ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009
Transkript
ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009
ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009 Prof. Dr. Nurullah Akkoç EN-S28-09/10.2009 “ “ Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildiği 1998 yılı sonundan beri günümüze kadar geçen 10 yıldan biraz fazla sürede yayınlanmış olan, ilacın kullanım izni aldığı romatizmal hastalıklardaki klinik etkinliğinin ve güvenliğinin araştırıldığı önemli makaleleri hatırlamak istedik. Bu nedenle, sonuçları dolayısıyla önemli ve bir kısmı birbirleriyle ilintili tarafımızdan seçilmiş 50 makale dergideki sırasıyla Dr. V. Hamuryudan, Dr. M. İnanç, Dr. H. Direskeneli, Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdoğan ve Dr. G. Keser tarafından özetlenmiş ve yorumlanmıştır. Kapsam ilacın kullanma izni aldığı hastalıklarla sınırlandığı için vaskülit ve Behçet gibi hastalıklarda yayınlanmış önemli bazı çalışmalar seçilen makaleler arasına dahil edilmemiştir. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris 10/11/09 11:46 PM Page 1 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Kat›l›mc›lar Dr. Vedat Hamuryudan • Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: DMARD tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik Dr. Murat ‹nanç tedavisinin tek bafl›na etanercept ve sulfasalazin kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas› • Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz Uygulamalar› Dr. Nurullah Akkoç • Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: Daha önceden metotreksat kullanmam›fl erken romatoidli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik • Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: K›sa dönem klinik etkinlik • Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: Uzun dönem klinik etkinlik Dr. Haner Direskeneli • Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: DMARD tedavisine (metotreksat hariç) yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metoreksat kombinasyon tedavisinin metotreksat veya etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› Dr. Ahmet Gül • Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Metoreksat tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› • Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Erken romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat kullan›m›n etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas› Dr. Sedat Kiraz • Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon • Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik Progresyon Üzerine Etkisi Dr. Salih Pay • Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam Kalitesi Üzerine Etkisi • Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit Ataklar› Üzerine Etkisi • Psoriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Huri Özdo¤an • Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Gökhan Keser • Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski: Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar • Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski: Lenfoma ve di¤er maliniteler BioExPERT Y›l: 1 Say›: 1 Sayfa: 1-28 ISSN: 1309-2596 YEREL SÜREL‹ Sigma Publishing Dan›flmanl›k ve Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti. ad›na; ‹mtiyaz Sahibi ‹lkay Marangoz Yay›n Dan›flman› Gönül Simpson Yay›na Haz›rlayan Pelin Bayrak Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yaz› ‹flleri Müdürü (Sorumlu) ‹lkay Marangoz Yazarlar Dr. Vedat Hamuryudan Dr. Murat ‹nanç Dr. Haner Direskeneli Dr. Ahmet Gül Dr. Sedat Kiraz Dr. Nurullah Akkoç Dr. Salih Pay Dr. Huri Özdo¤an Dr. Gökhan Keser ‹dare Yeri ve Yaz›flma Adresi Sigma Publishing Dan›flmanl›k ve Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler/‹stanbul Tel : 0 212 352 16 61 Faks : 0 212 352 16 57 e-mail: [email protected] www.sigmapublishing.com Has Matbaac›l›k San. Tic. Ltd. fiti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris 10/11/09 11:46 PM Page 2 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı ‹çindekiler Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: DMARD tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik Dr. Vedat Hamuryudan Romatoid artritin rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (p75)-Fc füzyon proteini ile tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Romatoid artritte etanercept tedavisi. Randomize kontrollü bir çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Metotreksat alan romatoid artritli hastalarda rekombinant tümör nekrozis faktör reseptörü (p75): Fc füzyon proteini, etanercept ile yap›lan bir çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Yerleflik romatoid artritli eriflkinlerde etanercept tedavisi: 7 y›ll›k deneyim ......................................2 Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: Daha önceden metotreksat kullanmam›fl erken romatoidli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik Dr. Murat ‹nanç Erken romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat›n bir karfl›laflt›rmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Erken romatoid artritli hastalarda etanercepte karfl› metotreksat: 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Erken romatoid artritli hastalarda etanercept tedavisi ile uzun dönem güvenlik, etkinlik ve radyografik sonuçlar ...........4 Erken romatoid artritte sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi: hastal›¤›n ve tedaviye yan›t›n etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: DMARD tedavisine (metotreksat hariç) yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin metotreksat veya etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› Dr. Haner Direskeneli Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tedavi etkinli¤inin her iki tedavinin tek bafl›na uygulanmas› ile karfl›laflt›r›lmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Romatoid artrit tedavisinde etanercept ve metotreksat›n tek bafl›na veya kombine kullan›mlar›n›n karfl›laflt›rmas›: çift kör, randomize TEMPO çal›flmas›n›n 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Romatoid artritte etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi alt›nda hasta bildirimine dayanan sonuçlar: TEMPO çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercepte metotreksat veya metotreksata etanercept eklenmesinin güvenlik ve etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombine tedavisiyle hastal›k remisyonu ve radyografik ilerlemenin sürekli olarak durdurulmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonu ile radyolojik ilerlemenin önlenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Metotreksat tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› Dr. Ahmet Gül Metotreksata yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonuna karfl› tek bafl›na etanerceptin etkinlik ve güvenli¤i: ADORE çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Erken romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat kullan›m›n etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas› Dr. Ahmet Gül Aktif, erken, orta ve a¤›r derecede romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat tedavisinin metotreksat ve etanercept kombinasyonu ile karfl›laflt›rmas› (COMET): randomize, çift kör, paralel bir tedavi çal›flmas› . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris 10/11/09 11:46 PM Page 3 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı ‹çindekiler (devam) Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon tedavisinin tek bafl›na etanercept ve sulfasalazin kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas› Dr. Sedat Kiraz Sulfasalazin almalar›na ra¤men aktif romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanerceptin tek bafl›na veya kombine kullan›m›: bir çift kör karfl›laflt›rma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Romatoid artrit hastalar›nda tek bafl›na etanercepte karfl› etanercept ve sulfasalazin kombinasyonunun etkinlik, güvenlik ve hasta bildirim sonuçlar›: 2 y›l süren bir çift kör randomize çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz Uygulamalar› Dr. Sedat Kiraz Aktif romatoid artritli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept kullan›m›: çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Haftada bir kez 50 mg etanercepte k›smi yan›t veren romatoid artritli hastalarda haftada 2 kez 50 mg etanercept kullan›m›n›n etkinli¤i ve güvenli¤i: çok merkezli, randomize, çift kör, aktif ilaç kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› . . . . . . . . . . 12 Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: K›sa dönem klinik etkinlik Dr. Nurullah Akkoç Tümör nekrozis faktör alfan›n inhibisyonu ile ankilozan spondilitin tedavisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Aktif ankilozan spondilitli hastalarda çift kör, plasebo kontrollü etanercept tedavisinin 6 ayl›k sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Ankilozan spondilit tedavisi için rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (etanercept): bir randomize kontrollü çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Ankilozan spondilitin tedavisinde etanercept ile yap›lan çok merkezli, randomize bir klinik çal›flman›n sonuçlar› . . . . . . . . . . 14 Ankilozan spondilitli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept haftada iki kez 25 mg kadar etkilidir . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: Uzun dönem klinik etkinlik Dr. Nurullah Akkoç Aktif ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kesilip tekrar uygulanmas›ndan sonra uzun dönem etkinlik ve güvenli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Ankilozan spondilitte etanerceptin 96 hafta boyunca tolerabilitesi ve devam eden etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Ankilozan spondilitli hastalarda etanercept tedavisinin 192 haftaya kadarki sürede etkinlik ve güvenli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Ankilozan spondilitli hastalar›n uzun dönemli tedavisinde etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik Progresyon Üzerine Etkisi Dr. Nurullah Akkoç Ankilozan spondilitli hastalarda tümör nekrozis faktör alfa reseptörü füzyon proteini etanercept ile tedavi öncesi ve sonras› omurgan›n magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Ankilozan spondilit ve farkl›laflmam›fl spondiloartritte etanercept tedavisi süresince omurgan›n ve sakroilyak eklemlerin magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Ankilozan spondilitte etanercept tedavisi alt›nda 2. y›l sonuna kadar radyografik ilerleme Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam Kalitesi Üzerine Etkisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Dr. Salih Pay Haftada bir kez 50 mg ve haftada iki kez 25 mg etanercept ile tedavi edilen ankilozan spondilitli hastalarda hasta bildirimine dayanan sonuçlardaki düzelme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalarda 72 haftal›k süre içinde sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi ve yararl›l›kta görülen h›zl› ve devaml› düzelme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris 10/11/09 11:46 PM Page 4 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı ‹çindekiler (devam) Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit ataklar› üzerine etkisi Dr. Salih Pay Tüm etanercept ankilozan spondilit çal›flmalar› boyunca görülen uveit s›kl›klar›n›n analizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 Psöriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Salih Pay Psöriatik artrit ve psöryazis tedavisinde etanercept: bir randomize kontrollü çal›flma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Psöriatik artritin etanercept ile tedavisi: güvenlik, etkinlik ve hastal›k ilerlemesi üzerindeki etki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Psöriatik artritli hastalarda 2 y›ll›k etanercept tedavisi sonras›nda radyografik ilerlemenin sürekli flekilde engellenmesi . . . . . 22 Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Huri Özdo¤an Poliartiküler juvenil romatoid artritli çocuklarda etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 Etanerceptin poliartiküler gidiflli juvenil romatoid artritli çocuklarda uzun dönem güvenlik ve etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Juvenil romatoid artritli hastalarda sekiz y›la kadar süren etanercept tedavisinin güvenlik ve etkinli¤i . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski: Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar Tümör nekrozis faktör antagonistleri ile ilgili granülomatöz enfeksiyöz hastal›klar Dr. Gökhan Keser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 ‹sveç’te romatoid artritte tümör nekrozis faktör antagonistleri ile birlikte görülen tüberkülozun risk ve olgu karakteristikleri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 Biyolojik ajanlarla tedavi edilen romatoid artritli hastalardaki enfeksiyonlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Anti tümör nekrozis faktör tedavisi alan romatoid artritli hastalarda yerleflim yerine özel ve hücre içi bakteryel enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon s›kl›¤›: Britanya Romatoloji Cemiyeti Biyolojik Kay›t Sistemi sonuçlar› . . . . . . . . . . . . . . 26 Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski: Lenfoma ve di¤er maliniteler Dr. Gökhan Keser Romatoid artritin biyolojiklerle tedavisi ve malinite riski: Birleflik Devletler’deki büyük bir gözlemsel çal›flman›n analizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Romatoid artritte anti-tümör nekrozis faktör tedavisi ve malin lenfoma riski: ‹sveç Biyolojik Kay›t Sistemindeki göreceli risk ve zamansal e¤ilimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Romatoid artritte etanercept tedavisi ve malinite riski. Randomize kontrollü çal›flmalardaki hasta verilerinin meta analizi ve sistematik gözden geçirmesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Sigma Publishing Dan›flmanl›k & Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / ‹stanbul Tel: +90 212 352 16 61 Fax: +90 212 352 16 57 [email protected] Etanercept_Cilt1_Sayi1_Giris 10/11/09 11:46 PM Page 5 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Önsöz Geçen yüzy›lda romatizmal hastal›klar›n tedavisinde iki önemli aflama olmufltur. Bunlardan ilki 1940’l› y›llar›n sonlar›nda kortizonun romatoid artritli (RA) hastalarda kullan›lmas›d›r. Bu buluflla Philip Hench bugüne dek Nobel T›p ödülünü kazanan ilk ve tek romatolog olmufltur. Kortizondan sonraki dönemde benzer ölçekteki en önemli aflama flüphesiz ki anti-TNF (tümör nekrozis faktör) ajanlar›n romatizmal hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllamas›d›r. Sir Ravinder Maini ve Dr. Marc Feldman bu aflaman›n gerçekleflmesine öncülük eden araflt›r›c›lard›r. Bu bilim adamlar›, TNF’nin sinovyumdaki enflamasyonun bafllamas›nda ve sürmesindeki kilit rolünü ortaya ç›karm›fllar ve ard›ndan 1992 y›l›nda yapt›klar› ilk klinik denemelerde romatoid artritli hastalarda infliksimab kullanarak TNF’nin bloke edilmesiyle dramatik bir klinik iyileflme sa¤land›¤›n› göstermifllerdir. Bu çal›flmalar› araflt›r›c›lara bir çok prestijli ödül getirmifltir; bunlar içinde en önemlisi 2003 y›l›nda kazand›klar›, ödül sahiplerinin birço¤unun daha sonra Nobel ödülünü kazand›klar› ve bu nedenle Amerikan Nobel Ödülü olarak da bilinen Albert Lasker ödülüdür. 1990’l› y›llarda infliksimab d›fl›nda gelifltirilmifl iki TNF inhibitörü daha vard›r: etanercept ve adalimumab. Önce RA ve daha sonra di¤er enflamatuar romatizmal hastal›klarda yap›lan çal›flmalarda her üç Anti-TNF ajan›n da klinik etkinlikleri gösterilmifl ve hastalar›n kullan›m›na sunulmuflur. Mevcut TNF inhibitörleri aras›na yak›n zamanda golimumab ve sertolizumab gibi yenileri de eklenmifltir. Anti-TNF moleküllerin enflamatuar romatizmal hastal›klar›n tedavisindeki baflar›s›, bu hastal›klar›n patogenezinde rol oynayan hücre, reseptör ve sitokinleri hedeflemifl yeni biyolojik tedavilerin yolunu da açm›flt›r. Etanercept, rekombinant teknoloji ile elde edilmifl iki molekül insan p75 TNF-α reseptörünün hücre d›fl› k›sm›n›n, insan IgG1-Fc k›sm›yla birlefltirilmesi ile elde edilen bir füzyon proteinidir. Bu füzyon proteininin ömrü ve TNF molekülüne affinitesi do¤al reseptörlere göre daha fazlad›r. Bu molekül ilk defa 1990’l› y›llar›n bafllar›nda “University of Texas Southwestern Medical Center” da Bruce A. Beutler isimli bir araflt›r›c› taraf›ndan gelifltirilmifltir. Etanerceptin etkinli¤i ve güvenli¤i romatoid artrit ve daha sonra birçok kronik enflamatuar hastal›kta araflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n sonunda etanercept (ENBREL) Amerika Birleflik Devletleri’nde 1998 y›l›nda orta derecede ve a¤›r RA, 1999 y›l›nda orta derecede ve a¤›r poliartiküler juvenil idyopatik artrit, 2002 y›l›nda psöriatik artrit, 2003 y›l›nda ankilozan spondilit tedavisinde kullan›m için ruhsat alm›flt›r. Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildi¤i 1998 y›l› sonundan beri günümüze kadar geçen 10 y›ldan biraz fazla sürede yay›nlanm›fl olan, ilac›n kullan›m izni ald›¤› romatizmal hastal›klardaki klinik etkinli¤inin ve güvenli¤inin araflt›r›ld›¤› önemli makaleleri hat›rlamak istedik. Bu nedenle, sonuçlar› dolay›s›yla önemli ve bir k›sm› birbirleriyle ilintili taraf›m›zdan seçilmifl 50 makale dergideki s›ras›yla Dr. V. Hamuryudan, Dr. M. ‹nanç, Dr. H. Direskeneli, Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdo¤an ve Dr. G. Keser taraf›ndan özetlenmifl ve yorumlanm›flt›r. Kapsam ilac›n kullanma izni ald›¤› hastal›klarla s›n›rland›¤› için vaskülit ve Behçet gibi hastal›klarda yay›nlanm›fl önemli baz› çal›flmalar seçilen makaleler aras›na dahil edilmemifltir. Anti-TNF ajanlar bugün romatoloji prati¤imizin içersinde çok önemli bir yer tutmaktad›r. Hastalar için sa¤lad›¤› dramatik yararlara karfl›n, maliyetlerinin yüksek olmas› ve nadir de olsa ciddi yan etkilere yol açabilmesi nedeniyle bu ilaçlar›n özenle kullan›lmas› gerekmektedir. Bu da ancak TNF inhibitörleri ile ilgili bilgilerimizi sürekli yenileyerek mümkündür. