giriş ve amaç - Trakya Üniversitesi
Transkript
giriş ve amaç - Trakya Üniversitesi
GİRİŞ VE AMAÇ Multipl Skleroz (MS), inflamatuar aktiviteyle ilgili olarak belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir Merkezi Sinir Sistemi (MSS) hastalığıdır (1-3). Genetik yatkınlık zemininde, çevresel faktörlerin tetiklediği otoimmün etiyolojiye sahip olduğu düşünülmektedir (3). Lezyonlar farklı zamanlarda ve birden çok yerde oluşmaktadır (2). Bu yüzden değişik semptom ve belirtilerle görülebilir. MS’li hastalarda Otonom Sinir Sistemi (OSS) sıklıkla etkilenmektedir (4-7). İmmün sistem ve otonom sinir sistemi arasındaki ilişki çok defa invitro, hayvan ve klinik çalışmalarla doğrulanmıştır (8). OSS, homeostatik fonksiyonların düzenlenmesini sağlayan, dolayısıyla salgı bezlerinin, dolaşım sisteminin, iç organların işlevlerini ve benzeri bilinç dışı işlevleri yöneten sistemdir (4,9). OSS rahatsızlıkları, santral sinir sistemi veya periferik sinir sisteminde oluşan jeneralize, fokal ve segmental hasarlara bağlı olarak gerçekleşebilir (4,9,10,11). Otonomik aktivitenin santral kontrolünde yer alan yapılar: frontal korteks, limbik sistem (hipokampüs, amigdala ve olfaktor korteks) ve hipotalamustur (4,5,9,10,12,13). Serebral otoregülasyon; özellikle serebral perfüzyon basıncında oluşan dalgalanmalara karşın serebral kan akımının belirli aralıklarda tutulmasıdır (14). Serebral kan akımı özellikle kan karbondioksit değişimine duyarlı olmakla birlikte, karbondioksit düzeyinin sabit kaldığı bazı durumlarda kalp atım hızı yada periferik sirkülasyonun ayarlanmasıyla da serebral kan akımının düzenlenebildiği bilinmektedir (15). Otoregülasyon genel olarak üç mekanizma ile işlemektedir: 1 Bölgesel serebral metabolizma ile serebral kan akımının aracılığıyla dengelenen, metabolik otoregülasyon; vasküler düz kasların kendi özelliği gereği transmural basınç arttığında Laplace yasası uyarınca damar çapı düzenleyen, miyojenik otoregülasyon; sempatik sinir sistemi aracılığı ile santral kontrolü yapılan nörojenik otoregülasyon gibi mekanizmalar devreye girmektedir. Ayağa kalkıldığında özellikle sempatik sinir sistemi sayesinde vasküler ve musküler tonusun ayarlanmasıyla serebral kan akımının normal sınırlar içinde idame edilmesi sağlanır (14). Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda head up tilt (HUT) masasında Transkranyal Doppler (TCD) ile Orta Serebral Arter (OSA) lerden kan akım hızlarının monitorize edilmesinin serebral otoregülasyonu kolay ve doğru şekilde gösterebildiği dolayısıyla OSS’ni etkileyen hastalıkların serebral kan akımı üzerine oluşturduğu etkilerin TCD ile incelenmesinin mümkün olabileceği bildirilmiştir (16). Bizim bu çalışmamızdaki amacımız; MS’li hastalarda otonom fonksiyonları elektrofizyolojik yöntemler ve TCD yardımıyla değerlendirmektir. 2 GENEL BİLGİLER MULTİPL SKLEROZ Multipl Skleroz, inflamatuar aktiviteyle ilgili olarak belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir MSS hastalığıdır. MS’i tanımlayan temel özellik lezyonların farklı zaman ve yerde etkili olmasıdır. Lezyonlar birden çok yerde oluşur ve farklı zamanlarda gelişir. MS hastalarının yaklaşık %70’inde lezyonlar 20 ve 40 yaş arasında görülmektedir (1,2). MS lezyonları, MSS’nin farklı bölümlerinde oluşabileceğinden, çok çeşitli semptom ve belirtilerle sonuçlanabilir. Hastaların başlangıçtaki nörolojik semptomları ve belirtileri yorgunluk (%10), optik nörit (%16), internükleer oftalmopleji (%17), nistagmus (%20), baş dönmesi (%4-14), yürüme bozuklukları (%18), his kaybı (%3050. daha çok bacaklarda), derin tendon reflekslerinde artma (%20), bacaklarda halsizlik (%10), spastisite (%10) ve mesane bozuklukları (%3-10) olarak sıralanabilir. Hastaların %50 ya da daha yüksek bir oranında herhangi bir zamanda görülen semptom ve belirtilerse kognitif değişiklikler (%70), öfori (%10-60), depresyon (%2554), yorgunluk (%80-%90), optik nörit (%65), optik atrofi (%77), retinal sinir lif kaybı (%80), nistagmus (%85), baş dönmesi (%5-80), dizartri (%50), kol ve bacak ataksisi (%50), yürüme ve gövde ataksisi (%50-80), his kaybı (%90,daha çok bacaklarda) derin tendon reflekslerinde artma (%90), ekstensör ve fleksör spazmlar (%50), kramplar (%50), amyotrofi (%50), mesane bozuklukları (%80), cinsel bozukluklar (kadınlarda %50, erkeklerde %75) şeklinde sıralanabilir (17). 3 MS için ortalama başlangıç yaşı 30, en sık görülen başlangıç yaşı ise 23-24 olarak tespit edilmiştir. Vakaların yaklaşık %70’i, 20 ve 40 yaş arasında oluşurken, %10 daha erken, %20’si ise daha geç oluşmaktadır (18). 15 yaşından önce yada 50 yaşından sonra hastalık başlangıcına nadir rastlanır (19). Bununla birlikte, MS, 15 aylık çocuklar da bile kayıt edilmiştir ve bazen 60 ve 70’li yaşlarda bile karşılaşılmaktadır (20,21). MS hastalığının seyri oldukça farklılık göstermektedir. Bununla birlikte, 1996 yılında yayımlanan uluslar arası bir çalışmanın sonuçları, MS hastalığının dört kategoride toplanabileceğini göstermiştir (22). Bunlar: a) Açıkça tanımlanan akut ataklar ve bunları izleyen tam yada tama yakın düzelme dönemleri ve ataklar arasında hastalığın ilerleyişiyle karakterize relapsing remitting MS (RRMS) b) Genellikle iyileşmelerin kaydedilmediği yada geçici, önemsiz iyileşmelerin kaydedildiği, başlangıçtan itibaren hastalığın ilerlemesiyle karakterize primer progresif MS (PPMS) c) Relapsing -remitting fazdan sonra oluşan ve hastalığın nadir relapslar ve önemsiz hafifleme ve iyileşmelerle ya da iyileşme olmadan ilerlemesiyle karakterize sekonder progresif MS (SPMS) d) Hastalığın başlangıçtan itibaren belirgin akut relapsları takiben yada tama yakın düzelme dönemleri ile ilerlemesiyle karakterize progresif relapsing MS (PRMS). Yapılan araştırmalar PPMS ve PRMS’nin doğal öykülerinin oldukça benzediğini ve bunların gerçekten de farklı MS tipleri olup olmadığı hakkında soruların doğmasına neden olmuştur (22). MS hastalarının yaklaşık %80-85’inde başlangıçta RRMS görülmekle birlikte yaklaşık %10-15’inde PPMS görülür (20). Londra, Ontario ve Kanada’da gerçekleştirilen uzun dönem popülasyon temelli çalışmanın sonuçları, RRMS hastalarının yaklaşık %50’sinin hastalık başlangıcından sonra ilk 10 yıl içinde SPMS’e ilerlediğini ve popülasyonun yaklaşık % 90’ında bu geçişin 25 yıl içinde gerçekleştiğini göstermiştir (1). MS’nin tüm aşamalarında, hastalarını değerlendiren hekimler, tedavi kararları üzerinde çok önemli etkilere sahip olduğundan relapsların ve/veya ilerlemelerin bulunup bulunmadığını göz önüne almalıdır (18). 