis RMP 100/4 Switzerland
microelisa Instrument using Abbott-Murex England and Biokit kits Spain.
The general viral hepatitis marker seropositivitiy was 90%. 79% Anti-HAV total (+), 4.5% HBsAg
(+), 20.5% HBV marker positivity, 0% anti-HDVIgG, levels were detected. Among the HBV
marker positive subjects 42.7% had tooth extracted.
As a result, like rest of Turkey hepatitis A and B incidence is high in our region. Society
particularly in our region should be informed about individual effective protection methods
against these two infections. Hepatitis A vaccine should be added to applied hepatitis B vaccine
and if necessary pilot regions should be selected for application of this combined vaccine.
Giriş
Gerek dünyada, gerekse ülkemizde görülen viral hepatitler karaciğer hastalıklarının en önemli
grubunu oluşturmaktadır. Kronikleşmeyen ve genelde benign seyirli olan hepatit A, fulminan
şekilde de seyretmesi ve yaş artışı ile paralel morbidite, mortalite oranları ve tedavi maliyetleri
artışı ile önemli olmaktadır.
Hepatit B, C ve D infeksiyonlarının kronik karaciğer hastalığı, siroz ve hepatosellüler karsinoma
gibi ciddi komplikasyonlara neden olmaları önemlerini bir kat daha artırmıştır (1-3). Genellikle
hepatit A fekal oral yolla bulaşırken, hepatit B, C ve D parenteral, prenatal, horizontal ve seksüel
olmak üzere 4 yolla bulaşmaktadır (1).
Çalışmanın amacı; bölgemizde viral hepatitlerin sıklık oranı, bulaşma yollarının araştırılması ve
korunma önlemlerinin uygulanmasına yol göstermesidir.
Gereç ve Yöntem
Elazığ ilinin sosyoekonomik yapısını yansıtacak şekilde farklı bölgelerdeki okullardan, ailelerinin de
izni alınarak, 7-14 yaşlarındaki çocuklardan rastgele seçilenler çalışma kapsamına alındı. Önceden
hazırlanan formlar yüzyüze görüşülerek çalışmacılar tarafından dolduruldu. Hepatit A ve B aşısı ile
aşılandığını belirten çocuklar çalışma kapsamına alınmadı. Sonra her çocuktan uygun şekilde 3-4
ml kan alınıp, serumları ayrıldı. Çalışma gününe kadar -200C de saklandı. Serumlardan Tecan
Genesis RMP 100/4 Switzerland marka mikroeliza cihazında Abbott-Murex İngiltere ve Biokit kitleri
kullanılarak anti-HAV total, HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgG, anti-HDV IgG, anti-HCV çalışıldı.
Bulgular
Genel olarak viral hepatit marker pozitifliği %90 olarak bulunmuştur. Anti-HAV total pozitifliği
%79, HbsAg pozitifliği %4.5, HBV marker pozitifliği %20.5, anti-HDV IgG %0, anti-HCV %0
olarak tespit edilmiştir. Anti-HAV pozitifliği kızlarda %78.9 iken erkeklerde %79.1 olarak
saptanmıştır. Erkeklerde HBV marker pozitifliği %25.1, kızlarda %16.4 olarak bulunmuştur (Tablo
1).
Genel olarak 7-14 yaşlarında HBs Ag taşıyıcılığı %4.5 olarak bulunurken, Anti-HBs pozitifliği
%14.5, Anti-HBc IgG pozitifliği %10.5 olarak gözlenmiştir. HBs Ag taşıcılığı 7 yaşında %2, 14
yaşında %8 oranlarında gözlenmiştir. HBV marker pozitifliği ve HBs Ag taşıyıcılığı 12 yaşında diğer
yaşlara oranla daha düşük oranda bulunmuştur (Tablo 2).
HBV marker pozitifliği bulunanların %42.7’si diş çekimi yapıldığını, %8.5’i daha önce yakınında
sarılıklı hasta bulunduğunu, %6.1’i bir cerrahi operasyon geçirdiğini belirtmiştir. Ayrıca HBs Ag
pozitifliği bulunanların %33.3’ü de diş çektirdiğini belirtmiştir (Tablo 3).
Tartışma
Dünyanın birçok ülkesi için önemli bir sağlık problemi olan viral hepatitlerden özellikle A ve B
tipleri gelişmekte olan ülkelerde daha çok gözlenmektedir (1).
İsveç’te %13 olan HAV seropozitifliği, ABD’de %43, Almanya’da %55, Yunanistan’da %82,
Türkiye’de %80-99 civarlarında gözlenmektedir (4).
Filipinler’de 2842 kişide yapılan bir çalışmada HBs Ag taşıyıcılığının %12, HBV marker pozitifliğinin
ise %58 olduğu belirtilmiştir (5).
İtalya’da Naples bölgesinde yapılan bir çalışmada 207 okul öncesi çocuğun hiç birinde HBs Ag
pozitifliği tespit edilemezken %3.9 oranında anti-HBs pozitifliği saptanmıştır. Aynı çocukların
ailelerinde ise %3.3 gibi HBs Ag pozitifliği gözlenmiş ve erken horizontal geçişin önemi
vurgulanmıştır (6).
Ülkemiz için önemli sağlık problemlerinden biri olan viral hepatitler sosyoekonomik koşulların ve
altyapının henüz tam olarak düzenlemediği Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nde daha da sık
görülmektedir (7).
Malatya’da 0-6 yaş grubu çocuklarda hepatit virüsleri seroprevalansı araştırıldığında; anti-HAV
pozitifliği %35, HBsAg pozitifliği %3.09, anti-HBs pozitifliği %10.47, anti-HBc pozitifliği %1.6
oranında bulunurken, anti-HCV ve anti-HDV pozitifliğine rastlanmamıştır (8).
Diyarbakır ilinde 400 ilkokul öğrencisinde yapılan çalışmada; HBs Ag taşıyıcılığı ortalama olarak 7
yaşlarında %2, 12 yaşlarında %5 olarak bulunmuştur. Yaş artışı ile HBs Ag taşıyıcılığının arttığı
vurgulanmıştır (9).
Adana’da sağlıklı çocuklarda; 1-3 yaşlarında HAV seropozitifliği %35.7, 4-7 yaşlarında %54.5, 811 yaşlarında %45, 12-15 yaşlarında %76.1 oranında bulunmuştur. HBV seropozitifliği
araştırıldığında ise 1-3 yaşlarında %10.7, 4-7 yaşlarında %9.1, 8-11 yaşlarında %12, 12-15
yaşlarında %10 oranında bulunmuştur. Anti-HCV araştırıldığında ise pozitifliğe rastlanmamıştır
(10).
Eskişehir’de 7-18 yaş arası çocuklarda yapılan HBV seroprevalansı araştırmasında; HBsAg
pozitifliği %0.48, anti-HBs pozitifliği %3.57, anti-HBc pozitifliği %3.73 oranında bulunmuş ve
bölgedeki değerlerin gelişmiş ülkelerdeki değerlere benzer olduğu vurgulanmıştır (11).
Denizli’de yapılan bir çalışmada; toplu yaşanılan yerlerden çocuk yuvasında %3.4, yetiştirme
yurdunda %3.8 oranında HBs Ag taşıyıcılığı tespit edilmiştir (12).
İstanbul’da yapılan bir araştırmada da; 6-15 yaş arası çocuklarda anti-HAV pozitifliği %47.8 olarak
bulunurken, 6-8 yaş arasında %32.2, 8-10 yaş arasında %43, 10-15 yaş arasında %57 olarak
tespit edilmiştir. Aynı çalışmada 0-15 yaş arası HBV marker pozitifliği %10 olarak belirtilmiştir
(13).
Bölgemizde yapılan çalışmalarda; 1991 yılında 7 yaşında %72.5, 14 yaşında %100, toplam olarak
7-14 yaşlarında %87 oranında anti-HAV pozitifliği tespit edilmiştir (14). 1995 yılında 1-10
yaşlarında HBV marker pozitifliği %29.1, HBs Ag taşıyıcılığı %8.7, 11-20 yaşlarında ise HBV
marker pozitifliği %32.7, HBs Ag taşıyıcılığı %9.9 olarak saptanmıştır (14-16).
Çalışmamızda Anti-HAV total pozitifliği %79, HBs Ag pozitifliği %4.5, HBV marker pozitifliği
%20.5, anti-HDV IgG %0, anti-HCV %0 olarak tespit edilmiştir. Bu değerler ülke genelinde
bulunan sonuçlara benzer olarak gözlenirken daha önce bölgemizde bulunan değerlerden bir
miktar daha düşük olarak gözlenmiştir.
Hepatit A ve B infeksiyonlarının cinsiyetlere göre dağılımı incelendiğinde bazı çalışmalarda fark
olduğu belirtilirken, bazı çalışmalarda fark gözlenmemiştir (14-17). Çalışmamızda da cinsiyetle bir
fark gözlenmemiştir.
Van yöresinde yapılan bir çalışmada, 2 ay ile 15 yaş arası çocuklarda %9.8 HBs Ag taşıyıcılığı,
%7.5 oranında anti-HBs pozitifliği tespit edilmiştir. Cinsiyet dağılımı incelendiğinde %9.9 oranında
kızlarda HBsAg pozitifliği bulunurken, %9.7 oranında erkeklerde pozitif olarak saptanmıştır (17).
Ülkemizde yapılan çalışmalara paralel olarak bölgemizde de yaş arıtış ile hem HAV hemde HBV
seroprevalansı artmaktadır.
Ülkemizde yapılan bir çalışmada hepatit B bulaş yolları arasında ilk üç sıra; cerrahi girişim, eşin
taşıyıcılığı, dişe girişim olarak belirlenmiştir (18). Malatya’da yapılan çalışmada, kulak deldirme ve
sünnet önemli bulaş yolu olarak gözlenmiştir (8).
Çalışmamızda ise; HBV marker pozitifliği bulunanların %42.7’si diş çekimi yapıldığını, %8.5’i
yakınında sarılıklı hasta bulunduğunu, %6.1’i operasyon geçirdiğini belirtmiştir. HBs Ag pozitifliği
bulunanların %33.3’ü diş çektirdiğini belirtmiştir.
Gerek hepatit A gerekse hepatit B infeksiyonu temas öncesi profilaksi ile önlenebilir infeksiyon
hastalıklarıdır. Özellikle A ve B hepatitinin yüksek olduğu bölgelerde seyahatlerde kombine aşı
uygulanması önerilmektedir (19).
Sonuç olarak bölgemizde A ve B hepatiti ülkemiz genelinde olduğu gibi yüksek oranlarda
bulunmaktadır. Bölgemiz başta olmak üzere her iki infeksiyondan korunma yöntemleri konusunda
toplum ayrı ayrı uygulanacak olan eğitim programları ile bilgilendirilmelidir. Uygulanan hepatit B
aşısına hepatit A aşısının da dahil edilmesi gerektiği ve gerekirse kombine aşı için pilot bölgelerin
seçilerek çalışmaların başlatılmasının uygun olacağı kanaatine varılmıştır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Kawai H, Feinstone SM. Acute hepatitis. Eds: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R.
Principles and Practice of Infectious Diseases. Fifth ed, New York: Churchill
Livingstone, 2000: 1279-1297.
Değertekin H. Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyolojisi.
Aktüel Tıp Dergisi 1997; 2(3): 119-122.
Shaw-Stiffel TA. Chronic hepatitis. Eds: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R.
Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth ed, New York: Churchill
Livingstone, 2000: 1297-1331.
Yağcı RV. Hepatit A: Profilakside aşının yeri - Eski hastalığa yeni aşı. IV: Ulusal
Viral Hepatit Sempozyumu. 4-6 Kasım 1998, Ankara. Program ve Kongre
Kitabı. S:96-101.
Lingao AL, Domingo EO, West S, et.al. Seroepidemiology of hepatitis B virus
in the Philippines. Am J Epidemiol. 1986; 123(3). 473-80.
Gaeta GB, De-Faria M, Sardaro C, Giusti G. HBV infection among pre-school
children in Naples (Italy) and role intrafamily contact. Public Health 1990;
104(5): 331-4.
Badur S. Ülkemizde viral hepatitlerin durumu (Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Raporu). Ed. Kılıçturgay K, Viral Hepatit ‘94’ İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri,
1994: 15-37.
Sönmez E, Kutlu O, Bayındır Y ve ark. 0-6 yaş grubunda hepatit A, B, C, D, E
virüs infeksiyonlarının prevalansının saptanması. Viral Hepatit Derg. 2000; (1):
12-17.
Değertekin H, Can İ. Hepatit B virüs infeksiyonunun okul öğrencileri
arasındaki horizontal bulaşımı. Türk J Gastroenterohepatol 1991; 2: 33-36.
Şahin KM, Yarkın F, Kocabaş E, İlkit M, Yıldırım S, Akan E. Akut hepatit ön
tanılı çocuklar ile sağlıklı çocuklarda HAV, HBV ve HCV markerlerinin
araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1998(2): 104-108.
Uçar B, Akgün Y, Akgün N, ve ark. Eskişehir ilinde yaşayan okul çağı
çocuklarında hepatit B seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Derg. 1997; (1): 6065.
Turgut H. Kaleli İ, Yalçın AN, Çetin ÇB, Çelik A, Akşit F. Değişik gruplarda
HBsAg olumluğunun araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1999 (2): 140-141.
Ceylan T, Özgüneş N, Ceylan N, Üçışık AC. 0-15 yaş grubu çocuklarda hepatit
A ve hepatit B seroprevalansı. Viral Hepatit Derg. 1997 (2): 115-117.
