docküçük hücrel dı ı akc er kanser olgularında
download 
Şikayet Transkript
küçük hücrel dı ı akc er kanser olgularında
T.C. D CLE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz Anabilim Dal KÜÇÜK HÜCREL DI I AKC ER KANSER OLGULARINDA PROGNOST K FAKTÖRLER VE PET/BT DEK SUVMAX IN PROGNOST K DE ER TIPTA UZMANLIK TEZ DR. VEDAT ERDEM D YARBAKIR 2011 T.C. D CLE ÜN VERS TES TIP FAKÜLTES Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz Anabilim Dal KÜÇÜK HÜCREL DI I AKC ER KANSER OLGULARINDA PROGNOST K FAKTÖRLER VE PET/BT DEK SUVMAX IN PROGNOST K DE ER TIPTA UZMANLIK TEZ DR. VEDAT ERDEM TEZ YÖNET C S YRD. DOÇ. DR. A.ÇET N TANRIKULU D YARBAKIR 2011 Ç NDEK LER Sayfalar Önsöz ..................................................................................................................i Özet ....................................................................................................................ii ngilizce Özet (Abstract) .............................................................................. iii-iv K saltmalar .. ...........................................................................v-vi 1. Giri ve Amaç ...................................................................................................1 2. Genel Bilgiler ....................................................................................................2 2.1.Akci er Kanseri 2.1.1.Epidemiyoloji 2.1.2.Etiyoloji .... 2 .2 ..3-9 2.1.3. Moleküler Biyoloji ... 9-11 2.1.4. Histopatolojik S n fland rma ...11-14 2.1.5. Klinik 2.1.6. Tan 15-18 ...18-38 2.1.7 Evreleme .38-42 2.1.8. Prognostik faktörler .42-43 2.1.9.Tedavi 44 48 3. Gereç ve Yöntem .............................................................................................49-52 3.1.PET/BT Görüntüleme 3.2. statistiksel Analiz .52 52 4. Bulgular ...........................................................................................................53-66 5. Tart ma...........................................................................................................67-76 6. Sonuçlar ...........................................................................................................77 7. Kaynaklar ........................................................................................................78-97 ÖNSÖZ Asistanl m boyunca bana her anlamda çok ey katan, bilgilerini, desteklerini ho görülerini, vakitlerini esirgemeyen ba ta anabilim dal ba kan m z Prof. Dr. Abdurrahman Senyi it, say n hocalar m; Prof. Dr. Mehmet Co kunsel, Prof. Dr. Fusun Topçu, Prof. Dr. Recep I k, Doç. Dr. Gökhan K rba , Doç. Dr. Tekin Y ld z, Doç. Dr. Güngör Ate , Yrd. Doç. Dr. A.Çetin Tanr kulu, Yrd. Doç. Dr. Abdurrahman Abakay, Yrd. Doç. Dr. Cengizhan Sezgi ye te ekkür ederim. Tezimin yaz m nda ve de erlendirilmesinde büyük eme i geçen, bilgi ve tecrübesini memnuniyetle payla an tez dan man m Yrd. Doç. Dr. A.Çetin Tanr kulu na ve istatistiksel analizler için yard m n esirgemeyen Yrd. Doç. Dr Y lmaz Palanci ya ayr ca te ekkür ederim. Birlikte çal maktan keyif ald m asistan arkada lar m; Baran Gündo u , Hüseyin Beyaz t, Ali ihsan Çarkanat, Gülhan Bo atekin, Serdar Polat, Evrim Kütük, Ay e Dall , Re it Polat, Hamdiye Turan, Ö.Faruk Önder, Seher Bayhan, clal Hocanl , Bar Çil, Emine Cebe, Çetin Ya ar ve Mehmet Kabak ile sevgili hem ire ve personel arkada lar ma te ekkür ederim. Bugünlere ula mama vesile olan ve gurur duydu um anne ve babama, aileme, sevgili e im Pelin ve çocuklar m Ömer, Emin Behram ve Rozerin e te ekkür ederim Dr. Vedat ERDEM 2011- D YARBAKIR i ÖZET Amaç: Çal mam z ; Küçük hücre d akci er kanserli olgularda, maksimum standart uptake de erlerinin (SUVmax); sa kal m ile korelasyon olup olmad n belirlemek ve olgular n demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin sa kal m üzerine etkileri ara t rmak amac yla planlad k. Gereç ve Yöntem: Çal mam z, Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar ve Onkoloji Anabilim Dal polikliniklerine May s 2006 ile Mart 2011 y llar aras nda ba vuran, kesin tan alm küçük hücre d ve evrelemesinde PET /BT kullanan 101 akci er kanserli olgunun dosyalar geriye dönük incelenerek olu turuldu. Çal maya al nan olgular n dosyalar ndan ba ta18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography ( FDG PET) deki kitlenin SUVmax de eri olmak üzere di er prognozu etkileyen klinik, histopatojik, laboratuar ve tedavi paremetreleri kaydedilerek istatistik de erlendirme yap ld . Bulgular: Hastalar n 88 i erkek (%87,1) ve 13 i kad nd (%12,9) .Vakalar n ortalama takip süresi 12.68 ± 11 ay idi. Tüm seride ortalama sa kal m süresi 10,62 ± 8,55 (1- 49 ay ) idi. Tüm hasta popülâsyonun kitlenin SUVmax medyan de eri; 12,0 (2,7 35) idi. Hastalar n demografik, klinik, laboratuar ve radyolojik parametreleri SUVmax ' n medyan de eri (12,0) ile iki gruba ayr larak kar la t r ld . SUVmax <12 olan 50 hastan n medyan sa kal m 10,5 ay (1,5- 43,5), SUVmax 12 olan 51 hastan n medyan sa kal m 8 ay (1 49) idi. Aralar nda sa kal m ac s ndan, istatistiksel olarak anlaml bir fark yoktu (p=0.807). Çal mam zda tek de i kenli analiz ile prognostik faktörlerin sa kal ma etkisini incelendi imizde; ileri evre, metastaz varl , yüksek LDH düzeyi, yüksek WBC düzeyi, inoperabl olmas , dü ük albümin düzeyi ve dü ük perfomans düzeyi olmas olumsuz etkiledi i görüldü. Cox regresyon yöntemi kullan larak yap lan çok de i kenli analizde ise, erken evre ve cerrahi uygulanmas sa kal m için ba ms z bir faktördü (p=0.002, 0.031) . Sonuç: Küçük hücreli d SUVmax n önemli rolü olmad akci er kanserli olgular n, sa kal m süresinde n dü ündürtmü tür. Hastalar n tümör evresine ek olarak performans durumu, serum LDH, WBC ve albümin de erlerin bilinmesi daha iyi prognostik de erlendirme sa layabilir. Anahtar sözcükler: Küçük hücreli d akci er kanseri, prognostik faktörler, SUVmax ii ABSTRACT Objective: We planned our work in order to investigate whether in nonsmall-cell lung cancer patients the maximum standard uptake values (SUVmax) correlate with survival or not and to investigate the effect of demographic, clinic and laboratory data on survival. Materials and Methods: Our study was created by the way that we retrospectively have reviewed files of patients who have applied at the Dicle University School of Medicine Chest diseases and Oncology Department between the dated of May 2006 and March 2011 who have had a definite diagnosis and using PET /BT in the staging with 101 small cell-exterior cancer patients. Of the files of the patients included in the study a statistic was made by initially recording the SUVmax value of the mass in 18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography (FDG PET) and of all other clinical, histopathological, laboratory and treatment parameters affecting the prognosis. Findings: 88 of the patients were men (%87,1) and 13 were women (%12,9). The average follow up period of the cases was 12.68 ± 11 months. In all series the average survival period was 10,62 ± 8,55 (1- 49 months). The SUVmax mdian value of the mass in all patient population was 12,0 (2,7 35). The demographical, clinical, laboratory and radiological parameters of the patients an the median value (12,0) of SUVmax were divided into two groups and compared. The median survival 50 patients with SUVmax <12 has been 10,5 months (1,5- 43,5), the median survival of 51 patients with SUVmax 12 has been 8 months (1 49). In terms of statistics of survival there was no significant difference (p=0.807). When we examined the effect of prognostic factors on survival with a single variable analysis it was seen that metastasis occurrence of advanced stage, high LDH level, high WBC level, that it was not surgery, that the low albumin level and low performance level did negatively affect it. In the multi variable analysis with the Cox regression method the early stage and application of surgery were independent factors for survival (p=0.002, 0.031). Result: It was considered that in the survival period of non-small-cell lung cancer patients SUVmax does not play an important role. Knowing additionally the iii performance condition of the patient in the tumor stage, serum LDH, WBC and albumin values may provide a better prognostic evaluation. Key words: Non-small-cell lung cancer patients, prognostic factor, SUVmax iv KISALTMALAR ABD: Amerika Birle ik Devletleri ACTH: Adrenokortikotropik hormon ADH: Uygunsuz antidiüretik hormon AD: Anlaml de il BT: Bilgisayarl Tomografi BK : Beden kitle indeksi CDK: Siklin ba ml protein kinazlar CDKI: Siklin ba ml kinaz inhibitörleri DNA: Deoksiribonükleik asit ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group EGF: Epidermal büyüme faktörü EGFR: Epidermal büyüme faktörü reseptörü FDG-PET : [18F]-fluoro 2-deoxy-D-glucose Positron Emission Tomography EUS: Endoskopik ultrasonografi EBUS: Endobron iyal ultrasonografi FEV1: 1. sn deki zorlu ekspirasyon volümü FVC: Zorlu vital kapasite FSH: Folikül stimulan homon GST: Glutatyon s-transferaz GTP: Guanozin Trifosfat HER2: Human epidermal growth factor receptor 2 IASLC: Uluslaras Akci er Kanseri Çal ma Grubu KHAK: Küçük hücreli akci er kanseri KHDAK: Küçük hücreli d akci er kanseri KOAH: Kronik obstrüktif akci er hastal KPS: Karnofksy performans skalas LDH: Laktat dehidrogenaz LAP: Lenfadenopati LSH: Lutein stimulan hormon MRG: Manyetik Rezonans Görüntüleme v NNK: 4-(metilnitrozamin)-1-(3 piridil)-1- butanon PAH: Polisiklik aromatik hidrokarbonlar PET/BT: Pozitron emisyon tomografi / bilgisayarl tomografi PTH: Paratiroid hormon PTH-rP: Paratiroid hormon ili kili protein PVC: Partial Volume Corrected RB: Retinoblastom ROI: lgi alan SFT: Solunum fonksiyon testi SUVmax: Maksimum Standardized Uptake Value TGF-a: Transforming growth faktör-a TNM: Tümör/Nod/Metastaz TT A: Transtorasik igne aspirasyonu TB A: Transbron iyal ince i ne aspirasyonu VAM: Video associated mediastinoskopi VATS: Video associated thoracic surgery VCSS: Vena kava superior sendromu WBC: Beyaz küre say s WHO: Dünya Sa l k Örgütü vi 1.G R VE AMAÇ Akci er kanseri tüm dünyada önemli bir sa l k sorunu olup Amerika Birle ik Devletleri nde kanser ölümlerin önde gelen nedenidir (1). Hastalar n mevcut ço unlu u lokal ileri evre (evre III) yada metastatik safhada ba vurmaktad r. Bu hastalarda do al gidi kötüdür ve ortalama ya am süresi k sad r. Bunlarda 5 y ll k ya am süreleri %9 dan dan daha azd r (2). Tüm evreler göz önünde bulunduruldu unda 5 y ll k ya am süreleri yakla k % 14 tür. Sa kal m ve tedaviye yan t multifaktöriyel olup evre, performans durumu ve son zamanlarda gösterilen genomik faktörler etkendir (3 6). Ayn evrede bulunan hastalar aras nda tedavi yan tlar , rekürrens oranlar ve sa kal m süreleri bak m ndan farkl l klar bulunmaktad r. Bu nedenle klinisyen yeni tan konmu akci er kanserlerinde, tedavi stratejilerinin belirlenmesi, prognozu saptamaya yönelik ve hasta takibi için birtak m klinik ve laboratuar parametrelere ihtiyaç duymaktad r (7). Çal malarda; erken evre küçük hücreli d fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography aktivitesinin, tümörün ikiye katlama zaman akci er kanserinde, 18 (FDG PET) metabolik ve sa kal m ile ili kili oldu u gösterilmi tir (8 20). Ancak, ileri evre KHDAK deki çal malar az say da hasta ile s n rl oldu undan, 18 fluorodeoxyglucose pozitron emissiontomography ( FDG PET) ile ileri evre küçük hücreli d vermede yeterli olmad akci er kanserinde (KHDAK ) prognostik bilgi vurgulanmaktad r (21). Primer tümörün SUVmax de erinin, ba ms z prognostik bir faktör oldu u yönünde çeli kili çal malar n yay mlanmas ndan dolay bu konuda daha detayl çal malara ihtiyaç oldu u görünmektedir. Bizde bu veriler nda çal mam z ; KHDAK li olgularda, maksimum standart uptake de erlerinin (SUVmax); sa kal m ile korelasyon olup olmad n belirlemek ve olgular n demografik, klinik ve laboratuvar verilerinin sa kal m üzerine etkilerini ara t rmak amac yla planlad k. 1 2. GENEL B LG LER 2.1. Akci er Kanseri 2.1.1. Epidemiyoloji Akci er kanseri bat dünyas nda kanser ile ili kili ölümlerin aras nda ilk s rada yer almakta ve her y l dünya genelinde yakla k olarak 1,2 milyon yeni akci er kanseri tan s konulmaktad r (22, 23). Tüm dünyada kanser olgular n n %12,8 inden ve kanser ölümlerinin %17,8 inden akci er kanseri sorumludur (24). Akci er kanseri olgular n n %80 ini KHDAK olu turmaktad r (25). Tan ve tedavideki tüm geli melere ra men KHDAK de 5 y ll k sa kal m %15 in üstüne ç kmamaktad r (26). Akci er kanserli hastalara tan konuldu unda %40 nda uzak organ metastaz saptanmaktad r. En s k toraks d metastaz bölgeleri beyin (%43), adrenal bezler (%40), karaci er (%40), kemik (%33), böbrekler (%23) ve abdominal lenf nodlar d r (%30) (27, 28). Erkeklerde kanserden ölümlerin üçte birini, kad nlarda ise dörtte birini olu turmaktad r. Her iki cins de kansere ba l mortalitede birinci s radad r (29) . Amerika Birle ik Devletleri ve Bat Avrupa toplumlar nda sigara kar t kampanyalar sonucu akci er kanseri görülme s kl 1980 den sonra erkeklerde azalma e ilimine girmi tir. Kad nlarda sigara kullan m al kanl ndaki art nedeniyle Do u Avrupa ülkeleri ve ülkemizde akci er kanseri s kl giderek artmaktad r (30). Sa l k Bakanl n n 1999 y l verilerine göre, ülkemizdeki kanser insidans erkeklerde 48.3/100.000 kad nlarda 30.3/100.000 d r. Bu insidanlar n %33,4 lük bölümünü akci er kanseri olu turmaktad r (15.4/100.000). Akci er kanseri tüm kanserler içinde erkeklerde %29,3 lük oranla birinci s rada yer al rken, kad nlarda ise %4,0 lük oranla alt nc s radad r (31). Sa l k Bakanl verilerine göre akci er kanseri s kl bat bölgelerimizde en yüksek (Akdeniz 41.0/100.000, Ege ve ç Anadolu 39.5/100.000) Güneydo u ve Do u Anadolu bölgelerimizde en dü ük (s ras yla 17.7/100.000, 11.7/100 000) de erlerdedir (32). Ya a ba l insidans erkeklerde kad nlardan ve siyah rkta beyazlardan daha fazlad r. ABD de 2007 verilerine göre akci er kanseri görülme s kl erkek ve 2 kad nlar için %15 iken, mortalite h z n n ise erkeklerde %31, kad nlarda ise %26 oran nda oldu u belirtilmektedir (33). Akci er kanseri 40 ya ndan önce nadir, 40 -70 ya lar aras nda ise en fazla görülür. Pik görülme ya 70 80 aras d r. Beyaz erkeklerde ortalama görülme ya 70, siyah erkeklerde ve kad nlarda ise 65 dir. Erkeklerde ya amlar boyunca akci er kanseri geli me riski %8,1 iken, kad nlarda %5,1 dir (34). Histopatolojik olarak ABD ve Japonya da en s k adenokanser saptan rken, Asya ülkelerinde skuamöz hücreli kanser hala en s k kanser tipidir (35). Ülkemizde ise en s k skuamöz hücreli kanser (yakla k %45) görülmekte, bunu Asya ülkerine benzer oranla (yakla k %20) küçük hücreli kanser ve adenokanser izlemektedir. Büyük hücreli kanser %2 oran yla en az görülen kanser tipidir (36). 2.1.2. Etiyoloji Akci er kanseri hemen her zaman çevresel maruziyetle ili kili olmas na ra men çevresel karsinojenlere kar hassasiyet bireysel farkl l k gösterebilmektedir. Hastal n olu umu, çevresel etiyolojik ve koruyucu ajanlara maruziyet ile bunlara kar bireysel yatk nl n etkile imi ile ili kilidir. Ayr ca sigara ve asbest gibi birden fazla faktörün bir arada bulunmas , bir veya birden fazla çevresel etkenle beraber genetik yatk nl n birlikteli i hastal n ortaya ç kmas nda sinerjistik etkiye neden olabilmektedir. 2.1.2.1. Sigara Sigara içimi, akci er kanseri olgular n n yakla k olarak % 90 n ndan sorumludur. Hiç sigara içmemi olanlarla kars la t r ld nda sigara içicilerde akci er kanseri riski 20 kat artm t r. Akci er kanseri geli me riski günlük içilen sigara miktar , sigara içme süresi ve ba lama ya süresiyle ba lant l risk art ile ba lant l d r (37). Sigara içme yakla k 20 paket/y l olarak bildirilmektedir. Epidemiyolojik çal malar, ulusal mortalite oranlar ile sigara içimi aras nda s k bir ili ki oldu unu göstermektedir. Puro ve pipo içiminin de akci er kanseri geli iminde rol ald kar la t r ld n gösteren kan tlar mevcuttur. Sigara içmeye devam edenlerle nda sigaray b rakm olanlarda akci er kanseri geli me riski azalmaktad r. Ancak b rak lma süresi 40 y l a anlarda bile risk hiç sigara içmemi olanlara göre daha yüksektir. Çal malara göre; cinsiyet ve kullan lan tütün tipinden 3 ba ms z olarak sigaran n b rak lmas akci er kanseri geli me riskini azaltmaktad r, bu risk azalmas akci er kanserinin tüm histolojik tipleri için geçerlidir (38). Pasif sigara içicili i, ikinci el sigara içimi veya çevresel tütün maruziyeti olarak da an lan çevresel sigara duman n inhalasyonudur. lk olarak sigara içici bireylerin e lerinde tan mlanan bu durum hiç sigara içmeyen ki ilerdeki akci er kanseri olu umunun nedenlerini aç klay c niteliktedir. Çevresel tütün maruziyetinin 1992 y l nda insan için iyi bilinen bir karsinojen oldu u tan mlanm t r (116). Bofetta n n 2002 y l nda derledi i meta-analize göre sigara içicisi e i olan bireylerde aktif sigara içmiyor olsalar da akci er kanseri geli me riski % 25 artm t r. Bu oran i yerinde pasif maruziyeti olanlarda ise % 17 dir (39). Taylor ve arkada lar n n yapt meta analizde de benzer risk oranlar bulunmu tur (40). Pasif sigara içicilerin akci er kanseri geli me riski sigara içicilerden daha dü ük olsa da tütün karsinojenleri için bir e ik de er yoktur. Histolojik olarak akci er kanseri ba l ca dört tip olarak tan mlan r: epidermoid Karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom ve küçük hücreli karsinom. Birçok ba ka histolojik alt tipi olmas na ra men tüm akci er kanseri vakalar n n % 90 dan fazlas n bu dört tip olu turdu u saptanm t r. Sigara en belirgin olarak küçük hücreli karsinomda olmak üzere akci er kanserinin bu dört tipinin de olu umunda neden olarak gösterilmektedir. Geli mi ülkelerde 1970 li y llar n sonlar na do ru en s k görülen histolojik tip epidermoid karsinom iken günümüzde bunun adenokarsinom yönüne de i mi oldu u görülmektedir. Bu durumu aç klamaya yönelik olarak yap lan çal malarda, tan alan ndaki geli melerin rolü gösterilmi özelliklerindeki de i ikler, periferik hava yollar olsa da, sigaran n ve alveollerde karsinojen depolanmas n n art , tütün spesifik nitrözaminlerin dozundaki art gibi nedenlerin de önemli oldu u gösterilmi tir (41, 42). Sigara karsinojenik etkisini, içerdi i kanserojenlerin DNA ya ula mas , DNA da hatal kodlama ve mutasyona yol açmas ile gösterir. Sigara duman ndaki ba l ca karsinojenler; polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkoloidler ve radyoaktif bile enlerdir. Bunlardan nitrozamin 4- (metilnitrozamin)-1-(3 piridil)-1- butanon (NNK) en iyi bilinen, en güçlü ve mutajen karsinojendir (43, 44). 4 Tütünün yanmas sonucu ortaya ç karak sigara içicisi taraf ndan inhale edilen bile en cm³ te 1,3x10 10 partikül ve gaz faz nda serbest radikaller içermektedir. Karsinojenler büyük oranda partikül faz ndad r. Sigaran n ucundan tüten duman n içeri i inhale edilen ana dumandan farkl olup karbonmonoksit, amonyum, formaldehit, benzen, nikotin ve akrolein gibi pek çok mutajenik madde içerir. Sigaradaki bu karsinojenler do rudan DNA hasar olu turabilir ya da enzimler arac l ile aktif metabolitlere dönü erek etki gösterebilirler. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH) dokuda ilk olarak fenol, dihidrodiol, merkaptürik asite dönü ürler. Ara metabolitler; dioller ve fenol epoksitler, PAH n ba l ca metabolitleri olup hücredeki makro moleküllerle kovalent ba larla ba lanarak DNA kompleksleri olu tururlar. Bu moleküllerin oran , karsinojenik aktivite ile orant l d r. Bu kompleksler olu tuktan sonra, DNA da nokta mutasyonlar na ve asenkron DNA replikasyonlara neden olarak gen amplifikasyonuna ve malign transformasyona yol açarlar. Komplekslerin eliminasyonu, DNA tamirine, kimyasal karars zl a ve hücre bölünmesi ile ili kili i lemlere ba l d r. Aktive nitröz bile ikleri ile olu turulan kompleksler; günler, hatta aylar boyunca stabilitesini koruyabilir. DNA komplekslerinin geli imi gerek akci er kanserli hastalarda, gerekse sigara içenlerde gösterilmi tir. Kompleks geli imi alkol tüketimi ile potansiyelize olur. Bu kompleksler, moleküler i aretleme yöntemleri ile belirlenebilmektedir (41). Epidemiyolojik çal malarda sigarada bulunan kokarsinojenlerin (kendileri karsinojen olmay p, di er maddelere karsinojen özellik kazand ran maddeler) ve tümör promotorlar n n da (karsinojenezi potansiyelize eden karsinojen olmayan maddeler) kanser geli iminde önemli rol oynad gösterilmi tir. Field karsinojenezis teorisine göre, sigara duman na maruz kalan bron epitelinde birtak m yap sal de i iklikler meydana gelerek kanser olu ur. Bu de i iklikler s ras yla; hiperplazi, metaplazi, displazi, karsinoma in-situ ve invaziv kanserdir (45). 2.1.2.2. Beslenme Diyet ve akci er kanseri konusundaki bilgiler özellikle son 30 y ldaki ara t rmalara dayanmaktad r. Ara t rmac lar akci er kanseri riskinin azalt lmas nda diyetin olas rolü konusunda özelikle anti kanserojen etkinlik gösterebilen spesifik mikro besinler üzerine odaklanm lard r. Bu ara t rmalar yüksek antioksidan içerikli 5 besinlerin oksidatif DNA hasar n azaltabilece i ve bu yolla anti kanserojen etki gösterebilece i hipotezi üzerine kuruludur (46). Antioksidan mikro besinlerin diyetteki temel kayna sebze ve meyvelerdir. Vaka kontrol ve prospektif kohort çal malar diyetlerinde yüksek miktarda sebze ve meyve tüketenlerde, dü ük miktarda tüketenlere göre akci er kanseri riskinin daha az olma e iliminde oldu unu göstermi tir ( 47). Yap lan çal malarda akci er kanseri ile beta-karotenler aras nda güçlü, vitamin C için ise az kan t olmakla beraber koruyucu bir ili ki oldu u gösterilmi tir (48). Ayr ca sigara içicilerde diyetsel antioksidan konsantrasyonlar n n dü ük olma e iliminde oldu u belirtilmi tir (49). 2.1.2.3. Mesleki maruziyet Akci er kanseri mesleki maruziyetle ili kili kanserler aras nda en s k görülenidir. Akci er kanserinin çok say da meslek alan nda olu tu u gözlenmi tir. Arsenik, krom, nikel gibi çok say da metale, mesleki maruziyet durumunda da yine artm risk mevcuttur. Çok say da vaka kontrol ve kohort çal mas nda ise dizel yak t at klar na maruziyetle akci er kanseri aras nda zay f bir ili ki bulunmu tur. Silika maruziyetinin ise tart mal olmakla beraber bir meta-analizde iki kat risk art na yol açt belirtilmi tir. Sigara içimi baz mesleki akci er karsinojenlerinin etkisini artt rmaktad r (50, 51). 2.1.2.4. Asbest Asbestin mesleki karsinojen olma etkisi güçlü kan tlara dayan r. Asbest liflerinin inhalasyonu, akci er kanseri geli imine yol açabilmektedir. ngiltere de yap lan bir çal mada, tekstil isçilerinde akci er kanseri riskini 10 kat art rd ; ABD de izolasyon isçilerinde yap lan bir çal mada ise 7 kat risk art s na yol açt gösterilmi tir (52, 53). Asbestin bu etkisini direkt ya da indirekt yollarla m (kronik inflamasyona yol açarak sonras nda akci er kanseri geli mesi vb.) olu turdu u net de ildir. Sigara içimi ve asbest maruziyeti birlikteli i akci er kanseri geli iminde sinerjistik etkilidir (46). 