4 Tipik ortalama relaps sıklığı tüm MS popülasyonu için hasta başına yılda 0.5 iken, hastalığın başlangıcından sonraki yılda hasta başına 0.9-1.8’dir (18). Relaps sıklığında olduğu gibi, MS hastalarında özürlülükteki ilerleme oranı da oldukça farklılık göstermektedir. Bununla birlikte çeşitli uzun dönem çalışmalardan elde edilen veriler, hastanın yürüme bozukluğu aşamasına erişmesi için geçen sürenin yaklaşık 10 yıl, yürürken tek yönlü desteğe ihtiyaç duydukları aşamaya ulaşmak için ortalama 15-20 yıl, yalnızca birkaç adım atabildikleri aşamaya ulaşmak içinse yaklaşık 30 yıl geçmesi gerektiğini göstermiştir (23). MS hastalarının yaklaşık %50’si, hastalığın medikal komplikasyonlarından dolayı ölmektedir (24). Diğer ölüm sebepleri, genel popülasyonda görülen sebeplere benzemekle birlikte, MS hastalarında intihar oranı, MS olmayan popülasyonla karşılaştırıldığında birkaç kat daha yüksektir (24). Bir çok klinik ve demografik faktörün MS prognozunu etkilediği bildirilmiştir (25). Genel olarak, aşağıdaki faktörler kötü prognoz belirtisidir: a) Hasta, hastalık başlangıcında nispeten yaşlı olduğunda ( > 40 yaş) b) Hasta motor, serebelluma ait yada sifinkter ya da birden çok bölgede semptomlar sergilediğinde c) Hastalığın başlangıcında sık atak varlığında d) İki atak arasındaki süre kısa olduğunda. e) Tam olarak düzelme göstermediğinde. f) Özürlülük hızla ilerlediğinde. g) MS başlangıçtan itibaren progresif olduğunda ya da başlangıç ve progresif faz arasındaki süre kısa olduğunda (25). Klinik ve demografik faktörlerle birlikte, Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) bulguları, MS hastaları için prognostik değer taşıyabilir (3,26,27). Londra Nöroloji Enstitüsü, İngiltere’de gerçekleştirilen bir uzun dönem çalışmada, MS’i işaret eden klinik olarak izole sendromlar gösteren hastalarında beyin MRG lezyonlarının toplam sayı ve hacminin, klinik olarak kesin MS’e dönüşme olasılığını ve gelecekteki 14 yıl içinde özürlülükteki ilerleme hızını önceden tahmin etmeye yardımcı olduğunu göstermiştir (3,27). Epidemiyoloji-Coğrafi Dağılım 5 MS prevelansı, 1/100.000 ila 100/100.000 arasında olmak üzere, farklı coğrafi bölgelerde çeşitlilik göstermektedir. MS prevelansında coğrafi varyasyon şablonu karmaşık olup, tesadüfi değildir. Alanlar, Kurtzke (28) tarafından önerildiği gibi yüksek risk (>30/100.000), orta risk (529/100.000) ve düşük risk (<5/100.000) olarak sınıflandırıldığında, ortaya çıkan şablon aşağıdaki gibidir: Yüksek risk alanları kuzey ve orta Avrupa (kuzey İskandinavya dışında), İtalya, Amerika Birleşik Devletleri’nin kuzeyi, Kanada, Güney Avustralya, eski Sovyetler birliğinin bazı kesimleri ve Yeni Zelanda olarak sıralanabilir. Orta risk bölümleri güney Avrupa (İtalya dışında), Amerika Birleşik Devletleri’nin güneyi, eski Sovyetler birliğinin diğer kesimleri, Güney Afrika (yalnızca beyaz popülasyon) ve Orta Amerika’yı kapsar. Düşük risk alanları, Karaibler, Meksika ve Güney Amerika olarak sıralanabilir. MS prevelansında coğrafi varyasyon hem çevre hem de genetik faktörlerden kaynaklanmaktadır (21). MS prevelansının enlemsel artışı ve hatta homojen ırka sahip ülkelerde nispeten daha yüksek olması, çevre faktörünün etkisiyle ilgili kanıtlara örnek olarak gösterilebilir (29,30). Bununla birlikte, yerel popülasyonun prevelans oranına benzer oranlara sahip göçmenlerle ilgili örnekler açıklanmış; bazı MS kümeleri ve epidemileri bildirilmiştir (31). MS hastalığının genel prevelans oranı erkeklerle karşılaştırıldığında kadınlarda iki kat daha yüksektir (21). Bununla birlikte, cinsiyet oranı hastalık tipine göre değişiklik göstermektedir. Başlangıçta progresif MS‘in prevelans oranı kadınlarda ve erkeklerde hemen hemen aynıdır (21). Erken başlayan MS’te, kalıtsal MS’te, ikizlerde ve insan lökosit antijeni (HLA) DR2 alel pozitif kişilerde, kadın erkek oranı 2:1’den dahi yüksek olabilir (21). Hastalığa duyarlılık genellikle genetik olarak tespit edilmekle birlikte ,başlangıç bir çevre faktörü tarafından tetiklenmektedir (9). Çevre faktörlerinin MS üzerine etkisini işaret eden hipotez yalnızca dağılım verileri ile değil, aynı zamanda ikiz çalışmalarının sonuçları ile de desteklenmektedir. Tek yumurta ikizlerinin MS uyum oranının yalnızca %30 olması, MS etiyolojisinin yalnızca genetik bakımdan açıklanamayacağını gösterir. Bazı gıda maddeleri, bazı toksinler, psikolojik stres, anestezi, ameliyat ve diğer fizik travma formları dahil olmak üzere, bir çok çevresel faktörün MS’i tetiklediği ifade edilmiştir (32). 6 MS’in bir virüsün yada diğer bir patojenin sebep olduğu enfeksiyondan kaynaklandığı hipotezi aşağıdaki sorulara neden olmuştur: -MS genel bir enfeksiyon yada spesifik bir ajanın rol oynadığı bir enfeksiyondan mı kaynaklanmaktadır? -MS’de görülen doku hasarı kalıcı enfeksiyonun direkt etkisi midir yoksa geçici bir enfeksiyondan mı kaynaklanmaktadır? Retrovirüslerin MS hastalığındaki olası rolleri nelerdir? Enfeksiyöz hipotezin desteklenmesinde ileri sürülen kanıtlar şunlardır (3,33): a) MS hastalarının serum yada beyin omurilik sıvılarında (BOS), yüksek seviyelerde bir çok enfeksiyöz ajan tespit edilmiştir. Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Epstein-Barr virüs, Kızamık, Kabakulak, Grip, Kızamıkçık bunlardan birkaçıdır. b) Bazı virüslerin deney hayvanlarında MSS’inde demiyelinizasyonu indüklediği bilinmektedir. c) MS’e benzer bazı insan miyelopatilerinin viral enfeksiyon yada takip eden immün aktiviteden kaynaklandığı bilinmektedir. Patoloji MS, MSS’nin farklı bölümlerinde demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterizedir. Bu lezyonlar beyin ve omuriliğin herhangi bir yerinde olabilmekle birlikte, beyaz maddenin bazı spesifik alanlarında çok daha yaygın bulunmaktadır. Beyinin en çok etkilenen bölümleri lateral ve dördüncü ventrikül arasındaki doku, kanalı çevreleyen doku, korpus kallozum, optik sinirler, kiyazma ve traktuslar, kortikomedüller bileşke ve beyin sapının subpial bölümleri olarak sıralanabilir (34). Kısaca nedeni bilinmemekle birlikte, lezyonlar daha çok BOS’a komşu beyaz madde alanlarında görülmektedir (34). MS lezyonları geleneksel olarak üç ana grupta toplanmaktadır (35): Akut lezyonlar yeni olup, görünüş bakımından birbirine benzemektedir. Süregelen demiyelinizasyon ve akson hasarı, yoğun inflamatuar aktivite ile karekterizedir. 