Akbulut A, Kılıç SS, Felek S, Akbulut H. The prevalence of hepatitis A in the
Elazığ Region. Turk J Med Sci 1996; 26: 375-8.
Akbulut A, Kılıçoğlu A, Felek S, Kalkan A, Kılıç SS. Akut viral hepatit A
olgularının değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg. 1998 (2): 109-111.
Akbulut A, Kılıç SS, Felek S, Kalkan A, Papila Ç. Elazığ ili ve yöresinde hepatit
B prevalansının araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1995; 1: 29-33.
Ceylan A, Abuhandan M, Türkdoğan MK, Öner AF, Berktaş M. Van
yöresindeki çocuklarda hepatit B virüs infeksiyonu prevalansı. Viral Hepatit
18.
19.
Derg. 2000 (1): 21-23.
Mıstık R. Yetişkin akut viral hepatit B (AVHB)’de bulaş yolları. Viral Hepatit
Derg. 1995; 1: 20-24.
Loscher T, Keystone JS, Steffen R. Vaccination of travelers against hepatitis A
and B. J Travel Med 1999; 6(2): 107-14.
ŞANLIURFA’DA HEPATİT A SEROPREVALANSI
Gönül ASLAN, Adnan SEYREK, Akın İŞCAN, Eylem SEVİNÇ,
Mustafa ULUKANLIGİL, Murat BAKIR
Özet
Hepatit A’nın prevalansının yaş, kalabalık gruplar halinde yaşama, hijyen ve sanitasyon
tedbirlerinin yetersizliği ile altyapı ve sosyoekonomik koşullarla yakından ilişkili olduğu
bildirilmektedir. Bölgemizde hızlı artan nüfus, yetersiz altyapı hizmetleri nedeniyle özellikle fekaloral yolla bulaşan infeksiyonlar sık görülmektedir. Bu bölgede hepatit A seroprevalansını gösteren
araştırmaya rastlanmaması nedeniyle çeşitli yaş gruplarında hepatit A seroprevalansını saptamayı
amaçladık. Olguların %66.5’inde anti-HAV total, %34.7’sinde HAV IgM pozitif tesbit edilirken %24
olguda anti-HAV total ve HAV IgM birlikte pozitif olarak saptanmıştır. Hepatit A enfeksiyonunun
bölgemizde özellikle çocuklarda oldukça yaygın olarak görülmekte olduğu ve önemli halk sağlığı
sorunu oluşturduğu saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Hepatit A, Seroprevalans.
Summary
SEROPREVALANCE OF HEPATITIS A IN ŞANLIURFA
Prevalance of hepatitis A is related to age, insufficient sanitation measures and socioeconomics
conditions. In our area, the infection that is spreading faecal-orally is seen frequently because of
rapidly increasing population and insufficient infrastructure services. We didn’t find an
investigation, which is showing the seroprevalance of hepatitis A in our area. For this reason, We
aimed to determine seroprevalance of hepatitis A in different age groups. We observed that in
66.5% anti-HAV, in 34.7% HAV IgM positivity of the cases. Also we observed in 24% of cases
anti-HAV and HAV IgM positivity together. Hepatitis A infection is seen frequently in children and
is forming an important public health problem.
Key Words: Hepatitis A, seroprevalance.
Giriş
Hepatit A virüsü Picornaviridae ailesi içinde yer alan ve DNA içeren bir virüstür. Enfeksiyöz hepatit
olarak da bilinen hastalık genellikle fekal-oral yolla bulaşmaktadır. Virüs enfekte kişilerin dışkıları
ile hastalığın preikterik döneminde dışarı atılmakta ve virüsü taşıyan dışkı ile kontamine su ve
gıdalar, hepatit A epidemilerine yol açabilmektedir. Hepatit A enfeksiyonunda viremi geçici ve kısa
sürelidir. Enfeksiyonda taşıyıcılık söz konusu değildir. Hastalığın tanısında anti-HAV IgG ve IgM
antikorları araştırılmaktadır. Anti-HAV IgG klinik bulguların başlamasından bir hafta sonra
pozitifleşmekte ve pozitiflik ömür boyu devam etmektedir (1).
Centers for Disease Control (CDC) tarafından her yıl ABD’de yaklaşık 143.000, dünyada ise
yaklaşık 1.4 milyon HAV infeksiyonu görüldüğü tahmin edilmektedir. Akbulut dünyadaki
prevalansın yaş, kalabalık gruplar halinde yaşama, hijyen ve sanitasyon tedbirlerinin yetersizliği ile
altyapı ve sosyoekonomik koşullarla yakından ilişkili olduğu bildirilmektedir (1-4). Sosyoekonomik
düzeyi düşük ülkelerde diğer enterik virüslerde olduğu gibi, çocukluk çağının tipik bir infeksiyonu
olarak büyük oranda 5 yaşından önce geçirilmektedir. Gelişmiş ülkelerde ise genç erişkin yaşlara
kadar seroprevalans sıfıra yakındır.
GAP’ın merkezi Şanlıurfa’da, sulama ile yeni tarım alanlarının kullanıma girmesiyle tüm
Güneydoğu Anadolu’dan da göç alarak yoğunlaşan hızlı bir nüfus artışı bulunmaktadır. Alt yapı
hizmetleri ve sosyoekonomik durum bu artışa yanıt verecek boyutta gelişmemektedir. Dolayısıyla
şehir merkezinde bile yeterli temiz içme ve kullanma suyu sıkıntısı gündeme gelmekte,
kanalizasyon sorunu her gün giderek genişleyen yeni yerleşim bölgeleriyle daha ciddi boyut
kazanmaktadır. Bu bölgede hepatit A seroprevalansı konulu araştırılmaya rastlanmaması
nedeniyle, çeşitli yaş gruplarında hepatit A seroprevalansının saptanmasını sonuçların dünyadaki
ve ülkemizdeki araştırmalarla karşılaştırmayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Kasım 1998-Aralık 1999 tarihleri arasında Harran Üniversitesi Araştırma Hastanesi ÇEK-UP
polikliniğine ve Çocuk Polikliniğine çeşitli nedenlerle başvuran toplam 400 olgu çalışmaya dahil
edildi. Sosyoekonmik durum, toplu yaşam, sarılık anemnezi ve aşılama gibi soruları içeren anket
uygulandı. Olgulardan alınan kan örnekleri bekletilmeden 2000 rpm de santrifüje edildi ve
serumlar çalışılıncaya kadar -80°C’de saklandı. Hepatit A antikorları mikro ELISA yöntemiyle
(Organon Tek-time tam otomatik analizörde), HAV IgM ve anti-HAV-Total (Organon marka
kitlerle) firmanın öngördüğü prosedüre göre çalışılarak belirlendi.
Bulgular
Çalışmamızda çeşitli yaş gruplarında (en küçük yaş 2 - en büyük yaş 64) toplam 400 kişi dahil
edilmiştir. Serum örneklerinin 266’sında (66.5) anti-HAV-Total 139’unda (34.7) HAV IgM pozitif
bulunmuştur. Olguların 96’sında (24) Anti-HAV-Total ve HAV IgM pozitifliği birlikte olarak tesbit
edilmiştir. Anti-HAV-Total ve HAV IgM pozitif olguların yaş dağılımları Tablo 1’de görülmektedir.
Bulgular yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde, Anti-HAV-Total seroprevalansı 0-4 yaş
grubunda %78’dir. İleri yaş gruplarında çocukluk yaş gruplarına göre belirgin bir yükselme olduğu
görülmektedir. Erişkin yaş gruplarında 20 yaş ve üzeri yaş gruplarında seropozitivite %92.5
görülmektedir. Anti-HAV seroprevalansı alt yapı sorunlarının yoğun olduğu, yeterli içme ve
kullanma suyu sağlanamayan, sosyoekonomik düzeyi düşük bölgelerde ve gecekondu tipi evlerde
yaşayanlarda (1. bölge) %38, şehir merkezinde su ve kanalizasyon sorunlarının nispeten
çözümlendiği çoğunluğunu memurların oturduğu semtte yaşayanlarda (4. bölge) %12 olduğu
belirlenmiştir. Anti-HAV veya HAV IgM pozitifliği tesbit ettiğimiz olguların %67’sinde sarılık
anemnezi bulunmaktadır.
Fekal oral yolla bulaşan hastalıkların yeterli temiz içme ve kullanma suyu kaynakları, kanalizasyon
şebekesi, yaşanılan ev tipi ve evde birlikte yaşanan birey sayısıyla yakından ilişkili olduğu
bilinmektedir. Bu nedenle Şanlıurfa’nın altyapısının değerlendirilmesinde sınıflandırmanın
kolaylaşması açısından, Şanlıurfa’yı yerleşim durumuna göre dört bölgeye ayırmak mümkündür
(6).
1. Bölge: Balıklıgöl’ün güneyinde kalan Haşimiye, Yakubiye, Eyyübiye gibi mahallelerin yer aldığı
bölgedir. Buradaki evlerin büyük çoğunluğu gecekondu tipindedir ve gecekondulaşma hızla
artmaktadır. Plansız yerleşme sonucu altyapısı ve çevre şartları bozuktur.
2. Bölge: Balıklıgöl’den Vilayet kavşağına kadar olan bölümdür. Şanlıurfa’nın ilk yerleşim yeridir.
Evler çoğunlukla “hayatlı ev” denilen avlulu ev tipindedir. İçinde kalabalık bir ailenin yaşadığı
geleneksel yapılardır. Bu bölge gecekondulaşmaya elverişli olmadığından gecekondu azdır. Birinci
bölgeye göre sosyo-ekonomik durum daha iyi olmasına rağmen, yerleşim eski olduğundan alt
yapısı çok eskidir ve çevre şartları yetersizdir.
3. Bölge: Vilayet kavşağı ile Abide arasında kalan bölgedir. Bu bölgede yerleşme Şanlıurfa il
olduktan sonra başlamıştır. Binalar apartman tipinde, ancak eskidirler. Ayrıca alt yapısı da ikinci
bölge kadar olmasa da eskidir. Sosyo-ekonomik durumu iyidir.
4. Bölge: Abide’nin kuzey tarafında kalan Yenişehir bölgesidir. Kuruluşu çok yeni olan bir bölgedir.
Bu sebeple binaların hepsi apartman tipindedir ve altyapısı da yenidir. Bu bölgenin sosyoekonomik durumu ve çevre şartları oldukça iyidir.
Tartışma
Hepatit A, viral hepatitlerin hâlâ en sık rastlanan tipidir. Az gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde
özellikle alt yapı yetersizliğine bağlı olarak en önemli sağlık sorunlarından biri olmaya devam
etmektedir. Bu bölgelerde, gelişmiş ülkelerin aksine virüsle temas genellikle çocukluk çağında
olmaktadır. HAV seroprevalansı yaş ile artmakta ve düşük sosoekonomik grupları daha çok
etkilediği, dünyanın çeşitli bölgelerinde görülme sıklığının değiştiği bildirilmektedir (7).
Singapur’da Goh ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmada, anti-HAV pozitivitesi 5 yaş altı
çocuklarda %38.1, 5-14 yaş grubu çocuklarda %76.6, 15 yaş ve üzeri erişkinlerde %97.9 olarak
bildirilmiştir (8).
Taşyaran ve arkadaşları tarafından Erzurum bölgesinde yaşları 3-14 arasında değişen çeşitli kreş,
anaokulu, ilk ve ortaokullarda rastgele küme örnekleme ile seçilen çocuklarda fekal oral yolla
bulaşan hepatit virüslerinin araştırıldığı araştırmada anti-HAV pozitifliği %68.3 olarak tesbit
edilmiştir (9).
Atatürk Çocuk Yuvası’nda görevli personel ve yuvada kalan çocuklarda viral hepatit seroloji
göstergelerinin araştırıldığı araştırmada anti-HAV çocuklarda %88.8, görevli personelde %100
oranda pozitiflik bulunduğu bildirilmektedir (10).
Aldeniz ve arkadaşları tarafından İstanbul’da yapılan çalışmada HAV seroprevalansı 0-14 yaş arası
grupta %32.4, 15 yaş ve üzerindeki popülasyonda %94.8 olarak bulunduğu, bu bulgularda da
ülkemizin hepatit A açısından orta endemisite gösterdiği belirtilmektedir (11).
Konya bölgesindeki çocuklarda anti HAV IgM ve IgG seroprevalansının yaşlara göre
değerlendirildiği araştırmada anti-HAV IgG pozitifliği %27.6, anti-HAV IgG ve IgM birlikte
pozitifliği ise %3.3 olarak, anti-HAV IgG seroprevalansının en yüksek (%13.6) 7-12 yaş grubunda
olduğu bildirilmiştir (12).
Sönmez ve arkadaşları tarafından Malatya il merkezinde 0-6 yaş grubu çocuklarda Hepatit A ve E
virüs seroprevalansının araştırıldığı araştırmada anti-HAV IgG pozitifliği %35, anti-HAV IgG
pozitifliğinin en yüksek olduğu yaş grubu 49-84 ay arası (%65.5) olarak bildirilmiştir. Antikor
düzeyinin yaş artışıyla doğru, anne ve babanın eğitim ve ekonomik düzeyinin artışıyla ters orantılı
olduğu belirtilmiştir (23).