2.1.2.5. Radyasyon 6 Yüksek doz radyasyona maruz kalm popülâsyonlarda yap lan epidemiyolojik çal malar, akci er kanserinin iyonize radyasyonla ortaya ç kan kanserlerden biri oldu unu göstermi tir. Radon, uranyumun radyuma bozunmas sürecinde do al olarak ortaya ç kan renksiz, kokusuz, radyoaktif bir gazd r. Radondan sal nan alfa partikülleri solunum epiteli hücrelerinde DNA hasar na yol açabilmektedir. Epidemiyolojik çal malarda uranyum madeni isçilerinde akci er kanseri olu tu u gösterilmi tir (54, 55). Bu risk geçen yüzy l için oldukça yüksektir, günümüzde ise önlemler nedeniyle azalmakla beraber hala devam etmektedir. Sigara içimi, radon bozunum ürünleri ile sinerjistik olarak akci er kanseri riskini artt rmaktad r (55). Radon her yerde bulunabilen, iç ortam havas n kirleten ve binalar n içine dolabilen bir gazd r. Ancak genel popülâsyonda bu iç ortam kirlili ine maruziyet uranyum maden isçileri gibi mesleki ortamda maruziyeti olanlara göre çok daha azd r. Uranyum madenindeki radon düzeyine göre iç ortam hava kirlili inde radon 50 100 kat kadar daha azd r (55). 2.1.2.6. Hava kirlili i Normal bir yeti kin günde yakla k 10000 lt hava inhale eder. Havadaki dü ük konsantras iyonlardaki (%30) karsinojenler akci er kanseri riskini artt rabilir. Endüstriyel bölgelerdeki hava kirlili i akci er kanserinin daha fazla görülmesinde etkilidir. Fosil yak tlar n yak lmas ile ortaya ç kan poliaromatik hidrokarbonlar, arsenik, nikel, krom, kömür duman , egzoz duman havay kirleten önemli karsinojen etkenlerdir (47). 2.1.2.7. Genetik duyarl l k Akci er kanserine genetik yatk nl k oldu u uzun zamandan beri sorgulanm t r. Sigara içimi dâhil, çevresel ajanlara maruz kalanlar n hepsinde de il ama bir k sm nda akci er kanseri olu maktad r. Baz epidemiyolojik çal malarda ailesinde akci er kanseri öyküsü bulunanlarda, risk aç s ndan genetik hassasiyet oldu u gösterilmi tir(56). Elli iki soya ac incelenmesine dayanan bir analizde kromozom 6q23 25 lokusunun akci er kanserine önemli yatk nl kla ili kili oldu u gösterilmi ; özellikle daha genç ya larda ortaya ç kan hastal kta genetik faktörün önemli rol oynad ileri sürülmü tür (57). Akci er kanserinin özellikle tütün içicilerdeki genetik ve epigenetik temellerini anlamaya yönelik olarak Hecht taraf ndan genel bir algoritma önerilmi tir (41). Buna göre karsinojenleri içeren 7 toksik ajanlar n metabolizmas 2 fazda ilerlemektedir. Toksik maddeler faz 1 de oksidatif reaksiyonlarla nonpolar bile iklere dönü türülürler, bu s rada oldukça reaktif ara ürünler olu ur. Bu ara ürünler faz 2 de konjugasyon ile moleküler kompleksler olu tururlar, daha az reaktif olup detoksifiye edilerek vücuttan uzakla t r labilirler. Ancak ara metabolitler faz 2 konjugasyondan önce DNA gibi hücresel bile enlerle reaksiyona girebilirler ( ekil 1). ekil 1. Hecht algoritmas . Sigara içimi ile karsinojenlerin, kritik genlerde mutasyonu tetiklemesi ve akci er kanseri geli imi (41). PAH = polisiklik aromatik hidrokarbonlar; NNK = 4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-1- butanone. Ço u karsinojenin reaktif ara ürünleri, faz 1 metabolik aktivasyonda sitokrom p450 enzimleri ile yap larak ortaya ç kar. Bu ara ürünler DNA ya ba lan r ve DNA hasar olu ur. Faz 1 de sitokrom p450 enzimlerinden CYP2D6, CYP1A1 ve CYP2E1 yer al r. CYP1A1 için 2 spesifik polimorfizm gösterilmi tir. MspI ve exon 7 deki polimorfizm artm akci er kanseri riski ile ili kili bulunmu tur. Glutatyon S- transferaz enzimi ise bir faz 2 enzimidir. Polisiklik aromatik hidrokarbonlar n reaktif metabolitlerinin detoksifikasyonunu sa lar. Glutatyon S-transferaz M1 izoenzimi (GST M1), benzo(a)pireni inaktive etmektedir. GSTM1 gen eksikli inde akci er kanseri riskinin yüksek oldu u saptanm t r (41). Onkogenler, süpresör genler ve DNA tamir kapasitesi sigara içicilerde akci er kanserine yatk nl belirlemede di er etkenlerdir. Bir tümör supresör gen olan p53 geni mutasyonlar küçük hücreli akci er kanserinde (KHAK) % 90 dan 8 fazla ve küçük hücreli d akci er kanserinde (KHDAK) % 50 den fazla görülmektedir (58, 59). 2.1.2.8. Geçirilmi Akci er Hastal klar Genetik faktörlere ek olarak geçirilmi hastal klar da akci er kanserine e ilimi artt rabilir. Kronik obstrüktif akci er hastal seyreden restriktif hastal klarda artm (KOAH) ba ta olmak üzere fibrozisle akci er kanseri riski bildirilmektedir. Sigara içimi, KOAH ve akci er kanseri için ba l ca nedendir, ayr ca alfa 1-antitripsin eksikli i olup, sigara içicisi olmayan ki ilerde de artm risk oldu u gösterilmi tir. Silikozis, di er pnömokonyozlar, idiyopatik pulmoner fibrozis ( PF) ve sistemik sklerozda da akci er kanseri riskinin artt belirtilmi tir (60 63). 2.1.3 Moleküler Biyoloji Son zamanlarda akci er kanserinin moleküler biyolojisindeki geli meler, özellikle belirli hasta gruplar nda adjuvan tedavi, konvasiyonel sitotoksik kemoterapi, özel ajanlarla hedefe yönelik tedavileri yönlendirmektedir. Akci er karsinogenezindeki olaylar; onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör bask lay c genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülâsyonunda görev alan genlerdeki de i iklikler, DNA onar m nda görev alan genlerdeki de i iklikler ile büyüme faktörleri ve reseptörlerine ili kin de i iklikleri kapsamaktad r. 2.1.3.1. Onkogenlerin aktivasyonu Ras ailesi H-ras, K-ras ve N-ras tan olu makta olup nokta mutasyonlar seklinde ortaya ç karak akci er kanseri geli iminde rol oynamaktad r. Mutasyonlar sebebiyle GTPase aktivitesinde de i iklik olmakta ve sürekli bir sinyal aktivitesine yol açmaktad r. Sonuçta sinyal kaskat ndaki bu mitojenik uyar lar malign transformasyona neden olmaktad r. K-ras mutasyonu en s k görüleni olup, % 15 50 oran nda KHDAK geli iminde rol oynamaktad r. K-ras mutasyonunun sa kal mda azalma, erken nüks ve kötü prognozla ili kili oldu u bildirilmektedir (64, 65). Myc genleri DNA ya ba lanan üç nükleer fosfoproteini kodlar. Bu proteinler hücre proliferasyon ve diferansiyasyonunda etkili olup, DNA sentezinin ba lamas nda rol al r. C-myc, L-myc, N-myc ten olu an myc genleri s kl kla amplifikasyon ve disregülasyon ile onkogen haline gelmektedir; KHAK lerinin % 18-31 i, KHDAK lerinin ise % 8-20 sinde myc aktivasyonu görülmektedir. C-myc 9 tümör büyüme h z nda art ve sa kal mda k salma ile ili kili olarak bildirilmektedir (64, 65). Tümör hücrelerini apoptozisten (programlan hücre ölümü) koruyan ba l ca onkoprotein olan bcl 2 ekspresyonu KHAK lerinin % 70-90 n nda gösterilmi tir. BAX, Bcl 2 ile ili kili bir protein olup tümör bask lay c etki göstermektedir. Bcl 2/BAX oran , hücrenin apoptotik duyarl l n belirlemektedir (66, 67). 2.1.3.2. Tümör supresör genler nsan kanserlerinde en s k görülen mutant gen p53 geni olup tüm kanserlerin %50 sinde mutajeniktir. KHAK lerin % 90 nda, epidermoid karsinomlar n % 65 inde, büyük hücreli karsinomlar n % 60 nda ve adenokarsinomlar n % 33 ünde gösterilmi tir. Akci er kanserlerindeki p53 mutasyonlar sigara içimi ile ili kilidir. Normal bir hücrede DNA hasar durumunda p53 geni genomik stabiliteyi korumak için hücre siklusunu G1 faz nda inhibe ederek DNA tamiri için zaman kazand rmaktad r. Hasar n tamir edilememesi durumunda hücre apoptozise u rat l r.P53 mutasyonlar nda hücreler bölünmeye devam eder (58). Retinoblastom geni (RB) ilk bulunan tümör supresör gendir ve hücresel diferansiyasyonda önemli bir role sahiptir. RB protein yolu u KHAK lerinin hemen hepsinde KHDAK lerinin ise sadece % 10-30 unda görülmektedir (66, 68, 69). 2.1.3.3. Hücre siklus regülasyonu Ökaryotik hücre siklusu G1, S, G2 ve M fazlar ndan olu ur. Karsinogenez s ras nda G1 faz nda koordinasyon noktas ndaki de i iklikler kontrolsüz hücre proliferasyonu ile sonuçlan r. Hücre siklus regülâsyonunda 3 önemli hücre içi protein grubu tan mlanm st r; siklin ba ml protein kinazlar (CDK), siklinler ve siklin ba ml kinaz inhibitörleri (CDKI) .Kontrolsüz CDK aktivitesinin onkojenik oldu u ve CDKI lerin ise supresör fonksiyonlar oldu u ileri sürülmektedir (65). 2.1.3.4. Büyüme faktörleri ve reseptörleri Birçok büyüme faktörü ve bunlara ait reseptörler normal akci er dokusu ve kanser dokusu taraf ndan üretilmektedir. Dengeli büyüme için kar l kl düzenleyici sistemler bir arada bulunur. Kanser hücrelerinde bu denge bozulmu tur. Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve transforming growth factor-a (TGF-a) hücre proliferasyon ve diferansiyasyonunu uyaran mitojenik etkileri gösterilmi peptidlerdir. Pek çok çal mada a r epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) sinyalizasyonu ve 10 regülasyon bozuklu unun tümör geli imi ile ili kili oldu u gösterilmi tir. Yüksek düzeyde EGFR ekspresyonu ileri evre hastal k, metastaz geli imi, sa kal mda azalma ve kötü prognoz ile ili kili bulunmu tur. KHDAK lerinin % 13-80 inde EGFR a r ekspresyonu saptanm t r. metaloproteinazlar ve TGF-a1, vasküler fibroblast endotelyal büyüme büyüme faktörü, faktörünün matriks de kanser geli imindeki etkileri pek çok çal smada gösterilmi tir (65). 2.1.3.5. DNA tamirinde görev alan genler DNA tamiri normal hücre siklusunun devam için esast r. Hatal DNA karsinogenez geli iminde önemli rol oynar. DNA tamirinde görevli genler basl ca kromozom 3p üzerinde yerle mi lerdir. Bu nedenle kromozom 3p kay plar akci er kanseri geli imini 14 kat artt rmaktad r. DNA tamir genleri ERCC1, XPO, XPF, XRCC3, XRCC1, RRM1 nin akci er kanseri ile ilgisi pek çok çal mada gösterilmi tir (70 73). 2.1.4. Histopatolojik S n fland rma 1924 y l nda Marchasan akci er kanserinde ilk s n flamay yapm t r (74).Dünya Sa l k Örgütü nün (DSÖ) akci er tümörleri s n flamas ilk olarak 1981 y l nda yap lm t r. Bu tarihten sonra patolojik tan yöntemleri ve kriterlerinde belirgin de i iklikler gerçekle mi ve s n flama DSÖ taraf ndan 2004 y l nda yeniden düzenlemi tir (Tablo 1 ). 2.1.4.1. Adenokarsinom Bronkoalveolar karsinomun da içinde oldu u adenokarsinom akci er kanserlerinin %31 ni olu turur (74). Tipik olarak periferal yerle imli ve boyutlar 4 cm den küçüktür. Yakla k 1/4 ü santrale yerle ir. Sadece %4 ü kavitasyon gösterir. Bron iol ve alveol epitelinden ç kar. Histolojik olarak bez yap s gösterir ve musin salar. BT de adenokarsinom ya yava ça büyüyen lokalize buzlu cam, ya da h zl büyüyen solid kitle eklindedir (76). Kalsifikasyon nadir olmakla birlikte, BT de %6 oran nda eksantrik ya da amorf kalsifikasyon rapor edilmi tir (77). Bronkoalveolar karsinom adenokarsinomun bir subtipidir. Tüm akci er kanserlerinin %2-10 nu olu turur (74). Ço unlukla (%41) soliter pulmoner nodül eklinde iken ,%36 s nda multisentrik ya da diffüz, %22 sinde ise rezorbe olmayan konsolidasyon eklinde görülür. Hiler ve mediastinal lenf nodu tutulumu s k de ildir (78). Adenoskuamöz karsinom akci er kanserlerinin %2 sini olu turur (74). Genellikle soliter pulmoner 11 nodül eklindedir, %50 si 1 3 cm boyutunda ve %13 ü kavitasyon gösterir. Bu tümörlerin %50 sinde fibrozis veya parankimal skar ile ili ki vard r (79). 2.1.4.2. Epidermoid Karsinom Akci er kanserlerinin %30 unu olu turur. Sigara kullan m ile direkt ili kisi ispatlanm t r. Tipik olarak santral yerle imli ve 4 cm den büyük lezyonlard r. Lobar veya segmental bron lardan ç kar ve %82 sinde kavitasyon görülür (74).Kavite duvar düzensiz ve 0.5-3 cm kal nl ndad r. Santral yerle imleri nedeniyle akci er parankiminde segmental ya da total kollaps s k görülür. Di er tiplerle kar la t r ld nda, iyi farkl la m epidermoid karsinomun metastaz insidans daha dü üktür. Bölgesel lenf nodu tutulmalar ndan önce ç kar ld klar nda prognoz çok iyidir. Epidermoid karsinom Pancoast ya da süperior sulkus tümörünü olu turan en s k tiptir. Gö üs a r s ile birlikte apikal plevrada 8 mm yi geçen kal nla ma saptanmas , brakiyal ve/veya laringeal sinir paralizisi, kemik destrüksiyonu önemli bulgulard r (74). 2.1.4.3. Küçük Hücreli Karsinom Tüm akci er kanserlerinin %18 ini olu turur (74). Sigara içimi ile güçlü bir ili kisi vard r. Bu tümörler herhangi bir yap ünitesi olu turmayan küçük, yuvarlak, yulaf tanesi biçiminde hücrelerden olu ur. Genellikle santral yerle imlidirler. Santral olanlar ana bron veya lob bron lar ndaki nöroendokrin hücrelerden ç kan en malign akci er kanseridir. Olgular n 1/3 ünde lezyonlarla birlikte akci er parankiminde atelektazi, postobstrüktif pnömoni ve konsolidasyon izlenir. Hiler ve mediastinal lenfadenopati tan s ras nda s k görülür (78). Mediastinal invazyon s k ancak kavitasyon nadirdir. Plevral efüzyon %5 50 oran nda e lik eder. Klini i ortaya ç kmadan önce lenf nodlar ve çevre damarlar invaze eder ve hematojen yolla tüm vücuda h zla yay l r. Olgular n %10-15 inde hastal k saptand %50 sinde ise hastal nda metastaz vard r, n seyrinde beyin metastaz görülür. Genellikle cerrahi uygulanmaz (80). Karsinoid tümörler bütün akci er neoplazmlar n n yakla k %2 sini olu turur, 1.5/100.000 oran nda görülür ve akci erin nöroendokrin tümörü olarak adland r l rlar. Yüzde 90 santral, %10 u ise periferik bron larda yerle imlidir. Tipik bron iyal karsinoidler bronkopulmoner sistemin dü ük gradl neoplazmlar d r. Genel 12 olarak tipik ve atipik karsinoid tümörlü hastalar n %20-30 unda karsinoid sendrom geli ir. Karsinoid kalp hastal s kl kla karsinoid sendromlu hastalarda gözlenir; triküspit ve pulmoner kapaklar tutulur, s kl kla triküspit darl ve daha az oranda yetmezli i olu ur. Kalp yetmezli i %20 oran nda primer semptomdur. Tipik karsinoid tümörlerde cerrahi sonras tam kür sa lan r ve 10 y ll k sa kal m %87 dir (82,82). 2.1.4.4. Büyük Hücreli Karsinom Büyük hücreli karsinom kötü diferansiye bir tümördür. Baz yazarlar büyük hücreli karsinomlar kötü diferansiye olmu adenokarsinom olarak dü ünmektedir (78). Tüm akci er kanserlerinin %9 unu olu turur. Tipik olarak periferik yerle imlidir ve büyük kitle (>7 cm) eklindedir. H zla büyürler ve erken evrede mediastinal ve beyin metastaz yaparlar (74). Her akci er kanserini belirli bir tip ad alt nda s n fland rmak mümkün de ildir. Örne in bir epidermoid veya adenokanserde indiferansiye durum olabilir. Bazen de bir tümörün de i ik yerlerinde bu tiplerden biri daha çok bulunabilir. Bu durumda küçük hücreli veya küçük hücreli d akci er kanseri ay r m n yapmak tedavi protokolü aç s ndan önemlidir ( 75). 13 Tablo 1. Malign akci er tümörlerinde histopatolojik s n flama (DSÖ, 2004) (75). Malign Epitelyal Tümörler Skuamoz hücreli karsinom Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli Adenokarsinom Adenokarsinom, mikst Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler Non müsinöz Müsinöz Mikst müsinöz ve non müsinöz ya da belirsiz Müsin salg layan solid Adenokarsinom Fetal adenokarsinom Müsinoz (kolloid) Müsinoz kistadenokarsinom Ta l yüzük hücreli Berrak hücreli Büyük hücreli karsinom Büyük hücreli nöroendokrin Kombine büyük hücreli nöroendokrin Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri Berrak hücreli Rabdoid fenotipinde büyük hücreli Adenoskuamoz karsinom Sarkomatoid karsinom Pleomorfik hücreli Dev hücreli Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümörler Tipik karsinoid Atipik karsinoid Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Mukoepidermoid Adenoid kistik Epitelyal-miyoepitelyal Preinvazif lezyonlar Skuamoz hücreli in situ karsinom Atipik adenomatoz hiperplazi Diffüz idyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi Mezenkimal tümörler Epiteloid hemanjioendotelyoma Anjiyosarkom Plöropulmoner blastom Kondroma Konjenital peribron iyal miyofibroblastik tümör Pulmoner lenfanjiyomatozis nflammatuar miyofibroblastik tümör Lenfanjiyoleiyomiyomatozis Sinovyal sarkom Monofazik Bifazik Pulmoner arter sarkomas Pulmoner ven sarkomas Benign epitelyal tümörler Papillomalar Skuamoz hücreli papillom Glandüler papilloma Mikst skuamoz hücreli ve glandüler papilloma Adenomalar Alveoler adenoma Papiller adenoma Tükrük bezi tipi adenom Müköz bez adenomu Pleomorfik adenom Di erleri Müsinöz kistadenom Lenfoproliferatif tumorler MALT tipi marjinal zon B-hücre lenfomas Diffuz büyük B hücreli lenfoma Lenfomatoid granülomatozis Langerhans hücreli histiyositozis Çe itli tümörler Hamartoma Sklerozan hemanjiom Berrak hücreli tumor Germ hücreli tumor Teratom, matür mmatür Di er germ hücreli tümörler ntrapulmoner blastom Melanoma Metastatik tümörler 14 2.1.5. Klinik Akci er kanserinin tan s ne yaz k ki genellikle geç konmaktad r. Bunun nedeni akci erin anatomisinden kaynaklanmaktad r. Semptomlar ortaya ç kmadan, akci erdeki bir nodül ileri derecede büyüyebilir ve akci er d na yay labilir. Böylelikle hastalar yayg n hastal k döneminde görülürler ve hastalar n % 80 i operabl de ildir. Bu nedenle 5 y ll k mortalite oranlar % 85- 90 lardad r. Akci er kanserli hastalarda ço unlukla solunumsal ve yap sal semptomlar bir aradad r. Carbone ve arkada lar n n yeni tan alm 678 akci er kanserli hastayan kapsayan çal malar nda, hastalar n 183 ünde (% 27) primer tümörle ilgili semptomlar mevcutken, 232 sinde (% 34) metastaz dü ündüren i tahs zl k, kilo kayb ve yorgunluk gibi sistemik semptomlar, 219 unda (% 32) metastaz alan na spesifik semptomlar oldu u bildirilmi tir (83). Semptomu olmay p tesadüfen akci er radyografilerinde hastal saptananlar n oran çok dü üktür. Ayn çal mada sadece 44 hasta (% 6) asemptomatik olarak saptanm t r. Buccheri ve Ferrigno ise 1989 2002 tarihleri aras nda görülen 1227 hastan n 154 ünün (% 13) tan an nda asemptomatik oldu unu bildirmi lerdir (84). Asemptomatik hastalar için 5 y ll k sa kal m % 18 iken primer tümöre ait semptomu olanlarda bu oran % 12 dir. Nonspesifik semptomlar olanlarda 5 y ll k sa kal m oran % 6 iken metastaz bölgesi ile ilgili semptomu bulunanlarda 5 y ll k sa kal m söz konusu de ildir. Koyi ve arkada lar n n yapt 134 hastal k çal malar nda semptomlar n ba lang c ndan ilk ba vuruya kadar olan ortalama süre 43 gün (en az 0 ile en fazla 256 gün) olarak bildirilmi tir. Hastay doktora en k sa sürede götüren semptom olarak hemoptizi bildirilmektedir (85). 2.1.5.1. Primer tümör ile ilgili semptomlar Hastan n doktora ba vuru nedenini olu turan ba lang ç semptomlar solunumsal olabilece i gibi metastaz dü ündüren semptomlar ve yap sal semptomlar da olabilmektedir. Öksürük, akci er kanserinin en s k görülen semptomlar ndand r. Di er s k görülen solunumsal semptomlar nefes darl , gö üs a r s ve hemoptizid r (Tablo 2) (86). 15 Tablo 2.Akci er kanserinde ba lang ç semptom ve bulgular n n s kl Semptom ve Bulgular Öksürük Nefes darl Gö üs a r s Hemoptizi Kilo kayb Kemik a r lar Çomak parmak Ate Halsizlik Superior vena cava obstrüksiyonu Yutma güçlü ü Vizing ve stridor (86). S kl k (% olarak) 8 75 3 60 20 49 6 35 0 68 6 25 0 20 0 20 0 10 0 4 0 2 0 2 Lokal büyüme ve intratorasik yay l ma ait bulgular, tümörün yeri ve büyüklü üne ba l d r. Santral tümörler postobsrüktif pnömoniye yol açabilmektedir. Rekürren laringeal sinir tutulumu ses k s kl na, kanserin özefagusa yay l m veya bas s ise yutma güçlü üne neden olabilir. Tümörün vena kava superioru invaze etmesi ya da vena kavaya bas yapmas vena kava superior sendromuna (VCSS) yol açabilmektedir. VCSS, en s k KHAK de, daha az epidermoid karsinomda görülebilir. Apikal bölgede görülen Pancoast tümörü Horner sendromuna yol açabilir; en s k olarak epidermoid karsinomda bildirilmektedir. Perikarda metastaz nedeni ile kardiyomegali, aritmi ve tamponat geli ebilmektedir. Frenik sinir invazyonunda h çk r k ve diyafragma paralizisi görülebilir. Periferik tümörlerin en s k bulgusu plöretik gö üs a r s d r. Akci er kanseri hastalar n n % 15-50 sinde plevral efüzyon görülebilmektedir (87, 88). 2.1.5.2. Metastazlara ait belirti ve bulgular Akci er kanseri tüm organlara metastaz yapabilmektedir. Tan konuldu unda KHK lerin % 60 , KHDAK lerinin ise % 30-40 evre IV metastatik tümördür. Hastalar n üçte birinde uzak metastaz n sonucu olarak semptomlar görülür. Hematojen yay l m en s k merkezi sinir sistemi, kemik, karaci er ve adrenal bezlere olmaktad r. Kemik metastazlar genellikle osteolitik olmakla adenokarsinomda osteoblastik tipte, asemptomatik veya a r l birlikte olabilmektedir. 16 Karaci er metastaz nda sa üst kadran hassasiyeti, bulant , kilo kayb ve anemi görülebilmektedir. Adrenal bezlerin tutulumu genellikle asemptomatiktir. Adrenal tutulum ve paraaortik lenf nodlar tutulumu genellikle KHAK de görülür. Merkezi sinir sitemi tutulumu ise asemptomatik olabilece i gibi ba a r s , bulant , kusma, fokal nörolojik semptomlar, konvulziyon, paralizi, pareziye neden olabilmektedir (87, 88). 2.1.5.3. Paraneoplastik sendromlar Paraneoplastik sendromlar, tümörün ve metastaz n n olmad organlarda kansere ba l görülen belirti ve bulgulard r. Akci er kanserlerinin % 7-15 inde paraneoplastik sendrom görülmektedir. Paraneopolastik sendromlar tümörün boyutuyla ili kisiz olup tümörün tan s n n önüne geçebilir. Tam olarak aç klanamam olmakla beraber paraneoplastik sendromlar n bir k sm nda tümörden salg lanan biyolojik aktif maddeler bir k sm nda ise tümör dokusuna cevaben normal dokulardan sal nan maddeler sorumludur. S kl kla endokrin, eklem ve nörolojik anormallikler görülür (Tablo 3). Hiperkalseminin akci er kanserli hastalardaki insidans % 2 6 aras nda olup en s k olarak epidermoid karsinomda görülmektedir. Paratiroid hormon (PTH) benzeri aktivite gösteren Paratiroid hormon ili kili protein (PTH-rP) bu klinik durumdan sorumlu tutulmaktad r. Uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) sal n m , KHAK lerinin % 10 nunda görülür. Dü ük serum sodyum düzeyi ve dü ük serum ozmolaritesiyle iliskili semptomlara yol açar. Ektopik adrenokortikotropik hormon (ACTH) sal n m na ba l hiperadrenokortisizm KHK lerinin % 5 inde görülür, k sa sa kal m ile ili kilidir. Nörolojik paeraneoplastik sendromlar, otoimmün mekanizmalar ile olur ve en s k KHAK de görülmektedir. KHAK de görülen Eaton Lambert sendromu, proksimal kaslarda kuvvet kayb na yol açan psödomyastenik sendromdur. Çomak parmak ve hipertrofik pulmoner osteoartropati, s kl kla KHDAK de görülmektedir. El bile i, diz ve topuk eklemlerinde simetrik poliartrit, uzun kemiklerde proliferatif periostit, el ve ayaklarda nörovasküler de i ikliklerle karakterize hipertrofik pulmoner osteoartropati, çomak parmaktan daha az görülmektedir. Nonbakteriyel trombotik endokardit, özellikle bronkoalveolar tip olmak üzere adenokarsinomlarda görülür. Merkezi sinir sistemi, böbrek ve koroner arterlerde emboliye yol 17 açabilmektedir. Adenokarsinomda gezici tromboflebit de görülebilmektedir (89, 90, 91). Tablo 3. Akci er kanseriyle ili kili baz paraneoplastik sendromlar (86). Endokrin sendromlar Uygunsuz ADH sal n m Nonmetastatik hiperkalsemi Cushing sendromu Jinekomasti Yüksek LSH ve FSH düzeyi Hipoglisemi Hipertiroidizm Karsinoid sendrom Nörolojik sendromlar Subakut sensöriyal nöropati Mononörotis multipleks ntestinal psödo-obstrüksiyon Ensefalomyelitis Nekrotizan myelopati Kanser iliskili retinopati skelet sistemiyle ilgili sendromlar Hipertrofik osteoartopati Çomak parmak Renal sendromlar Glomerulonefrit Nefrotik sendrom Metabolik sendromlar Laktik asidoz Hipoürisemi Sistemik sendromlar Anoreksi ve ka eksi Ate Kollajen-vasküler sendromlar Dermatomyozit Polimiyozit Vaskülit Sistemik lupus eritematozus Cilt Kazan lm hipertrikozis languinosa Erythema gyratum repens Tylosis Eritrodermi Eksfoliyatif dermatit Akantozis nigrikans Sweet sendromu Ka nt ve ürtiker Hematolojik Anemi Lökositoz ve eozinofili Lökomoid reaksiyon Trombositoz Trombositopenik purpura Koagülopatiler Tromboflebit Dissemine intravasküler koagülasyon 2.1.6. Tan 2.1.6.1. nvaziv Olmayan tan Yöntemleri 2.1.6.1.1. Radyografi Akci er kanserinde çok yayg n olarak kullan lan ilk inceleme yöntemidir. Akci er kanserlerinin ço u direkt gö üs radyografisi ile tespit edilir. Posteroanterior ve lateral akci er grafileri, akci er kanserinin görüntülenmesinde ilk ba vurulacak yöntemlerdir. leri evre kanserlerde belirgin lezyonlar net bir ekilde seçilebilece i gibi, özellikle erken dönemde baz olgularda lezyonlar gözden kaçabilmektedir. Erken radyolojik bulgular tümörün direkt kendisi taraf ndan olu turulur. En önemli 18 erken bulgular; akci er parankimi içerisinde izlenen homojen dansite art , tümör içerisinde düzensiz ve kal n duvarl kavite, s n rlar net ay rt edilemeyen dansite art , segmental konsolidasyon, hiler geni leme, lobar ya da segmental atelektazi, plevral efüzyon ve s k olmamakla olmamakla birlikte mediastinal geni lemedir. S k görülmeyen radyografik bulgular aras nda tümörün spontan regresyonu, kalsifikasyon, ince duvarl kavite, satellit nodüller, e zamanl iki ayr kitle ve tümör içerisinde menisküs bulgusu say labilir (92). 