7 Kronik aktif lezyonlar, daha uzun sürede oluşmakla birlikte patolojik aktiviteleri aşamalıdır. Sınırları histopatolojik olarak akut lezyonlara benzer ve merkezleri süregelen aktiviteden çok geçmiş aktiviteye yönelik kanıtlar sunar. Kronik sessiz lezyonlar “eski” lezyonlardır. Histopatolojik olarak kronik aktif lezyonların merkez bölümlerine benzerlik gösterir. MS geleneksel olarak bir otoimmün hastalık olarak kabul görmektedir. Spesifik olarak miyelin, MSS’deki hücreleri (oligodendrositler), ve alttaki aksonla ilgili immün kaynaklı hasarların neden olduğu bir organ yada antijen spesifik bir hastalık olarak görülmektedir. MS patogenezi hakkında kesin olarak bilinen tek nokta immün hücreler ve yüksek seviyede ürünleri bulunduğunda oluşan demiyelinizasyon ve akson hasarı olduğundan, bu görüş hipotez olmaktan ileri gidememektedir. MS’in bir inflamatuar hastalık olmaması bile söz konusu olabilir. “Değiştirilmiş hedef doku” hipotezinde, MS’deki primer olayın miyelin kılıfı yada aksonun kendisinde gelişen kusur ve bu kusurun (inflamasyondan kaynaklanmaktan çok) inflamasyona neden olduğu savunulmaktadır (35) Otoimmünite modelini desteklemek için sağlam kanıtlar olmamasına rağmen, MS patogenezi ile ilgili en çok kabul gören hipotezler şunlardır: a) Miyelin Basic Protein yada diğer miyelin proteinleri için spesifik periferik T hücreleri, bir virüs, diğer bir infeksiyöz ajan yada çevresel uyarıcıların etkisi ile aktive edilir. Bu hücrelerin, aktive oto reaktif T hücrelerini yok etmede etkili bir apoptoz kusuru yardımıyla hayatta kalması mümkündür (36,37). b) Aktive T hücreleri kan-beyin bariyerini geçer ve MSS’ye girer. Bu proses, adhezinler, selektrinler, integrinler ve matriks metalloproteinazlar dahil olmak üzere çeşitli moleküller aracılığıyla oluşmaktadır. c) MSS’ye geçtikten sonra, aktive T hücreleri, sitokinler ve kemokinler gibi immün medyatörlerin sekresyonundan sonra oligodendrositlerin ölümü, miyelin kılıfının hasar görmesi ve akson degradasyonu ile sonuçlanan bir inflamatuar kaskat başlatır. Bazı bulgular, oligodendrosit ölümünün en azından apoptozun bir parçası olarak oluştuğunu göstermektedir (38,39). MS hastalığında aksonal bütünlük kaybıyla ilgili veriler, hastalıkla ilgili bir “akson hipotezinin” doğmasına neden olmuştur. Bu hipoteze göre, akson hasarı, neredeyse tüm MS hastaları için dert olan kalıcı nörolojik özürlülüğün oluşmasına yol açmaktadır (40). Kalıcı özürlülüğün son aşamalara kadar oluşmamasının nedeni, MSS’nin belirli bir eşiği geçene dek akson hasarı ile başa çıkabilmesi olabilir (40). 8 Tedavi MS’da tedavi başlıca üç grupta yapılmaktadır (41-43). -Akut relaps tedavisi -Semptomatik tedavi -Hastalığın seyrini değiştirmeye yönelik profilaktik tedavi. Akut relaps tedavisi: Relapslarda akut dönemdeki tedavinin amacı iyileşme süresini kısaltmak, atağın şiddetini azaltmak ve atak sonrası kalacak özürlülüğü en aza indirmektir. Ancak akut atak tedavisine başlamadan önce, olayın infeksiyonlar, yorgunluk ve ateşin neden olabileceği geçici semptomatik kötüleşmelerden kaynaklanmadığı gösterilmelidir. Eğer kontrendikasyon yok ise yüksek doz kortikosteroit tedavisi önerilir. Çok değişik formları uygulanabileceği gibi en tipik ve sık kullanılan rejim “metilprednizolon”, günde 1000 mg intravenöz, 3-5 gün kadar kullanılır. Takiben 40-60 mg/gün oral steroit başlanıp, 11-14 gün içerisinde azaltılarak kesebilir. Semptomatik tedavi: a-Spastisite tedavisinde: Baklofen, Gabapentin, Diazepam, Tizanidine, Dantrolen b-Serebellar tremor tedavisinde: Karbamazepin, Klonazepam, İsoniazid, Gabapentin c-Üriner semptomların tedavisinde: Eğer sorun idrar depolanmasında yetersizlik ise antikolinerjikler (Propanthelin bromid veya oxybutinin) kullanılabilir. Trisiklik antidepresanlarda mevcut antikolinerjik özellikleri ile kullanılabilir. Sorun, mesane boşalımının yetersizliği ise intermittan kateterizasyon veya cerrahi girişimler uygulanabilir. d- Ağrı tedavisi: Karbamazepin, Topiramate, Gabapentin, Lamotirijin, Fenitoin, Misoprostol, Baklofen, Trisiklik antidepresanlar (en sık amitriptilin) e-Erektil disfonksiyon tedavisi: Sildenafil f- Aşırı yorgunluk – kas güçsüzlüğü : Amantadin, 4-Aminopyridine, Pemolin, modafinil. Proflaktik tedavi: a-İnterferonlar: İnterferon beta 1-a ve beta1-b olmak üzere iki tipi vardır. Özellikle RRMS formunda etkilidirler. 9 b-Glatiramer acetat c-Mitoxantrone d-Azatioprine e-Methotrexate f-Cyclophosphamide g-Cladribine ğ-Plasma değişimi Multipl Skleroz Hastalarındaki Otonomik Fonksiyon Bozuklukları MS’de görülen en önemli otonomik disfonksiyon, mikturasyon kontrolündeki yetersizliktir. Hastaların %50-80’inde görülmektedir. En sık olarak acil işeme hissi (urge inkontinans) ve pollaküri görülür. Bu genellikle suprasegmental bir lezyon nedeniyle detrusör kontraksiyonunun inhibe edilememesine bağlıdır (42,44). Bunun dışında sık görülen diğer bir semptom mesanenin boşaltımında bekleme ve yetersiz boşaltma sonucu ortaya çıkan üriner retansiyondur. Bu semptom da detrüsör kontraksiyonu ile sifinkter relaksasyonu arasındaki koordinasyon bozukluğu sonucudur. Ağır progresif olgularda ise önceleri acil işeme hissi, ardından idrar inkontinansı görülür. MS’de üriner retansiyon akut relapsda da görülebilir. Kronik retansiyon ise daha nadirdir. MS’in son dönemlerinde sıklıkla üriner enfeksiyon görülür ve ölüme neden olur (42). Konstipasyon, fekal inkontinanstan daha sık görülür. Mobilitede genel azalmaya ek olarak üst ve alt motor yolların birlikte bozulması sonucu gelişebilir (44). MS’de sık görülen diğer bir otonomik disfonksiyon cinsel fonksiyonlara aittir. Bu hastalarda, erkeklerde %40-50 görülen parsiyel veya komplet erektil impotans nadiren geçici olup, daha sıklıkla kalıcıdır. Bulbokavernöz refleks sıklıkla yoktur. Kadınlarda ise vulval ve vajinal anestezi, orgazm olamama ve vaginal kayganlıkta azalma en sık görülen semptomlardır (42,44). Sifinkter ve cinsel fonksiyon bozukluğunun derecesi sıklıkla alt ekstremitelerdeki motor fonksiyon bozukluğunun derecesi ile koreledir (44). 10 OTONOM SİNİR SİSTEMİ (OSS) İnsan organizması, yaşamını devam ettirebilmesi için visseral ve homeostatik fonksiyonlarını sürdürebilmesi gerekmektedir. Bunlar istem dışı olarak OSS ve endokrin bezleri tarafından kontrol edilmektedir (9). OSS, iki kısımdan oluşur; kraniosakral ve torakolomber. Kraniosakral, parasempatik; torakolomber sempatik sinir sistemi kısmını oluşturmaktadır. Her iki sisteminde MSS kontrolü “hipotalamus “ta dır. Parasempatik Sistem Kraniyosakral bölümü oluşturur. Preganglionik lifler beyin sapı çekirdekleri ve spinal kordun sakral segmentlerinden periferik ganglionlara uzanır. Kısa postganglionik lifler ganglion hücrelerinden efektör organlara uzanır (9). Otonom sistemin parasempatik bölümünün aktiviteleri enerjinin sağlanması ve depolanmasına yöneliktir. Kalp hızını yavaşlatır, pupillaları daraltır, peristaltizmi ve glandüler aktiviteyi arttırır, sifinkterleri açar ve mesane duvarını kasar (10). Parasempatik sinir sistemi ve innevasyon bölgeleri Şekil 1.de gösterilmiştir. 11 Şekil 1. Parasempatik sinir sistemi ve innervasyon bölgeleri (45). 12 Sempatik Sistem Otonom sinir sisteminin torakolomber bölümüdür. Preganglionik lifler spinal kordun intermediolateral çekirdeklerinden paraspinal otonomik ganglionlara (sempatik zincir) uzanırlar ve postganglionik lifler ganglion hücrelerinden efektör organlara uzanırlar (9). Sempatik sistemin fonksiyonu, vücudu tehlike ve acil durumlar için hazır tutmaktır. Sempatik sistem kalp hızını arttırır, barsak ve derideki arteriolleri daraltır. İskelet kaslarındaki arteriolleri genişletir ve kan basıncını yükseltir. Deri ve gastrointestinal sistemdeki arteriollerin daralması ile buralardaki kan daha yaşamsal organlar olan beyin, kalp, ve iskelet kaslarına dağılır. Sempatik sinirler ayrıca pupillaları genişletir, bronşların, barsakların ve mesane duvarı düz kaslarını gevşetir, sifinkterleri kapatır. Deri kıllarını dikleştirir ve terleme yaratır (10). Sempatik sinir sistemi ve innervasyon bölgeleri Şekil 2. de gösterilmiştir. 