Bölgemizde anti-HAV seroprevalansı 0-4 yaş grubunda %24, 5-9 yaş grubunda %68, 10-15 yaş
grubunda %70, 15-19 yaş grubunda %78’dir. İleri yaş gruplarında çocukluk yaş gruplarına göre
belirgin bir yükselme olduğu görülmektedir. Erişkin yaş gruplarında 20 yaş ve üzeri yaş
gruplarında seropozitivite %92.5 görülmektedir. Bulgularımızın gelişmekte olan ülkelerdeki oranlar
ve ülkemizde daha önce yapılan araştırmalardaki (özellikle Doğu ve Güney Doğu Anadolu
bölgesindeki) oranlarla uyumlu olduğu görülmektedir.
Ayrıca çalışmamızda 1. bölgede %38, 2. bölgede %27, 3. bölgede %23 ve 4. bölgede %12
oranlarda seropozitivite saptanmış bölgeler kendi aralarında karşılaştırıldığında 1. bölge ile diğer
bölgeler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlemlenmiştir (Şekil 1).
Çalışmamızda olgulara uygulanan anket formlarındaki aşılama ve hepatit A ilgili soruların
irdelenmesi sonucu halkın bu konuda yeterli düzeyde bilgilenmemiş olduğu, hepatit A ve B
ayrımını bilmediği tesbit edilmiştir. Hepatit A enfeksiyonun hepatit B’ye göre daha hafif seyretmesi
ve kronikleşmemesi nedeniyle her ne kadar gündemde tutulmasa da toplum sağlığı için çok
önemli bulaşıcı bir hastalıktır. Bu nedenle hastalık ve korunma yolları hakkında toplumun
bilinçlendirilmesinin gerekli olduğu kanısındayız.
Hepatit A’nın yayılmasında bir çok faktör rol oynamakla beraber sosyoekonomik durum, kalabalık
gruplar halinde yaşama, hijyen koşulları ve eğitim ilk sırayı almaktadır. Akbak tarafından
Ankara’da yapılan bir araştırmada birlikte yaşadıkları kişilerde sarılık geçirme anemnezi olan
çocuklarda anti-HAV seropozitifliği (%47) olmayanlara göre (%39.5) daha yüksek bulunduğu
tesbit edilmiştir (14).
Kılıç ve arkadaşlarının Kayseri’de HAV seroprevalansının yaş ve mevsimsel analizini yaptıkları
araştırmada anti-HAV seropozitiflik oranı %95.8 olarak bildirilmiştir (15).
Ankara’da Tekeli ve arkadaşları 20-52 yaş arası grupta %99 anti-HAV seropozitifliği tesbit etmiştir
(16).
Aldeniz’in araştırmasında birlikte yaşadığı kişilerde sarılık geçirme anemnezi olanlarda anti-HAV
seropozitifliği %41 iken, çevresinde sarılık geçirme anemnezi bulunmayanlarda %31 olarak
bildirilmektedir (11).
İnfeksiyon çocukluk çağında subklinik veya anikterik, erişkinlerde ise hastalığa genelde ikter eşlik
etmektedir. Bizim anti-HAV veya HAV IgM pozitifliği tesbit ettiğimiz olguların %67’sinde sarılık
anemnezi bulunmaktadır. Bütün olgular arasında hepatit A’ya ölüm hızı yaklaşık %0.3’ken 50 yaş
üzerinde %1.8’e çıkmaktadır (17,18). Bu durum riskli gruplara aşı uygulanması gerekliliğini
gündeme getirmektedir.
Sonuç olarak hepatit A enfeksiyonu bölgemizde özellikle çocuklarda oldukça yaygın olarak
görülmekte ve önemli halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır. Bunda etken olarak bölgemizdeki hızlı
nüfus artışı, ailelerin kalabalık yaşaması, hijyen kurallarına dikkat edilmemesi, açıkta satılan
gıdaların tüketilme alışkanlığının yaygın olmasının pastörize gıdaların tüketilme alışkanlığı
olmamasına karşın, açıkta satılan süt, yoğurt, peynir, tatlı, dondurma gibi gıdaların tüketilme
alışkanlığının yaygınlığının, alt yapı hizmetlerinin, sosyoekonomik durumun yetersizliğinin rol
oynadığı düşünülmektedir.
HAV ile mücadelede uzun vadeli tedbirler olarak alt yapının düzeltilmesi ve eğitim ile kişisel hijyen
anlayışının kazandırılması, bulaşın fekal-oral yolla olması nedeniyle virüsün yiyecek, su ve çevreyi
kontamine etmesinin önlenmesi gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Cederna JB, Stapleton JT Hepatitis A Virus p:10251032. Manual of Clinical
Microbiology. 6th ed. (eds) Patrick R Murray and Ellen Jo Baron et al. 1995
Washington.
Lehman NY, Gust ID. The prevalence of antibody to hepatitis A virus in two
populations in Victora Medical Journal of Australia 1977, 2: 731-732.
Williams R. Prevalence of hepatitis A antibody among Navajo school children
American Journal of Public Health 1986, 76: 282-283.
Kremantinou J. Kalapothak V. Trichopoulos D. The changing epidemiologic
pattern of hepatitis A infection in urban Greece American Journal of
Epidemiology, 1984, 120: 703-706.
Burke DS, Snitbahn R, Johnson DE, Scott RM. Age-specific prevalence of
hepatitis A virus antibody in Trailand. American Journal of Epidemiology,
1981, 113: 245-249.
Burhan Cebeci: Şanlıurfa’da İşyeri Mutfak ve Yemekhanelerinde Çalışan
Personelde Salmonella Portörlüğünün Araştırılması. Yüksek Lisans tezi: Harran
Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü. 1998-Şanlıurfa
Yenen OŞ: Viral hepatitler. "Topçu A, Söyletir G, Doğanay M (Eds) İnfeksiyon
Hastalıkları" Kitabında S:641-700-XVI, 1996, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul.
Goh KT, Kong KT, Heng BH, Oon CJ. Seroepidemiology of hepatitis A and
hepatitis B virus infection in Gurkha Community in Singapore. Journal of
Medical Virology, 1993, 41:146-149.
Taşyaran MA, Akdağ R, Akyüz M, Parlak M, Ceviz N, Yılmaz Ş. Erzurum
bölgesi çocuklarında fekal oral bulaşan hepatit virusları seroprevalansı. Klimik,
1994, 7 (2): 74-75.
Erbaş O, Acar SN, Esen BA, Elibüyük O. Atatürk Çocuk Yuvasında görevli
personel ve yuvada kalan çocuklarda viral hepatit serolojisi. Gastroenteroloji,
1993, 4(1): 43-46.
Aldeniz C, Çavuşoğlu Ş, Altunay H, Özsoy MF, Yüksel D, Badur S, Yenen OŞ.
İstanbul’da A ve E hepatitlerin seroprevalansı. Viral Hepatit Derg, 1998, (1):
31-36.
Ataberk ME, Ural O, Çoban H, Karaeren Z, Oran B, Erkul İ. Konya yöresindeki
çocuklarda anti-HAV IgM ve anti-HAV IgG seropozifliğinin araştırılması. 43.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Milli Pediatri Kongresi 20-23 Eylül 1999, Ankara. Kongre Kitabı 91.
Sönmez E, Kutlu NO, Yakıncı C, Bayındır Y, Örnek A, Bulut Y, Durmaz Y,
Durmaz R. Malatya il merkezinde 0-6 yaş grubu çocuklarda Hepatit A ve E
virus seroprevalansı. 43. Milli Pediatri Kongresi 20-23 Eylül 1999, Ankara.
Kongre Kitabı 71.
Akbak M: Çocukluk yaş grubunda hepatit A, B, C, D seroprevalansı, risk
faktörleri, bulaşma yolları ve HBV seropozitif çocuklarda aile taraması.
Uzmanlık Tezi, 1996, Ankara.
Kılıç H, Şahin İ, Yıldırım MS, Koç AN, Arınç H. HAV seroprevalansının yaş ve
mevsimsel analizi. Viral Hepatit Derg, 1996; 2: 70-72.
Tekeli E, Wilke A, Balık İ. Kan vericilerinin serumlarında hepatit A virus
araştırılması. 3. Ulusal Enfeksiyon Hastalıkları Kongresi 22-26 Nisan 1991
Sorgun, Antalya. Kongre Kitabı 330-331.
Akova M. Erişkin immünizasyonu. Hacettepe Tıp Dergisi, 1996, 1: 14-20.
Thompson RF. Travel & Routine immunizations. A Practical Guide for the
Medical Office, 1997 Edition. Milwaukee: Shoreland, Inc; 1997.
KORONER ANJİYOGRAFİ SONRASI GELİŞEN AKUT - C
HEPATİTİ OLGUSU
Salih CESUR*, Aydın ÇİFTÇİ*, Tuncay H. SÖZEN*
*
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
ABD Sıhhıye 06100, Ankara.
Giriş
Viral hepatit etkeni virüslerin ve bulaş yollarının belirlenmesinden sonra bu bulaşların önlenmesi
daha da önem kazanmıştır. Hepatit C virüsüne karşı henüz etkili bir aşı geliştirilememiş olması ve
infeksiyonun yüksek oranda kronikleşmesi bu önemi daha da arttırmaktadır. Hepatit C
infeksiyonunda kan ve kan ürünleriyle bulaş en sık ve en iyi tanımlanmış bulaş yollarından biridir.
Anti-HCV taramaları yapılmadan gerçekleştirilen transfüzyonlardan sonra gelişen hepatit
olgularının %90’ından bu yolla bulaşan HCV infeksiyonu sorumludur. Perkutan yolla HCV’nin
bulaşma riski %3-4 arasındadır. Epidemiyolojik veriler HCV ile infekte bireylerin büyük bir
bölümünde (%20-40) bilinen bulaşma yollarına ilişkin bir kanıtın bulunmadığını göstermektedir.
İyi sterilize edilmemiş cerrahi malzemeler (anjiyografi kateteri, dişçilikte kullanılan malzemeler) ve
ortak kullanılan bazı araçlarla (akupunktur, cam enjektör, traş bıçağı vb.) infeksiyonun
bulaşabileceğine dair kanıtlar mevcuttur (1-4).
Olgu:
69 yaşında erkek hasta halsizlik, ciltte ve gözlerde sararma, idrar renginde koyulaşma
şikayetleriyle kliniğimize başvurdu. Hastanın anamnezinden 1 ay önce koroner anjiyografi
yapıldığı ve anjiyodan 20 gün sonra hastanın yorgunluk, halsizlik şikayetlerinin başladığı,
anjiyografi öncesinde kan transfüzyonu, diş tedavisi yapılmadığı ve eşinde C hepatiti olmadığı
öğrenildi. Anjiyografi öncesi karaciğer enzimleri normal iken anjiyografiden 20 gün sonraki
enzimleri yüksek saptanması üzerine istenen hepatit markerlerinde anti-HCV’sinin pozitif olarak
bulunmasi üzerine kliniğimize sevk edilmiş.
Fizik muayenesinde deri, mukozalar ve konjuktiva ikterik, hepatosplenomegali yok, diğer sistem
muayeneleri normaldi. Laboratuar incelemesinde B.K. 6600/mm 3, % 77 parçalı, % 18 lenfosit ve
% 5 monosit mevcuttu. Sedim 6 mm/saat, idrarda bilurubin 3+, ürobilinojen 2+ idi. Biyokimya
testlerinde SGOT: 119 U/L, SGPT: 246 U/L, Total bil.: 8,2 mg/dl, Direkt bil: 5,0 mg/dl idi. Diger
biyokimya testleri normaldi. ELISA: Anti HCV (+), HCV-RNA (+), Anti HBs (-), HBs Ag (-), AntiHBcIgM (-), Anti-HAV IgM (-) idi. Hastada koroner anjiyografi sonrasi Akut Hepatit-C gelişmiş
olabileceği düşünüldü.
Tartışma
Hepatit C infeksiyonunda kuluçka süresi 1-26 hafta arasında değişmektedir. Akut C hepatiti
tanısında karaciğer enzimlerinin yüksekliği yanısıra HCV-RNA’nın saptanması (genellikle 3. günden
itibaren pozitiftir) gerekmektedir (1).
Ülkemizde genel popülasyonda anti-HCV seroprevalansı 1020 kişilik bir çalışmada %1.8 olarak
bulunmuştur (5). Hemodialize giren hastalardaki HCV prevalansının %3.9 ile %71 arasında
değiştiği bildirilmektedir (6). HCV infeksiyonunun bulaşmasında kan ve kan ürünlerinin anti-HCV
yönünden taranması yanısıra hastanelerde kullanılan cerrahi malzemelerin sterilizasyonu da büyük
önem taşımaktadır. Özellikle I.V ilaç bağımlıları gibi ortak iğne kullanımı durumlarında HCV
geçişinin %50 oranında olduğu belirlenmiştir (1, 7). Anti-HCV pozitif kanla kontamine iğne
batması durumunda infeksiyon riski %3-4 arasındadır (1,8). Açık kalp ameliyatı esnasında kronik
C hepatitli bir doktorun beş hastasını infekte ettiği bildirilmiştir (9).
Akova ve arkadaşları üroloji servisindeki 300 hasta ve 24 doktorda yaptıkları bir çalışmada HBV
ve/veya HCV pozitifliğini hastalarda %47.4, doktorlarda ise %9.9 olarak bulmuşlardır. HBsAg
pozitif olan hastaların %78.9’unda, Anti-HCV pozitif olanların da %100’ünde risk faktörü (renal
transplantasyon prosedürleri, sık kan kullanımının, transüretral rezeksiyon veya kateter
irrigasyonlarında kanla kontamine solüsyonların kullanımı vb.) taşıdığını tespit etmişlerdir (10).