2.1.6.1.2 Balgam sitolojisi Balgam sitolojisi akci er kanseri üphesi olan hastalarda en az invaziv olan yöntemdir. Tümör boyutu ve lokalizasyonuna ba l olarak uygun sekilde al nm en az 3 örnekte do ru tan saptanabilir. Balgam n kan içermesi, tümörün santral yerle imli olmas , epidermoid karsinom hücre tipi ve tümör boyutunun 2,4 cm den büyük olmas durumunda belirtilmektedir. Tan duyarl l tan oran n artt rd balgam sitolojisinin tan olas l nn artaca % 20 90 aras ndad r. Örnek say s n n artmas n n bildirilmektedir. Akci er kanseri süphesiyle takip edilen bir hastada balgam sitolojisinin tan sal olmamas durumunda ileri tetkiklere geçilmelidir (35, 93) 2.1.6.1.3. Bilgisayarl Tomografi (BT) Akci er grafisi ve toraks BT akci er kanserlerinin tan ve evrelemesi için kullan lan standart tekniklerdir. Toraks BT, toraks içerisindeki tümörün lokalizasyonunu, büyüklü ünü ve anatomik yap lar ile ili kisini gösterebilmektedir. Mediastinal lenf nodlar n n de erlendirilmesinde de kullan lmakta olup s kl kla lenf nodu k sa aks n n bir cm nin üzerinde olmas patolojik kabul edilir (95). KHDAK tedavisi evrelemeye (tümör boyutuna ve lokalizasyonuna, nodal invazyona ve metastazlar n olup olmamas na) ba l d r. KHDAK nin T evrelenmesinde BT nin temel bir rolü bulunmaktad r. Bu anaplanda tümörün yeri ve boyutlar na ve bunun yan nda da gö üs duvar na invazyonlar n de erlendirilmesine ba l d r. Literatürde paryetal plevral veya gö üs duvar invazyonunun do ru saptanmas ile ilgili geni bir alanda de i en duyarl l k ve özgüllük oranlar belirtilmektedir. Bu oranlar s ras yla %38 90 ile %40 90 aras nda de i mektedir (96, 97). Yap lan son çal malar multidetektör BT lerin multiplanar görüntülemeleriyle tümörün diafragmatik yay l m n n tan s n n konmas ndaki güvenirli i artt rd plevral n ve ortaya 19 koymu tur. E it önemde bir ba ka konu da mediastinal tümör invazyonunun olup olmad n n (T4 hastal k) saptanmas d r. Yine bu konuyla da ilgili de i ik sensitivite ve spesifite oranlar verilmi olmas na ra men (s ras yla %40 84 ve %57 94), çok kesitli BT nin kullan ma girmesi üphesiz olarak mediastinal invazyon de erlendirmesini geli tirmi tir (98). Mediasten lenf nodlar de erlendirilirken kullan lan yayg n kriterlerden bir tanesi lenf nodunun transvers eksenin 1cm olmas d r (95). Gould ve arkada lar n n yapt meta-analizde mediastinal malign lenf nodlar n n tan nmas nda BT nin duyarl l % 61, özgüllü ü ise % 79 olarak belirtilmi tir (100). Bu nedenle BT kullan larak evreleme yap lan KHDAK li hastalarda ortaya ç kan 2 problem; mediastende malign olarak kabul edilen lenf nodlar n n % 40 n n asl nda benign olmas ve benign olarak kabul edilenlerin ise % 20 sinin asl nda malign olmas d r. Bu durum hastal n evresini artt rabilir veya azaltabilir (99). KHDAK evrelemesinde rutin olarak kullan lan BT incelemesi, evrelemenin bir parças olan adrenal glandlar içine alacak ekilde kaudalde karaci erin inferior kenar na kadar devam ettirilir. Akci er kanseri oldu u bilinen hastalar n BT de görülen adrenal kitlelerinin yar s ndan fazlas n n biyopside metastatik oldu u tespit edilmi tir (101). Modern ÇKBT ler küçük nodülleri tespit edebilme aç s ndan geli tirilmi olup akci er kanseri evrelemesinde anlaml bir role sahiptir. BT nin pulmoner nodül karekteristi ini tan mlamas ve nodül tespit edebilme oranlar yüksektir. ÇKBT nin KHDAK evrelemesindeki yararlar , lezyon karakterizasyonundaki geli melere ek olarak mükemmel uzaysal rezolüsyonuna dayal d r. Ancak morfolojik görünüme dayanmas gibi s n rlamalar vard r (101). 2.1.6.1.4. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) MRG iyonizan radyasyon içermeyen, her üç düzlemde de görüntü elde edebilen bir radyolojik görüntüleme yöntemidir. Ancak akci er kanserlerinin de erlendirilmesinde ikincil (tamamlay c ) yöntem olarak kullan lmaktad r. Baz özel durumlarda MRG akci er kanserinin evrelemesinde primer modalite olabilir. Bunlara örnek olarak iyotlu kontrast maddelere kar allerjisi bulunan olgular gösterilebilir. MRG çok düzlemli görüntü elde edebilmesi, vasküler anatomi ve akan kan görüntüleyebilmesi, yüksek yumu ak doku kontrast na sahip olmas gibi birtak m avantajlara sahipdir. Pankoast tümörlerinin rezektabilitesinde ve tümörün mediasten, 20 gö üs duvar ve diyafragmaya invazyonunun de erlendirilmesinde belirgin tan sal de ere sahiptir (102). Hareket artefaktlar , klostrofobi problemleri ve BT nin daha ucuz ve yayg n olmas nedeniyle KHDAK da BT standart görüntüleme modalitesi olmu tur. Ancak MRG nin BT den üstünlü ü daha yüksek doku rezolüsyonuna sahip olmas d r. MRG nin hiler-mediastinal lenf nodu görüntülemesinde ve primer lezyon boyutunun saptanmas nda toraks BT ye üstünlü ü gösterilememi tir. Lenf nodlar ile damarsal yap ayr m BT ye göre daha üstün oldu undan hiler ve aortikopulmoner bölgedeki lenf nodlar n de erlendirmede daha kesin sonuçlar verebilmektedir (103). Hiler bir tümör, postobstrüktif atelektazi veya pnömoni ile beraber bulunabilir. Endobron iyal lezyonlar n tespitinde BT, MRG ye üstündür. Ancak MRG atelektatik veya pnömonik akci er ile obstrüktif tümörü ay rmada kullan labilir. Kalp kom ulu unda izlenen tümörlerde perikard ile kas invazyonunu ay rmada MRG nin ayr bir önemi vard r. Çok düzlemli MRG incelemelerinde tümör-karina, tümör-aorta veya pulmoner arter ili kileri de erlendirilebilir (104). MRG nin mediastinal invazyonlarda duyarl l %52 65, özgüllü ü %48 79 oran ndad r (105). Bu konudaki do rulu u kontrast kullan m ile artabilir. MRG de koronal, aksiyel ve sagital planlarda tümörün anatomik ili kileri izlenerek, invaze dokular ve tümör rezeksiyonu de erlendirilebilmektedir. Yeni nesil spiral BT ler (ÇKBT) ile MRG yi aratmayacak hatta baz yönlerden MRG den üstün üç düzlemde de kesitler al nabilmekte ve yap lan BT anjiografilerle vasküler yap lar daha iyi de erlendirilebilmektedir ( 106). Tedavi sonras nüks-fibrosis ayr m ile ilgili çal malar sürmektedir. Glazer ve ark (107). Fibrozisin T1 ve T2A sekanslarda dü ük sinyal intensite özelli i göstermesine kar n, tümörlü dokunun T2A sekanslarda göreceli olarak yüksek sinyalli oldu unu saptam lard r. Ayr ca MRG ile kimyasal kullan larak adrenal kitlelerde ya ift sekanslar içeri inin saptanmas , adenom-metastaz ay r m nda oldukça tan sald r. Bu konuda MRG ve kontras z-dinamik kontrastl BT nin birlikte kullan lmas ise yüksek tan sal de ere sahiptir (108) 2.1.6.1.5. Ultrasonografi (US) Toraks US, periferal akci er parankimi, plevra ve gö üs duvar lezyonlar n n de erlendirilmesinde ve giri imsel yöntemlere (aspirasyon, biyopsi vb .) rehberlik 21 etmede yayg n olarak kullan labilmektedir. Toraks US herhangi bir modern US ünitesinde kolayl kla yap labilir. Bu amaçla 2 5 MHz sektör ve lineer problardan yararlan l r. Hem gri skala, hem de renkli Doppler görüntüleme ile toraks duvar , plevral ve parankimal lezyonlar karakterize edilmeye çal l r. Toraks duvar invazyonu için yüksek frekansl yüzeyel problar kullan ld nda US un duyarl l %76,9, özgüllü ü %68,8 olarak bulunmu tur (94). 2.1.6.1.6. Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) 2.1.6.1.6.1. Tan m ve Temel Prensipleri PET sistemleri pozitron yayan vücudun yap ta lar olan elementlerle çe itli biyolojik farmasötiklerin kombine edilmesi ile elde edilen radyofarmasötikleri kullanarak hücre canl l n ve metabolizmas n de erlendirme imkân sunan görüntüleme yöntemleridir. PET in çe itli hastal klar hakk nda anatomik (yap sal) bilgi sa layan radyolojik görüntüleme yöntemlerinden (direkt radyografiler, BT, anjiografi gibi) en önemli fark fonksiyonel bir görüntüleme yöntemi olmas d r. Bu nedenle PET birçok patofizyolojik durumda yap sal bozukluklar n olu mad erken dönemde olu an biyokimyasal ve metabolik de i iklikleri tespit ederek erken tan ya olanak sa lar. PET anatomik görüntüleme yöntemlerinin bir alternatifi olmay p genellikle onlar tamamlay c görüntüleme yöntemidir. Pozitron yay c lar ad verilen kendilerine has özellikleri olan radyonüklidlerin yayd yaz l mlar olan bilgisayarlar arac l nlar alarak, geli mi ile görüntüler haline dönü türülür. Pozitron yay c s olarak kullan lan radyonüklidlerin üretildi i ayg ta siklotron (Cyclotron) ,görüntüleme yap lan ayg ta ise PET taray c s (PET Scanner) ad verilmektedir. Yar ömürlerinin k sa olmas nedeniyle siklotron ad verilen cihazlarda yapay olarak olu turulurlar. nsan kullan m na en uygun olan pozitron yay c lar n ortak özellikleri hepsinde yar ömürlerinin k sa olmas d r (2 110 dakika) PET görüntülemede en s k kullan lan radyonüklidlerin fizik yar -ömürleri ve elde edili yöntemleri Tablo 4 de özetlenmi ir (109). 22 Tablo 4. En s k kullan lan pozitron yay c radyonüklidler.(109) Radyonüklid Karbon (C)-11 Azot (N)-13 Oksijen (O)-15 Flor (F)-18 Rubidyum(Rb)-82 Galyum (Ga)-68 Yar ömrü(dk) 20.4 9.96 2.07 109.8 1.25 68.3 Üretim yeri Siklotron Siklotron Siklotron Siklotron Jeneratör Jeneratör 2.1.6.1.6.2. PET in Tarihçesi Siklotron ilk olarak 1929 y l nda A.B.D. de kullan lmaya ba lanm t r. Ernest Lawrence bu bulu uyla 1939 y l nda Nobel ödülü kazanm t r (110). T bbi amaçl ilk siklotron ise 1964 y l nda Washington Üniversitesi T p Merkezinde kullan ma girmi tir. lk PET cihaz 1973 y l nda A.B.D. de kullan lm t r (111). 1990 y llar nda F 18 fluorodeoksiglukoz (FDG) ile yap lan PET uygulamalar n n onkolojide önem kazanmas PET yöntemine olan ilgiyi artt rm ve buna paralel olarak PET kamera teknolojisinde önemli geli meler ya anmas , maliyetleri de azaltm t r. Bu nedenle ortalama 15 y l öncesine kadar onlu rakamlarla belirtilen PET merkezlerinin say s günümüzde binlerle ifade edilmektedir. 2.1.6.1.6.3. PET Taray c (Kamera) Hasta vücudu içine iv olarak verilen radyofarmasöti in, vücut içindeki da l m PET taray c veya PET kamera ad verilen sistemlerle belirlenir. ekil olarak BT cihaz na benzemektedir, yatar pozisyonda iken hastan n içinden geçebilece i bir bo luk ve bunun etraf nda hasta vücudundan gelen radyoaktif nlar tespit eden bir gantri ünitesi ile gelen bilgilerin aktar ld bilgisayar k sm ndan olu ur (109)( ekil 2). 23 ekil 2.a ekil 2.b. ekil 2.a. Sa da konvansiyonel bir PET taray c n n d görünü ü ve solda içyap s n görülmektedir. Detektör içerisinde dairesel tarzda çok s ral olarak dizilmi kristal paketleri hastadan yay lan radyoaktif nlar alg layarak görünebilir sinyallere çevirir ve i lemleme bilgisayar na gönderir. ekil 2.b. Entegre PET/BT sistemi görüntüsü. Ayn taray c içerisinde önde BT, arkada PET dedektörü birlikte yerle tirilmi tir (109). 2.1.6.1.6.4. PET/BT Görüntüleme Son 10 y lda PET primer olarak bir ara t rma arac olmaktan ç km , nodal ve ekstratorasik hastal klar n te hisinde de erli ve non invaziv bir görüntüleme tekni i olmu tur. Ana k s tl l uzaysal çözünürlü ünün az olmas d r (4 6 mm2 civar nda). Bu ekilde lezyonlar tam olarak lokalize edilemedi i gibi baz normal olan yap larda ay rt edilemez. Uzaysal çözünürlü ü artt rmak ad na çal malar yap lsa da PET teknolojisinin üreticileri bu zamana dek daha çok PET i BT ile birle tirmeye konsantre olmu durumdalard (112). lk entegre PET/BT makinesi kullan ma 1998 y l nda girmi tir (101). Bu sistemlerde BT ile PET gantrileri ayn yatakta arka arkaya yerle tirilmi tir ( ekil 2.b). Böylece hasta ayn pozisyonda yatarken hem X n ile transmisyon (BT) hem de normal PET emisyon görüntüleme yap labilmektedir. Bu sistemde X n n n transmisyon süresi çok k sa oldu u için PET görüntüleme süresi 24 k salmaktad r. Ayn pozisyonda elde edilen yüksek çözünürlüklü morfolojik görüntüleri PET görüntüleri ile tam olarak birle mektedir (112). 2.1.6.1.6.4.1. PET/BT nin Donan m ve Görüntü Füzyonu Genelde PET/BT in BT komponenti tek parçada 16 kesitlik olsa da baz üreticiler 64 kesitli multidetektör modelleri de piyasaya sürmü lerdir. PET/BT kombinasyonu gelmeden önce, görüntü kesitlerinin süperimpose PET ve BT görüntülerinin birle tirilmesi füzyon yaz l mlar yard m yla veya daha basitçe görüntü analizi ile mümkün olmu tur. Bu iki yöntem de PET ve BT verilerinin ayr ayr elde edilmesiyle olu maktayd . Yaz l m füzyonu baz zamanlarda PET ve BT nin üst üste ba ka bir i istasyonunda projekte edilmesiyle olu uyordu. Ancak bu hem zaman alan hem de tutarl l s n rl olan bir yöntemdi. Entegre PET/BT bu problemin üstesinden gelmeyi donan m füzyonu ile sa lam t r (101). Görüntüleme ajan n n enjekte edilmesi sonras nda vücut içerisindeki organlardan kaynaklanan gama fotonlar (emisyon görüntüleme) detektörlere ula mak üzere yollar üzerindeki de i ik yo unluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli oranlarda so urulurlar. So urulma miktar fotonun kat etti i mesafe ve içerisinden geçti i dokunun yo unlu u ile do ru orant l d r. Örne in gama fotonlar kemik dokudan geçerken, akci er dokusunda so uruldu undan daha çok so urulur. PET görüntülemede kullan lan gama fotonlar n n enerjilerinin yüksek olmas (511 keV) so urulman n belli bir oranda s n rl kalmas n sa lasa da do ru aktiviteyi yans tmayan okumalara neden olabilirler. Yüksek çözünürlüklü görüntüler elde etmek için bu so urulma oran n n düzeltilmesi (attenüasyon korreksiyon) gerekir. Bu düzeltmeyi yapmak için fotonlar n yolu üzerindeki farkl dokulara ait düzeltme katsay lar n n belirlenmesine ihtiyaç vard r. Bu bilgiler günümüz PET/BT cihazlar nda tarama öncesi x- nl BT görüntüleri al narak (transmisyon görüntüleme) sa lan r ve her bir görüntüye bilgisayar taraf ndan otomatik olarak uygulan r. 2.1.6.1.6.5.PET ile ncelenebilen Parametreler ve FDG nin Tümörde Tutulum Mekanizmas PET görüntülemede kullan lan radyofarmasöti in özelli ine göre de i ik biyokimyasal, metabolik veya fonksiyonel parametreler in-vivo görüntülenebilir. Doku perfüzyonu, oksijen kullan m , glikoz metabolizmas , nükleik asit metabolizmas ve östrojen reseptör da l m PET ile ölçülebilen ve en yayg n 25 kullan lan parametrelerdir. Ancak rutin uygulamada en çok kabul gören ve kullan lan PET parametresi glikoz metabolizmas n n izlenmesidir. Malign hücrelerdeki artm aerobik glikolizis yakla k 70 yl önce Warburg taraf ndan farkl la malar s ras nda tan mlanm t r (113). Malign hücrelerin normal hücrelerden metabolizmalar nda önemli farkl l klar meydana gelir. DNA sentezi, amino asit (a.a.) kullan m ve glikolizisteki art bunlar aras nda say labilir. Bu de i iklikler onkolojide FDG PET kullan m n n biyokimyasal temelini olu turur. Malign hücrelerin belirgin biokimyasal karakteristik özellikleri aras nda hücre yüzeyindeki glukoz ta y c proteinlerin (özellikle glut 1 ve glut 3) ve glikolizisi sa layan hücre içi enzimlerin (hekzokinaz ve fosfofuruktokinaz) art ; buna kar n glukoz 6fosfataz enzim aktivitesindeki azalmaya ba l dü ük defosforilasyon h z say labilir. Bu ekilde FDG 6-fosfat glikolizin bundan sonraki kademelerine girmez ve hücre içerisinde birikir. Tümör hücrelerindeki bu artm glikolitik h z ve azalm defosforilasyon h z , Fluorin (F)-18 ile i aretli Fluoro 2-deoksi-D-glukoz (FDG) kullan larak yap lan PET görüntülemenin temelini olu turur. FDG vasküler beslenmenin yeterli oldu u dokularda glukoz ile ayn kolayla t r lm mekanizmas n transport kullanarak hücre içerisine girer. Hücre içerisine giren FDG, hekzokinaz enzimi ile FDG 6-P a fosforile edilmesine kar n daha ileri metabolizma yollar na giremeyerek hücre içerisinde birikir. Normal hücreler ile kar la t r ld nda tümör hücrelerindeki azalm glukoz 6-fosfataz enzim düzeyleri, buna kar n artm hücre proliferasyonu ve hücresel enerji ihtiyac FDG 6-P n hücre içinde daha uzun süre lokalize olmas n sa lar. FDG normal dokuya göre daha yüksek konsantrasyonda tutulur ve bu tümörler FDG-PET imajlar nda yüksek say m veren odaklar olarak kolayca tespit edilir. FDG kanser spesifik bir ajan olmamakla birlikte malign lezyonlarda, benign patolojilerin aksine geç döneme kadar izlenen FDG retansiyonu ay r c tan da k smen de olsa fayda sa lamaktad r. 2.1.6.1.6.6. PET Görüntüleme, Uygulama ve Yorumlama Hiperglisemi ve hiperinsülinemi FDG nin tümör hücresi içine giri ini azaltaca için hasta en az 4 saat en çok 12 saat aç b rak ld ktan sonra PET çekimi yap lmal d r. Bazal seviyedeki endojen glikoz ve insülin düzeylerinde FDG nin kas tutulumu dü ük, tümör tutulumu ise optimal olmaktad r. nsülin ve oral 26 antidiyabetikler 4 saat öncesinden kesilmesi gerekirken di er kullan lan ilaçlar n kesilmesine gerek yoktur. Çekim yap lmadan önce kan glikoz de eri ölçülür, 60 130 mg/dl aras en ideal de erdir. Yeti kinlerde glikoz seviyesi uygun ise damar yolundan 5 15 miliCurie (mCi) FDG verilir. Çocuklarda ise uygulamalar için gerekli en dü ük doz 2,6 mCi olarak belirtilmektedir. Pelvis bölgesi detayl incelenecekse mesanede biriken aktivitenin bir lezyonu maskeleyebilece i için hastaya sonda tak l r. FDG enjeksiyonundan sonra kas tutulumunu azaltmak için hasta sakin ve rahat bir ortamda hareketsiz bir ekilde bekletilir. Bekleme süresi, FDG da l m n n dengeye ula mas ve yeterli tümör tutulumunun olu mas için 45 60 dk d r. Bu süre içinde vokal kordlar ile çi neme ve yutmayla ilgili kaslar n FDG tutulumunu engellemek için hastan n konu mamas , yememesi ve içmemesi söylenir. Süre dolduktan sonra mesane bo alt l r ve hasta s rtüstü pozisyonda PET/BT kameras yata na yat r l r. PET/BT öncelikle bir öncü BT görüntüsü al r. Bunu takiben hasta incelemenin BT k sm na girer daha sonra da gantrinin içinde ilerletilerek PET görüntülerinin al nd k s ma gelir. Takiben bu iki veri kümesi birle tirilerek tek görüntü elde edilir. Tipik olarak hastan n kollar ba n n üzerinde özel kolluklarda bulunur. Böylece eklem sertli i artefaktlar ndan kurtulmu olunur. BT rahat ekspirasyonda çekilebilir ve hastadan yüzeyel ve sessizce nefes almas istenir. PET inceleme s ras nda hastadan normal nefes almas istenir. PET/BT de iv kontrast madde kullan m n mekanizmalar prensipte olu turulmu tur. uyguland rolü yotlu nda yanl bir tart ma yumu ak konusudur. doku Atenüasyon dansitelerine kontrast ortam varl nda düzeltilmesi uygulanmak üzere attenüasyon düzeltilmesi olarak fazla düzeltmeler olu abilir. Bu PET imajlar nda standardize tutulum de erlerinin yanl olarak artm bulunmas na sebep olur ve sonuçta damarlarda s cak noktalar olu mas na yol açma potansiyeline sahiptir. Kontrast maddelerin kullan m ndan kaç n lmas bu problemi çözebilir fakat bu durum da mediastinal vasküler yap lar n pre-operatif de erlendirilmesini etkileyebilir. Sonuç olarak birçok merkez rutinde i.v kontrast madde uygulamas n PET/BT görüntüleme ile birlikte istememekte bunun yerine henüz uygulanmam sa kontrastl BT yi hemen PET/BT yi takiben istemektedir. Bunun yan nda di er baz merkezler de rutinde kontrast ajan kullan m n klinik tan y önemli derecede etkilemedi ini rapor etmi tir (114, 115). Ço u bölüm atenüasyon koreksiyonu ve 27 anatomik bilgilendirme için oldukça gerekli olan dü ük ak ml BT protokolleri kullanmakta (örn: 40-80mA) ve böylece radyasyona maruziyeti minimumda tutmaktad r. Halen ço u hasta PET/BT için ba vurmadan en az ndan bir kontrastl BT çektirmi olarak gelmektedir. Onkoloji çal malar nda kafa taban ndan uyluk bölgesine kadar tüm vücut taran r. Bu alan için görüntüleme süresi yakla k bir saattir. Daha fazla alan taramak gerekti inde bu süre uzar ve hastan n tolerans azal r. PET taray c s inceleme alan ndaki vücut bölümlerinden elde etti i radyoaktif sinyalleri al r. rekonstriksiyon Geli mi bilgisayar sistemleri ve yaz l mlar arac l yla teknikleri kullan larak incelenen vücut bölümlerinin aksiyal, koranal ve sagital eksenlerde görüntüleri olu turulur. PET görüntüleri öncelikle vizüel (kalitatif) olarak daha sonra semikantitatif olarak de erlendirilir. Vizüel de erlendirmede; geri plan ve çevre doku aktivitesine göre artm tutulum gösteren odaklar de erlendirilir. Semikantitatif de erlendirmede ise maksimum Standardized Uptake Value (SUVmax) ad verilen bir parametre kullan l r. Bir lezyonun artm FDG aktivitesine sahip olup olmad n gösteren ve malign ya da benign ayr m n de erlendirmede kullan lan de er standardize edilmi uptake de eridir (Standardized Uptake Value, SUV). SUV de eri ile enjekte edilen FDG dozu, hasta a rl veya vücut yüzey alan na göre standardize edilerek farkl hastalardaki FDG düzeyi kar la t r labilir hale getirilir. SUV de eri, hesaplama yap lan alan içerisinde ölçülen ortalama aktivitenin enjekte edilen FDG dozuna bölünmesi ile elde edilir. Elde edilen SUV de eri, monitör üzerinde manuel olarak seçilen ilgi alan na (regions of interest ROI) göre belirlenir. ROI tüm tümör için seçildi inde ortalama SUV de eri olarak ifade edilir (meanSUV). FDG aktivitesinin en yo un oldu u alan seçildiginde ise SUVmax olarak ifade edilir. Tüm görüntüleme cihazlar nda oldu u gibi PET te de parsiyel volüm etkisi (Partial Volume Effect PVE) olarak ifade edilen ve ba ta cihaz n özelliklerinden (detektör say s , türü, yerle imi, rezolüsyon gücü, inceleme yap lan yaz l m özellikleri vb.) kaynaklanan durum, SUV de erlerini etkileyebilmektedir. Tümör s n rlar n n bulan kla mas ve tümörün gerçek uzaysal konfigürasyonu ile cihaz n birim görüntü konfigürasyonu aras nda uyumsuzluk nedeni ile bak lan parametreler gerçekte oldu undan farkl ölçülebilmektedir. Özellikle küçük boyutlu tümörlerde SUV un hatal ölçülebildi i belirtilmektedir. PVE ne neden olan ba l ca parametreler; solunum hareketi, tümör 28 boyut ve s n r keskinli i, çevre dokusu, rekonstrükte edilen görüntünün uzaysal rezolüsyonu, görüntü örneklemesinin bak ld pikseldir. Bu sebeple parsiyel volüm etkisi düzeltilmi SUV (Partial Volume Corrected SUV, PVC SUV) kullan m n n daha uygun oldu u belirtilmektedir. Ancak ço unlukla manuel yap lan bu i lem için ara t rmac lar taraf ndan çok say da farkl yöntem uygulanm olup, düzeltme yap lacak tümör boyutu ise incelemenin yap ld g cihaza göre de i mektedir. Bu konuda henüz bir fikir birligi yoktur (117, 118). SUV = Ölçülen doku konsantrasyonu (mCi/ml) / [ Enjekte edilen doz (mCi) vücut a rl g (kg) ] SUVmax de erinin 2,5-3 den yüksek olmas lezyonlar nda malignite olas l akci er ve mediasten n artt rmaktad r. Ancak SUVmax n kesin tan de eri yoktur (109). 