P6. Nöroplastisite ve Güncel Yaklaşımlar

Nöroplastisite ve Güncel Yaklaşımlar
Deniz Can Başaran, Fırat Yıldırım, Berk Yasin Ekenci, Sera Kılıç, Pınar
Ülgen
Danışman: Dr. Fatma Helvacıoğlu
ÖZET
Plastisite terimi en basit anlamda beyin hücrelerinin çoğalamadıkları halde
değişim gösterebilmeleridir. Eskiden nöral hücrelerin doğumdan sonra
sayılarının azaldığı ve yapılarının değişime uğramayıp bölünmedikleri
görüşü hakimdi. Bu konuda Cajal’ın sözünü örnek verebiliriz. ‘’Erişkin
merkezi sinir sistemleri sabit ve değişmezdir. Her şey ölebilir, ama hiçbir
şey yenilenmez. Zamanımızda geçerli olan bu ifade, eğer mümkünse
geleceğin biliminin değişmesi içindir.’’ Günümüzden yaklaşık 120 yıl önce
ilk kez sözü edilen bu terim yakın zamanlarda büyük bir gelişme
göstermiştir. Plastisite konusunda yapılan çalışmaların amacı genel olarak
beyin hastalıklarını tedavi etmek ve daha güçlü bir hafızaya sahip
olabilmektir. Uyarılan bir nöron çevresindeki diğer nöronları uyararak
onlarda da plastik değişimlere sebep olabilir. Günümüzde kesin olmamakla
birlikte çocukluk çağında yapılan aktivitelerin plastisiteyi daha çok
etkilediği görüşü ortaya atılmıştır. Buna örnek olarak erken yaşta müziğe
yönlendirilen bir çocuğun müziksel yetenekleri ve beynindeki motor ve
işletme bölgelerinde daha yoğun farklılaşmalar görülmüştür. Beyinde
plastisitenin en yoğun olduğu bölgeler Subventriküler Zon (SVZ) ve
Subgranüler zon (SGZ) dur. Plastisiteyi etkileyen en büyük faktörlerden
biri de strestir. Stres organizmanın bedensel ve ruhsal sınırlarının ortaya
çıkmasıyla ortaya çıkan bir durumdur. Stres etkisi ile insanlarda çeşitli
hastalıklar oluşmakta veya oluşma süreci hızlanmaktadır. Plastisite
hakkında konuşmamızı sağlayan bulgulardan biri de hücre tipi nöral kök
hücrelerin belirlenmesidir. Bu hücrelerin keşfi plastisite açısından bir
dönüm noktasıdır. Son dönemde yayınlanan çalışmalarda belirgin oranda
nöral kök hücrelerin ileri yaşlarda da farklılanabilir özellikte olduğu ortaya
konmuştur. Fiziksel egzersizler ya da yeni aktivitelerin öğrenilmesi nöral
kök hücre proliferasyonunu tetiklediği gibi yeni oluşan nöronların
olgunluğa erişmesinde ve sonrasında canlılığını korumasında oldukça
önemli olduğu vurgulanmaktadır. Yaşlanma sürecinde ya da dejneratif
hastalıklarda da nöral kök hücrelerin aktive olduğu bilinmektedir. Nöral
kök hücrelerin patolojik ve fizyolojik koşullar altındaki davranışlarının
anlaşılabilmesi Alzheimer's hastalığı, multiple skleroz, inme, beyin
tümorleri, Parkinson's hastalığı gibi dejeneratif hastalıklar için törapotik
yeni yaklaşımların gelişmesinde etkili olacaktır.
Anahtar Kelimeler: Plastisite, Nöral kök hücre, stress
Plastisite terimi yunancada “plaistikos” kelimesinden kaynaklanır,
biçimlendirmek, şekil vermek anlamına gelir ve merkezi sinir sisteminin
çevresel değişimlere uyum gösterebilme yeteneğidir. Beyindeki nöronlar
ve oluşturdukları sinapsların vücudun içinden ve dışından gelen uyaranlara
bağlı olarak gösterdikleri yapısal ve işlevsel değişiklikleri kapsar.
