Nisan - Türk Kardiyoloji Derneği

Kardiy
Türk
Derne¤i
oji
ol
L‹P‹D
ÇALIfiMA
GRUBU
Bal›k ya¤› ve
kardiyovasküler hastal›klar
Doç. Dr. Nefle Çam
Siyami Ersek Gö¤üs Kalp
Damar Cerrahisi Merkezi
1970’li y›llarda Grönland
Eskimolar›’nda yap›lan
epidemiyolojik çal›flmalarda tüm
ölümlerin ancak %3.5’ini iskemik kalp
hastal›klar›n›n oluflturdu¤u görülmüfltür.
Oysa bat›l› toplumlarda iskemik kalp
hastal›¤›na ba¤l› ölümler yaklafl›k 10 kat
fazlad›r.1 Eskimo’lar›n diyeti bol miktarda
bal›k ve di¤er deniz ürünlerini içermektedir.
Bunlar da omega-3 (ω-3) ya¤ asitleri
(eikozapentanoik asit ve dokozahegzanoik
asit) olarak bilinen çoklu doymam›fl ya¤
asitlerinin özel bir s›n›f›ndan son derece
zengindir.
Bu gözlemler, geçti¤imiz 30 y›l boyunca omega3 ya¤ asitlerinin insan metabolizma ve sa¤l›¤›na
olan etkilerini araflt›ran 4500’den fazla çal›flman›n
yap›lmas›na yol açm›flt›r.
Bal›k Ya¤› ve Lipoproteinler
Bal›k ya¤› kullan›m›n›n en belirgin lipid düflürücü
etkisi, trigliserid ve VLDL düzeylerindeki anlaml› ve
h›zl› düflüfltür. Bal›k ya¤› kullan›m› hem açl›k trigliserid
düzeylerini %30-40 azaltmakta hem de postprandiyal
trigliserid art›fl›n› engellemektedir.2-4 Bu sonuç, 2
haftadan daha uzun bir süre günde 5 g bal›k ya¤›
kullan›m› ile sa¤lanabilmektedir.5 Doz yan›t iliflkisi
oldu¤una dair veriler vard›r.6 Trigliserid düzeylerindeki
düflme hipertrigliseridemisi olanlarda çok daha
belirgindir. Omega-3 ya¤ asitleri serum trigliserid
konsantrasyonunu endojen VLDL yap›m›n› azaltarak
düflürmektedir. Bu postprandiyal lipemik yan›ttaki
azalmay› da aç›klamaktad›r.7
Bal›k ya¤› kullan›m› ile trigliserid düzeylerinde anlaml›
düflme sa¤lan›rken LDL kolesterolde %9-15 oran›nda
yükselme olmakta, HDL kolesterol düzeyinde ise
anlaml› bir de¤ifliklik oluflmamaktad›r. 8 , 9 LDL
kolesteroldeki art›fl›n mekanizmas› bilinmemektedir.
Bu art›fl›n LDL kolesterol katabolizmas›n›n azalmas›na
ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Bu durum ciddi
hipertrigliseridemisi olanlarda önemli bir problem
oluflturmamaktad›r; çünkü bu hastalarda s›kl›kla LDL
kolesterol düzeyleri oldukça düflüktür. Ancak LDL
kolesteroldeki art›fl›n hastay› hedef LDL kolesterol
düzeylerinden uzaklaflt›rd›¤› durumlarda problem
olabilir.
Bal›k Ya¤› ve Koroner Arter Hastal›¤›
Bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi
aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran çok say›daki epidemiyolojik
çal›flmalar›n meta analizi, düflük riskli popülasyonlarda
bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi
aras›nda iliflki bulunmad›¤›n›, ancak yüksek riskli
popülasyonlarda 40-60 g/gün bal›k tüketiminin
(özellikle somon, uskumru gibi so¤uk su bal›klar›)
koroner kalp hastal›¤› mortalitesinde anlaml› azalma
sa¤lad›¤›n› göstermifltir.10
Ancak epidemiyolojik verilerdeki k›s›tlamalar nedeni
ile bal›k ya¤›n›n aterosklerotik süreçteki yerini
de¤erlendirmek amac› ile çeflitli hayvan modelleri
kullan›lm›fl ve bu çal›flmalarda omega-3 ya¤ asitlerinin
diyete eklenmesi ile aterosklerotik süreçte yavafllama
gözlenmifltir.11-13
Klinik çal›flmalarda ise bal›k ya¤› kullan›m›n›n koroner
arter hastal›¤›ndan primer korunmada ikna edici bir
rolü saptanamam›flt›r.
Bal›ktan zengin diyetin koroner arter hastal›¤›n›n
sekonder korunmas›ndaki rolünü araflt›ran en büyük,
prospektif klinik çal›flma “Diet and Reinfarction Trial”
(DART)’d›r.14 Bu çal›flmada akut miyokard infarktüsü
sonras› bal›k yemeye teflvik edilen erkeklerde 2 y›lda
tüm nedenlere ba¤l› mortalitede %29 azalma
saptanm›flt›r, mortalitedeki azalman›n esas olarak
iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› mortalitede oldu¤u
görülmüfltür. “Indian Experiment of Infarct Survival”da
ise akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k ya¤›
sa¤lad›¤›n› göstermifltir.10
1970’li y›llarda Grönland Eskimolar›’nda yap›lan
epidemiyolojik çal›flmalarda tüm ölümlerin ancak
%3.5’ini iskemik kalp hastal›klar›n›n oluflturdu¤u
görülmüfltür. Oysa bat›l› toplumlarda iskemik kalp
hastal›¤›na ba¤l› ölümler yaklafl›k 10 kat fazlad›r.1
Eskimo’lar›n diyeti bol miktarda bal›k ve di¤er deniz
ürünlerini içermektedir. Bunlar da omega-3 (ω-3) ya¤
asitleri (eikozapentanoik asit ve dokozahegzanoik
asit) olarak bilinen çoklu doymam›fl ya¤ asitlerinin
özel bir s›n›f›ndan son derece zengindir.
Ancak epidemiyolojik verilerdeki k›s›tlamalar nedeni
ile bal›k ya¤›n›n aterosklerotik süreçteki yerini
de¤erlendirmek amac› ile çeflitli hayvan modelleri
kullan›lm›fl ve bu çal›flmalarda omega-3 ya¤ asitlerinin
diyete eklenmesi ile aterosklerotik süreçte yavafllama
gözlenmifltir.11-13
Klinik çal›flmalarda ise bal›k ya¤› kullan›m›n›n koroner
arter hastal›¤›ndan primer korunmada ikna edici bir
rolü saptanamam›flt›r.
Bu gözlemler, geçti¤imiz 30 y›l boyunca omega-3
ya¤ asitlerinin insan metabolizma ve sa¤l›¤›na olan
etkilerini araflt›ran 4500’den fazla çal›flman›n
yap›lmas›na yol açm›flt›r.
Bal›ktan zengin diyetin koroner arter hastal›¤›n›n
sekonder korunmas›ndaki rolünü araflt›ran en büyük,
prospektif klinik çal›flma “Diet and Reinfarction Trial”
(DART)’d›r.14 Bu çal›flmada akut miyokard infarktüsü
sonras› bal›k yemeye teflvik edilen erkeklerde 2 y›lda
tüm nedenlere ba¤l› mortalitede %29 azalma
saptanm›flt›r, mortalitedeki azalman›n esas olarak
iskemik kalp hastal›¤›na ba¤l› mortalitede oldu¤u
görülmüfltür. “Indian Experiment of Infarct Survival”da
ise akut miyokard infarktüsü sonras› bal›k ya¤›
kullananlarda kardiyak ölüm s›kl›¤›nda azalman›n
yan›s›ra kardiyak aritmi, sol ventrikül dilatasyonu ve
angina pektoris s›kl›¤›nda da anlaml› azalma
saptanm›flt›r.15 GISSI çal›flmas›nda da akut miyokard
infarktüsü sonras› omega-3 ya¤ asitlerinden zengin
besinlerle uzun süreli beslenmenin ölüm, non-fatal
miyokard infarktüsü ve non-fatal inme riskini
azaltabilece¤i görülmüfltür.16
Bal›k Ya¤› ve Lipoproteinler
Bal›k ya¤› kullan›m›n›n en belirgin lipid düflürücü
etkisi, trigliserid ve VLDL düzeylerindeki anlaml› ve
h›zl› düflüfltür. Bal›k ya¤› kullan›m› hem açl›k trigliserid
düzeylerini %30-40 azaltmakta hem de postprandiyal
trigliserid art›fl›n› engellemektedir.2-4 Bu sonuç, 2
haftadan daha uzun bir süre günde 5 g bal›k ya¤›
kullan›m› ile sa¤lanabilmektedir.5 Doz yan›t iliflkisi
oldu¤una dair veriler vard›r.6 Trigliserid düzeylerindeki
düflme hipertrigliseridemisi olanlarda çok daha
belirgindir. Omega-3 ya¤ asitleri serum trigliserid
konsantrasyonunu endojen VLDL yap›m›n› azaltarak
düflürmektedir. Bu postprandiyal lipemik yan›ttaki
azalmay› da aç›klamaktad›r.7
Bal›k ya¤› kullan›m›n›n PTCA sonras› restenoz üzerine
anlaml› olumlu etkisi saptanmam›flt›r.17,18 Aorto-koroner
safen by-pass greftlerinde oklüzyon s›kl›¤› üzerine
bal›k ya¤›n›n etkisini araflt›ran çal›flmalar çeliflkili
sonuçlar vermifltir.19,20
Bal›k ya¤› kullan›m› ile trigliserid düzeylerinde anlaml›
düflme sa¤lan›rken LDL kolesterolde %9-15 oran›nda
yükselme olmakta, HDL kolesterol düzeyinde ise
anlaml› bir de¤ifliklik oluflmamaktad›r. 8 , 9 LDL
kolesteroldeki art›fl›n mekanizmas› bilinmemektedir.
Bu art›fl›n LDL kolesterol katabolizmas›n›n azalmas›na
ba¤l› olabilece¤i düflünülmektedir. Bu durum ciddi
hipertrigliseridemisi olanlarda önemli bir problem
oluflturmamaktad›r; çünkü bu hastalarda s›kl›kla LDL
kolesterol düzeyleri oldukça düflüktür. Ancak LDL
kolesteroldeki art›fl›n hastay› hedef LDL kolesterol
düzeylerinden uzaklaflt›rd›¤› durumlarda problem
olabilir.
Koroner aterosklerozdan primer ve sekonder
korunmada bal›k ya¤›n›n rolünü kesin belirleyebilmek
için daha büyük klinik çal›flmalara gereksinim vard›r.