2.1.6.1.6.7. PET in Klinik Kullan m Alanlar PET klinikte çok çe itli alanda kullan lm t r ancak en yayg n olarak onkoloji, kardiyoloji ve nöroloji bilim dallar nda kullan lmaktad r. lk y llarda klinik uygulamalar kalp ve beyin hastal klar üzerinde odaklanm ken günümüzde PET in tüm klinik çal malar n n %75 ini onkoloji olu turmaktad r. Onkolojik Kullan m Alanlar 1- Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazlar n n ara t r lmas , 2- Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayr lmas , 3- Cerrahi sonras nükslerin belirlenmesi, 4- Hasta hakk nda prognostik de erlendirmeler yap lmas , 5- Tümörün progresyon/regresyonunun de erlendirilmesi, 6- Tedavi öncesi evreleme, 7- Tümörün tedaviye (kimyasal tedavi, radyoterapi) yan t n n de erlendirilmesi, tedavi sonras yeniden evreleme, 8- Akci er nodüllerinin benign/malign ay r c tan s , 9- Uygun biyopsi alan n n belirlenmesi, 10- Radyoterapi uygulanacak alan n belirlenmesi. 29 2.1.6.1.6.8. PET'in KHDAK Evrelemesindeki Rolü BT ile kar la t r ld nda tek ba na PET akci er kanserinde T karekterizasyonu ile ilgili uzaysal rezolüsyon eksik olmas ve anatomik yap lar n iyi görüntülenememesinden dolay az bir ek bilgi sa lar. Fakat yetersiz kald bir konu da tümör ve post-obstrüktif atelektazi aras ndaki fark alg layamamas d r (101). PET plevral efüzyon kayna n saptamada ba ar l d r. Gupta ve ark. (119), akci er kanserli 35 hastay kapsayan bir çal mada, PET için %91 lik bir do ruluk pay aktarm t r ve malign plevral efüzyondan avantaj üphelenmi tir. PET in birincil KHDAK nin mediastinal evrelemesi ile ilgilidir. Ayr ca toraks d metastazlar da tespit edebilir. PET in BT ye göre nodal evrelemedeki do rulu unun daha iyi duyarl l oldu unu belgeleyen birçok çal ma yap lm t r. Metaanalizler, n n %75 85, özgüllü ünün %79 85 aras nda oldu unu kan tlam t r (101). Akci er kanserinde cerrahi tedavi uygulanan hastalar n %20 ye yak n nda metastatik relaps görülür. Çal malar PET'in konvansiyonel çal malarda görünmeyen metastazlar tespit etmede ba ar l olabilece ini göstermi tir. Baz ara t rmac lar akci er kanserli ve di er primer kanserli olan hastalar n BT'de tespit edilen adrenal kitleleri de erlendirmede PET'in do rulu unu %88 100 aras nda rapor etmi lerdir (101). Benzer ekilde küçük serilerde KHDAK'den olan karaci er metastazlar n tespit etmede %100 duyarl l k ve özgüllük kaydedilmi tir (120). PET ayr ca kemik metastazlar n saptamada kemik sintigrafisinden daha duyarl ve benzer özgüllük göstermeye ba lam t r. Fakat beyin metastazlar n saptamada beyindeki normal glukoz uptakeinin de yüksek olmas nedeniyle daha az ba ar l oldu u görülmü tür. Benzer bir çal mada KHDAK de beyin metastazlar n n saptanmas nda %46 sensitif oldu u rapor edilmi tir (101, 121). 2.1.6.1.6.9. KHDAK Evrelemesinde Kombine PET/BT Kombine PET/BT ile PET kar la t r ld nda gözlenen en kayda de er geli me T evrelemesinde olmu tur. Halpern ve ark.(122) ,PET/BT ile PET'i kar la t rd klar nda %97'ye kar l k %67 lik bir do ruluk pay n n oldu unu kan tlam lard r. Bu üstünlük testin BT komponentinden ileri gelmektedir. Gerçekten de sonradan yap lan daha geni kapsaml bir ara t rma, PET/BT ve BT aras nda T evrelemesinde belirgin bir farkl l k olmad de erlendirmede pek bir katk s n n olmad n , bu nedenle PET görüntülerinin bu n göstermi tir (101). 30 Nodal evrelemede ise Halpern ve ark. (122), PET/BT ile PET aras nda pek kaydade er bir farkl l k bulamam lard r. Nodal evrelemede PET/BT'nin PET ile k yasland ndaki avantaj spesifitedeki ortalama bir ilerlemeden kaynaklan r. Bu gözlem Antoch ve ark. (123), taraf ndan do rulanm t r. Shim ve ark. (124), PET/BT ve BT'nin N hastal ndaki do rulu unu s ras yla ayr ayr %84 ve %69 olarak belirtmi lerdir. M evrelemesinde PET'in önemli rolü, beklenmeyen metastazlar n saptanmas d r. Bazen her ne kadar izole alanlarda masif FDG uptakei belirgin olsa da, anatomik referans olmadan neresi oldu u anla lamaz. 27 hastay kapsayan bir çal mada Antoch ve ark. (123), PET/BT'nin marjinal olarak metastazlar saptamada tek ba na BT'den daha üstün oldu unu ancak BT'nin PET'den daha çok say da ortaya ç kard n tespit etmi lerdir. Bu çal mada PET'de 4 kar l k BT de 14 metastaz saptam t r. Uzmanlar bu durumla ilgili olarak BT ile kranyumdan pelvise kadarki alan n incelendi ini, buna kar n önceki çal malarda ise BT incelemelerinde sadece abdomen ve toraks n kapsat ld n belirtmi lerdir. 2.1.6.1.6.10. PET'nin K s tl l klar PET'in tek ba na kullan m , malign tümörün artm selüler aktivitesinin benign durumlar ile kar la t r lmas esas na dayan r. FDG tutulumunun PET'de yorumlanmas kantitatif veya semikantitatif olarak yap labilir. Di er bir deyi le FDG tutulumu mediastinal kan havuzu aktivitesi ile görsel olarak ya da SUV hesaplamas ile ölçülebilir. Genel kural olarak SUV'un 2,5 dan yüksek olmas maligniteyi gösterir. Ancak bu rastgele rakama ba l kalmak yanl pozitif veya negatif sonuçlar n ortaya ç kmas na neden olabilir (101). 2.1.6.1.6.11. Yanl Pozitiflikler FDG tutulumu malignensi için spesifik de ildir ve yüksek glukoz metabolik aktiviteye ba l vücudun di er bölümlerinde de yanl Yanl pozitif bulgular bulunabilir. pozitiflikler, fizyolojik tutulum, inflamatuar, iatrojenik ve çe itli benign durumlar eklinde ancak genellikle inflamatuar gruba dayal s n flan rlar (Tablo 4 ) (101, 125). Bu durumda, inflamasyon alan ndaki artm FDG tutulumu hareketli makrofajlar ve lenfositlere ba l metabolik aktivitenin artmas ndan kaynaklan r. Akci er kanseri evrelemesinde yanl pozitiflikler mediastende daha yayg n olmaktad r. Bu nedenle 31 PET'in nodal tutulumlar için pozitif prediktif de eri negatif prediktif de erine göre yakla k olarak %78 daha dü üktür (101). Tablo 4. Akci er kanserlerinde PET uygulamalar nda görülen yanl pozitif bulgular101,125 1-Fizyolojik nedenler Beyin (gri korteks), kalp, böbrek, dalak, karaci er, gastrointestinal sistem, tiroid, timus Muskuler aktivite Tek tarafl vokal kord aktivitesi (di er taraf kord paralizisi) Aortik duvar (aterosklerotik plak) Kahverengi ya dokusu 2- nfeksiyon Pnömoni (bakteriyel, fungal, viral ve tüberküloz) Ampiyem Pnömoni (postobstruktif) 3- nflamatuar durumlar Granülomatöz hastal klar (sarkoidoz, wegener, amiloidoz) Kronik nonspesifik lenfadenit Artrit (Romatoid artrit, romatoid nodül) Mesleki hastal klar (antrakosilikozis) Reflü özefajit Pulmoner fibrozis Nonspesifik (bron iektazi, organize pnömoni) 4- yatrojenik nedenler Radyasyon (özofajit, pnömoni) Kemoterapi sonras kemik ili i hiperplazisi nvaziv prosedürler (akci er ve lenf nodu biyopsisi, gö üs tüpü, torasentez) 5- nfarkt Pulmoner emboli 6-Benign kitle lezyonlar Tükrük bezi adenomu-Whartin tümörü Tiroid adenomu Adrenal adenom, hamartom Kolorektal displastik polip 32 Hara ve ark.(126), KHDAK li 20 olguda PET'te görsel kriterler kullanarak N3 tespit ettikleri bir çal mada a rt c derecede yüksek yanl pozitif oranlar tespit etmi lerdir. Fakat spesifik SUV e i i 2.5 u kullanmak yerine subjektif vizüel de erlendirme yap ld nda oran yükselmi tir. Bu durumda granülomatöz hastal n yüksek prevelans gösterdi i co rafik bölgelerde yap lan ço u çal mada yanl pozitiflik de erlerinin daha yüksek olabilece i göz önüne al nmal (101). Toraksta yanl pozitif FDG tutulumlar nedenleri pulmoner hematomlar , iyatrojenik nedenleri (örne in i ne biyopsisi, mediastinoskopi veya talk plörodesisi) içerir. PET in beklenmeyen metastatik hastal klardaki rolü tart l r ancak bu durumda bile yanl pozitiflikler olu abilir. Geni bir çal ma grubunda, KHDAK li hastalarda %90 a varan duyarl l k ile adrenal kitle tan mlayan Kumar ve ark. (127), bile 4 yanl pozitif sonuç tespit etmi tir. Bunlar 3 benign adrenal adenom ve bir feokromasitomad r. Bunun anlam benign adrenal kitleler BT'de benign görünmesine ra men anormal FDG tutulumu gösterebilirler. Bu nedenle bu ikilemi çözmek için adrenal biopsi yapmak gerekebilir. Yine de ekstratorasik FDG tutulumunun baz benign durumlar taraf ndan olu turulabilece ini bilmek önemli idi. Lardinois ve ark.(128), KHDAK'li ve soliter ekstrapulmoner tutulumlu olan 69 olgunun 32 sinde tutulumunun metastaza ba l olmad olan n göstermi tir. Benign kemik lezyonlar nda, Paget hastal akut k r klarda, iskelet sisteminin radyoterapi nda, iyile mekte yap lan osteodejeneratif eklem ve disk hastal klar nda da artm bölgelerinde, aktivite tutulumu saptanabilir. PET de kemik ili inde genellikle hafif düzeyde homojen FDG aktivite tutulumu izlenir. 2.1.6.1.6.12. Normal FDG Tutulumu Fizyolojik tutulum ve di er normal varyantlar PET/BT yorumlanmas n zorla t rabilir. Enjeksiyondan 1 saat sonra normal FDG tutulumunun yo unla t alanlar beyin, kalp ve üriner sistemdir. Toraks ve supraklavikular alanlara göre tiroid bezi, gö üs ve mediastinal kan ak m nda zay f tutulum görülebilir. Genellikle konu ma s ras nda laringeal sternokleidomastoid kas tutulumda gibi kas gruplar ve fiziksel aktivite s ras nda aras nda tutulum art olabilir. Günümüzde FDG nin benign tutulumunda muhtemel bir nedenin kahverengi ya dokusu olup potansiyel olarak malign yay l m n oldu u bölgelerde (servikal, 33 supraklavikular, aksiler, mediastinal ve abdominal bölgeler) meydana geldi i için tek ba na PET görüntüleri yorumland nda ay r c tan zor olabilmektedir. BT görüntüleme ile korele edilerek, tercihen PET/BT birle ik görüntüler kullan larak bu problem çözülebilmektedir. Çocuklarda timus dokusunda, kemoterapi sonras geli en timus hiperplazisinde, premenapozal olgular ile hormon replasman tedavisi alanlar veya emziren bayanlarda meme dokusunda, erkek gonadal organlar nda ve menstrüasyon s ras nda uterusta da de i ik düzeyde aktivite tutumu saptanabilir. Normal tutulumunu oldu u di er bölgeler, özefagus, dalak, karaci er ve barsaklard r. Tutulum ayr ca reflü özofajitte ve aterom plaklar na ba l olarak arter duvarlar nda da görülür (109). 2.1.6.1.6.13. Yanl Negatiflikler Yanl negatif FDG tutulumlar teknolojik limitasyonlarla ve neoplazmlar n do al yap lar yla ili kili olmak üzere olarak ikiye ayr l r. PET sensitivitesi her nekadar ilk olarak konsantrasyon aktivitesine ba l olsa da, uzaysal çözünürlü ünden daha küçük olan cisimlerin aktivitesi daha dü ük görülebilir. Bu durum küçük pulmoner nodüller içindeki gerçek neoplastik aktivitenin yans t lmas n s n rlar. Son yap lan bir çal ma pulmoner metastaz tespit etme duyarl l n n 8-10 mm'lik nodüllerde %78 e, 5-7 mm'lik nodüllerde de %40'a yak n oldu unu göstermi tir (129). Dahas PET küçük volümlü bir mediastinal hastal anlayamayabilir. yi seçilmi bir grup hastada yap lan çal mada Takamachi ve ark.(130), PET'in nodal aktivite ile ilgili sensitivitesini %39 olarak rapor etmi lerdir. PET'in küçük volümlü odaklar tespit etmesinin mümkün olmad n rapor etmi ler ve tespit edilebilen en küçük oda n da 7,5 mm kadar oldu unu ifade etmi lerdir. Bununla beraber di erleri ayr ca 2 cm'ye yak n lenf nodlar nda, PET'in uzaysal rezolüsyonu ve tümör metabolizmas n azald durumlarda da yanl negatiflikler tespit etmi lerdir (101). Skuamöz hücreli ve büyük hücreli kanserler en fazla FDG biriktiren tiplerdir. Adenokanserler özellikle iyi diferansiye iseler daha az glikoz kullan rlar. Bron ioalveoler hücreli kanserler ve karsinoidler dü ük FDG tutarlar bu yüzden PET te yanl negatif sonuçlara yol açabilirler (109). 34 Bronkoalveoler karsinom PET'teki yanl negatiflik nedenlerinden en iyi bilinenidir. Ara t rmac lar di er akci er neoplazmlar na oranla bronkoalveoler karsinomlularda kaydade er oranda dü ük SUV de erleri rapor etmi lerdir (yine de bu çal madaki bütün vakalar tümörde bir derece aktivite göstermi tir). Bronkoalveoler karsinomdaki azalm selülerite ve nükleer atipi dü ük metabolik aktiviteye neden olmakta ve bu da göreceli olarak dü ük SUV eklinde yans maktad r (101). PET ile lenf nodu ve uzak metastazlar, çok iyi diferansiye olmu adenokarsinom, bronkoalveolar karsinom veya karsinoid tümör gibi FDG tutulumu az olan tümörlerde dikkatli yorumlanmal d r. Ayr ca perivenöz FDG enjeksiyonu veya yüksek bazal glukoz seviyeleri gibi tekni e özgü faktörler de hesaba al nmal d r (125). Akci er kanserlerinde PET'in adrenal metastazlar alg lamadaki do rulu unu gösteren çal malar olmas na ra men yanl negatiflikler de bildirilmi tir. Kumar ve ark.(127), bunun gibi 5 vaka bildirmi tir. Bu durum hastada ya küçük boyutlardaki adrenal lezyonlar ya da nekrotik metastazlardan kaynaklanm t r. PET veya BT'ye oranla PET/BT'nin beyin metastazlar n tespit etmesi konusunda ya az veya ya da hiç veri yoktur. Fakat günümüz literatürü akci er kanserinde veya di er primer tümörlerde FDG/PET'in bu ba lamda sensitif bir teknik olmad n gösterir (101, 121). 2.1.6.2. nvaziv Evreleme Yöntemleri nvaziv evreleme yöntemleri akci er kanseri evresini saptamak için (örne in radyolojik olarak evrelemenin mümkün olmad durumlarda) kullan ld gibi, tan y desteklemek için de (örne in radyolojik evreleme güvenilir ise) kullan l r. lk durum dü ük özgüllü e sahip bir test olmas n , son durum ise yüksek duyarl l k gerektirir. Klinisyenler bir invaziv yöntemi seçecekleri zaman bu durumu göz önünde bulundurmal d r. E er ilk hedef tan n n do rulanmas ise o zaman transbron iyal i ne aspirasyonu (TB A), ya da endoskopik US e li inde ince i ne aspirasyonu (EUS- A) yüksek duyarl l k ve dü ük morbiditeleri nedeniyle iyi seçeneklerdir. E er as l ilgilenilen konu, mediastinal nodlar n tutulup tutulmad ise mediastinoskopi iyi seçenektir. Ancak öncelikli olarak mediastinal lenf nodlar n n malign tutulumlar n do rulamada en uygun seçenek mediastinoskopi olsa bile baz 35 durumlarda TB A, TT A(transtorasik i ne aspirasyonu) ve EUS- A uygun alternatifler olarak sunulmaktad r. Bu yöntemlerin seçim s ras olgular n anatomik ve fizyolojik durumlar ve i lemi yapacak ki inin deneyimi de dikkate al narak yap lmal d r. 2.1.6.2.1. Bronkoskopi Bronkoskopi akci er kanserlerinin tan s nda en önemli tan yöntemlerinden biridir. Tan olas l tümörün yerle imi ve boyutu ile ili kilidir. Santral lezyonu olan 4507 hastay inceleyen 35 çal may kapsayan bir meta-analizde tan duyarl l % 88 olarak bulunmu tur. Görülebilen lezyonlara uygulanan forseps biyopsinin tek ba na tan sal duyarl l % 74 tür. Lavaj ve f ç laman n ise daha dü üktür (% 48 ve % 59) (131). Görülebilen lezyonlardan en az 3 örnek al nmas önerilmektedir. Periferik lezyonlarda tan koyma olas l dü mekle beraber floroskopi e li inde transbronsiyal biyopsi, bron iyal f çalama ve y kama örnekleriyle oran % 40-80 e varmaktad r. Transbron iyal i ne aspirasyonu submukozal tümör yay l m nda ve peribron iyal tümörün d tan bas durumlar nda bronkoskopinin duyarl l g n artt rmaktad r. Bronkoskopi ile birlikte floroskopi, elektromanyetik navigasyonun kullan m ya da endobronsiyal ultrason kullan lmas özellikle periferal lezyonlarda ve lenf nodu örneklemesinde tan duyarl l n önemli ölçüde artt rabilir. Bu uygulamalar n hepsi akci er kanserinin evrelemesinde de kullan lmaktad r (132). 2.1.6.2.1.1. Transbron iyal ne Aspirasyonu (TB A) Wang i ne aspirasyonu olarak da bilinen bu yöntem primer olarak akci er kanserinde mediastinal evrelemede kullan l r. Minimal invaziv, güvenli ve k smen pahal olmayan bir yöntemdir. Transbron iyal ince i ne aspirasyonu ile mediasten de erlendirilmesinde genellikle 4 (alt paratrakeal ) ve 7 ( subkarinal) numaral lenf nodlar na ula labilir. Duyarl l 36 71, özgüllü ü %92 100 oran nda bildirilmi tir (133). TB A ile ilgili çal malara dâhil edilen olgularda, genellikle büyük boyutlarda lenf nodlar n n bulunmas N2 ve N3 oran n yükseltmektedir. Mediastinel lenf nodlar çok büyük de ilse TB A duyarl l daha dü ük olmaktad r. Hemoraji biyopsi s ras nda geli en ana komplikasyon olup genellikle orta derecelidir. Majör hemoraji (>50 ml) %2 oran nda görülür (134, 135). 36 2.1.6.2.2. Mediastinoskopi Mediastinoskopinin akci er kanserindeki en önemli endikasyonu tan koyma ve mediasten lenf nodu biyopsisi ile evreleme yapmakt r. Porte ve arkada lar n n, akci er kanserli hastalarda yapt klar çal malar nda tan duyarl l n % 95 ve özgüllü ünü % 100 olarak bildirmi lerdir (136). Mediastinoskopinin yalanc negatiflik oran ortalama %9 dur (% 4 16). Yalanc negatiflik paratrakeal alanda çok dü ükken, subkarinal bölgede artmaktad r. Video yard ml mediastinoskopi (VAM), hem direkt hem de monitör görüntüsü sa layan yeni bir uygulamad r. Akci er kanseri evrelemesinde görüntüleme yöntemlerinde yayg n mediastinal tutulumda invaziv evrelemeye gerek yoktur. Ancak büyük boyutlu lenf nodlar bulunmas d nda BT ve PET in yetersiz kalabilece i belirtilmekte ve invaziv evreleme yap lmas gerekti i belirtilmektedir. Sadece evre I periferal tümörlerde PET te mediastinal lenf nodu yoksa invaziv evrelemeye gerek olmayabilece i belirtilmektedir (137). Mediastinoskopide mortalite oran % 0 0,08 aras ndad r. Komplikasyon oran %3 tür ve majör komplikasyonlar % 0,52 nin alt ndad r. En s k görülen komplikasyonlar; hemoraji, pnömotoraks, rekürren sinir paralizisi, yara yeri enfeksiyonu, trakeal yaralanma, özefagus perforasyonu, mediastinit ve kardiyak de i ikliklerdir (138, 139). 2.1.6.2.3. Perkütan transtorasik ne Aspirasyonu (TT A) Mediastinal evrelemede uygulanan cerrahi d tekniklerden biridir. Lokal anestezi alt nda bilgisayarl tomografi ya da fluroskopi e li inde perkutanöz olarak i ne ilerletilerek örnek al nmaktad r. Mediasten evrelemesinde oldu u gibi periferik parankimal kitlelerin tan s n n konmas amac yla da kullan lan bir yöntemdir. Transtorasik i ne biyopsisi (TT B) mediasten evreleme ve doku tan s aç s ndan duyarl l % 91 olarak rapor edilmi tir. Yanl negatiflik oran % 20 50 aras ndad r (140). 37 2.1.6.2.4. Endoskopik Ultrasonografi E li inde nce ne Aspirasyonu (EUS- A) EUS- A, endoskopik ultrasonografi probu ile özofagustan girilerek mediastinal lenf nodlar n n örneklenmesi temeline dayan r. nfeksiyon ve kanama riski olmadan güvenle yap lan bir yöntemdir. Bu teknik özellikle inferior pulmoner ligament, subkarinal ve aortopulmoner penceredeki lenf nodlar n n örneklenmesinde kullan lmaktad r. Trakean n anterolateralindeki lenf nodlar (2R, 2L, 4R, 4L ) bu yöntemle güvenli olarak örneklenebilmektedir (ki bu lenf nodlar akci er kanserinde s k olarak tutulmaktad r). Son dönemde yay nlanan bir derlemede BT, PET ve EUSA kar la t r lm t r. Bu derlemede BT için sensitivite %57, spesifite % 82, PET için sensitivite %84, spesifite %89 ve EUS- A için sensitivite %78, spasifite %71 olarak rapor edilmi tir (141). Bu yöntem daha çok radyolojik olarak mediastendeki N2 ve N3 tutulumunu dü ündüren durumlarda kullan lmaktad r. Ancak yöntemin dezavantaj bir endoskopistin ve gerekli ekipman n haz r bulunabilmesidir ki bu da ancak birkaç merkezde uygulanmaktad r. 2.1.6.2.5. VideoYard ml Torakoskopik Cerrahi (VATS) Daha önceleri torakoskopinin kullan m alan intratorasik hastal klar n tan s amaçl olmu tur. 1980 li y llarda video-endoskopik tekniklerin geli mesi ile kullan m alan da geni lemi tir. Rutin uygulamada video yard ml torakoskopik cerrahi (VATS) genel anestezi alt nda çift lümenli endotrakeal tüple tek akci er ventilasyonu alt nda yap lmaktad r. VATS akci er kanseri evrelemesi d nda birçok kullan m alan bulunmaktad r. Örne in; plevral hastal klarda, soliter pulmoner nodüllerde ve interstisyel akci er hastal klar n n tan s nda kullan lmaktad r. VATS di er cerrahi prosedürlere ek olarak mediastinal evrelemede de kullan lmaktad r. Mediastinal evrelemede üst mediastinal lenf nodlar na VATS yoluyla ula lamamaktad r. Sol paratrakeal lenf nodlar (2L ve 4L) teknik olarak biyopsi için zor alanlard r. Standart mediastinoskopiye avantaj VATS ile aortikopulmoner (5 nolu), paraaortik (6 nolu) lenf nodlar ndan biyopsi yap labilmesi ve yüksek tan sal do rulu u olmas d r. Bu lenf nodlar d nda sadece VATS ile ula labilen lenf nodlar ise paraözafageal (8 nolu) ve inferior pulmoner ligaman (9 nolu) lenf nodlar d r (142, 143). 38 2.1.7 Evreleme Akci er kanserli hastalarda tedavi seçimi ve prognoz hastal n tan s ras ndaki evresiyle yak ndan ili kilidir. Akci er kanserinde prognozu belirleyen en önemli faktör tümörün evresidir. Akci er kanserinin evrelendirilmesinde IASLC taraf ndan geli tirilen TNM (T: primer tümör, N: bölgesel lenf bezi, M: uzak metastaz) evrelendirme sistemi kullan l r. TNM evrelendirme sistemi 2007 y l nda tekrar gözden geçirilerek 19 ülkede, 46 merkezden, 67725 KHDAK hastas n n verileri kullan larak 7.edisyonu öneriye sunulmu tur (Tablo5 6) (144). Tablo 5. IASLC taraf ndan geli tirilen TNM s n fland rmas 7. edisyona göre akci er kanseri (144). Evre IA T1a-T1b N0 M0 Evre IB T2a N0 M0 Evre IIA T1b, T2a N1 M0 T2b N0 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1a, T1b, T2a, T2b N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 T4 N2 M0 Herhangi bir T N3 M0 Herhangi bir T Herhangi bir N M1a veya Evre IIB Evre IIIA Evre IIIB Evre IV M1b 39 Tablo 6. Akci er kanseri TNM s n fland rmas 7. edisyon (144). T: Primer tümör Tx: Primer tümör de erlendirilemedi ya da balgam sitolojisinde veya bron iyal lavajda malign hücreler tespit edildi ancak görüntüleme yöntemleriyle veya bronkoskopi ile gösterilemedi. T0: Primer tümöre ait bir bulgu yok. T1: Tümörün en büyük çap 3cm veya daha küçük, akci er veya visseral plevrayla çevrilmi , bronkoskopide lober bron tan daha proksimale ula mam (ana bron ta tümör yok). T1a: Tümörün en büyük çap 2cm veya daha küçük. T1b: Tümörün en büyük çap 2cm den daha büyük fakat 3cm e e it veya daha küçük. T2: Tümörün en büyük çap 3cm den büyük fakat 7cm den daha büyük de il veya tümör a a daki durumlardan birine sahip, Karinadan 2cm veya daha uzak noktada ana bron tutulmu , Visseral plevra invazyonu var, Hiler bölgeye ula an ancak tüm akci eri kapsamayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni. T2a: Tümörün en büyük çap 3cm den daha büyük fakat 5cm e e it veya daha küçük. T2b: Tümörün en büyük çap 5cm den daha büyük fakat 7cm e e it veya daha küçük. T3: Tümörün çap 7cm den büyük veya a a daki durumlardan birine sahip, Gö üs duvar (superior sulkus tümörleri dâhil), diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra, parietal perikard invazyonu, Tümör ana bron ta karinaya tutmadan 2cm den daha yak n mesafede, Akci erin tamam n kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni, Tümörle ayn lobta satellit nodül. T4: A a daki yap lar invaze eden herhangi bir büyüklükteki tümör, Mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren laringeal sinir, özefagus, vertebra gövdesi, karina Primer tümörle ayn akci erde fakat ayr lobta satellit nodül. N: Bölgesel lenf nodlar Nx: Bölgesel lenf nodlar de erlendirilemiyor. N0: Bölgesel lenf nodu metastaz yok. N1: psilateral peribron ial ve/veya ipsilateral hiler ve intrapulmoner lenf nodlar nda metastaz. N2: psilateral mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodlar nda metastaz. N3: Kontrlateral mediastinal ve/veya hiler, ipsilateral ve/veya kontrlateral skalen veya supraklaviküler lenf nodlar nda metastaz. M: Uzak metastaz M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var. M1a: Kontrlateral akci erde metastatik nodül; malign plevral veya perikardial effüzyon veya plevrada tümör nodülleri. M1b: Uzak organ metastaz 40 2.1.7.1 Lenf Bezi stasyonu Anatomik S n flama; Akci er kanserinin evrelendirilmesinde lenf bezi tutulumunun önemi çok büyüktür. 