13 Şekil 2. Sempatik sinir sistemi ve innervasyon bölgeleri (45). 14 Otonom Fonksiyonun Klinik Testleri OSS fonksiyonlarını değerlendirme testlerinin kombine olarak uygulanması sıklıkla gereklidir. Çünkü testlerin bir kısmı parasempatik aktiviteyi ön planda değerlendirirken diğer bir kısmı sempatik yada baroreseptör afferentleri değerlendirebilir (9). Ayakta durma durumuna (vertikal tilte) kan basıncı yanıtı: Ölçüm 1 dakikalık aktif duruştan önce ve sonra yapılır. Normalde kan basıncı düşüşü sistolik 20 mmHg yı ve diyastolik 10 mmHg yı (20/10) geçmemelidir. Yaşa bağlı değişimli yanıtlar vardır. Sempatik afferent ve efferent kısımlar değerlendirilir (9,12,13). Ayakta durmaya kalp atımı yanıtı: Hastanın öncelikle ekstremitelerine EKG elektrotları bağlanır. Yaklaşık 5 dakika kadar normal nefes alıp verdikten sonra, hızlıca ayağa kaldırılır ve EKG kaydı yapılmaya başlanır. EKG deki 30. ve 15. R-R mesafeleri oranlanır (30/15 oranı). Normal de bu oranın en az 1.04 veya daha büyük olması gerekmektedir. Bu test refleks arkının vagal afferent ve efferent kısmını değerlendirmektedir (9,12,13,46). Valsalva manevrası: Hastaya en az 10 saniye süren zorlu ekspirasyonun ardından intratorasik basıncı 30-40 mmHg arttıracak şekilde glottisler kapalı olarak tam inspirasyon yaptırılır. Kardiovasküler yanıt 4 fazda ortaya çıkar. 1.faz ekspirasyonun başlangıç evresidir, geçici olarak kan basıncı yükselirken kalp hızı yavaşlar. 2. faz manevranın ekspirasyon fazıdır, bu evrede aşama aşama kan basıncının normal değerlere düşmesine kalp atım hızında artış eşlik eder. 3. faz ise ekspirasyonun sonlandığı zamana denk gelir ve bu evrede kan basıncı ani şekilde düşerken kalp atım hızı artmaya devam eder. Manevranın son fazında ise zorlu inspirasyonla birlikte kan basıncı istirahattaki değerlerin üstüne çıkarken bradikardi gelişir. Faz 1 ve 3 mekanik refleks etkilerle oluşurken faz 2 ve 4 sempatik, vagal sistemlerin ve baroreseptör mekanizmaların etkileşimi ile ortaya çıkar (6,47,48). İzometik egzersiz testi (destekli el sıkmaya kan basıncı cevabı): Sırt üstü yatarak istirahat pozisyonunda yaklaşık 5 dakika bekledikten sonra, dinamometre ile ölçülerek el maksimal gücün %30’u kadar 5 dakika sıkılır. Karşı koldan ölçülen diastolik kan basıncı yükselmesi 10 mmHg dan daha az ise anormal sonuç olarak değerlendirilir. Diastolik kan basıncı artışı en az 15 mmHg olmalıdır. Bu test refleks arkının sempatik efferent kısmını ölçmektedir (6,9,49). 15 Soğuk basınç testi: Sempatik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla yapılır. Hastanın bir eli yaklaşık +4 ˚C’deki buzlu suyun içine daldırılır ve 30 saniye ile 1 dakika sonra kan basıncı ölçümleri yapılır. Normalde sistolik ve diastolik basınçlar 1020 mmHg kadar yükselir. Afferent otonom yollar, baroreseptör refleks ark ve spinotalamik yol olarak iki kısımda değerlendirilebilir. Spinotalamik yollarda sorun varsa soğuk basınç testinde anormal sonuçlar ortaya çıkacaktır. Eğer hastada soğuk basınç testi normal ve valsalva sonuçları anormal olarak değerlendirilirse lezyonun baroreseptör refleks arkta olduğu düşünülür (47). Farmakolojik testler: Farmakolojik testler otonomik defektin santral veya periferik sinir sistemine lokalizasyonuna yardımcı olur. Örneğin supin pozisyonda ölçülen çok düşük norepinefrin düzeyleri diabet veya pür otonomik yetmezlik gibi sebeplerle postganglionik liflerin etkilendiğini gösterir. Tiramin infüzyonu ile kan basıncı preganglionik lezyonlarda artarken, postganglionik lezyonlarda kan basıncı artışı görülmez. Norepinefrin infüzyonu ile de postganglionik lezyonlarda kan basıncı başlangıç değerlere göre düşebilir. Ancak preganglionik lezyonlarda kan basıncı başlangıç değerlere göre artacaktır (6,47). Derin solunumla kalp atım hızı değişimi: Normal kalp atım hızının değişiminde vagal aktivite sorumludur. İnspirasyonla kalp atım hızı artarken ekspirasyonla yavaşlamaktadır. Test sonuçları hastanın postürüne, yaşına ve inspirasyonun derinliğine göre değişmektedir. Hasta yatar pozisyonda iken dakikada 5-6 kez, optimal olarak forse vital kapasitesi 1,5 litreyi geçecek şekilde derin inspirasyon yapmakta ve R-R mesafeleri takip edilerek kalp atım hızındaki artış izlenmektedir. 20 yaş üzerinde genç bir erişkinde kalp atım hızı dakikada 20 artarken 60 yaş üzeri bir hastada ancak dakikada 5-8 atım artacaktır. Solunumla ortaya çıkan kalp ritim düzensizlikleri sık görülen aritmilerdendir (12,13,46,47). Aynı işlem, elektromiyografi (EMG) cihazı kullanılarak da R-R interval değişkenliği değerlendirilebilir. Sırtüstü uzanmış, 5 dakika dinlenmiş hastanın göğsüne standart EMG yüzey elektrotları sol da klavikula’nın orta noktası ile sağda sternum üzerine yerleştirilir. Topraklama elektrodu bilek çevresine bağlanır. İlk olarak istirahat esnasındaki daha sonra da derin nefes alıp verme (dakikada 6 derin nefes alıp verir) esnasındaki R-R interval değişkenliği saptanır. R-R frekans topluluğu, tetik aktivitesi ve süpürme hızına göre, ekranda iki QRS kompleksinin görünümüne göre ayarlanır. İlk QRS kompleksi tetikleyici potansiyelden itibaren, ikinci QRS kompleksi R-R interval değişkeni olarak 16 ayarlanır. Yirmi trase kayıtlanarak üst üste getirilir. İstirahat ve hiperventilasyon latans ve amplitüdleri hesaplanarak oranlar değerlendirilir (5,50). Sempatik deri cevabı testi (sudomotor testler, terleme testi): Ter üretimi niteliksel ve niceliksel olarak ölçülebilir. Postganglionik sempatik liflerden asetilkolin salınması ter üretimine neden olur. Ekrin ter bezlerinin incelenmesi otonom sinir sisteminin sempatik disfonksiyonunun lokalizasyonuna yardımcı olur. Bu amaçla kullanılan başlıca iki test “termoregulatuar terleme testi” ve “kantitatif sudomotor akson refleks testi”dir (7,11,47,51-54). Termoregulatuar terleme testinde, vücut ısısı eksternal bir ısı kaynağı aracılığı ile artırılır ve nişastalı ionidin, quinizarin, alizarin kırmızısı gibi indikatör pudralar yardımı ile terlemenin dağılımı ölçülür (47). Kantitatif sudomotor akson refleks testinde ise, elektriksel olarak veya parasempatomimetik ajanlar yardımı ile oluşturulan terlemenin volümü kantitatif olarak ölçülür (7,11,47). Elektriksel olarak EMG cihazlarından faydalanılarak invazif olmayan tekniklerle akson refleksleri ölçülür. Yüzey elektrodunun aktif olanı avuç içine yada ayak tabanına yerleştirilir. Referans elektrot elin yada ayağın sırt kısmına bağlanır. Topraklama elektrotu da, aktif (kayıtlayıcı) elektrotun proksimal kısmına yerleştirilir. 