Nöroplastisite ise beynin öğrenme, hatırlama ve unutma yeteneklerine
işaret eder. Erişkin hipokampal nörogenezisi insanlar da dahil olmak üzere
birçok canlı türünde gösterilmiştir (1,2,3).
1998 de yetişkin insan beyninin yeni beyin hücreleri yapabilmesi bizim
insan beyni hakkındaki düşüncelerimizi değiştirmiş ve yaşam boyunca ne
kadar plastisite barındırdığını merak etmemizi sağlamıştır. Progenitör
hücre sayısı canlı türlerinden türlerine doğru değişmektedir. Ancak
deneyler hücre davranışları insanlara benzerlik gösteren sıçanlar, fareler
ve primatlar üzerinedir. Denekler üzerine yapılan araştırmalarda
depresyon, epilepsi, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı ve Parkinson
hastalığınında karşılaşılan dejeneratif etkilerdeki kök hücre davranışları
üzerine yoğunlaşmıştır.
Hangi Beyin Bölgelerinin Plastisite Yetisi Daha Yüksektir?
Hippokampüs limbik sistemin bir parçası olup duygu hareket ve hafıza gibi
birçok işlevin genel merkezidir. Hipokampüsde yeni oluşan bu hücrelerin
tanımlanması BrdU ([3H]thymidine ve 5-bromo-20-deoxyuridine) gibi
işaretleyicilerin bulunması ile büyük hız kazanmıştır.
Hipokampüs
öğrenme ve bellek gibi bilişsel işlevler için sürekli olarak yeni nöronlar
üretir. Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada hipokampüsde her gün
9000 yeni hücre oluştuğu, bir ayda bu hücrelerin yaklaşık %3.3 ünün
nörona dönüştüğü bildirilmiştir. Hipokampüsdeki subgranüler zon (SGZ)
ve subventriküler zon (SVZ) nöral kök hücrelerin oluştuğu en etkin
alanlardır. Bunun yanı sıra Amigdala, frontal korteks’de olfaktör bulbus’da
da etkin olarak yeni nöronların oluşturulduğu ve plastisite yetilerinin diğer
bölgelere karşın daha yüksek olduğu bilinmektedir (3,4).
Yapısal olarak plastisite nasıl gerçekleşir?
Dendritler nöronların değişime en açık yapılarıdır. Bu nedenle onların
yapısındaki değişikliklerin nöroplastisiteyi yansıttığı düşünülmektedir.
Dendritlerin yapısındaki değişimler artan sinaptik iletişimle bağıntılıdır.
Sinaptik alanların artışı ise çevresel uyaranlardaki artışla kendini gösterir.
Çevresel uyaranlar NGF, BDNF, NGF, NT-3, NT-4 gibi nörotrofik faktörlerin
salınımını tetikler (5). İlk nörotrofik faktör olan nöron büyüme faktörü
(NGF) nöronların morfolojik yapılarını korumaları ve büyümelerini
araştıran çalışmalarının sonucunda bulunmuştur (6). Bu faktörler hücrenin
uyarana karşı uyumunu sağlarken bir yandan da apoptoza engel olarak
hücrenin atrofiye gitmesini engeller (7,8). Nöroplastisitenin bir diğer
önemli başrol oyuncusu nöral kök hücrelerdir. Kök hücreler oluştuktan
sonra olgun nöron yapısına ulaşmak için uygun ortam ve uyaranlar varsa
seri değişimler geçirirler. İlk önce hücresel uzantıları şekillenir. Bunu
kutuplaşma izler. Diğer nöronlar ile afferent ve efferent bağlantılar kurar.