7.edisyonu önerisine göre yeni haritalama sistemi meydana getirilmi tir. Bu yeni haritalama sisteminde lenf nod istasyonlar 6 zona ayr lmaktad r (Tablo 7), ( ekil 3).(145, 146). 1. Üst zon: (1 4. düzey) 2. Aortikopulmoner zon (AP zon): (5. ve 6. düzey) 3. Subkarinal zon: (7. düzey) 4. Alt zon: (8. ve 9. düzey) 5. Hiler zon: (10. ve 11. düzey) 6. Periferal zon: (12 14. düzey) Akci er kanseri evrelendirmesini yapabilmek için metastazl lenf nodunun lokalizasyonunu tespit etmek gereklidir. Bu amaçla, torakotomi öncesi görüntüleme yöntemleri ve transbron ial i ne biyopsisi, transtorasik i ne biyopsisi, US e li inde transözofagial i ne biyopsisi VATS ve mediastinoskopi gibi tan yöntemleri kullan lmaktad r. 41 ekil 3. Yeni haritalama sisteminde lenf nod istasyonlar Tablo 7. N tan mlanmas nda önerilen yeni lenf bezi haritalamas (145, 146) stasyon 1 stasyon 2 stasyon 3 stasyon 4 stasyon 5 stasyon 6 stasyon 7 stasyon 8 stasyon 9 stasyon 10 stasyon 11 stasyon 12 stasyon 13 stasyon 14 Superior Mediastinal Lenf Nodlar Alt servikal, supraklavikular ve sternal çentik lenf nodlar Üst Zon Üst paratrakeal lenf nodlar Prevasküler ve retrotrakeal lenf nodlar Alt paratrakeal lenf nodlar Aortik lenf nodlar Subaortik (Aortikopulmoner pencere) lenf nodlar Aortikopulmoner Zon Paraaortik lenf nodlar (Asendan aorta veya frenik) Subkarinal lenf nodlar Subkarinal Zon Paraözefagial lenf nodlar Alt Zon Pulmoner ligaman lenf nodlar N1 lenf nodlar Hiler lenf nodlar Hiler Zon interlober lenf nodlar Lober lenf nodlar Periferal Zon Segmental lenf nodlar Subsegmental lenf nodlar 42 2.1.8. Prognostik faktörler Planlanacak olan tedavinin yo unlu u tedaviye al nacak olan cevap ile ili kili oldu undan, tedavi öncesinde hangi hastan n KT ye iyi cevap verece inin bilinmesi klinisyenler aç s ndan önem ta maktad r. Kötü prognostik faktöre sahip olan bir hastaya birinci ya da ikinci basamak tedavi için karar verirken bu prognostik faktörler belirleyici olabilir. Hemen hemen bütün çal malarda prognozu etkileyen en önemli faktörler evre ve hastan n performans durumudur. Genellikle ileri-metastatik evredeki hastalar n tedaviye yan t verme ans dü ük, ortalama ya am süresi k sa ve kür ans çok azd r. Evre ve performans d nda literatürde 150 nin üzerinde prognostik faktör tan mlanm t r. A a daki tablo 8-9 da bir k sm özetlenmi tir (147) Tablo 8. Cerrahi rezekte edilebilir KHDAK de prognostik faktörler (147). Prognostik Faktörler Tümör ili kili Konak ili kili Esas faktörler T kategorisi Kilo kayb N kategorisi Performans durumu Ekstrakapsüler yay l m Süperior sulkusta yerle im ntrapulmoner metastaz Ek faktörler Histolojik tip Cinsiyet Grade Ya Damar invazyonu Tümör boyutu Yeni veya göze çarpan Moleküler/biyolojik faktörler belirteçler Ya am kalitesi Aile durumu 43 Tablo 9. leri evre KHDAK de prognostik faktörler(147). Prognostik Faktörler Esas faktörler Konak ili kili Kilo kayb Performans durum Ek faktörler Cinsiyet Ya Yeni veya çarpan faktörler Tümör ili kili Evre Superior vena kava obstrüksiyonu Soliter beyin metastaz Soliter adrenal metastaz Bu metastaz alanlar n n say s Metastatik alan say s Plevral efüzyon Karaci er metastaz Hemoglobin LDH Albümin göze Moleküler/biyolojik belirteçler Ya am kalitesi Aile durumu Anksiyete/depresyon 2.1.9.Tedavi Evre IA ve IB tümörlerinin tedavisinde standart yakla m, cerrahi olarak tümörün ilgili akci er dokusuyla beraber ç kart lmas ve hiler, mediastinal lenf bezi diseksiyonu ile tam rezeksiyonudur (148).Tercih edilen rezeksiyon tipi lobektomidir, gerekirse daha geni rezeksiyon yap labilir (149).Pulmoner rezervi s n rl olgularda, segmentektomi, wedge rezeksiyon dü ünülebilir. Postoperatif torasik RT veya sistemik KT nin ya am süresini uzatt gösterilememi tir. Bu amaçla tam olarak rezeke edilmi evre I hastal kta postoperatif torasik RT veya sistemik KT önerilmez (150). Medikal inoperabl olan ya da operasyonu kabul etmeyen olgularda torasik RT uygulan r (151). Evre IIA (N1) ve IIB (N1) tümörlerinin tedavisinde standart yakla m, cerrahi olarak tümörün tam rezeksiyonudur. Operasyon, tam rezeksiyonu sa layacak ekilde planlanmal , uygun olgularda sleeve rezeksiyon pnömonektomiye tercih edilmelidir. Hiler ve mediastinal lenf bezi diseksiyonu rutin olarak yap lmal d r (148). 44 Günümüzde opere olgularda adjuvan kemoterapinin Evre IA da yeri yoktur, evre IB de ise yarar olmad yönündeki deliller daha kuvvetlidir. Evre II de yeni platin kombinasyonlar ile adjuvan kemoterapi uygulamas n n yarar konusunda deliller bulunmaktad r (152). Gö üs duvar tutulumu nedeniyle T3 (N0) olgularda ya am süresini etkileyen faktör tam rezeksiyonun sa lanmas d r. Tam rezeke edilen olgularda 5 y ll k ya am süresi % 40 civar ndad r. Sadece pariyetal plevray tutan olgularda ekstraplevral rezeksiyon uygulanabilir. Daha derin invazyonlarda an blok rezeksiyon tercih edilmelidir. Tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanmal d r. Mediastinal plevra, mediastinal ya dokusu ve pariyetal perikard tutulumu nedeniyle T3 (N0) tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanabilir. Ana bron tutulumu nedeniyle T3 (N0) tam rezeke edilen olgularda 5 y ll k ya am süresi % 40 civar ndad r. Tam rezeke edilen olgularda postoperatif RT ye gerek yoktur. Tam rezeke edilemeyen olgularda postoperatif RT uygulanabilir (153). Gö üs duvar , mediastinal plevra, pariyetal perikard, mediastinal ya dokusu ve ana bron tutulumu nedeniyle T3 (N1) olgularda tercih edilecek tedavi, hastal n cerrahi olarak tam rezeksiyonudur. Tam rezeke edilen olgularda rutin olarak postoperatif torasik RT uygulanmas n n sa kal m uzatt beraber, lokal nüksü azaltt na dair kan t olmamakla bildirilmi tir. Preoperatif mediasten de erlendirmesi (BT, mediastinoskopi, di er nodal biyopsiler, PET) ve torakotomi an nda yap lan frozen çal malar nda N2 saptanmayan olgularda; primer tümörün rezeksiyonu ve mediastinal lenf bezi diseksiyonu ile operasyon tamamlan r. Tam rezeke edilen ve N2 saptanmayan olgularda postoperatif torasik RT program na gerek yoktur (153). Preoperatif mediasten de erlendirmesi (BT, mediastinoskopi, di er nodal biyopsiler, PET) negatif olan, ancak torakotomi an nda yap lan frozen çal malar nda N2 saptanan olgularda; tam rezeksiyon sa lanabilecekse operasyona devam edilir. Tam rezeke edilen olgular, lokal nüks riskini azaltmak amac yla postoperatif torasik RT program na al n rlar (154). Tam rezeksiyon mümkün de ilse veya ekstrakapsüler nodal hastal k, bulky veya çok istasyonlu nodal hastal k varsa planlanan rezeksiyona devam edilmemelidir (155). 45 N2 olgularda neoadjuvan KT sonras uygulanmas yönünde görü birli i vard r. down stage Down stage gözlenirse cerrahi olmayan olgularda cerrahinin yeri tart mal d r ve pnömonektomi gerektiren olgularda yüksek mortalite riski nedeniyle cerrahiden kaç n lmal d r. Bulky N2 si olan olgularda uygun tedavi seçene i kemoradyoterapidir. Tam rezeke olgularda postoperatif torasik RT lokal nüks riskini azaltmak amac yla uygulanmal d r (156). Neoadjuvant kemoterapiye yan t al nm ve opere olmu olgularda ayn protokole adjuvant olarak 2 3 kür daha devam edilmelidir. Rezeke edilen Evre IIIA olgularda da adjuvan kemoterapi uygulanmas konusunda güçlü deliller bulunmaktad r (157 163). Rezeksiyon potansiyeli olan T4 N0 1 M0 olgularda (süperior vena kava, sol atrium, vertebra cismi, ana karina, distal pulmoner arterin minimal tutuldu u seçilmi olgular) 2 3 kür sisplatin bazl sistemik indüksiyon KT si uyguland ktan sonra, primer tümörde küçülme varsa cerrahi tedavi yönünden tekrar de erlendirilir. Stabil ya da progresyon varsa, radikal torasik RT veya e zamanl kemoradyoterapi program na al n r. Cerrahi için uygun olmayan ve performans durumu ECOG 0 1, Evre IIIA ve IIIB olgularda ard k ya da e zamanl kemoradyoterapi uygulan r. KT + RT kombine modellerde sisplatin bazl kombinasyon rejimleri kullan lmal d r (157). Evre IV KHDAK de mevcut tedavi olanaklar n n hiçbirisi ile kür sa lamak mümkün de ildir. Temel tedavi yakla m sisplatin bazl kombinasyon kemoterapisidir (164). Ancak KT uygulamas nda amaç semptom kontrolü ile progresyonsuz sa kal m ve genel sa kal mda uzama elde etmeye yöneliktir. Evre IV hastada kombine KT verilecekse tedavi hastan n performans durumunun iyi oldu u s rada verilmelidir. Karnofsky performans 60 dan yüksek, ECOG 0 ili i ve böbrek fonksiyonlar 1 olan, kemik normal olan hastalarda 2 kür KT yap l r ve de erlendirilir. Objektif yan t al nan (tam veya k smi yan t) ya da ya am kalitesi bozulmayan stabil hastal kta 2 kür daha KT verilir (165). Ancak her KT sonras tümör boyutu küçülen olgularda tedavi 6 küre tamamlanabilir. Semptom olu turan primer tümöre (gö üs a r s , disfaji, nefes darl uygulanabilir. , hemoptizi gibi) palyatif RT Performans durumu 0 2 olan seçilmi olgularda ikincil seri KT dü ünülebilir (166, 167, 168). 46 Genel olarak en uygun sisplatin dozunun 3 haftada bir, 75 80 mg/m2 eklinde oldu u, daha yüksek sisplatin dozlar n n ek yarar sa lamad artt rd , ancak toksisiteyi gösterilmi tir (169, 170). Palyatif RT endikasyonlar ; primer tümöre ba l a r , süperior sulkus tümörleri, total atelektazi, kemik, beyin metastaz ve spinal kord kompresyonlar d r. Beyin metastazl olgularda kortikosteroid önerilir ve RT ba lad ktan sonra azalt larak kesilir (170). Genel durumu iyi, beyinde tek metastaz olup primeri kontrol alt nda olan semptomatik hastalarda önce cerrahi / radyocerrahi, daha sonra RT dü ünülür (171). Akci erdeki tümör operabl (evre I ve II), ba ka organ metastaz yok ve beyinde tek metastaz varsa, önce beyine cerrahi / radyocerrahi, daha sonra primer tümöre yönelik cerrahi planlan r. Akci erdeki tümör operabl (evre I ve II) , ba ka organ metastaz yok ve izole sürrenal metastaz varsa, hem sürrenale hem de primer tümöre cerrahi tedavi uygulanabilir. Bu nedenle tek tarafl sürrenal bezde metastaz üphesi varsa biyopsi gereklidir (171). Tablo 10 da KHDAK da evrelere göre tedavi yakla m algoritmas özetlenmi tir.(172). 47 Tablo 10.KHDAK da evrelere göre tedavi yakla m algoritmas (172). Evre1* 1A Cerrahi Gözlem 1B Cerrahi Gözlem 2A Cerrahi Adjuvan KT 2B Cerrahi Adjuvan KT Evre 2* * Medikal inop ya da cerahi kabul etmeyen evre I- II olgular Evre 3A T3 N1 M0 Cerrahi RT Adjuvan KT T1 3 N2 M0: Perop ya da post op N2 (klinik N0 1) Preop N2 = PS: 0 1 PS> 1 Cerrahi Adjuvan KT Adjuvan RT E zamanl KT+RT Ard k KT+RT T4 N0 1 M0 & PS: 0 1 PS > 1 E zamanl KT+RT Ard k KT+RT (KT tolere edemeyecek olgularda sadece RT) =Perieoperatif bulky olmayan N2: standart uygulama d nda, klinik çal ma kapsam nda ya da merkez politikas na göre a a daki yakla m da seçilebilmektedir. Neoadjuvan KT+RT (ya da KT) yap lmad ysa) RT evre gerilemesi cerrahi adjuvan KT + (preop & T4 N0 1 M0: Tecrübeli merkezde olgu cerrahi yönünden de erlendirilmedir. Önerilen iki tedavi yakla m 1: E zamanl KT+RT cerrahi KT 2: KT cerrahi KT RT Evre3B T4 N2 M0 PS:0 1 T1 4 N3 M0 PS> 1 E zamanl KT+RT Ard k KT+RT(KT tolere edemeyecek olgularda sadece RT) Evre 4 T N M 1a (semptomatik plevral s v ) plöredez PS 0/1 T N M (asemptomatik plevral s v )+ PS 0/1 KT K saltmalar: KT: Kemoterapi, RT: Radyoterapi, PS: Performans skoru (ECOG), Bulky N2: Çok istasyon ve/veya kapsul d invaze N2 KT 48 3. MATERYAL VE METOD Bu çal ma, Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar ve Onkoloji Anabilim Dal polikliniklerine, May s 2006 ile Mart 2011 y llar aras nda ba vuran, kesin tan alm ve evrelemesinde PET /BT kullanan 101 küçük hücre d kanserli olgunun dosyalar akci er retrospektif olarak incelenerek olu turuldu. Bu retrospektif çal mam z Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Etik Kurulundan onay al narak yap ld . Çal maya olgular n al nma kriterleri; küçük hücreli d alm olma, tedavi öncesi FDG-PET/BT kullan lm akci er kanseri tan s olmas idi. Çal maya al nan olgular n dosyalar ndan ba ta FDG-PET/BT kitlenin SUVmax de eri olmak üzere di er prognozu etkileyen klinik, histopatojik, laboratuar ve tedavi paremetreleri ara t r ld . Hastalar n cinsiyet, ya , kilo, boy, ilk semptomu ve semptom süresi, sigara öyküsü, e lik eden hastal k, performans durumu, komorbit hastal k varl , solunum fonksiyon testi bilgileri, tan tarihi, tan sal i lemler, histolojik tipi, evresi, tömör çap , metastaz yeri, kitlenin SUV de eri, kan Hb, serum LDH, lökösit de eri, tedavi bilgileri, albümin de eri, KT rejimi, RT yap ld ysa palyatif mi yoksa küratif mi yap ld ve ölüm tarihi SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) program na kay t edildi. Sa kal m süresi, tan ald tarihten telefonla yak nlar ndan ö renilen ölüm tarihi veya klini imize en son geli tarihi aras nda geçen süre olarak tan mland . Her hastada performans durumu Karnofksy performans skalas yla de erlendirildi. Karnofksy performans skalas tan mlanmas (173); 100% - Normal, yak nmas yok, semptom yok. 90% - Normal aktivitesini sürdürebilir, hastal n birkaç semptomu veya bulgusu olabilir. 80% - Baz zorluklarla beraber normal aktivitesini sürdürür, hastal n minör bulgu ve belirtisi var. 70% - Kendine bakabilir, normal aktivite ve i ini yapamaz. 60% - Gereksinimlerini kar layabilir, nadir yard m gerekir biraz yard ma ihtiyaç duyar. 50% - S kça yard m ve t bbi bak m gerekir. 49 40% - Özel bak m ve yard m gerekir. 30% - Hastane bak m gerektirecek derecede sakat fakat ölüm riski yoktur. 20% - Çok hasta, hastanede aktif destek tedavisi gereksinimi vard r. 10% - Ölmek üzere. 0% - Ölüm Tüm hastalar n tan an ndaki evrelemesi; Tümör/Nod/Metastaz (TNM) 7.edisyona göre, klinik, bronkoskopi, PET/BT, mevcut di er görüntüleme yöntemleri ve yap lm sa cerrahisi göz önünde bulundurularak yap ld . Hastalar tan an nda yap lan TNM evresine göre: evre 1A´da 5 (%5), evre 1B´de 7 (%6,9), evre 2A´da 1 (%1), evre 2B´de 5 (%5), evre 3A´da 18 (%17,8), evre 3B´ de 22 (%21,8), 4 ´de 43 (%42,6) hasta bulunmaktayd . statistiksel kar la t rmada örneklem say s n n küçük olmas nedeniyle evre1A, 1B, 2A ve 2B bir grupta topland (Tablo 11). Tablo 11. Hastalar n evrelere göre da l m EVRE n % Evre 2B ve Alt Evre 3A Evre 3B Evre 4 Total 18 18 22 43 101 17,8 17,8 21,8 42,6 100,0 51 olguya (% 50,5) bronkoskopi ile 35 olguya (%34,7 ) transtorasik igne biyopsi ile 6 olguya torakotomi (%5,9) ile 8 olguya (%7,9) LAP biyopsi ile ve bir olguya plevral biyopsi ile tan konulmu tu. 75 hastaya bronkoskopi uygulanm , 57 sinde endobonsiyal lezyon izlenmi ti. Hastalar n dosyalar ndan balgam, bron lavaj ve bronkoalveolar lavaj da sitoloj bulgular ndan tan ya gidilen hasta saptanmad . 50 Tablo 12. Tan sal i lemler Tan sal i lemler FOB Transtorasik Torakotomi LAP biyopsisi Plevral biyopsi Total n 51 35 6 8 1 101 % 50,5 34,7 5,9 7,9 1,0 100,0 44 (%43,6) hastan n solunum fonksiyon testi (SFT) verisi mevcuttu. SFT de k sa etkili bronkodilatör sonras FEV1/FVC oran 70 in alt nda olanlar hava yolu obstrüksiyonu; FVC' nin, beklenen de erinin %70 'in alt nda olmas na restriktif, FEV1/FVC oran 70 in alt nda olup FVC nin beklenin de erin %70 in alt nda olmas da miks solunum kayb olarak kabul edildi. Çal maya dâhil edilen hastalar n histolojik subgrublar de erlendirildi inde epidermoid karsinom 44 (%43,6), adenokarsinom 30 (%29,7), alt tipi belirlenmeyen KHDAK 22 (%21,8), büyük hücreli karsinom 4 (%4) ve pleomorfik karsinom 1 (%1) eklinde s raland . statistiksel kar la t rmada örneklem say s n n azl nedeniyle pleomorfik karsinom tan l bir vaka alt tipi belirlenemeyen KHDAK gurubuna dâhil edildi (Tablo 13). Tablo 13. statistiksel olarak kar la t rma yap l rken göz önünde bulundurulan histolojik gruplar Histolojik gruplar Adenokarsinom Epidermoid ca Büyük hücreli ca Alttipi belirlenemeyen KHDAK Total n 30 44 4 23 101 % 29,7 43,6 4,0 22,8 100,0 51 Tümör çap , BT kesitinde en büyük tümör boyutu dikkate al narak mm cinsinden belirlendi. Atelektazi ve plevral efüzyon varl BT kesitleri de erlendirilerek kaydedildi. Kar akci ere metastaz ve uzak metastaz varl ; PET ve BT kesitleri birlikte de erlendirilerek metastaz bilgisi kaydedildi. 3.1.PET/BT Görüntüleme Hastalar n PET/BT görüntülemeleri Diyarbak r E itim Ara t rma Hastanesinin Nükleer T p Departman n da mevcut Simens Biograph 6 LSO marka taray c ile elde edildi. 12 saatlik açl k sonras , 12 14 mCi F 18 Flouro Deoksi Glukoz un intravenöz enjeksiyonundan 1 saat sonra, kafa taban ndan uyluk üst kesimine kadar tüm vücut görüntüleri al nd . Bu görüntüler transaksiyal, koronal ve sagital planlarda ki kesitler farkl kontrast pencerelerinde incelendi. Görünüm olarak anormal oldu u dü ünülen tüm FDG birikimlerinde SUV hesapland 3.2. statistiksel Analiz Çal mada elde edilen bulgular de erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 13,0 program kullan ld . Çal ma verileri de erlendirilirken tan mlay c istatistiksel metodlar n (Ortalama, Standart sapma, frekans) yan s ra ya am sürelerinin kar la t r lmas nda Kaplan-Meier ki kare, student´s test ve Cox regresyon analizi kullan ld . Sonuçlar %95 lik güven aral nda, anlaml l k p<0.05 düzeyinde de erlendirildi. Litaratürde, prognoz göz al nd nda kitlenin SUVmax de erinin belli bir cut off de eri yok idi. Bizde bu nedenle çal mam zda kitlenin SUVmax n medyan n cutoff noktas olarak ald k. Bu ayr m noktas nda prognozu etkiyen tek de i kenli demografik ve klinik parametreleri iki gruba ayr larak kar la t rd k. Sa kal m e rileri Kaplan-Meier yöntemiyle çizildi. Ya am sürelerini etkileyebilecek bütün de i ken için tek de i kenli cox regresyon analizi uyguland Anlaml l k saptanan de i kenlere, ba ms z prognostik önemini ortaya ç karmak amac yla çok de i kenli analiz , backward stepwise logistic regression yöntemiyle saptand . 52 4. BULGULAR Çal maya dâhil edilen hastalar n 88 i erkek (%87,1), 13 i kad nd (%12,9). Ya ortalamas 58,9 ± 11, ya aral 28 80 idi. Vakalar n ortalama takip süresi 12.68 ± 11 ay idi. Tüm seride ortalama sa kal m süresi 10,62 ± 8,55 (1- 49 ay ) idi. Ölen 81 ve ayakta takibi devam edilen 20 hasta saptand . 85 hastaya ait sigara içimi bilgisi mevcuttu. Bunlardan 67 hasta (%78,8) 20 paket/y l dan daha fazla sigara içim öyküsü mevcut idi. 11 hastan n sigara içim öyküsü yok idi.Ortalama sigara maruziyeti 41,6 ± 27 paket y l idi. Hastalar n en s k 4 ba vuru nedeni olan semptomlar s ras yla, gö üs ve s rt a r s 24 kisi (%24,7), hemoptizi 20 ki i (%20.6 ), dispne 19 ki i (% 19.6) ve öksürük 18 ki i (%18.6) idi. Hastalar n semptom süreleri 10 gün ile 360 gün aras nda, medyan 60gün idi. Ortalama semptom süreleri 88,40 ±84,02 gün idi. Semptomlar aras nda en k sa medyan semptom süresi hemoptizi (35 gün) idi (Tablo14). Tablo14.Hastalar n ba vuru semptomlar . Semptomlar n % Gö üs a r s 24 24,7 Hemoptizi 20 20,6 Dispne 19 19,6 Öksürük-balgam 18 18,6 Kemik ve eklem a r s 6 6,2 Kilo kayb 3 3,1 Görme bozuklu u 2 2,1 Ses k s kl 3 3,1 Boyunda i kinlik 2 2,1 Semptom yok 4 4,0 101 100 53 Olgular n 36´s nda ( %35,6) akci er kanseri ile birlikte ek hastal k öyküsü mevcut idi. 10 hastada hipertansiyon, 8 hastada KOAH, 7 hastada diabet mellitus, 4 hastada konjestif kalp yetmezli i, 3 hastada iskemik kalp hastal hastada kronik karaci er hastal , 2 hastada guatr, 1 ve 1 hastada Parkinson e lik etti i görüldü. Performanslar , Karnofsky perfomans skalas na göre %60 alt nda olan 19 (%18,8) ,%60 üstünde olan 82 (%81,2) olgu mevcut idi. 44 (%43,6) hastan n solunum fonksiyon testi (SFT) verisi mevcuttu. Hastalar n ortalama FEVI de eri 2.16 ± 0.85 idi. 44 olgudan, 13 olguda (%29,5) obstrüktif, 8 olguda (%18,2) restriktif ve 7 olguda (%15,9) miks tip de solunum fonksiyon kayb vard . 16 olguda da (%36,4) solunum fonksiyon kayb yok idi. Kesin tan sonras nda, 80 hasta kemoterapi ile, 63 hasta radyoterapi ile ve 21 hasta da primer tümör cerrahisi ile tedavi edilmi . Cerahi tedavi olan 12 hasta (%11,9) önceden adjuvan, 6 hasta (%5,9) sonradan neoadjuvan kemoterapi, radyoterapi ya da her ikisi birden alm . Tak p s ras nda plevral s v geli en 3 hastaya plöredez uygulanm . RT alan 63 hastadan primer olarak 30 hastaya, palyatif olarak da 33 hastaya uygulanm . 14 hasta tedavi almam . Hastalara uygulanan tedavi tablo15 de gösterilmi . Tablo 15. Hastalara uygulanan tedaviler. Hastalara uygulanan tedavi Hasta % say s Cerrahi 3 3,0 Cerrahi+Adjuvan KT ve/veya 12 11,9 Neodjuvan KT+Cerahi 6 5,9 Primer KT ve/veya RT 38 37,6 Palyatif KT ve /veya RT 28 27,7 Tedavi almayan 14 13,9 Total 101 100,0 RT 54 80 (%79,2) birinci basamak KT verilen hastadan ikinci basamak KT 'e geçilen 26 hasta (%25,7) mevcutmu . Birinci basamakta hastalar n hepsine sisplatin içeren kombine tedavi protokolleri uygulanm . 6 hasta birinci basamak KT tedavisini d merkezde alm . Birinci basamakta en çok uygulanan kombinasyon tedavisi 26 hasta (%64) ile Cisplatin / Docetaxel idi. Birinci basamakta KT alan hastalardan 64 ünde tedavi yan t de erlendirilmi . Dünya Sa l k Örgütü nün belirlemi oldu u kriterler do rultusunda kriterler do rultusunda (2); 5 hasta (%7.8) komplet, 14 hastada (%21,9) parsiyel yan t al n rken, 7 hasta (%10,9) stabil ve 38 (59,4) hasta progresyon izlenmi (Tablo 16). Tablo 16. 