Başka bir çalışmada, kalp ameliyatı olan 500 hastada ameliyat öncesi 12 kişide (%2.4) anti-HCV
pozitifliği saptanırken, ameliyat sonrası 19 kişide (%3.9) anti-HCV pozitifliği saptanmıştır (11).
Endoskopi ve cerrahi malzemelerin yetersiz dezenfeksiyonu sonucu hepatit C ve CreutzfeldtJakop hastalığına bağlı salgınlar bildirilmiştir. Bu nedenle endoskopi ve cerrahi malzemelerin
dezenfeksiyonu için yüksek seviyede dezenfeksiyon yapılmalı ya da steril veya tek kullanımlık
yardımcı aletler kullanılmalıdır (12-14).
Fransa’da yapılan bir çalışmada, histeroskop aletlerinde dezenfeksiyondan sonra PCR ile HCV-RNA
araştırılmış ve standart dezenfeksiyon kurallarına uyulmasının HCV geçişini ortadan kaldırmada
yeterli olduğunu göstermiştir (15).
Hepatit C virüsünün kloroform, formalin, ısı (100 C’de 5 dk) ve propiolakton-ultraviole ışığı ile
inaktive edildiği gösterilmiştir. Gaz sterilan ve dezenfektanlar günümüzde en yaygın kullanılan
ajanlardır. Kritik alet grubuna giren, doğrudan kan dolaşımına ve steril vücut bölgesine sokulan ve
mutlaka steril olması gereken kalp katateri, kalp pili, cerrahi alet vb. malzemelerin
sterilizasyonunda buhar etilen oksit ve sterilanlar kullanılmaktadır (14,16).
Sonuç olarak hastanelerde tekrardan kullanılacak olan cerrahi malzemelerin (anjiyografi kateteri,
kalp pili vb...) sterilizasyonunda uygun sterilizasyon metodunun seçilmesine, sürenin yeterince
uygulanmasına azami özenin gösterilmesinin ve bu malzemelerin kullanılacağı hastaların daha
önceden hepatit markerleri, HIV gibi viral markerler yönünden araştırılmasının, bu gibi
istenmeyen durumları önleyeceği görüşündeyiz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Yenen OŞ. Viral hepatitler C. Editörler: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M.
İnfeksiyon Hastalıkları, 1. Baskı, Ankara. Nobel Tıp Kitabevleri; 1996: 700-V-X.
Tumminelli F, Marcellin P, Rizzo S, et al. Shaving as potential sources of
hepatitis C virus infection. Lancet 1995; 345:658.
Chan TZ, Wu JC, Yen FS, et al. Injection with nondisable needles as an
important route for transmission on of acute community-acquired hepatatis C
virus infection in Taiwan. J Med Virol 1995;46:247.
Piazza N, Borgia G, Picciotto L, et al. Detection of hepatitis C virüs-RNA by
PCR reaction in dental surgeries. J Med Virol 1995;45:40.
Gürbüz AK, Dogalp K, Gülşen M ve ark. Hepatit C virüs infeksiyonunda aile
içi geçiş. Gastroenteroloji, 1993; 4: 405-408.
Akkız Hikmet. Epidemiyoloji ve Korunma (HCV’de ). Viral Hepatit 98.
Kılıçturgay K. (ed). Viral Hepatit Savaşım Derneği 1998; 148-158.
Friedmann SL. Liver, biliary tract and pancreas. Current Medral Diagnosis And
Treatment. 36 th edition. Tierney ML, Mc FC Stephen, Papadakis AM (eds).
Prentice-Hall International, Inc. 1997;612-1999 Apr-Jun;9(2):101-9.
Di Bisceglie A.M. Hepatitis C. Lancet.1998;251:351-55.
Esteban JI, Gobez J, Martell M et al. Transmission Of hepatitis C Virus by a
cardiac surgeon. N.England. J.Med.1996;334:555-60.
Akova M, Öge O, Özen H, Öner S, Bilen CY. Occupational risk of
hepatitis B and C infections in ürologists. Urol Int 1998; 61(4): 206-9.
Donahue JG, Nelson KE, Munoz A, et al.Antibody to hepatitis C virus among
cardiac surgery patients,homosexual men and intravenous drug users in
Baltimore, Maryland.Am J Epide 1991;134(10):1206
12.
13.
14.
15.
16.
Chanzy B, Duc-Bin DL, Rousset B, et al. Effectiveness of a manual disinfection
procedure in eliminating hepatitis C virüs from experimentally contaminated
endoscopes. Gastrointest Endosc 1999 August; 50(2):147-51.
Rey JF. Endoscopic disinfection. A worldwide problem. J Clin Gastroenterol
1999 Jun;28(4):291-7.
Palabıyıkoğlu İ. Ameliyathanelerin Temizlik, Dezenfeksiyon ve Sterilizasyonu.
Flora, 1997;Vol. 2:236-241.
Sartor C, Charrel RN, de Lamballerie, et al. Evaluation of disinfection
procedure for hysteroscopes contaminated by hepatitis C virus. Infect Control
Hospital Epidemiol 1999 Jun; 20 (6): 434-6.
Johansson CB. Dezenfeksiyon ve sterilizasyon. Editörler: Topçu AW, Söyletir
G, Doğanay M. İnfeksiyon Hastalıkları, 1. Baskı, Ankara. Nobel Tıp
Kitabevleri, 1996; 223-33.
AMELİYAT ÖNCESİ HASTALARDA HEPATİT B, C, HIV
İNFEKSİYONLARI ARAŞTIRILMASI ve
ALINMASI GEREKEN ÖNLEMLER
Mustafa ALTINDİŞ*, Remziye GÜL SIVACI**
*
**
Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji ABD
Anestezi ve Reanimasyon ABD, Afyon.
Özet
Günümüzde sağlık kuruluşlarında çoğunlukla günübirlik invaziv uygulamalar ve diğer cerrahi
operasyonlar Hepatit B virüs (HBV), Hepatit C virüs (HCV) ve HIV belirleyicileri araştırılmadan
yapılmakta, bu da bitakım sorunları beraberinde getirmektedir. Bu çalışmada, Kocatepe
Üniversitesi Uygulama ve Araştırma Hastanesi’nde opere olacak hastalarda Hepatit B, C ve HIV
enfeksiyon belirleyicilerini saptamak ve konunun önemini bir kez daha vurgulamak amaçlanmıştır.
Değişik cerrahi kliniklerden opere edilmek üzere Anestezi konsültasyonuna gönderilen yaşları 1864 arası (ortalama:34.4±13.2), 109’u kadın (%44.5), 136’sı erkek (%55.5) toplam 245 hastadan
alınan kan örneklerinde HBsAg, AntiHBs, AntiHBcIgG, AntiHCV ve AntiHIV antikorları ELISA
cihazında Diasorin kitleri ile çalışılmıştır. Bir kişide HBsAg pozitif bulunmuş (% 0.4), AntiHBs
%4.1, AntiHBc IgG %6.5, tüm grupta HBV seropizitifliği ise %6.9 olarak saptanmış, AntiHCV ve
antiHIV pozitif olguya rastlanmamıştır. HBsAg ve HBV seropozitifliği sırasıyla kadınlarda %0.4 ve
%4.9; erkeklerde %0 ve %2.0 bulunmuş, cinsiyetler arasında istatistiksel anlamlılık
saptanamamıştır (p>0.05). Sonuç olarak; preoperatif hastalarda HBV, HCV ve HIV seropozitifliği
Afyon bölgesindeki diğer popülasyonlara göre düşük bulunmakla birlikte, ameliyat öncesi
hastalarda Hepatit ve HIV belirleyicilerinin sürekli çalışılması gerekliliği kanısına varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Preoperatif hastalar, HBV, HCV, HIV.
Summary
AN INVESTIGATION OF HEPATITIS B, C, HIV INFECTION in PREOPERATIVE PATIENTS and
PROPHYLACTIC APPROACH
Although without detected markers of Hepatitis B, C and HIV surgical operation that is a widely
used for daily medical application for various hospital, it may bring some problems with in. This
study was done to determine to positive rates of HBsAg, AntiHBs, AntiHBc IgG, AntiHCV and
AntiHIV antibodies among the preoperative patients in Kocatepe University Medical Faculty
Hospital. For this purpose 245 sera samples obtained from 109 (44.5%) women and 136 (55.5%)
men who admitted to University Hospital various surgical clinics, were examined by ELISA with
Diasorin commercial kits. Positivity rate was HBsAg 0.4%, AntiHBs 4.1%, AntiHBC IgG 6.5% and
HBV seropositivity 6.9% in all groups. HBsAg and HBV seropositivity in female 0.4% and 4.9%; in
male 0% and 2.0 % respectivily. Difference between male and female was not statistically
significant (p>0.05). Anti-HCV and Anti-HIV positivity were not found. The rates of HBV, HCV and
HIV infection in preoperative patients in Afyon region was lower than other population.
Key Words: Preoperative patient, HBV, HCV, HIV.
Giriş
Hepatit B, Hepatit C ve HIV; etkenlerinin en önemli rezervuarları insan olan ve tamamen benzer
yollarla diğer bireylere bulaşan, korunmada da immünizasyon dışında aynı yöntemlerin
sayılabileceği enfeksiyonlardır. Bu virüslerin en önemli bulaşma yolu perkütan bulaşma olup,
cinsel temas, perinatal ve horizantal yollarla da diğer bireylere geçebilmektedir. Virüslerin
perkütan inokulasyonu; kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, hemodiyaliz, endoskopi, yapay
solunum cihazı gibi direkt hastaya uygulanan sistemler, ameliyathanelerde tanı ve tedavi amacıyla
yapılan çeşitli invaziv girişimler, akupunktur, aynı enjektör ya da cerrahi malzemelerin farklı
bireylere tekrar kullanılması, dövme ve diğer ortak kulanılan eşyalalar (jilet, traş makinası, diş
fırçası, banyo malzemeleri gibi) ile olabilmektedir. Bu enfeksiyonların risk grupları arasında çoğul
transfüzyon yapılan hastalar, hemodiyalize girenler, damar içi uyuşturucu kullananlardan sonra
sağlık personeli gelmekte bu grupta da cerrahlar ön sıraları işgal etmektedirler. Ameliyat
esnasında Hepatit B ve C virüsünün cerrahtan hastaya bulaşabildiği değişik yayınlarda
gösterilmiştir (1-6). Kontamine iğne batması ile HBV bulaşma riski %7-30, HCV bulaşma riski ise
%4–10 olarak bildirilmektedir (7). Ayrıca Viral hepatitler CDC (Centers for Disease Control)
tarafından hastane enfeksiyonları sınıfında değerlendirilmiş ve tanı kriterleri konmuştur. Sağlık
personelinin toplumun diğer popülasyonlarına göre HBV ve HCV ile daha sık karşılaşma riski
vardır. Bulaşma ise kontamine iğne batması, kan ve vücut sıvılarının mukozalar ile teması sonucu
daha fazla olmaktadır (8).
Bu çalışmada, opere edilecek hastalarda HBV, HCV ve HIV pozitifliğinin belirlenmesi ve
ameliyathane personeline, diğer hastalara bulaşların önlenmesi için alınması gereken tedbirlerin
gözden geçirilmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Kocatepe Üniversitesi Uygulama-Araştırma Hastanesi değişik cerrahi kliniklerde Ekim 1999 - Nisan
2000 tarihleri arasında opere edilmek üzere Anestezi konsültasyonuna gönderilen yaşları 18-64
arası (ortalama: 34.4±13.2), 109’u kadın (%44.5), 136’sı erkek (%55.5) toplam 245 hastadan
alınan kan örneklerinde HBsAg, AntiHBs, AntiHBcIgG, AntiHCV ve AntiHIV antikorları ELISA
cihazında Diasorin kitleri ile çalışılmıştır. HCV pozitif çıkabilecek olgular için doğrulama testi
planlanmış, HBsAg ve HCV pozitif bulunan hastalara operasyonlar sırasında ve sonrasında dikkat
edilmesi gereken kurallar belirlenmiş; bu çerçevede pozitif hastaların dosyalarının üzerine
görülebilecek kadar büyük harflerle kırmızı kalemle yazılmış, kan alırken ve diğer işlemler
esnasında eldiven takılmış, bu hastalar en son operasyona alınmış, operasyon esnasında ekibin
çift eldivenle çalışması sağlanmış, operasyon sonunda tek kullanımlık malzemeler yok edilmiş,
larengeskop ve airwayler etkili bir dezenfektanla steril edilmiş, operasyon odası ve cerrahi
örtülerin de ayrıca temizlenmesi sağlanmıştır (9).
Bulgular
Toplam 245 preoperatif hastanın çalışıldığı araştırmada bir olguda HBsAg pozitif bulunmuş
(%0.4), hastaların tamamında AntiHBs %4.1, AntiHBc IgG %6.5, tüm grupta HBV seropizitifliği
ise %6.9 olarak saptanmış, AntiHCV ve antiHIV pozitif olguya rastlanmamıştır. HBsAg ve HBV
seropozitifliği sırasıyla kadınlarda % 0.4 ve %4.9; erkeklerde %0 ve %2.0 bulunmuş, cinsiyetler
arasında istatistiksel anlamlılık saptanamamıştır (p>0.05).