20 mA yoğunluğunda ve 0,2 msn süreli 10 kadar elektik stimülasyonu karşı ekstremiteden (üst ekstremite için bileğin yanındaki nervus medianusa) verilir. Latans ve amplitüd değerleri kayıt edilir. Latans değerleri daha anlamlı olmasına karşı her ikisinin de normal değerleri çeşitli çalışmalarda farklı kabul edilmiştir (5154). TRANSKRANİYAL DOPPLER VE KLİNİK KULLANIMI Transkraniyal Doppler, büyük intrakraniyal damarlardaki kan akım hızlarını ve yönünü gösterebilen, girişimsel olmayan, tekrarlanabilir, yatak başı uygulanabilir bir tanı yöntemidir. İntrakraniyal uygulama için, 2 MHz’lik prob kullanılarak gönderilen ultrasonik dalgalar, damar içinde ilerleyen kanın şekilli elemanlarından yansıyarak bilgisayar yardımı ile dalga ve spektral forma dönüştürülür. Bu şekilde kanın damar içindeki akım hızı (V;cm/sn cinsinden) ve akım yönü belirlenebilmektedir. Prob ile damar arasındaki açı, damarların kısa ve kıvrımlı olması nedeniyle uygulanan her bir kişide değişmektedir. Prob ile damar arasındaki açının 0 derecede olması halinde 17 ölçülen değerler gerçek değerleri yansıtır. Ancak uygulamada böyle bir açının elde edilmesi oldukça zordur. Bundan dolayı, ölçülen kan akım hızı değerleri hemen daima gerçek değerlerden daha azdır. Spektral formda, en üst noktalar maksimum hızı (peak sistolik=Vmax), en alt noktalar minimum hızı (end diastolik=V min) göstermektedir. Maksimum hız genellikle damarın merkezindeki akım hızını, minimum hız ise damar duvarına yakın hızı yansıtmaktadır. İntrakraniyal damarlardaki kan akımı laminar akım olduğundan hemen daima Vmax ile V mean arasındaki ilişki sabittir. Bu nedenle TCD ölçümlerinde parametre olarak Vmax ve V mean değerlerinin her ikisi de kullanılmaktadır (16). TCD ile elde edilen mutlak kan akım hızları (cm/sn), ölçülen damardaki mutlak kan akımına karşılık gelmemektedir (ml/dk). Damarın enine kesit yüzeyinin (cm² ),damarın beslediği beyin dokusunun miktarının, prob ile ölçülen damar arasındaki açının bilinmesi gerekmektedir (16). Mutlak ve göreceli akım hızları dışında başka pulsatilite indeksi (Pİ) ve rezistans indeksi (Rİ) gibi parametrelerde kullanılmaktadır. Bu indeksler, prob ile damar arasındaki açıdan etkilenmemektedir. Pİ=(Vmax-Vmin)/Vmean, Rİ=(Vmax- Vmin)/vmax şeklinde hesaplanır. Ekstrakraniyal A. Carotis interna’da darlık olması halinde Pİ düşmektedir. Yine de damarların dinamiğindeki değişiklikler, kalp atım hızı, kan hacmi, kanın yoğunluğu, damarların kasılıp genişleyebilirlikleri kan akımının formunu etkiledikleri için Pİ, damar direncini göstermekte tek başına yetersiz kalmaktadır (16,). Ayrıca intrakraniyal vasküler direncin azaldığı, örneğin arteriovenöz malformasyonlarda da intrakraniyal pulsatilite düşük bulunabilir. Pulsatilite sistolik hızla birlikte artar ve özellikle kafa içi basıncının arttığı durumlarda yüksektir. Rezistans indeksi ise periferik akım direncini göstermektedir ve kas – deri yatağını kanlandıran arterlerde yüksek, beyni kanlandıran arterlerde daha düşük bulunur (57). Akustik Pencereler Kemik pencereler, TCD uygulaması sırasında ultrasonografik sinyallerin belli derinlikte alınabildiği, kemik kalınlığının daha ince olduğu alanlardır. Başlıca üç kemik pencere bulunur (55-57): 18 a-Orbital pencere: Transorbital yaklaşımla iki taraflı oftalmik arter ve internal karotis arter sifonu incelenebilir. b-Temporal kemik penceresi: Transtemporal yaklaşımla iki taraflı anterior, orta ve posterior serebral arterler incelenebilir. c-Foramen magnum penceresi: Transforaminal veya suboksipital yaklaşımla intrakraniyal vertebral arterler ve basiller arter incelenir. Transkraniyal Dopplerin Klinik Uygulamaları 1- İntrakraniyal oklüzyon ve stenozların saptanması 2- Boyundaki arterlerde saptanan stenozların intrakraniyal hemodinami üzerindeki etkilerinin saptanması. 3- İntrakraniyal mikroembolizasyonun gösterilmesi. 4- İntrakraniyal arterlerdeki vazospazmın araştırılması (ör: subaraknoid kanama sonrası) 5- A-V malformasyonların ve besleyici arterinin incelenmesi. 6- Beyin ölümü. 7- Senkopta serebral otonom disregülasyonunun gösterilmesi. 8- Vasküler rezerv kapasitesinin gösterilmesi. 9- Patent Foramen Ovale nin gösterilmesi. 10- Karotis endarterektomi sırasında ve sonrasında moniterizasyon. 11-Posttravmatik yoğun bakım takibinin yapılması (56). Bu amaçlarla rutin TCD incelemesinin yanısıra emboli sayımı, ortostatik test, asetozolamid veya CO2 testi, vizüel stimülasyon testi ve kontrastlı doppler (Bubbles testi) gibi fonksiyonel monitorizasyon testleri de kullanılmaktadır (56). Serebrovasküler Otoregülasyon TCD çalışmalarıyla otoregülasyonun mekanizmaları ortaya konulabilmektedir. Otoregülasyon genel olarak üç mekanizma ile işlemektedir.: a-Metabolik otoregülasyon: Bölgesel serebral metabolizma ile serebral kan akımının aracılığı ile dengelenir. 19 b-Miyojenik otoregülasyon: Vasküler düz kasların kendi özelliği gereği transmural basınç arttığında Laplace yasası uyarınca damar çapları azalır. c-Nörojenik otoregülasyon: Sempatik sinir sistemi aracılığı ile santral kontrol yapılmaktadır. Bu her üç mekanizma da sonuç olarak serebral kan akımına etki ederek regülasyonu sağlamaktadır (55). TCD, basit ve noninvazif olarak serebral kan akım hızını ve serebral vazomotor reaktiviteyi ölçebilir. Serebral arteriyel otoregülasyon çok küçük çaplı arterlerin çaplarındaki değişikler ile oluşturulmaktadır. TCD, geniş bazal serebral arterleri değerlendirmekte kullanılmaktadır. Normal basınç değişimleri sırasında bu damarların çaplarında önemli değişiklikler olmamaktadır, yada ortaya çıkan değişiklikler ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısı ile küçük damarlardaki çap değişimleri sonucu ortaya çıkan göreceli kan akım değişiklikleri otoregülesyon cevabı olarak değerlendirilebilir (16,55). Statik otoregülasyon testleri, arteryel kan basıncının bazı farmakolojik ajanlara verdiği cevapların değerlendirilmesi yapılmaktadır. Yapılan yeni çalışmalarda, statik testlerin yerini dinamik otoregülasyon testleri almaktadır. Dinamik testlerde arteryel kan basıncında dalgalanmalar olduğu izlenmiş ve bu testlerin daha güvenilir olduğu görülmüştür. En sık kullanılan yöntemde, hastanın yatar pozisyonda iken baldırına bir manşet takılıp ve damar 20 mmHg üstünde bir basınçla şişirilip iki dakika beklenir. Bu sırada OSA’ler üç derinlikte saptanıp kan akım hızları invazif veya noninvazif olarak sürekli bir şekilde görüntülenir ve serebrovasküler direnç (Serebrovasküler direnç=arteryel kan basıncı/ortalama OSA kan akım hızı-OKAH-) hesaplanır. Sonrasında manşet ani olarak gevşetilir ve kan basıncı, OSA hızı ve serebrovasküler direnç değerlendirilir. Bu test, senkop ve vertebrobaziler kökenli iskemi atağı semptomları olan hastalarda yararlı sonuçlar vermektedir (55,57). Vazomotor reaktivite asetozolamid enjeksiyonuna, hiperventilasyona yada karbondioksit solunmasına karşı gelişen kan akım hızı değişiklikleri şeklinde de TCD ile saptanabilir. Karbondioksit yöntemi, riskinin az olması, etkisinin güçlü olması ve daha doğru sonuçlar vermesi açısından en tercih edilenidir (55). Tilt masası ile yapılan çalışmalarda, kan basıncı ve nabız kontrolü altında, yatarken ve ayağa kalkınca meydana gelen kan basıncı ve nabız değişikliklerine eşlik eden serebral kan akım değişiklikleri ortostatik inceleme olarak adlandırılır. Ayağa 20 kalkma sonrasında serebral kan akım hızındaki %25 ve üzerindeki azalmalar dikkate alınmalıdır. Bu sıralarda hastalarda senkop belirti ve bulguları genellikle görülür. Bu gibi durumlarda da vazomotor reaktivitenin bozuk olduğu düşünülmelidir (12,46,58). 