1.basamak KT tedavisine yan t 1.basamak KT tedavisine yan t n % Komplet 5 7,8 Parsiyel 14 21,9 7 10,9 Progresyon 38 59,4 Total 64 100,0 Stabil Hastalara ait genel özellikler Tablo 17 de gösterilmi tir 55 Tablo 17. Hastalar n özellikleri. De i ken Ya Kategoriler < 60 60 Cinsiyet Erkek Kad n KPS <60 60 19 82 18,8 81,2 Sigara öyküsü çmeyen çen <20paket/y l 20paket/y l 11 74 7 67 12,9 87,1 8,3 78,8 BK (kg/m2) N=59 < 22 22 20 39 33,9 66,1 Sft kayb N=44) Var Yok 28 16 63,6 36,4 LDH N=94 < 300 > 300 63 31 67 33 Lökosit(mm³) N=94 <12000 12000 67 27 71.3 28.7 Albümin (mg/dl) N=97 >3.5 3.5 71 26 73,2 26,8 N=85 Hasta say s 45 56 88 13 % 44,6 55.4 87,1 12,9 Hemoglobin (gr/dl) N=94 > 12 12 42 52 44,7 55,3 Komorbit hastal k Var Yok 36 65 35,6 64,4 Tutulan taraf Sa Sol 48 53 47,5 52,5 Atelektazi Var Yok 11 90 10,1 89,9 Plevral s v Yok Var 76 25 75,2 24,8 Metastaz Yok zole Multpl 39 37 25 38,6 36,6 24,8 RT Evet Hay r 63 38 62,4 37,6 KT Evet Hay r 80 21 79,2 20,8 Cerrahi Evet Hay r 21 80 20,8 79,2 56 101 hasta popülâsyonda, kitlenin SUVmax de erinin ortalamas 13.85 ±6,5, medyan de eri; 12,0 (2,7 35) idi. Hastalar n demografik, klinik, laboratuar ve radyolojik parametrelerini SUV max' n medyan de eri (12,0) ile iki gruba ayr larak kar la t rd k (Tablo 18).Bu paremetler; ya , cinsiyet, KPS, BK , sigara içimi, komorbit varl varl , histolojik subgrup, evre, LDH, lökosit, hemoglobin, metastaz , plevral s v varl , atelektazi varl , tutulan taraf, RT olup olmamas , KT olup olmamas , cerrahi nin olup olmamas ve hastan n son tak p durumu idi. Bu paremetlerde; iki grup aras nda kar la t r ld nda istatistiksel olarak anlaml bir fark yok idi. 57 Tablo 18. Hastalar n demografik, klinik, laboratuar ve radyolojik parametrelerini SUV max' n medyan de eri (12,0) ile iki gruba ayr rak kar la t rmas . Suv max <12 De i ken No Suv max 12,01 % No p % Ya Mean SD 58,6 9,3 61,1 12,4 0,245 Cinsiyet Erkek Kad n 42 8 84 16 46 5 90.2 9.8 0.353 < 60 60 12 38 24 76 7 44 13.7 86.3 0.186 >22 22 15 12 55.6 44.4 24 8 75 25 0.116 Evet Hay r 33 6 82.5 17,5 42 5 89.5 10.5 0.537 Var Yok 18 32 36 64 18 33 35.7 64.7 0.941 Yass Adenokarsinom Büyük hücreli Alt tipi bilinmeyen 21 15 3 11 42 30 6 22 23 15 1 12 45.1 29.4 2 23.5 < 300 >300 31 16 66 34 32 15 68.1 31.9 0,826 >12.000 12.000 14 31 31.1 68.9 13 36 26.5 73.5 0.624 >12 12 27 19 58.7 41.3 25 23 52.1 47.9 0.519 PS(KPS) BK Sigara öyküsü Komorbit öyküsü Hücre tipi 0.771 LDH Lökosit(mm³) Hemoglobin (gr/dl) 58 Tablo 18 devam . De i ken Suv max <12 Suv max 12,01 P No % No % 2B ve alt 3A 3B 4 9 7 12 22 18 14 24 44 9 11 10 21 17.6 21.6 19.6 41.2 Yok zole multpl 20 22 6 40 44 16 19 15 17 37.3 29.4 3.3 Var Yok 11 39 22 78 14 37 27.5 72.5 0.526 Var Yok 5 45 10 90 6 45 11.8 88.2 0.776 Sa Sol 23 27 46 54 25 26 48 52 0.841 Evet Hay r 39 11 78 22 41 10 80.4 19.6 0.767 Evet Hay r 32 18 64 36 Evet Hay r 10 40 20 80 Evre 0.781 Metastaz 0.101 Plevral s v Atelektazi Tutulan taraf KT RT 31 20 60.8 39.2 0.739 80.4 19.6 0.961 CERAH 11 40 Hasta Ya yor 10 20 10 21.6 Ex 40 80 41 78.4 0.846 59 Histoloj k subgruplar ile SUV max kar la t r ld max de eri aç s ndan fark olmad nda, gruplar aras nda SUV görüldü (p=0.879) ( ekil 4 ) . P=0.879 ekil 4. Histolojik gruplar aras nda SUVmax de erleri aç s ndan istatistiksel olarak anlaml fark yoktu (p=0,879). Hastalar n ortalama tümör çap 57.8mm±25.7 idi. Tümör çap ile SUVmax aras nda korelasyon inceledi inde, tümör boyutun art ile SUVmax aras nda korelasyon var, ancak istatistiksel olarak anlaml de ildi (p=0.072) ( ekil 5). 60 40 30 20 SUV max 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Tümör Boyutu (cm) ekil 5. Tümör boyutu ile SUVmax aras ndaki ili ki Evrelerine göre potansiyel opere edilebilir (evre I-IIIA) ve edilemeyen hastalar n (IIIB-IV) SUVmax de erleri kar la t r ld olarak anlaml fark olmad nda aralar nda istatistiksel saptand (Tablo 19). Tablo 19. Potansiyel opere edilebilir olan ve olmayan hastalar n SUVmax de erlerinin kar la t rmas Hasta say s Evre 3a ve alt 3b veüstü SUV max 36 14,1111±7,13522 65 13,7169±6,27638 P 0.774 Cinsiyet, hücre tipi, KT al p almamas , RT al p almamas , cerrahi olup olmamas ve evre paremetlerinin, iki grupdaki sa kal m sürelerini kar la t rd k (tablo 20). SUV max <12 olan 50 hastan n medyan sa kal m 10,5 ay (1,5- 43,5), SUV max 12 olan 51 hastan n medyan sa kal m 8 ay (1 49) idi. Aralar nda istatistiksel olarak anlaml bir fark yok idi (p=0.807) ( Tablo 20, ekil 6) . Tablo 20.Kitlenin SUVmax de erinin Medyan ile ayr lan iki grubdaki hasta özeliklerinin sa kal mlar n n kar la t r lmas . 61 36 8,5 1- 49 88 71 9 1 49 Kad n 8 5 20.25 2.5- 27 5 4 7 2 15 13 9 9 2 27 2B ve alt 9 3 23.50 4- 43,5 9 4 33 6.5- 49 18 7 25.25 4- 49 3A 7 5 22 4- 27 11 9 14 2 -38 18 21 20.5 2- 38 3B 12 11 10 1.5 17,5 10 10 9 2 16 22 21 10 1.5- 17,5 4 22 21 5 1.5- 20 21 17 7 1 15 43 38 6 1- 20 Adenoca 15 10 7 1.5 35 15 12 4.5 2 21 30 22 7 1.5- 35 Yass 21 16 12 2 43,5 23 18 8 2 49 44 34 11 2 49 Büyük 3 3 16 4- 27 1 1 7.5 7.5 4 4 11.75 4 27 Alt tipi 11 11 12 3 22 12 9 10 1 46,5 23 20 12 1 46,5 Evet 39 33 11 37,5 41 34 8 2 49 80 67 9 1 49 Hay r 11 7 6 1.5 43,5 10 6 11.5 1 40,5 21 13 11 1- 43,5 Evet 32 28 11.5 1.5 35 31 27 10 2- 49 63 55 11 1.5 49 Hay r 18 12 8.5 1,5- 20 13 6.5 1 40,5 38 25 6.5 1 40,5 No.Ex Median Survival(ay) 46 N0 .Ex 2- 43,5 Median Survival(ay) 9.5 N0 .Ex 35 No 42 Median Survival(ay) Erkek No 95 % Cl Toplam No Suv max 12,01 95 % Cl Suv max <12 95 % Cl De i ken Cinsiyet Evre Hücre tipi bilinmeyen KT 2 RT 43,5 Cerahi Evet 10 4 23.5 4 43,5 11 8 15 1 39 21 12 22 2- 43,5 Hay r 40 36 8 1,5 35 40 32 7.25 1 49 80 68 7.75 1 49 Çal mam z n ikinci aya nda, tek de i kenli analiz ile prognostik faktörlerin sa kal ma etkisi incelendi. Bu faktörler; ya , cinsiyet, sigara öyküsü, komorbit varl , BK , T, N, evre (TNM), metastaz varl , SUV max, hücre tipi, LDH, hemoglobin, WBC, solunum fonksiyon kayb , KPS göre performans durumu, 62 atelektazi varl , albümin, plevral s v varl , KT al p almamas , RT al p almamas ve cerrahi olup olmamas idi. Bu faktörden T, N, evre, metastaz varl , yüksek LDH düzeyi, yüksek WBC düzeyi, cerrahi olmamas , dü ük albümin düzeyi ve perfomans düzeyinin (KPS) %60 alt nda olmas sa kal ma olumsuz olarak etkiledi i görüldü (Tablo 21, ekil 7, 8 ). Tablo 21. prognostik faktörlerin sa kal ma etkisi De i ken Ayr m noktas Olgu say s Ortalama Medyan %95 ( Ay) süresi GA p Ay Ya Cinsiyet Sigara Komordit hastal k BK T N Evre Metastaz SUV < 60 45 12.44 8.5 1- 43,5 60 56 12.88 9 1.5 49 Erkek 88 12.59 9 2- 27 Kad n 13 13.26 8 1- 49 çen 74 12.86 9 1.5- 43,5 çmeyen 11 12.81 6.5 1- 49 Var 36 12.70 7.75 1,5- 4,5 Yok 65 12.60 11 1- 49 < 22 20 11.92 10.5 1.5- 38 22 39 16.05 13 2.5- 46,5 1 6 32.00 27 19.5- 49 2 38 14.05 11.5 1.5- 43,5 3 11 12.40 9.5 1.5- 46,5 4 46 9.08 7 1- 33 0 37 17.62 14 2- 46,5 1 4 15.62 5.5 2.5- 49 2 40 10.78 8 1.5- 38 3 20 6.72 6 1- 18,5 2B ve alt 18 26.33 25.25 4- 49 3A 18 17.27 20.5 2- 38 3B 22 9.27 10 1.5- 17,5 4 43 6.5 6 1- 20 Yok 39 17.47 14 1.5- 49 zole 37 11.56 8 1.5- 46,5 Multpl 25 6.84 5 1 18 <12 50 12.84 10.5 1.5- 43,5 12 51 12.51 8 1- 49 AD AD AD AD AD <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 0.807 63 Hücre tipi Adenoca 30 9.63 7 1.5- 35 AD Yass 44 13.88 10 2- 49 Büyük hücreli 4 13.62 11.75 2- 27 Alt tipi 23 14.17 12 1- 46,5 <300 63 14.67 11 1.5- 49 300 31 10.25 7 2- 43,5 <12 42 12.26 8.5 2- 38 12 52 14.52 10 1.5- 49 <12000 67 14.67 11.5 1.5- 49 12000 27 10.25 6 2- 33 Solunum Var 28 15.91 11.5 4- 43,5 fonksiyon kayb Yok 16 11.28 11.5 2- 22 KPS <60 19 3.50 3 2- 8 60 82 14.80 12 1- 49 Var 11 11.86 9 2- 38 Yok 90 12.77 9 1- 49 >3.5 71 10.51 7 2- 49 3.5 26 19.77 17.25 1.5 46,5 <0.0001 Var 76 11.56 9 1.5- 38 AD Yok 25 13.04 9 1 - 49 Evet 80 12.40 9 1.5- 49 Hay r 21 13.73 11 1- 43,5 Evet 63 13.22 11 1.5- 49 Hay r 38 11.77 6.5 1- 43,5 Evet 21 20.61 22 2- 43,5 Hay r 80 10.59 7.75 1- 49 bilinmeyen LDH(IU/L) HB(gr/dl) WBC(mm³) Atelektazi Albümin (mg/dl) Plevral s v Kt RT Cerrahi 0.007 0.086 0.001 AD <0.0001 AD AD AD 0.001 64 ekil 6. SUVmax göre hastalar n sa kal m e rileri(p=0.807). ekil 7. Serum albümin düzeyine göre sa kal m e rileri (p<0,0001) 65 ekil 8. Evrelere göre sa kal m e rileri (p<0,0001). Prognoza etkili olabilece ini dü ündü ümüz olas prognostik faktörleri çok de i kenli analizle de erlendirildi inde, evre 3B ve üstü ve cerrahi uygulanmam olmas sa kal m olumsuz olarak etkileyen prognostik faktörler olarak saptand (Tablo 22 ). Erken evre ve tedavide cerrahi uygulanmas sa kal m için ba ms z bir faktördür. Tablo 22. Çok de i kenli analizde ba ms z prognostik faktörler De i ken P 95% GA Risk oran Alt Üst CERRAH Hay r Evet ,031 1 4,318 1,147 6,260 1 6,542 2,039 20,983 EVRE 3B ve üstü 3A ve alt ,002 66 5. TARTI MA Akci er kanseri tüm dünyada her iki cinste kanserden ölümlerde birinci s rada yer almaktad r. Her y l 1,35 milyon yeni olguya ve 1,18 milyon ki inin ölümüne neden olmaktad r (24). Tan konuldu unda hastal k ço unlukla ileri evrelerdedir. Güncel ve multidisipliner tedavi metodlar na ra men 5 y ll k ortalama sa kal m yakla k %14 tür (174). Evre IA da % 61 iken, dramatik bir dü ü le evre IB de % 38, evre IIA da % 34, evre IIB de % 24, evre IIIA da % 13, evre IIIB de % 5 ve evre IV de % 1 e geriler. Cerrahi rezeksiyon erken evre ve lokal ileri hastal kta en uygun tedavi seçimidir. Ne yaz k ki cerrahi uygulanan hastalar n yakla k yar s nda, ilk 5 y lda rölaps geli ir ya da kaybedilirler. Cerrahi uyguland ktan sonra patolojik evreleme yap lan hastalarda bile 5 y ll k sa kal m süreleri oldukça dü üktür; evre IA da % 67, IB de % 57, evre IIA da %55, evre IIB de % 39, evre IIIA da % 23 tür (175). Rölapslar n ço unlu u, küratif cerrahi rezeksiyon uygulanmas ndan sonraki ilk 2 y l içinde uzak metastaz geli mesine ba l olarak ortaya ç kmaktad r (176). Akci er kanserinde en s k gözlenen 4 tipi skuamöz, adeno, küçük ve büyük hücreli tiplerdir. Türkiye' de bu dört tip ve bunlar n kombinasyonlar tüm akci er kanserlerinin %86,5 i olu turur. Skuamöz, adeno ve büyük hücreli aras nda prognostik ve tedavi fark gözlenmemesi nedeniyle günümüze kadar bu olgular küçük hücreli d akci er karsinomu ( KHDAK) ba l l alt nda de erlendirilmi tir. Olgular n %82,2 KHDAK olarak tan al rken, %17,8 küçük hücreli akci er karsinomu (KHAK) olarak tiplendirilmektedir (31). Akci er kanserinin tan s nda ve evrelemesinde yayg n olarak kullan lmakta olan PET in, tümörün prognozu ile ilgili bilgi verebilecek non invaziv bir yöntem oldu u ileri sürülmektedir. FDG PET pulmoner lezyonlar n benign, malign ayr m n yapmak için s kça ba vurulan bir yöntemdir (177). PET in Malign kaynakl soliter pulmoner nodüllerin tan s nda duyarl l % 90 lar n üzerinde bildirilmektedir. Özellikle tüberkülozun endemik oldu u ülkelerde, inflamatuar akci er hastal klar n n s k görüldü ü bölgelerde, özgüllü ü % 60 lara kadar dü ebilmektedir (178). Bronkoalveolar karsinom ve karsinoid tümörlerde ise metabolik aktivitenin daha az olmas na ba l olarak FDG tutulumu negatif sonuç verebilmektedir (179). 67 Bir çal mada tümör büyüme h z ile FDG tutulumu aras nda korelasyon oldu unu saptam t r (16). Ba ka bir çal mada ise immunohistokimyasal olarak transmembran glukoz ta y c lar n n (Glut1 ve Glut3) a r üretiminin kötü prognozla ili kili oldu unu belirtmi lerdir (180). Ahuja ve arkada lar , 1998 y l nda yay nlanan çal malar nda, evre I-IV aras 155 KHDAK hastas n n verilerini de erlendirmi ler, primer tümörü yüksek FDG tutulumu gösteren hastalar n sa kal mlar n n daha k sa oldu u ileri sürümü ler (21). Sonras nda Vansteenkiste ve arkada lar 125 potansiyel opere edilebilir KHDAK hastas nda, SUV de erinin 7 nin alt nda olanlar n, 2 y ll k beklenen sa kal mlar n n 7 nin üzerinde olanlara göre anlaml derecede daha uzun oldu unu göstermi lerdir (14). Higashi K. ve arkada lar n n yapt klar çal mada da SUV 5 in üstünde olan hastalarda prognozun 5 in alt nda olanlara göre daha kötü oldu u bulunmu tur (12). Dhijal K. Ve arkada lar n n yapt klar 77 vakal bir çal mada da SUV de eri 20 ve üzeri olan hastalarda prognozun kötü oldu u saptanm t r (18). Benzer olarak Lee ve arkada lar da 76 s n rl ve yayg n evre KHAK hastalar n çal malar na alm lar ve her iki evrede de yüksek SUVmax de erlerinin k sa sa kal m süresi ile ili kili oldu unu belirtmi lerdir (89). nternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC ) taraf ndan 2008 y l nda yay nlanan bir meta-analizde bu çal malar n bir k sm toparlanarak 1474 hastan n verileri de erlendirilmi tir. Buna göre, tek de i kenli analizler SUVmax n güçlü bir prognostik faktör oldu unu göstermi tir. Ancak çok de i kenli analizlerin uygulanabilece i çal malarla bunun desteklenmesi gerekti i belirtilmi tir (182). 2008 y l nda Hoang ve arkada lar ise retrospektif olarak yapt klar çal malar nda evre III-IV aras , 214 KHDAK hastas n alm lard r. Çal madaki hastalar n primer tümör SUVmax de eri ortalamas 11,1 olup bu de erin alt nda ve Üstünde olan hastalar n sa kal m aç s ndan anlaml farkl l k göstermedi i saptanm t r (181). Vesselle ve arkada lar n n prospektif olarak yapt klar ba ka bir çal mada ise SUVmax ve PVC-SUVmax n prognozun belirlenmesinde TNM evresinin verdi i bilgiye ek bir katk sa lamad belirtilmi tir (17). 68 Bir meta-analizde; güncellenmi haline yeni çal malar eklenerek 1000 kadar yeni hastan n verileri ile SUV ve prognoz ili kisi tekrar de erlendirilmi tir. Bu metaanalizde de öncekine benzer olarak SUV de erinin mevcut verilerle hastan n prognozunu etkileyebilecek bir belirteç oldu u saptanm t r. Ancak çal malar aras ndaki evre, histoloji, SUV un de erlendirilmesi ile ilgili yöntem farkl l klar ve al nan hastalar n, sa kal mlar ile ilgili güncel verilerin olmad belirtilerek, SUV un ba ms z prognostik bir faktör olarak tan mlanmas için ileri çal malar n gerekli oldu u bildirilmi tir (183). Bu çal malar n nda biz de çal mam z n birinci aya kanserinde prognostik faktör olarak SUVmax olarak; akci er de erlendirmeye yönelik olarak tasarlad k. Bu çerçevede radyolojik, histolojik ve klinik verilerin SUVmax ile ili kisini incelendik. Hoang ve arkada lar yapt çal maya benzer olarak; hastalar n radyolojik, histolojik ve klinik verilerini, SUVmax n medyan de eri ile iki grup olu turduk. Bu iki grubu, ya , cinsiyet, KPS, BK , sigara içimi, komorbit varl histolojik subgrup, evre, LDH, lökosit, hemoglobin, metastaz varl varl , atelektazi varl , , plevral s v , tutulan taraf, RT olup olmamas , KT olup olmamas , cerrahinin olup olmamas ve hastan n son tak p durumu aç s ndan kar la t r ld k. Bu paremetlerde; iki grup aras nda kar la t r ld nda istatistiksel olarak anlaml bir fark yok idi. Hastalar n n medyan sa kal m süreleri; SUV max <12 olan grupta 10,5 ay, SUV max 12 olan grup ta da 8ay idi. Sa kal m ac s ndan aralar nda, istatistiksel olarak anlaml bir fark yok idi (p=0.807). Tümör boyutununda, KHDAK ta prognostik bir faktör oldu u kabul edilmektedir (184). Bir k s m çal malarda, tümör boyutunun artt kça SUV de erinin de artt gösterilmi tir (185 188). Li ve arkada lar de i ik histolojik tipteki 107 KHDAK hastas n retrospektif yap lan çal mas nda, evre I-IV aras nda olan hastalar n tümör boyutlar ile SUVmax aras nda pozitif korelasyon saptanm t r (187) Brown ve arkada lar n n 23 hastay kapsayan tüm histolojik tipler bir arada de erlendirildi inde SUVmax de eri, tümör boyutunun art s ile pozitif korelasyon göstermektedir. Fakat histolojik alt gruplara göre bak ld nda adenokarsinomda tümör boyutu ile SUV de eri aras nda korelasyon var iken, epidermoid karsinom ve büyük hücreli karsinomda anlaml korelasyon bulunmamaktad r (185). 69 Tümör boyutunun küçük olmas durumunda parsiyel volüm etkisine ba l olarak SUV de erinin as l de erden farkl ölçülebilece inden dolay belli bir boyutun alt nda olan tümörlerde SUV de erinde düzeltme yap lmas gerekti i ileri sürülmektedir (117). Dooms ve arkada lar n n prospektif olarak inceledikleri evre III KHDAK hastalar n n tümör boyutu da SUV de eri ile sa kal m ili kisini, parsiyel volüm etkisine göre düzeltilmi PVC SUVmax ile yap lm . Tümör boyutu ile düzeltilmi PVC SUVmax aras nda pozitif korelasyon oldu u saptanm (186). Vesselle ve arkada lar n n yapt klar çal mada, evre I-IV aras ndaki 39 KHDAK olgular n, tümör boyutu ile SUVmax aras nda pozitif korelasyon bulunurken, PVC SUVmax ile tümör boyutu aras nda anlaml ili ki bulunamam t r (189). Aksi yönde, yani tümör boyutu ile SUV de eri aras nda korelasyon olmad n gösteren çal mada mevcut (190). Çal mam zda, tümör çap ile SUV max aras nda korelasyon irdelendi inde, tümör boyutun art ile SUV max aras nda korelasyon oldu unu, ancak istatistiksel olarak anlaml olmad boyutunun art sa lad n saptad k (p=0.072). Kitledeki FDG tutulumu, kitle birlikte tümör yap s nda inflamasyon, nekroz ve kavitasyonun katk dü ünülebilir. Çal malarda FDG tutulumu ile TNM evresi aras ndaki ili ki yayg n olarak çal lm t r. Eschmann ve arkada lar evre IIIA ve IIIB deki 159 hastay ortalama SUV de erleri ve sa kal m aç s ndan kars la t rd klar çal mada, evre IIIA da SUV de eri evre IIIB den, anlaml olarak daha dü ük saptanm . Sa kal mda, SUV de eri 12 ve üzerinde olanlarda 12 nin alt nda olanlara göre anlaml derecede daha k sa bulunmu tur (190). Li ve arkada lar evre I-IV aras nda ve hepsi klinik olarak T1 kategorisinde olan de i ik histolojik alt tiplerdeki 107 KHDAK hastas n çal malar na alm lard r. Sonuç olarak evre ilerledikçe SUVmax de eri art istatistiksel olarak anlaml bulunmu tur (187). Cerfolio ve arkada lar da 315 KHDAK l hastay kapsayan çal malar nda evre I-IV aras ndaki hastalarda farkl derecelerde SUVmax de eri oldu unu bulmu lar ve bu farkl l n istatistiksel aç dan anlaml oldu unu saptam lard r (20). Jeong ve arkada lar , 73 hastayla yapt klar çal malar nda, olgular evrelere göre kategorize ederken evre I-IIIA aras n bir grup (53 hasta), evre IIIB-IV ise 70 kinci grup (20 hasta) olarak alm lard r. Evreler aras nda SUVmax kar la t r l rken daha homojen bir grup olu turmak için epidermoid karsinomlar ile epidermoid d karsinomlar ayr ayr kar la t r lm ve her iki histolojik kategoride de evreler aras nda SUVmax de eri aç s ndan anlaml fark bulunamam t r (13). Han ve arkada lar da epidermoid ve adenokarsinomlu hastalardaki çal malar nda, evre I-II (24 hasta) ile evre III (9 hasta) aras nda anlaml SUVmax fark saptamam lard r (191). Yine Dooms ve arkada lar da epidermoid karsinom, adenokarsinom ve büyük hücre karsinomlu 45 hastal k çal malar nda hem SUVmax hem de PVC SUVmax kar la t rm ve evre I ile II aras nda her iki FDG tutulumu de erinde de anlaml fark saptamam lard r (186). Zhang ve arkada lar evre I-III aras nda cerrahi uygulanan 82 KHDAK hastas n n retrospektif çal mas nda, TNM evresi ile SUVmax aras nda korelasyon bulunamam t r (192). Chong ve arkada lar da karsinoid, büyük hücreli nöroendokrin karsinom ve KHAK histolojilerinden olu an 37 hastayla yapt klar çal malar nda tümör evresi ile SUVmax aras nda korelasyon saptayamam lard r (193).Hoang ve arkadaslar retrospektif olarak yapt klar çal mas nda, evre IIIA+IIIB plevral efüzyonsuz 118 hasta ile evre IIIB+IV de 96, toplam 214 hasta kar la t rmas nda, SUVmax n prognostik bir gösterge olarak kullan lamayaca n ileri sürmü lerdir (181). Çal mam zda evrelerine göre potansiyel opere edilebilir (evre I-IIIA) ile edilemeyen hastalar n(IIIB-IV) SUVmax de erleri kar la t r ld istatistiksel olarak anlaml fark olmad nda aralar nda saptand k (p=0.774).Biz çal mam zda, tümör evresi ile SUVmax korelasyonu saptamad k. Baz çal malar, SUVmax ile KHDAK nin histolojik alt tipleri ile ili kisini de erlendirilmi tir. bronkoalveolar d Bu çal malarda özelikle, Bronkoalveolar adenokarsinomlarla kar la t r ld karsinom, nda, SUV de erini anlaml olarak daha dü ük oldu unu belirten çal malar bulunmaktad r (13, 194). Adenokarsinomun SUV de erini di er alt tiplere göre anlaml derecede dü ük bulan çal malar da bulunmaktad r (13, 185, 190, 191, 194, 195, 196, 197). Benign-malign ayr m ile ilgili PET çal malar nda, Bronkoalveolar karsinom ve karsinoid tümörlerin PET de negatif sonuçlar verebilece i belirtilmi tir. Benign ve malign lezyonlar n bir arada çal ld bir çal mada arast rmac lar, adenokarsinom ile benign lezyonlar aras nda anlaml SUV farkl l olmad n 71 belirtmi ler (198). de Geus-Oei ve arkada lar n n KHDAK hastalar ile yapt klar çal mada, FDG tutulumu için mean SUV de eri kullan lm t r. Toplam 19 adenokarsinom, epidermoid karsinom ve büyük hücreli karsinom olgusunun SUV de erleri kar la t r lm . Buna göre epidermoid karsinomda SUV de eri adenokarsinom ve büyük hücreli karsinoma göre anlaml derecede yüksek iken, adenokarsinom ile büyük hücreli karsinom aras nda ise anlaml farkl l k saptanmam t r (197). Bununla beraber akci er kanserinin alt tipleri aras nda, adenokarsinom dâhil olmak üzere SUV de eri aç s ndan fark olmad n gösteren çal malar da bulunmaktad r. Dooms ve arkada lar , epidermoid, büyük hücreli ve adenokarsinom alt tiplerini içeren evre I-II hastan n bulundu u çal malar nda, histolojik tipler aras nda SUVmax de erleri aç s ndan anlaml farkl l k bulamam lard r (186). Benzer olarak Cerfolio ve arkada lar evre I-IV hastalar kapsayan çal malar nda epidermoid karsinom ve adenokarsinomun SUVmax de erleri aras nda istatistiksel olarak anlaml fark saptayamam lard r (20). Yine Dhital ve arkada lar n n yapt adenokarsinom, epidermoid karsinom, büyük hücreli karsinom ve az say da KHAK ile karsinoid tümörün de de erlendirildi i çal mada histolojik alt tip ile SUV de eri aras nda anlaml ili ki saptanamam t r (18). Bizde çal mam zda; adenokarsinom, epidermoid karsinom, büyük hücreli ve alt tipi belirlenemeyen akci er kanseri histolojik tipilerini kar la t rd k. Histoloj k subgruplar n SUVmax kar la t r ld olmad nda, gruplar aras nda SUVmax de erin fark görüldü (p=0.879) .En dü ük ortalama SUVmax de eri 11.22 ile Büyük hücreli karsinoma ait idi. Ancak bu de er istatiksel olarak anlaml de ildi. Biz çal mam zda; SUVmax n prognoza ek katk sa lamad gibi, SUVmax ile TNM evresi, histolojik alt tip, tümör boyutunu aras nda anlaml ili ki saptanamad k. Çal mam z n ikinci aya da; KHDAK hastalarda di er prognostik faktörleri belirlemeye çal makt . Akci er kanserinde prognoza etki eden en önemli 3 temel faktör hastal n tipi, evresi ve performans durumudur (199). nternational Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) nin yeni evreleme sistemin datas na göre KHDAK li medyan sa kal m süreleri; evre 1A da 60 ay, 1B de 43 ay, 2A da 34 ay, 2B de 18 ay, 3A da 14 ay, 3B de 10 ay ve evre 4 de 6 ay olup evrenin 72 en önemli prognostik faktör oldu u ve sa kal m direkt olarak etkiledi i aç k olarak görülmektedir (147). Çal mam zda evrelere göre medyan sa kal m sürelerimiz; evre 2B ve üstü olanlarda 25.25 ay, evre 3A da 20,5 ay, 3B de 10 ay ve evre 4 de 6 ay idi. Bu de erler istatistiksel olarak çok anlaml idi(p<0,0001). T, N ve M teker teker ortalama ya am süresi ili kisi bak ld nda, T, N ve M faktörü istatistiksel olarak anlaml olup; T1 de ortalama sa kal m 32 ay, T2 de 14 ay, T3 de 12 ay ve T4 de 9 ay olarak saptanm t r. N ve M literatürde sa kal m önemli prognostik faktör olarak bildirilmektedir. Bizim çal mam zda da N1 de ortalama sa kal m 15 ay, N2 de 10 ay, N3 de 6 ay olarak bulunmu tur. Bizim çal mam zda da beklendi i gibi evre artt kça ortalama sa kal m k salmakta olup, sa kal m sürelerimiz literatürle benzerlik göstermektedir. Literatürde genç eri kinlerde ortaya ç kan akci er kanserinde sa kal m, 45 ya ve üstü akci er kanserli olgularla k yasland bu durum hastal nda daha kötü oldu u bulunmu olup n daha ileri evrede tespit edilmesine ba lanmaktad r (200). Bununla beraber sürvinin her iki ya grubunda ayn ya da ya l hastada sürvinin daha iyi olu unu gösteren çal malarda mevcuttur (201, 202).Wigren ve arkada lar n n yapt klar çal mada 65 ya ndan genç olgular n iki y ll k ya am ans n n 65 ya ndan daha ya l olgulara göre daha fazla oldu unu görmü lerdir. leri ya grubunda tedavi komplikasyonlar , di er hastal klar nedeniyle çok az say da olgu uzun süreli ya ar (7). Prognostik fatör olarak; ya n ba ms z olarak önemi daha küçük görülmektedir. Ya la artan ek hastal k daha beliryeci olmaktad r. Bizim çal mam zda ya önemli prognostik faktör olarak ç kmam t r (p:0.991) Literatürde prognostik faktörlerin ara t r ld birçok rastgele yöntemli klinik çal man n farkl klinik gruplarda ve farkl analiz yöntemleriyle gerçekle tirildi i görülmektedir. (204, 