Ani Ölüm Üzerine Etkisi
DART çal›flmas›nda bal›k ya¤›n›n ani ölümü
azaltabilece¤i yönünde veriler elde edilmifltir.
Çal›flmada ani ölümlerde görülen çarp›c› azalma bal›k
ya¤›n›n aterosklerozdan ziyade tromboz veya aritmik
ölüm üzerine etki edebilece¤ini düflündürmüfltür.21
“GISSI Prevention Study”de ise günde 850 mg omega3 ya¤ asidi alanlarda ani ölüm riskinde %45 tüm
nedenlere ba¤l› mortalitede %20 azalma gözlenmifltir.16
Bal›k Ya¤› ve Koroner Arter Hastal›¤›
Bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi
aras›ndaki iliflkiyi araflt›ran çok say›daki epidemiyolojik
çal›flmalar›n meta analizi, düflük riskli popülasyonlarda
bal›k tüketimi ile koroner kalp hastal›¤› mortalitesi
aras›nda iliflki bulunmad›¤›n›, ancak yüksek riskli
popülasyonlarda 40-60 g/gün bal›k tüketiminin
(özellikle somon, uskumru gibi so¤uk su bal›klar›)
koroner kalp hastal›¤› mortalitesinde anlaml› azalma
Yap›lan araflt›rmalar miyokardiyal iskemi varl›¤›nda
omega-3 ya¤ asitlerinin ventriküler fibrilasyona
duyarl›l›¤› azaltmada önemli rol oynad›¤›n›
1
göstermektedir.22 Ayr›ca s›k ventriküler erken at›mlar›
(VEA) olan hastalarda bal›k ya¤› kullan›m› ile ve
VEA’lar›n anlaml› oranda süprese edilebildi¤i
gözlenmifltir.23
gözlenmemektedir.24,25 Oysa Eskimo’larda kanama
(apopleksi-burun kanamas›) s›k görülen bir durumdur.
Eskimo’larla k›yasland›¤›nda klinik olarak kanama
görülmemesi muhtemelen diyetteki di¤er faktörlere
ba¤l›d›r. Çünkü genel olarak bal›k ya¤› standart “bat›
tipi” diyete eklenmektedir. Oysa Eskimo
popülasyonunda bal›k diyetin ana unsurunu
oluflturmaktad›r.
Tüm bu bulgular omega-3 ya¤ asitlerinin aritmojenez
yönünden direkt kardiyak etkileri olabilece¤ini
düflündürmektedir. Mevcut veriler umut vericidir.
Ancak bal›k ya¤›n›n ani kardiyak ölümü önlemedeki
potansiyel rolünü kesinlefltirmek için daha fazla
çal›flmaya gereksinim vard›r.
Laboratuvar koflullar›nda omega-3 ya¤ asitleri çeflitli
stimuluslara ba¤l› oluflan trombosit agregasyonunda
azalma sa¤lamaktad›r. Nitekim, diyetteki omega-3
ya¤ asitlerinden zengin toplumlarda ADP arac›l›¤›yla
stimüle edilen trombosit agregasyonu bozuk
bulunmufltur.25,26
Koagülasyona Etkisi
Uzun süre bal›k ya¤› kullananlarda kanama zaman›
%30-40 uzamaktad›r. Ancak kanama zaman›n›n
uzamas›na ra¤men protrombin zaman› ve aPTT normal
s›n›rlarda bulunmakta ve klinik olarak kanama e¤ilimi
Bal›k ya¤› kullan›m›n›n EDRF sal›n›m›n› art›rd›¤›,27
Kaynaklar 1. Dyerberg J, Bang Ho: A hypothesis on the development of acute myocardial infarction in Greenlanders. Scand J Clin Lab
Invest 42 (suppl 161): 7-13, 1982. 2. Harris WS, Conner WE: The effects of salmon oil upon plasma lipids, lipoproteins and triglyseride
clearence. Trans Assoc Am Physicians 43:148-155, 1980. 3. Harris WS, Conner WE, Alam N, et al: Reduction of postprandial triglyceridemia
in humans by dietary n-3 fatty acids. J Lipid Res 29:1451-1460, 1988. 4. Weintraub MS, Zechner R, Brown A, et al: Dietary polyunsaturated
of the n-3 and n-6 series reduce postprandial lipoprotein levels. J Clin Invest 82:1884-1893, 1988. 5. Harris WS: n-3 fatty acids and serum
lipoproteins: human studies. Am J Clin Nutrition 65:1645-1654, 1997. 6. de Deckere EA, Korver O, Verschuren PM, Katan MB: Heath
aspects of fish and n-3 polyunsaturated fatty acids from plant and marine origin. Eur J Clin Nutrition 52:749-753, 1998. 7. Roche HM,
Gibney MJ: Long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and triacylglycerol metabolism in the postprandial state. Lipids 34:259-265, 1999.
8. Wilt TS, Lofgren RP, Nickol KL, et al: Fish oil supplementation does not lower plasma cholesterol in man with hypercholesterolemia.
Ann Intern Med 111:900-905, 1989. 9. Harris WS, Dujavne CA, Zucker M, et al: Effects of low saturated fat, low cholesterol fish oil
supplement in hypertriglyceridemic patients. Ann Intern Med 109:465-470, 1988. 10. Marckmann P, Gronbaek M: Fish consumption and
coronary heart disease mortality. A systemic review of prospective cohort studies. Eur J Clin Nutr 53 (8):585-90, 1999. 11. Hollander
W, Hong S, Kirkpatrick BJ, et al: Differantial effects of fish oil supplements in atherosclerosis (abstr). Circulation 76 (suppl IV):313, 1987.
12. Kim DN, Ho H-T, Lawrence DA, et al: Modification of lipoprotein patterns and retardation of atherogenesis by fish oil supplement
to a hyperlipidemic diet for swine. Atherosclerosis 76:35-54, 1989. 13. Parks JS, Kaduck-Sawyer J, Bullock BC, et al: Effect of dietary
fish oil on coronary artery and aortic atherosclerosis in African green monkeys. Arteriosclerosis 10:1102-112, 1990. 14. Burr ML, Fehily
AM, Gilbert JF, et al: Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: Diet and reinfarction trial
(DART). Lancet 2:757-761, 1989. 15. Singh RB, Niaz MA, Sharma JP, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of fish
oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction: the Indian experiment of infarct survival-4 Cardiovasc Drugs
Ther 11 (3):485-91, 1997. 16. Stone NJ: The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell'I Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial
on fish oil and vitamin supplementation in myocardial infarction survivors. Curr Cardiol Rep 2(5):445-51, 2000. 17. Leaj A, Jorgensen
MB, Jacobs AK, et al: Do fish oils prevent restenosis after coronary angioplasty? Circulation 90:2248-2257, 1994. 18. Cairns JA, Gill J,
Morton B, et al: Fish oils and low-molecular-weight heparin for the reduction of restenosis after percutaneous transluminal coronary
angioplasty. The EMPAR study. Circulation 94(7):1553-60, 1996. 19. Roy L, Meyer F, Gingras S, et al: A double-blind randomized placebo
controlled study comparing the efficacy of fish oil and low dose aspirin to prevent coronary saphenous vein graft obstruction after CABG
(abstr). Circulation 84 (suppl II):285, 1991. 20. von Schacky C: n-3 fatty acids and the prevention of coronary atherosclerosis. Am J Clin
Nutr 71(1 Suppl):224S-7S, 2000. 21. Kasim SE: Dietary marine fish oils and insulin action in type 2 diabetes. Ann NY Acad Sci 683:250257, 1993. 22. Bilman GE, Hollag H, Leaf A: Prevention of ischemia-induced ventricular fibrillation by omega 3 fatty acids. Proc Natl Acad
Soc USA 91:4427-4430, 1994. 23. Sellmayer A, Witzgall H, Lorenz RL, et al: Effect of dietary fish oil on ventricular premature complexes.
Am J Cardiol 76:974-977, 1995. 24. Sanders TAB, Vickers M, Haines AP: Effect on blood lipids and haemostasis of a supplement of cod
liver oil, rich in eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in healty young men. Clin Sci 61:317-324, 1981. 25. Goodnight SH, Harris
WS, Conner WE: The effects of dietary n-3 fatty acids on platelet composition and function in man: A prospective, controlled study. Blood
58:880-885, 1981. 26. Hiral A, Hamazaki T, Terano T, et al: Eicosapolyenoic acid and platelet function in Japanese. Lancet 2:1132-1133,
1980. 27. Boulanger C, Schini VB, Hendrickson H, et al: Chronic exposure of cultured endothelial cells to eicosapentaenoic acid potentiates
the release of endothelium-derived relaxing factor. Br J Pharmacol 99:176-180, 1990. 28. Shahar E, Folsom Ari Wu KK, et al: Associations
of fish intake and dietary n-3 polyunsaturated fatty acids with a hypocoagulable profile: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)
Study. Arterioscler Thromb 13:1205-1212, 1993. 29. Barcelli U, Glas P, Pollak VE. Enhancing effect of dietary supplementation with
omega-3 fatty acids on plasma fibrinolysis in normal subjects. Thromb Res 39:307-312, 1985. 30. American Diabetes Association: Nutrition
recommendations and principles for people with diabetes mellitus. Diabetes Care 23:43-46, 2000. 31. Mc Veigh GE, Brennan GM, Cohn
JN, et al. Fish oil improves arterial compliance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arterioscler Thromb 14:1425-1429, 1994.
32. Ness AR, Whittey E, Burr ML, et al: The long-term effect of advice to eat more fish on blood pressure in men with coronary disease:
results from the diet and reinfarction trial. J Hum Hypertens 13(11):729-33, 1999. 33. Shekelle RB, Missel LV, Paul O, et al: Fish consumption
and mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 313:820, 1995. 34. American Heart Association, AHA Dietary Guidelines Revison
2000: A statement for healthcare professionals from nutrition committee of the AHA. Circulation 102:2296-2311, 2000.
2
LDL subgruplar› ve ateroskleroz
Doç. Dr. Muzaffer De¤ertekin
Kofluyolu Kalp ve Araflt›rma Hastanesi
Ateroskleroz oluflumunda bilinen risk faktörleri içinde
düflük yo¤unluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyesi
en önemli faktör olarak kabul edilmektedir. Yüksek
LDL kolesterol seviyesinin aterosklerozu bafllatt›¤›
veya aterosklerozun herhangi bir evresinde daha da
ilerlemesine neden oldu¤u bilinmektedir. LDL’nin
azalt›lmas›na yönelik çal›flmalarda, ilerlemifl
ateroskleroza ra¤men uygulanacak tedavi ile oldukça
yararl› sonuçlar elde edilmifl olmas› bu durumu
desteklemektedir.1,2 LDL’nin aterojenik lipoprotein
olarak etki mekanizmas›, LDL partiküllerinin aterojenik
modifikasyonu ile ilgilidir. LDL partiküllerinin
oksidasyonu, agregasyonu, glikasyonu ve enzimatik
olarak indirgenmesi ile oluflan mekanizmalar
aterosklerotik potansiyel kazanmas›nda etkili
olmaktad›r.