Dentritlerin üzerinde spinler oluşur. Bu adımlar türe özgü olarak değişik
sürelerde gerçekleşir. Bu sürede olgunlaşmakta olan nöronlarda yüzey
reseptörleri de şekillenir. Yüzey reseptörlerinin oluşumuna katılan ve
plastik sinapslarda en çok işlev gördüğü bilinen nörotransmitter
glutamattır. Glutamat vücudumuzdaki diğer proteinlerin yapısına da
katılan bir aminoasittir. Glutamat reseptörleri dört çeşittir. Bunlardan
AMPA, NMDA ve kainat adları verilen üçü iyonotropik reseptörlerdir.
Dördüncü tip metabotropik reseptör olup mGluR olarak adlandırılır.
Glutamat reseptörlerinin bütün tipleri aynı nörotransmitere yanıt
vermelerine karşın, hepsi çok farklı işlevleri yerine getirir. İyonotropik
glutamat reseptörleri, eksitatör postsinaptik potansiyelleri oluşturmak için
kendi iyon kanallarını kullanırken, metabotropik glutamat reseptörleri bu
yanıtın doğasını ve boyutlarını nöromodülatör etkilere benzer şekilde
değiştirirler. Bütün tipler sinaptik plastisite için önemli olmakla birlikte,
AMPA ve NMDA reseptörleri en iyi bildiğimiz ve çoğunlukla bellek
molekülleri olarak düşünülen reseptörlerdir. Bütün tipler sinaptik plastisite
için önemli olmakla birlikte, AMPA ve NMDA reseptörleri çoğunlukla bellek
molekülleri olarak düşünülen reseptörlerdir. Bu bilgilerin çoğu, bu
reseptörlerin aktivitesini değiştiren etkiye sahip yeni ilaçların geliştirildiği
öncü çalışmalar sonucu elde edilmiştir (9,10,11,12,13,14).
Nöroplastisiteyi Azaltan ve Artıran Etkenler Nelerdir?
Doğum sonrasında ilk kez Altman ve arkadaşları 1965’de yetişkin sıçan
hipokampüsünde yeni oluşan nöronların varlığını kanıtlamıştır (15).
Yetişkinlerde
nörogenez
dinamik
olarak
fizyolojik
uyarılarla
tetiklenmektedir. Nöroplastisiteyi olumlu etkileyen en önemli etken ise
alışılagelen hayatın ya da davranışların dışına çıkmaktır. Daha önce
yapılmamış aktiviteler ya da rutinin dışına çıkmak nöronlarda yeniden
yapılanmayı tetikleyen en önemli unsurlardan biridir. Nöroplastisite
gelişimsel plastisite (öğrenme ve bellek), tepkisel plastisite (kısa süreli
uygulama sonrası), uyumsal, dejeneratif plastisite (uzun süreli uygulama
sonrası) ve onarım plastisitesi (hasarlanmış nöronun iyileşmesi) şeklinde
sınıflandırılabilir. Son yıllarda en çok üzerinde durulan plastisite türü
gelişimsel plastisitedir. Van Prag ve arkadaşları fiziksel egzersizin SGZ’da
hücre proliferasyonunu artırdığı vurgularken,1997 yılında yayınlanan bir
çalışmada uyaranlardan zengin çevrenin yeni nöronların canlılığını
korumasında önemli bir etken olduğu gösterilmiştir (16,17). Genlerin,
gelişimin ve özel deneyimlerin tecrubenin etkilesimlerini anlamak plastisite
çalışmalarının bir diğer önemli araştırma alanıdır. Etkileşimin en önemli
etkisi beyinin gelişiminin erken döneminde tanımlanan hassas periyoddur.
Hassas periyod gelişim olurken deneyimin davranışta ve beyinde yaptığı
farklı etki zamanıdır. Müzisyenler üzerinde yapılan araştırmaya göre müzik
eğitimine daha erken yaşta başlayanların iş performansında daha iyi
olduğunu ve beyinlerindeki motor ve işletme bölgelerinde olumlu
değişiklikler olmuştur. Ancak bu çalışmalar erken ve geç eğitim alan
müzisyenlerin müzik deneyimlerini kontrol etmemektedir. Bu görüş bize
erken eğitim alanların işitsel ve görsel ritimleri aynı anda kullanabildiklerini
göstermektedir.
