İdeal Şelasyon ve Maliyet Yarar Analizi

İdeal Şelasyon ve Maliyet Yarar Analizi

5. Uluslararası Talasemi Yazokulu
5th International Thalassemia Summerschool
DEAL ELASYON ve MALYET-YARAR ANALZ
Prof. Dr. Leyla Aaolu
.Ü. stanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı
e-mail: [email protected]
ABSTRACT
Patients with thalassemia major and other anemias receiving chronic transfusions require chelation
therapy to prevent complications from iron overload. Although deferoxamine is an effective iron
chelator, it must be administered as an 8-12 hour infusion 5-7 times per week, resulting in impaired
health-related quality of life and poor compliance leading to substantial morbidity and mortality.
Poor compliance also results in increased costs associated with the management of the
complications of iron overload, iron-related complications being a major determinant of cost.
Deferiprone is a three-times-daily and deferasirox is a once-daily oral iron chelators. Patientsdoctors should be well informed about the properties of an ideal chelator, should perform a
meticulous cost-effectiveness analysis of the three available chelators and choose the most
appropriate for the patient.
GR
Talasemi major, orak hücreli anemi, miyelodisplastik sendrom gibi hastalıklarda yaam için kronik
transfüzyon gereklidir. Kronik transfüzyonun kaçınılmaz sonucu ise vücutta aırı demir birikimidir.
Eer uygun bir ekilde tedavi edilmezse aırı demir birikimi kardiyak hastalık, diyabet, osteoporoz,
karacier hasarı, seksüel gelime gerilii gibi ciddi morbidite ve erken mortaliteye neden olur.
Demir uzaklatıran bir elatörün düzenli ve etkin dozda kullanımı bu tür hastalar için yaamla e
deerdir. Uzun süren aratırmalar sonucunda bugün hasta ve doktorun üç ayrı elatör seçenei
bulunmaktadır.
DEMR ELATÖRLER
1) Deferoksamin (DFO), 1970’li yılların balangıçından çok yakın zamana kadar, kronik
transfüzyona balı aırı demir birikimi olan hastaların tedavisi için, ideal elatör kabul ediliyordu.
Gerçekten de hasta tedaviye uyum gösterirse DFO’nun morbidite ve mortaliteyi anlamlı ekilde
azalttıı pek çok çalımayla kanıtlanmıtır.1 Heksadentat elatör olan DFO, demiri sıkıca balar ve
demir-DFO kompleksi idrar ve gaitayla vücuttan atılır. DFO istenmeyen yan etkiler açısından da
oldukça güvenlidir. Ancak DFO hasta (veya ailesi) tarafından hazırlanıı 5-15 dakika alan
infüzyonlarla uygulanır. DFO infüzyonu haftanın 5 gecesi, 8-12 saat süreyle, karın veya uyluk cildi
altına ince bir ineyle yapılır. Eski DFO infüzyon pompaları büyük ve gürültülü iken bugün daha
küçük ve daha sessiz pompalar kullanılmaktadır. Yine de böyle bir tedavi yönteminin hasta için çok
sıkıntılı olduu ortadadır. DFO etkili ve iyi tolere edilen bir elatör olmasına ramen injeksiyon
yerindeki lokal reaksiyonlar (kızarıklık, morluk, enfeksiyon), nötropeni ve hematolojik toksisite, nefes
darlıı, ba arısı, ba dönmesi ve pompa kullanma sıkıntısı gibi nedenler hastaların uyumunu
bozmakta, tedaviye uyumsuzluk da aırı demir yüküne balı morbidite ve erken mortalite ile
sonuçlanmaktadır.
2) Deferipron (DFP), insanlarda ilk kez 1987 yılında kullanılan aız yoluyla etkili bidentat, yani bir
demir iyonunu üç molekülün çevreledii, elatördür. DFP’nin avantajı toksik demirin dokulardan
elatlanmasını salayacak ekilde kolaylıkla hücre membranlarını geçebilmesidir. Bu özellik
145
PROF. DR. LEYLA AAOLU
DFP’nin miyositlerin içine girerek kardiyak demiri etkin biçimde uzaklatırmasına olanak
vermektedir.2,3 DFP gastrointestinal sistemde yan etkilere neden olabilir. Oldukça aır olabilen
idiyosenkratik yan etkileri arasında erozif artrit (%5->%20) ve nötropeni (%5), nadiren de
agranülositoz (%0.5) sayılabilir. DFP 75 mg/kg/gün olarak üç dozda verilir. laç dozu gereinde 100
mg/kg/gün olabilmekle birlikte bu dozda klinik deneyimler sınırlıdır.4,5
3) Deferasiroks yeni oral tridentat elatördür. Deferasiroks için faz I klinik çalımalar 1998 yılında
balamı, ardından hem erikin ve hem de pediatrik, bata talasemi olmak üzere tüm kronik
transfüzyona baımlı anemilerde, faz II, faz III ve faz IV çalımaları gerçekletirilmi, bu aratırmalar
bugüne kadar bir demir elatörü için yapılan en geni klinik çalıma programını oluturmutur.