Lipoproteinlerin farkl› tiplerinin aterojenite üzerine
etkileri yan›nda LDL’nin heterojen bir yap›ya sahip
olmas› ve de¤iflik boyutta partiküller içermesine ba¤l›
de¤ifliklikler de önem kazanmaktad›r. ‹lk
tan›mlamalarda, LDL partikül boyutlar› genifl bir aral›kta
de¤ifliyorsa “polidisperse”, dar bir aral›kta de¤ifliyorsa
“monodisperse” olarak LDL subgruplar› s›n›fland›r›ld›.
Daha sonra LDL gösterdi¤i bu farkl›l›klara göre
“subgrup A ve B” (patern A ve B) olarak ayr›ld›.
Subgrup A, büyük partiküllü monodisperse LDL’ye
karfl›l›k gelirken, subgrup B, küçük partiküllü
polidisperse LDL’ye karfl›l›k gelmektedir. Bunlar›n
yan›nda baz› LDL gruplar›n›n partikül büyüklüklerinin
kesin olarak ayr›lamamas› ve uygulanan testlerde
LDL’nin multipl pik göstermesi intermediate grup veya
subgrup “I” olarak 3. bir grup fleklinde tan›mlanmas›na
neden olmufltur. Günümüzde LDL 3 subgrup alt›nda
A, B ve I olarak incelenmektedir.7
LDL kolesterole yönelik tedavi üzerinde
yo¤unlafl›l›rken, LDL kolesterol konsantrasyonunun
tam olarak LDL partiküllerinin say›s›n› yans›tmad›¤›
bilinmelidir. LDL partikülü say›s›, LDL-apolipoprotein
B seviyesi ile belirlenmektedir ve her LDL partikülü
için bir Apo-B molekülü oldu¤undan, Apo-B seviyesi
LDL partikül say›s›n› göstermektedir. Buradan
hareketle, kolesterolün Apo-B’ye oran›n›n kifliden
kifliye de¤ifliklik gösterdi¤i düflünülürse, serum LDL
kolesterol seviyesinin LDL partikül say›s›n›
gösteremeyece¤i anlafl›lmaktad›r. Bunun yan›nda
hesaplanan LDL-K’nin %10-15’lik oran›n› IDL
oluflturmaktad›r. 3 LDL+IDL bütün aterojenik
lipoproteinleri oluflturmamaktad›r, total Apo-B seviyesi,
LDL+IDL+VLDL’nin toplam say›s›n› vermektedir ve
VLDL’nin de etkisi dikkate al›nmal›d›r. Bu grubu
oluflturan kolesterol, non-HDL kolesterol olarak
tan›mlanabilmektedir ve tüm Apo-B içeren
lipoproteinleri oluflturmaktad›r. Baz› araflt›rmac›lar
LDL kolesterol yerine non-HDL kolesterol
(LDL+IDL+VLDL) grubunu birlikte “aterojenik
kolesterol” olarak tan›mlaman›n do¤ru olaca¤›n› ileri
sürmektedirler; ancak bu durumda bütün Apo-B
içeren lipoproteinlerin aterojenitelerinin benzer
olmad›¤› sorunu vard›r.4,5
Subgruplar›n Laboratuvar Ayr›m Yöntemleri
LDL subgruplar›n›n ayr›m›nda Analitik Ultrasantrifüj
(ANUC) ve Gradient Jel Elektroforez (GGE) yöntemleri
a¤›rl›kla kullan›lmaktad›r. ANUC yöntemi çok pahal›
ve zaman al›c› oldu¤undan daha çok GGE tercih
edilmektedir. GGE’de LDL’nin yo¤unluk ve boyutlar›na
göre art›fl gösterdi¤i alanlar 7 bölgeye ayr›larak
de¤erlendirilmektedir. Bu alanlar içinde yo¤unluk
gösterdi¤i ve pik yapt›¤› bölge a¤›rl›kl› olarak grafikte
4-5. bölgelerde ise ve yo¤unlu¤u düflükse bu LDL
subgrup B olarak tan›mlanmaktad›r. Benzer flekilde
di¤er subgruplar da grafikte gösterdikleri da¤›l›mlar›na
karfl›l›k gelen LDL boyut ve yo¤unluklar›na göre
ayr›lmaktad›r.7-9
LDL Subgruplar›n›n Klinik Önemi
Yap›lan bir çok retrospektif ve prospektif çal›flmada
yüksek miktarda küçük yo¤un LDL partikülleri
(subgrup B) olanlarda KAH oluflma riskinin daha fazla
oldu¤u gösterilmifltir.10-12 Küçük LDL partiküllerinin
artm›fl olmas›n›n saptanmas› LDL kolesterol seviyesinin
vermifl oldu¤u bilgiden daha de¤erlidir. LDL
kolesterole yönelik tedavilerde önemli baflar›lar elde
edilmesi yan›nda KAH yak›nmas› olmayan ve LDL
seviyesi de normal bulunan insanlar›n %50’sinde
yap›lan tomografik incelemelerde KAH bulgular›
saptanmas› da önemli bir durumu ortaya koymaktad›r.6
KAH görülmesi artan LDL seviyesinden daha fazla
olarak artm›fl küçük LDL partikülleri ile iliflkili
bulunmufltur. Bununla beraber Quebec çal›flmas›nda,
LDL subgrup B’nin neden oldu¤u aterojenitenin ApoB’nin tek bafl›na oluflturabilece¤i art›fltan çok daha
fazla oldu¤u görülmüfltür. Neden çok aç›k de¤ildir
Aterojenite üzerine devam eden çal›flmalar›n yan›s›ra,
lipoproteinlerin yap›s›ndaki heterojen özellikler dikkate
al›narak yap›lan de¤erlendirmeler bu konuya yeni
boyut kazand›rmaktad›r. Prospektif çal›flmalarla, LDL
partikül boyutlar›n›n gelecekteki kardiyovasküler
olaylar için ba¤›ms›z bir risk faktörü olabilece¤i de
gösterildikten sonra lipoprotein heterojenitesinin önemi
giderek artm›flt›r.6,7
3
ancak küçük LDL partiküllerinin arter duvar›na çok
çabuk geçtikleri ve oluflacak aterojenik modifikasyona
daha çok e¤ilim gösterdikleri düflünülmektedir.13
faktörleri artt›kça LDL subgrup B görülme prevalans›n›n
da beraberinde art›yor olmas› dikkate al›n›rsa bu
durumda gerçek nedenleri ve bunlar›n kesin etki
mekanizmas›n› aç›klamak çok kolay olmamaktad›r.13,15
LDL subgrup B’nin tek bafl›na aterosklerozu 2 kat
daha fazla art›rd›¤› ve yap›lan tedavide subgrup B
LDL’de azalma gösterilmesinin arteriyografik olarak
olumlu sonuç elde edilmesinde önemli bir prediktör
oldu¤u gösterilmifltir.14
Tedavi
LDL subgruplar›na göre tedavi düzenlenmesi
konusunda kesinleflmifl ve bu durumu direkt dikkate
alan genifl çal›flmalar yoktur. Bu nedenle tedavi
yaklafl›m› da kesin s›n›rlarla belirlenememifltir. Genel
etkiler Tablo1’de özetlenmifltir.
LDL subgrup B’nin genellikle artm›fl trigliserid ve
azalm›fl HDL, Apo-B konfigürasyon de¤iflikli¤i
nedeniyle LDL reseptör afinitesinde azalma ve insülin
rezistans sendromu ile birlikte görülmektedir. Bu
durum “aterojenik lipoprotein fenotipi” veya “aterojenik
dislipidemi” olarak tan›mlanmaktad›r. Subgrup B
fenotipi gösterenlerde insülin rezistans› subgrup
A’l›lardan fazlad›r ve bu yüksek oran yafl, cinsiyet,
obezite dikkate al›narak yap›lan karfl›laflt›rmalarda da
korunmaktad›r.15 Özellikle insülin rezistans› ile LDL
subgrup B birlikte görülmektedir ancak LDL partikülleri
ile insülinemi seviyesi aras›nda direkt bir iliflki de
gösterilememifltir.16 Japonya’da yap›lan bir çal›flmada
da küçük yo¤un LDL’ye sahip olanlarda (subgrup B)
diyabet varl›¤›ndan ba¤›ms›z olarak daha fazla KAH
görüldü¤ü bildirilmektedir.17
• Yaflam fiekli De¤iflikli¤i
Lipid k›s›tlay›c› diyetle çok düflük ya¤ içeren diyet
uygulan›p enerji gereksinimi basit karbonhidratlardan
karfl›lanan hastalar›n total LDL kolesterol ve Apo B
seviyelerinde önemli düflüfller meydana gelmifltir.
Buna karfl›n LDL subgrup A özelli¤i gösterenlerin
%40’›nda subgrup B paternine dönüfl izlenmifltir. LDL
subgrup A özelli¤i gösteren ve uygulanan diyet ile
ayn› subgrup özelli¤ini devam ettirenlerde lipoprotein
ölçümlerinde anlaml› de¤ifliklikler saptanmam›flt›r.
Subgrup A’dan B’ye dönüflenlerde küçük yo¤un
LDL’de art›fl ve HDL’de önemli azalmalar saptanm›flt›r.