Hassas
periyodun
oluşumunda
sensorimotor
entegrasyonunda çok güçlü bir etki yarattığını kanıtlamaktadır. Çocukların
hareket öğrenmeleri üzerine olan çalışmalarda da hassas periyodun etkisi
incelenmistir. Bu çalışmalar hayvanlar ve insanların hassas periyodu
hakkında neler bilindiğini tanımlamaktadir. Örneğin anotomik ve psikolojik
bulgular, sağırlık üzerine olan çalışmalar, yapısal ve işlevsel çalışmalar
müzisyenler üzerinde incelenmistir. Müzik eğitimi için hassas periyodun
temelindeki mekanizma tartışılmaktadır. Bu konuda duyusal deneyimin az
seviyedeki etkisi ile kavramak sürecin yüksek seviyedeki etkisi önemli bir
teori olarak tanımlanmıştır (18).
Hipokampüsde fiziksel egzersiz deneyim çeşitliliği, uyaran zenginliği
nöronların farklanmasında ve canlılığını korumasında etkili olsa da nöral
kök hücre oluşumunu ve sinaptik plastisiteyi olumsuz etkileyen en önemli
etken stresdir. Bunu yaşlanma ve nörodejeneratif hastalıklar izler. Ancak
stres yaşdan bağımsız olarak SGZ ve SVZ’de hücre proliferasyonunun
azalmasına neden olan en önemli etkendir (19). Hipokampüs, fazla sayıda
adrenal steroid reseptörü içerir ve stres hormonlarının etkilerine oldukça
duyarlıdır. Stresle yükseldiği bilinen glukokortikoidlerin hipokampusun CA3
bölgesinde aşırı miktarda hasara yol açtığı bildirilmiştir. Kronik stresin
beyinde sinyal ileti yolaklarında bozulmaya neden olarak nöroplastisiteyi
etkilediği, hipokampüste nöronal atrofi ve hücre ölümüne yol açtığı
gösterilmiştir. Stresin hipokampal nörogenezisi azalttığı ve dendrit
yapısında bozulmaya neden olduğu da gözlenmiştir. Ayrıca stres,
hipokampüste nöronların hayatta kalabilmelerini ve çoğalmalarını
baskılayabilir. Stresin neden olduğu bu etkiler yaşlanma sürecinde ve
nörodejeneratif hastalıklarda da kendini gösterir. Literatürde deneysel
çalışmalarda öğrenme modelleri yapılan çalışmalar yaşlanma sürecinde ya
da nörodejeneratif hastalıklarda azalan hücre proliferasyonunu artırıcı etki
gösterdiğini savunan çalışmalar ön plana çıkmıştır (20,21,22).Bu konudaki
çarpıcı örneklerden biri erken dönemdeki Alzheimer hastaları üzerinde
yapılan değerlendirmedir. Alzheimer hastalığı bilişsel işlevlerde, görsel ve
uzamsal bellekte gerileme ile kendini gösteren dejeneratif bir hastalıktır.
Histolojik boyutta nörofibriller yapıda bozunma, hipokammpüs ve temporal
alanda atrofi izlenir. 2013 yılında yayınlanan çalışmada Alzheimer’lı
hastalarda yeni bilgi öğrenme yetisi üzerine yapılan gözlemde plastisite
değerlendirilmiştir. Alzheimer hastalığının erken evresinde olan 7 hastada
8 hafta süresince bilişsel- rehabilitasyon (cognitive- rehabilitation- (CR))
yüz ve isim tanıma uygulanmış ve fonsiyonel magnetik rezonans(fMRI) ile
bellek – ilişkili beyin aktivasyonu test edilmiştir. Bilişsel rehabilitasyon için
katılımcılara yüz ve isim tanıma üzerine hazırlanan modelde yeni isim ve
yüzleri öğrenmeleri ve tanımaları için 8 hafta süresince uygulama
yapılmıştır. 12 hasta ise bilişsel rehabilitasyon uygulaması yapılmamış ve
kontrol grubu oluşturulmuştur. Uygulama öncesi ve sonrasında
katılımcıların beyin aktiviteleri izlenmiştir. CR uygulanan katılımcılarda
frontal kortekste beyin aktivasyonu arttığı belirlenirken kontrol grubunda
azalma saptanmıştır. Ancak katılımcılarda Alzheimer hastalarında görülen
davranışsal problemlerde bir iyileşme gözlenmemiştir (23). Yaşlanma ve
nöralplastisiteyi değerlendiren bir diğer çalışmada genç ve yaşlı macaque
maymunları kullanılmıştır.