21 GEREÇ VE YÖNTEMLER Bu çalışma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Elektronöromyografi ve Transkranyal Dopler Laboratuarlarında yapılmıştır. Çalışmamıza, daha önceden servisimizde yatarak tedavi görmüş veya poliklinik takipleri yapılan, RRMS tanısı konmuş 20 hasta alındı. Hastalarla benzer yaş ve cinsiyette 20 kişilik sağlıklı gönüllü, kontrol grubu olarak alındı. Kontrol olgularının hiç birinin otonom sinir sistemini etkileyebilecek, santral veya periferik sinir sistemi hastalığı öyküsü, diabetes mellitus, amiloidoz, kronik alkolizm, porfiri ve tiroid hastalığı öyküsü yoktu. Serebral vazoreaktiviteyi etkileyebilecek beta ve alfa bloker, kalsiyum kanal blokeri, antiaritmik veya trisiklik antidepresan ilaç kullanan hastalar sorgulandı ve kontrol grubuna dahil edilmedi. Tüm kontrol olguları ortostatik hipotansiyon açısından tetkik edildi ve yatar pozisyondan ayakta durur pozisyona geçtiğinde sistolik kan basıncında 30 mmHg’den, diastolik kan basıncında 15 mmHg’den daha fazla düşme olan olgular çalışmaya alınmadı. Vaka grubumuza, 18-55 yaş arasında, en az bir yıl önce Poser kriterlerine (Tablo 1) göre klinik olarak kesin RRMS tanısı almış olan 20 hasta alındı. Hastaların her biri ayrıntılı olarak muayene edildi ve dosyaları incelendi. Hastaların yaşları, cinsiyetleri, MRG’de izlenen lezyonların lokalizasyonları, hastalık süreleri ve EDSS skorları (Tablo 2) ayrıntılı olarak kaydedildi. Hemodinamiği etkileyebilecek kardiak hastalığı olan hastalar, inme öyküsü olan hastalar, anemi ve polistemisi olan hastalar, kronik obstruktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalar, diabetes mellitus ve tiroid hastalığı gibi endokrinolojik hastalığı olan hastalar, amiloidoz ve porfiri gibi metabolik hastalığı olan hastalar, en az yarım saatlik dinlenme sonrası ölçülen kan basıncı 190/100 mmHg üzerinde ölçülen 22 hastalar çalışma dışında bırakıldı. Çalışmaya başlamadan önce hasta ve kontrol vakaları en az 3 saat süreyle sigara, kafein veya alkol almadıkları sorgulanarak çalışmaya dahil edildi. Ayrıca TCD çalışmasına başlamadan önce hasta ve kontrol grubundaki vakaların tamamının TCD ile her iki arteria karotis interna kan akım hızları, pulsatilite ve rezistans indeksleri ölçüldü ve karotis darlığı ile uyumlu bulguları olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların tamamında otonom inceleme için yapılan klinik testlerin (Ayakta Durmaya Kalp Atım Cevabı) yanı sıra, TCD ile HUT masasında serebral kan akım hızlarının değişimi incelendi. Ayrıca EMG laboratuarında otonom tutulum açısından Sempatik Deri yanıtı ve R-R interval değişkenliği çalışıldı. Benzer yaş ve cinsiyette sağlıklı bireylerden oluşan 20 kişilik kontrol grubuna da aynı testler uygulandı. Hasta grubuna ait vakaların, son çekilmiş Manyetik Rezonans Görüntülemeleri, çalışmada hemisferal ve/veya posterior fossa’ya ait demiyelinizan MS lezyonunun varlığı yada yokluğuna göre değerlendirildi. Hastaların belirti ve bulguları dosya bilgilerinden, poliklinik kartlarından, epikrizlerinden ve anemnezleri gözden geçirilerek değerlendirildi. Çalışmaya,Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu, 24.03.2005 tarihli ve TÜTFEK-2005/041 protokol numarası ile, onay alınarak başlandı (Ek 1). Etik kurul şartlarına uygun olarak hazırlanan “Bilgilendirilmiş Olur Formu” hasta ve kontrol grubundaki olguların her birine okutularak onayı alındı (Ek 2) . 23 Tablo 1. POSER tanı kriterleri (59,60). KESİN MS : A-Klinik olarak 1.İki atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu 2.İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve bir başka lezyona ait paraklinik bulgu B-Laboratuar destekli 1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu veya paraklinik bulgu ve BOS bulgusu 2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu ve BOS bulgusu 3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu, bir başka lezyona ait paraklinik bulgu ve BOS bulgusu OLASI MS : A-Klinik olarak 1. İki atak, bir lezyona ait muayene bulgusu 2. Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu 3. Bir atak, bir lezyona ait muayene bulgusu ve başka bir lezyona ait paraklinik bulgu B-Laboratuar destekli 1. İki atak ve BOS bulgusu Tablo 2. EDSS (61). 0 Normal nörolojik inceleme ( fonksiyonel sistemlerin tümü sıfır puan) 1.0 Özürlülük yok,bir fonksiyonel sistemde minimal bulgu 1.5 Özürlülük yok,birden fazla fonksiyonel sistemde minimal bulgu 2.0 Bir fonksiyonel sistemde minimal özürlülük 2.5 İki fonksiyonel sistemde minimal özürlülük 3.0 Bir fonksiyonel sistemde orta derecede özürlülük ya da üç veya dört fonksiyonel sistemde hafif özürlülük,tam ambulatuar hasta 3.5 Tam ambulatuar hasta, ancak bir fonksiyonel sistemde orta derecede özürlülük ve bir ya da iki fonksiyonel sistemde 2 puan veya iki fonksiyonel sistemde 3 puan veya beş fonksiyonel sistemde 2 puan (diğerleri 0 veya 1 puan) 4.0 Yardımsız tam ambulatuar hasta, bir fonksiyonel sistemde 4 puan özürlülük olmasına karşın (diğerleri 0 ya da 1) günde 12 saat ve üzerinde kendine yetebilen hasta, ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak şekilde düşük puanların birleşimi, yardımsız yada dinlenmeden 500 metre civarında yürüyebilir 4.5 Günün çoğuna yakın bir bölümünde yardımsız tam ambulatuar hasta, tam gün çalışabilir, bunun dışında aktivitesinin tam olmasında bazı kısıtlılıklar olabilir veya minimal yardıma gereksinim duyabilir, genellikle bir fonksiyonel sistemde 4 puanlık ağır özürlülük (diğerleri 0 veya 1) ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak şekilde düşük puanların birleşimi, yardımsız veya dinlenmeden 300 metre yürüyebilir. 