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Eylül, 2009 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 1 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: DMARD tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik Dr. Vedat Hamuryudan Romatoid artritin rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (p75)-Fc füzyon proteini ile tedavisi Moreland LW; Baumgartner SW; Schiff MH; Tindall EA; Fleischmann RM; Weaver AL; Ettlinger RE; Cohen S; Koopman WJ; Mohler K; Widmer MB; Blosch CM Etanerceptin sa¤l›kl› gönüllüler ve az say›da dirençli RA hastas›nda yap›lan güvenilirlik ve doz belirleme çal›flmalar›ndan sonra düzenlenmifl çok merkezli, üç ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz II çal›flmad›r. Ço¤unlu¤u (%77) 5 y›ldan uzun hastal›k süresi olan ve DMARD kullanmalar›na ra¤men hastal›klar› aktif seyreden 180 hasta (48 erkek, 132 kad›n) çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar›n ald›klar› tüm DMARD’lar ilk tedavi dozundan 4 hafta önce kesilerek ar›nd›rma uygulanm›fl, günde 10 mg veya daha düflük dozda prednizolon ve NSAID kullan›yorlarsa sabit dozda devam etmelerine izin verilmifltir. Çal›flma ayn› zamanda etanerceptin etkili dozunu bulmaya yönelik oldu¤undan hastalar 4 gruba ayr›lm›fl, vücut yüzeylerine göre haftada iki kere 0,25 veya 2 veya 16 mg/m2 etanercept veya plasebo kullan›lm›flt›r. Çal›flman›n ana sonlan›m noktas› olarak bafllang›ca göre çal›flma sonunda (85. gün) hassas ve flifl eklem say›s›ndaki de¤iflim yüzdesi al›nm›flt›r. Ayr›ca yaflam kalitesi, a¤r›, CRP de¤ifliklikleri gibi çeflitli ölçütlere de bak›lm›flt›r. Etanercept, çal›flma sonunda bütün aktivite göstergelerinde doza ba¤›ml› olarak anlaml› etki göstermifltir. Etkisizlik nedeni ile çal›flmay› terk oranlar› en düflük dozda etanercept alan grupta %35, en yüksek doz grubunda %5, plasebo grubunda ise %43 olmufltur. Bu çal›flmada etanercept iyi tolere edilmifl, en s›k enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve hafif üst solunum yolu infeksiyonlar› gözlenmifltir. K›sa süreli olan ve az say›da hastada düzenlenen bu çal›flma etanerceptin DMARD dirençli RA hastalar›nda tek bafl›na etkili oldu¤unu göstermifl ayr›ca etanerceptin etkili dozunu bulmada da yard›mc› olmufltur. Moreland LW, Scott W, Baumgartner SW et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337: 141–147. Romatoid Artritte Etanercept Tedavisi: Randomize kontrollü bir çal›flma Moreland LW; Schiff MH; Baumgartner SW; Tindall EA; Fleischmann RM; Bulpitt KJ; Weaver AL; Keystone EC; Furst DE; Mease PJ; Ruderman EM; Horwitz DA; Arkfeld DG; Garrison L; Burge DJ; Blosch CM; Lange ML; McDonnell ND; Weinblatt ME. Bir önceki Faz II çal›flmada al›nan olumlu sonuçlar üzerine daha uzun süreli (6 ay) ve daha fazla say›da hastan›n (234 hasta, %78 kad›n) al›nd›¤›, çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çal›flma planlanm›flt›r. Bu çal›flmada iki farkl› etanercept dozu (haftada iki kere 10 ve 25 mg) ile plasebo karfl›laflt›r›lm›flt›r. Bir önceki Faz II çal›flmaya benzer flekilde bu çal›flmada da DMARD ar›nd›rmas› yap›lm›fl ve çal›flma süresince baflka DMARD kullan›lmas›na izin verilmemifltir. Sabit dozda günde 10 mg ve alt› prednizolon ve NSAID kullan›m›na izin verilmifltir. Bu çal›flman›n bir öncekinden önemli farklar› eklem de¤erlendirmelerini yapan araflt›r›c›lar›n kör olmalar› ve ana sonlan›m ölçütü olarak bileflik (kompozit) indeks (3 ve 6. ayda %20 ve %50 ACR yan›t oranlar›) kullan›lmas›d›r. Çal›flmay› bitirme oran› doza ba¤›ml› olarak (10 mg: %68; 25 mg: %76) etanercept alan grupta plaseboya (%33) göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Alt›nc› ayda ACR %20 yan›t oranlar›, 25 mg etanercept grubunda %59, 10 mg etanercept grubunda %51, plasebo grubunda ise %11 olmufltur. Ayn› flekilde etanercept 25 mg grubunda ACR %50 ve %70 yan›t oranlar› da plaseboya göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Di¤er etki de¤erlendirme ölçütleri bak›m›ndan da etanerceptin plaseboya göre daha üstün oldu¤u görülmüfltür. Hastalar›n kortizon ve/veya NSAID almalar›n›n sonuçlar üzerinde bir etkisi olmam›flt›r. Etanerceptin bugün kulland›¤›m›z dozu olan 25 mg grubu ACR %20 ve %50 yan›tlar›nda 10 mg grubuna göre anlaml› olarak daha iyi bulunmufltur. Ayr›ca çal›flman›n ilk ay›nda haftal›k muayeneler yap›lmas› sayesinde etanerceptin etkisinin h›zl› bafllad›¤› ve ço¤unlukla ilk iki hafta içinde belirgin hale geldi¤i görülmüfltür. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve üst solunum yolu infeksiyonlar› çal›flmada en s›k görülen yan etkiler olmufltur. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 478 – 486. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 1 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 2 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Metotreksat alan romatoid artritli hastalarda rekombinant tümör nekrozis faktör reseptörü (p75):Fc füzyon proteini, etanercept ile yap›lan bir çal›flma Weinblatt ME; Kremer JM; Bankhurst AD; Bulpitt KJ; Fleischmann RM; Fox RI; Jackson CG; Lange M; Burge DJ. Yukar›da özetlenen iki çal›flmada etanerceptin tek bafl›na kullan›ld›¤›nda DMARD dirençli RA tedavisinde plaseboya üstün oldu¤u gösterilmifltir. Bu çal›flmada ise etanercept ve metotreksat kombinasyonu ile tek bafl›na kullan›lan metotreksat karfl›laflt›r›lm›flt›r. Yirmi dört hafta süreli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü olan bu çal›flmaya en az 6 ayd›r metotreksat kullan›m›na ra¤men (son 4 haftada sabit dozda 15–25 mg/hafta veya intolerans varsa 10 mg/hafta) en az 6 flifl ve a¤r›l› eklemi olan 89 hasta (14 erkek, 75 kad›n) al›nm›flt›r. Hastalar›n kulland›klar› di¤er DMARD’lar ilk tedavi dozundan 2–4 hafta öncesinde kesilmifl, di¤er iki çal›flmada oldu¤u gibi düflük doz kortizon ve NSAID al›yorlarsa sabit dozda devam etmelerine izin verilmifltir. Çal›flmada kombinasyon tedavisi alma oran›n› yükseltmek için 2:1 randomizasyon uygulanm›flt›r. Birincil sonlan›m noktas› olarak ACR %20 yan›t oranlar› al›nm›flt›r. Çal›flmay› tamamlama oranlar› etanercept + metotreksat alan 59 hastada %97 (57 hasta), plasebo + metotreksat alan 30 hastada %80 (24 hasta) olmufltur. Etanercept + metotreksat alan grupta ACR %20, %50 ve %70 yan›t oranlar› s›ras› ile %71, %39 ve %15; plasebo + metotreksat grubunda ise s›ras› ile: ACR 20: %27, ACR 50: %3, ACR 70: %0 olmufltur. ‹ki grup aras›ndaki fark istatistiki olarak anlaml› ç›km›flt›r. Di¤er de¤erlendirme ölçütlerinde de kombine grup daha üstün bulunmufltur. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› bu çal›flmada da en s›k görülen yan etki olmufltur. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving merhotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253–259. Yerleflik romatoid artritli eriflkinlerde etanercept tedavisi: 7 y›ll›k deneyim Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC, Kremer JM, Martin RW, Schiff MH, WhitmoreJB, White BW. Bu çal›flma di¤erlerinden farkl› olarak etanerceptin uzun dönem kullan›m›nda güvenilirlik ve etkinli¤ini görmeyi amaçlayan uzun takip süreli, ileriye dönük, gözlemsel bir çal›flmad›r. Çal›flma grubunu etanerceptin ilk klinik çal›flmalar›na (3 Faz II veya Faz III çal›flma, 2 Faz I çal›flma, 2 aç›k çal›flma olmak üzere toplam 7 çal›flma) giren hastalar oluflturmufltur. Aç›k uzatma faz›na girmeyi kabul eden bütün hastalar (kontrollü çal›flmalarda plasebo alanlar dahil) etanercept ile tedavi edilmifllerdir. Hastalar uzatman›n birinci y›l›nda orijinal çal›flmalar›nda ald›klar› doza devam etmifller, daha sonra ise bütün hastalar haftada iki kez 25 mg etanercept kullanm›fllard›r. Hastalar e¤er orijinal çal›flmada DMARD kullan›yorlarsa devam›na izin verilmifl, alm›yorlarsa ilk y›ldan sonra ise karar araflt›rmac›ya b›rak›lm›flt›r. Yukar›da bahsedilen 7 çal›flmada en az bir doz etanercept alan toplam 714 hastadan 581’i (%81) uzatma dönemine girmifltir. Makalenin haz›rlanma döneminde etanercepte devam oran› %59 (581 hastadan 344’ü) olmufltur. Ortalama ilaç kullan›m süresi toplam 581 hasta için 5,1 y›l (28 gün – 8,2 y›l) olmufltur. Bu hastalardan %41’i en az 6 y›l etanercept kullanm›fl, 117’si (%20) ise 7 y›l› tamamlam›flt›r. Toplam etanercept kullan›m›, orijinal çal›flmalarda 603 y›l; uzatmada 2536 y›l olmak üzere toplam 3139 hasta y›l› olmufltur. Çal›flma s›ras›nda birçok hastada metotreksat ve steroid dozunu azaltmak mümkün olmufltur. Tedaviyi en s›k b›rakma nedeni etkisizlik (%12) ve yan etki (%14) olmufltur. Bu çal›flma, etanerceptin uzun dönemde etkisinin sabit olarak devam etti¤ini ve yan etki profilinin daha önce bildirilenlerden farkl› olmad›¤›n› göstermifltir. Moreland LW, Weinblatt ME, Keystone EC et al. Etanercept treatment in adults with established rheumatoid arthritis: 7 years of clinical experience. J Rheumatol 2006; 33: (5):854-61 2 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 3 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid Artrit Tedavisinde Etanercept ile Monoterapi: Daha önceden metotreksat kullanmam›fl erken romatoidli hastalarda k›sa ve uzun dönem etkinlik Dr. Murat ‹nanç Erken romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat›n bir karfl›laflt›rmas› J M Bathon, R W Martin, R M Fleischmann, J R Tesser, M H Schiff, E C Keystone, M C Genovese, M C Wasko, L W Moreland, A L Weaver, J Markenson ve B K Finck Bu çal›flma etanerceptin erken romatoid artritli (RA) hastalarda etkinlik ve güvenilirli¤ini metotreksat ile karfl›laflt›rmak amac›yla yap›lm›flt›r. Çal›flmaya 18 yafl ve üstünde, metotreksat kullanmam›fl, hastal›k süresi 3 y›l›n alt›nda olan baflka önemli hastal›¤› olmayan 632 hasta al›nm›fl ve çal›flma 12 ay sürdürülmüfltür. Çal›flmaya al›nan hastalar›n radyolojik lezyonlar›n ilerlemesi aç›s›ndan yüksek riskli olmalar› gözetilmifltir (romatoid faktör pozitif, radyolojide erozif de¤iflikli¤i olan, en az 10 flifl ve 12 a¤r›l› eklem, akut faz de¤erleri yüksek ve en az 45 dakika sabah tutuklu¤u olan hastalar). Hastalar haftada 2 gün 10 mg, 25 mg ve plasebo olmak üzere grupland›r›lm›fllard›r. Çal›flmada ACR yan›t kriterlerinin (% 20–50–70) yan› s›ra 0–6 ve 12. aylarda modifiye Sharp metoduna göre radyolojik de¤erlendirme de yap›lm›flt›r. Çal›flmaya al›nan hastalar›n ortalama hastal›k sürelerinin 10 y›ldan fazla oldu¤u, buna karfl›l›k daha önce temel tedavi (DMARD) kullanma oranlar›n›n %50’nin alt›nda oldu¤u dikkati çekmektedir. Klinik etkinlik aç›s›ndan etanercept ve metotreksat aras›nda ikinci haftadan itibaren çal›flman›n sonuna kadar anlaml› bir fark saptanm›flt›r. ‹lk alt› ayda etanercept grubunda ACR yan›t kriterlerine ulaflma oran› metotreksat grubundan anlaml› oranda yüksek bulunmufl, fakat bu durum 12. ayda eflitlenmifltir (ACR 20: etanercept %72, metotreksat %65). Etanerceptin 25 mg’lik dozunun daha etkili oldu¤u gözlenmifltir. Erozyon skoru artmam›fl olan hasta oran› etanercept grubunda daha yüksek bulunmufltur. Erozyon skorlar› aç›s›ndan ilk 6 ayda etanercept daha avantajl› gözükmektedir; fakat ikinci alt› ayda metotreksata benzer düzeyde radyolojik ilerleme gözlenmifltir. Bir y›l sonunda eklem aral›¤›nda daralma gruplarda benzer ilerleme göstermifltir. Bu çal›flmada hastal›k aktivitesi ve radyolojik ilerleme aras›ndaki iliflki kesin olarak ortaya konmufltur. Advers olaylar metotreksat grubunda di¤er gruplara göre daha s›k bulunmufltur. Etanercept 25 mg grubunda %37 oran›nda injeksiyon reaksiyonu oldu¤u gözlenmifltir. Hasta-y›l olarak hesapland›¤›nda metotreksat grubunda infeksiyon s›kl›¤› daha yüksektir. Metotreksat grubunda karaci¤er enzim yükseklikleri etanercept grubunun iki kat›d›r. Bu çal›flma radyolojik ilerleme riski yüksek aktif erken RA’l› hastalarda etanercept ve art›r›lan dozlarda metotreksat›n hastal›k aktivitesinin azalt›lmas› ve erozyon gelifliminin önlenmesinde birbirine yak›n etkinli¤i oldu¤unu göstermektedir. Etanerceptin etkisi daha erken ortaya ç›kmaktad›r. Çal›flman›n ortaya koydu¤u bir di¤er önemli veri hastal›k aktivitesindeki azalma ile erozyonlar›n geliflmesinin önlenmesi aras›ndaki iliflkidir. Etanerceptin bu hasta grubunda güvenli bir ilaç oldu¤u belirlenmifltir. Çal›flmada dikkati çeken bir özellik hasta grubunun fliddetli hastal›klar›na ra¤men yar›s›ndan fazlas›n›n DMARD veya kortikosteroid kullanm›yor olmas›d›r. Bu aç›dan çal›flmaya al›nan RA’l› hastalar›n rutin klinik flartlar›ndaki hastalardan önemli farklar göstermifl olmas› literatürde yo¤un biçimde tart›fl›lm›flt›r ve muhtemelen günümüzde fliddetli hastal›¤› olmas›na ra¤men metotreksat kullanmam›fl benzer bir hasta grubu oluflturmak çok zordur. Sonuçta bu çal›flma etanercept veya metotreksat›n RA’da erken dönemde kullan›lmas›n›n önemini ortaya koymaktad›r. J M Bathon, R W Martin, R M Fleischmann, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1596-93. Erken romatoid artritli hastalarda etanercepte karfl› metotreksat: 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar Mark C Genovese, Joan M Bathon, Richard W Martin, Roy M Fleischmann, John R Tesser, Michael H Schiff, Edward C Keystone, Mary Chester Wasko, Larry W Moreland, Arthur L Weaver, Joseph Markenson, Grant W Cannon, George Spencer-Green ve Barbara K Finck. Bu çal›flma bir numaral› çal›flman›n plasebo kontrollü bir y›ll›k süresi bittikten sonra yap›lan ve aç›k olarak sürdürülen bir y›l›k devam›d›r. Bafllang›çta çal›flmaya al›nan 632 hastadan 512’si ikinci y›l çal›flmas›na al›nm›flt›r, devam oranlar› metotreksat grubunda © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. %59, etanercept 10 mg grubunda %63 ve 25 mg grubunda %74’tür. ‹ki y›l›n sonunda metotreksat grubunda advers olaylara ba¤l› ilaç b›rakma oran› di¤er gruplardan anlaml› derecede yüksektir. ‹kinci y›l›n sonunda klinik yan›t aç›s›ndan etkinli¤in sürdü¤ü 3 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 4 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı gözlenmifltir. ACR20 yan›t› olan hastalar›n oran› etanercept 25 mg grubunda daha yüksek olmas›na karfl›n, ACR50 ve ACR70 yan›t oranlar› aras›nda fark bulunamam›flt›r. Birinci y›l sonuçlar›na benzer flekilde etanerceptin 25 mg’lik dozu 10 mg’den daha etkili bulunmufltur. Bu çal›flman›n en önemli bulgusu ise radyolojik ilerleme ve özellikle erozyon geliflimini önlemede etanercept 25 mg’nin daha etkili olmas›d›r. Eklem aral›¤›nda daralma konusunda gruplar aras›nda anlaml› fark bulunamam›flt›r. Buna ek olarak ikinci y›l›n sonunda HAQ skorlar› ile izlenen fonksiyon aç›s›ndan etanercept 25 mg grubunda düzelme oran›n›n metotreksat grubundan daha yüksek oldu¤u gö- Cilt 1, Say› 1 rülmüfltür. Gruplar aras›nda güvenlik verileri (ciddi infeksiyon, malignite geliflimi) aç›s›ndan fark bulunmam›fl ve önemli advers olay oran›nda anlaml› bir art›fl saptanmam›flt›r. Anti-etanercept antikorlar› hastalar›n %3,5’inde saptanm›fl ve bu antikorlar›n varl›¤› advers olaylar ya da etkinlikte azalma ile iliflkilendirilmemifltir. Etkin bir ilaç olmas›na karfl›n metotreksat tedavisini sürdürme oranlar›nda iki y›l içinde önemli düflüfl olmas› dikkat çekicidir. Etanercept 25 mg’nin yeni erozyonlar› önleme aç›s›ndan metotreksattan daha baflar›l› oldu¤u saptanm›flt›r. Sonuçlar de¤erlendirilirken çal›flman›n aç›k etiketli oluflu dikkate al›nmal›d›r. Mark C Genovese, Joan M Bathon, Richard W Martin, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum. 2002 June; 46(6): 1443–1450. Erken romatoid artritli hastalarda etanercept tedavisi ile uzun dönem güvenlik, etkinlik ve radyografik sonuçlar Mark C Genovese, Joan M Bathon, Roy M Fleischmann, Larry W Moreland, Richard W Martin, James B Whitmore, Wayne H Tsuji ve Jonathan A Leff. Bu çal›flman›n amac› etanercept tedavisi alt›nda aç›k-etiketli olarak izlenen erken RA hastalar›nda güvenlilik, etkinlik ve radyografik lezyonlarda ilerlemenin araflt›r›lmas›d›r. ‹lk baflta anlat›lan çal›flman›n aç›k uzatma dönemi olarak planlanan bu çal›flmada, birinci çal›flmay› tamamlayan hastalara bu dönemde haftada iki kez 25 mg etanercept verilmifl, daha önce metoreksat grubunda olanlar›n tedavisine de etanercept eklenmifltir. Birinci çal›flmada en az bir y›l çal›flmada kalan ve etanercepte ba¤l› olmayan nedenlerle çal›flmadan ayr›lan hastalara da etanercept bafllanm›flt›r. Çal›flman›n bu bölümünde sadece ciddi advers olay verisi toplanm›flt›r. ‹lk çal›flmada randomize edilmifl olan hastalar›n %74’ü aç›k uzatmaya kat›lm›flt›r ve %57’si yay›n s›ras›nda çal›flmaya devam etmektedir. ‹lk çal›flmadaki 3 grubun her birinden hastalar›n yaklafl›k %60’›n›n 5 y›ll›k verisi bulunmaktad›r. Tüm grup için ciddi advers olay oran› %20,6 (0.093/hasta-y›l), ciddi infesiyon oran› %6,8 (0,026/hasta-y›l) bulunmufl ve tüberküloza rastlanmam›flt›r. Onalt› hastada (%3) 18 malin hastal›k (0,009/hasta-y›l) gözlenmifltir. Malin hastal›klar içinde lenfoma riski topluma göre artm›flt›r (SIR=3,3). Genel ölüm oran› ise toplumda beklenen ölüm oran›na benzerdir (%1,1). ACR 20–50–70 skorlar›, flifl eklem say›- s›, CRP, DAS28, ve HAQ skorlar›nda ikinci y›ldan beflinci y›la kadar bafllang›çta meydana gelen düzelmenin korundu¤u görülmüfltür. Metotreksat grubundaki hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda, birinci y›l›n sonunda metotreksat›n kesilebildi¤i gözlenmifltir. Etanercept gruplar›nda metotreksata bafllanma oran› %17 ve %20’dir. Befl y›l›n sonunda 25 mg Etanercept grubundaki hastalar›n %75’i kortikosteroid dozlar›n› azaltm›fl veya tamamen kesmifltir. Tüm hastalar›n yar›s›ndan fazlas›nda radyolojik ilerleme saptanmam›fl; %11’inde ise radyolojik skorlarda düzelme gözlenmifltir. Bu aç›k etiketli uzatma çal›flmas›, etanerceptin uzun dönemde etkinli¤ini sürdürdü¤ünü, radyolojik ilerlemeyi engelledi¤ini ve hatta baz› hastalarda düzelmeye yol açt›¤›n›, advers olay profilinin kontrollü döneme ve literatürdeki RA verilerine göre artmad›¤›n› göstermifltir. Erken dönem fliddetli hastal›¤› olan RA hastalar›n›n kat›ld›¤› bu çal›flmada, di¤er malin hastal›klar›n aksine, lenfoma riskinde art›fl dikkat çekicidir. Sonuçlar de¤erlendirilirken, uzatma dönemine giren hastalar›n tedavi aç›s›ndan heterojen özellikleri, kontrollü çal›flman›n bafllang›c›nda fliddetli hastal›klar› oldu¤u halde metotreksat almam›fl bir kohort olduklar› dikkate al›nmal›d›r. Mark C Genovese, Joan M Bathon, Roy M Fleischmann, Larry W Moreland, Richard W Martin, James B Whitmore, Wayne H Tsuji, and Jonathan A Leff. Longterm safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005 July; 32(7): 1232–1242. 