Deferasiroks, uluslar arası, çok merkezli, randomize faz III çalımasıyla DFO’dan daha az etkili
olmadıı gösterildikten6 sonra 2005 yılında Amerika Birleik Devletleri (FDA), ardından da sviçre,
Kanada ve Avrupa Birlii (EMEA) dahil birçok ülkede transfüzyona balı aırı demir yüklenmesi için
ilk seçenek elatör olarak onay almıtır. Deferasiroks, plazma yarılanma ömrü 8-16 saat olduu
için, günde tek doz uygulama ile , aırı demir yüklenmesi olan hastalarda doku hasarının esas
sorumlusu toksik, transferine balanmamı labil plazma demirini sürekli temizleyebilmekte,
deferasiroks-demir kompleksi gaita ile atılmaktadır. Deferasiroksun bir özellii de hasta
memnuniyet ve tercihinin DFO’ya göre ileri derece anlamlı ekilde yüksek olmasıdır.7
DEAL ELASYON
deal bir elatörün özellikleri
1. Etkinlik
2. Uygunluk
3. Tolerabilite açısından deerlendirilmelidir
Etkinlik: A)deal elatör vücuttaki demir dengesini koruyabilmeli, büyük miktarda hem labil, hem
de depo demiri vücuttan uzaklatırabilmeli ve gereinde negatif demir dengesi salayabilmelidir.
B)deal elatör ferrik demir için spesifik ve yüksek affinite, dier metaller için ise çok düük affinite
göstermelidir. C)deal elatör doku ve hücre içine etkin ekilde penetre edebilmelidir. D)deal
elatörün yüksek derecede elasyon etkisi olmalıdır. E)deal elatör yeniden demir daılımı
yapmamalı, vücudun bir organından uzaklatırdıı demiri bir baka organa taımamalıdır. F)deal
elatör 24 saat sürekli elasyon etkisi salamalıdır.
Uygunluk: A)deal elatörün gastro-intestinal sistemden bioyararlılıı yüksek olmadı ve oral yolla
kullanılabilmelidir. B)deal elatörün yarılanma ömrü günde tek doz uygulamayla 24 saat elasyon
salanacak ekilde uzun olmalıdır. C)deal elatörle tedaviye hastaların uyumu çok yüksek
olmalıdır.
Tolerabilite: deal elatörün advers olay profili çok iyi olmalı, böylece kullanımı toksisite nedeniyle
sınırlanmamalıdır.
Kronik transfüzyona baımlı hastaların kullanabilecei üç elatörün “ideal elatöre” ne derece yakın
olduklarına bakıldıı zaman: 1) Deferasiroks ve DFP’nin ideal ekilde oral yolla kullanılmasına
karın DFO’nun parenteral uygulandıı, 2) Plazma yarılanma ömrü uzun olduu için günde tek doz
uygulanabilen deferasiroksun “ideal elatör” tanımına uygun olduu, yarılanma ömrü orta
uzunlukta (<2 saat) olan ve bu nedenle günde üç doz uygulanan DFP’nin bu tanıma tam
uymadıı, yarılanma ömrü çok kısa olan ve sürekli infüzyon gerektiren DFO’nun ise bu tanımdan
çok uzak olduu, 3) DFO’nun terapötik indeksinin, orta dozlarda, “ideal elatör” gibi yüksek, dier
iki elatörün ise terapötik indekslerinin dozla birlikte arttıı, ancak DFP’de yüksek dozlarda
deneyimin sınırlı olduu ve idiyosenkrazik yan etkilerin aırlık kazanabilecei, 4) Yan etkiler
146
DEAL ELASYON ve MALYET-YARAR ANALZ
açısından DFO ve DFP’nin “ideal”den uzak önemli yan etkileri bulunduu, deferasiroksun yan
etkilerinin ise dier elatörlere göre daha hafif ve “ba edilebilir” olduu, 5) Kardiak hücre içine
girerek demiri uzaklatırmak açısından DFO’nun etkinliinin dierlerinden daha düük olduu,
klinik çalımalara göre DFP’in çok etkin, deferasiroksun da in vitro ve ön klinik çalımalara göre
etkili olduu ve bu konuyla ilgili klinik aratırmaların devam ettii görülmektedir.4
MALYET-YARAR ANALZ
Maliyet-yarar analizi, özellikle olanaklar sınırlı olduu durumlarda, hangi tıbbi tedavinin
uygulanmasının daha doru olduunu belirlemede kullanılan bir araçtır. Amaç bir giriimden
beklenen yararların bu giriimin getirecei ek maliyeti haklı kılıp kılmadıını ortaya koymaktır. ki
veya daha fazla seçenein karılatırılmasını gerektirir. Genellikle yeni bir tedavinin eskiye göre
avantaj ve dezavantajlarını kesin olarak belirlemek için kullanılır ve aaıdaki ekilde bir oran
biçiminde ifade edilir:
Maliyet-Yarar oranı Yeniye karın Eski =Maliyet Yeni –Maliyet Eski
Yarar Yeni – Yarar Eski
Yeni bir elatörün deeri, ilacın belli bir hasta için verilecek miktarı ile o ilacın satı bedeline
dayanılarak kolayca hesaplanamaz. Yukarıdaki orandan anlaılacaı gibi çok daha ayrıntılı
inceleme ve hesaplar yapılması gerekir. Gerçek bir maliyet-yarar analizi için yeni ve eski elatörlerin
aaıdaki özelliklerinin dikkate alınması zorunludur:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Klinik etkinlik,
laç bedelleri,
elatörün uygulanması için gerekli pompa, ırınga ve uygulama maliyeti,
Yan etkiler,
Yan etkilerin tedavisinin maliyeti,
elatöre uyumsuzluk nedeniyle ortaya çıkan morbidite ve mortalitenin maliyeti,
elatör uygulaması nedeniyle kaybedilen i ve dinlenme zamanı maliyeti,
elatörün hastaya kazandırdıı yaam kalitesi ve öz saygının deeri,
Hastanın elatörden duyduu memnuniyetin derecesi,
Hastanın tercihi.