24 5.0 5.5 Günlük aktivitelerini (özel koşul olmaksızın tam gün çalışmak gibi) tam olarak yürütmesine engel olacak kadar ağır özürlülük, yardımsız ya da dinlenmeden yaklaşık 200 metre yürüyebilir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri, bir fonksiyonel sistemde tek başına 5 puan (diğerleri 0 veya 1) ya da daha düşük puanların 4. basamaktakini aşan birleşimleri Yardımsız ya da dinlenmeksizin yaklaşık 100 metre yürüyebilir, özürlülük günlük aktivitelerini engelleyecek kadar ağırdır, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri bir fonksiyonel sistemde tek başına 5 puan (diğerleri 0 veya 1) ya da daha düşük puanların 4. basamaktakini aşan birleşimleri 6.0 Yaklaşık 100 metre dinlenerek veya dinlenmeden yürüyebilmek için aralıklı ya da tek taraflı sabit destek (koltuk değneği,baston vb.) gerekir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri ikiden çok fonksiyonel sistemde 3 veya daha fazla puanlık bozukluğun birleşimi 6.5 Dinlenmeden 200 metre yürüyebilmek için iki taraflı sabit destek (koltuk değneği, baston vb.) gerekir. Fonksiyonel sistem eşdeğerleri, ikiden çok fonksiyonel sistemde 3 veya daha fazla puanlık bozukluğun birleşimi 7.0 Yardımla bile 5 metreden fazla yürüyemez, esas olarak tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, tekerlekleri kendisi çevirebilir ve kendisi tekerlekli sandalyeye geçirebilir, günde yaklaşık 12 saat veya daha fazla süreyi tekerlekli sandalyede geçirir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri bir fonksiyonel sistemde 4 puan ya da daha fazla, çok ender olarak yalnız piramidal sistem 5 puan 7.5 Birkaç adımdan fazlasını atamaz, tekerlekli sandalyeye bağımlıdır, tekerlekli sandalyeye geçişte yardım gerekebilir, tekerlekli sandalyeyi kendisi çevirebilir ancak standart tekerlekli sandalyede tüm günü geçiremez, motorlu tekerlekli sandalye gerekebilir, genel olarak fonksiyonel sistem eşdeğerleri 4 puan bozukluk içeren birden fazla fonksiyonel sistem 8.0 Esas olarak yatağa ya da sandalyeye bağımlı, ya da tekerlekli sandalyeye ambule olabilir, günün çoğunu yatak dışında geçirebilir, bir çok işini kendisi görebilir, fonksiyonel sistem eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü puanları içerir 8.5 Günün çoğunda yatağa bağımlıdır, kolunu/ kollarını bir dereceye kadar etkili kullanabilir, bazı işlerini kendisi görebilir, fonksiyonel sistem eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü puanlar içerir. 9.0 Ümitsizce yatağa bağı hasta, iletişim kurabilir, yiyebilir, fonksiyonel sistem eşdeğerleri çoğu 4 puan ve üstü olan bileşimler 9.5 Tümüyle ümitsiz, yatağa bağlı hasta, etkin iletişim kuramaz ya da yutma – yeme bozulmuştur, fonksiyonel sistem eşdeğerleri neredeyse tümü 4 puan ve üstünün bileşimleri 10.0 ğMS’e bağlı solunum yetmezliği, koma veya durdurulamayan epileptik nöbetler sonucu ölüm EDDS:Expanded disability status scale 25 Ayakta Durmaya Kalp Atım Yanıtı (30/15 testi ) Hastanın öncelikle ekstremitelerine kullanılan EKG (Cardiofax Nihon-Kohden marka ve seri no: ECG-6511S 50324 B1)’ nin elektrotları bağlandı. Yaklaşık 5 dk kadar normal nefes alıp verdikten sonra, hızlıca ayağa kaldırıldı ve EKG kaydı yapılmaya başlandı. EKG şeridindeki 30. ve 15. R-R mesafeleri oranlandı. (30/15 oranı). Normalde bu oranın en az 1.04 veya üstü olması gerektiğinden bu oranın altındaki sonuçlar anormal olarak değerlendirildi (9). Elektrofizyolojik İncelemeler R-R interval değişkenliği: İstirahatte ve derin solunum esnasında değerlendirildi. Aktif ve referans kayıt elektrotları göğüs üzerine ve toprak elektrot, bir kol üzerine yerleştirildi. Kayıtlama Medelec Synergy marka EMG makinesi ile gerçekleştirildi. Süpürme hızı 100-200 msn/div, sensitivite 200-500 mikrovolt/div, frekans bandı 10100 Hz olarak ayarlandı. Tetik modu kullanarak ekranda iki QRS kompleksi gözlenecek şekilde süpürme hızı ve tetik duyarlılığı düzenlendi ve ilk QRS kompleksi tetik potansiyel olarak belirlendi. İkinci QRS kompleksinin ilk komplekse göre zamansal değişim ortalaması R-R interval değişkenliği olarak kabul edildi. Yirmi trase kayıt edilerek üst üste getirildi. Yirmi traseden oluşan beş grup istirahat sırasında ve iki grupta derin solunum sırasında kaydedildi. R-R interval değişkenliği (R-Rmax - RRmin) x 100/R-Rmean formülü kullanılarak ortalama R-R interval değerinin yüzdesi olarak hesaplandı (50). R-R interval değişkenliği trasesi Şekil 3. de görülmektedir. 26 Şekil 3. R-R interval değişkenliği Sempatik deri yanıtı analizi: Aktif kayıt elektrodu avuç içine 2.ve 3.parmağın birleşim noktasından 3 cm proksimale, referans elektrot 3. parmağın distal falanksına kondu. Topraklama elektrodu bileğe, kayıt elektrodunun proksimal kısmına kondu. Karşı bilekten Nervus medianus’a 20 mA şiddetinde, 0,2 msn süreli ardışık 10 kadar elektrik uyarısı gönderildi. Katot elektrot daha proksimale bağlandı. Uyarı arası 15 saniyeden fazlaydı. Bant geçişi 2-5000 Hz arasındaydı. Süpürme hızı 300-500 msn/div, sensitivitesi 200-500 micV/div idi. Yalnızca, sempatik deri yanıtı latans ölçümleri yapıldı. Amplitüd değerleri ileri derecede değişken olduklarından bunların oranları alınıp yüzde ifadesi kayıt edildi. Sempatik deri yanıtı latansı olarak başlangıç elektrik uyarısının verilmesinden, aksiyon potansiyelinin negatif pik yapmasına kadar geçen bölüm alındı (Şekil 4.). 27 Şekil 4. Sempatik deri yanıtı analizi Transkranyal Dopler İncelenmesi Olgular yatar pozisyonda 10 dakika istirahat ettikten sonra sessiz bir odada, belirlenen kriterlere uygun olarak TCD (Multidop X4/TCD8, DWL Elektronische Systeme GmbH, Sipplingen) ile incelendi. Özetle, elastik kafa bandı ile 2 MHz’lik TCD propları iki taraflı temporal kemik üzerine yerleştirildi; temporal kemik üzerinden 50-60 mm derinlikte her iki OSA bulunarak proplar sabitlendi. Bulunan damarların OSA olduğu karşı tarafta el sıkma hareketi ile kan akımlarının arttığının izlenmesi ile ispatlandı. Hastalardan yatar pozisyonda 10 dakika boyunca 2 dakikalık aralıklarla OSA’den sistolik, diastolik ve ortalama kan akım hızları ile pulsatilite indeksleri elde edildi, aynı dönemlerde hastaların kan basıncı ölçümleri yapılarak dakikadaki kalp atım hızları da kayıt edildi. Daha sonra hastalar pasif olarak HUT ‘ta 80 derece olacak şekilde ayağa kaldırıldı. 90 saniye sonra ilk ölçüm yapılarak 2 dakikalık periyotlarla 5 kez daha kan akım hızı, kan basıncı, dakikadaki kalp atım hızı ve pulsatilite indeksi ölçümleri tekrarlandı. 28 İstatistiksel Analiz Yöntemi İstatistiksel çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezinde bulunan S0064 Minitab Release 13 programı (lisans no: WCP 1331.00197) kullanılarak bilgisayar ortamında gerçekleşmiştir. Kontrol grubu ile MS hastalarının tamamında her iki OSA OKAH değerleri arasında Mann Whitney U testi ile anlamlı istatiksel farklılık olmadığı için, her iki OSA’dan elde edilen OKAH değerleri birleştirilerek değerlendirme yapıldı. Kontrol grubu ile MS hastalarının istirahatte OSA’dan elde edilen kan akım hızlarını, ortalama arteryel kan basıncı değerlerini ve dakikadaki kalp atım sayılarını karşılaştırmak için Mann Whitney U testi kullanıldı. MS’li hastalar ve kontrol grubu olguları HUT masasında ayağa kaldırıldığında OKAH’da, ortalama arteryel kan basıncında ve dakikadaki kalp atım hızında oluşan değişiklikleri değerlendirmek için ve bu değişimi iki grup arasında karşılaştırmak için ANOVA repeated measures analizi kullanıldı ve p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi. Hastalar yatar pozisyondan tilt pozisyonuna geçtikten sonra ardısıra yapılan 5 ölçümde elde edilen OKAH, ortalama arteryel kan basıncı ve dakikadaki kalp atım hızlarının yatar pozisyondaki ölçümlere göre hangi ölçümlerde farklılık olduğunu değerlendirmek için Wilcoxon testi kullanıldı. 