205, 206). Tüm çal malarda ve çal mam zda ba lang ç performans durumu önemli bir prognostik faktör olarak bulunmu tur. Cinsiyet olarak literatürde kad n cinsiyetin erkek cinsiyete göre prognozunun daha iyi oldu una dair birçok çal ma mevcuttur. Albain KS ve arkada lar n n yapt klar 2531 vakal k analizde erkek cinsiyetin ortalama sürvisinin kad n cinsiyete göre k sa oldu u saptanm (203). Ferguson MK ve arkada lar n n yapt klar 478 erkek, 294 kad n hastay içeren retrospektif çal mada sürvinin tüm hücre tiplerinde 73 kad n hastalarda erkek hastalara göre istatistiksel olarak daha uzun oldu u saptanm (p<0,0001). Bu çal mada cinsiyetin akci er kanserinde ba ms z prognostik faktör oldu u vurgulanm (207). Alexiou C ve arkada lar n n 2001y l nda yapt klar 833 vakal k prospektif çal maya opere olmu KHDAK olgular al nm . Erkek cinsiyette epidermoid karsinomun daha s k oldu u, kad n cinsiyette de adenokarsinomun daha s k oldu u bulunmu . Yine operasyon s ras nda mortalitenin erkek cinsiyette daha fazla oldu u saptanm . Bunun nedeninin operasyon öncesi de erlendirmede iskemik kalp hastal n n erkek cinsiyette daha s k oldu u ayr ca akci er fonksiyon testlerinin kad n cinsiyete göre daha dü ük oldu u saptanm . Yine bu çal mada da 5 y ll k sürvinin kad n cinsiyette %47,5±4,2 erkek cinsiyette 36,5±2,7 oldu u görülmü (208). Cerfolio JR ve arkada lar n n 2006 y l nda yapt klar 1085 vakal k prospektif çal mada da kad n cinsiyetin sürvisinin daha uzun oldu u gösterilmi (209). Bizim çal mam za gelince kad n vakalarda ortalama sürvi 13, erkek vakalarda ise ortalama sürvi 12 ay olarak saptand (p=0.991). Her iki cinsiyette sa kal m sürelerinin benzer olmas n n nedeni vaka say n n azl ndan kaynaklanabilir. Literatürdeki çal malarda vaka say lar çok fazlayd . Baz k yasland çal malarda adenokarsinomun prognozu epidermoid karsinom ile nda prognozunun daha kötü oldu u saptanm buna kar l k adenokarsinomun bir subtipi olan bronkoalveolar karsinomun sürvisinin di er subgruplara göre daha iyi oldu unu söyleyen çal malar da vard r. Charloux A. ve arkada lar n n yapt klar 361 vakal k retrospektif çal mada operabl akci er kanserli hastalar n histolojik subtipleri aras nda sürvi aç s ndan farkl l k saptanmam t r. Fakat inoperabl hastalarda adenokarsinomun ba ms z kötü prognostik faktör, bronkoalveolar karsinomun ise iyi prognostik faktör oldu u bulunmu tur (210). Bunun nedeninin epidermoid karsinoma k yasla adenokarsinomun daha s k evre 3b ve 4 oldu u ve bu nedenden de adenokarsinomun daha erken metastaz yapt dü ünülmektedir. Bunun d nda sürvi ile subgruplar aras nda korelasyon olmad n gösteren çal malar da mevcuttur (211). Yani sonuç olarak histolojik altgruplar n n prognostik faktör olarak önemi tart mal d r. Bizim çal mam zda ise; histoloj k altgrublara göre medyan sa kal m süreleri kar la t r ld nda: adenokarsinom 7ay, skuamöz karsinom 10ay, büyük hücreli karsinom 11.75 ay idi. Çal mam zda 74 histolojik altgruplar n n sa kal m üzerine katk s istatiksel olarak saptanmad (p=0.746) . Anemi kanser hastalar nda s k bir bulgudur. Özellikle ya l kanser hastalar nda anemi daha s k görülmektedir. Anemi akci er kanserinde %26-%85 oranda görülmektedir (212). Takigawa N ve arkada lar n n yapm oldu u 185 vakal k inoperabl KHDAK li olgularda kan Hb düzeyinin>11gr/dl olmas iyi prognostik faktör oldu u gösterilmi (4). Akci er kanserli hastalarda aneminin neden ba ms z kötü prognostik faktör oldu u henüz net de ildir. Bir tak m hipotezler öne sürülmektedir. Örne in tümör hücrelerinin salg lad klar bir tak m sitokinlerin ( örne in IL 1, INF-gama, TNF) hemolize neden olabildi i ve bu sitokinlerin direkt eritroipoezi bask lad etkisini azaltt ayr ca eritropoetinin (EPO) eritroid öncü hücrelere olan dü ünülmektedir. Özetle yap lan pek çok çal mada ba vuru an nda saptanan aneminin ba ms z kötü prognostik faktör oldu u vurgulanmaktad r. Literatürde bulunan çal malarda anemi tan m için farkl de erler kullan lm . Biz çal mam zda kan Hb düzeyi 12 in üstü olan vakalarda sa kal m ortalama süresi10 ay; kan Hb düzeyi 12 in alt olan vakalarda ise 8,5 ay olarak bulduk. Fakat aralar ndaki sa kal m süreleri istatistiksel olarak anlaml saptanmad (P=0.086 ). statistiksel anlams zl k vaka say s ile ili kili olabilir. Yüksek LDH düzeyi ile ba ta lenfoma, küçük hücreli akci er karsinomu ve germ hücreli tümörler olmak üzere çe itli kanserlerde kötü prognostik faktör oldu u iyi bilinmektedir. KHDAK li hastalarda da yüksek serum LDH düzeyinin kötü prognostik faktör oldu unu gösteren çal malar mevcuttur (3, 203, 207, 213). Bizim çal mam zda LDH(IU/L) 300 üzerinde olan vakalarda sa kal m ortalamas 10 ay, 300 alt nda olanlarda ise 14 ay saptand . Bu istatistiksel olarak anlaml idi (P: 0,007). Yüksek beyaz küre say s n n, kemik ili indeki tümör hücre yükünü veya olas subklinik enfeksiyonu art rarak ya da tümör hücrelerinden salg lanan tan mlanmam sitokin, kemokinlerin dola ma verilmesi ile sa kal m üzerine olumsuz etki yapt dü ünülmektedir (213, 214). IASLC datas üzerinden yap lan prognostik faktör analizinde albümin düzeyi, lökosit ve hemoglobin düzeyi prognostik de er arz etmi tir (215). 75 Çal mam zda; beyaz küre say s 12000 üstünde olan hastalar n medyan sa kal m süresi 6 ay, 12000 alt nda olanlar n da 11,5 ay idi (p=0.001). Albümin 3.5gr alt nda olan hastalar n medyan sa kal m süresi 7 ay, üstünde olanlar n da 17.25 ay idi (p < 0,0001). Çal mam zda görüldü ü gibi yüksek beyaz küre say s n n, albümin dü üklü ünün ya am süresine olumsuz etkisi görülmü tür. Olas prognostik faktörleri çok de i kenli analizle de erlendirildi inde, erken evre ve cerrahi uygulanmas sa kal m için ba ms z bir faktör olarak saptad k. 76 6. SONUÇ Retrospektif tasarlanm çal mam zda, hastanemize ba vuran KHDAK lerde prognostik faktörleri ve SUVmax n prognozun tayininde önemini belirlemeye çal t k. Verilerimiz büyük bir k sm literatürle uyumlu idi. Son y llarda primer tümörün SUVmax de erinin, ba ms z prognostik bir faktör oldu u yönünde çeli kili çal malar n yay mlanmas ndan dolay bu konuda daha detayl çal malara ihtiyaç oldu u görünmektedir. Biz çal mam zda, primer tümördeki SUVmax de erinin sa kal m üzerine prognostik etkisi ile birlikte, SUVmax ile tümörün TNM evresi, histolojik alt tip, tümör çap aras nda ve di er prognostik paremetlerle anlaml ili ki saptamad k. Bu konuyla ilgili prospektif randomize ve büyük bir hasta grubuyla yap lacak çal malar bu sonuçlara katk sa layabilir. Akci er kanserinde prognozu etkileyen en önemli faktör tan kondu u andaki evresidir. Bunun d nda KHDAK olgular nda sürviyi etkileyen literatürde150 nin üstünde prognostik faktör tan mlanm t r (147). Prognostik faktörlerin bilinmesi en iyi tedavi seçene inin belirlenmesinde ve hastalar n daha iyi prognostik alt gruplara ay rmas na yard mc olur (7). Çal mam zda tek de i kenli anal z ile prognostik faktörlerin sa kal ma etkisi incelendi imizde; ileri evre, metastaz varl , yüksek LDH düzeyi, yüksek WBC düzeyi, cerrahi olmamas , dü ük albümin düzeyi ve performans düzeyinin (KPS) %60 alt nda olmas sa kal m anlaml olarak olumsuz etkiledi i görüldü. Çok de i kenli analizde ise erken evre ve cerrahi uygulanmas sa kal m için ba ms z bir faktör idi. Sonuç olarak: KHDAK da sa kal m n en iyi tahmin arac tümörün evresidir. Kitlenin SUVmax n de erinin sa kal m üzerine ili kisini saptamad k. Tümörün evresi ile birlikte, performans durumu, serum LDH, WBC ve albümin de erlerin bilinmesi daha iyi prognostik de erlendirme sa layacak ve tedavi stratejisinin belirlenmesini kolayla t racakt r. 77 KAYNAKLAR 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. 2006. Mar-Apr; 56(2): 106 130. 2. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111: 1710- 1717, 1997. 3. Paesmans M, Sculier JP, Libert P, et al: Prognostic factors for survival in advanced nonsmall- cell lung cancer: Univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation algorithms in 1,052 patients. The European Lung Cancer Working Party. J Clin Oncol. 1995.13:1221 1230. 4. Takigawa N, Segawa Y, Okahara M, et al: Prognostic factors for patients with advanced non-small cell lung cancer: univariate and multivariate analyses including recursive partitioning and amalgamation Lung Cancer. 1996 Aug;15(1): 67 77. 5. Volm M, Koomagi R: Relevance of proliferative and pro-apoptotic factors in nonsmall-cell lung cancer for patient survival. Br J Cancer. 2000 May;82(10):1747 54 6. Usuda K, Saito Y, Sagawa M, et al: Tumor doubling time and prognostic assessment of patients with primary lung cancer. Cancer. 1994 Oct 15;74(8):2239 44 7. Wigren T. Confirmation of a prognostic index for patients with inoperable nonsmall cell lung cancer. Radiother Oncol. 1997 Jul; 44(1):9 15 8. Patz EF Jr, Connolly J, Herndon J: Prognostic value of thoracic FDG PET imaging after treatment for non-small cell lung cancer.. AJR Am J Roentgenol. 2000 Mar;174(3):769 74 9. Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al: Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology. 1999 Sep; 212(3):803 9 11. Downey RJ, Akhurst T, Gonen M, et al: Preoperative F 18 fluorodeoxyglucosepositron emission tomography maximal standardized uptake value predicts survival after lung cancer resection. J Clin Oncol. 2004 Aug 15; 22(16):3255 60 11. Hellwig D, Groschel A, Graeter TP, et al: Diagnostic performance and prognostic impact of FDG-PET in suspected recurrence of surgically treated non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006 Jan; 33(1):13 21. Epub 2005 Sep 9 12. Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, et al: 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl Med. 2002 Jan; 43(1):39 45. 78 13. Jeong HJ, Min JJ, Park JM, et al: Determination of the prognostic value of [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by using positron emission tomography in patients with non-small cell lung cancer. Nucl Med Commun 23: 865 870, 2002. 14. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, Dupont PJ, et al: Prognostic importance of the standardized uptake value on (18)F-fluoro 2-deoxy-glucose positron emission tomography scan in non-small-cell lung cancer: An analysis of 125 cases. Leuven Lung Cancer Group. J Clin Oncol. 1999 Oct; 17(10):3201 6. 15. Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz EF Jr, et al: Detection of primary and recurrent lung cancer by means of F 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET). J Thorac Cardiovasc Surg. 1995 Jul;110(1):130 9; discussion 139 40 16. Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz EF Jr, et al: Lung tumor growth correlates with glucose metabolism measured by fluoride 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Ann Thorac Surg. 1995 Nov; 60(5):1348 52 17. Vesselle H, Freeman JD, Wiens L, Stern J, Nguyen HQ, Hawes SE, Bastian P, Vallie' res ASE, Wood DE. Fluorodeoxyglucose uptake of primary non-small cell lung cancer at positron emission tomography: New contrary data on prognostic role. Clin Cancer Res 2007; 13(11):3255 3263. 18. Dhital K, Saunders CA, Seed PT, et al; [(18)F]Fluorodeoxyglucose positron emission tomography and its prognostic value in lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2000 Oct; 18(4):425 8. 19. Sasaki R, Komaki R, Macapinlac H, et al:[18F]fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography predicts outcome of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2005 Feb 20; 23(6):1136 43 20. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, et al: The maximum standardized uptake values on positron emission tomography of a non-small cell lung cancer predict stage, recurrence, and survival. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Jul; 130(1):151 9. 21. Ahuja V, Coleman RE, Herndon J, et al: The prognostic significance of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging for patients with nonsmall cell lung carcinoma. Cancer. 1998 Sep 1; 83(5):918 24. 79 22. Schrevens L, Lorent N, Dooms C, Vansteenkiste J. The role of PET-scan in diagnosis, staging and management of non-small cell lung cancer. Oncologist. 2004; 9: 633 43. 23. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001 Oct 15;94(2):153 6 24. Parkin DM, Bray F, Felay J, Pisani P. Global cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74 108. 25. Grene FL, Page DL, Fleming ID, AJCC cancer staging manual. 6 th edition. New York: Springer; 2002. 26. Cancer Facts and Figures 2003,in American Cancer Society, Surveillance Research. Atlanta, American Cancer Society 2003. 27. Quint LE, Tummala S, Brisson LJ, Francis IR, Krupnick AS, Kazerooni EA, et al. Distribution of distant metastases from newly diag-nosed non- small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 1996;62(l): 246 50. 28. Mathias P, Michael G. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. 2003: p.305. 29. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. CA Cancer J Clin. 2009 Jul Aug;59(4):225 49. 30. Çelik . Akci er kanserinde epidemiyoloji. In: Engin K, Özyard mc N; eds. Akci er kanserleri. Tan ve tedavide temel ilkeler ve uygulamalar. stanbul: Avrupa T p Kitapç l k Ltd. ti, 2001: 50 56. 31. T.C. Sa l k Bakanl : Türkiye genelinde kanser olgular n n da l m (1999) Eri im: www. Sa l k. gov. tr. 32. Kanser bildirimlerinin de erlendirilmesi 1993 1994. T.C. Sa l k Bakanl Kanser Sava Daire ba kanl . Yay n no: 582, Ankara 1999. 33. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun MJ. CA Cancer J Clin. 2007 Jan-Feb;57(1): 43 66 34. Ries L, Kosary C, Hankey B. Seer Cancer Statics Review 1973 1996. National Cancer Institu. 2000. 35 Spiro SG, Porter JC, Lung cancer-Where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Nov 1; 166(9):1166 96 80 36. Turkish Thoracic Society, Lung and Pleural Malignancies Study Group. Pattern of lung cancer in Turkey 1994 1998. Respiration. 2002;69: 207 10. 37. Doll R, Peto R. Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time relationships among regular smokers and lifelong non-smokers. J Epidemiol Community Health 1978; 32: 303 313. 38. Wu-Williams A, Samet JM. Lung cancer and cigarette smoking. In: Samet JM, ed. Epidemiology of lung cancer New York, NY: Marcel Dekker 1994; 71 108. 39. Boffetta P. Involuntary smoking and lung cancer.Scand J Work Environ Health. 2002;28 Suppl 2: 30- 40 40. Taylor R, Cumming R, Woodward A, et al. Passive smoking and lung cancer: a cumulative metaanalysis. Aust Z J Public Health 2001; 25: 203 211. 41. Hecht SS. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1194 1210. 42. Hecht SS. Cigarette smoking and lung cancer: chemical mechanisms and approaches to prevention. Lancet Oncol 2002; 3: 461 469. 43. Jeffery PK. Cigarette smoke induce damage of airway mucosa. In: Lenfant C, Cheritn J, Dusser D,eds. Enviromental impact on the airways from injury to repair. Biology of lung cancer New York, Marcel Inc 1996; (93,13):299 353. 44. Schuller HM. Effects of tobacco smoke constituents on Kane MA Bunn PA, eds. Biology of lung cancer New York, Marcel Dekker Inc 1998; 441 464.lung cells. In. 45. Breuer RH, Pasic A, Smit EF, Van Vliet E, Noordegraaf AV, Risse EJ, Postmus PE, Sutedja TG. The Natural Course of Preneoplastic Lesions in Bronchial Epithelium. Clinical Cancer Research 2005; 11: 537 543. 46. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM. Epidemiyology of lung cancer; ACCP Evidencebased clinical practice guidilines (2nd edition). Chest 2007; 132: 29 55. 47. Alberg A J, Samet J M. Epidemiology of Lung Cancer. Chest 2003; 123: 21 -49. 48. Wright ME, Mayne ST, Stolzenberg-Solomon RZ, Pietinen P, Taylor PR, V rtoma J, Albones D. Development of comprehensive dietary antioxidants index and application to lung cancer risk in cohort of male smokers. Am J Epidemiol 2004; 160: 68 76. 49. Alberg A. The influence of cigarette smoking on circulating concentrations of antioxidant micronutrients.. Toxicology. 2002 Nov 15;180(2): 121 37 81 50. Doll R, Peto R. The causes of cancer: quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today. J Natl Cancer Inst 1981; 66: 1191 1308. 51. Smith AH, Lopipero PA, Barroga VR. Meta-analysis of studies of lung cancer among silicotics. Epidemiology. 1995 Nov; 6(6):617 24. 52. Doll R. Mortality from lung cancer in asbestos workers. Br J Ind Med. 1955 Apr;12(2):81 6 53. Selikoff IJ, Hammond EC, Seidman H. Mortality experience of insulation workers in the United States and Canada, 1943 1976. Ann NY Acad Sci 1979; 330: 91 116. 54. Health risks of radon and other internally deposited alpha-emitters: BEIR IV. Washington, DC: National Academy Press, National Research Council, Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation, 1988. 55. Lubin JH, Boice JD Jr, Edling C, Hornung RW, Howe GR, Kunz E, Kusiak RA, Morrison HI, Radford EP, Samet JM. Lung cancer in radon-exposed miners and estimation of risk from indoor exposure. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 817 827. 56-Matakidou A, Eisen T, Houlston RS. Systematic review of the relationship between family history and lung cancer risk. Br J Cancer 2005; 93: 825 833. 57. Yang P, Schwartz AG, McAllister AE, Swanson GM, Aston CE. Lung cancer risk in families of nonsmoking probands: heterogeneity by age at diagnosis. Genet Epidemiol 1999; 17: 253 273. 58. Hussain SP, Harris CC. Molecular epidemiology of human cancer: contribution of mutation spectra studies of tumor suppressor genes. Cancer Res 1998; 58: 4023 4037. 59. Robles AI, Linke SP, Harris CC. The p53 network in lung carcinogenesis. Oncogene 2002; 21: 6898 6907. 60. Maitra A, Kumar V. The lung. n: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Mitchell RN. Eds. Robbins pathologic basis of disease: 8th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1994: 529 530. 61. Tockman MS. Other host factors and lung cancer susceptibility. In: Samet JM, ed. Epidemiology of lung cancer. New York, NY: Marcel Dekker, 1994; 397 412. 62-Ng TP. Silica and lung cancer: a continuing controversy. Ann Acad Med Singapore 1994; 23: 752 755. 82 63. Pairon JC, Brochard P, Jaurand MC, Bignon J.. Silica and lung cancer: a controversial issue. Eur Respir J 1991; 4: 730 744. 36 39. 64. Köktürk N, K r soglu CE, Öztürk C. Akciger kanseri moleküler biyolojisi. Solunum 2003; 5: 127- 138. 65. Jacobson DR. Ras mutations in lung cancer. In: Brambilla C,Brambilla E, eds. Lung tumors fundamental biology and clinical management. New York, Marcel Dekker Inc. 1999: 139 156. 66. Fong KW, Sekido Y, Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118:1136- 1152. 67. Hastürk S. Akci er kanserinin moleküler biyolojisi. Hastürk S, Yüksel M. Ed. Akci er Kanseri. istanbul: Özlem Grafik Matbaac l k; 2000:1 27. 68. Fong KM, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implication. Clinics In Chest Medicine 2002; 23: 83- 101. 69. Minna JD. The molecular biology of lung cancer pathogenesis. Chest 1993; 103: 445 456. 70. Zheng Z, Chen T, Li X, Haura E, Sharma A, Bepler G. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med 2007; 356:800 808. 71. Misra RR, Ratnasinghe D, Tangrea JA, Virtamo J, Andersen MR, Barrett M, Taylor PR, Albanes D.Polymorphisms in the DNA repair genes XPD, XRCC1, XRCC3, and APE/ref 1, and the risk of lung cancer among male smokers in Finland. Cancer Lett 2003; 191(2):171 178. 72. Matullo G, Palli D, Peluso M, Guarrera S, Carturan S, Celentano E, Krogh V, Munnia A, Tumino R, Polidoro S, Piazza A, Vineis P. XRCC1, XRCC3, XPD gene polymorphisms, smoking and (32)P-DNA adducts in a sample of healthy subjects. Carcinogenesis 2001; 22(9):1437 1445. 73. Ratnasinghe D, Yao SX, Tangrea JA, Qiao Y, Andersen MR, Barrett MJ, Giffen CA, Erozan Y, Tockman MS, Taylor PR. Polymorphisms of the DNA repair gene XRCC1 and lung cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(2):119 123. 83 74. Bedsmoore CJ and Screaton NJ. Classification, staging and prognosis of lung cancer. Eur J Radio. 2003;45:8- 17. 75. World Health Organization. Histological typing of lung and pleural tumors. World Health Organization 2004. 76. Aoki T, Nakata H, Watanabe H, Nakamura K, Kasai T, Hashimoto H, et al. Evolution of peripheral lung adenocarcinomas: CT findings correlated with histology and tumor doubling times. Am J Roentgenol. 2000;174:763 768. 77. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Basic Pathology (çev. ed Çevikba U). Philaselphia W.B.S.C Sounders. 2000; 393 -438. 78. Bonomo L, Storto ML, Ciccotosto C, Polverosi R, Merlino B, Bellelli M, et al. Bronchoalveolar carcinoma of the lung. Eur Radiol. 1998;8: 996 1001. 79. Kazerooni EA, Bhalla M, Shepard JA and McLoud TC. Adenosquamous carcinoma of the lung: radiologic appearance. Am J Roentgenol. 1994;163:301 330. 80. Tuncel E. Klinik radyoloji. Bursa, Nobel ve Güne , 2007:307 308. 81. Beshay M, Roth T, Stein R, Schmid RA. Synchronous bilateral typical pulmonary carcinoid tumors. Eur J Cardiothorac Surg. 2003;23: 251 3. 82. Wee JO, Sepic JD, Mihaljevic T, Cohn LH. Metastatic carcinoid tumor of the heart. Ann Thorac Surg. 2003 Nov;76(5):1721 2 83. Carbone PP, Frost JK, Feinstein AR, Higgins GA, Selawry OS. Lung cancer: perspectives and prospects. Ann Intern Med 1970; 73: 1003 1024. 84. Buccheri G, Ferrigno D. Lung cancer: clinical presentation and specialist referral time. Eur Respir J 2004; 24: 898 904. 85. Koyi H, Hillerdal G, Branden E. Patient's and doctors' delays in the diagnosis of chest tumors. Lung Cancer. 2002 Jan; 35(1):53 7. 86. Spiro SG, Gould MK, Colice GL. American College of Chest Physicians. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132(3):149 160. 87. Kraut M, Wozniak A. Clinical Presentation. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD, Eds. Lung cancer. 2nd Ed. Philadelphia: Lipincott Williams&Wilkins 2000; 29: 521 534. 84 88. Carr DT, Holoye PY, Hong WK. Broncogenic Carcinoma. Murrey JF, Nadel JA, Eds. Textbook ofm Respiratory Medicine. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1994: 1528 1596. 89. Lee HY, Han J, Lee KS, Koo JH, Jeong SY, Kim BT, Cho YS, Shim YM, Kim J, Kim K, Choi YS. Lung adenocarcinoma as a solitary pulmonary nodule: prognostic determinants of CT, PET, and histopathologic findings. Lung Cancer 2009; 66(3): 379 385. 90. Clavo AC, Brown RS, Wahl RL. Fluorodeoxyglucose uptake in human cancer cell lines is increased by hypoxia. J Nucl Med 1995; 36(9):1625 1632. 91. Gerbaudo VH, Julius B. Anatomo-metabolic characteristics of atelectasis in F 18 FDG-PET/CT imaging. Eur J Radiol 2007; 64(3):401 405. 92. Hollings N, Shaw P. Daignostic imaging of lung cancer. Eur Resp J. 2002;19: 722 742. 93. Risse EK, van t Hof MA, Vooijs GP. Relationship between patient characteristics and the sputum cytologic diagnosis of lung cancer. Acta Cytol 1987; 31: 159 165. 94. Nakano N, Yasumitsu T, Kotake Y, Morino H and Ikezoe J. Preoperative histologic diagnosis of chest wall invasion by lung cancer using ultrasonically guided biopsy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994;107: 891 895. 