Genç (insanda 16 yaşa karşılık) ve yaşlı
(insanda 70 yaşa karşılık) maymunlardan oluşturulan gruplara öğrenme
yetilerini ve platisite yeteneklerini karşılaştırmaya yönelik iki davranış testi
uygulanmıştır. İlk teste resimli 13 karttan yalnızca bir tanesi ödül kartı
olarak belirlenmiştir. Doğru kartı şetçiklerinde ödül olarak elma verilmiştir.
Birinci testin hemen sonrasında uygulanan diğer testte 13 resimli karttan
yalnızca bir karta ödül verilmemiş ve diğer kartları seçiklerinde yine elma
ile ödüllendirilmişlerdir. 40 deneme bir blok olarak kabul edilmiş ve günde
15 blok olacak şekilde yapılan tekrarda ödül kartının seçimi üzerine
yapılan skor ve hipokampüsden alınan kesitlerde Ki-67 ile hücre
prolifreasyon indeksleri değerlendirilmişdir. Görsel testlerde yaşlı grubun
gençlere göre daha yavaş öğrendiği ve buna paralel olarak hipokampüsde
daha az Ki-67 pozitif hücre varlığı saptanmıştır. Buradaki çarpıcı bulgu
yaşlanma sürecinde de yeni nöronların oluşmaya devam etmesidir(24).
Sinir bilim araştırmalarında bugün gelinen noktada beyinin ileri yaşlarda
ve çeşitli hastalıklarda plastisite yeteneğini koruduğu kabul edilmekle
birlikte deneysel araştırmalarda nöral kök hücrelerin in vivo ortamda uzun
süreli olarak canlılıklarını nasıl koruyacakları, nasıl tanımlanacaklarını hala
yanıtını aranan en önemli soruların başında gelmektedir. Bu soruların
yanıtının bulunması nöral kök hücrelerin patolojik ve psikolojik ortamlarda
işlevlerini anlayarak insanlardaki nörodejeneratif hastalıklar için yetersiz
kalan terapiler geliştirecek, Alzhemimer Hastalığı, Huntington Hastalığı,
Parkinson Hastalığı, multiple skleroz, felç, beyin tümörleri ve birçok
dejeneratif hastalığın etkilerini en aza indirgemeyi sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
1. Rakic
P.
Limits
of
neurogenesis
in
primates.
Science
1985;227(4690):1054–1056.
2. Rakic P.DNA synthesis and cell division in the adult primate brain.Ann N Y
Acad Sci 1985;457:193–211.
3. Dengke K. Ma., Michael A. Bonaguidi., Guo-li Ming., and Hongjun Song.
Adult neural stem cells in the mammalian central nervous system. Cell
Res. 2009 June ; 19(6): 672–682. doi:10.1038/cr.2009.56.
4. Adult Neurogenesis and Neural Stem Cells of the Central Nervous System
in Mammals. Journal of Neuroscience Research. 2002; 69:745–749.
5. Guo-li Ming,Hongjun Song.Adult Neurogenesis in the Mammalian Brain:
Significant Answers and Significant Que stions. Neuron .2011; 70, May
26, 687-702.
6. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor 35 years later. Science,1985;
235:1154-1162.