4 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 5 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Erken romatoid artritte sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi: hastal›¤›n ve tedaviye yan›t›n etkisi Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Buatti MC, Ware JE Jr, Perfetto EM. Bu çal›flman›n amac› metotreksat ve etanercept alan erken RA’l› hastalarda yaflam kalitesinin ve günlük fonksiyon durumunun karfl›laflt›r›lmas›d›r ve birinci çal›flman›n bir ek çal›flmas› olarak planlanm›flt›r. Çal›flmaya metotreksat grubu (217 hasta) ve 25 mg etanercept grubuna (207 hasta) al›nan hastalar dahil edilmifltir. Çal›flmada genel sa¤l›k durumunun ölçümü SF–36 ile, RA’ya ba¤l› etkilerin ölçümü HAQ de¤erlendirmesi ile yap›lm›flt›r. Yap›lan ilk de¤erlendirmede hastal›¤› aktif, erken RA hastalar›n›n yaflam kalitesinin SF36’n›n bütün skalalar›nda topluma göre, özellikle fiziksel fonksiyon ve a¤r› a¤›rl›kl› skalalarda daha belirgin olmak üzere, düflük oldu¤u belirlenmifltir. Elli iki haftal›k tedavi sonras›nda yap›lan de¤erlendirmelerde bütün skalalarda olumlu yükselmeler görülmekle birlikte mental fonksiyon d›fl›ndaki ölçümler toplum de¤erlerinin anlaml› düzeyde alt›nda kalm›flt›r. Her iki grupta da hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Benzer de¤ifliklikler HAQ ölçütünde de saptanm›flt›r. Çal›flma süresi sonunda yaflam ka- litesi ve fonksiyon aç›s›ndan düzelmeler, her iki grupta birbirine yak›n olmakla birlikte, ilk 12 haftal›k süre içinde etanercept grubunda daha belirgindir. Sonuçta erken RA’l› hastalarda hastal›¤›n yaflam kalitesi ve fonksiyon üzerindeki olumsuz etkilerinin çok fliddetli oldu¤u belirlenmifl ve tedavinin bu parametrelerde düzelmeye yol açt›¤› gösterilmifltir. Yaflam kalitesi ve fonksiyon parametrelerindeki düzelmeler etanercept grubunda daha erken bafllamaktad›r. Bu çal›flma erken RA hastalar›nda hastal›¤›n yaflam kalitesi ve fonksiyonel durum üzerindeki olumsuz etkilerinin gösterilmifl olmas› aç›s›ndan önemlidir. Etkili tedaviye ve hastalar›n önemli bir bölümünde düzelmeye ra¤men de¤erlerin tedavi sonras›nda da toplum de¤erlerinin gerisinde olmas› dikkat çekicidir. Mental sa¤l›kla ilgili parametrelerdeki de¤erler tedavi ile k›smen düzelmifl, ama düzelme fiziksel ve hastal›¤a özgül ölçümlerden daha az belirgin olmufltur. Hastalar›n bu çal›flmaya randomize bir çal›flma için seçilerek kat›lm›fl olmalar›, verilerin de¤erlendirilmesinde dikkate al›nmal›d›r. Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Buatti MC, Ware JE Jr, Perfetto EM. Health-related quality of life in early rheumatoid arthritis: impact of disease and treatment response. Am J Manag Care. 2002 Mar;8(3):231-40. Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: DMARD tedavisine (metotreksat hariç) yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin metotreksat veya etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› Dr. Haner Direskeneli Romatoid Artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tedavi etkinli¤inin her iki tedavinin tek bafl›na uygulanmas› ile karfl›laflt›r›lmas› Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Etanercept ile MTX kombinasyonunun etkinli¤ini her iki ilac›n tek bafl›na kullan›m› ile karfl›laflt›ran, çok merkezli, üç kollu, plasebo kontrollü, çift kör bir çal›flmad›r. Bafllang›çta 52 hafta olarak sunulmufl, ancak daha sonra ikinci ve üçüncü y›l verileri yay›nlanm›flt›r. Çal›flmaya al›nan 686 hasta dört haftal›k bir DMARD ar›nd›rma döneminden sonra etanercept (SC yolla haftada 2 kez 25 mg), MTX (≤20 mg/hafta PO) veya kombinasyon tedavisi almak üzere randomize edilmifllerdir. Bu gruplardaki hastalar›n ortalama yafl› 52,5–53,2, kad›n oran› %74–79, ortalama hastal›k süresi 6,3–6,8 y›l, romatoid faktör pozitifli¤i %71–76, ortalama CRP düzeyleri 255–324 mg/L ve ortalama DAS skoru 5,5–5,7 aras›ndad›r. Tüm gruplar daha önceden ortalama 2,3 farkl› DMARD (%42–44 MTX) kullanm›flt›r. Primer klinik © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. sonlan›m noktas› olarak 24. haftadaki say›sal ACR yan›t› (ACR-N, e¤ri alt› alan [AUC]) ve radyolojik olarak 52. haftadaki total modifiye Sharp skoru (TSS) seçilmifltir. Her kolda 205 hasta kat›l›m› ACR-N’de 4,5 ünitelik bir fark›n saptanmas› için yeterli güç (%90) sa¤lam›flt›r. Çal›flman›n birinci y›l›n› 522 hasta tamamlam›flt›r. Çal›flmay› etkisizlik nedeni ile b›rakan hasta say›s› kombinasyon tedavisiyle (n=6), monoterapilere göre daha düflük olmufltur (MTX: n=21, etanercept: n=16). Ulafl›lan maksimum MTX dozu 16,9–17,2 mg/hafta’d›r. Primer klinik sonlan›m noktas› olan 24. haftada yap›lan de¤erlendirmede etanercept monoterapisi ve kombine tedavi, MTX monoterapisine göre daha baflar›l› olmufltur (ACR-N AUC: kombine: %18,3 y›l, etanercept: %14,7 y›l, MTX: %12,2 y›l; kombine vs 5 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 6 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı MTX: p<0,0001, etanercept vs MTX: p=0,003). Elli ikinci haftada ACR50 yan›t›na ulaflan hasta oran› kombine tedavide %69 iken, bu oran etanercept ile %48, MTX ile %43’tür (p<0,0001). Bir y›l›n sonunda kombine tedaviyle %35, etanercept ile %16 ve MTX ile %13 hastada remisyon (DAS <1,6) elde edilmifltir (p<0,0001). TSS’deki de¤iflim 52. haftada MTX kolunda 2,8 ünite, etanercept kolunda 0,5 ünite, kombine tedavi kolunda –0,5 ünite olarak gözlenmifltir. TSS’deki de¤iflimin 0,5 ünite alt›nda kald›¤› hasta oran› kombine grupta %80 olup, etanercept (%68) ve Cilt 1, Say› 1 MTX grubundan (%57) anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Ciddi yan etki s›kl›¤›nda her üç çal›flma kolu aras›nda anlaml› fark görülmemifltir (ciddi enfeksiyon: her üç kolda %4). TEMPO çal›flmas› yerleflik, DMARD dirençli, a¤›r RA grubunda etanerceptin MTX ile kombinasyonunun her iki ajan›n monoterapi uygulamalar›na göre 52 haftada daha iyi klinik ve radyolojik yan›t sa¤lad›¤›n› göstermifltir. Hastalar›n yaklafl›k üçte birinde kombinasyon tedavisi ile klinik “remisyon” sa¤lanabilmifltir. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martín Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M; TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004 Feb 28;363(9410):675-81. Romatoid artrit tedavisinde etanercept ve metotreksat›n tek bafl›na veya kombine kullan›mlar›n›n karfl›laflt›rmas›: çift kör, randomize TEMPO çal›flmas›n›n 2 y›ll›k radyolojik ve klinik sonuçlar› van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, Tornero-Molina J, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S; TEMPO Study Investigators. TEMPO çal›flmas›n›n 2. y›l de¤erlendirmesinde 686 hastan›n 503’ü yer alm›flt›r. Bu süre içinde kombine tedavi alanlarda çal›flmay› b›rakma oran› di¤er iki gruba göre anlaml› olarak daha düflüktür (kombine: %29 vs etanercept: %39, MTX: %48). ‹kinci y›l sonunda remisyon oran›: kombine tedaviyle %41, etanerceptle %23 ve MTX’ ile %16’d›r (kombine vs MTX etanercept veya MTX, p<0,01). Radyolojik ilerleme olmayan hasta oran› yine kombine tedavide di¤er iki gruba göre daha yüksektir (kombine: %78, etanercept: %68 ve MTX: %60). Enfeksiyon s›kl›¤› aç›s›ndan üç grup benzer seyretmifltir. Bu sürede etanercept grubunda befl, kombine grupta befl ve MTX grubunda iki hastada malinite geliflmifltir. Sonuç olarak ikinci y›l verileri, birinci y›l sonuçlar›na benzer biçimde, remisyon gerçekleflmesi, yaflam kalitesinin düzelmesi ve radyolojik ilerlemenin önlenmesi aç›s›ndan etanercept ile MTX kombinasyon tedavisinin monoterapilerden üstün oldu¤unu göstermifltir. van der Heijde D, Klareskog L, Rodriguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, Tornero-Molina J, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S; TEMPO Study Investigators. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum. 2006 Apr;54(4):1063-74. Romatoid artritte etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi alt›nda hasta bildirimine dayanan sonuçlar: TEMPO çal›flmas› van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, Pedersen R, Freundlich B, Fatenejad S. TEMPO çal›flmas›n›n hasta temelli (patient-reported) fonksiyon, sa¤l›k iliflkili yaflam kalitesi (HAQ) ve tedavi memnuniyeti ölçütlerinin de¤erlendirilmesinde bafllang›ca göre 52. hafta sonundaki HAQ de¤iflimi kombine tedavi alanlarda her iki monoterapi grubundan daha yüksek bulunmufltur (kombine: –1,0, MTX: –0,7, etanercept: –0,65, p<0,01). EQ-5D VAS ile ölçülen yaflam kalitesi de kombine tedavi alanlarda, her iki mono- terapiye göre anlaml› olarakdaha iyi bulunmufltur (kombine: 73, etanercept: 67, MTX: 64). Tedaviden memnun olan hasta oran› kombine grupta (% 88), ve etanercept grubunda (%86) MTX grubuna göre (%72) daha yüksek gözlenmifltir. Sonuç olarak, hasta temelli ölçütler ve yaflam kalitesi aç›s›ndan, etanerceptin MTX ile kombinasyonu, her iki ilaç ile yap›lan monoterapilerden daha baflar›l› bulunmufltur. van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, Pedersen R, Freundlich B, Fatenejad S. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the TEMPO trial. Ann Rheum Dis. 2006 Mar;65(3):328-34. 6 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 7 BioExPERT Cilt 1, Say› 1 Etanercept’in ilk 10 yılı Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercepte metotreksat veya metotreksata etanercept eklenmesinin güvenlik ve etkinli¤i van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R,Freundlich B, Chang DJ; Etanercept Study 400 Investigators. TEMPO çal›flmas›n›n üçüncü y›l›n› tamamlayan hastalarda monoterapi gruplar›nda orta-hastal›k aktivitesinin (DAS: 2,5–2,6) ço¤u hastada sürmesi nedeni ile kombine tedavi (add-on) uygulamas›na geçilmifl ve bu çal›flmada 52. hafta sonuçlar› verilmifltir. MTX alan gruba 50 mg/hafta SC etanercept (n=52), etanercept alan gruba (n=68) ≤20 mg/hafta MTX eklenmifltir. Hastalar›n %89–97’si 52. haftay› tamamlam›flt›r. Bu sürede DAS remisyon oranlar› monoterapiye eta- nercept eklenen grupta %24’den %42’ye (p<0,01), MTX eklenen grupta %27’den %37’ye (NS) ve bafllang›çtan beri kombine tedavi alan grupta %38’den %50’ye ç›km›flt›r (NS). Bu sonuçlar hem kombine tedavinin dördüncü y›l sonunda hala etkin oldu¤unu göstermekte hem de monoterapi alan hastalarda, özellikle DMARD’lara biyolojik ajan eklenmesinin, tedavinin her basama¤›nda yararl› olabilece¤ini göstermektedir. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Mola EM, Pedersen R,Freundlich B, Chang DJ; Etanercept Study 400 Investigators. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis. 2008 Feb;67(2):182-8. Epub 2007 Aug 29. Romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombine tedavisiyle hastal›k remisyonu ve radyografik ilerlemenin sürekli olarak durdurulmas› van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, Herrero-Beaumont G, Molad Y, Codreanu C, Valentini G, Zahora R, Pedersen R, MacPeek D, Wajdula J, Fatenejad S. TEMPO çal›flmas›n›n üçüncü y›l sonunda yap›lan de¤erlendirilmesinde 332 hastan›n bu süreyi tamamlad›¤› gözlenmifltir. ‹kinci y›l sonuçlar›nda oldu¤u gibi etkisizlik nedeni ile çal›flmay› b›rakma monoterapi gruplar›nda daha yüksektir (%16–17 vs. %5, p<0,001). Ortalama DAS skoru kombine tedavi ile üç y›l boyunca monoterapi gruplar›ndan anlaml› olarak düflük seyretmifltir. DAS remisyon oran› da yine kombine tedavide di¤er iki gruba göre anlaml› olarak yüksek bulunmufltur (%41 vs %22 ve %18). Üçüncü y›lda total Sharp skoru de¤iflimi kombine tedavide –0,14 olurken, etanercept için 1,6, MTX için 5,9 olmufltur (p<0,01) Remisyonda olan hastalarda radyolojik remisyonun da (TSS <0,5) sa¤lanmas› (kombine: %85, MTX: %56) enflamasyon-hasar iliflkisini desteklemektedir. Çal›flman›n üçüncü y›l›nda bir hastada tüberküloz geliflmifltir. van der Heijde D, Klareskog L, Landewé R, Bruyn GA, Cantagrel A, Durez P, Herrero-Beaumont G, Molad Y, Codreanu C, Valentini G, Zahora R, Pedersen R, MacPeek D, Wajdula J, Fatenejad S. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Dec;56(12):3928-39. Daha önce monoterapi ile tedavi edilmifl orta derecede aktif romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonu ile radyolojik ilerlemenin önlenmesi van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Martin Mola E, Pedersen R, Robertson D, Chang D, Koenig A, Freundlich B; Etanercept Study Investigators. TEMPO çal›flmas›n›n dördüncü y›l aç›k kombine tedavi verilerinin radyolojik aç›dan de¤erlendirildi¤i bu çal›flmada monoterapiye etanercept eklenen grupta Sharp skorundaki de¤iflim bir önceki y›l ve sonraki y›l, s›ras›yla, +1,79 n ve +0,25 (p<0,05). MTX ekle- nen grupta +0.51 ve –0,18 (NS) ve bafllang›çtan beri kombine tedavi alan grupta +0,42 ve 0,24 (NS) olmufltur. Bu bulgular radyolojik ilerlemenin, tedavinin her basama¤›nda, MTX + biyolojik ajan kombine tedavisi ile daha iyi önlenebilece¤ini göstermektedir. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, Codreanu C, Martin Mola E, Pedersen R, Robertson D, Chang D, Koenig A, Freundlich B; Etanercept Study Investigators. Inhibition of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with moderately active rheumatoid arthritis previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1113-8. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 7 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 8 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Metotreksat tedavisine yan›ts›z romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisinin etanercept monoterapisiyle karfl›laflt›r›lmas› Dr. Ahmet Gül Metotreksata yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonuna karfl› tek bafl›na etanerceptin etkinlik ve güvenli¤i: ADORE çal›flmas› van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate Study Investigators. ADORE (ADd enbrel Or REplace methotrexate) çal›flmas› metotreksat tedavisine yetersiz yan›tl› aktif romatoid artritli hastalarda, metotreksata etanercept eklenmesinin ya da metotreksat›n tek bafl›na etanercept ile de¤ifltirilmesinin etkinlik ve güvenlili¤ini de¤erlendirmeyi amaçlayan aç›k etiket, randomize, paralel gruplu bir araflt›rmad›r. En az 3 ayd›r ≥12,5 mg/hafta dozunda (oral ya da enjeksiyon) ve son 6 haftad›r ayn› dozda metotreksat kullan›lmas›na ra¤men aktif hastal›¤› olan romatoid artritli hastalarda 16 hafta süreyle bir kola metotreksat tedavisine haftada iki kez subkutan etanercept 25 mg eklenmifltir (ETN + MTX). Di¤er tedavi kolunda ise, etanercept baflland›ktan sonra metotreksat 4 hafta içerisinde azalt›l›p kesilmifl ve daha sonra 12 hafta süreyle ayn› dozda etanercept tek bafl›na uygulanm›flt›r (ETN). Aktif hastal›k da DAS28 ≥3,2 ya da ≥5 flifl eklem, ≥5 a¤r›l› eklem ve ESH ≥10 mm/saat birlikteli¤i olarak tan›mlanm›flt›r. Beraberinde >10 mg/gün dozunda prednizolon kullanma ihtiyac› olan hastalar ve daha önce etanercept ya da baflka bir anti-TNF ilac› kullanm›fl olan hastalar çal›flmaya al›nmam›flt›r. Toplam 8 ülkeden çal›flmaya dahil edilen 315 hastan›n 160 tanesi ETN koluna, 155 tanesi de ETN + MTX koluna randomize edilmifltir. Çal›flman›n birincil sonlan›m noktas› olarak, bafllang›ç DAS28 skorunun 16. haftan›n sonunda en az 1,2 birim azalmas› al›nm›flt›r. Çal›flman›n sonunda toplam 261 (136 hasta ETN grubu, 125 hasta ETN + MTX grubu) hastan›n DAS28 skorlar› de¤erlendirilebilmifltir. ETN grubundaki hastalar›n %72,8’inde, ETN + MTX grubundaki hastalar›n ise %75,2’inde primer sonlan›m noktas›na ulafl›lm›fl ve iki grup aras›nda anlaml› fark bulunmam›flt›r (p=0,658). DAS28 skorlar›nda bafllang›ca göre ortalama düzelme ETN grubunda 1.95 birim ve ETN + MTX grubunda 2,20 birim olmufltur (p=0,14). DAS28 skorla- r›ndaki düzelme ilk dört hafta içinde gözlenmifl ve çal›flma boyunca devaml›l›k göstermifltir. DAS28 skorunda 0,6 birim art›fl olarak tan›mlanan alevlenme sadece ETN + MTX grubunda 1 hastada gözlenmifltir. ETN ve ETN + MTX gruplar› aras›nda klinik remisyon (DAS28 <2,6) sa¤lanan hastalar›n oranlar› da benzer bulunmufltur (%14,6 ve %17,3, p=0,52). EULAR iyi ve orta derece yan›t kriterleri ETN grubundaki hastalar›n %80,0’inde, ETN + MTX grubundaki hastalar›n %82,4’ünde karfl›lanm›flt›r. ACR yan›t oranlar› ise ETN ve ETN + MTX gruplar›nda s›ras›yla ACR20 için %71,0 ve %67,1, ACR50 için %41,9 ve %40,1, ACR70 için %17,4 ve %18,4 olarak elde edilmifltir. Çal›flma sonunda ortalama ESH de¤erleri ETN grubunda 26,4 mm/saat, ETN + MTX grubunda 20,8 mm/saat olarak bulunmufltur. ESH de¤erlerindeki ortalama düflme ETN + MTX grubunda ETN grubuna oranla anlaml› olarak daha fazla olmufltur (14,6 mm/saat ve 7,8 mm/saat, p=0,001). ‹ki grupta da istenmeyen etkiler ve ciddi advers olaylar benzer oranlarda gözlenmifltir. En s›k gözlenen yan etki ETN grubunda bafla¤r›s› (%8,8), ETN + MTX grubunda nazofarenjit (%12,9) olmufltur. Advers etkilerin ço¤u her iki grupta da hafif ve orta fliddette olarak tan›mlanm›flt›r. Ciddi advers etkiler ETN grubunda %5, ETN + MTX grubunda %4,5 oran›nda bildirilmifltir. Sonuç olarak tek bafl›na metotreksat tedavisine yetersiz yan›t veren romatoid artritli hastalarda tedaviye etanercept eklenmesi ya da metotreksat›n tek bafl›na etanercept ile de¤ifltirilmesi klinik belirti ve bulgularda anlaml› derecede düzelme sa¤lam›flt›r ve her iki seçenek de iyi tolere edilmifltir. TEMPO çal›flmas›ndan farkl› olarak, bu çal›flmaya al›nan hastalar metotreksat tedavisine yetersiz yan›tl› hastalar olmufltur. Tek bafl›na etanercept tedavisi ile metotreksat ve etanercept kombinasyonu aras›nda klinik etkinlikte fark gözlenmemesi buna ba¤lanabilir. van Riel PL, Taggart AJ, Sany J, Gaubitz M, Nab HW, Pedersen R, Freundlich B, MacPeek D; Add Enbrel or Replace Methotrexate Study Investigators. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis. 2006 Nov;65(11):1478-83. 