Bu durum LDL subgrup fenotiplerinin agresif diyet
(kalorinin %10’undan az› ya¤) tedavisine yan›tlar›n›n
kifliye ba¤l› olarak farkl›l›k gösterdi¤ini ortaya
koymaktad›r. Ailesinde subgrup B özelli¤i bulunan
çocuklarda yap›lan agresif diyet uygulamas›nda da
benzer sonuçlar elde edilmifltir.17,22,23
Aileler incelendi¤inde ise spesifik bir gen geçifli
saptanamam›flt›r ancak kromozom 19, 16, 11 ve 6 ile
ilgili geçifllerin olabilece¤i düflünülmektedir.18-20 Ancak
ikizlerle yap›lan çal›flmada LDL partikül boyutlar› ile
ilgili olarak oldukça zay›f bulgular elde edilmifltir.21
Diyette agresif de¤ifliklik yap›lmadan düzenli egzersiz
ile kilo verilmesi veya santral obezitenin azalt›lmas›n›n
hem LDL hem de HDL subgruplar› üzerine olumlu
etkisi olmaktad›r. Bu uygulamada LDL partiküllerinin
çap›nda art›fl meydana gelmektedir ve oluflan minimal
art›fl bile aterojenitenin önemli miktarda azalmas›n›
sa¤lamaktad›r.9,12
Qebec ve di¤er çal›flmalarda LDL subgrup B’nin
etkileri gösterilmifl olmas›na ra¤men ateroskleroz ve
lipoprotein anormalli¤indeki kar›fl›k, birbiri içine geçmifl
etkileflmeleri aç›klamak kolay de¤ildir. Aterojenik
dislipidemi, farkl› KAH risk faktörleri ve çeflitli
lipoprotein bozukluklar›n›n birlikte bulundu¤u karmafl›k
bir iliflki ile karfl›m›za ç›kmaktad›r. Hastalarda
hipertansiyon, insülin rezistans› (NIDDM veya IDDM),
koagülasyon bozuklu¤u ve aterojenik dislipidemi
(s›n›rda yüksek LDL-K, yüksek TG, LDL subgrup B,
düflük HDL) bulunmaktad›r ve buna genellikle obezite,
fiziksel aktivite azl›¤›, yafl, genetik faktörler ve kolesterol
art›r›c› beslenme al›flkanl›¤› eklenmektedir. Kiflide risk
• Statinler
Statinlerin lipoprotein partiküllerinin total kitlesi üzerine
önemli azalt›c› etkileri vard›r. Ancak LDL subgruplar›
üzerine etkisi olmad›¤› birçok çal›flmada belirtilmesine
ra¤men yak›n zamanda Atorvastatin’in küçük yo¤un
LDL’yi azalt›c› etkilerinin oldu¤u bildirilmifltir. 24,25
• Nikotinik Asit
TEDAV‹ SEÇENEKLER‹N‹N LDL SUBGRUPLARI ÜZER‹NE ETK‹S‹
Çok Düflük
Ya¤l› Diyet
Egzersizle Vücut
Ya¤› Azaltma
Niasin
Fibrat
Statin
(
Küçük LDL
Subgrup A B
De¤iflimi Etkisi
4
B-Bloker
?)
Niasin’in trigliserid ve LDL kolesterolü anlaml› azalt›c›
etkisi, HDL kolesterolü art›r›c› etkisi mevcuttur.
Subgruplara göre incelendi¤inde Niasin subgrup
B’de A’dan çok daha anlaml› ve önemli miktarda
azalmaya neden olmaktad›r. Küçük LDL’de meydana
getirdi¤i azalman›n sadece total kolesterolde
oluflturdu¤u azalmayla aç›klanmas› güçtür, benzer
flekilde LDL subgrup da¤›l›m›ndaki de¤ifliklik de,
trigliserid ve HDL’de oluflturdu¤u de¤ifliklikle
aç›klanamamaktad›r.26
görülmüfltür. HRT’nin postmenopozal subgrup B
özellik gösteren kad›nlarda ek bir yaklafl›m olarak
faydal› olabilece¤i düflünülebilir.28
• B-Blokerler
Selektif veya non-selektif B-blokerlerin HDL kolesterolü
azaltt›¤› bunun yan›nda trigliseridlerde art›fla neden
oldu¤u bilinmektedir. Trigliseridde meydana gelen
art›fl›n LDL subgrup yap›s›n›n B tipine yönelme e¤ilimi
gösterdi¤i ileri sürülmektedir29 ancak bu konuda
yap›lm›fl genifl popülasyonlu çal›flmalar yoktur.
• Fibratlar
Bütün fibratlar olmamakla birlikte genellikle fibratlar›n
küçük LDL partiküllerini ve yükselmifl trigliseridi azalt›c›
etkileri vard›r. Bununla beraber HDL’de yükseltici etki
gösterebilirler. Gemfibrozil, subgrup B üzerine küçük
yo¤un LDL’yi azaltarak etki gösterirken, subgrup
A’daki kolesterol da¤›l›m›na etki etmezler. 2 7
SONUÇ
Koroner arter hastalar›n›n de¤erlendirilmesinde LDL
subgruplar›n›n da dikkate al›nmas›nda yarar vard›r.
KAH’›nda küçük yo¤un LDL’ye sahip olanlarda
arteriyografik progresyonun daha fliddetli oldu¤u
bilinmelidir. Tedavi yaklafl›m›nda Niasin ve
Gemfibrozil’in küçük LDL partiküllerini önemli miktarda
azaltt›¤› dikkate al›nmal›d›r. Özellikle fizik aktivite ve
düzenli egzersizin önemi hastalara mutlaka
vurgulanmal›d›r. Hastalar›n do¤ru tedavi seçenekleri
ile LDL subgrup B yap›lar›n›n subgrup A’ya
dönüflebildi¤i bilinmelidir.
• Hormon Replasman Tedavisi
HRT nedeniyle konjuge östrojen ve
medroksiprojesteron alan postmenopozal kad›nlarda
küçük ve genifl her iki LDL grubunda da önemli
azalmalar izlenmifltir. Subgruplara göre
incelendi¤inde, subgrup B paterni gösterenlerin
kolesterollerinde A’ya göre çok daha anlaml› azalmalar
Kaynaklar 1. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S) Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9. 2. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop
JH, Packard CJ Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary
Prevention Study Group. N Engl J Med 1995 Nov 16;333(20):1301-7 3. Grundy S M. Small LDL, Atherogenic Dyslipidemia and the
methabolic Syndrome Circulation 1997;95: 1-4. 4. Abate N, Vega GL, Grundy SM. Variability in cholesterol content and physical properties
of lipoproteins containing apolipoprotein B-100 . Atherosclerosis. 1993 ; 104: 159-171. 5. Vega GL, Grundy SM. Does measurement of
apolipoprotein B have a place in cholesterol management? Arteriosclerosis. 1990; 10: 668-671. 6. Superko HR Small Dense, Lowdensity Lipoprotein and Atherosclerosis Curr Atheroscler Rep 2000; 2:226-231. 7. Rainwater DL, Andres DW, Ford AL et al. Production
of Polyacrylamid Gradient Gels for the Electrophoretic Resolution of Lipoproteins. J Lipid Res 1992, 33: 1876-1881. 8. Griffin BA, Caslake
MJ, Yip B, Tait GW, Packard CJ, Shepard J. Rapid isolation f Low Dansity Lipoprotein (LDL) Subfractions from Plasma by Density Gradinet
Ultracentrifugations. Atherosclerosis 1990;83: 50-67. 9. Superko R. Lipid altering Drugs LDL/HDL Subclass Distribution: Match the
Treatment to the Disorder. ACC Curr J Review 2000;Vol 9: 18-24. 10. Austin MA, King MC, Vranizan KM, Krauss RM. Atherogenic
lipoprotein phenotype: a proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation. 1990; 82: 495-506. 11. Austin MA, Breslow
JL, Hennekens CH et al. Low density subclas patterns and risk of myocardial infarction. JAMA. 1988; 260: 1917-21. 12. Austin MA,
Hokanson JE, Brunzell JD. Characterization of low-density lipoprotein subclasses: Methodologic approaches and clinical relevance.
Curr Opin Lipidol 1994;5: 395-403. 13. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP Small, dense
low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec
Cardiovascular Study. Circulation 1997 Jan 7;95(1):69-75 14. Superko HR. What can we learn about dense LDL and lipoprotein particles
from clinical trials? Curr Opin Lipidol 1996; 7: 363-8. 15. Austin MA, Hokanson JE, Brunzell JD Characterization of low-density lipoprotein
subclasses: methodologic approaches and clinical relevance Curr Opin Lipidol 1994 Dec;5(6):395-403 16. Friedlander Y, Kidron M,
Caslake M, Lamb T, McConnell M, Bar-On H. Low density lipoprotein particle size and risk factors of insulin resistance syndrome..
Atherosclerosis 2000 Jan;148(1):141-9 17. Koba S, Hirano T, Shibata M et al. Remarkably high prevalence of small dense Low density
lipoprotein particles in Japanese men with coronary heart disease, irrespective of the presence of diabetes. JACC 2001 Supl(A); 1128173 :248-A. 18. Dreon MD, Fernstorm AH, Williams HA, Krauss R. Reduced LDL particle size in children consuming a very-low –fat diet
is related to parental LDL-subclass patterns Am J Nutr 2000; 71 : 1611-6. 19. Nishina PM, Johnson JP, Naggert JK, Krauss RM. Linkage
of atherogenic lipoprotein phenotype to the low density lipoprotein receptor locus on the short arm of chromosome 19. Proc Natl Acad
Sci U S A 1992;89:708–12. 20. Rotter JI, Bu X, Cantor R, et al. Multilocus genetic determinants of LDL particle size in coronary artery
disease families. Am J Hum Genet 1996;58:585-94. 21. Lamon-Fava S, Jimenez D, Christian JC, et al. The NHLBI Twin Study: heritability
of apolipoprotein A-I, B, and low density lipoprotein subclasses and concordance for lipoprotein(a). Atherosclerosis 1991;91:97-106 22.
Dreon MD, Fernstorm AH, Miller B, Krauss RM. Low density lipoprotein subclass patterns and lipoprotein response to a reduced fat diet
in men. FASEB J 1994; 8: 121-6. 23. Superko HR, Raul E, Davis V, Aron C. Atorvastatin and Subclass Distribution . JACC 2001 Supl(A);1128172 :248-A. 24. Williams PT, Krauss RM, Vranizan KM, Wood PD. Changes in lipoprotein subfractions during diet induced and exercise
induced weight loss moderately overweight men. Circulation 1990; 81: 1293-304. 25. Superko HR, Krauss RM, Diricco C. Effect of HMG
CoA reductase inhibitor (fluvastatin) on LDL peak particle diameter. Am J Cardiol 1997; 80: 78-81. 26. Superko HR, Krauss RM. Differential
effects of nicotinic acid in subjects with different LDL subclass patterns. Atherosclerosis 1992; 95: 69-76. 27. Franceschini G, Lovati MR,
Manzoni C et al. Effect of Gemfibrozil treatment in hypercholesterolemia on low density lipoprotein subclass distribution and LDL cell
interection. Atherosclerosis 1995;114: 61-71. 28. Superko HR, Blanche P, Holl L, Orr J, Shoenfield MJ, Krauss RM. Reduction of plasma
LDL and Apo B levels with combined estrogen +progestin therapy in post menopausal women is greater with women dense rather than
buoyant LDL. Circulation 1998; 98: 1-7. 29. Superko HR,Wood PD, Krauss RM. Effect of alpha and selective B blockade for hypertension
control on plasma lipoproteins, apoproteins, lipoprotein subclasses, and post-prandial lipemia. Am J Med 1989;86 Suppl 1B 26-31.