7. Greene LA, Kaplan DR Early events in neurotropin signaling via Trk and P
75 receptors. Curr Opin Neurobiol. 1995; 5:579-587.
8. Gönül A.S., Akdeniz F.Depresyon, Nöroplastisite, Nörogenesis veNörotrofik
Faktörler. Klinik Psikiyatri 2002;Ek 4:51-56.
9. Marsden W.N..Synaptic plasticity in depression: Molecular, cellular and
functional correlates. Molecular, cellular and functional correlates, Progress
in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry (2012),
http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2012.12.012.
10.Deng W., Aimone James B., Gage Fred H. New neurons and new
memories: how does adult hippocampal neurogenesis affect learning and
memory?
Nat
Rev
Neurosci.
2010
May;
11(5):
339–350.
doi:10.1038/nrn2822.
11.Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH. Distinct
morphological stages of dentate granule neuron maturation in the adult
mouse hippocampus. J. Neurosci 2006;26:3–11.
12.Snyder JS, et al. Adult-born hippocampal neurons are more numerous,
faster maturing, and more involved in behavior in rats than in mice. J.
Neurosci 2009;29:14484–14495.
13.Esposito MS, et al. Neuronal differentiation in the adult hippocampus
recapitulates embryonic development. J. Neurosci 2005;25:10074–10086.
[PubMed: 16267214] The first systematic characterization of the process
of adult hippocampal neurogenesis regarding the morphological and
physiological maturation of adult-born DGCs.
14.Ge S, et al. GABA regulates synaptic integration of newly generated
neurons in the adult brain. Nature 2006;439:589–593.
15.Altman J, Das GD. Post-natal origin of microneurones in the rat brain.
Nature 1965;207:953–956.
16.H van Prag., Kempermann G, Gage FH. Running increases cell proliferation
and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nature Neurosci
1999;2:266–270.
17.Parent JM, et al. Dentate granule cell neurogenesis is increased by
seizures and contributes to aberrant network reorganization in the adult
rat hippocampus. J. Neurosci 1997;17:3727–3738.
18.Virginia B. Penhune. Sensitive periods in human development: Evidence
from musical training. C o r t e x 4 7 ( 2 0 1 1 ) 1 1 2 6 e1 1 3 7
19. Rossi, D.J., Jamieson, C.H., and Weissman, I.L. Stems cells and the
pathways to aging and cancer. Cell.2008; 132, 681–696.
20.Coskun, V., Wu, H., Blanchi, B., Tsao, S., Kim, K., Zhao, J., Biancotti, J.C.,
Hutnick, L., Krueger, R.C., Jr., Fan, G., et al. CD133+ neural stem cells in
the ependyma of mammalian postnatal forebrain. Proc. Natl. Acad. Sci.
2008; USA 105, 1026–1031.
21.Drapeau, E., Montaron, M.F., Aguerre, S., and Abrous, D.N.
Learninginduced survival of new neurons depends on the cognitive status
of aged rats. J. Neurosci. 2007; 27, 6037–6044.
22.Mouret, A., Gheusi, G., Gabellec, M.M., de Chaumont, F., Olivo-Marin, J.C.,
and Lledo, P.M. Learning and survival of newly generated neurons: When
time matters. J. Neurosci. 2008; 28, 11511–11516..
23.Cognitive Rehabilitation Changes Memory-Related Brain Activity in People
With Alzheimer Disease Jorien van Paasschen, Linda Clare, Kenneth S. L.
Yuen, Robert T. Woods, Suzannah J. Evans, Caroline H. Parkinson, Michael
D. Rugg, and David E. J. Linden. Neurorehabilitation and Neural Repair.
DOI: 10.1177/1545968312471902.2013).
24.Aizawa K, Ageyama N, Yokoyama C, Hisatsune T. Age-dependent
alteration in hippocampal neurogenesis correlates with learning
performance of macaque monkeys. Exp Anim. 2009 Jul;58(4):403-7.