Tartışma
Ülkemiz HBV infeksiyonu açısından orta endemisite(toplumda HBsAg pozitifliği %2-10) grubunda
yer almaktadır. Çok değişik gruplarda yapılan farklı çalışmalarda HBsAg prevalansı %3.9-12.5,
AntiHBs %20.6-52.3, HBV seropozitliği ise %25-60 olarak belirlenmiştir. En önemli risk grubu
olarak görülen sağlık çalışanlarında yapılan çalışmalarda HBsAg ortalama %8, antiHBs %40
bulunmuştur(1). Bazı çalışmalarda kanla direkt teması olan personelde seropozitivitenin biraz
daha yüksek bulunduğu bildirilmiştir(2). HCV ülkemizde kan donörlerinde ortalama %0.5,
hemodiyaliz olgularında %41.0, genelev kadınlarında %4.8, sağlık çalışanlarında ise %0.9
bildirilmiş, Amerika’da yapılan bir çalışmada ise sağlık çalışanlarında genelde %1.4, diyalizde
çalışanlarda %2, ilaç bağımlılarının tedavi edildiği klinikte çalışanlarda %10, cerrahlarda ise %0.9
oranında HCV pozitifliği saptanmıştır (3).
Tedavi ve tanı amacıyla uygulanan çeşitli invaziv girişimler, ameliyatlar, kan ve kan ürünleri nakli;
hastaları viral hepatit riski ile karşı karşıya bırakmaktadır. Aynı şekilde sağlık personeli de hastalar
ve hasta materyalleri aracılığı ile bu virüslerle daha yüksek oranda karşılaşmaktadır. Viral
hepatitler hastane enfeksiyonu tanımı içerisinde değerlendirildiğinde, daha çok parenteral yolla
bulaşan viral hepatit virüslerinin etken olduğu görülmekte, bunlar içinde de HBV ve HCV’ye sıkça
rastlanmaktadır. Parenteral yolla bulaşan hepatit virüsleri açısından; ameliyathaneler, diyaliz
üniteleri, acil servis, laboratuvarlar, organ transplantasyon üniteleri, hematoloji-onkoloji üniteleri
ve kardiyovasküler cerrahi üniteleri yüksek risk taşımaktadır. Ayrıca bu enfeksiyonların inkubasyon
dönemlerinin uzun olması (HBV için 82-84 gün, HCV için 52 gün) ve subklinik geçirilen
enfeksiyonlar nedeniyle nozokomiyal hepatitlerin gerçek insidansının saptanması güçtür. Kan
donörlerinin bile taranıyor olmasına rağmen bu dönemlerde alınan kanlarla az da olsa hepatit
bulaştırma riski bulunmaktadır. Tüm testler yapılıp, negatif bulunsa bile bir takım hijyen
prensiplerini elden bırakmamak gerekmektedir (8). Diş kliniklerinden, invitro fertilizasyon
merkezlerinden farklı sayılarda bulaş bildirilmiş, Sidney’de anestezi cihazlarından beş hastanın
HCV aldığı saptanmış ve bu salgından sonra anestezi girişimleri sırasında uygulanan sterilizasyon
ve dezenfeksiyon kuralları yeniden gözden geçirilmiş ve cihazların mümkün olan tüm parçalarının
bir kullanımlık olması önerilmiştir (6, 8).
HBV ve HCV operasyon esnasında cerrahtan hastaya bulaşabildiği gibi hastadan da cerrahlara
bulaştığına dair değişik yayınlar vardır (8). Özellikle kardiotorasik, jinekolojik, batın içi ve
ortopedik ameliyatlar sırasında sağlık personelinde hastanın açık yarası ile temas edebilecek
kanamaya neden olan işlemler enfeksiyonu bulaştırma riski taşımaktadır. Sağlık çalışanlarından
hastaya HBV bulaşmasının önlenmesinde mesleğe başlamadan önce aşılama en önemli
basamaktır. Hastaların ameliyat esnasında viral hepatit bulaşmasından korunmak için; riskli
işlemlerde cerrahlar çift eldiven giymeli, herhangi bir yaralanma durumunda kulllandıkları alet ve
eldiveni değiştirmeli ve böyle işlemlerin deneyimli, iyi beceriye sahip cerrahlarca yapılması
önerilmektedir (8).
Sağlık çalışanlarında özellikle ameliyathane personeli ve cerrahlar, viral hepatit etkenleri ile daha
sık karşılaşmakta, kontaminasyon ise çoğunlukla enfekte iğne batması, kan ve vücut sıvılarının
mukozalara teması şeklinde olmaktadır. Cerrahi girişimler sırasında %5-10 oranında kaza ile
perkütan yaralanmalar olmakta ve HBsAg’nin pozitif olması halinde HBV bulaşma olasılığı da
yaklaşık %30 olarak bildirilmektedir (10). Yoğun aşılama ve kontrol programlarına rağmen ABD’de
her yıl 8700 sağlık çalışanının HBV enfeksiyonu ile temasına engel olunamamaktadır (8). Bunun
nedenlerinden bazıları; aşının getirdiği güven ile hijyen disiplininde azalma, aşı sonrası kontrollerin
yapılmaması ve personelin bir kısmının aşıya isteksiz davranmasıdır. Sağlık kuruluşlarında aşılama
takvimleri ve hastanede meydana gelen tüm yaralanmalar ve enfekte materyalle karşılaşmalar
kaydedilmeli, olgulara gerekli proflaktik girişimler yapılmalı ve izlemleri de sağlanmalıdır.
Çalışmamızda opere olacak hastalarda HBsAg sıklığı %0.4, HBV seropizitifliği %6.9 olarak
saptanmış, antiHCV pozitif olguya rastlanmamıştır. Aydın ve ark. (9) çalışmasında ise preoperatif
hastalarda HBsAg %2, AntiHCV ise %0.5 olarak belirlenmiştir. Toplumda genelde yaklaşık % 5-10
HBsAg’nin ve %0.5-1’de anti HCV’nin pozitif olduğu düşünülecek olursa, ameliyathane çalışanısağlık personeli ve opere edilecek diğer hastaların ne kadar ciddi bir risk içinde olduğu
görülecektir. Ameliyathane çalışanları ve opere edilecek diğer hastalar için potansiyel bulaştırma
riski oluşturan bu hastaların belirlenmesi, etkin koruyucu önlemlerin alınabilmesi için gereklidir.
Hasta çıkartıları ile bulaşma respiratörler, endoskoplar, anestezi ekipmanları, bütün cerrahi
malzemeler ve laboratuvar malzemeleri gibi hastane malzemeleri bulaş aracı olabilmektedir.
Anestezi ventilasyon devreleri ve fitreleri ile ilgili değişik görüşler olmakla birlikte, American
Association of Nurse Anaesthetists, Association of Great Britain and Ireland ve N.S.W Department
of Health, tüm vakalarda tek kullanımlık, steril anestezi devreleri ve filtreleri önermektedir.
American Society of Anaesthesiologists, soda–lime değiştirildiğinde devre ve filitrelerin temizliğini
ve dezenfeksiyonunu önermektedir. Bu malzemeler %0.5-1’lik sodyumhipoklorit (çamaşır suyu)
veya %2’lik gluteraldehit ile dezenfekte edilebilir (6, 9, 11).
Çalışmamızda dosyalar üzerindeki "HBsAg veya AntiHCV pozitif" uyarı yazıları dikkati çekmiş,
operasyon ekibinde konuya duyarlılık sağladığı gözlenmiştir. Operasyonlar sırasında koruyucu
gözlük kullanımı ile ilgili öneriye az sayıda cerrah ve hemşirenin uyduğu gözlenmiştir. Bu
sonuçlarımız, Aydın ve ark. (9) yaptığı çalışmanın gözlemleri ile uyumludur.
Sonuçlarımız göz önünde bulundurulduğunda; opere edilecek hastalar HBV, HCV ve HIV
yönünden araştırılmalı, sağlık personeli, hem kendine hem de diğer hastalara bulaşın önlenmesi
için etkin önlemleri uygulamalıdır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Taşyaran M. Epidemiyoloji. Kılıçturgay K. (ed) Viral Hepatit’98. s: 94-100,
1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Mıstık R, Badur S. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi (Bir Metaanaliz),
Kılıçturgay K. (ed) Viral Hepatit’98. s:9-40, 1998, Viral Hepatitle Savaşım
Derneği, İstanbul.
Akkiz H.Epidemiyoloji ve korunma (HCV). Kılıçturgay K. (ed) Viral Hepatit’98.
s: 148-161, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C, Akçay Z, Hökelek M, Leblelebicioğlu H. Sağlık
personelinde Hepatit B göstergelerinin seroprevalansı, Viral Hepatit Derg
1998; 4: 22.
Gerbending JL, Henderson DK. Management of occupational exposures to
bloodborne pathogenes Hepatit B Virus, Hepatitis C Virus and Human
İmmunodeficiency Virus. CID 1992; 14: 1179.
Knoblance GK. Revision of anaesthetic aspects of an infection control policy
following reporting of Hepatitis C nosocomial infections. Anaesth İntens Care
1996; 24: 169.
Mitsui T, Wano K, Masuko K et al. Hepatitis C virus İnfection in medical
personel after needlestick injuries. Ann Intern Med 1991; 115: 367.
Bilgiç A, Özaçar T. Hastane infeksiyonu yönüyle Viral hepatitler, Kılıçturgay K
(ed) Viral Hepatit’98 311-318, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Aydın ON, Aydon N, Ünal F. Opere edilecek hastalarda HBsAg, AntiHCV ve
AntiHIV pozitifliği ve korunma. Türk Mikrobiyol Cem Derg. 1999; 29: 78-81.
Doebbeling NG, Wenzel RP: Nosocomial viral hepatitis and infections
transmitted by blood and blood pretitis and infections trans mitted by blood
and blood preducts. ÉMandell GL, Bennet JE Dolin R (eds), Principles and
Practice of infections Diesases 4th ed 2616, 1995, Churchill Livingstone, New
York.
Ayliffe GA, Hambraeus A, Mehtar S. Education programme for infection
control basic consepts and trainning International Federation of Infection
control. 1995: 6.
KRONİK HEPATİT B’Lİ HASTALARDA HBV DNA’NIN ÖNEMİ
Davut ÖZDEMİR*, Salih CESUR*, Aydın ÇİFTÇİ*, İsmail BALIK*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, Ankara.
V. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumunda poster olarak sunulmuştur 9-11Kasım 2000,
Ankara.
Özet
Bu çalışmada, HBV-DNA’nın tanı ve takipteki önemini ile kronik hepatit B’li hastalarda serolojik
markerler ile HBV-DNA arasındaki ilişki araştırıldı.
Bu amaçla, 140 kronik hepatitli hastanın markırları Enzim Linked Immuno Assay (ELISA) ile, HBVDNA ise polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile çalışıldı. HBeAg pozitif hastalarda %95.4 HBV-DNA
pozitifliği saptanırken, AntiHBe pozitif hastaların %25.6’sında HBV-DNA pozitif olarak belirlendi.
Replikasyonun belirlenmesinde HBV-DNA’nın HBeAg’ne göre daha değerli olduğu sonucuna
varıldı.
Anahtar Kelimeler: Kronik Hepatit B, HBV-DNA, klinik önemi.
Summary
THE IMPORTANCE OF HBV-DNA IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS
In this study, the relationship between serological markers and HBV-DNA is studied to determine
the importance of HBV-DNA in both diagnosis and follow up chronic hepatitis B patients.
For this aim, the blood specimens of 140 chronic hepatitis B patients were studied for serological
markers with ELISA and HBV-DNA with PCR. We detected %95.4 positivity of HBV-DNA in HBeAg
(+) patients, and %25.4 of patients HBV-DNA was also AntiHBe(+).
We conclude that; detecting for replication in chronic hepatitis B patients, determination of HBVDNA is more valuable than HBeAg.
Key Words: Chronic hepatitis B, HBV-DNA, clinical importance.
Giriş
Kronik hepatit B hastalarının tanısında, bu hastalardaki viral replikasyonun belirlenmesinde ve bu
hastaların tedaviye yanıtlarının izlenmesinde hepatit markerleri bazen yetersiz kalabilmektedir. Bu
durum özellikle mutant virüslerle oluşan infeksiyonlarda görülmektedir. Mutant virüs infeksiyonları
klinik seyir ve tedavi dışında, hepatit B infeksiyonlarından korunmada da sorunlara neden
olmaktadır. Hepatit B virüs mutantları tahmin edildiğinden daha sık görülmektedir. İnfekte
bireylerde her yıl HBV’nin tek bir lokusunda 1, 4-3, 2 x 10 - 5 mutasyon olabileceği hesaplanmıştır
(1). Bu nedenle HBV DNA’ nın tespiti; viral replikasyonun en doğru olarak gösterilmesi, serolojik
göstergelerin doğrulanması, tanı ve tedavinin takibi ve mutant virüs infeksiyonlarının neden
olduğu karışıklıkların aydınlatılması için önemlidir.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Kliniği’nde yatan 140 kronik hepatit B’ li hastanın HBV DNA’ ları kliniğimizin PCR laboratuvarında,
hepatit markerleri ise ELISA laboratuvarında (Axsym-Abbott EIA, USA) incelendi. Viral
replikasyonun göstergelerinden olan HBe Ag ile HBV DNA arasındaki ilişki araştırıldı.