5
Plak stabilizasyonu ve regresyonu
Hayal mi-Gerçek mi?
Prof. Dr. Oktay Ergene
Yrd. Doç. Dr. A. Ozan K›nay
Fibröz
kapsül
Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›
Lümen
Günümüz modern dünyas›nda insan sa¤l›¤›n› tehdit
eden patolojilerin bafl›nda gelen ateroskleroz ile ilgili
bilgilerimiz h›zla artmakla birlikte olay›n patofizyolojisi
ve olas› tedavi yöntemleri ile ilgili bilgilerimiz halen
s›n›rl›d›r. Ancak gelinen seviye yak›n geçmifle göre
(1970'li y›llar) oldukça yüz güldürücüdür. Ad› geçen
dönemde, aterosklerotik lezyonlar›n geriye dönüflsüz,
sabit lezyonlar oldu¤una dair görüfller 1 flüphe
edilmeden kabul görmekte iken, sonraki y›llarda,
aterosklerozun regresyona u¤rat›labilir bir patolojik
süreç oldu¤u ortaya konmufltur. Aterom pla¤›n›n
regresyonuna ›fl›k tutan çal›flmalar›n öncüleri afla¤›da
ayr›nt›lar› ile de¤inilece¤i gibi "NHLBI Type II Coronary
Intervention Study 1984" ve "CLAS 1987"
çal›flmalar›d›r.2-4
Media
Koroner T›kay›c› Hastal›¤›n Regresyon ve
Stabilizasyonunda Yöntemler
Dolafl›mdaki monositler
Damar lümeni
Ateroma regresyon ve stabilizasyonun nas›l
sa¤lanaca¤› sorusunun klasik yan›t› hipolipidemik
tedavi yöntemleridir. Bu alanda 1980'li y›llarda
bafllayan çeflitli çal›flmalar vard›r. Ancak klasik
regresyon ve stabilizasyon format›n›n biraz d›fl›na
ç›karak ve koroner t›kay›c› hastal›¤›n günümüzde
sadece do¤al aterosklerozdan ibaret olmad›¤›n› da
hat›rda tutarak (neointimal proliferasyon ateromdan
farkl› bir antitedir) ilave birkaç yöntem de afla¤›da
ayr›nt›s›na girilmeden tart›fl›lacakt›r.
Endotel hücreleri
Köpük
hücresi
‹nternal
Eksternal
tümünün do¤al ateroskleroza atfedilmesi do¤ru
de¤ildir. Günümüz kardiyolo¤unun oldukça s›k
karfl›laflt›¤› klinik problemlerden biri de neointimal
proliferasyon kökenli t›kay›c› koroner arter hastal›¤›d›r.
Neointimal proliferasyon, bilindi¤i gibi balon
anjiyoplasti ve ilgili giriflimler sonras›nda orta vadede
aç›lan lezyonun yeniden daralmas› ile sonuçlanan
restenozun temel mekanizmalar›ndan biridir. Özellikle
stent restenozunun gelifliminde neointimal
proliferasyonun rolü çok ön plandad›r. Bu sebeple,
ateroskleroz ve neointimal proliferasyon ile meydana
gelen t›kay›c› patolojilerin genel bir terim olarak
"koroner t›kay›c› hastal›k" bafll›¤› alt›nda incelenmesi
belki de daha do¤ru bir yaklafl›md›r. Lezyonlar›n
regresyonu ve stabilizasyonu amac› ile t›kay›c› hastal›¤›
yaratan bu iki temel patolojiye göre yöntem
belirlenmesi muhtemelen daha uygun bir yaklafl›m
olacakt›r.
Temel hatlar› ile özetlenmeye çal›fl›lan, nativ (do¤al)
koroner arterlerde geliflen do¤al aterogenetik süreçtir.
Ancak perkütan giriflimsel tedavi yöntemlerinin h›zla
yayg›nlaflt›¤› günümüzde, t›kay›c› koroner patolojilerin
Hücre arac›l›
oksidasyon
Okside LDL
Elastik
lamina
fiekil 2. Yüzey erozyonu, plak içine kanama ya da trombüs
formasyonu ile komplike olmam›fl bir aterom pla¤› flematize
edilmektedir.
‹lerlemifl aterom pla¤›n›n yap›s›, plaktan pla¤a kapsül
kal›nl›¤› ve lipid çekirdek içeri¤i de¤iflmekle birlikte
fiekil 2'de gösterilmektedir.5
Dokudaki monosit/makrofaj
Omuz
k›sm›
‹ntima
Ateroskleroz regresyonuna ayr›nt›lar› ile de¤inmeden
önce aterogenezis sürecinde geliflen olaylar dizisinin
hat›rlanmas›nda fayda vard›r. Aterogenezis fiekil 1'de
özetlenmektedir.5
Nativ LDL
Lipid
çekirdek
Endotel hasar› Endotel
disfonksiyonu
Subendoteliyal
hücreler
Köpük hücresi
nekrozu
Düz kas
Aterektomi (direksiyonel,
ekstraksiyonel ve rotasyonel)
fiekil 1. Aterogenezde olaylar dizisi. Kandan intimaya s›zan LDL
kolesterol oksidasyon ile modifiye olur. Ox LDL intimaya monosit
kemotaksisini artt›r›r (A), intimadan kana monosit geri dönüflünü inhibe
eder (B). ‹ntimada makrofajlara dönüflen monositler ve mediadan göç
edip fagositer özellik kazanm›fl düz kas hücreleri Ox LDL’yi fagosite
ederler ve köpük hücreleri meydana gelir (C). Ox LDL, endotel hasar›n›
ve disfonksiyonunu artt›r›r (D) ve köpük hücrelerinin nekrozuna neden
olur (E). Lizozomlardan s›zan enzimlerin de etkisi ile nekrotik debris
ve lipid içerik ile lipid kor oluflumu tetiklenir.
Aterektomi yöntemleri, di¤er invaziv kardiyolojik
yöntemlerden farkl› olarak, plak yükünün bir k›sm›n›n
rezeksiyonunu sa¤lamaktad›r. Di¤er giriflimsel
yöntemler ise (düz balon anjiyoplasti, stent
6
implantasyonu vb.) lezyon miktar›n› azaltmamakta,
ancak lümene protrude lezyonlar›n yerini de¤ifltirerek
(stratejik lümen içi lokalizasyondan, lümeni oblitere
etmeyecek bir lokalizasyona göçünü sa¤lamak sureti
ile) aç›kl›k sa¤lamaktad›r. Bu sebeple aterektomiler
bir regresyon yöntemi (hatta amputasyon) olarak
de¤erlendirilebilir. Direksiyonel aterektomi cihaz›n›n
iflleyifl prensibi fiekil 3'de flematize edilmektedir.
Aterektomi yöntemleri, nativ aterom plaklar›na
uygulanabilece¤i gibi özellikle stent içi restenozlarda
görülen neointimal proliferasyon kökenli darl›k
patolojilerinde de etkin bir biçimde kullan›labilmektedir
(debulking).
fiekil 4. Rotasyonel aterektomi “burr”ü.
da debulking amac› ile kullan›labilir.
Ekstraksiyonel aterektomi yöntemi dejenere trombotik
lezyonlu safen ven greftlerine müdahalede
stentlemeye yard›mc› olarak kullan›labilir. Rotasyonel
aterektominin de (fiekil 4) bafll›ca kullan›m alanlar›
kalsifikasyonu yo¤un lezyonlar ve stent içi
restenozlard›r. Rotasyonel aterektominin ilk kullan›ma
girdi¤i dönemlerde düflünülenlerin aksine kullan›m
alanlar›n›n çok s›n›rl› oldu¤u deneyimin artmas› ile
tespit edilmifltir.
Aterektomi yöntemlerinin klinik kullan›ma girifl sebebi,
düz balon anjiyoplasti ile oldukça yüksek olan restenoz
oranlar›n›n daha makul seviyelere çekilmesi çabas›
olmufltur. Bu amac› irdeleyen pek çok çal›flma da
yap›lm›flt›r.6-12 Günümüzde aterektomi yöntemlerinin
kullan›m alanlar› ve baflar›lar› flu flekilde özetlenebilir:
Laser Anjiyoplasti
Laser anjiyoplasti yöntemleri ile doku evapore
edilmekte ve plak kitlesinde bu ifllem sonras›nda
azalma olmaktad›r. Bu sebeple laser anjiyoplasti de
aterom regresyonu sa¤layabilen yöntemler aras›nda
say›lmal›d›r. Laser anjiyoplasti yöntemlerinin ve kateter
teknolojisindeki geliflmelerin sonucu olarak bu
yöntemle oldukça baflar›l› sonuçlar al›nmaktad›r.
Halihaz›rda plak yükünün fazla oldu¤u kompleks
lezyonlarda kullan›m› öngörülmektedir.13
‹ntrakoroner Radyasyon Uygulamalar›
Günümüz giriflimsel kardiyolojisinin en büyük
sorunlar›ndan biri olan restenoz, stent
implantasyonuna ra¤men neointimal proliferasyon
sebebi ile önemini korumaktad›r. Stent implante edilen
olgularda her önlemin al›nmas›na karfl›n restenoz
oranlar› %10-35 aras›ndad›r ve stent içi restenoza
yeniden müdahale durumunda %40-65 ihtimalle
darl›¤›n nüks etmesi muhtemeldir. Bu durumda ilave
giriflimsel yöntemler gereksinimi devam etmektedir
ve bu intrakoroner radyasyon uygulamalar› bu ihtiyac›
biraz olsun karfl›layacak gibi gözükmektedir.
‹ntrakoroner radyasyon neointimal proliferasyona
neden olan düz kas hücre bölünmesi sürecine zarar
vererek restenozun engellenmesinde ifllev
görmektedir.14
fiekil 3. A. Aterektomi kateteri ile stenotik lezyon geçilmektedir.
B. Balon düflük bas›nçla fliflirilerek lezyonun kesme yuvas›na
(housing) oturmas› temin edilir.
C. Kesi ifllemi kateterin rotasyonlar› ile çeflitli aç›larda gerçeklefltirilir.
Kesilen doku parçac›klar› kateterin distal ucundaki toplama
odac›¤›nda birikir.
D. Aterektomi sonras›nda pla¤›n regresyona u¤rat›lm›fl hali
görülmektedir.