8 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 9 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Erken romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat kullan›m›n etanercept ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile karfl›laflt›r›lmas› Dr. Ahmet Gül Aktif, erken , orta ve a¤›r derecede romatoid artritli hastalarda tek bafl›na metotreksat tedavisinin metotreksat ve etanercept kombinasyonu ile karfl›laflt›rmas› (COMET): randomize, çift kör, paralel bir tedavi çal›flmas› Paul Emery, Ferdinand C. Breedveld, Stephen Hall, Patrick Durez, David J. Chang, Deborah Robertson, Amitabh Singh, Ronald D. Pedersen, Andrew S. Koenig ve Bruce Freundlich. COMET çal›flmas› toplam hastal›k süresi 3 ay ile 2 y›l aras› olan aktif erken romatoid artritli hastalarda etanercept ve metotreksat kombinasyonunun metotreksat monotedavisine oranla klinik remisyon ve radyolojik ilerlemenin durmas›n› sa¤lama olas›l›¤›n› araflt›rmak üzere yap›lm›fl bir araflt›rmad›r. Çal›flma iki y›l için planlanm›fl olup, bu makalede 52. hafta sonuçlar› verilmifltir. Çal›flmaya 22 ülkeden (70 merkez) toplam 542 eriflkin hasta dahil edilmifltir. Daha önce hiç metotreksat ya da anti-TNF ilaç kullanmam›fl ve orta-a¤›r derecede aktif hastal›¤› olan (DAS28 ≥2,6; akut faz yan›t› artm›fl [ESH ≥28 mm/sa veya C-reaktif protein ≥20 mg/L]) hastalar çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar iki kola bilgisayar yard›m›yla randomize edilmifltir. Metotreksat tedavisine iki kolda da 7,5 mg/hafta dozundan bafllanm›fl ve 8. haftaya kadar maksimum 20 mg/hafta dozuna kadar art›r›lmas›na izin verilmifltir. Kombinasyon kolundaki hastalar ayr›ca haftada 50 mg subkutan etanercept alm›fllard›r. Çal›flman›n iki ana sonlan›m noktas› DAS28 ile tan›mlanan klinik remisyon (<2,6) ve modifiye toplam Sharp skorunda (mTSS) radyografik ilerlemenin olmamas› olarak belirlenmifltir. Metotreksat monotedavisi koluna 268, kombinasyon tedavisi koluna ise 274 hasta al›nm›flt›r. Klinik etkinlik 528 hastada (263 sadece metotreksat, 265 kombinasyon kolu) de¤erlendirilebilmifl ve %92’sinin bafllang›ç DAS skorunun a¤›r hastal›kla (>5,1) uyumlu oldu¤u görülmüfltür. Birinci y›l›n (52 hafta) sonunda etanercept + metotreksat kombinasyon tedavisini alan hastalarda %50 [%95 GA (güven aral›¤›) %44–56)], tek bafl›na metotreksat alanlarda ise %28 (%95 GA %23–33) oran›nda remisyon elde edilmifltir (aradaki etki fark› %22·05, %95 GA %13,96–30,15, p<0,0001). ‹ki kol aras›ndaki anlaml› farkl›l›k ikinci haftadan bafllayarak 52. haftaya kadar korunmufltur. Radyolojik de¤erlendirme yap›labilen hastalarda, etanercept + metotreksat alanlar›n %80’inde (196/246) radyolojik ilerlemenin olmad›¤› (mTSS ≤0,5) bulunurken, bu oran tek bafl›na metotreksat alan hastalarda %59 (135/230) oran›nda kalm›flt›r (etki fark› %20,98, %95 GA %12,97–29,09, p<0,0001). Fonksiyonel aç›dan yap›lan de¤erlendirmelerde, 52 haftan›n sonunda kombinasyon tedavisi alan hastalar›n %55’inde (140/256), tek bafl›na metotreksat alanlar›n ise %39’unda (93/241) HAQ maluliyet de¤erlendirmesi normal s›n›rlarda (≤0,5) bulunmufltur (etki fark› %16,10, %95 GA %7,44–24,76, p=0,0004). Birinci y›l›n sonunda, tek bafl›na metotreksat alan hastalardan tam ya da yar› zamanl› çal›flanlar›n %24’ü, kombinasyon tedavisi alan hastalar›n ise %9’u en az bir kez hastal›k nedeniyle ifllerine ara vermek zorunda kalm›fllard›r (p=0,004). Tüm hastalarda yap›lan (n=542) güvenlilik de¤erlendirmesinde, 52. haftan›n sonunda iki grup aras›nda ciddi yan etkiler aç›s›ndan anlaml› bir fark saptanmam›flt›r. Bu çal›flma, etanercept ve metotreksat kombinasyonunun tek bafl›na metotreksata oranla ciddi advers etkilerde anlaml› bir art›fla neden olmaks›z›n, daha fazla oranda hastada klinik remisyon sa¤layabildi¤ini ve radyolojik ilerlemeyi engelleyebildi¤ini göstermifltir. ‹ki y›ldan daha k›sa hastal›k süresi olan romatoid artritli hastalar›n yar›s›nda remisyonun elde edilebilmifl olmas›, erken romatoid artritli hastalarda tedavi hedefinin remisyon ve radyolojik ilerlemenin durdurulmas› olarak belirlenmesinin ulafl›labilir ve gerçekçi bir hedef olabilece¤ini göstermifltir. Paul Emery, Ferdinand C. Breedveld, Stephen Hall, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMETComparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet. 2008 August 2; 372(9636): 375–382. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 9 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 10 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid Artrit Tedavisinde Kombinasyon Tedavisi: Sulfasalazine yeterli yan›t vermeyen romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanercept kombinasyon tedavisinin tek bafl›na etanercept ve sulfasalazin kullan›m› ile karfl›laflt›r›lmas› Dr. Sedat Kiraz Sulfasalazin almalar›na ra¤men aktif romatoid artritli hastalarda sulfasalazin ve etanerceptin tek bafl›na veya kombine kullan›m›: bir çift kör karfl›laflt›rma Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Wajdula J, Fatenejad S; Etanercept European Investigators Network (Etanercept Study 309 Investigators). Çok merkezli, 2 y›l süreli, çift kör, randomize bir çal›flman›n, 6. aydaki verileri etkinlik ve tolerabilite aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. Sulfasalazin tedavisine ra¤men aktif RA’s› olan, hastal›k süresi 20 y›l›n alt›nda eriflkin toplam 254 hasta (sulfasalazin, n=50; etanercept, n=103; etanercept + sulfasalazin n=101) çal›flmaya al›nm›flt›r. Gruplar demografik özellikler ve hastal›k aktivitesi aç›s›ndan benzerlik göstermektedir. Hastalar›n tedaviye cevaplar›; 2, 4, 8, 12, 16, 20 ve 24. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Primer etkinlik son noktas› olarak ACR 20 yan›t› al›nm›flt›r. ACR 50, ACR 70, DAS, a¤r›l› eklem say›s›, flifl eklem say›s›, sabah tutuklu¤unun süresi, HAQ, VAS, sedimentasyon h›z›, CRP, hastan›n ve doktorun global de¤erlendirme skalas› ikincil sonlan›m noktas› olarak kabul edilmifltir. Güvenilirlik; rutin fizik muayene ve laboratuar testlerine ve rapor edilen yan etkiler do¤rultusunda de¤erlendirilmifltir. ‹ki yüz yirmi bir hasta (%87,8) çal›flmay› tamamlayabilmifltir. En önemli terk nedeni tedaviye olan cevaps›zl›kt›r (sulfasalazin grubunda %24, etanercept grubunda %1, sulfasalazin + etanercept grubunda %4 (p<0,001). Yan etki aç›s›ndan gruplar aras›nda farkl›l›k görülmemifltir (sulfasalazin grubunda %6, etanercept grubunda %6, sulfasalazin + etanercept grubunda %1). Yirmi dördüncü haftadaki ACR20 yan›t oranlar›; etanercept alan grupta %73,8 ve etanercept + sulfasa- lazin grubunda %74 bulunmufltur. Bu oranlar sulfasalazine yan›t oran›ndan (%28) belirgin olarak yüksektir. Benzer flekilde etanercept gruplar›nda, sulfasalazin grubuna göre daha iyi ACR 50 (%46,6, %52, %14) ve ACR 70 (%21,4, %25, %2) yan›tlar› elde edilmifltir. Bu farkl›l›k ACR 20 ve ACR 50 için 2. haftada, ACR 70 için 8. haftada bafllamaktad›r. DAS sonuçlar› da ACR 20 yan›t›na paraleldir (%48,2, %49,7, %19,6). Hasta temelli de¤erlendirmeler göz önüne al›nd›¤›nda HAQ, EuroQOL, VAS ölçümlerindeki düzelmeler etanercept alan gruplarda, yaln›z sulfasalazin alanlara göre anlaml› olarak daha iyi olmufltur (p<0,01). Bütün bu de¤erlendirmelerde; yaln›z etanarcept alanlarla, etanercept + sulfasalazin alan gruplar aras›nda bir fark bulunmam›flt›r. Tüm tedavi gruplar›nda enfeksiyon d›fl› yan etkiler benzerdir. Yaln›z etanercept alanlarda (%45,6); etanercept + sulfasalazin alanlara (%30,7) ve yaln›z sulfasalazine alanlara (%26,6) göre enfeksiyon oran› belirgin olarak yüksek bulunmas›na ra¤men ciddi enfeksiyon aç›s›ndan fark bulunmam›flt›r. Sonuç olarak; bütün etkinlik de¤iflkenleri göz önüne al›nd›¤›nda; etanercept, etanercept + sulfasalazin gruplar›nda, yaln›z sulfasalazine alan gruba göre 24. haftan›n sonunda daha anlaml› düzelmeler gerçekleflmifltir Her üç tedavi rejimi de genel olarak iyi tolere edilmifltir. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Wajdula J, Fatenejad S; Etanercept European Investigators Network (Etanercept Study 309 Investigators). Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 65: 1357–1362. Romatoid artrit hastalar›nda tek bafl›na etanercepte karfl› etanercept ve sulfasalazin kombinasyonunun etkinlik, güvenlik ve hasta bildirim sonuçlar›: 2 y›l süren bir çift kör randomize çal›flma Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Khandker R, Singh A, Wajdula J, Fatenejad S. Bir önceki çal›flmadaki gruplar›n 2. y›l sonuçlar›d›r. Hastalar›n tedaviye cevaplar› ve hastal›k aktivitesi; 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 48, 56, 68, 80, 92, 104. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Primer ve sekonder sonlan›m noktalar› ayn› tutulmufltur. Güvenilirlik de ayn› flekilde; rutin fizik muayene ve laboratuar test10 leri ve rapor edilen yan etkiler do¤rultusunda de¤erlendirilmifltir. Doksan alt› hasta çal›flmay› b›rakm›flt›r; sulfasalazin grubunda %68 (n=34), etanercept grubunda %37 (n=34), sulfasalazine + etanercept grubunda %24 (n=24) (p<0,001). Etanercept tedavisi ile kombinasyon tedavisi aras›ndaki fark da anlaml›d›r © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 11 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 (p<0,001). Tedaviye yan›ts›zl›k sulfasalazin grubunda %52, etanercept grubunda %6, kombinasyon tedavisi alanlarda %6 s›kl›kta görülmüfltür ve en s›k çal›flmay› b›rakma nedenidir (p<0,001). Yan etki aç›s›ndan bak›ld›¤›nda ise gruplar aras›nda anlaml› farkl›l›k bulunmam›flt›r; sulfasalazin grubunda %8, etanercept grubunda %19, sulfasalazin + etanercept grubunda %10. DAS de¤eri etanercept alanlarda (yaln›z ya da sulfasalazin ile kombine) anlaml› olarak düflüktür (2–104 haftalar aras›nda p<0,01). Etanercept alan gruplar kendi aralar›nda karfl›laflt›r›ld›¤›nda 68–104. haftalar aras›nda kombinasyon tedavisi alanlarda DAS anlaml› olarak daha düflüktür (p<0,05). Remisyon etanercept alanlarda anlaml› olarak daha s›k görülmüfltür (p<0,01). ACR 20 yan›t oran› etanercept alanlarda (%67), etanercept + sulfasalazin kombinasyonu alanlarda (%77), tek bafl›na sulfasalazin alanlara (%34) göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur (p<0,01). ACR 70, ACR 50 yan›t oranlar› da benzer flekilde daha yüksek gerçekleflmfltir. Hasta bildirimine dayanan de¤erlendirmelerde de (HAQ, VAS, PGAD, GHVAS), etanercept alan gruplarda, yaln›z sulfasalazin alanlara göre görülen düzelme anlaml› olarak daha çok olmufltur (p<0,01). Tüm tedavi gruplar›nda enfeksiyon d›fl› yan etkiler benzer bulunmufltur. Ancak etanercept alanlarda (yaln›z ya da kombine), sulfasalazin alanlara göre tedavi ile iliflkili enfeksiyon daha s›k görülmüfltür (p<0,001). Ciddi enfeksiyon, yaln›z etanercept alanlarda %10,7, kombinasyon alanlarda %5, sulfasalazin alanlarda ise %0 olarak gerçekleflmifltir (p<0,05). Ortalama beyaz küre say›mlar› kombinasyon tedavisi alanlarda, monoterapi alanlara göre anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur (p<0,001); monoterapi alanlar aras›nda ise fark saptanmam›flt›r. Bununla beraber beyaz küre düflüklü¤ünün kombinasyon grubunda özel bir yan etki veya enfeksiyon ile iliflkisi gösterilememifltir ve lökopeniye ba¤l› tedavi kesilmesi olmam›flt›r. Sonuç olarak etanercept tek bafl›na veya sulfasalazin ile kombine kullan›ld›¤›nda RA’l› hastalar›n uzun dönem tedavisinde etkilidir. Tek bafl›na sulfasalazin tedavisine cevap vermeyen hastalarda etanercept ile kombinasyon düflünülmeli ya da tek bafl›na etanercept tedavisine geçilmelidir. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, Gaubitz M, Geusens PP, Kvien TK, Pavelka K, Sambrook PN, Smolen JS, Khandker R, Singh A, Wajdula J, Fatenejad S. Efficacy, safety, and patient-reported outcomes of combination etanercept and sulfasalazine versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind randomized two-year study. Ann Rheum Dis. 2009: 68; 1146–52. Romatod Artrit Tedavisinde Etanercept ile Farkl› Doz Uygulamalar› Dr. Sedat Kiraz Aktif romatoid artritli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept kullan›m›: çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, Kafka S, Lovy M, DeVries T, Burge DJ. Farmakokinetik modellemelere dayanan çal›flmalar›n sonuçlar› haftada bir kez 50 mg SC etanercept kullan›m› ile haftada 2 kez 25 mg SC etanercept kullan›m›n›n benzer düzeyde kararl› serum düzeyleri sa¤lad›¤›na iflaret etmektedir. Bu iki kullan›m fleklinin güvenlik ve etkinli¤ini karfl›laflt›rmak için çok merkezli, 16 hafta süreli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü olan bu çal›flma dizayn edilmifltir. Daha önce hiç anti-TNF ajan kullanmam›fl, 1987 ACR kriterlerine göre RA tan›s› alan, en az 6 hassas ve 6 flifl eklemi olan 420 eriflkin hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. ‹ki yüz on dört hastaya haftada bir kez SC 50 mg etanercept, 153 hastaya haftada 2 kez SC 25 mg etanercept, 53 hastaya ilk 8 hafta plasebo sonraki 8 hafta 2 kez 25 mg etanercept verilmifltir. Çal›flma süresince metotreksat (≤25 mg/hafta), prednizolon (≤10 mg/gün) ve NSAID kullan›m›na izin verilmifltir. Güvenlik ve etkinlik 8 ve 16. haftalarda de¤erlendirilmifltir. Çal›flman›n birincil hedefi 8. haftada 50 mg tek doz etanercept ve plasebo gruplar›nda ACR20 yan›t› © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. gösteren hasta oranlar›n› karfl›laflt›rmakt›r. Çal›flman›n ikincil bir hedefi olarak da haftada tek doz 50 mg ile haftada iki doz 25 mg etanercept kullanan hastalarda 8. haftada ACR 20 yan›tlar›na bak›lm›fl; ayr›ca ACR50 ve ACR70 yan›t›ndaki düzelmeler de karfl›laflt›r›lm›flt›r. Farmakokinetik de¤erlendirme için hastalar›n 1. ve 8. haftalarda kan örnekleri toplanm›flt›r. Her 3 tedavi grubunun demografik özellikleri, bazaldeki hastal›k özellikleri birbirine benzerdir. Sekizinci haftadaki ACR 20 yan›t› haftada bir 50 mg etanercept alan grupta %50, haftada 2 kez 25 mg alan grupta %49 ve plasebo alan grupta %19 olarak gerçekleflmifltir. (p<0,0001). ACR 50 yan›t› her iki tedavi grubunda %18 ve plasebo grubunda %6 bulunmufltur (p<0,03). Fakat ACR 70 yan›t›nda her 3 grup aras›nda bir fark görülmemifltir. On alt›nc› haftadaki ACR 20, 50, 70 yan›tlar› her iki tedavi grubunda benzer olup, plaseboya göre anlaml› olarak daha üstün bulunmufltur. Her 3 grup içinde MTX kullanan ve kullanmayanlar aras›nda ACR 20 yan›t› de¤erlendirme11 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 12 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı sinde anlaml› bir fark yoktur. Sekizinci haftada yap›lan de¤erlendirmede eklem fliflli¤i d›fl›ndaki ACR yan›t kriterlerinin bileflenlerinin hepsi ve sabah tutuklu¤u süresi etanercept alanlarda plasebo alanlara göre anlaml› olarak daha iyi bulunmufltur. Her iki etanercept dozunun farmakokinetik yönden karfl›laflt›r›lmas›nda kararl› serum seviyesi benzer flekilde saptanm›fl- Cilt 1, Say› 1 t›r. On alt› haftal›k çal›flmada yan etkiler nedeni ile 14 hasta çal›flmay› b›rakm›flt›r. Her iki tedavi grubu aras›nda yan etki ve ciddi yan etkiler aras›nda önemli bir fark gözlenmemifltir. Sonuç olarak iki etanercept rejimi güvenlik, etkinlik ve farmakokinetik aç›dan birbirine benzerdir. Bu nedenle klinik sonuçlar her iki rejim için de benzer flekilde beklenmelidir. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, Kafka S, Lovy M, DeVries T, Burge DJ. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):353-63. Haftada bir kez 50 mg etanercepte k›smi yan›t veren romatoid artritli hastalarda haftada 2 kez 50 mg etanercept kullan›m›n›n etkinli¤i ve güvenli¤i: çok merkezli, randomize, çift kör, aktif ilaç kontrollü bir çal›flman›n sonuçlar› Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, Bingham CO 3rd, Li J, Louie J, Furst DE. FDA etanercept dozunu orta veya ciddi RA’l› hastalarda 25 mg haftada iki kez SC veya 50 mg haftada bir kez SC uygulama olarak önermektedir Literatürde yüksek doz etanercept kullan›m› ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, aktif ilaç kontrollü çal›flmada MTX ile birlikte haftada bir kez 50 mg etanercept kullan›m›na yetersiz yan›t veren hastalarda haftada bir 50 mg ve haftada iki kez 50 mg etanercept kullan›m›n›n güvenlik ve etkinli¤i karfl›laflt›r›lm›flt›r. On sekiz yafl üstü ve en az 6 ayd›r aktif RA’s› olan 201 hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. En az 5 hassas ve 5 flifl ekleme sahip olan hastalar aktif RA olarak kabul edilmifltir. Çal›flman›n aç›k etiketli ilk aflamas›nda hastalar dört hafta boyunca haftada tek doz SC 50 mg etanercept ile birlikte MTX (≥15 mg/hafta) kullanm›flt›r. Bu tedaviye yeterli yan›t vermeyen hastalar 12 hafta sürecek çal›flman›n çift kör ikinci aflamas›na geçmifllerdir. Bu dönemde 160 hasta MTX ile birlikte haftada iki doz 50 mg etanercept, 40 hasta ise MTX ile birlikte haftada bir doz 50 mg etanercept + plasebo alacak flekilde randomize edilmifltir. Devam eden 12 haftal›k aç›k etiketli dönemde ise bir önceki dönemde haftada iki doz 50 mg etanercept tedavisine yan›t veren hastalarda (69 hasta), ilaç dozu haftada tek doz 50 mg etanercept fleklinde azalt›lm›fl yan›t vermeyenler (80 hasta) ise çal›flmadan ç›kar›lm›flt›r. Haftada tek doz 50 mg etanercept alan grupta ise yan›t verenler (14 hasta) tedaviye aynen devam etmifl, yan›t vermeyenlerin (21 hasta) dozu ise haftada 2 kez 50 mg’a ç›kar›lm›flt›r. Klinik yan›t DAS28 skoru ile de¤erlendirilmifl ve 12 haftal›k çift kör periyodun sonunda DAS28 skoruna göre iyi veya orta yan›t veren hasta oranlar› primer sonlan›m noktas› olarak al›nm›flt›r. ‹ki yüz bir hastan›n 187’si 12 haftal›k çift kör dönemi, 102’si ise 24 haftal›k tüm çal›flmay› tamamlayabilmifltir. Çift kör dönemin sonunda haftada iki doz 50 mg etanercept alan grupta %45,6, haftada bir kez 50 mg etanercept alan grupta ise %35,0 iyi/orta klinik yan›t elde edilmifltir. Aradaki fark istatistiksel olarak anlaml› de¤ildir. Ayn› zaman noktas›nda yap›lan de¤erlendirmede ACR 20 yan›t›, HAQ DI, SF-36, EQ-5D skorlar› say›sal olarak haftada 2 kez 50 mg etanercept grubunda daha yüksek gözükse de, iki grup aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark yoktur. Her 3 çal›flma grubunun 24. haftadaki klinik yan›tlar›nda da istatistiksel olarak anlaml› fark saptanmam›flt›r. On ikinci haftada, haftada 2 kez etanercept tedavisine yan›t veren 69 hastan›n 44’ünde (%63,8) tedavi haftada bir doza düflürüldü¤ünde önceki dönemdeki klinik yan›t devam etmifltir. Haftada bir kez tedaviye devam edilen 14 hastan›n 9’unda da (%64,3) önceki dönemde elde edilen klinik yan›t benzer flekilde sürmüfltür. Bu da iyileflmenin, ya da hastal›k aktivasyonunun ilaç dozundan ba¤›ms›z oldu¤unu düflündürmektedir. Altanalizde serum etanercept düzeyi ve klinik yan›t aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r. On ikinci haftada haftada 2 kez 50 mg etanercept dozuna yan›t veren ve vermeyen hastalarda serum etanercept düzeyi s›ras› ile 7,356 ng/ml ve 6,232 ng/ml olup, arada istatistiksel olarak anlaml› fark yoktur. Çift kör çal›flma periyodunda haftada bir ve iki doz etanercept alan gruplarda benzer oranlarda yan etki görülmüfltür (%37,5 ve %34,5 p=0,711). Bu çal›flmada, haftada tek doz 50 mg etanercept tedavisine yan›t vermeyen hastalarda, dozun haftada 2 kez 50 mg’a de¤ifltirilmesi ile RA aktivitesinde anlaml› bir fark elde edilmemifltir. Ayr›ca, serum etanercept düzeyinin klinik yan›t›n görülmesinde belirleyici olmad›¤› görülmüfltür. Bu ve bir önceki çal›flma, hastalar MTX als›n veya almas›n, RA hastalar›nda optimal etanercept dozunun haftada 50 mg oldu¤unu göstermifltir. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, Bingham CO 3rd, Li J, Louie J, Furst DE. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week: results of a multicenter, randomized, double-blind, active drug-controlled study. Arthritis Rheum. 2008 Jul;58(7):1921-30. 