Bulgular
Çalışmaya aldığımız 140 hastanın hepsinde HBs Ag pozitif idi. HBe Ag pozitif 22 hastanın 21’ inde
(%95, 4) HBV DNA pozitif (10 pg/ml’nin üzerinde) bulunurken 1 hastada (%4, 6) HBV DNA
negatif bulundu. Anti HBe pozitif 117 hastanın 30’unda (%25, 6) HBV DNA pozitif, 87 hastada
(%74, 4) HBV DNA negatif idi (Tablo 1). Bir hastada hem HBe Ag hem de Anti HBe pozitif
bulundu. Bu hastanın HBV DNA’ sı pozitif idi.
Tartışma
HBV DNA testleri kullanıma girmeden önceki dönemlerde HBe Ag pozitifliği vireminin göstergesi
olarak kabul edilmiştir. Halbuki son yıllarda, viral replikasyon kaybı olmaksızın Anti HBe
serokonversiyonu gösteren bazı hastalar tespit edilmiştir. Bu hastalardan izole edilen HBV DNA’
ların incelenmesi ile prekor/kor geni üzerindeki mutasyonlar ortaya konmuştur. Prekor bölgesinde
görülen en önemli mutasyon HBe Ag’nin üretilememesi ile karakterize olan stop kodon
oluşumudur. Bu kodonun oluşumu ile HBe Ag sentezlenememekte ancak virüsün replikasyonu
devam etmektedir (1). Prekor/kor mutantları özellikle Akdeniz Avrupası ve Asya’da olmak üzere
dünyada yaygındır. Bu mutantların dünyadaki oranı tam bilinmemektedir. Ancak Akdeniz ve
Asya’da bu oranın %40-80 olduğu tahmin edilmektedir (2). Ülkemizde Yarkın ve Hafta tarafından
yapılan bir çalışmada 26 hastanın 4’ünde (%15, 3) prekor mutant virüsü bulunmuştur (3).
Prekor mutant virüsleri; asemptomatik HBV taşıyıcılarında, kronik viral hepatit B’ li hastalarda,
ciddi karaciğer hastalığı olanlarda ve fulminan hepatitli hastalarda görülebilir.
Yapılan bazı çalışmalarda, HBe Ag negatif vireminin hepatosellüler hasarı arttırdığı, bu çeşit
viremisi olan hastalarda daha sık fulminan hepatit ve hızlı progresyon gösteren kronik hepatit
oluşabileceği belirtilmiştir (1).
Çalışmamızda HBs Ag ve HBe Ag pozitif 22 hastanın 21’ inde (%95.4) HBV DNA pozitif bulundu.
Bu gruptaki hastalarda HBV DNA pozitifliği ile HBe Ag pozitifliği arasında paralellik vardı. Ancak
Anti HBe pozitif 117 hastanın 30’unda (%25. 6) HBV DNA pozitif bulundu. HBe Ag pozitif grup ile
Anti HBe pozitif grup arasında HBV DNA pozitifliği açısından anlamlı fark bulunmuştur (P<0,001).
Yapılan çeşitli araştırmalarda ; HBe Ag pozitif olan hastalarda HBV DNA pozitifliği %90, 9, %85 ,
%90, 6 olarak belirtilirken Anti HBe pozitif hastalarda HBV DNA pozitifliği %15,1 ve %20 (6)
olarak belirtilmiştir (4, 5, 6).
Tansuğ ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada kronik HBV infeksiyonunda HBV DNA pozitifliği;
HBe Ag pozitif olanlarda %93. 55, Anti HBe pozitif olgularda %4. 26 bulunmuştur (7).
Yapar ve arkadaşları ise HBe Ag (-) 73 serum örneğinin 19’ unda (%20, 6) HBV DNA’yı pozitif
olarak tespit etmişlerdir (8).
Yücesoy ve arkadaşları; HBe Ag(+) 45 kronik hepatitli hastanın 36’ sında (%80), Anti HBe (+)
148 kronik hepatitli hastanın 18’inde (%12.16) HBV DNA’ yı pozitif olarak bulmuşlardır (9).
Peksoy ve arkadaşları HBe Ag (+) 49 hastanın 40’ında (%81,6), Anti HBe (+) 163 hastanın
39’unda (%23,9) HBV DNA’yı pozitif olarak belirtmişlerdir (10).
Tüm bu çalışmaların sonuçları, bizim sonuçlarımızla büyük oranda uyumluluk göstermektedir.
Ancak, biz çalışmamızda; HBe Ag (+) hasta grubunda %95.4 HBV DNA pozitifliği bulmuşken
Aydın ve arkadaşları HBe Ag (+) hastalarda %50’ye varan oranda HBV DNA negatifliği
olabileceğini belirtmişlerdir (11).
Sonuç olarak; moleküler tekniklerde ilerleme ve özellikle mutant virüslere bağlı karışık serolojik
profiller nedeniyle, günümüzde artık HBV viremisinin kesin göstergesi HVB DNA’ dır. Bu nedenle
kronik hepatit B’li hastalarda tanı, tedavi ve takipte hepatit markerleri ile beraber yüksek
sensitivitesi olan HBV DNA’ nın da test edilmesi ile şüpheli durumlarda olası laboratuvar
hatalarının en aza indirilmesi mümkün olacaktır.
KAYNAKLAR
1.
Kıyan M. HBV İnfeksiyonu, Viroloji, Viral Hepatit 98 (Ed:Kılıçturgay K), Viral
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Hepatitle Savaşım Derneği,1998: 66-93
Nicolas C, Tassopoulos et all. Efficacy of Lamivudine in Patients with
HepatitisBe Ag Negative/ HBV DNA Positive (Precor Mutant) Chronic Hepatitis
B, Hepatology 1999; 29: 889-896
Yarkın F, Hafta A. Hepatit B Virusu Prekor TAG Mutantının ARMS
(Amplification Refractory Mutation System) ve ACRS (Amplification- Created
Restriction Site) Metodları ile tespiti. The Turkish Journal Of Gastroenterology,
September 2000; Volume 11/Supplement 1 P:104
Aşçı Z, Akbulut A, Doymaz M Z, Felek S. Serumda Hepatit B Virus (HBV)
DNA’ sının PCR yöntemi ile taranması ve HBV serolojik göstergeleri ile
karşılaştırılması. Viral Hepatit Dergisi, 1996; 2: 6-9
Lai VC, Lai CC, Low BG, et all. Quantitative detection of Serum HBV DNA in
Chinese patients. J. Viral Hepat, 1997; 4: 359-62
Erensoy S, Özcan T, Zeytinoğlu A ve ark. Serumda Hepatit B Virus DNA’ sının
(HBV DNA) Hepatit B virus göstergeleri ile karşılaştırılması. Turkish Journal of
Infection, 1995; 9:157-160
Tansuğ Ş, Ünal E, Düzgünsıvacı E, Günel H. HBs Ag Pozitif Olguların ve bu
olgularda HBV DNA düzeylerinin değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg. 1999
(2): 129- 136
Kısa Ö, Yapar M, Güney Ç ve ark. Hepatit B Virus (HBV) Serolojik
Belirleyicileri ile HBV DNA’ nın birlikte değerlendirilmesi. XXIX. Türk
Mikrobiyoloji Kongresi Program ve Özet Kitabı. 2000, s:35
Yücesoy M, Bahar İ H, Yuluğ N. Hepatit B Virus Serolojik Belirleyicileri ile
HBV DNA’ nın Karşılaştırılması. 8. Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
Hastalıkları Kongresi Program ve Özet Kitabı. 1997; s:400
Peksoy A, Günaydın M, Bedir A ve ark. Hepatit B Virus (HBV) tanısında
kullanılan HBV DNA ve diğer göstergelerin karşılaştırılması. 8. Klinik
Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Program ve Özet Kitabı.
1997; s: 437
Canyılmaz D, Çubukçu K, Cihanyurdu M ve ark. HBV DNA Pozitifliğinin
serolojik göstergelerle karşılaştırılması. 8. Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon
Hastalıkları Kongresi Program ve Özet Kitabı. 1997; s: 446
HEPATİT G VİRÜS (HGV/GBV-C) İNFEKSİYONLARINA
GÜNCEL YAKLAŞIM
Oral ÖNCÜL*, Şaban ÇAVUŞLU*
* GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Servisi, İstanbul.
Özet
HGV/GBV-C virüsu non A-E hepatitlerin %10-20’sini oluşturan hepatitlerden sorumlu flavivirideae
ailesinin yeni bir üyesi olan tek zincirli bir RNA virüsüdür. Başlıca posttransfüzyon hepatitlerinden
sorumlu tutulmakla birlikte, cinsel yol ve vertikal yol gibi parenteral yoldan bulaş oluşturmaktadır.
Primer lenfotropik bir virüs olduğu kabul edilmekte olup, hematopoetik ve vasküler endotel
hücrelere yerleşerek replikasyon oluşturduğu ve viremiler yaparak karaciğer tutulumuna neden
olduğu bilinmektedir. Genel olarak diğer parenteral yolla bulaşan HBV ve HCV infeksiyonlarıyla
birlikte bulunabildiği gibi yalnız başına da klinik tablolara neden olmaktadır. Akut HCV
infeksiyonlarının klinik gidişini, enzim aktivasyonunu, kronikleşmeye gidişi ve interferon yanıtını
etkilememektedir. HGV/GBV-C infeksiyonları genellikle hafif bir klinik seyir göstermekte ve
olguların %85’i tamamen iyileşmektedir. Kalanlarında ise viremi ortalama 2-5 yıl devam etmekte
ve sonradan kaybolmaktadır. HGV/GBV-C virüsünün fulminant hepatit, aplastik anemi ve
hepatoselüler karsinoma ile herhangi bir ilişkisi saptanmamış olmakla birlikte HIV taşıyıcısı olan
hemofili hastalarında HIV kliniğine olan olumlu etkileri HGV/GBV-C virüsünün önemini daha da
artıracaktır.
Anahtar kelimeler: Hepatit G virüs, HGV/GBV-C.
Summary
Current Approach to Hepatitis G Virus (HGV/GBV-C) Infections
HGV/GBV-C virus is the causative agents of 10-20 percent of non A-E hepatitis. It is a single
stranded RNA virus and a new member of flaviviridae. Major transmission route is blood
transfussion. The other well known routes are sexual contact and vertical transmission.
HGV/GBV-C a primer lenfotropic virus. It causes hepatitis by viremia after replication in
hemophoetic and vascular endothelial cells.
Because of common parenteral route, HGV/GBV-C infection is usually seen together with
Hepatitis B and C virus infections. The clinical symptoms of infections are usually moderate and
85 percent of cases recovers completely. In 15 percent of cases, viremia may persist for 2-5
years. There is no association between HGV/GBV-C virus and fulminant hepatitis and applastic
anemia and hepatocelular carcinoma, but positive effects on HIV clinics were shown in HIV
carriers hemophiliac patients.
Key words: Hepatitis G virus, HGV/GBV-C.
Giriş
Tanısal testlerde giderek artış gösteren gelişim sonucunda hepatit E'ye kadar olan primer hepatit
virüslerı tanımlanarak post-transfüzyon hepatitlerin %90 nedeni ortaya çıkarılmıştır (1). Bu durum
geri kalan %10 oranındaki posttransfüzyon hepatiti ile toplumsal kaynaklı non A-E hepatit
etiyolojilerinin ortaya çıkarılması için yeni arayışları da beraberinde getirmiştir.
Hepatit G ile ilgili ilk bilgiler 1960'lı yılların ortasına kadar uzanmaktadır. 1967 Yılında 34 yaşında
iken akut hepatit geçiren ve isminin baş harfleri GB olan Chicago'lu bir cerrahın serumu o yıllarda
marmosetlere enjekte edilmiş ve bu hayvanlarda hepatit gelişimi izlenmiştir. Ancak marmositlerde
gelişen bu hepatitin gerçek nedeninin, insan kaynaklı hepatit virüsüne mi, yoksa hayvanda
bulunan ve reaktivasyon sonucu hepatite neden olan bir virüse mi bağlı olduğu belirlenememiştir
(2). 1995 yılında Simons ve arkadaşları bu serumu inoküle ettikleri tamarinlerde hepatit geliştiğini
gözlemlemişlerdir. Genomik yapısı "Representational Difference Analysis" yöntemi ile klonlanan bu
yeni virüs GB ajanı olarak tanımlanmış ve tamarinlere pasajları sonucunda GBV-A ve GBV-B adlı
farklı iki izolasyonu elde edilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda GBV-A ve GBV-B'nin farklı
özellikte olduğu, GBV-A'nın tek başına tamarinde hepatite neden olmayan latent bir virüs, GBVB'nin de tamarinlerde hepatite neden olabilen bir virüs olduğu gösterilmiştir (4). Aynı yıl Simons
ve arkadaşları tarafından Güney Afrika'lı bir kişinin serumundan klonlanan ve GBV-C adı verilen
yeni virüsün insanlarda hepatit etkeni olabileceğinin belirlenmesi konuya yeni bir boyut
kazandırmıştır (3). 1996'da da Linnen ve arkadaşları transfüzyon sonrası kronik hepatit oluşan bir
hastanın serumundan yeni bir virüsü saptamışlar ve bu virüse hepatit G virüsü (HGV) adını
vermişlerdir (5). Bu virüsler üzerinde yapılan çalışmalar, HGV ve GBV-C'nin total nükleotid ve
aminoasit dizilerinde %95'den fazla homoloji gösterdiğini, her ikisinin genomik yapı itibariyle
Flaviviridae ailesi içinde aynı virüs olduklarını ortaya koymuştur. Sekans yapıları incelendiğinde
GBV-A ile yaklaşık %43.8, GBV-B ile %28.4 oranlarında homoloji gösterdiği belirlenmiştir (6,7).