Gözlemsel ve randomize çal›flmalar›n sonuçlar›
›fl›¤›nda, aterektomi yöntemleri di¤er giriflimsel
kardiyolojik yöntemlerin kabul edilebilir birer alternatifi
say›lmaktad›r. Deneyimli operatörler taraf›ndan
gerçeklefltirilen direksiyonel aterektomi ile elde edilen
anjiyografik sonuçlar›n düz balon anjiyoplastiden
daha iyi oldu¤u ve komplikasyon oran›nda kayda
de¤er art›fl meydana gelmedi¤i bilinmektedir. Ancak,
aterektomi yöntemleri ile restenozun azalt›lmas›nda
baflar› sa¤lan›p sa¤lanamad›¤› aç›k olarak ortaya
konamam›flt›r. Uygulama yöntemi çok daha kolay
olan ve restenoz oranlar› da daha yüz güldürücü olan
stentlerin kullan›m›n›n yayg›nlaflmas› aterektomi
yöntemlerinin gözden düflmesine neden olmufltur.
Günümüzde direksiyonel aterektominin kullan›m›n›n
gerekebilece¤i k›s›tl› endikasyonlar kompleks
bifurkasyon lezyonlar›d›r. Ayr›ca stent içi restenozlarda
Koroner arterlere lokal radyasyon, stentlerin
kaplanmas› ya da özel kateterler vas›tas› ile
uygulanmaktad›r. Bu yöntem ile klinik ve anjiyografik
stent içi restenoz oranlar›nda kayda de¤er gerilemeler
sa¤lanabilmifltir (restenoz riski %50'lere varan
oranlarda azalmaktad›r). 1 4 - 2 0 Uzun dönem
komplikasyonlar ve sonuçlar için mevcut çal›flmalar›n
takip sonuçlar› beklenmelidir.
7
Hipolipidemik Tedavi Yöntemleri ile Aterom
Pla¤› Regresyonu ve Stabilizasyonu
(Klasik Ateroma Regresyon Yöntemi)
Koroner Anjiyografi Çal›flmalar›
Tablo 1'de özetlenen çal›flmalarda birincil sonlanma
noktas› stenoz yüzdesinde meydana gelen
de¤iflimlerdir. Bu çal›flmalar aras›nda sadece POSCH
çal›flmas›nda klinik birincil sonlanma noktas›
planlanm›flt›r. Bu çal›flmalar›n biri d›fl›nda tümünde
(HARP çal›flmas› istisnad›r) anjiyografik birincil
sonlanma noktas›nda da olumlu de¤iflme gözlenmifltir.
‹stisna olan HARP çal›flmas› nisbeten küçük bir
çal›flmad›r ve çal›flmaya hafif-orta derecede
hiperkolesterolemisi olan vakalar dahil edilmifltir (total
kolesterol 180-250 mg/dl, ort LDL-K: 140). Ancak,
LCAS çal›flmas›nda benzer seviyede LDL kolesterol
seviyesi olan vakalar incelenmifl (LCAS'ta ortalama
LDL kolesterol: 146 mg/dl) ve LDL kolesterolü 130
mg/dl'den düflük olan olgularda dahi hipolipidemik
tedavi giriflimi ile anjiyografik düzelme tesbit edilmifltir.
Benzer biçimde LIPID çal›flmas›n›n karotis ultrasonu
subgrubunda, hafif hiperkolesterolemisi (TK: 210,
LDL-K: 150 mg/dl) olan olgularda da karotis kal›nl›¤›
pravastatin kullan›m› ile azalm›flt›r.43
Anjiyografinin kullan›ld›¤› pek çok majör çal›flma
göstermifltir ki yo¤un lipid düflürücü tedavi
uygulamalar› sayesinde aterosklerotik lezyonlar›n
ilerleme h›z›nda yavafllama ve en az›ndan bir k›s›m
olguda da lezyonlarda küçülme (regresyon)
sa¤lanabilmektedir. Majör regresyon çal›flmalar›n›n
özetleri Tablo 1'de verilmektedir. Bu hastalar›n bir
k›sm›nda angina pektoris, geçirilmifl miyokard
infarktüsü, koroner arter by-pass greft operasyonu
ve balon anjiyoplasti öyküsü bulunmaktad›r ve
hastalar›n kayda de¤er k›sm›nda koroner arter hastal›¤›
için multipl risk faktörleri mevcuttur. Yani heterojen
hasta gruplar›n›n irdelenmesi söz konusu olmaktad›r.
Bu çal›flmalara al›nan hasta gruplar›n›n LDL kolesterol
seviyeleri çok genifl bir spektrumda yer almaktad›r.
Özetlenmeye çal›fl›lan bu majör regresyon
çal›flmalar›ndan BECAIT ve LOCAT d›fl›ndakiler,
sadece hipokolesterolemik tedaviyi hedef alm›flt›r.
Bu çal›flmalarda uygulanan çeflitli lipid düflürücü
tedavi yöntemleri ile elde edilen LDL kolesterol
seviyeleri de¤iflkendir. Nikotinik asit ve fibrik asit
türevlerinin kullan›ld›¤› çal›flmalarda kayda de¤er
HDL kolesterol yükselmeleri elde edilebilmifltir.
Aterosklerotik lezyonun hipolipidemik giriflimler ile
regresyonunu sa¤layan olas› mekanizmalar flu flekilde
özetlenebilir:
1. Plak lipid içeri¤inin azalmas›
2. Plak lipid ve konnektif doku içeri¤inin azalmas›
3. Lezyonda bulunmas› muhtemel mural ya da oklüziv
trombüsün lizise u¤ramas› ve bu süreç içinde damar
duvar›nda yeniden flekillenme (remodelling) meydana
gelmesi ve vazomotör tonüsün azalmas› (bu durumun
anjiyografik olarak tesbiti sa¤l›kl› olmay›p, intravasküler
ultrasonografi incelemeleri daha yard›mc›d›r).
Aterosklerotik lezyonlar kantitatif koroner anjiyografi
(QCA) ile incelendi¤inde, hipolipidemik tedavi
uygulanan hastalarda regresyon olma ihtimalinin
kontrol grubu hastalara göre daha fazla oldu¤u
görülmüfltür. Benzer biçimde, hastal›k
progresyonunun kontrol grubunda daha muhtemel
oldu¤u tespit edilmektedir. Lezyonlar›n progresyon
veya regresyon e¤ilimleri nativ arterler by-pass
greftlerinde benzer yönde gerçekleflmektedir. Bu
çal›flmalar s›ras›nda, hipolipidemik tedavi uygulamalar›
ile yeni lezyonlar›n gelifliminin engellenmesine de
katk›da bulunuldu¤u gözlenmifltir.
Aterosklerozisin do¤al seyri s›ras›nda, lümendeki
obstrüksiyonu kompanse edebilmek amac› ile bir
miktar kompansatuvar remodelling oldu¤u
bilinmektedir. Ancak ad› geçen hadise çok yavafl
iflleyen bir süreçtir. Bu durumda tedavi ile meydana
gelen anjiyografik yüzde darl›k azalmas›n›n tedavi
girifliminin plak küçültücü etkisine ba¤l› olmas› büyük
ihtimaldir.44
Vos ve arkadafllar›n›n 1993'de yay›nlad›¤› meta analiz
NHLBI II, CLAS, FATS, POSCH, UCSF-SCOR ve
STARS çal›flmalar›n›n sonuçlar›n› irdelemektedir.40
Ad› geçen çal›flmalarda, hipolipidemik tedavi yöntemi
olarak sadece diyet, diyet ve ilaçlar ve ileal by-pass
cerrahisi yöntemleri kullan›lm›flt›r. Meta analize dahil
çal›flmalar›n izlem dönemi 2-5 y›ld›r. Meta analiz,
tedavi grubunun progresyon nisbi riskini 0.62 (%95
CI 0.54-0.72) ve regresyon nisbi riskini 2.13 (%95 CI
1.53-2.98) olarak vermektedir. Rossouw 14 çal›flmay›
inceleyen ve 1995 y›l›nda yay›nlanan meta analizinde,
tedavi ile progresyon ihtimalinin %49 azald›¤›n›,
regresyon ihtimalinin ise %219 artt›¤›n› bildirmektedir.41
Ancak meta analiz sonuçlar›n›n ihtiyatla
de¤erlendirilmesi gere¤i ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r.