Bugün kullanılmakta olan üç demir elatörünün, karılatırmalı olarak, maliyet-yarar analizini yapan
ayrıntılı çalıma mevcut deildir. Ancak yukarıda sıralanan faktörler göz önüne alınmaksızın
yalnızca ilacın o ülkedeki piyasa fiyatı ile belli bir hasta tartısının çarpımı sonucunda elde edilen
deerlere dayalı birkaç yayın bulunmaktadır. Bu tür çalımalara göre en ucuz elatör DFP, en
pahalı elatör ise deferasirokstur.4 Ancak bu hesaplarda DFP tedavisi sırasında yapılması gereken
haftalık tam kan sayımları, ya da DFO uygulaması için gerekli pompa, ine, enjektör, vs… gibi en
temel harcamalar bile dikkate alınmamıtır. Dier taraftan transfüzyonel kronik aırı demir
yüklenmesinde iki elatör, DFO ile deferasiroks arasında, ayrıntılı maliyet-yarar analizin yapıldıı
birkaç çalıma bulunmaktadır.8,9 Bu çalımalarda DFO ve deferasiroksun salık açısından
yararlarını ölçmek için “kaliteye –uyarlanmı yaam yılı” (QALY) kullanılmıtır (1 QALY = tam salıklı
geçen 1 yıl). Bata beta talasemi major olmak üzere kronik transfüzyona baımlı hastalarda ve
ABD, ngiltere, Brezilya gibi ülkelerde yapılan bu çalımalar deferasiroksun maliyet-yarar
hesaplarında DFO’ya üstün olduunu göstermektedir. Örnein Delea ve arkadalarının
çalımalarında deferasiroks tedavisi, DFO’ya göre, hasta baına 126,018 Amerikan$ ek masrafa
karılık 4,5 QALY kazandırmıtır; kazanılan 1 QALY’nin masrafı 28,255 Amerikan$ olmakta ve
ABD’de kazanılmı QALY baına maliyet-yarar eii olarak 50,000 $ kabul edilmektedir.8
ngiltere’de Karnon ve arkadalarının çalımasında ise kazanılan 1 QALY’nin bedeli 891 ,
147
PROF. DR. LEYLA AAOLU
Brezilya’da Calabro ve arkadalarının çalımasında da 23,425 $’dır. Görüldüü gibi deiik
ülkelerde kazanılan QALY baına düen ek masraf farklı olmakla birlikte hepsinde maliyet-yarar
analizi deferasiroks kullanımının DFO’ya göre daha ekonomik olduunu ortaya çıkarmaktadır.
SONUÇ
Kronik transfüzyona baımlı hastalar ve bunların tedavisiyle uraan hekim grubu yıllarca oral yolla
etkili olacak bir elatörü dülemitir. Birçok çalımadan sonra bugün iki ayrı oral demir elatörü,
deferipron ve deferasiroks, kullanıma sunulmu, böylece hasta ve doktor, ideal elatörün
özelliklerini bilerek, maliyet-yarar analizini iyi yapıp, en uygun elatörü seçme ansına kavumutur.
KAYNAKLAR
1.
Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood 1997;89:739-61.
2.
Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano p, et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or
3.
Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-
4.
Neufeld EJ. Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional iron overload in thalassemia major: new data,
5.
Taher A, Sheikh-Taha M, Sharara A, et al. Safety and effectiveness of 100 mg/kg/day deferiprone in patients with
6.
Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in
7.
Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Prospective evaluation of patient- reported outcomes during treatment with
8.
Delea TE, Sofrygin O, Thomas SK, et al. Cost effectiveness of once-daily oral chelation therapy with deferasirox versus
deferiprone-treated patients with thalassemia major. Blood 2006;107:3733-7.
thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood 2006;107:3738-44.
new questions. Blood 2006;107:3436-41.
thalassemia major: a two-year study. Acta Haematol. 2005;114:146-9.
patients with beta-thalassemia. Blood 2006;107:3455-62.
deferasirox or deferoxamine for iron overload in patients with -thalassemia. Clin Ther 2007;29:909-17.
infusional deferoxamine in transfusion-dependent thalassaemia patients: US healthcare system perspective.
Pharmacoeconomics 2007;25:329-42.
148