Bu virüsler, diğer Flaviviridae aile üyeleriyle %25'den daha az oranda homoloji göstermektedir
(8). (Tablo-1).
Etken
HGV tek sarmallı bir RNA virüsü olup, 3100 aminoasitten oluşan bir poliproteini kodlayan 9392
nükleotid uzunluğunda bir Open Reading Frame (Açılım Okuma Bölgesi)'e sahiptir. Genomik yapısı
Flaviviridae ailesinin diğer üyeleri olan HCV genomu ile %26.8 benzerlik gösterdiği halde, diğer
üyeler olan Yellow fever virüs ve Pestivirüs genomlarından farklılık göstermektedir. Bu durum
virüsün Flaviviridae ailesinin yeni bir üyesi olduğunu göstermektedir. Ancak diğerlerinden farklı
olarak açılım okuma bölgelerinin 5' ve 3' uçlarında sırasıyla 458 ve 315 nükleotidlik kodlanmayan
bölgeler içerir. Nükleotid dizinin 5' ucunda E1 ve E2 olarak adlandırılan yapısal zarf
glikoproteinleri, 3' ucunda ise NS2, NS3, NS4 ve NS5 olarak tanımlanan yapısal olmayan
proteinleri kodlayan bölgeler bulunmaktadır (6,9,10). Bu kodlanmayan bölgeler, yapısal bütünlük
oluşturmaları nedeniyle tanısal yöntemlerde primer olarak kullanılmakta ve HGV/GBV-C virüsüne
yönelik aşı çalışmaları için önem taşımaktadır. Virüsün isimlendirilmesi henüz tam olarak
belirlenmemiş olmakla birlikte HGV/GBV-C ya da HGV olarak tanımlanmaktadır.
Dünyada farklı coğrafik bölgelerden klonlanan HGV/GBV-C izolatları genetik heterojenite
göstermektedir. Yapılan çalışmalarda klonlanan suşlar arasında düşük seviyede aminoasit sekans
varyasyonları gösterilmiş ve bu nedenle HGV/GBV-C tip ve subtiplerin dışında, çeşitli grup ve
subgruplara ayrılmıştır. Bu genotiplendirmede virüs saptandığı coğrafi bölgeye göre
sınıflandırılmaktadır. Buna göre grup 1 Batı Afrika tipi, grup 2 Avrupa/Amerika tipi, grup 3 ise
Asya tipi olarak belirlenmiştir (7, 11). Benzer bir çalışmada ise HGV/GBV-C'nin dört gruba ayrıldığı
(Grup 1, 2, 3 ve 4) ve grup 2'de iki subgrup (grup 2a ve 2b) bulunduğu bildirilmiştir (12). Son
dönemlerde yapılan araştırmalar sonucunda HGV/GBV-C'nin beşinci genotipi de tanımlanmıştır
(13). HGV/GBV-C’nin genotiplere göre hastalandırıcılık özellikleri, kronikleşmeye olan etkileri
henüz saptanamamıştır (Tablo-2).
Epidemiyoloji
HGV/GBV-C, başlıca kan ve kan ürünlerinden parenteral yolla bulaşmaktadır. Bulaş açısından
ortak risk grubunu oluşturmaları nedeniyle HGV/GBV-C pozitif hastaların çoğu HBV ve HCV ile de
infektedir (14). Epidemiyolojik veriler, hemofili hastaları, talasemi hastaları, hepatit B ve C
taşıyıcıları, akut ve kronik non A-E hepatitli hastalar, böbrek, karaciğer ve kemik iliği
transplantasyonu yapılan hastalar ve donörler, hemodiyalizli hastalar ve HIV taşıyıcılarında
HGV/GBV-C görülme sıklığının daha fazla olduğunu göstermektedir (15). Bunun dışında immün
sistemi baskılanmış hastalar, cezaevleri, yurtlar ve askeri birlikler ile toplu yaşam birimlerini
paylaşanlarda ve fahişelerde infeksiyonun görülme riski daha fazladır. Dünyanın farklı
bölgelerinde sağlıklı kan donörlerinde yapılan taramalarda HGV/GBV-C - RNA pozitifliği %0.8-18.9
arasında değişmektedir (16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25) (Şekil 1).
Ülkemizde yapılan çalışmalarda bu oran %1.0-5.9 arasında bildirilmiştir (26, 27). Sağlık alanında
çalışanlarda ülkemiz için bu oranlar ise %1.6 bulunmuştur (28).
Parenteral bulaş riski taşıyan akut ya da kronik non A-E hepatitler ve diğer karaciğer
hastalıklarında HGV/GBV-C prevalansı hemofili ve talesemili hasta grubu ile transfüzyon
hastalarında %18-33, kronik HCV hastalarında %20, kronik HBV ve HCV'li hastalarda, alkolik
hepatitlerde ve otoimmün hepatitlerde %10, normal kan donörlerinde ise %1.7 oranlarında
bildirilmiştir (5).
Bugüne kadar yapılan çalışmalar, HGV/GBV-C'nin HCV'den yaklaşık beş kat daha yaygın olduğunu
göstermektedir. Bu durum akla HGV/GBV-C 'nin paranteral yol dışında cinsel yolla bulaş gibi
nonparenteral bir yolla da geçiş yapabileceğini getirmiştir. Fahişelerde yapılan bir çalışmada
HGV/GBV-C'nin HBV ve HCV infeksiyonlarına oranla, %11 daha fazla saptanması, cinsel yolun
bulaşta önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür (29). HGV/GBV-C infeksiyonunda cinsel yolun
HCV'ye oranla daha fazla bulaş kaynağı olabileceğini ortaya koyan başka çalışmalar da
bulunmaktadır (30). HGV/GBV-C'nin vertikal geçişine ilişkin bulgular da oldukça güçlüdür.
Almanya'da yapılan bir çalışmada HGV/GBV-C 'li annelerden doğan bebeklerin %56'sında
HGV/GBV-C RNA seropozitifliği belirlenmiştir. Diğer taraftan, damar içi ilaç kullanım öyküsü olan
HCV taşıyıcısı kadınlardan doğan bebeklerde, HCV görülme sıklığı HGV/GBV-C 'ye oranla çok daha
düşük düzeylerde bulunmuştur (%5). Bu durum HGV/GBV-C infeksiyonunun HCV'ye göre daha
güçlü bir vertikal geçiş yapabildiğini göstermektedir (31). Damar içi ilaç bağımlıları da HCV gibi
HGV/GBV-C infeksiyonu açısından yüksek risk altındadır. Damar içi ilaç bağımlılarında yapılan bir
çalışmada HGV/GBV-C -RNA pozitiflik oranı %3.7-75.3 arasında bulunmuştur (32,33).
HGV/GBV-C açısından riskli gruplardan bir diğeri de hemodiyaliz hastalarıdır. Hemodiyaliz tedavisi
gören kronik renal yetmezliği bulunan hastalardaki HGV/GBV-C -RNA prevalansı %3.1-54.4
arasında değişmektedir (34, 35). Türkiye'den bildirilen rakamlar ise %7.1-25.5 arasındadır
(36,37) (Şekil 1).
Bulaş yollarının benzer olması nedeniyle HGV/GBV-C infeksiyonu HBV ve HCV infeksiyonları ile
birlikte görülebilmektedir. HCV'li hastalarda yapılan çalışmalarda, HGV/GBV-C seroprevalansı
%10-20 arasında bulunmuştur. Bu hastalarda HGV/GBV-C pozitifliğinin HCV'nin klinik gidişini,
enzim ve bilirubin seyrini, histolojik aktiviteyi, viremiyi, kronik hepatite gidişi ve interferona yanıt
gelişimini etkilemediği belirlenmiştir (38).
Klinik Bulgular
HGV/GBV-C RNA, non A-E hepatit olgularının %10-20'sinde pozitif bulunmaktadır. Ancak yapılan
çalışmalar HGV/GBV-C infeksiyonlarının bu popülasyonda beklendiği kadar yüksek oranlarda
rastlanmadığını ortaya koymaktadır (39). Bu durum, HGV/GBV-C infeksiyonunun genelde hafif
klinik seyir göstermesi, transaminaz ve bilirubin seviyelerinde hafif düzeylerde artışa neden olması
ve HGV/GBV-C tanısı için kolay tanı yöntemlerinin henüz geliştirilmemiş olmasından
kaynaklanmaktadır.
Akut HGV/GBV-C infeksiyonlarının klinik belirtileri, diğer akut viral hepatitlerden daha hafif seyir
göstermektedir. Üstelik HGV/GBV-C'nin akut olguları diğer viral hepatitler kadar toplumda yaygın
değildir. Center For Disease Control and Prevention (CDC) verileri, toplumdan kazanılmış akut non
A-E hepatitlerin ancak %9'unda HGV/GBV-C varlığını göstermektedir (40).
Hastalığın inkübasyon dönemi yaklaşık 2-4 haftadır. Bunu 6-8 hafta süren transaminaz yüksekliği
ve uzun süreli viremi dönemi izlemektedir. Bu dönemin 17 yıla kadar uzayabileceği de
belirtilmektedir (41). Bu süre boyunca olguların serum HGV/GBV-C RNA'ları saptanabilir düzeyde
bulunmaktadır. HGV/GBV-C ile infekte hastaların yaklaşık %50'sinin transaminaz değerlerinde
hafif bir yükselme, geri kalanında ise normal seyir izlenmekte, olguların hemen hiçbirinde klinik
yakınmaya rastlanmamaktadır. Yapılan bir çalışmada HGV/GBV-C infeksiyonu saptanan
transfüzyonlu hastaların %73'ünde serum ALT düzeyleri normal, %16'sında hafif yüksek,
%11'inde de yüksek düzeyde bulunmuştur. Enzim yüksekliği saptanan bu olguların %7'sinde
HGV/GBV-C'nin HCV infeksiyonu ile birlikteliği görülmüştür. Bunların yalnızca %4'ünde HGV/GBVC 'ye bağlı yüksek enzim düzeyi saptanmıştır (38).
HGV/GBV-C infeksiyonu HBV ya da HCV ile koenfeksiyonlar oluşturabilmektedir. Ancak HGV/GBVC infeksiyonunun varlığı HCV infeksiyonunda klinik seyirini, kronikleşme oranını, serum enzim
düzeylerini ve interferon yanıtını etkilememektedir (38).
İlk çalışmalar HGV/GBV-C ile fulminant hepatit arasında %50'lere varan güçlü bir ilişkinin varlığını
ortaya koymaktaydı (42). Ne var ki, daha sonra yapılan çalışmalar HGV/GBV-C ve fulminant
hepatit arasında herhangi bir bağlantı bulunmadığını göstermiştir (43). Her iki çalışma arasında
ortaya çıkan bu çarpıcı farklılığın nedeni, fulminant hepatitli hastalarda gelişen pıhtılaşma
bozukluğunu gidermek üzere, taze donmuş plazmanın bu hastalara sıklıkla uygulanması ve
HGV/GBV-C ile karşılaşma olasılığının giderek artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Ancak
HGV/GBV-C'nin tek başına fulminant hepatite neden olduğuna dair henüz herhangi bir veri
bulunmamaktadır.
HGV/GBV-C'nin direkt karaciğerde replike olmadığı, Epstein-Barr virüs ya da Cytomegalovirus gibi
başka bir dokuda replikasyon sonrası karaciğeri etkilediği düşünülmektedir. Deneysel çalışmalarda
HGV/GBV-C RNA'nın periferik dolaşımda bulunan lenfositlerde gösterilmesi ve HGV/GBV-C'li
hastalarda karaciğer transplantasyonu sonrasında HGV/GBV-C viremisinde 100 katlık artış
saptanması, bu virüsün primer olarak lenfotropik virüs olduğunu ve viremi sırasında karaciğer
tutulumuna yol açtığı düşünülmektedir (41). Handa ve arkadaşlarınca yapılan çalışmalar virüsün
asıl replikasyonunun hematopoetik ve vasküler endotel hücrelerde olduğu, buralarda uzun süre
latent halde kalabildiği ve viremi sonucu karaciğer tutulumu göstererek replikasyonunu
sürdürebildiğini ortaya koymuştur (44). HCV'nin, bir flavivirus aile üyesi olan Dengue fever virus
gibi hematopoetik sistemde bozukluğa yol açtığının gösterilmesi HGV/GBV-C infeksiyonları ve
aplastik anemi bağlantısını gündeme getirmiştir (45). Hepatitle ilişkili aplastik anemi, akut viral
hepatitlerde karaciğerle birlikte kemik iliği dokusunda meydana gelen ciddi hasarlanmalar sonucu
ortaya çıkmaktadır. HGV/GBV-C ile ilgili olarak bu konuda yapılan ilk çalışmalar HGV/GBV-C aplastik anemi bağlantısını düşündürse de, olguların çoğunun aplastik kriz nedeniyle kan
transfüzyonuna maruz kaldıkları ve sonradan HGV/GBV-C ile infekte oldukları öne sürülmüştür
(46). Diğer taraftan aplastik anemi ve HGV/GBV-C arasında immün nedenli bir bağlantının
olabileceğini belirten görüşler de bulunmaktadır (45).
HGV/GBV-C'nin hepatoselüler karsinoma ile herhangi bir ilişkisi şu ana kadar gösterilememiştir
(47). HGV/GBV-C infeksiyonu ve HIV arasındaki ilişkiyi saptamak üzere hemofilili HIV taşıyıcısı
olan 131 hasta üzerinde yapılan bir kontrollü çalışmada HGV/GBV-C’nin HIV kliniğini, viral yükü ve
CD4 sayısını olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. Bunun virüsün lenfotropik bir virüs olmasından
kaynaklanabileceği düşünülmekle birlikte henüz kesin immünolojik mekanizmanın ne olduğu tam
olarak bilinmemektedir (48).