Çünkü, meta analizler vaka özellikleri, tedavi
yöntemleri, izlem süreleri, de¤erlendirme kriterleri
farkl› çal›flmalar› içermektedir.42
Anjiyografik regresyon çal›flmalar›n› incelerken hemen
hemen tüm çal›flmalarda, tedavi ile plak regresyonu
sa¤lanmas› ilk bak›flta çok etkileyici olmakla birlikte,
meydana gelen regresyon ile lümende elde edilen
kazanc›n miktar› oldukça küçüktür. FATS çal›flmas›n›n
sonuçlar›na göre kontrol grubunda 2.5 y›l içinde
meydana gelen minimal lümen çap› daralmas› hasta
bafl›na ortalama 0.05 mm iken, çal›flma grubunda
elde edilen kazanç ise 0.024 mm seviyesinde
kalmaktad›r. Ad› geçen küçük de¤iflmelere ra¤men
fark istatistiki aç›dan anlaml›d›r (p<0.01). Bu de¤iflimler
e¤er günlük prati¤imizde kulland›¤›m›z darl›k yüzdeleri
olarak ifade edilir ise durum flu flekildedir: Tedavi ile
stenoz derecesinde %1-2'lik azalma olmakta, kontrol
grubunun damar› %2-3 daralmaktad›r.45
Klinik Olaylarda Azalma
8
TABLO 1: ATEROSKLEROZ SEYR‹N‹ ANJ‹YOGRAF‹K OLARAK DE⁄ERLEND‹REN L‹P‹D DÜfiÜRÜCÜ TEMEL
RANDOM‹ZE ÇALIfiMALAR
(a)
Çal›flma
(b)
Olgular
Süre (y›l)
Bazal LDL-K
(c)
(mg/dl)
Tedavi
% Prog
% Regr
(d)
(çal›fl/kont)
Anlaml›
Anjiyografik Klinik Olay (e)
De¤iflim
(çal›fl/kont)
-3
Q 18/53
82/42
+
De¤iflim (%)
LDL-K HDL-K
Yaflam biçimi de¤iflimi çal›flmalar› (ilaç tedavisi yok)
Lifestyle
Heart Trial
(1990)
36 E/5 K
1
STARS
(1992)
74 E
3.2
Heidelberg
(1992)
92 E
152
ÇDY diyet
YBD
-7
1/10
193
Sadece diyet
-16
0
3/10 ✔
Kolestramin
-36
-4
Q 15/46
38/4
Q 12/46
33/4
+
203
+
1/10 ✔
1
164
Diyet ve
-8
Yo¤un egzersiz
+3
Q 23/48
+
5/4
8/11
Tek ajan ile farmakoterapi
NHLBI II
(1984)
94 E/22 K
5
242
Kolestramin
-26
+8
V 25/35
3/2
+
MARS
(1993)
225 E/22 K
2.2
151
Lovastatin
-38
+9
Q 29/41
23/12
V 47/65
23/11
Q-
CCAIT
(1994)
245 E/54 K
2
173
Lovastatin
-29
+7
Q 33/50
10/7
+
15/20
MAAS
(1994)
308 E/37K
4
169
Simvastatin
-31
+7
Q 23/32
19/12
+
30/36
REGRESS
(1995)
663 E
2
166
Pravastatin
-25
+9
Q 56/69
16/7
+
10/17 ✔
PLAC I
(1995)
248 E/72 K
3
164
Pravastatin
-28
+7
Q 26/35
12/12
-
7/18 ✔
BECAIT
(1995)
81 E
5
180
Bezafibrat
-4
+9
Q 74/85
21/13
+
3/11 ✔
Post-CABG
(1997)
1256
(%94 E)
4.3
155
Lovastatin±
-37
--Kolestramin
ila
(agresif ila orta) -13
---
Q 27 ila 39
(greftlerde
progresyon
yüzdesi)
+
85 ila 103
LCAS
(1997)
283 E/57 K
2.5
146
Fluvastatin±
Kolestramin
-24
+9
Q 29/39
15/8
+
31/41
LOCAT
(1997)
372 E
2.7
139
Gemfibrozil
-5
+21
Nikotinik asit
+ Kolestipol
-43
+37
V 39/61
16/4
+
Q 25/46
39/11
Q 21/46
32/11
+
2/10 ✔
+
3/10 ✔
V+
22/31
7/7
Kombine ajanlar ile farmakoterapi
CLAS I
(1987)
162 E
2
171
FATS
(1990)
120 E
2.5
190
NikA+Koles
-32
+43
Kolest+Lovast
-46
+15
14/18
UCSFSCOR
(1990)
31 E/41 K
2
283
NikotinikA+
Kolestipol+
Lovastatin
-39
+25
Q 20/41
33/13
+
0/1
CLAS II
(1990)
103 E
4
171
NikotinikA
+Kolestipol
-40
+37
Q 48/85
18/6
+
18/22
HARP
(1994)
70 E/9 K
2.5
140
Pravastatin+
NikotinikA+
Kolestramin±
Gemfibrozil
-38
+13
Q 33/38
13/15
-
6/10
-42
+5
V 38/65
13/5
+
82/125
-53
0
Lezyon progresyonu duruyor
‹laca ilave aferezin fark› yok
-44
+4
Di¤er tedavi yöntemleri
POSCH
(1990)
578 E/56 K
5
179
K›smi
ileal by-pass
FHRS
(1995)
28 E/11 K
2.1
309
LDL aferezi+
Simvastatin
ila Simvastatin
TABLO ‹LE ‹LG‹L‹ AÇIKLAMALAR:
(a) Çal›flman›n yay›nland›¤› y›l parantez içinde gösterilmektedir.
(b) E: Erkek K: Kad›n
(c) ‹laç çal›flmalar›n›n tümünde hastalara ilave olarak diyet tedavisi verilmifltir.
(d) Q ile kantitatif koroner anjiyografi, V ile görsel (vizüel) de¤erlendirme kastedilmektedir. Tüm çal›flmalarda birincil
sonlanma noktas› darl›k yüzdesinin de¤iflimidir.
(e) Çal›flmalarda klinik olay hedefleri de¤iflmekle birlikte genel olarak koroner ölüm, miyokard infarktüsü ve yeni bafllam›fl
angina klinik olay olarak de¤erlendirilmifltir. Yan›nda çek iflareti olanlarda, klinik olay gelifliminde anlaml› fark mevcuttur.
NOT: Tablo ile ilgili referanslar Kaynaklar (21-39) aras›ndad›r.
9
Hipolipidemik tedaviler ile anjiyografik darl›k oran›nda
meydana gelen de¤iflmeler küçük olmakla birlikte,
bu tedavi yöntemleri ile klinik olay meydana gelme
s›kl›¤›nda dramatik azalmalar elde edilebilmektedir.
Üstelik klinik olay s›kl›¤›nda meydana gelen azalma
miktar›, elde edilen damar genifllemesinden beklenene
göre oldukça fazlad›r. Plak regresyonunu inceleyen
çal›flmalar›n ço¤u klinik olay s›kl›¤›n› irdelemek amac›
ile dizayn edilmemifl de olsa, baz› çal›flmalarda elde
edilen %89'lara ulaflan klinik olay azalmas› etkileyicidir.
Klinik olay s›kl›¤›n›n en dramatik azald›¤› çal›flmalar
FATS, POSCH, STARS, PLAC I, REGRESS ve BECAIT
çal›flmalar›d›r. Bu çal›flmalara dahil olan hastalar›n
bazal LDL kolesterol seviyeleri orta-belirgin derecede
yüksektir. Rossouw'un meta analizine göre klinik olay
gerilemesi ortalama %49 düzeyindedir. 41 Klinik
olaylarda azalma tüm hipolipidemik tedavi yöntemleri
ile elde edilebilmekte, sadece yaflam stilinin
de¤ifltirilmesi ile tedavi edilen hastalarda kayda de¤er
azalma sa¤lanamamaktad›r.
de¤iflmeler meydana geldi¤i hayvan modellerinde
gösterilmifltir. Bu de¤iflmeler flu flekilde
özetlenebilir:49,50,52,53
1. Endotel fonksiyonlar›nda düzelme
2. Pla¤›n kolesterol esteri seviyelerinde düflme
3. Plaktaki inflamatuvar hücre miktar›n›n azalmas›
4. Pla¤a ait vazo vazorumlar›n ortadan kalkmas›
5. Plaktaki kollajen matriks miktar›n›n artmas›
Deney hayvanlar›nda benzer etkiler HDL kolesterol
verilmesi ile elde edilebilmifltir.55
Klinik Pratikte Regresyon,
Stabilizasyon
Koroner arter hastal›¤›na ba¤l› mortalitenin azalt›lmas›
ve koroner arter hastal›¤› olan insanlar›n yaflam
kalitelerinin artt›r›lmas› günlük klinik pratikte en temel
hedeflerdir. Bu amaçla yo¤un revaskülarizasyon
giriflimleri yap›lmakta ve hastalar›n koroner arter
hastal›¤› risk faktörleri modifiye edilmeye
çal›fl›lmaktad›r. Bu risk faktörlerinden en önemlisi
bilindi¤i gibi hiperkolesterolemidir. Ancak yukar›da
ayr›nt›lar› ile de¤indi¤imiz regresyon çal›flmalar› da
göstermektedir ki hiperlipidemi tedavisi belki de risk
faktörü modifikasyonundan öte, oldukça aktif bir
tedavi metodudur. Hastan›n klinik olay geçirmemesinin
sa¤lanmas›nda belki de balon anjiyoplasti ve ilave
giriflimlerden daha etkindir. ‹nvaziv kardiyoloji günlük
klinik prati¤inde, lümeni ciddi flekilde daraltmayacak
(egzersiz ile iskemi indüklemeyecek darl›klar, genelde
çap olarak %50 ve alt›) lezyonlar önemsiz olarak
de¤erlendirilmektedir. Ancak akut koroner
sendromlar›n kayda de¤er bir k›sm› yukar›da
tan›mlanan ve hemodinamik önemi olmad›¤›
düflünülen plaklar›n y›rt›lmas› ile meydana gelmektedir.
Anjiyografik de¤erlendirme bir lüminografi oldu¤u
için bize buzda¤›n›n sadece su üzerindeki k›sm›n›
göstermekte ve bir çok aterom pla¤›n›n
önemsenmemesine neden olabilmektedir. O halde
kardiyolo¤un üzerine düflen görev nedir?
1. ‹skemi indükleyecek kadar s›k› lezyonlar (yeterli
anti iskemik tedaviye ra¤men) revaskülarize edilmelidir
(perkütan giriflimler ya da cerrahi). Zira, hipolipidemik
tedaviler ile lezyonlar regrese edilse dahi, elde
edilecek lümen genifllemesi asla iskemiyi ortadan
kald›racak boyutta ve çabuklukta de¤ildir.
2. ‹atrojenik koroner t›kay›c› patolojilerin ortaya ç›kmas›
durumunda (örne¤in stent içi restenoz, neo-intimal
proliferasyon temel patolojidir) gerekli lümen geniflletici
ifllemler (düz balon, cutting balon, aterektomi vb.) ve
ek olarak stabilizasyon amac› ile intrakoroner
radyasyon uygulanmal›d›r.
3. Revaskülarize edilen lezyonun d›fl›ndaki aterom
yüküne ve müdahale edilen bölgeye yönelik
stabilizasyon amaçl› hipolipidemik tedavi yap›lmal›d›r.
Yukar›da söz edilen basit strateji ile invaziv ve noninvaziv tedavi yöntemler kombine edilmifl olmakta ve
eldeki bilgiler ›fl›¤›nda koroner a¤ac›n ifllevinin yeniden
kazanmas› ve korunmas› alan›nda gerekenler yap›lm›fl
LDL Kolesterol D›fl› Lipid Fraksiyonlar›n›
Hedef Alan Çal›flmalar›n Sonuçlar›
Yak›n zamanda yap›lm›fl baz› çal›flmalar, sadece LDL
kolesterol seviyelerinin modifikasyonu ile yetinmeyip,
di¤er baz› faktörlerin de regresyona etkilerini
araflt›rmaktad›r. Örne¤in, BECAIT çal›flmas›nda
çal›flma ilac› olarak seçilen bezofibrat sadece lipid
düflürücü etkisi için de¤il (bezofibrat temel olarak
VLDL kolesterol ve trigliseridleri azaltmaktad›r) glikoz
metabolizmas› ve hemostatik parametrelere de olan
etkisi sebebi ile çal›fl›lm›flt›r. BECAIT çal›flmas›na 92
M‹ geçirmifl erkek hasta dahil edilmifltir. Bu hastalarda
bezofibrat ile LDL kolesterol düflmesi meydana
gelmemifl ancak trigliserid seviyeleri %31, VLDL
kolesterol seviyeleri %35, VLDL trigliserid seviyeleri
%37 ve plazma fibrinojen seviyeleri %12 afla¤›
çekilmifltir. ‹lave olarak HDL kolesterol %9 oran›nda
artmaktad›r. Bu çal›flmada bezofibrat kullan›m› ile
aterom progresyonu ileri derecede yavafllamakta ve
klinik olay s›kl›¤›nda plaseboya göre anlaml› azalma
meydana gelmektedir. Benzer biçimde LOCAT
çal›flmas›nda da gemfibrozil kullan›m› ile nativ koroner
arterlerde lezyon regresyonu ve safen greftlerde yeni
lezyon geliflme ihtimalinde olumlu de¤iflmeler elde
edilmifltir.