95. Patz EF Jr, Erasmus JJ, McAdams HP, Connolly JE, Marom EM, Goodman PC, et al. Lung cancer staging and management: Comparison of contrast-enhance and nonenhanced helical CT of the thorax. Radiology. 1999;212: 56 60. 96. Quint LE, Francis IR. Radiologic staging of lung cancer. J Thoracic Imaging.1999; 14: 235 46. 97. Mori K, Hirose T, Machida S, Yokoi K, Tominaga K, Moriyama N, et al. Helical computed tomography diagnosis of pleural dissemination in lung cancer: comparison of thick-section and thin-section helical computed tomography. J Thoracic Imaging. 1998;13: 211 8. 98. Munden RF, Swisher SS, Stevens CW, Stewart DJ. Imaging of the patient with non-small cell lung cancer. Radiology. 2005;237: 803 18. 99. Gerard A, Silvestri, Michael K, Gould, Mitchell L, Lynn T, Tanoue, Douglas M, Eric T, Frank D. Noninvasive staging of non-smalll cell lung cancer: ACCP Evidence-based clinical practice guidilines (2nd edition). Chest 2007; 132: 178 201. 85 100. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, Maclean CC, Demas AN, Chan JK, Owens DK. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with nonsmall-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 879 892. 101. Devaraj A, Cook GJ, Hansell DM. PET/CT in non-small cell lung cancer staging-promises and problems. Clin Radiol. 2007;62(2):97 108. 102. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The noninvasiv staging non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest. 2003;123: 147 56. 103. Kramer H, Harry J.M. Groen. Current concepts in the mediastinal lymph node staging of nonsmall cell lung cancer. Ann Surg. 2003;238:180 88. 104. Haberkorn U, Schoenberg SO. Imaging of lung cancer with CT, MRT and PET. Lung Cancer. 2001;34: 13 23. 105. Laurent F, Drouillard J, Dorcie F, Welly JF, Barat JL, Martique JL et al. Bronchogenic carcinoma staging. CT versus MR imaging: assesment with surgery. Eur J. Cardiothorac Surg. 1988; 2: 31 36. 106. Ravenel JG, McAdams HP. Multiplanar and three-dimensional imaging of the thorax. Radio Clin N Am. 2003; 41: 475 489. 107. Glazer HS, Lee JKT, Levitt RG, Heiken JP, Ling D, Totty WG, et al. Radiation fibrosis: differentiation from recurrent tumor by MR imaging. Work in progress. Radiology. 1985;156:721 726. 108. Israel GM, Krinsky GA. MR imaging of the kidneys and adrenal glands. Radio Clin Nam. 2003;41: 145 159. 109. Sönmez K. Akci er kanserlerinde FDG-PET uygulamalar . Tüberküloz ve Toraks Dergisi. 2005;53(1):94 112. 110. Lawrence EO, Livingston MS. The production of high speed light ions without the use of high voltages. Phys Rev. 1932;40: 19 35. 111. Ter-Pogossian MM. Historical prespective of PET. In: Clinical positron emission tomography. Hubner KF, Collmann J, Buonocore E, Kabalka GW, St. Louis, Mosby Year Book. 1992:1 3. 112. Townsend DW, Carney JP, Yap JT, Hall NC. PET/CT today tomorrow. J Nucl Med. 2004; 45: 4 14. 113. Warburg O. The metabolism of tumors. NY; Smith RR. 1931 86 114. Berthelsen AK, Holm S, Loft A, Klausen TL, Andersen F, Hojgaard L. et al. PET/CT with intravenous contrast can be used for PET attenuation correction in cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005;32: 1167 75. 115. Mawlawi O, Erasmus JJ, Munden RF, Pan T, Knight AE, Macapinlac HA, et al. Quantifying the effect of IV contrast media on integrated PET/CT: clinical evaluation. AJR Am J Roentgenol. 2006;186:308 19. 116. Respiratory health effects of passive smoking: lung cancer and other disorders. Washington, DC: US Government Printing Office, US Environmental Protection Agency, 1992. 117. Soret M, Bacharach SL, Buvat I. Partial-Volume Effect in PET Tumor Imaging. J Nucl Med 2007; 48(6):932- 45. 118. Erasmus JJ, McAdams HP, Patz EF Jr, Goodman PC, Coleman RE. Thoracic FDG PET: state of the art. Radiographics, 1998; 18: 5- 20. 119. Gupta NC, Rogers JS, Graeber GM, Gregory JL, Waheed U, Mullet D, et al. Clinical role of F 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in patients with lung cancer and suspected malignant pleural effusion. Chest. 2002;122: 1918 24. 120. Wiering B, Krabbe PF, Jager GJ, Oyen WJ, Ruers TJ. The impact of fluoro- 18deoxyglucose-positron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer. 2005;104: 2658 70. 121. Brink I, Schumacher T, Mix M, Ruhland S, Stoelben E, Digel W, et al. Impact of 18F-FDG-PET on the primary staging of small-cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31: 1614 20. 122. Halpern BS, Schiepers C, Weber WA, Crawford TL, Fueger BJ, Phelps ME, et al. Presurgical staging of non-small cell lung cancer: positron emission tomography, integrated positron emission tomography/CT, and software image fusion. Chest. 2005;128:2289- 97 123. Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, Marnitz S, Beyer T, Kuehl H, et al. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET/CT in preoperative staging.Radiology. 2003 Nov; 229(2): 526 33. Epub 2003 Sep 25 124. Shim SS, Lee KS, Kim BT, Chung MJ, Lee EJ, Han J. et al. Non-small cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for 87 preoperative staging. Radiology. Radiology. 2005 Sep;236(3):1011 9. Epub 2005 Jul 12 125. Wynants J, Stroobants S, Dooms C, Vansteenkiste J. Staging of lung cancer Radiol Clin North Am. 2007;45(4): 609 25. 126. Hara M, Shiraki N, Itoh M, Shibamoto Y, Iida A, Nishio M, et al. A Problem in diagnosing N3 disease using FDG-PET in patients with lung cancer High false positive rate with visual assessment. An Nucl Med. 2004; 18: 483 8. 127. Kumar R, Xiu Y, Yu JQ, Takalkar A, El-Haddad G, Potenta S, et al. 18F-FDG PET in evaluation of adrenal lesions in patients with lung cancer. J Nucl Med. 2004; 45: 2058 62 128. Lardinois D, Weder W, Roudas M, von Schulthess GK, Tutic M, Moch H, et al. Etiology of solitary extrapulmonary positron emission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncol. 2005; 23: 6846 53. 129. Reinhardt MJ, Wiethoelter N, Matthies A, Joe AY, Strunk H, Jaeger U, et al. PET recognition of pulmonary metastases on PET/CT imaging: impact of attenuation corrected and non-attenuationcorrected PET images. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: 134 9. 130. Takamochi K, Yoshida J, Murakami K, Niho S, Ishii G, Nishimura M, et al. Pitfalls in lymph node staging with positron emission tomography in nonsmall cell lung cancer patients. Lung Cancer. 2005; 47: 235 42. 131. Rivera MP, Mehta AC. Initial Diagnosis of Lung Cancer Chest 2007; 132; 131 148. 132. Shulman L. Ost D. Advances in bronchoscopic diagnosis of lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2007; 13: 71 277 133. Farquhar TH, Llacer J, Sayre J, Tai YC, Hoffman EJ. ROC and LROC analyses of the effects of lession contrast, size end signal-to-noise ratio on detectability in PET images. J Nucl Med. 2000;41: 745 54. 134 Patelli M, Agli LL, Poletti V, Trisolini R, Cancellieri A, Lacava N, et al. Role of fiberoscopic transbronchial needle aspiration in the staging of N2 disease due to nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2002;73: 407 11. 88 135. Bogot NR, Shaham D. Semi-invasive and invazive procedures for the diagnosis and staging of lung cancer 2: Bronchoscopic and sugical procedurs. Radio Clin Am. 2000;38: 535 544. 136. Porte H, Roulmilhac L, Eraldi L. The role of mediastinoscopy in the diagnosis of mediastinal lymphadenopathy. Eur J Cardiothorac Surg 1998;13: 196 9. 137. Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace M, Vansteenkiste J, Silvestri GA. Invasive Mediastinal Staging of Lung Cancer ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition). Chest 2007; 132(3): 202 220. 138. Poon RB. Invasive diagnostic prosedures. In: Shilds TW, Locicero III J, Poon RB, Rusch VW (eds). General Thorasic surgery, 6th ed. Philadephia, Lippincot Williams Wilkins, 2005: 299- 313. 139. Reed CE, Silvestri GA. Diagnosis and staging of lung cancer. In: Shilds TW, Locicero III J, Poon RB, Rusch VW (eds). General Thorasic surgery, 6th ed. Philadephia, Lippincot Williams Wilkins 2005: 1534 1547. 140. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of current evidence. Chest 2003; 123: 137 46. 141. Fritscher-Ravens A, Davidson BL, Hauber HP, Bohuslavizki KH, Bobrowski C, Lund C, et al. Endoscopic ultrasound, positron emission tomography, and computerized tomography for lung cancer. Am f Respir Crit Care Med. 2003;168:1293 7. 142. Nakanishi R, Mitsudomi T, Osaki T. Combined thoracoscopy and mediastinoscopy for the evaluation of mediastinal lymph node metastases in left upper lobe lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 35: 347 9. 143. Sawaga M, Sato M, Sakurada A ve ark. A prospective trial of systematic nodal dissection for lung cancer by video-assisted thoracic surgery: can it be perfect? Ann Thorac Surg 2002; 73: 900 904. 144. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, Goldstraw P. IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition 89 of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007; 2(8): 694 705. 145. Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ, et al. The IASLC lung cancerstaging Project: Proposals fort he revision of the N descriptors in the forthcoming (Seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;7: 603 12. 146. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, et al. The IASLC lung cancer staging Project: A proposals fort a new international lymph node map in the forthcoming (Seventh) edition ofthe TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;4: 568 577 147. Goldstraw P. Manual in Thoracic Oncology. International Association for the Study of Lung Cancer Staging Orange Park, FL, USA. 2009. 148. Ginsberg RJ, Port JL. Surgical therapy of stage I and stage II nonsmall cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH et al; eds. Lung cancer principles and practice. Philadelphia: Lippicott Williams&Wilkins; 2000: 682 93. 149. Warren WH, Faber LP. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107: 1087 94. 150. Tonato M. Final report of the adjuvant lung project Italy (ALPI): An Italian/EORTC-LCC randomized trial of adjuvant chemotherapy in completly resected NSCLC. 38th Ann Meeting of ASCO May 18 21, Orlando, Florida, 2002:Abstract 1157. 151. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II nonsmall cell lung cancer in patients not fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax 2001; 56: 628 38 152. Johnson D, Arriagada R, Barthelemy N et al. Postoperative adjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1997; 17(Suppl1): 23s-25s. 153. Depierre A, Milleron M, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (Except T1N0), II, and IIIa Non Small-Cell Lung Cancer. JCO; 2002: 247 253. 154. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy in NSCLC: Systematic review and metaanalysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998; 352: 257 63. 90 155. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ et al. Induction chemoradiation and surgical resection for non-small cell lung carcinoma of the superior sulcus: Initial results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup trial 0160). J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 472 83. 156. Albain KS, Scott CB, Rusch VR. Phase III comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy (CT/RT) and CT/ RT followed by surgical resection for stage IIIA (pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Initial results from intergroup trial 0139 (RTOG 93 09). Proc Am Soc Clin Oncol 2003. 157. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311: 899 909. 158. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: 1453 61. 159. Waller D, Peake MD, Stephens RJ et al. Chemotherapy for patients with nonsmall cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26.173 82. 160. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatinbased adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004 Jan 22; 350(4): 351 60 161. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. Observation in resected non small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589 97. 162. Douillard J.Y, Rosell R, De Lena M. A prospective randomized study of a Adjuvant chemotherapy with navelbine + cisplatin in completely resected non small cell lung cancer. 163. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in Stage IB nonsmall cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2004; 22 (suppl 14): 7019s. 91 164. Smith IE, O Brien ME, Talbot DC et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycine, vinblastin and cisplatin. J Clin Oncol. 2001 Mar 1;19(5):1336 43. 165. Stephens RJ, et al. The Big lung trial Determining the value of cisplatin based chemotherapy for all patients with NSCLC: prelim nary results in the supportive care setting 38th Ann Meeting of ASCO May 18 21, 2002/Orlando, Florida, Abstract 1161. 166. Shepherd FA, Fosella FV, Lynch T et al. Docetaxel (Taxotere) shows survival and quality -of- life benefits in the second-line treatment of non-small cell lung cancer: A review of two phase III trials. Semin Oncol 2001; 28 (suppl 2): 4 9. 167. Shephard FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with nonsmall- cell lung cancer previously treated with platinum based chemotherapy J Clin Oncol 2001; 6: 87 96. 168. Fossella FV, Devore R, Kerr RN et al. Randomised phase III trial of docetaxel versus vinorelbin or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. J Clin Oncol 2001; 6: 97 106. 169. Gandara DR, Crowley C, Livingstone RB et al. Evaluation of cisplatin intensity in metastatic non-small-cell lung cancer: A phase III study of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2001; 6: 80 6. 170. Patchel RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastase of the brain. N Eng J Med 1990; 322: 494 500. 171. Bonnette P, Puyo P, Gabriel C et al. Surgical management of nonsmall cell lung cancer with synchronous brain metastases. Chest 2001; 119: 1469 75. 172. Özlü T, Metinta M, Karada M, Kaya A: stanbul T p Kitabevi. Solunum Sistemi ve Hastal klar , s:1427, 2010. 173. Mor V, Laliberte L, Morris JN, Wiemann M. The Karnofsky performance status scale. An examination of its reliability and validity in a research setting. Cancer 1984;53: 2002 7. 174. Minna, JD; Schiller JH. Neoplasm of the lung. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine (17th ed.). New York: McGraw-Hill. 2008: 551 562. 92 175. Brundage MD, Davies D. Mackillop WJ. Prognostic factors in non-small cell lung cancer: a decade of progress. Chest 2002; 122:1037 1057 176. Zhang D, Zhang R, Cheng G. Jan; The surgical treatment of lung cancer: a retrospective analysis of 2004 cases. Chin Med J (Engl), 1999; 112(1):25 28. 177. Berger KL, Nicholson SA, Dehdashti F, Siegel BA. FDG PET evaluation of mucinous neoplasms: correlation of FDG uptake with histopathologic features. AJR 2000; 174:1005 1008. 178. Kim YK, Lee KS, Kim BT, Choi JY, Kim H, Kwon OJ, Shim YM, Yi CA, Kim HY, Chung MJ. Mediastinal nodal staging of nonsmall cell lung cancer using integrated 18F-FDG PET/CT in a tuberculosis-endemic country: diagnostic efficacy in 674 patients. Cancer 2007; 109:1068 1077. 179. Cook GJ, Wegner EA, Fogelman I. Pitfalls and artifacts in 18F-FDG and PET/CT oncologic imaging. Semin Nucl Med 2004; 34: 122 133. 180. Younes M, Brown RW, Stephenson M, Gondo M, Cagle PT. Overexpression of Glut1 and Glut3 in stage 1 nonsmall cell lung carcinoma is associated with poor survival. Cancer 1997; 80: 1046 1051. 181. Hoang JK, Hoagland LF, Coleman RE, Coan AD, Herndon JE II, Patz EF Jr Prognostic Value of Fluorine 18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging in Patients With Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 1459 1464. 182. Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C, Scherpereel A, Mascaux C, Moreau M, Roelandts M, Alard S, Meert AP, Patz EF Jr, Lafitte JJ, Sculier JP; Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer (NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party for the IASLC Lung Cancer Staging Project. Thorac Oncol. 2008 Jan;3(1):6 12. 183. Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Garcia C, Hossein-Foucher C, Lafitte JJ, Mascaux C,Meert AP, Roelandts M, Scherpereel A, Munoz VT, Sculier JP. Primary tumor standardized uptake value measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer: Update of a Systematic Review and Meta-Analysis by the European Lung Cancer Working 93 Party for the International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol. 2010 May; 5(5): 612 9. 184. Mery CM, Pappas AN, Burt BM, Bueno R, Linden PA, Sugarbaker DJ, Jaklitsch MT. Diameter of non-small cell lung cancer correlates with long-term survival: implications for T stage. Chest 2005; 128(5): 3255 3260. 185. Brown RS, Leung JY, Kison PV, Zasadny KR, Flint A, Wahl RL. Glucose transporters and FDG uptake in untreated primary human non-small cell lung cancer. J Nucl Med 1999; 40(4):556 65. 186. Dooms C, van Baardwijk A, Verbeken E, van Suylen RJ, Stroobants S, De Ruysscher D, Vansteenkiste J. Association between 18F-fluoro 2-deoxy-D-glucose uptake values and tumor vitality: prognostic value of positron emission tomography in early-stage non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4(7):822 828. 187. Li M, Liu N, Hu M, Shi F, Yuan S, Zhang P, Fu Z, Yang G, Yu J. Relationship between primary tumor fluorodeoxyglucose uptake and nodal or distant metastases at presentation in T1 stage nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 2009; 63(3): 383 386 188. Lu G, Wang Z, Zhu H, Chang L, Chen Y, Wu J, Zhao Y. The Advantage of PET and CT Integration in Examination of Lung Tumors. Int J Biomed Imaging. 2007; 2007:17131 189. Vesselle H, Schmidt RA, Pugsley JM, Li M, Kohlmyer SG, Vallires E, Wood DE. Lung cancer proliferation correlates with [F 18]fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography. Clin Cancer Res 2000; 6(10): 3837 3844. 190. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, Reimold M, Hehr T, Budach W, Scheiderbauer J, Machulla HJ, Dittmann H, Vonthein R, Bares R. Is standardised (18)F-FDG uptake value an outcome predictor in patients with stage III non-small cell lung cancer? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33(3): 263 269. 191. Han B, Lin S, Yu LJ, Wang RZ, Wang YY. Correlation of 18F-FDG PET activity with expressions of survivin, Ki67, and CD34 in non-small-cell lung cancer. Nucl Med Commun 2009; 30: 831 837 94 192. Zhang ZJ, Chen JH, Meng L, Du JJ, Zhang L, Liu Y, Dai HH. 18F-FDG uptake as a biologic factor predicting outcome in patients with resected non-small-cell lung cancer. Chin Med J (Engl)2007; 120(2):125 131. 193. Chong S, Lee KS, Kim BT, Choi JY, Yi CA, Chung MJ, Oh DK, Lee JY. Integrated PET/CT of pulmonary neuroendocrine tumors: diagnostic and prognostic implications. Am J Roentgenol 2007; 188(5): 1223 1231. 194. Aquino SL, Halpern EF, Kuester LB, Fischman AJ. FDG-PET and CT features of non-small cell lung cancer based on tumor type. Int J Mol Med 2007; 19(3):495 499. 195. Vesselle H, Salskov A, Turcotte E, Wiens L, Schmidt R, Jordan CD, Vallières E, Wood DE. Relationship between non-small cell lung cancer FDG uptake at PET, tumor histology, and Ki 67 proliferation index. J Thorac Oncol 2008; 3(9): 971 978. 196. Li M, Sun Y, Liu Y, Han A, Zhao S, Ma L, Zheng J, Yu J. Relationship between primary lesion FDG uptake and clinical stage at PET-CT for non-small cell lung cancer patients: An observation. Lung Cancer 2009; 13 197. de Geus-Oei LF, van Krieken JH, Aliredjo RP, Krabbe PF, Frielink C, Verhagen AF, Boerman OC, Oyen WJ. Biological correlates of FDG uptake in nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 2007; 55(1):79 87. 198. Mamede M, Higashi T, Kitaichi M, Ishizu K, Ishimori T, Nakamoto Y, Yanagihara K, Li M, Tanaka F, Wada H, Manabe T, Saga T. [18F]FDG uptake and PCNA, Glut 1, and Hexokinase-II expressions in cancers and inflammatory lesions of the lung. Neoplasia 2005; 7(4):369 379. 199. Kanters SD, Lammers JW, Voest EE: Molecular and biological factors in the prognosis of non-small cell lung cancer. Eur Respir J. 1995 Aug;8(8): 1389 97 200. Tsai CM, Perng RP, Huang WL. Lung cancer in young Chinese. Cancer Detect Prev. 1988;11(3 6): 235 8 201. Nugent WC, Edney MT, HammernessPG, et al. Non-small cell lung cancer at the extremes of age: impact on diagnosis and treatment.Ann Thorac Surg. 1997 Jan; 63(1): 193 7 95 202. Ramalingam S,Pawlish K, Gadgeel S, et al. Lung cancer in young patients: analysis of a surveillance, epidemiology and results database. J Clin Oncol 1998;16: 651 767. 203. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livingston RB. Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol. 1991 Sep;9(9):1618 26 204. Maeda T, Ueoka H, Tabata M et al. Prognostic factors in advanced non-small cell lung cancer: elevated serum levels of neuron specific enolase indicate poor prognosis. Jpn J Clin Oncol 2000;30: 534 41. 205. Jeremic B, Milicic B, Dagovic A et al. Pretreatment clinical prognostic factors in patients with stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2003;129: 114 22. 206. Bonomi P, Gale M, Rowland K et al. Pre-treatment prognostic factors in stage III non-small cell lung cancer patients receiving combine modality treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: 247 52. 207. Ferguson MK, Skosey C, Hoffman PC, et al. Sex-associated differences in presentation and survival in patients with lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Aug;8(8):1402 7 208. Alexiou C, Onyeaka CV, Beggs D, et al. Do women live longer following lung resection for carcinoma? Eur J Cardiothorac Surg 2002 Feb; 21(2): 319 325. 209. Cerfolio RJ, Bryant AS, Scott E, et al. Women with pathologic stage I, II, and III non-small cell lung cancer have better survival than men. Chest. 2006 Dec;130(6): 1796 1802. 210. Charloux A, Hedelin G, Dietemann A, et al. Prognostic value of histology in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 1997 May; 17(1):123 134. 211. Ar nç S, Erdal N, Ece F, Analysis of Prognostic Factors in Stage IIIB-IV NonSmall Cell Lung Cancer Cases who Received Chemotheraphy. Toraks Dergisi 2010; 11: 93- 7. 212. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004 Apr 5;116 Suppl 7A:11S-26S. 213. Songür N, Kuru B, Ok U. leri evre küçük hücreli olmayan akci er kanserlerinde sa kal m etkileyen prognostik faktörler. Toraks Dergisi 2005; 6: 91 7. 96 214. Tsao AS, Liu D, Lee JJ, et al. Smoking affects treatment outcome in patients with advanced nonsmall cell lung cancer. Cancer 2006;106:2428 36 215. Sculier JP, Chansky K, Crowley JJ, et al. The impact of additional prognostic factors on survival and their relationship wit the anatomical extent of disease expressed by the 6th Edition of the TNM Classification of Malignant Tumors and the proposals for the 7th Edition. J Thorac Oncol. 2008 May;3(5):457 66 97