Tanı
HGV/GBV-C infeksiyonlarının tanısı viral nükleik asitin (HGV/GBV-C -RNA) ya da HGV/GBV-C 'nin
zarf glikoproteini olan E2'ye karşı gelişmiş antikorların (anti-E2) saptanması ile konur. Aktif
HGV/GBV-C infeksiyonunun tanısı için en hassas test, revers transkriptaz polimeraz zincir
reaksiyonudur. Bu amaçla, daha çok virüs genomunun en çok korunan kısmı olan, 5'
kodlanmayan bölgesinden faydalanılmaktadır. Ayrıca HGV/GBV-C RNA'nın belirlenmesinde NS5a
ya da NS3 bölgelerine ait primerler de kullanılmaktadır. HGV/GBV-C RNA pozitifliği aktif
infeksiyonu gösterdiği halde, E2'ye karşı gelişen antikorlar (ELISA) geçirilmiş infeksiyonu ya da
iyileşmeyi göstermektedir. Bir toplumda HGV/GBV-C ile temas oranınının doğru olarak saptanması
için HGV/GBV-C RNA ve anti-E2 antikorlarının birlikte araştırılması gerekmektedir.
Korunma ve Tedavi
HGV/GBV-C 'nin başta transfüzyon olmak üzere HBV ve HCV gibi parenteral yoldan bulaşması,
korunmada aynı ortak önlemlerin alınmasını gerekli kılmaktadır. Ancak donör taramalarında halen
HGV/GBV-C tanısı amacıyla geliştirilmiş kolay bir serolojik yöntemin bulunmaması, donör
kanlarında HGV/GBV-C'ye rutin olarak bakılmasını imkansız kılmaktadır. HGV/GBV-C
infeksiyonunun tek başına kronik hepatit, fulminan hepatit, siroz ya da hepatoselüler karsinomaya
neden olabileceği gösterilememiştir. Bu nedenle yalnız başına HGV/GBV-C infeksiyonlarının
tedavilerine gerek yoktur. Üstelik diğer viral hepatitlerin tedavisinde kullanılan interferon-alfa ile,
tedavi esnasında HGV/GBV-C RNA replikasyonu baskılanabilmekte, ancak tedavi sonrasında viremi
tekrar artış göstermektedir (41). Bunun dışında HGV/GBV-C RNA replikasyonunu baskılayacak ve
düzeyini düşük seviyelerde tutabilecek başka bir antiviral ajan henüz geliştirilmemiştir.
Koinfeksiyonlu hastalarda HGV/GBV-C infeksiyonunun varlığı, tedavide interferon-alfa yanıtını
etkilememektedir (49).
HGV/GBV-C ile ilgili aşı çalışmaları sürmektedir. HCV ile kıyaslandığında, HGV/GBV-C sekans
yapısının oldukça yüksek oranda korunmuş olması, bu virüse karşı aşı geliştirme ihtimalini daha
güçlü kılmaktadır (9). HGV/GBV-C'nin bütün bu özellikleri yanında, birçok gizemi de beraberinde
taşıdığı bir gerçektir. Virüsün primer lenfeotropik bir virüs olmasına karşın, karaciğer dışında diğer
organlar üzerine etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir. Henüz yeni olduğu düşünülen bu
virüsün uzun vadede oluşturabileceği etkiler de merak konusudur. Bütün bunların yanında HIV
kliniğine olan olumlu etkileri virüsün bilinmeyen daha bir çok yönünün olabileceğini akla
getirmektedir. Bu noktaların aydınlanması ile virüsün öneminin daha da artacağı düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Aikawa T, Sugai Y, Okamoto H: Hepatitis G infection in drug abusers with
chronic hepatitis C. (letter) N Eng J Med, 1996, 334: 195-196.
Deinhardt F, Holmes AW, Capps RB, Popper H: Studies on the transmission of
disease of human viral hepatitis to marmoset monkeys. I. Transmission of
disease, serial passage and description of liver lesions. J Exp Med, 1967, 125:
673.
Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, Pilot-Matias TJ, et al.: Isolation of novel
virus-like sequences associated with human hepatitis. Nat Med, 1995, 1: 564569.
Schlauder GG, Pilot-Matias TJ, Gabriel GS, et al.: Molecular and serologic
analysis in the transmission of the GB hepatitis agents. J Med Virol, 1995, 4681.
Linnen J, Wages J, Zhang-Keck ZY, et al.: Molecular cloning and disease
association of hepatitis G virus: a new transfusion- transmissible agent.
Science, 1996, 271: 505.
Leary TP, Muerhoff AS, Simon JN et al.: Sequence and genomic organization
of GBV-C: A novel member of the flaviviridae associated with human non A-E
hepatitis. J Med Virol, 1996, 48:60-67.
Linnen J, Wages JJ, Zhang-Keck Z-Y, et al.: Molecular cloning and disease
association of hepatitis G virus A transfusion transmissible agent. Science,
1996, 271: 505-508.
Zuckerman AJ: Alphabet of hepatitis viruses. Lancet, 1996, 347: 558.
Kim JP, Fry KE: Molecular characterization of the hepatitis G virus. J Viral
Hepatitis, 1997, 77-79.
Okamoto H, Nakao H, Inoue T, et al.: The entire nucleotid sequences of two
GB virus C/hepatitis G virus isolates of distinct genotypes from Japan. J Gen
Virol, 1997, 78: 737.
Berenguer M, Terrault NA, Piatak M, et al.: Hepatitis G virus infection in
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
patients with hepatitis C virus infection undergoing liver transplantation.
Gastroenterology, 1996, 111: 1596-1575.
Smith DB, Cuceanu N, Davidson F: Discrimination of hepatitis G virus/ GBVC geographical variants by analysis of the 5 non- coding region. J Gen Virol,
1997, 78: 1533-1542.
Tucker TJ, Simuts HE: GBV-C/HGV genotypes: proposed nomenclature for
genotypes 1-5. J Med Virol, 2000, 62 (1): 82-83.
Diamantis I, Basetti S, Erb P et al.: High prevalence and coinfection rate of
hepatitis G and C infection in intravenous drug addicts. J Hepatol, 1997, 26:
794-797.
Mushahwar IK, Zuckerman JN: Clinical implication of GB Virus C.J Med Virol,
1998, 56: 1-3.
Dawson GJ, Schlauder GG, Pilot- Matias TJ et al.: Prevalence of GB Virus C
using reverse trancriptase-polymerase chain reaction. J Med Virol, 1996, 50:
97-103.
Fiordalisi G, Zanella I, Mantero G et al.: High prevalence of GB virus C
infection in a group of Italian patients with hepatitis of unknown etiology. J
Infect Dis, 1996, 174: 181-183.
Kar P, Bedi P, Berry N, et al.: Hepatitis G virus (HGV) infection in voluntary and
commercial blood donors in India. Diagn Microbiol Infect Dis, 2000, 38 (1):
7-10.
Ling B, Zhuang H, Cui Y: A cross- sectional study on HGV infection in rural
population, Chung Hua I Hsueh Tsa Chih, 1998, 78 (5): 359-362.
Raengsakulrach B, Yooth LO, Thaiprasert T, et al.: High prevalence of
hepatitis G viremia among kidney transplant patients in Thailand. J Med Virol,
1997, 53: 162-166.
Heringlake S, Osterkamp S, Trautwein C, et al.: Association between fulminant
hepatic failure and a strain of GBV virus C. Lancet, 1996, 348: 1626-1629.
Brown KE, Wong S, Buu M, Binh TV, Be TV, Young NS: High prevalence of GB
virus C/ hepatitis G virus in healthy persons in Ho Chi Minh City, Vietnam. J
lInfect Dis, 1997, 175: 450-453.
Anastassopoulou CG, Paraskevis D, Tassopoulos NC, et al.: Molecular
epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus in Athens, Greece. J Med Virol,
2000, 61:319-325.
Nordbo SA, Krokstad S, Winge P, Skjeldestad FE, Dalen AB: Prevalence of GB
Virus C (Also Called Hepatitis G Virus) Markers in Norwegian Blood Donors. J
Clin Microbiol, 2000, 38 (7): 2584-2590.
Sathar MA, Soni PN, Naicker S, Conradie J, Lockhat F, Gouws E: GB Virus C /
Hepatitis G virus infection in KwaZulu Natal, South Africa. J Med Virol, 1999,
59: 38-44.
Eskitürk A, Minton J, Irwing W: Hematolojik maliniteli hastalarda ve kan
vericilerinde hepatit G virüs RNA'sının polimeraz zincir reaksiyonu ile
saptanması. Flora, 1997, 1: 70-71.
Özener Ç, Geyik G, Avşar E ve ark.: Sürekli ayaktan periton diyalizi uygulanan
hastalarda hepatit G virus infeksiyonu. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi ,27-29
Mayıs 1999, İstanbul Bildiri Kitapçığı. Poster No: 40, sayfa: 34.
Sünbül M, Günaydın M, Pekbay A ve ark.: Sağlık Personelinde Hepatit G
Sıklığı, Viral Hepatit Dergisi, 2000, (2): 123-125.
Kao JH, Chen W, Chen PJ et al.: GB virus-C/ hepatitis G virus infection in
prostitutes possible role of sexual transmission. J Med Virol, 1997, 52: 381.
Kao JH, Liu CJ, Chen PJ et al.: Interspousal transmission of GB virus-C /
hepatitis G virus: a comparison with hepatitis C virus. J Med Virol, 1997, 53:
348.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
Viazov S, Riffelmann M, Sarr S et al.: Transmission of GBV-C/HGV from drug
addicted mothers to their babies. J Hepatol, 1997, 27: 85.
Dille BJ, Surrowy TK, Gutierrez RA et al.: An ELISA for detection of antibodies
to the E2 protein of GB virus C. J Infect Dis, 1997, 175: 458-461.
Gonzales-Peres MA, Norder H, Bergstöm A et al.: High prevalence of GB
virus C strains genetically related to strains with Asian origin in Nicaraguan
hemophiliacs. J Med Virol, 1997, 52: 149-155.
Masuko K, Mitsui T, Iwano K et al.: Infection with hepatitis G virus infection
on maintenance hemodialysis. N Eng J Med, 1996, 334: 1485-1490.
Wang Y, Chen HS, Fan MH: Infection with GB virus C and hepatitis C virus in
hemodialysis and blood donors in Beijing. J Med Virol, 1997, 52: 26-30.
Uyanık U: Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR)
yöntemi kullanılarak hemodiyaliz hastalarında Hepatit G virus (HGV) RNA
sıklığının araştırılması. Uzmanlık Tezi, Ankara-1997.
Hızel N, Boyacıoğlu S, Tunçbilek S ve ark.: Hemodiyaliz hastalarında hepatit
G virus infeksiyon prevalansı ve bunun HCV-RNA ile ilişkisi. II.Ulusal
Hepatoloji Kongresi 5-7 Haziran 1997, İstanbul. Bildiri Kitapçığı. Poster no:
22.
Alter HJ, Nakatsuji Y, Melpoder J et al.: The incidence of transfusion-associated
hepatitis G virus infection and its relation to liver disease. N Eng J Med, 1997,
336: 747.
Colombatto P, Ranone A, Civittigo P, et al.: A new hepatitis-C virus like
flavivirus in patients with cryptogenic liver disease associated with elevated
GGT and alkaline phosphatase serum levels. J Viral Hepatitis, 1997, 4(Suppl
1):55.
Alter MJ, Gallagher M, Morris TT, et al.: Acute non A-E hepatitis in the United
States and the role of hepatitis G virus infection. N Eng J Med, 1997, 336: 741.
Karayiannis P, Hadziyannis SJ, Kim J, et al.: Hepatitis G virus infection:
Clinical characteristics and response to interferon. J Viral Hepatitis, 1997, 4:
37-44.
Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S: Detection of GBV-C hepatitis virus
genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology.
Lancet, 1995, 346: 1131.
Hadziyannis SJ: Fulminant hepatitis and the new G/GBV-C flavivirus. J Viral
Hepatitis, 1997, 4: 15.
Handa A, Brown KE: GB virus C/hepatitis G virus replicates in human
haematopoietic cells and vascular endothelial cells. J Gen Virol, 2000, 81(Pt
10): 2461-2469.
Hibbs JR, Frickhofer N, Rosenfeld SJ, et al.: Aplastic anemia and viral
hepatitis. Non-A, non-B, non-C. JAMA, 1992, 267: 2051.
Brown KE, Wong S, Young NS: Prevalence of GBV-C/HGV, a novel hepatitis
virus, in patient with aplastic anemia. Br J Haematol, 1997, 97: 492-496.
Yuan JM, Govindarajan S, Gao YT, et al.: Prospective evaluation of infection
with Hepatitis G Virus in Relation to Hepatocellular Carcinoma in Shanghai,
China. J Infect Dis, 2000, 182 (5): 1300-1303.
Yeo AET, Matsumoto A, Hisada M, et al.: Effect of Hepatitis G Virus Infection
on Progression of HIV Infection in Patients with Hemophilia. Ann Intern Med,
2000, 132: 959-963.
Martinot M, Marcellin P, Boyer N, et al.: Influence of hepatitis G virus
infection on the severity of liver disease and response to interferon-alpha in
patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med, 1997, 126: 874-881.