Lezyon Stabilizasyonu
Yukar›da ayr›nt›lar› ile de¤inildi¤i gibi, hipolipidemik
tedaviler ile elde edilen anjiyografik-klinik paradoksun
lezyon boyutu ile ilgili olmay›p, lezyon konfigürasyon
ve içeri¤indeki de¤iflmeler sonucu meydana gelmesi
muhtemeldir.34,44,46-48 Bu durumda lezyon stabilizasyonu
terimi, plak boyutlar›nda belirgin de¤iflme olmaks›z›n,
plak biyolojisinde de¤iflme meydana gelmesi sureti
ile plak rüptürü, trombozu gibi komplikasyonlar›n
risklerinin azalmas› anlam›nda kullan›lmaktad›r.
Hipolipidemik tedavi ile plak y›rt›lmas› ve trombozunda
rolü olan baz› biyolojik ve hücresel özelliklerde
10
olmaktad›r.
Önümüzdeki y›llarda regresyon alan›nda yap›lacak
çal›flmalar bu stratejiyi hedef almal›d›r.
Günümüzdeki bilgi birikimi ile farmakolojik yöntemler
ile plak stabilizasyonu nisbeten tatminkar ölçülerde
sa¤lanm›fl olmakla birlikte, plak boyutlar›nda kayda
de¤er küçülme sa¤layacak ilaç tedavisi henüz yoktur.
Kaynaklar 1. Blankenhorn DH, Hodis HN. Arteriel imaging and atherosclerosis reversal. George Lyman Duff Memorial Lecture. Arterioscler Thromb 1994;14:177-192 2. Brenski
et al. NHLBI, National Heart, Lung and blood Institute Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984;69:313-324 3. Levy et al. NHLBI, National Heart, Lung and blood
Institute Type II Coronary Intervention Study. Circulation 1984;69:325-337 4. Blankenhorn et al. CLAS I. Cholestrol lowering atherosclerosis study. JAMA 1987;257:3233-3240
5. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins, 1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 56-84 6. Topol E, Leya F, Pinkerton C, et al. A comparison of directional atherectomy
with coronary angioplasty in patients with coronary artery disease. N Eng J Med 329;221-227, 1993 7. Adelman A, Cohen E, Kimball B ,et al. A comparison of directional
atherectomy with balloon angioplasty for the lesions of left anterior descending coronary artery. N Eng J Med 329;228-233, 1993 8. Holmes D, Topol E, Califf R, et al. A multicener,
randomized trial of coronary angioplasty for patietns with saphenous vein bypass graft lesions. Circulation 91;1966-1974, 1995 9. Baim D, Kuntz R, Popma J, Sharma SK.
Acute results of the randomized phase of the balloon versus optimal atherectomy trial (BOAT). Circulation 92:I-544,1995 10. Popma JJ, Baim DS, Kuntz RE, et al. Early and
late quantitative angiographic outcomes in the Optimal Atherectomy Restenosis Study (OARS). J Am Coll Cardiol 27:91A, 1996 11. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd
edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 501-523 12. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 523533 13. Textbook of Interventional Cardiology. 3 rd edition. WB Saunders Company. Eric J. Topol, 1999. Sf 615-631 14. Syllabu JIM 2001, Prabhakar Tripuraneni Head of
Radiation Oncology Scripps Clinic 15. Condado JA, Waksman R, Gurdiel O et al. Lon_-term angiographic and clinical outcome after percutaneous transluminal coronary
angioplasty and intracoronary radiation therapy in humans. Circulation 1997;96:727-32 16. Teirstein PS, Massullo V, Jani S et al. Catheter-based radiotherapy to inhibit restenosis
after coronary stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-703. 17. Teirstein P. Gamma I results update. 4th Annual Meeting of Radiotherapy to Reduce Restenosis. La Jolla, CA,
USA. 13-15 January 2000 18. Popma J. Results of START trial. Annual meeting of American College of Cardiology. Anaheim, CA, USA. 12-15 March 2000 19. White L, Waksman
R. WRIST results. 4th Annual Meeting of Radiotherapy to Reduce Restenosis. La Jolla, CA, USA. 13-15 January 2000 20. Leon M, Teirstein P. GAMMA II results. Annual
meeting of American College of Cardiology. Anaheim, CA, USA. 12-15 March 2000. 21. Ornish D, Brown SE, Scherwitz Lwet al. Can lifestyle changes reverse coronary
heart disease? The Lifestyle Heart Trial.Lancet 1990;336(8708):129-33 22. Watts GF, Lewis B, Brunt JN et al. St. Thomas Atherosclerosis Regression Study (STARS). Lancet
1992;339:563-569 23. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins, 1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 135, Table 10.1 24. Levy RI, Brensike JF, Epstein SF et
al. The influence of changes in lipid values induced by cholestyramine and diet on progression of coronary artery disease: Results of the NHLBI Type II Coronary Intervention
Study. Circulation 69;325-337, 1984 25. Blankenhorn DH, Azen SP, Kramsch DM, et al. Monitored atherosclerosis regression study. (MARS)Ann Int Med 1993;119:969976 26. Waters D, Higginson L, Gladstone P et al. Canadian Coronary Atherosclerosis Intervention Trial. Circulation 1994;89:959-968 27. MAAS investigators. Multicentre
Anti-atheroma Study. Lancet 1994;344:633-638 28. Jukema et al. Regression Growth Evaluation Statin Study. Circulation 1995;91:2528-2540 29. Pitt B, Mancini GB, Ellis
SG et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1995;26(5):1133-9 30. Ericsson et al. Bezafibrate Coronart Atherosclerosis
Intervention Trial (BECAIT). Lancet 1996;347:849-853 31. Post Coronary artery By Pass Graft Trial Investigator. Post Coronary Artery By Pass Graft Trial. N Eng J Med
1997;336:153-162 32. Herd et al. Lipoprotein and atherosclerosis study. Am J Cardiol 1997;80:278-286 33. Frick et al. Lopid Coronary Angiography Trial. Circulation
1997;96:2167 34. Brown et al. Familial Atherosclerosis Treatment Study. N Eng J Med 1990;323:1289-1298 35. Kane et al. University of California, San Francisco,
Arteriosclerosis Specialized Center of Research Intervention Trial. JAMA 1990;264:3007-3012 36. Cashin-Hemphill et al. Cholestrol Lowering Atherosclerosis Trial
II. JAMA 1990;264:3013-3017 37. Sacks et al. Harvard Atherosclerosis Reversibility Project. Lancet 1994;344:1182-1186 38. Buchwald et al. Program on surgical
control of hyperlipidemias. N Eng J Med 1990;323:946-955 39. Thompson GR, Maher VM, Matthews S, et al. Familial Hypercholesterolaemia Regression Study:
a randomised trial of low-density-lipoprotein apheresis. Familial Hypercholetrolemia Regression Study. Lancet 1995;345:811-816 40. Vos J, de Feyter PJ,
Simoons ML et al. Retardation and arrest of progression or regression of coronary artery disease: a review. Prog Cardiovasc Dis. 1993;35:435-454 41. Rossouw
JE. Lipid-lowering interventions in angiographic trials Am J Cardiol 1995;76:86C-92C 42. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE et al. Lipid lowering and plaque
regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease Circulation 1993;87:1781-1791 43. MacMahon et al.
Circulation 1998;97:1784-1790 44. Gotto Am Jr. Lipid lowering, regression, and coronary events: a review of the Interdiciplinary Council on Lipids and
Cardiovascular Risk Intervention, Seventh Council Meeting. Circulation 1995;92:646-656 45. Manual of Lipid Disorders, second edition. Williams & Wilkins,
1999. A. Gotto, H. Pownall. Sf 141 46. Shah PK. Pathophysiology of plaque rupture and the concept of plaque stabilizationCardiol Clin 1996;14:17-29
47. Kinlay S, Selwyn AP, Delagrange D et al. Biological mechanisms for the clinical success of lipid-lowering in coronary artery disease and the use of
surrogate end-points. Curr Opin Lipidol 1996;7:389-397 48. Müller-Wieland D, Kotzka J, Krone W. Stabilization of atherosclerotic plaque during lipid
lowering Curr Opin Lipidol 1997;8:348-353 49. Armstrong ML, Warner ED, Connor WE. Regression of coronary atheromatosis in rhesus monkeys
Circ Res 1970;27:59-67 50. Clarkson TB, Bond MG, Bullock BC A study of atherosclerosis regression in Macaca mulatta. IV. Changes in coronary
arteries from animals with atherosclerosis induced for 19 months and then regressed for 24 or 48 months at plasma cholesterol concentrations
of 300 or 200 mg/dl.Exp Mol Pathol 1981;34:345-368 51. Small DM, Bond MG, Waugh D Physicochemical and histological changes in the
arterial wall of nonhuman primates during progression and regression of atherosclerosisJ Clin Invest 1984;73:1590-1605 52. Padgett RC
Heistad DD, Mugge A et al. Vascular responses to activated leukocytes after regression of atherosclerosisCirc Res 1992;70:423-429 53.
Williams JK, Armstrong ML, Heistad DD. Vasa vasorum in atherosclerotic coronary arteries: responses to vasoactive stimuli and regression
of atherosclerosisCirc Res 1988;62:515-523 54. Wissler RW, Veselinovitch D. Am J Cardiol 1990;65:33F-40E 55. Badimon JJ, Badimon
L, Fuster V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin
Invest 1990;85:1234-1241
TÜRK
KARD‹YOLOJ‹
DERNE⁄‹
Yaz›flma Adresi
Ortaklar cad. Aksu apt. 4/7
Mecidiyeköy 80290 ‹stanbul
Tel: 0 212 288 44 55/275 72 73
Faks: 0 212 288 44 33
Web Sayfas›: www.tkd.org.tr
Bu bülten
Lipid Çal›flma Grubu
Yönetim Kurulu
Prof. Dr. Lâle TOKGÖZO⁄LU
Prof. Dr. Vedat SANSOY
Doç. Dr. Nefle ÇAM
Doç. Dr. Mustafa fiAN
Doç. Dr. Muzaffer DE⁄ERTEK‹N
‘in katk›lar›yla bas›lm›flt›r.