12 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 13 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: K›sa dönem klinik etkinlik Dr. Nurullah Akkoç Tümör nekrozis faktör alfan›n inhibisyonu ile ankilozan spondilitin tedavisi Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Bu çal›flma, etanerceptin AS’deki etkinli¤ini araflt›ran ilk randomize kontrollü çal›flmad›r. Standart tedaviye ra¤men hastal›klar› aktif olan 40 AS hastas› çal›flmaya al›nm›fl ve hastalar 16 hafta boyunca haftada iki gün SC 25 mg etanercept veya plasebo almak üzere randomize edilmifllerdir. Çal›flmadan önce al›nan stabil dozdaki NSAID, kortikosteroid (≤10 mg/gün) ve DMARD tedavilerinin devam›na izin verilmifltir. Primer etkinlik ölçümü için sabah kat›l›¤›, spinal gece a¤r›s›, BASFI, hastan›n global de¤erlendirmesi ve flifl eklem say›s›na dayanan bir kompozit indeks kullan›lm›flt›r. Klinik yan›t, biri sabah kat›l›¤›n›n süresi veya spinal gece a¤r›s›n›n fliddeti olmak üzere, befl de¤iflkenin en az üçünde %20 düzelme olmas› ve di¤er de¤iflkenlerde kötüleflme olmamas› fleklinde tan›mlanm›flt›r. Bu kriterlere göre dört ayl›k çal›flman›n sonunda etanercept alan hastalar›n (n=20) %80’inde, plasebo alan hastalar›n (n=20) ise %30’unda klinik yan›t elde edilmifltir (p=0,004). Aktif tedavi grubunda plasebo grubuna göre, primer etkinlik yan›t›n›n de¤erlendirmesi için gelifltirilen kompozit indeksin, flifl eklem say›s› hariç, bütün bileflenlerinde ve ayr›ca yaflam kalitesi (SF-36), entesit, gö¤üs ekspansiyonu, eritrosit sedimantasyon h›z›, CRP ölçümlerinde bafllang›çtaki de¤erlere göre anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Tüm hastalar›n etanercept ald›¤› aç›k etiketli alt› ayl›k uzatmada gruplar aras›nda bir fark kalmam›flt›r. Klinik etkinlik etanercept tedavisinin birinci ay›nda ortaya ç›km›fl ve aç›k etiketli uzatma dahil tüm çal›flma boyunca devam etmifltir. Toplam veya spesifik yan etki s›kl›¤› plasebo ve tedavi gruplar› aras›nda farkl› olmam›flt›r. Ancak bu, az say›da hasta ile yap›lm›fl çal›flman›n gücünün yetersizli¤ine ba¤l› olabilir. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med 2002, 346:1349-1356. Aktif ankilozan spondilitli hastalarda çift kör, plasebo kontrollü etanercept tedavisinin alt› ayl›k sonuçlar› Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Etanerceptin AS tedavisindeki etkinli¤ini araflt›ran çok merkezli randomize plasebo kontrollü küçük ölçekli bir çal›flmad›r. Tedaviye ra¤men aktif olan 30 AS hastas› alt› hafta boyunca haftada iki kez SC etanercept veya plasebo kullanmak üzere randomize edilmifllerdir. Primer etkinlik BASDAI skorunda ≥%50 düzelme ile de¤erlendirilmifltir. Sekonder etkinlik de¤erlendirmesi için BASFI, BASMI, numerik skalada a¤r› de¤erlendirmesi ve hayat kalitesi için k›sa form 36 (SF-36) kullan›lm›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›ndaki alt› haftal›k çift kör dönemin sonunda etanercept alan hastalar›n %57’sinde, plasebo alan hastalar›n ise %6’s›nda BASDAI skorunda ≥%50 iyileflme görülmüfltür (p=0,004); ayr›ca etanercept grubunda bütün sekonder etkinlik öl- çümlerinde iyileflme görülürken (p<0,05), plasebo grubunda bir düzelme olmam›flt›r. ‹lk alt› haftal›k çift kör dönemi takip eden aç›k etiketli uzatma döneminde bütün hastalara etanercept verilmifl ve her iki grubun da toplam 12 hafta boyunca etanercept almas› sa¤lanm›flt›r. Bu sürenin sonunda bafllang›çtan beri etanercept alan hastalar›n %71’inde, önce plasebo ve daha sonra etanercept alan hastalar›n ise %56’s›nda BASDAI skoru ≥%50 düzelmifltir. Klinik yan›t gösteren hastalar›n %75’inde etanercept kesildikten sonraki 12 haftal›k izlem süresince, geri kalanlarda ise daha sonra alevlenme olmufltur. Bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi etanercept ve kontrol gruplar› aras›nda yan etki s›kl›¤› bak›m›ndan önemli bir fark görülmemifltir. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanercept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1667-75. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 13 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 14 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Ankilozan spondilit tedavisi için rekombinant insan tümör nekrozis faktör reseptörü (etanercept): bir randomize kontrollü çal›flma Davis JC Jr, Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, Kivitz A, Fleischmann R, Inman R, Tsuji W; Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Etanerceptin, AS hastalar›ndaki klinik etkisini araflt›ran en büyük çal›flmad›r. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve 24 hafta süren bu çok merkezli çal›flmaya aktif AS hastas› olan 277 hasta (ortalama yafl 42, %76 erkek, ortalama hastal›k süresi 10 y›l) al›nm›flt›r. Etanercept alan 138 hastada ortalama BASDAI skoru 5,8, ortalama BASFI skoru 5,2 olup plasebo grubundakilere benzerdir. Hastalar›n çal›flmadan önce ald›klar› stabil dozdaki NSAID, kortikosteroid (≤10 mg/gün) tedavilerine devam etmelerine izin verilmifl; hidroksiklorokin, sulfasalazin ve MTX d›fl›nda DMARD kullan›m› yasaklanm›flt›r. Primer etkinlik ölçümü olarak 12 ve 24. haftada ASAS20 yan›t kriterlerine uyan hasta oran› kullan›lm›flt›r. Bu kritere göre 12. haftada etanercept grubunda %59, plasebo gru- bunda ise %28 hastada (p<0,0001); 24. haftada ise etanercept grubunda %57, plasebo grubunda ise %22 hastada (p<0,0001) klinik yan›t elde edilmifltir. Etanercept alan hastalarda tüm ASAS20 yan›t› bileflenleri, BASDAI, spinal mobilite ve akut faz reaktanlar›nda plasebo grubuna göre anlaml› düzelmeler görülmüfltür. ASAS20, ASAS50 ve ASAS70 yan›tlar› ikinci haftadan itibaren etanercept grubunda plasebo grubundan anlaml› olarak üstün bulunmufl ve çal›flma boyunca böyle kalm›flt›r. Yan etkiler etanercept grubunda daha s›k ortaya ç›km›fl; enjeksiyon yeri reaksiyonlar›, üst solunum yolu enfeksiyonlar› ve kaza yaralanmalar› en s›k görülen yan etkiler olmufltur. Ortaya ç›kan yan etki profili daha önceki romatoid artrit çal›flmalar›ndakine benzer olmufltur. Davis JC Jr, Van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, Kivitz A, Fleischmann R, Inman R, Tsuji W; Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2003 Nov; 48(11):3230-6. Ankilozan spondilitin tedavisinde etanercept ile yap›lan çok merkezli, randomize bir klinik çal›flman›n sonuçlar› Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Salvarani C, Sanmartí R, Sany J, Sibilia J, Sieper J, van der Linden S, Veys E, Appel AM, Fatenejad S. Bir önceki çal›flma ile yak›n bir zamanda bafllayan ve benzer bir protokolu takip eden bu çal›flman›n bir önceki çok merkezli çal›flmadan fark› daha k›sa süreli olmas› (12 hafta), yaln›zca Avrupa’daki merkezlerin çal›flmaya kat›lmas› ve daha az say›da hasta (n=84) ile yap›lmas›d›r. Bunlar›n d›fl›nda, her iki çal›flman›n hasta alma ve d›fllama kriterleri, primer ve sekonder etkinlik ölçütleri hemen hemen ayn›d›r. On ikinci haftan›n sonunda primer klinik etkinlik ölçütü olarak kullan›lan ASAS20 yan›t› etanercept alan 45 hastada %60, plasebo alan 39 hastada ise %23 olmufltur (p<0,001). Bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi etanercept alan hastalarda ASAS20 yan›t› bileflenleri, BASDAI, spinal fleksiyon ve akut faz reaktanlar›nda plasebo grubuna göre anlaml› düzelmeler görülmüfltür. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› etanercept alan hastalarda daha s›k ortaya ç›km›fl, baflkaca önemli bir yan etki görülmemifltir. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, Hakala M, Kalden J, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Salvarani C, Sanmartí R, Sany J, Sibilia J, Sieper J, van der Linden S, Veys E, Appel AM, Fatenejad S. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1594-600. Ankilozan spondilitli hastalarda haftada bir kez 50 mg etanercept haftada iki kez 25 mg kadar etkilidir van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, Olivieri I, Raeman F, Settas L, Sieper J, Szechinski J, Walker D, Boussuge MP, Wajdula JS, Paolozzi L, Fatenejad S; Etanercept Study 314 Investigators. Bu randomize, çift kör, plasebo kontrollü ve 12 hafta süreli çal›flmada AS’li hastalarda etanerceptin iki farkl› uygulama rejimi etkinlik, farmakokinetik ve güvenilirlik bak›m›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r. Toplam 356 hasta, haftada tek doz 50 mg SC veya haftada iki kez 25 14 mg SC etanercept veya plasebo almak üzere, s›ras›yla (3:3:1) oran›nda, randomize edilmifllerdir. Primer etkinlik kriter olarak kullan›lan ASAS20 yan›t› haftada tek doz ilaç alan grupta %71, iki doz ilaç alan grupta %74 ve plasebo grubunda %37 oran›nda gerçekleflmifl© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 15 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 tir. ASAS5/6, ASAS40, BASDAI50 ve remisyon gibi di¤er etkinlik ölçütlerinin karfl›laflt›r›lmas› da benzer bir patern göstermifltir. Klinik etki her iki doz uygulamas›nda da ikinci haftadan itibaren ortaya ç›km›flt›r. Farmakokinetik analiz her iki doz için benzer “e¤ri alt›nda kalan alan” (AUC) de¤erleri göstermifltir. Enfeksiyon dahil, ortaya ç›kan yan etkiler gruplar aras›nda benzer bulunmufltur. Bu son çal›flma ve bundan önceki çal›flmalar etanerceptin AS tedavisinde k›sa dönemde etkili ve güvenli bir ilaç oldu¤unu göstermifltir. En son çal›flma ayr›ca haftada tek doz SC 50 mg etanercept rejimi ile daha önceki çal›flmalarda kullan›lan haftada iki kez SC 25 mg etanercept uygulamas›na benzer klinik sonuçlar elde edilebilece¤ini ortaya koymufltur. van der Heijde D, Da Silva JC, Dougados M, Geher P, van der Horst-Bruinsma I, Juanola X, Olivieri I, Raeman F, Settas L, Sieper J, Szechinski J, Walker D, Boussuge MP, Wajdula JS, Paolozzi L, Fatenejad S; Etanercept Study 314 Investigators. Etanercept 50 mg once weekly is as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006 Dec;65(12):1572-7. Ankilozan Spondilitin Tedavisinde Etanercept: Uzun dönem klinik etkinlik Dr. Nurullah Akkoç Aktif ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kesilip tekrar uygulanmas›ndan sonra uzun dönem etkinlik ve güvenli¤i Brandt J, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Schwebig A, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Bu çal›flma bir önceki bölümde özetlenen, 30 hastan›n kat›ld›¤›, yirmi dört hafta süreli, randomize kontrollü çal›flman›n devam›d›r. Daha önceki randomize çal›flmada gerek plasebo ve gerek aktif tedavi grubundaki hastalar›n etanercept tedavisi 12 haftaya tamamland›ktan sonra kesilmifl ve hastalar 12 haftal›k izlem dönemine al›nm›flt›r. Tedavisi kesilen hastalar›n hemen tamam›nda 24 hafta içinde relaps (NSAID tedavisine ra¤men BASDAI ≥4) geliflmifltir. Relaps görülen hastalara tekrar tedavi bafllanarak etanerceptin uzun dönemdeki etkinli¤i 54 haftal›k bu aç›k çal›flmada araflt›r›lm›flt›r. Randomize çal›flmay› bitiren 29 hastan›n 26’s› ikinci çal›flmaya kat›lmay› kabul etmifl ve bunlardan 23’ü çal›flmay› tamamlam›flt›r. Bir hasta yan etki, bir hasta etkisizlik, bir hasta uyumsuzluk ve üç hasta di¤er nedenlerle çal›flma d›fl›nda kalm›flt›r. Çal›flmada primer etkinlik ölçüsü olarak al›nan 54. haftada BASDAI %50 yan›t›, ITT analizine göre, %58 olarak hesaplanm›flt›r. Di¤er klinik etkinlik de¤iflkenlerinden ASAS20 yan›t› %73, ASAS 40 yan›t› %63, ASAS5/6 yan›t› %65, ASAS kriterlerine göre k›smi remisyon %31 hastada gözlenmifltir. Ayr›ca bafllang›ca göre hastalar›n fonksiyonel durum, mobilite, yaflam kalitesi skorlar›nda, artritli ve entesitli hasta oran›nda, CRP ve eritrosit sedimentasyon h›z› (ESH) de¤erlerinde anlaml› iyileflmeler görülmüfltür. Bu sonuçlar, AS’li hastalarda etanerceptin kesildikten sonra tekrar verilmesiyle etkinli¤inde bir azalma olmad›¤›n› ve bir y›l boyunca etkinli¤ini sürdürdü¤ünü göstermifltir. Brandt J, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Schwebig A, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford). 2005 Mar;44(3):342-8. Epub 2004 Nov 23. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2005 Apr;44(4):569. Ankilozan spondilitte etanerceptin 96 hafta boyunca tolerabilitesi ve devam eden etkinli¤i Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman RD,Kivitz A, Zhou L, Solinger A, Tsuji W. Etanerceptin AS’li hastalarda k›sa dönemdeki etkinli¤ini gösteren randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmalar içinde en büyü¤ü olan, 24 hafta süreli çal›flman›n 72 haftal›k aç›k etiketli uzatmas›d›r. ‹lk çal›flmaya kat›lan 277 hastadan 257 tanesi uzatma çal›flmas›na kat›lmay› kabul etmifl ve haftada iki kez SC 25 mg etanercept alm›fllard›r. Böylece ilk çal›flmadan beri etanercept alan hastalarda klinik yan›t›n devaml›l›¤› kümülatif olarak 96 haftal›k süre sonunda © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. ASAS20 yan›t›yla de¤erlendirilmifltir. Sekonder klinik etkinlik de¤erlendirmesi için de ASAS50, ASAS70, spinal mobilite ölçümleri, CRP, ESH, tutulan eklem say›s› ve hekimin genel de¤erlendirmesi gibi ölçütler kullan›lm›flt›r. Ç›kar›msal (inferential) istatistik kullan›lmam›fl, sadece deskriptif istatistik analiz yap›lm›flt›r. ASAS20, 50, 70 yan›tlar› her iki grupta da çift kör çal›flma öncesi bazal de¤erlere göre hesaplanm›flt›r. Çift kör çal›flman›n bafllang›c›ndan beri etaner15 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 16 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı cept alan, ancak uzatma çal›flmas›na devam etmeyen 10 hasta da dahil edilirse, etanercept alan 67 hasta çal›flmay› tamamlayamam›flt›r. Bunlardan 15 tanesi yetersiz etki ve 17 tanesi de yan etki nedeniyle çal›flmay› terk etmifltir. Randomize çal›flma s›ras›nda etanercept alm›fl hastalarda 96. haftada ASAS20 yan›t› görülme oran› %74 olmufltur. Bafllang›çta plasebo kullan›p, daha sonra etanercept alan hastalarda aç›k çal›flman›n 24. haftas›nda %70, 72. haftas›nda ise %78 hastada ASAS20 yan›t› gözlenmifltir. De¤erlendirilen Cilt 1, Say› 1 tüm di¤er klinik de¤iflkenlerde de bafllang›ca göre iyileflme olmufltur. On yedi hastada ciddi yan etki görülmüfl, bunlardan dördü geliflen yan etki nedeniyle çal›flmay› terk etmifltir. Aç›k çal›flma boyunca ortaya ç›kan uveit ve colit/ileit ataklar› AS’li hastalarda beklenen s›kl›¤›n üzerinde olmam›flt›r. Sonuç olarak, 72 haftal›k aç›k çal›flmay› tamamlayan hastalarda görülen klinik yan›t, çift kör çal›flmada elde edilen yan›tlara benzer düzeyde olup ilac›n etkinli¤inin iki y›la kadar devam etti¤ini göstermifltir. Davis JC, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg D, Inman RD,Kivitz A, Zhou L, Solinger A, Tsuji W. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks. Ann Rheum Dis. 2005 Nov;64(11):1557-62. Epub 2005 Apr 20. Ankilozan spondilitli hastalarda etanercept tedavisinin 192 haftaya kadarki sürede etkinlik ve güvenli¤i Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, Fleischmann RM, Inman RD, Ni L, Lin SL, Tsuji WH. Bir önceki özette ele al›nan ve etanerceptin AS’li hastalarda etkinli¤ini araflt›ran 24 haftal›k randomize kontrollü çal›flman›n aç›k uzatmas› olan 72 haftal›k çal›flman›n 96 haftal›k devam›d›r. Aç›k uzatma dönemine giren 257 hastadan 126 tanesi (%49) 168 haftal›k tüm uzatma çal›flmas›n› tamamlayabilmifltir. Aç›k uzatma çal›flmas›na giren ve çal›flmay› tamamlayan hastalar›n bafllang›çtaki demografik ve klinik özellikleri birbirine benzerdir. Çal›flmadan ayr›lan 131 hastadan 21 tanesi (%8,2) yan etki, 20 tanesi (%7,8) etkisizlik nedeniyle çal›flmay› b›rakm›flt›r. Hasta-y›l› bafl›na ciddi yan etki s›kl›¤› 0,08 ve ciddi enfeksiyon s›kl›¤› 0,02 olarak hesaplanm›flt›r. Bir hastada 2,8 y›l etanercept kullan›m›ndan sonra Tuberküloz geliflmifltir . Bafllang›çtan beri etanercept kullanan ve çal›flmay› tamamlayan hastalar aras›nda 192. haftada de¤erlendirilen klinik yan›t oran› ASAS20 kriterlerine göre %81 , ASAS40 kriterlerine göre ise %69 olmufltur. Bafllang›çta plasebo al›p daha sonraki 168 hafta boyunca etanercept tedavisi alan hastalar de¤erlendirildi¤inde benzer yan›t oranlar› elde edilmifltir; ASAS20’ye göre %82, ASAS40’a göre %68. “Son Gözlemi ‹leri Tafl›ma” (LOCF) yöntemiyle analiz yap›ld›¤›nda her iki grup hasta için yan›t oranlar›, s›ras›yla, ASAS 20 için %67 ve %61, ASAS 40 için %49 ve %50 olarak hesaplanm›flt›r. Tüm hastalar›n BASDAI skorlar›nda ve CRP düzeylerinde 192 hafta boyunca süren düzelme gözlemlenmifltir. Enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve enfeksiyonlar en s›k görülen yan etkiler ve en s›k çal›flmadan ç›kma nedenleri olmufltur. Sonuç olarak etanercept AS tedavisinde uzun dönemde ciddi yan etki s›kl›¤›n› artt›rmadan etkisini sürdüren etkin ve güvenilir bir tedavi ajan›d›r. Davis JC Jr, van der Heijde DM, Braun J, Dougados M, Clegg DO, Kivitz AJ, Fleischmann RM, Inman RD, Ni L, Lin SL, Tsuji WH. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008 Mar; 67(3):346-52. Epub 2007 Oct 29. Ankilozan spondilitli hastalar›n uzun dönemli tedavisinde etanercept Dijkmans B, Emery P, Hakala M, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Paolozzi L, Salvarani C, Sanmarti R, Sibilia J, Sieper J, Van Den Bosch F, van der Heijde D, van der Linden S, Wajdula J. Kuzey Amerika merkezli çal›flmaya benzer protokolle yap›lan ve sadece Avrupal› hastalar›n kat›ld›¤› 12 hafta süreli randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flman›n 96 haftal›k aç›k etiketli uzatmas›d›r. Kontrollü çal›flmaya kat›lan 84 hastadan 82 tanesi ilk çal›flmay› tamamlam›fl ve bunlardan 81 tanesi hemen ard›ndan tüm hastalar›n etanercept ald›¤› uzatma çal›flmas›na girmifllerdir. Böylece randomize çal›flma s›ras›nda 16 etanercept alan hastalar kümülatif olarak 108 hafta boyunca, daha önce plasebo alan hastalar ise 96 hafta boyunca etanercept alm›fllard›r. Hastalardan 15’i yan etki, biri yetersiz etki olmak üzere toplam 20 hasta çal›flmadan ç›km›fllard›r. Bafll›ca klinik etkinlik ölçütü olarak ASAS20 kriterleri al›nm›fl, ASAS40 ve ASAS 5/6 kriterleri de mevcut verilerden retrospektif olarak hesaplanm›flt›r. Kullan›lan di¤er klinik yan›t ölçütleri © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 17 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 içinde BASDAI ve BASFI gibi kompozit indeksler de vard›r. Ayr›ca bir y›ll›k süre içindeki radyolojik progresyon “modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score” ile de¤erlendirilmifltir. Aç›k bir çal›flma oldu¤u için sadece deskriptif analiz yap›lm›fl, kay›p veriler için “Son Gözlemi ‹leri Tafl›ma” (LOCF) yöntemi kullan›lm›flt›r. ASAS20 yan›t› gösteren hasta oran› plasebodan etanercepte geçen hastalarda aç›k çal›flman›n 12. haftas›nda %74 olmufltur; daha sonraki dönemde her iki grupta da çal›flma boyunca ASAS20 yan›t› veren hasta oran› benzer düzeyde kalm›fl ve çal›flman›n sonunda tüm hastalar birlikte de¤erlendirildi¤inde %79 olarak bulunmufltur. Bir y›ll›k k›sa süre içinde, beklenebilece¤i gibi, radyolojik progresyon saptanmam›flt›r. ‹laca ba¤l› en s›k görülen yan etki enjeksiyon yeri reaksiyonlar› ve enfeksiyonlar olmufltur. Hasta y›- l› bafl›na ciddi enfeksiyon s›kl›¤› 0.038 olarak hesaplanm›flt›r. Dört hastada hematolojik olmayan malinite görülmüfltür. Araflt›r›c›lar, benzer dizaynda yap›lan ve hasta özelikleri benzer olan çal›flma ile kendi çal›flmalar›n›n verilerini birlikte analiz ettiklerinde görülen malinite s›kl›¤›n›n genel toplumda beklenen s›kl›k s›n›rlar›nda oldu¤unu belirtmifllerdir. Aç›k uzatma çal›flmalar›nda ilaçtan yarar gören ve yan etki yaflamayan hastalar›n çal›flmada kalma e¤ilimi olmas›, ç›kar›msal (inferential) istatistik kullan›lmay›p deskriptif analiz yap›lmas› gibi nedenlerle, bu çal›flmalardan elde edilen etkinlik ve güvenlik verilerini yorumlarken dikkatli olmal›d›r. Ancak, son çal›flma ve bu bölümde özetlenen çal›flmalar›n tümünün sonuçlar›na bak›nca etanerceptin AS tedavisinde etkinli¤ini zamanla büyük ölçüde korudu¤u anlafl›lmaktad›r. Dijkmans B, Emery P, Hakala M, Leirisalo-Repo M, Mola EM, Paolozzi L, Salvarani C, Sanmarti R, Sibilia J, Sieper J, Van Den Bosch F, van der Heijde D, van der Linden S, Wajdula J. Etanercept in the longterm treatment of patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2009 Jun;36(6):1256-64. Epub 2009 May 1. Ankilozan Spondilitte Etanerceptin Radyolojik Progresyon Üzerine Etkisi Dr. Nurullah Akkoç Ankilozan spondilitli hastalarda tümör nekrozis faktör alfa reseptörü füzyon proteini etanercept ile tedavi öncesi ve sonras› omurgan›n magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. AS’li hastalarda etanercept tedavisinin MRI ile saptanabilen spinal enflamasyon üzerindeki etkisini plasebo ile karfl›laflt›rmal› flekilde araflt›ran bir çal›flmad›r. AS’de en çok hasta ile yap›lm›fl ve aç›k uzatmas› olan randomize kontrollü çal›flman›n (n=277) bir alt çal›flmas› olarak yürütülen bu çal›flmaya seçilmifl dört merkezden 40 hasta kat›lm›flt›r. Çift kör çal›flman›n bafllang›c›nda, ortas›nda (12. hafta) ve sonunda (24. hafta) spinal MRI incelemesi yap›lm›flt›r. Tüm hastalar›n etanercept ald›¤› aç›k uzatma çal›flmas›n›n 24. haftas›nda (bafllang›çtan itibaren 48. hafta) son bir MRI çekimi daha yap›lm›flt›r. Bu alt çal›flmaya kat›lan hastalar›n demografik ve klinik özellikleri randomize çal›flmaya kat›lan di¤er hastalara benzerdir. Omurgadaki aktif enflamasyonun de¤erlendirmesi için ya¤ bask›lamal› T2 a¤›rl›kl› sekanslar (T2-FS) ve gadolinium-diethylenetriamine-pentaaceticacid (Gd-DTPA) sonras› T1 a¤›rl›kl› sekanslar; kronik de¤iflikliklerin tespiti için T1 a¤›rl›kl› sekanslar kullan›lm›flt›r. Tüm lomber bölge ve alt torakal bölge (T9-T12) incelenerek modifiye ASspiMRI sistemine göre skorlama yap›lm›flt›r. Etanercept alan hastalarda spinal enflamasyon 12. haftadan itibaren, plasebo alan hastalarda ise ancak etanercepte geçtikten sonraki dönemde anlaml› olarak azalm›flt›r (Tablo 1). Kronik spinal de¤ifliklik skorlar› plasebo grubunda çal›flma boyunca anlaml› olarak kötüleflmifltir. Benzer bir trend, istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmadan, etanercept grubunda da gözlenmifltir. T2-FS sekanslar›na göre aktif spinal enflamasyon etanercept alan hastalar›n %95’inde azalm›fl ve hiçbir hastada kötüleflme olmam›flt›r. Buna karfl›l›k plasebo alan hastalar›n %24’ünde iyileflme görülürken, %43’ünde kötüye gitmifltir. Spinal enflamasyonun Gd-DTPA-T1 sekanslar› ile yap›lan de¤erlendirmelerinde, etanercept alan hastalar›n %68’inde iyileflme, %11’inde kötüleflme; plasebo grubunda ise %29 iyileflme %38 kötüleflme görülmüfltür. Kronik de¤iflikliklerin görüldü¤ü hasta oran› etanercept grubunda %57, plasebo grubunda ise %72 olmufltur; aradaki fark anlaml› de¤ildir. Enflamasyonun göstergesi olarak tan›mlanan lezyonlar lomber bölgeden çok, torakal vertebralarda görülmüfltür. Bu nedenle, AS’li hastalarda spinal MRI incelemesi yap›l›rken torakal bölge de incelemeye dahil edilmelidir. Etanercept tedavisi ile spinal enflamasyon tamamen yok edilemese de, önemli ölçüde bask›lanabilir. Baraliakos X, Davis J, Tsuji W, Braun J. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis before and after therapy with the tumor necrosis factor alphare ceptor fusion protein etanercept. Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1216-23. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 17 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 18 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Tablo 1. Çal›flman›n 12. , 24. ve 48. haftalar›nda omurgada MRI ile saptanan aktif enflamasyon ve kronik de¤ifliklik skorlar›n›n, tedavi öncesi skorlara göre gösterdi¤i ortalama de¤iflim. (‹statistiksel olarak anlaml› de¤ifliklikler kal›n karakterlerle gösterilmifltir.) 12. hafta 24. hafta 48. hafta T2-FS MRI ile saptanan aktif enflamasyon Etanercept (n=19) Plasebo (n=21) %53,7 iyileflme %12,8 kötüleflme %72,8 iyileflme %4,3 iyileflme %68 iyileflme %40,4 iyileflme* Gd-DTPA - T1 MRI ile saptanan aktif enflamasyon Etanercept (n=19) Plasebo (n=21) %59,3 iyileflme %4,2 kötüleflme %69,2 iyileflme %6,9 iyileflme %64 iyileflme %68,3 iyileflme* T1 MRI ile saptanan kronik de¤iflklikler Etanercept (n=19) Plasebo (n=21) %2,5 kötüleflme %4,9 kötüleflme* %6,1 kötüleflme %13,3 kötüleflme* %8,8 kötüleflme %16,1 kötüleflme *24. hafta sonras›nda tüm hastalar etanercept almaktad›r. Ankilozan spondilit ve farkl›laflmam›fl spondiloartritte etanercept tedavisi süresince omurgan›n ve sakroilyak eklemlerin magnetik rezonans görüntüleme ile incelenmesi Rudwaleit M, Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Sieper J, Braun J. Bir önceki çal›flmadan farkl› olarak bu çal›flmaya AS hastalar›n›n yan› s›ra, indiferensiye spondiloartrit (uSpA) hastalar› da kat›lm›fl ve etanercept tedavisi s›ras›nda omurgan›n yan› s›ra, sakroilyak bölgedeki MRI de¤ifliklikleri de de¤erlendirilmifltir. Etanerceptin AS’de etkinli¤ini araflt›ran randomize kontrollü bir çal›flmaya (n=30) ve uSpA da etkinli¤ini araflt›ran kontrolsüz bir çal›flmaya (n=10) kat›lanlar içinde sakroilyak ve/veya spinal MRI incelemeleri yap›lm›fl 25 hasta bu çal›flmaya al›nm›flt›r. Kontrollü çal›flman›n bafllang›c›nda (T0), 6 haftal›k çift kör dönemin sonunda (T1) ve aç›k uzatma döneminde, 24 haftal›k etanercept tedavisinden sonra (T2) MRI incelemeleri yap›lm›flt›r. Ancak, hastalar›n tümünün belirtilen üç zamansal noktan›n hepsinde MRI incelemesi yoktur. Bu nedenle, T0 ve T1 (n=20), T0 ve T2 (n=10), T1 ve T2 (n=12) skorlar› kendi aralar›nda karfl›laflt›r›lm›flt›r. Akut de¤iflikliklerin de¤erlendirilmesi için STIR (short tau inversion recovery) ve Gd-DTPA-T1; kronik de¤iflikliklerin de¤erlendirilmesi için T1 a¤›rl›kl› sekanslar kullan›lm›fl ve ASspiMRI sistemine göre skorlama yap›lm›flt›r. Alt› hafta etanercept alanlarda spinal enflamasyon STIR’e göre %39 (p=0,023), Gd-DTPA-T1’e göre %41 azalm›fl (p=0,016) ; plasebo alanlarda ise anlaml› bir de¤ifliklik olmam›flt›r. Etanercept ile 24 haftal›k tedavi sonras›nda spinal enflamasyon STIR’e göre %70 (p=0,012), Gd-DTPA-T1’e göre %56 azalm›flt›r. Sakroilyak enflamasyonda 24 haftal›k tedaviden sonra istatistiksel anlaml›l›¤a ulaflmayan hafif bir azalma gözlenmifltir. Kronik spinal veya kronik sakroilyak de¤iflikliklerde ise tedavi sonras› bir fark saptanmam›flt›r. Çal›flmaya 25 hasta kat›lm›fl olmas›na ra¤men, T0 ve T2; T1 ve T2 noktalar›nda MRI tetkikleri bulunan hasta say›s›n›n düflüklü¤ü, bu çal›flman›n önceden planlanm›fl bir çal›flma olmad›¤›n› düflündürmektedir. Buna ra¤men, sonuçlar› bir önceki çal›flmada oldu¤u gibi etanercept tedavisi ile spinal enflamasyonun h›zl› ve kal›c› bir flekilde bask›land›¤›n› göstermektedir. Rudwaleit M, Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Sieper J, Braun J. Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept. Ann Rheum Dis. 2005 Sep;64(9):1305-10. Ankilozan spondilitte etanercept tedavisi alt›nda 2. y›l sonuna kadar radyografik ilerleme van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Bu çal›flmada etanercept tedavisinin AS’li hastalardaki radyolojik progresyona etkisi araflt›r›lm›flt›r. Daha önce bahsedilen, 277 hasta ile yap›lan 24 haftal›k randomize kontrollü çal›flman›n 72 haftal›k aç›k uzatmas›na kat›lan 257 hastada 96. haftaya kadar geliflen radyolojik de¤ifliklikler, OASIS (Outcome Assessments in Ankylosing Spondylitis International Study) kohortundan 175 18 hasta ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. OASIS kohortu, AS hastalar›ndaki sonuçlar› önceden belirlenen bir protokole göre 10 y›l boyunca izlemek için üç Avrupa ülkesindeki AS hastalar›ndan oluflturulmufl gözlemsel bir kohorttur. Protokole göre bu kohorttaki hastalar›n bafllang›çta, birinci ve ikinci y›lda ve daha sonra her iki y›lda bir servikal ve lomber omurga grafileri çekilmifltir. Gene protokole gö© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 19 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 re tedavide NSAID, analjezik ve fizyoterapi gibi konvansiyonel yöntemler kullan›lm›flt›r. Hem tedavi ve hem de kontrol grubunun 96 hafta ara ile çekilen radyografileri dijitalize edildikten sonra, hastalar›n grubuna ve çekilen filmin zaman›na kör olan, iki ba¤›ms›z araflt›r›c› taraf›ndan de¤erlendirilmifltir. Primer sonlan›m noktas› olarak 96. haftada mSASSS (modified Stoke AS Spine Score) kabul edilmifltir. Bafllang›ca göre 96. haftada görülen mSASSS skorlar›ndaki de¤iflim etanercept ve kontrol gruplar› aras›nda farkl› bulunmam›flt›r; s›ras›yla, (0,91 ± 2,45) ve (0,95 ± 3,18). Analiz OASIS kohortu içinde yaln›zca randomize çal›flmaya girme kriterlerini dolduran daha aktif hastalar dahil edilerek yap›ld›¤›nda, çal›flma ve kontrol gruplar› aras›nda anlaml› bir fark gene görülememifltir. Etanercepti kullanma süresi, bazal hastal›k aktivitesi ve NSAID kullan›m›na göre düzeltme yap›ld›ktan sonra tekrarlanan analizlerin sonuçlar› da farkl› olmam›flt›r. Bu çal›flma AS’li hastalarda etanercept tedavisinin yap›sal hasar› engelleyemedi¤ini göstermektedir. Etanercept tedavisi ile AS’li hastalar›n klinik semptom ve bulgular›nda belirgin iyileflme sa¤lanmas› ve MRI çal›flmalar›nda spinal enflamasyonun bask›lanmas›na ra¤men radyolojik progresyonun önlenememesi, AS’deki enflamasyonda TNF’nin anahtar bir rolü olmas›na karfl›l›k osteoproliferasyonun TNF’den ba¤›ms›z bir süreç olarak geliflti¤ini düflündürmektedir. van der Heijde D, Landewé R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, Lin SL, Tsuji W, Davis JC Jr. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanercept. Arthritis Rheum. 2008 May;58(5):1324-31. Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Yaflam Kalitesi Üzerine Etkisi Dr. Salih Pay Haftada bir kez 50 mg ve haftada iki kez 25 mg etanercept ile tedavi edilen ankilozan spondilitli hastalarda hasta bildirimine dayanan sonuçlardaki düzelme Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R. Etanerceptin haftada tek doz 50 mg ve haftada iki doz 25 mg subkutan uygulamas›n› karfl›laflt›ran, 356 ankilozan sondilitli (AS) hastan›n kat›ld›¤›, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli (11 Avrupa ülkesi) ve 12 hafta süreli çal›flman›n hasta bildirimine dayanan etkinlik sonuçlar› (BASFI, BASDAI, EQ-5D, SF-36) bu çal›flmada rapor edilmifltir. AS’nin yaflam kalitesine olumsuz etkisini di¤er kronik hastal›klar ile karfl›laflt›rmak için, tedavi öncesi EQ-5D’nin befl de¤erlendirme alan›ndan herhangi birinde s›k›nt› yaflad›¤›n› bildiren hastalar›n oranlar›, daha önceleri yay›nlanm›fl olan ast›m bronflial, kanser, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), depresyon, diabetes mellitus ve kalp yetmezli¤i olan hastalar›n oranlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Benzer olarak, tedavi öncesi ortalama SF–36 skorlar›, Amerika Birleflik Devletleri ortalama de¤erleri ve kalp yetmezli¤i, diabetes mellitus, hipertansiyon ve depresyonu olan hastalar›n ortalamalar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. AS’li hastalar EQ5D’nin tüm alanlar›nda (hareketlilik, günlük aktiviteler, anksiyete/depresyon, günlük bak›m ve a¤r›/rahats›zl›k) zorluk yaflad›klar›n› bildirmifllerdir. Farkl› alanlarda zorluk yaflad›¤›n› bildiren AS’li hastalar›n oranlar›, ast›m bronflial, kalp hastal›¤›, kanser, KOAH ve depresyon gibi di¤er s›k kronik hastal›¤› olan hastalar›n bildirdikleri oranlardan daha yüksek bulunmufltur. AS’li hastalar›n ortalama SF–36 skorlar› da ABD’li normal popülasyon- dan daha düflük saptanm›flt›r. Hipertansiyon, kalp yetmezli¤i, diabetes mellitus ve depresyon gibi di¤er s›k görülen kronik hastal›klardan muzdarip olan hastalar ile karfl›laflt›r›ld›klar›nda ise, EQ–5D sonuçlar›na benzer flekilde, ayn› veya daha düflük düzeyde SF–36 skorlar›na sahip olduklar› görülmüfltür. EQ-5D VAS skorunda, etanercept tedavisini takiben her iki etanercept grubunda da, 2. haftadan 12. haftaya kadar, plasebo grubuna göre belirgin düzelme saptanm›flt›r. EQ-5D yararl›l›k (utility) skorlar›ndaki düzelme ise plasebo grubuna göre 50 mg haftada tek doz etanercept alan grupta 2. haftadan 12. haftaya kadar; 25 mg haftada iki doz etanercept alan grupta ise 8. haftadan 12. haftaya kadar olan zaman aral›¤›nda belirgin hale gelmifltir. Her iki de¤erlendirme için de etanercept gruplar› aras›nda fark olmad›¤› rapor edilmifltir. Ortalama SF–36 skorlar›nda da 12. haftada her iki etanercept grubunda plasebo grubuna göre belirgin olarak iyileflme saptanm›flt›r. Bu çal›flmada AS’li hastalarda yaflam kalitesi ve fonksiyonel kapasitenin ast›m bronfliale, kanser, KOAH, depresyon, diabetes mellitus ve kalp yetmezli¤i gibi di¤er önemli kronik hastal›klar kadar, belki de daha fazla oranda bozuldu¤u ve hastalar›n yaflam kalitesi ve fonksiyonel durumlar›nda iyileflme aç›s›ndan etanerceptin haftada tek doz 50 mg veya haftada iki doz 25 mg uygulamas›n›n benzer etkinlikte oldu¤u gösterilmifltir. Braun J, McHugh N, Singh A, Wajdula JS, Sato R. Improvement in patient-reported outcomes for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology (Oxford). 2007 Jun;46(6):999-1004. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 19 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 20 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Etanercept alan ankilozan spondilitli hastalarda 72 haftal›k süre içinde sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi ve yararl›l›kta görülen h›zl› ve devaml› düzelme Boonen A, Patel V, Traina S, Chiou CF, Maetzel A, Tsuji W. AS’li hastalarda etanerceptin klinik etkinli¤ini araflt›ran 24 hafta süreli randomize, çift kör plasebo kontrollü çal›flman›n 72 haftal›k aç›k uzatma döneminde etanerceptin yaflam kalitesi üzerindeki etkisi araflt›r›lm›flt›r. Bu amaçla aç›k çal›flman›n bafllang›c›nda ve daha sonra her 12 haftada bir SF–36, EQ-5D ve EQ-VAS anketleri tekrarlanm›flt›r. SF-36’n›n mental komponent skorlar› (MCS) ve fiziksel komponent skorlar› (PCS), EQ-5D ve SF-6D yararl›l›k skorlar› ve QALY (qualityadjusted life-years) hesaplanm›flt›r. Randomize kontrollü çal›flmaya kat›lan 277 hastadan 257’si (129’u daha önce plasebo alan (PLA/ETA) ve 128’i daha önce etanercept alan (ETA/ETA) bu aç›k çal›flmaya al›nm›fl ve 220 hasta (105 PLA/ETA grubu, 115 ETA/ETA grubu) aç›k çal›flmay› tamamlam›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›nda; ortalama SF–36 PCS de¤erleri PLA/ETA grubunda, ETA/ETA grubuna göre belirgin olarak daha düflük saptanm›flt›r. Benzer olarak, ortalama SF–36 MCS de¤erleri de PLA/ETA grubunda daha düflük gözlenmifl, ancak bu fark istatistiki olarak anlaml› bulunmam›flt›r. Aç›k çal›flman›n 12. haftas›nda ortalama SF–36 PCS ve MCS de¤erleri gruplar aras›nda eflit duruma gelmifl ve 72 hafta süresince devam etmifltir. Çal›flman›n bafllang›c›nda EQ-5D skorlar› ETA/ETA grubuna göre PLA/ETA grubunda belirgin olarak daha düflük saptanm›flt›r. PLA/ETA grubundaki tüm hastalar› göz önüne alarak 72 haftal›k dönem için EQ-5D’i kullanarak hesaplanan ortalama QALY kazanc› 0,24 (62 sa¤l›kl› gün) olarak bulunmufltur. Benzer olarak, bafllang›çta ortalama SF-6D, ETA/ETA grubuna göre PLA/ETA grubunda belirgin olarak daha düflük saptanm›flt›r. Daha sonraki de¤erlendirmelerde gruplar aras›nda fark ortadan kalkm›flt›r. PLA/ETA grubundaki 72 haftal›k dönem için SF-6D’i kullanarak hesaplanan ortalama QALY kazanc› 0.10 (26 sa¤l›kl› gün) olarak bulunmufltur. Aç›k çal›flman›n bafllang›c›nda, EQ VAS de¤erleri ETA/ETA grubuna göre PLA/ETA grubunda belirgin olarak daha düflük saptanm›fl, ancak 12 hafta ve daha sonraki 72 haftal›k süreç içindeki de¤erlendirmelerde gruplar aras›ndaki fark ortadan kalkm›flt›r. Çal›flman›n bafllang›c›nda gruplar aras›nda SF-6D ve EQ-5D skorlar› karfl›laflt›r›ld›¤›nda, PLA/ETA grubunda SF-6D, EQ-5D’ye göre daha yüksek bulunmufl, ancak ETA/ETA grubunda fark olmad›¤› saptanm›flt›r. Bafllang›ç ile 12. hafta aras›nda SF-6D ve EQ-5D de¤erlerindeki ortalama de¤ifliklik karfl›laflt›r›ld›¤›nda, PLA/ETA grubundaki de¤ifliklik EQ-5D’ye göre SF6D’de daha az oldu¤u gözlenmifltir. Bu çal›flma, randomize kontrollü çal›flmada plasebo grubunda yer alan hastalara etanercept uyguland›¤›nda yaflam kalitesi ölçütlerinin 12 hafta gibi k›sa bir sürede düzeldi¤ini ve bunun 72 hafta boyunca devam etti¤ini göstermifltir. QALY hesaplamalar› etanercept tedavisinin hastalara ilave sa¤l›kl› günler sa¤lad›¤›n› göstermektedir. Boonen A, Patel V, Traina S, Chiou CF, Maetzel A, Tsuji W. Rapid and sustained improvement in health-related quality of life and utility for 72 weeks in patients with ankylosing spondylitis receiving etanercept. J Rheumatol. 2008 Apr;35(4):662-7. Ankilozan Spondilitli Hastalarda Etanerceptin Uveit ataklar› üzerine etkisi Dr. Salih Pay Tüm etanercept ankilozan spondilit çal›flmalar› boyunca görülen uveit s›kl›klar›n›n analizi Sieper J, Koenig AS, Baumgartner S, Wishneski C, Foehl J, Vlahos B, Freundlich B ve ark. Ankilozan spondilitli hastalarda etanerceptin kullan›ld›¤› çal›flmalarda (4 plasebo kontrollü, 1 aktif kontrollü ve 3 aç›k çal›flma) üveit s›kl›¤› de¤erlendirilmifltir. Üveit insidensi etanercept veya plasebo tedavisinin sürelerine göre hesaplanan hasta y›l›na göre de¤erlendirilmifltir. Toplam 1323 hastadan 78’inde en az bir üveit ata¤›, 25’inde yeni üveit ata¤› ve 69’unda birden fazla üveit ata¤› saptanm›flt›r. Çift kör çal›flmalarda plasebo alan 249 hastan›n 187’si, tüm hastalar›n etanercept te20 davisi ald›¤› aç›k çal›flmalara kat›lm›flt›r. Plasebo al›rken en az bir atak yaflayan sekiz hasta; etanercept al›rken de en az bir atak daha geçirmifl ve alt› hastada ise yeni ya da tekrarlayan ataklar gözlenmifltir. Çift kör plasebo kontrollü çal›flmalar de¤erlendirildi¤inde, üveit s›kl›¤› etanercept kullananlarda, plasebo kullananlara göre daha az saptanm›flt›r (100 hasta y›l› için, s›ras›yla, 8,6 ve 19,3, p=0,03). Çift kör, aktif, karfl›laflt›rmal› çal›flmada ise, üveit s›kl›¤› etanercept ve sulfa© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 21 BioExPERT Cilt 1, Say› 1 salazin alan hastalarda benzer bulunmufltur (100 hasta y›l› için, s›ras›yla, 10,7 ve 14,7, p=0,49). Uzun süre etanercept kullan›m›nda üveit s›kl›¤›n› saptamak için yap›lan bileflik analizde, 1074 hastan›n toplam 1136,9 hasta y›l› etanercept kulland›¤› saptanm›flt›r. Etanercept alan yetmifl alt› hastada toplam 136 üveit saptanm›fl ve hasta y›l›na göre üveit s›kl›¤›n›n 100 hasta y›- Etanercept’in ilk 10 yılı l›nda 12 oldu¤u görülmüfltür. Özetle, kontrollü çal›flmalar s›ras›nda etanercept kullananlarda üveit s›kl›¤› plasebo alanlara göre daha düflük, ancak sulfasalazin kullananlara göre benzer s›kl›kta bulunmufltur. Ayr›ca, uzun dönemde görülen üveit s›kl›¤›nda, k›sa süreli çift kör çal›flmalarda hesaplanan üveit s›kl›¤›na göre bir art›fl görülmemifltir. Sieper J, Koenig AS, Baumgartner S, Wishneski C, Foehl J, Vlahos B, Freundlich B. Analysis of uveitis rates across all etanercept ankylosing spondylitis clinical trials. Ann Rheum Dis published online 21 May 2009 Psöriatik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Salih Pay Psöriatik artrit ve psöryazis tedavisinde etanercept: bir randomize kontrollü çal›flma Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vander Stoep A, Finck B, Burge DJ. Etanerceptin 60 psöryazisli hastada eklem ve deri bulgular›na etkinli¤ini araflt›ran 12 haftal›k, çift kör, randomize ve plasebo kontrollü bir çal›flmad›r. En az üç flifl eklemi ve en az üç hassas/a¤r›l› eklemi olan hastalar aktif eklem tutulumlu, vücut yüzeylerinin en az %3’ü psöriatik deri lezyonlar› ile kapl› hastalar deri tutulumlu olarak kabul edilmifltir. Klinik etkinlik aç›s›ndan birincil sonlan›m noktas› 12. haftada psöriatik artrit yan›t kriterlerini (PsARC); ikincil sonlan›m noktas› ise ACR 20 kriterlerini karfl›layan hasta oran› olarak belirlenmifltir. Ayr›ca ACR50, ACR70 yan›t oranlar› ve hastalar›n bireysel hastal›k aktiviteleri de de¤erlendirilmifltir. Psöriatik deri lezyonlar›na etkinli¤in de¤erlendirilmesi için birincil sonlan›m noktas› olarak 0–12 haftalar aras›nda psöryazis alan› ve fliddeti indeksinde (PASI) %75 iyileflme sa¤lanan hasta oran› al›nm›flt›r. Ayr›ca PASI’de %25 ve 50 iyileflme sa¤lanan hasta oranlar› ve hedef psöryazis lezyonundaki iyileflme de de¤erlendirilmifltir. On ikinci haftada PsARC’› karfl›layan hasta oran› etanercept grubunda %87, plasebo grubunda ise %23 (p<0,0001) olmufltur. ACR20 kriterlerine göre yan›t eta- nercept grubunda %73, plasebo grubunda ise %13 (p<0,0001) hastada gözlenmifltir. ACR50 ve ACR70 yan›tlar› ise s›ras›yla etanercept grubunda %50 ve %13, plasebo grubunda %3 ve %0 (p=0,0001 ve 0,0403) hastada sa¤lanm›flt›r. HAQ skorunda düzelme etanercept grubunda %83 ve kontrol grubunda ise %3 (p<0,0001) olmufltur. Onikinci haftada PASI skorunda %75 iyileflme etanercept grubunda %26, plasebo grubunda ise %0 (p=0,0154) hastada görülmüfltür. PASI skorlar›nda %25 ve %50 iyileflmeyi de göz önüne al›rsak, PASI skorlar›nda medyan iyileflme etanercept grubunda %46.2, plasebo grubunda ise %8.7 p=0,0032) olarak bulunmufltur. Hedef lezyondaki iyileflme etanercept grubunda %50, plasebo grubunda ise %0 (p=0,0004) olarak gerçekleflmifltir. Etanercept ve kontrol grubu ciddi yan etki ve hastaneye yatmay› veya intravenöz antibiyotik uygulamay› gerektiren enfeksiyon aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde birbirinden farks›zd›r. En s›k görülen yan etkiler üst solunum yolu enfeksiyonu ve enjeksiyon yeri reaksiyonlar› olmufltur. Bu çal›flma psöryazisin deri ve eklem bulgular›n›n tedavisinde etanerceptin etkili oldu¤unu ve ciddi yan etkilere yol açmad›¤›n› göstermifltir. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vander Stoep A, Finck B, Burge DJ. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000;356:385–90. Psöriatik artritin etanercept ile tedavisi: güvenlik, etkinlik ve hastal›k ilerlemesi üzerindeki etki Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, ve ark. Etanerceptin psöriatik artritteki (PsA) etkinlik, güvenilirlik ve hastal›k progresyonuna etkisini de¤erlendiren, 48 haftal›k, randomize, kontrollü, çok merkezli bir çal›flmad›r. Çal›flmaya al›nan 205 PsA’l› hasta 24 hafta süresince plasebo veya haftada iki kez SC 25 mg etanercept © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. kullanmak üzere randomize edilmifl (101 etanercept, 104 plasebo) ve çal›flmaya giren en son hasta çift kör safhay› tamamlayana kadar (≤24 hafta) tüm hastalar randomize olduklar› tedaviyi almaya devam etmifllerdir. Takiben yap›lan 48 hafta süreli aç›k çal›flmada tüm has21 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 22 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı talara (87 etanercept, 81 plasebo) etanercept verilmifltir. Çal›flmaya en az üç flifl eklemi ve en az üç hassas/a¤r›l› eklemi olan ve NSAID’lere yan›t vermeyen aktif PsA’l› hastalar ve Moll ve Wright’›n tan›mlad›¤› PsA klinik alt gruplar›ndan en az birini karfl›layan hastalar al›nm›flt›r. Hastalarda en az 2 cm çap›ndaki hedef lezyonlar› ile birlikte stabil psöryazis plaklar› olmas› gerekmektedir. Çal›flman›n eklem bulgular› aç›s›ndan birincil sonlan›m noktas› ACR20 kriterini dolduran hasta oranlar›n›n karfl›laflt›r›lmas›d›r. Di¤er sonlan›m noktalar› ise ACR50, ACR70 ve PsARC kriterlerini dolduran hasta oranlar›d›r. Etanerceptin deri bulgular›na etkisi hedef lezyonda iyileflme, dermatoloji uzman›n›n psöryazis lezyonlar›n› global de¤erlendirmesi, psöryazis alan› ve fliddeti indeksinde %50 ve 75 (PASI 50 ve 75) iyileflme parametreleri ile yap›lm›flt›r. Radyografik hastal›k progresyonu modifiye total Sharp skoru (TSS), ile bafllang›ç, 24 ve 48. haftalarda yap›lm›flt›r. On ikinci haftada, ACR20 yan›t› görülen hasta oran› etanercept grubunda %59, plasebo grubunda ise %15 olarak saptanm›flt›r (p<0,0001). Kontrollü çal›flma süresince ACR20, ACR50 ve ACR70 kriterlerini karfl›layan hasta oranlar› plasebo grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda etanercept grubunda belirgin olarak daha yüksek saptanm›flt›r. Etanercept grubunda PsARC’a göre 12 ve 24. haftalarda klinik yan›t gösteren hasta oran› ( %72 ve %70), plasebo grubundan (%31 ve %23) anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur. Çal›flman›n aç›k Cilt 1, Say› 1 bölümünde yap›lan klinik de¤erlendirmeler gruplar aras›nda benzer olmufltur. Bafllang›ç ile 24. hafta aras›nda HAQ skorunda ortalama iyileflme etanercept grubunda %56, plasebo grubunda %6 olarak saptanm›flt›r (p<0,0001). Benzer olarak SF36 fiziksel komponent skoru plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda etanercept grubunda daha çok hastada düzelmifltir. Kontrollü çal›flma süresince deri lezyonlar› etanercept alan hastalarda belirgin olarak iyileflmifltir. Yirmi dördüncü haftada hedef lezyon skorlar›nda etanercept alan hastalarda %35,6, plasebo grubunda %10,8 (p<0,001) azalma olmufltur. Hedef lezyonda tam veya tama yak›n düzelme etanercept grubunda %40, plasebo grubunda ise %19 (p=0,001) oran›nda gerçekleflmifltir. Etanercept alanlar›n %47, plasebo grubunun ise %18’inde PASI %50 yan›t› sa¤lanm›flt›r (p<0,001). On ikinci ayda ortalama TSS etanercept grubunda 0,03 birim azalm›fl, plasebo grubunda ise 1 birim artm›flt›r (p=0,0001). Erozyon ve eklem aral›¤›nda daralma skorlar›ndaki de¤iflim de gruplar aras›nda belirgin farkl› bulunmufltur. Çal›flman›n 24 haftal›k kontrollü faz›nda yan etki ve infeksiyonlar›n say› ve ciddiyeti aç›s›ndan fark görülmemifltir. Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon etanercept grubunda %36, plasebo grubunda ise %9 oranlar›nda saptanm›flt›r (p<0,001). Bu çal›flma etanerceptin psöryazisin eklem ve deri bulgular› üzerindeki etkinli¤inin uzun dönemde devam etti¤ini ve ayr›ca radyolojik progresyonu engelledi¤ini gösteren ilk çal›flmad›r. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004;50:2264-72. Psöriatik artritli hastalarda 2 y›ll›k etanercept tedavisi sonras›nda radyografik ilerlemenin sürekli flekilde engellenmesi Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, ve ark. Bir önceki randomize, plasebo kontrollu çal›flmaya kat›lan 205 hastadan 169’u tüm hastalar›n etanercept ald›¤› 48 hafta süreli aç›k uzatma çal›flmas›na devam etmifltir. Bunlardan ikinci y›l radyografileri olan toplam 141 hasta (71 plasebo/etanercept ve 70 etanercept/etanercept) bir y›ll›k aç›k çal›flmay› tamamlam›flt›r. ACR20 kriterlerine göre klinik yan›t gösteren hasta oran› bafllang›çtan beri etanercept alan hastalarda (ETA/ETA) %64, bafllang›çta plasebo kullan›p sonra etanercepte geçen hastalarda ise (PLA/ETA) %63 olmufltur. Her iki grupta ACR50 ve ACR70’e göre yan›t gösteren hasta oranlar› da benzer olmufltur [s›ras›yla (%44 vs %49) ve (%23 vs %13)]. ETA/ETA grubunda çal›flma süresince PsARC kriterlerine göre yan›t gösteren hasta oran› %80 üzerinde, hedef lezyonda tam veya tama yak›n düzelme gösteren hasta oran› %48–58 aras›nda, PASI %50 yan›t› gösteren hasta oran› %56–69 aras›nda ve PASI75 yan›t› gösteren hasta 22 oran› %38 civar›nda gerçekleflmifltir. Ayn› de¤erlendirme ölçütlerine göre, klinik yan›t gösteren hastal›k oranlar› PLA/ETA grubunda ise 12. haftadan itibaren ETA/ETA grubuna benzer seyretmifltir. ETA/ETA grubunda ikinci y›l sonunda TSS ilk y›l›n sonundaki de¤erlere benzer kalarak, bazal de¤erlere göre 0,38 birim azalm›flt›r. PLA/ETA grubunda ise TSS birinci y›l›n sonunda bazal de¤erlere göre 0,72 birim artm›fl, bir ve ikinci y›l aras›nda ise 0,22 birim gerilemifltir; radyolojik skordaki bu de¤ifliklik miktar› orijinal çal›flmada ETA grubunda sa¤lanan birinci y›ldaki 0,28 birimlik azalma ile uyumludur. Aç›k çal›flma esnas›nda erozyon skorlar› ETA/ETA grubunda de¤iflmemifl, PLA/ETA grubunda ise azalm›flt›r. Eklem aral›¤› darl›k skorlar› ise her iki grupta da de¤iflmemifltir. Bafllang›çta etanercepte randomize olan grupta birinci y›l›n sonunda %83, bafllang›çta plasebo alan grupta ise %64 hastada TSS’da art›fl omam›flt›r. Tüm hastalar›n eta© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 23 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 nercept ald›¤› ikinci y›l sonunda her iki gruptaki oranlar hemen aynen korunmufltur. Radyografik progresyonun (TSS, erozyon skoru ve eklem aral›¤› darl›k skoru) kümülatif olas›l›k grafikleri ETA/ETA grubunda PLA/ETA grubuna göre daha az say›da hastada rad- yolojik progresyon ve daha çok say›da negatif skorlara sahip hasta oldu¤unu göstermektedir. Bu çal›flma etanercept ile birinci y›l sonunda elde edilen klinik bulgular ve radyolojik progresyon üzerindeki etkinli¤in iki y›l süresince devam etti¤ini göstermektedir. Mease, PJ, Kivitz, AJ, Burch, FX, et al. Continued inhibition of radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years of treatment with etanercept. J Rheumatol 2006;33:712–21. Juvenil Kronik Artritte Etanerceptin Klinik Etkinli¤i Dr. Huri Özdo¤an Poliartiküler juvenil romatoid artritli çocuklarda etanercept I. Lovell DJ, ve ark. For the pediatric rheumatology Collaborative Study Group. Etanerceptin (ETA) eriflkin romatoid artritte etkinli¤inin gösterildi¤i çal›flmalardan 3 y›l sonra jüvenil romatoid artritte (JRA) ilk plasebo kontrollü çal›flma olan bu makale yay›nlanm›flt›r. ‹lginç bir yöntemi olan bu çok merkezli çal›flmaya 4–17 yafllar› aras›nda, bafllang›ç tipleri farkl› olmas›na ra¤men, sadece aktif poliartiküler seyir gösteren, en az 10 mg/m2 metotreksat (MTX) tedavisine yan›t vermemifl, 69 JRA’l› (ortalama yafl 10,5, %62 k›z, hastal›k süresi 5,9 y›l) çocuk al›nm›flt›r. Aktif poliartiküler hastal›k ise en az 5 eklemde fliflme, en az 3 eklemde hareket k›s›tl›l›¤›, a¤r›, duyarl›l›k olarak tan›mlanm›flt›r. MTX, çal›flma bafllanmadan 2 hafta önce, lokal kortikosteroid uygulamalar› ise 1 ay önce kesilmifltir. Sabit dozda NSAID ile prednizolon (≤0,2 mg/kg/gün) kullan›m›na izin verilmifltir. Çal›flma 2 aflamal› olarak planlanm›flt›r: a) Aç›k faz: ETA, tüm hastalara 3 ay boyunca 0,4 mg/kg/haftada 2 kez (en fazla 25 mg) SC olarak uygulanm›fl, 3. ay›n sonunda, ACR pediatrik 30 düzelme tan›m›na uyan hastalar (6 aktivite kriterinden en az üçünde ≥%30 düzelme ve en fazla bir kriterde ≥%30 kötüleflme) ikinci faza al›nm›flt›r. b) Çift kör faz: Aç›k çal›flmada ACR pediatrik 30 düzelme tan›m›na uyan hastalar plasebo (26 hasta) ya da ETA koluna (25 hasta) randomize edilmifller ve ald›klar› tedaviye dört ay boyunca veya bir alevlenme oluncaya kadar devam etmifllerdir. Etkinlik ise her 2 tedavi kolunda izlenen hastal›k alevlenme say›s› ile de¤erlendirilmifltir. Aç›k faz çal›flmaya al›nan 69 hastan›n 51’i (%74), ikinci aflamaya devam edebilmifltir. Etkinlik kriteri olarak al›nan alevlenme, plasebo grubundaki 26 hastan›n 21’inde (%81), ETA grubundaki 25 hastan›n 7’sinde (%28) ortaya ç›km›flt›r (p=0,003). Alevlenme için geçen medyan süre plasebo grubu için 28 gün iken ETA alan hastalarda 116 günden fazlad›r (p<0,001). Aç›k fazda düzelen hastal›k aktivite kriterleri ve akut faz yan›t›, ikinci aflamada ETA alan grupta düzelmeye devam ederken, plasebo grubunda giderek kötüleflmeye bafllam›flt›r. Hastalar›n fiziksel fonksiyonel kapasitelerini ölçen CHAQ, çal›flman›n daha 2. haftas›nda düzelmeye bafllam›flt›r. Yedi ayl›k toplam tedavi süresi de¤erlendirildi¤inde çal›flman›n bafl›ndan itibaren ETA alm›fl olan 25 hastan›n 19’u bu süre sonunda hala düzelme kriterlerini doldurmaya devam etmifllerdir. ETA genelde iyi tolere edilmifltir. Çift kör fazda plasebo ve ilaç gruplar› aras›nda yan etki profili ve s›kl›¤› aç›s›ndan anlaml› bir fark gözlenmemifltir. Aç›k fazda hastalar›n %39’unda izlenen enjeksiyon yeri reaksiyonuna ikinci fazda her iki gruptan sadece birer hastada rastlanm›flt›r. Bu çal›flma ile MTX’e dirençli poliartiküler JRA’da ETA’n›n k›sa dönem etkinlik ve güvenirli¤i gösterilmifl olmaktad›r. Çocuk hastalarda plasebo kontrollü çal›flma yapman›n güçlüklerini aflan bu çal›flma tasar›m› sayesinde tüm çal›flma hastalar› aktif ilac› kullanabilmifl, sadece yan›t verenler çift kör fazda de¤erlendirilmifllerdir. Çal›flman›n di¤er bir üstünlü¤ü ise ilac›n etkinli¤ini de¤erlendirmek için esas al›nan hastal›k alevlenmesi tan›m› ile hastalar›n, çal›flman›n bafllang›c›ndaki hastal›k aktivitesine dönmeden çal›flmay› b›rakabilmeleri ve aç›k olarak uzun dönem ETA çal›flmas›na kat›labilmeleridir. Çal›flma plan› çok etkileyici olmakla birlikte, sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde baz› sorunlar vard›r. Aç›k faz, çift kör faz ve tüm sürenin sonuçlar› zaman zaman üst üste binmekte ve verilerin de¤erlendirilmesini zorlaflt›rmaktad›r. I. Lovell DJ, et al. For the pediatric rheumatology Collaborative Study Group. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;342:763-9. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 23 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 24 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Etanerceptin poliartiküler gidiflli juvenil romatoid artritli çocuklarda uzun dönem güvenlik ve etkinli¤i II. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallece C, Whitmore JB, White B, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Bir önceki çal›flmada elde edilen h›zl› klinik yan›t›n ve güvenirlik profilinin uzun dönem sürdürülebilirli¤ini de¤erlendirmek üzere 2 y›ll›k izlem sonuçlar›n› bildiren çal›flman›n devam› olan bu çal›flmada 4 y›ll›k izlem sonuçlar› bildirilmektedir. ‹lk çal›flmaya kat›lan poliartiküler JRA’s› olan çocuklar aç›k uzatma faz›nda ETA kullanmaya devam etmifllerdir. Güvenirlik, ciddi yan etki ve a¤›r enfeksiyon s›kl›¤›, etkinlik ise ACR pediatrik 30, 50, 70 düzelme kriterleri kullan›larak de¤erlendirilmifltir. Hastalar uzatma faz›n›n ilk y›l›nda 1, 2, 3. ay ve daha sonra her 3 ayda bir, sonraki y›llarda ise her 4-6 ayda bir de¤erlendirilmifllerdir. ‹lk etki çal›flmas› öncesi kesilen MTX, eklem içi enjeksiyonlar ile dozu sabit tutulan steroid ve NSAID’nin, uzatma döneminin 1. y›l›ndan sonra yeniden tedaviye eklenmelerine ya da doz ayarlanmas›na izin verilmifltir. ‹lk çal›flmaya kat›lan 69 hastan›n 58’i (%84) bu uzatma faz›na kat›lm›flt›r. Bu grubun 34 tanesi 4 y›ll›k aç›k uzatma çal›flmas›n› tamamlam›flt›r. Tedaviyi b›rakma nedeni 6 hastada yetersiz etki, 4 hastada ise yan etki geliflmesidir. Uzatma döneminin bafllang›c›nda hastalar›n hiçbiri tan›m üzerine MTX kullanmazken 2. y›l›n sonunda %17’si, 4. y›l›n sonunda ise %34’ü MTX (ortalama doz 15,8 mg/hafta) kullanmaya bafllam›flt›r. Buna karfl›l›k hastalar›n %82’sinde steroid dozu 5 mg/gün prednizon düzeyinin alt›na indirilebilmifltir. ‹lk çal›flmadan itibaren de¤erlendirildi¤inde toplam ETA kullan›m› 225 hasta-y›l›, yan etki oran› da 0,13/ hasta-y›l olarak hesaplanm›flt›r. Orijinal çal›flma ve uzatma dönemi beraber ele al›nd›¤›nda 8 hastada (%12) ciddi enfeksiyon saptanm›fl ve bunlar›n ancak yar›s›nda ETA tedavisi sonland›r›lm›flt›r. ‹zlem boyunca da yan etki s›kl›¤›nda bir art›fl gözlenmemifltir. Dört y›ldan fazla ETA alan ve tüm izlem verileri tamam olan 32 hastan›n %94’ü ACR pediatrik 30, %78’i ise pediatrik 70 yan›t›na ulaflm›fllard›r. II. Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, Schneider R, Nocton J, Stein LD, Gedalia A, Ilowite NT, Wallece C, Whitmore JB, White B, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Long term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:1987-1994. Juvenil romatoid artritli hastalarda sekiz y›la kadar süren etanercept tedavisinin güvenlik ve etkinli¤i III. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace Ca, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. 2000 y›l›nda yay›nlanan orijinal plasebo kontrollü çal›flmadan sonra devam eden aç›k, uzat›lm›fl ETA çal›flmas›n›n 8 y›ll›k güvenirlik ve etkinlik verileri bu yaz›da bildirilmektedir. ‹lk çal›flmaya al›nan 69 hastan›n58’i aç›k, uzatma faz›na kat›lm›fl, 26 tanesi ise 8. y›la ulaflm›flt›r (%38). Genel yan etki oran› uzam›fl tedavi süresiyle artma göstermemifltir (0,12/hasta-y›l). Beflinci y›ldan sonra sadece 1 “t›bbi olarak önemli enfeksiyon” (piyelonefrit) bildirilmifltir. Sekizinci y›la ulaflan hastalar›n 6’s›nda akut alevlenme olmufltur. Aç›k uzatma faz›na kat›lan hastalar›n %38’i MTX kullanmaktad›r. Toplam izlem süresi içinde tüberküloz, oportunistik enfeksiyonlar, lenfoma, malinite, SLE, demiyelinizan hastal›k ve ölüm bildirilmemifltir. Aç›k uzatma faz›na kat›lan 58 hastan›n 38’i çal›fl- may› b›rakm›flt›r (%66), ve bunlar›n 21 tanesinde bu ilk 4 y›l içinde olmufltur. ACR pediatrik 30, 50, 70, 90 ve 100 yan›tlar› de¤erlendirilmifl ve çal›flman›n bafl›ndan beri elde edilen yan›tlar›n sürekli oldu¤u gösterilmifltir. ETA’n›n, bafllang›ç tipi ne olursa olsun, poliartiküler seyir gösteren JRA’l› çocuklarda etkinlik ve güvenirli¤inin uzun kullan›ma ra¤men devam etti¤i bu çal›flma ile gösterilmifltir; ancak, orijinal çal›flman›n baflar›l› tasar›m›, uzun dönem sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde yetersiz kalm›flt›r. ‹zlem verileri kimi zaman çal›flma bafllang›ç verileri ile, kimi zaman çift kör faz öncesi veriler ile karfl›laflt›r›lm›fl, her aflamadaki hasta say›lar›nda baz› uyumsuzluklar ya da okuyucu aç›s›ndan takip güçlükleri ortaya ç›km›flt›r. III. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, Wallace Ca, Chon Y, Lin SL, Baumgartner SW, Giannini EH for the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. Safety and Efficacy of up to eight years of continous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58: 1496-1504. 24 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 25 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Enfeksiyon Riski: Tuberküloz ve di¤er enfeksiyonlar Dr. Gökhan Keser Tümör Nekrozis Faktör antagonistleri ile ilgili granülomatöz enfeksiyöz hastal›klar Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Tümör nekroz faktör-a (TNF-α) romatoid artrit (RA) patogenezinde oldukça önemli olmas› d›fl›nda, immun sistemimizin enfeksiyonlarla mücadelesinde de oldukça etkin rol oynayan bir sitokindir. TNF-α özellikle hücre içi patojenlere karfl› savunmada önemli olan granulom oluflumu ve idamesinde çok önemlidir. Bu nedenle, RA tedavisinde baflar›yla kullan›lan anti-TNF ajanlar›n, baflta tüberküloz (TB) ve benzeri granulomatöz enfeksiyonlar olmak üzere, her türlü enfeksiyona yatk›nl›k yaratmas› kaç›n›lmaz görünmektedir. 2004 bafllar›nda yay›nlanan Wallis ve ark.’n›n bu çal›flmas›nda, anti-TNF ajanlar›n özellikle TB gibi granulomatöz enfeksiyonlara yatk›nl›k yaratt›¤› ilk kez net bir flekilde vurgulanm›flt›r. Bu çal›flmada Ocak 1998 ile Eylül 2002 aras› dönemde Birleflik Devletler’de, ço¤u RA olgusu ve bir k›sm› Crohn hastal›¤› olgusu olmak üzere, infliksimab kullanan 223.000 ve etanercept kullanan 113.000 hastan›n verileri incelenmifl ve granulomatöz enfeksiyon oran› infliksimab ve etanercept gruplar›nda, 100.000 hasta bafl›na, s›ras›yla 239 ve 74 olarak bildirilmifltir (p<0,001). Bu granulomatöz enfeksiyonlar aras›nda en s›k görülen TB olup, infliksimab ve etanercept gruplar›nda, 100.000 hasta bafl›na, s›ras›yla 144 ve 35 olarak verilmifltir (p<0,001). Ancak araflt›r›c›lar bu çal›flmada FDA veritaban›na Amerika d›fl›ndan bildirilen olgular› da yanl›fll›kla katm›fllard›r. Daha sonra bu rakamlar› yaln›zca ABD için infliksimab için 54 ve etanercept için 28 olarak revize etmifllerdir. Anti-TNF ajan kullanan hastalarda, daha az s›kl›kta olmak üzere, kan- didiyazis, koksidiyomikozis, histoplazmozis, listeriyozis, nokardiyozis ve TB d›fl› mikobakteri enfeksiyonlar› da görülmüfl ve bunlar›n da, benzer flekilde infliksimab grubunda anlaml› olarak daha fazla oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Tüm bu enfeksiyonlar›n›n %72’sinin infliksimab tedavisine bafllad›ktan sonraki ilk 3 ay içinde, geliflmesi, latent enfeksiyonun reaktivasyonu fleklinde yorumlanm›flt›r. Bunun pratik önemi, özellikle latent TB saptanan olgularda izoniyazid profilaksisine tedaviden önce bafllanmas› gerekti¤i gerçe¤idir. Sonuç olarak bu ilk çal›flmada, anti-TNF-α ajanlar›n granulomatöz enfeksiyon geliflme riskini art›rd›klar›, fakat bu risk art›fl›n›n bir ajandan di¤erine farkl›l›k gösterdi¤i bildirilmifl ve bu riskin özellikle infliksimab kullanan hastalarda, etanercept kullanan hastalardan daha fazla oldu¤u vurgulanm›flt›r. Bu fark›n nedeni, monoklonal bir antikor olan infliksimab›n hem çözünür TNFα’y› hem de membrana ba¤l› TNF-α’y› bloke etmesi; çözünür reseptör füzyon proteini olan etanerceptin ise sadece çözünür TNF-α’y› bloke etmesi olabilir. TNF-α granulom oluflumunda ve idamesinde çok önemli oldu¤u için, bu durumda etanercepte göre çok daha kuvvetli ve daha kal›c› bir TNF-α blokaj› yapan infliksimab›n, granulomatöz enfeksiyonlara daha fazla yatk›nl›k yaratmas› sürpriz olmayacakt›r. Fakat infliksimab›n bu dezavantaj›, Crohn hastal›¤›, sarkoidoz ve Wegener granulomatozu (WG) gibi granulomatöz hastal›klar›n tedavisinde bir avantaja dönüflmekte ve bu hastal›klar›n tedavisinde etanerceptten daha baflar›l› olabilmekted›r. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis. 2004 May 1;38(9):1261-5. ‹sveç’te romatoid artritte tümör nekrozis faktör antagonistleri ile birlikte görülen tüberkülozun risk ve olgu karakteristikleri Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Cöster L, Geborek P, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, Rantapää-Dahlqvist S, Saxne T, Romanus V, Klareskog L, Feltelius N. Anti-TNF ajanlar›n granulomatöz enfeksiyon geliflme riskini art›rd›klar› ve bu risk art›fl›n›n özellikle infliksimab kullanan hastalarda, etanercept kullanan hastalardan daha fazla oldu¤u bildirildikten bir y›l sonra yay›nlanan bu çal›flmada, anti-TNF kullanan ‹sveç’li RA olgular›nda TB geliflimi irdelenmifltir. ‹sveç biyolojik ajan kay›t sistemi verilerine dayana© 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. rak gerçeklefltirilen bu çal›flmada da, anti-TNF ajanlar›n TB’ye yatk›nl›k yaratt›¤› gerçe¤i bir kez daha vurgulanm›fl ve anti-TNF kullanan RA olgular›nda, TB riskinin kullanmayanlara göre 4 kat artt›¤› bildirilmifltir. Ancak, Askling ve ark., daha önceki çal›flmalardan farkl› olarak, RA’da TB riskinin sadece anti-TNF ajan kullan›m›yla iliflkili olmad›¤›n› ve anti25 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 26 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı TNF kullanmayan RA olgular›nda da TB riskinin normal topluma göre yaklafl›k 2 kat yüksek (%95 GA; 1,2–3,4) oldu¤unu saptam›fllard›r. Bu sonuca ulaflabilmek için, anti-TNF ajanlar›n rutin kullan›ma henüz girmedi¤i 1991–2001 döneminde konvansiyonel tedavi gören ‹sveç’li RA olgular›n›n verileri ile ‹sveç biyolojik ajan kay›t sisteminde 1999–2004 döneminde anti-TNF kullanan RA hastalar›n›n verileri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Cilt 1, Say› 1 Klasik olarak, anti-TNF-α tedavisi s›ras›nda geliflen TB enfeksiyonunun tedavinin erken döneminde ortaya ç›kt›¤› ve pulmoner lokalizasyondan çok, ekstrapulmoner yerleflimli atipik seyir gösterdi¤i önceki çal›flmalarda bildirilmesine karfl›l›k, Askling ve ark.’n›n verileri bu konuda da farkl›l›k göstermektedir. Çünkü bu ‹sveç serisinde rastlanan TB olgular›n›n ço¤unda pulmoner yerleflim oldu¤u ve anti-TNF tedavisinin üçüncü y›l›nda bile TB geliflebildi¤i belirtilmifltir. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92. Biyolojik ajanlarla tedavi edilen romatoid artritli hastalardaki enfeksiyonlar Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M, Gromnica-Ihle E, Antoni C, Herzer P, Kekow J, Schneider M, Zink A. Bu çal›flmada, Listing ve ark., RABBIT ismiyle bilinen ve RA’l› hastalarda biyolojik ajanlar›n kay›t edildi¤i Alman veri taban›nda, May›s 2001 ile Eylül 2003 döneminde görülen enfeksiyonlar›n s›kl›¤›n› incelemifl ve konvansiyonel RA tedavisi gören hastalarda görülen enfeksiyonlar ile mukayese etmifltir. O dönem aral›¤›nda, Almanya’da RA’l› hastalarda anti-TNF-α ajan olarak sadece etanercept ve infliksimab kullan›ld›¤› için, bu çal›flman›n sonuçlar› sadece bu iki biyolojik ajan› kapsamaktad›r ve her bir hastada kay›t sistemine dahil olduktan sonraki ilk 12 ay içinde ortaya ç›kan enfeksiyonlar› içermektedir. Bu çal›flmada enfeksiyon görülme oranlar›n›n etanercept grubunda %15, infliksimab grubunda %21, konvansiyonel tedavi grubunda ise %6 oldu¤u bildirilmifltir. Bu iki biyolojik ajandan birisini kullanan RA olgular›nda, konvansiyonel tedavi alan RA olgular›na göre, herhangi bir enfeksiyon görülme s›kl›¤›n›n 3,3–4,1 kat; ciddi enfeksiyon görülme s›kl›¤›n›n ise 2,7–2,8 kat daha fazla artt›¤› hesaplanm›flt›r. Özellikle de pnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonlar›n›n, erizipel gibi deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›n›n ve kemik-eklem enfeksiyonlar›n›n daha ön planda artt›¤› vurgulanm›flt›r. ‹lginç olarak bu çal›flmada TB ve di¤er granulomatöz enfeksiyonlara pek rastlanmam›flt›r. Bu çal›flman›n en önemli eksikli¤i, yazarlar›n da özelefltiride bulunduklar› gibi, hem klasik tedavi alan hem de biyolojik tedavi alan hasta gruplar›nda, zemindeki enfeksiyona yatk›nl›k yaratabilen di¤er faktörlerin dikkate al›nmamas›d›r. Di¤er bir anlat›mla, biyolojik tedaviye gereksinim gösteren RA hastalar›nda daha fazla say›da enfeksiyona yatk›nl›k yaratan faktör bulunmas› neredeyse kaç›n›lmazd›r ve bu durum çal›flma sonuçlar›n› etkilemifltir. Di¤er taraftan, konvansiyonel tedavi grubunda geliflmifl baz› hafif enfeksiyonlar›n bildirilmemesi ve kay›t edilmemesi olas›l›¤› da, aradaki fark› belirginlefltirmifl olabilir. Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3403-12. Anti tümör nekrozis faktör tedavisi alan romatoid artritli hastalarda yerleflim yerine özel ve hücre içi bakteryel enfeksiyonlar dahil ciddi enfeksiyon s›kl›¤›: Britanya Romatoloji Cemiyeti Biyolojik Kay›t Sistemi sonuçlar› Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Listing ve ark.’n›n yapt›klar› bir önceki çal›flman›n en önemli eksi¤i, klasik tedavi ve biyolojik tedavi alan hasta gruplar›ndaki enfeksiyon s›kl›klar›n› mukayese 26 ederken, her iki grupta zemindeki enfeksiyona yatk›nl›k yaratabilen faktörleri dikkate almamas› ve gerekli düzeltmeleri yapmamas›yd›. Bu ba¤lamda Dixon ve © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 27 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 ark.’n›n ‹ngiliz Biyolojik Kay›t Sistemi verilerini kullanarak yapt›klar› yeni çal›flma, bir önceki çal›flman›n aç›klar›n› kapatmaktad›r. Toplam 7664 anti-TNF kullanan ve 1354 temel etkili ilaç kullanan RA’l› hasta üzerinde yap›lan bu prospektif gözlemsel çal›flmada, Aral›k 2001 ile Eylül 2005 aras›ndaki dönemde gözlenen ciddi enfeksiyon say›lar›, hasta y›l› izlem süresinin 9868 oldu¤u anti-TNF grubunda 525 ve hasta y›l› izlem süresinin 1352 oldu¤u temel etkili ilaç grubunda 56 olarak bildirilmifltir. ‹lk bak›flta ciddi enfeksiyon s›kl›¤› anti-TNF grubunda çok daha yüksek gibi görünse de, yazarlar yafl, cinsiyet, hastal›k fliddeti, efllik eden di¤er morbiditeler, eklem d›fl› tutulufllar, steroid dozu ve sigara içimi gibi di¤er risk faktörlerini esas alarak düzeltme yapm›fllard›r. Bu düzeltme sonras›nda, anti-TNF grubundaki ciddi enfeksiyonlar için insidans h›z› oran›n›n (IRR), di¤er grupla karfl›laflt›r›ld›¤›nda sadece 1,03 (%95 GA: 0,68–1,57) oldu¤u hesaplanm›flt›r. Bunun anlam› tüm ciddi enfeksi- yonlar k›stas al›nd›¤›nda, anti-TNF kullanan hasta grubundaki enfeksiyon riskinin, temel etkili ilaç tedavisi alan hasta grubundakine benzer oldu¤u, yani gruplar aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤›d›r. Enfeksiyona yatk›nl›k yaratan faktörler esas al›narak gerekli düzeltmeler yap›lm›fl oldu¤u için, bu çal›flman›n verilerinin bir öncekinden daha k›ymetli oldu¤u kabul edilebilir. Enfeksiyonun yerine ve enfeksiyöz ajan›n tipine göre yap›lan ileri incelemelerde ise, biyolojik ajan kullananlarda hem deri ve yumuflak doku enfeksiyonlar›nda di¤er gruba göre anlaml› art›fl saptanm›flt›r (IRR 4,28; %95 GA: 1,06–17,17) hem de aralar›nda TB ve çeflitli granulamatöz enfeksiyonlar›n da bulundu¤u baz› hücre içi bakteriyel enfeksiyonlar›n sadece anti-TNF grubunda görüldü¤ü anlafl›lm›flt›r. Yani, anti-TNF ajanlar›n TB ve benzeri granulomatöz enfeksiyonlara yatk›nl›k yaratt›¤› gerçe¤i, ‹ngiliz kay›t sistemince de bir kez daha do¤rulanm›flt›r. Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. 2006 Aug;54(8):2368-76. Anti-TNF Tedavi Alan Hastalarda Malinite Riski: Lenfoma ve di¤er maliniteler Dr. Gökhan Keser Romatoid artritin biyolojiklerle tedavisi ve malinite riski: Birleflik Devletler’deki büyük bir gözlemsel çal›flman›n analizi Wolfe F, Michaud K. Yukardaki çal›flmay› da gerçeklefltiren Wolfe grubunun ayn› y›l içinde yay›nlad›klar› bu ikinci çal›flmada, araflt›r›lan malinite spektrumu, sadece lenfomadan, tüm kanserlere geniflletilmifltir. Bu çal›flmada da, ayn› flekilde NDB Veri Bankas›’n›n 1998 ile 2005 aras› kay›tlar› kullan›lm›fl ve saptanan veriler SEER veri bankas› sonuçlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Anti-TNF ajan ile kanser iliflkisi gündeme geldi¤inde, bu ajanlar› kullan›rken tedavinin erken döneminde kanser saptanan bir RA hastas›nda, asl›nda bu kanserin tedavi öncesinde var olup olmad›¤› ve kay›t sisteminden ç›kt›¤›nda kanser olmayan bir hastada bir süre sonra kanser geliflip geliflmeyece¤i sorular› ile karfl›lafl›lmaktad›r. Bunlar›n çözümü için, bu çal›flmada da koflullu regresyon analizi kullan›lm›fl ve hastalar›n kay›t sistemine girmelerinden sonraki ilk 6 ayl›k dönem ve de¤erlendirmeden ç›kmadan önceki son 6 ayl›k dönem koflullu de¤iflken olarak kabul edilmifltir. Hasta yafl›, cinsiyeti, e¤itim düzeyi, sigara öyküsü, RA fliddeti ve prednizon kullan›m› ise sonuçlar› etkileyebilecek temel de¤iflkenler olarak belirlenmifltir. Bu çal›flmada RA olgular›nda biyolojik ajan kullanma s›kl›¤› %49’dur. Toplam 623 melanoma d›fl› deri kanseri ve 537 genel kanser saptanm›flt›r. RA olgular›nda SIR (%95 GA) de¤erleri tüm kanserlerde 1,0 (1,0–1,1), meme kanserinde 0,8 (0,6–0,9), kolon kanserinde 0,5 (0,4–0,6), akci¤er kanserinde 1,2 (1,0–1,4) ve lenfomada 1,7 (1,3–2,2) bulunmufltur. Biyolojik tedavinin sadece melanom d›fl› deri kanserleri ve melanom için artm›fl risk oluflturdu¤u ve OR (%95 GA) de¤erlerinin s›ras›yla 1,5 (1,2–1,8) ve 2,3 (0,9–5,4) oldu¤u bildirilmifltir. Sonuç olarak Wolfe grubunun bu ikinci çal›flmas›nda, biyolojik tedavinin RA’da sadece deri kanseri riskini artt›rd›¤›; iç organ tümörlerinde veya lenfoproliferatif malinitelerde risk art›fl› yapmad›¤› ve bu sonuçlar›n farkl› anti-TNF’ler için de¤iflmedi¤i bildirilmifltir. Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2886-95. © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. 27 Etanercept_Cilt1_Sayi1_Son 10/11/09 11:46 PM Page 28 BioExPERT Etanercept’in ilk 10 yılı Cilt 1, Say› 1 Romatoid artritte anti-tümör nekrozis faktör tedavisi ve malin lenfoma riski: ‹sveç Biyolojik Kay›t Sistemindeki göreceli risk ve zamansal e¤ilimler Askling J, Baecklund E, Granath F, Geborek P, Fored M, Backlin C, Bertilsson L, Cöster L, Jacobsson LT, Lindblad S, Lysholm J, RantapääDahlqvist S, Saxne T, van Vollenhoven R, Klareskog L, Feltelius N. 2009 y›l›nda yay›nlanan ve ARTIS olarak bilinen ‹sveç Biyolojik Kay›t Sistemini, ‹sveç Kanser Kay›t Sistemini ve di¤er baz› ulusal kay›t sistemlerini kullanarak gerçeklefltirilen bu çal›flmada ise, 1998 ve Haziran 2006 aras›nda anti-TNF tedavisi gören 6604 RA hastas›n›n verileri incelenmifltir. Kontrol grubu olarak, benzer zaman aral›¤›nda 471.024 kiflilik bir topluluk kullan›lm›flt›r. Anti-TNF alm›fl 6604 RA olgusunun, 26.981 hasta y›l› izlem süresinde toplam 26 lenfoma geliflirken, anti-TNF kullanmam›fl 67.743 RA olgusunun 365.026 hasta y›l› izlem süresinde 336 ve kontrol populasyonunun 3.355.849 kifli y›l› izlem süresinde 1568 lenfoma geliflmifltir. Bu durumda, anti-TNF grubunda, hiç anti-TNF kullanmam›fl RA olgular›na ve genel topluma göre lenfoma geliflme göreceli riski s›ras›yla 1,35 (%95 GA: 0,82–2,11) ve 2,72 (%95 GA: 1,82–4,08) bulunmufltur. Asl›nda bu çal›flman›n en önemli ve çarp›c› sonuçlar›ndan birisi, hiç anti-TNF almam›fl RA olgular›na ve genel topluma göre saptanan artm›fl lenfoma riskinin neredeyse tamam›ndan, 1998–2001 döneminde anti-TNF bafllanm›fl RA olgular›n›n sorumlu olmas›d›r. ‹lginç olarak, 2002’den itibaren ilk kez anti-TNF bafllanan RA olgular›nda, tedavinin süresinden ve anti-TNF ajan›n tipinden ba¤›ms›z olarak, lenfoma riskinde bir art›fl olmam›flt›r. Bu durum belki, anti-TNF ajanlar›n RA tedavisinde ilk kullan›lmaya baflland›¤› y›llarda, lenfoma riskinin zaten yüksek oldu¤u, çok daha aktif ve a¤›r RA olgular›nda kullan›lmalar›na ba¤l› olabilir. Hekimlerin zaman içinde antiTNF verilecek hasta seçiminde daha dikkatli olmalar› da di¤er bir faktör olabilir. Sonuç olarak, bu çal›flmaya göre, anti-TNF ajanlar, RA’da zaten görülme s›kl›¤› artm›fl olan lenfoma geliflimini daha fazla art›rmamaktad›rlar. Askling J, Baecklund E, Granath F, et al. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009 May;68(5):648-53. Romatoid artritte etanercept tedavisi ve malinite riski. Randomize kontrollü çal›flmalardaki hasta verilerinin meta analizi ve sistematik gözden geçirmesi Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Bongartz ve ark.’n›n 2009’da yay›nlanan çal›flmas›nda, sadece etanercept üzerine yo¤unlafl›larak, RA’da etanercepte ba¤l› malinite riskinin art›p artmad›¤›n› sorgulanm›flt›r. Bu amaçla, Aral›k 2006’ya kadar tamamlanm›fl ve etanerceptin hastalarda en az 12 hafta süreyle kullan›ld›¤› toplam 9 randomize kontrollü çal›flman›n meta-analizi yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalarda toplam 3316 RA olgusunun 2244 tanesine etanercept ve 1072 tanesine kontrol tedavisi verilmifltir. Hasta y›l› izlem süreleri etanercept ve kontrol gruplar›nda 2484 ve 1051 hasta y›l›d›r. Etanercept grubunda 26, kontrol grubunda 7 ma- linite ortaya ç›km›fl ve insidans oranlar› 1000 hasta y›l› için s›ras›yla 10,47 ve 6,66 olarak hesaplanm›flt›r. Bu meta-analizde, araflt›r›lan malignitenin ilk kez ortaya ç›kt›¤› ana kadar geçen süreyi analiz eden, klinik çal›flmalara göre tabakaland›r›lan ve sabit bir tedavinin uyguland›¤›n› varsayan “Cox’un orant›sal hazard modeli” kullan›lm›flt›r. Etanercept grubunda, kontrol grubuna göre hazard (risk) oran› 1,84 (%95 GA: 0,79–4,28) olarak hesaplanm›fl, ancak istatistiksel anlam bulunmam›flt›r. Malinite ve anti-TNF iliflkisi istatistiki gücü daha fazla olan meta-analizlerde araflt›r›lmal›d›r. Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies. A systematic review and individual patient data meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Ann Rheum Dis 2009, 68(7):1177-83. 28 © 2009 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r. ISSN: 1309-2596 Cilt: 1, Sayı: 1 , 2009 Prof. Dr. Nurullah Akkoç EN-S28-09/10.2009 “ “ Bu dergide Enbrel’in Amerika’da ilk olarak pazara verildiği 1998 yılı sonundan beri günümüze kadar geçen 10 yıldan biraz fazla sürede yayınlanmış olan, ilacın kullanım izni aldığı romatizmal hastalıklardaki klinik etkinliğinin ve güvenliğinin araştırıldığı önemli makaleleri hatırlamak istedik. Bu nedenle, sonuçları dolayısıyla önemli ve bir kısmı birbirleriyle ilintili tarafımızdan seçilmiş 50 makale dergideki sırasıyla Dr. V. Hamuryudan, Dr. M. İnanç, Dr. H. Direskeneli, Dr. A. Gül, Dr. S. Kiraz, Dr. N. Akkoç, Dr. S.Pay, Dr. H. Özdoğan ve Dr. G. Keser tarafından özetlenmiş ve yorumlanmıştır. Kapsam ilacın kullanma izni aldığı hastalıklarla sınırlandığı için vaskülit ve Behçet gibi hastalıklarda yayınlanmış önemli bazı çalışmalar seçilen makaleler arasına dahil edilmemiştir.