29 BULGULAR Bu çalışmaya, 18-55 yaşları arasında en az bir yıl önce MS tanısı almış olan, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji kliniğinde yatarak tedavi olmuş ve/veya poliklinikten takip ve tedavileri sürdürülen 14’ü kadın (%70) 6’sı erkek (%30) 20 hasta alındı (Grafik 1). Erkek Kadın Grafik 1.Multipl skleroz vakalarında cinsiyet dağılımı Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalamaları 36.3±9,2 olarak hesaplandı ve hastalığın başlangıç yaşının ortalama 30,15±7.9 (kadınlarda 31,28±7.2 ve erkeklerde 27,5±9.3) olduğu görüldü (Grafik 2). Hastaların ortalama hastalık süresi 6.2±4.1 yıl olarak ve ortalama EDSS skorları 1.62±1.37 olarak belirlendi. Ayrıca çalışmaya alınan kontrol olgularının 14’ü kadın, 6’sı erkek, yaş ortalaması 36.4±9.1 idi. 30 32 31 30 29 Erkek 28 Kadın 27 26 25 Erkek Kadın Grafik 2. Multipl skleroz vakalarında başlangıç yaş ortalaması Hastaların tamamında Beyin Manyetik Rezonans görüntülemelerinde hemisferal ve/veya posterior fossa da demyelinizan plak görüldü (Resim 1). A B Resim 1. MS lezyonlarının MRG (T2W) de görünümü. A- Hemisferal B-Posterior fossa (Beyin sapında) Hastaların 15’inde (%75) posterior fossa da ve 18’inde (%90) hemisferal lezyon vardı. 2 hasta (%10) yalnızca posterior fossa, 5 hasta (%25) ise yalnızca hemisferal 31 lezyona sahip olup; hem hemisferal hem de posterior fossa lezyonuna sahip hasta sayısı 13 (%65) tü (Grafik 3). Posterior Fossa Hemisferal 5 hasta %25 13hasta %65 2 hasta %10 Grafik 3. Multipl skleroz vakalarının, beyin manyetik rezonans görüntülemesindeki lezyon dağılımı. Ayakta durmaya kalp atım yanıtı (30/15 testi) değerlendirmesinde, çalışmaya alınan 20 hastanın 14 ünde elektrokardiografik olarak, (supin pozisyonunda yatarak istirahatten ayaktaki konumdaki RR mesafelerinin 30. ve 15. atımlardaki oranı) patolojik sonuç elde edildi. Kontrol grubu vakalarında ise patolojik sonuca rastlanmadı. 32 Elektrofizyolojik İnceleme MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüd değeri kontrol grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken (4.3±3.7 milivolt, 7.3±3.8 milivolt p=0.01), sempatik deri yanıtı ortalama latans değerleri arasında iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı (1441±540 msn, 1342±142 msn p> 0.05). İstirahatte R-R interval değişimi açısından her iki grup arasında anlamlı fark bulunamazken (%15±7.6,%14.6±6.2 p> 0.05) benzer şekilde hiperventilasyon esnasında da R-R interval değişimi açısından her iki grup arasında anlamlı farklılık gözlenmedi (%21.9±14.6, %21±9 p> 0.05). MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularının sempatik deri yanıtı amplitüd ve latans değerleri ile istirahatte ve hiperventilasyon esnasındaki R-R interval değişimleri tablo 3’de verildi. Tablo 3. MS ve Kontrol grubu olgularının elektrofizyolojik inceleme değerleri Ortalama± standart sapma SDY Latans (milisaniye) Kontrol Grubu 1441±540.8 Kontrol Grubu 7,3±3.8 0.01 MS Grubu R-R istirahat (%) 1382,5±142.2 0.6 MS Grubu SDYAmplitüd (milivolt) P Değeri Kontrol Grubu MS Grubu R-R HPV (%) Kontrol Grubu MS Grubu SDY: Sudomotor deri yanıtı 4,3±3.7 14,6±6.2 0.8 15±7.6 21±9 21,9±14.6 0.8 HPV: Hiperventilasyon TCD İncelemesi Kontrol grubundaki olgular yatar pozisyondan HUT ile 80º dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde 33 OSA de ölçülen OKAH değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü görüldü. 80º dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde kontrol grubu olgularında ortalama arteryel kan basıncında değişiklik olmadığı ancak taşikardi geliştiği görüldü. Olguların yatar pozisyondan 80º tilt pozisyonuna getirildikten sonra her iki OSA’de oluşan OKAH değişiklikleri ile ortalama arteryel kan basıncında ve dakikadaki kalp atım sayısında oluşan değişiklikler Tablo 4’de verildi. Tablo 4. Kontrol grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB, OSA’de oluşan OKAH ve kalp atım sayısındaki değişimleri. OAB OSA kan akım hızı Kalp Atım sayısı Başlangıç 90 sn 3.5 dk 87,6±10.2 91,1±8.7 92±9.9 63,4±12.2 61,9±11.7 62±12.4 77,3±6.4 79,9±7.8 OAB: Ortalama arteryel basınç 5.5 dk 7.5 dk 9.5 dk 11.5 dk 91,6±9.7 92,1±10.2 91,3±9.5 91,2±9.5 62±11.5 62,1±11.3 62,6±11.7 62,8±12.1 80,6±7 80±7.8 80,9±7.8 79,6±8.2 80,2±7.5 OSA: Orta serebral arter MS’li hastalar yatar pozisyondan HUT ile 80º dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde OKAH değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü görüldü. Ancak MS’li hastalarda ortalama arteryel kan basıncının değişmediği ve taşikardi geliştiği görüldü. Hastaların yatar pozisyondan 80º tilt pozisyonuna getirildikten sonra her iki OSA’de oluşan OKAH değişiklikleri ile ortalama arteryel kan basıncında (OAB) ve dakikadaki kalp atım sayısında oluşan değişiklikler Tablo 5’de gösterildi. 34 Tablo 5. MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB, OSA’de oluşan OKAH ve kalp atım sayısındaki değişimleri. Başlangıç OAB OSA kan akım hızı Kalp Atım sayısı 90 sn 95,2±19.3 95,9±18.2 3.5 dk 5.5 dk 7.5 dk 9.5 dk 11.5 dk 96,4±18 96,5±18.4 96,7±19.2 96,6±18.2 96,9±17.9 67,7±17.2 62,4±19.4 65,4±17.8 66,6±16.8 65,3±17.5 65,2±16.6 66,2±16.5 75,3±14.3 77,5±10.5 78,6±10.2 76,5±12.2 77,2±10.7 76,8±11.2 77,4±10.4 OAB: Ortalama arteryel basınç OSA: Orta serebral arter MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama OKAH değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p< 0,05) ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarda kontrol grubundaki olgulara göre ortalama OKAH değerlerinin anlamlı şekilde daha fazla düştüğü görüldü (p=0.01). Pasif tilt pozisyonuna alınan hastalarla kontrol grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı sıra yapılan 5 ölçümde elde edilen OKAH değerlerinin başlangıç değerlerine göre değişimleri ayrı ayrı karşılaştırıldığında, MS’li hastalarda kontrol grubuna göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OKAH değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü (P<0,02) ancak daha sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde iki grubun ortalama OKAH değerlerinin başlangıca göre değişimi açısından anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. Her iki grubun istirahattan pasif olarak 80º tilt pozisyonuna alındıktan sonra elde edilen OKAH değerlerinin değişimi tablo 6 ve grafik 4’de verildi. Tablo 6. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonunda OSA OKAH değişim değerleri. Kontrol Grubu MS Grubu OSA akım hızı başlangıç OSA akım hızı 90 sn OSA akım hızı 3.5 dk OSA akım hızı 5.5 dk OSA akım hızı 7.5 dk OSA akım hızı 9.5 dk OSA akım hızı 11.5 dk 63,4±12.2 61,9±11.7 62±12.4 62±11.5 62,1±11.3 62,6±11.7 62,8±12.1 67,7±17.2 62,4±19.4 65,4±17.8 66,6±16.8 65,3±17.5 65,2±16.6 66,2±16.5 OSA: Orta serebral arter 35 68 OSA kan akım hızı 67 66 65 64 63 62 61 60 59 Kontrol Grubu 11 .5 dk dk 9. 5 dk dk 7. 5 3. 5 5. 5 dk sn 90 ba şla ng ıç 58 MS Grubu Grafik 4. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonunda OSA OKAH değişimi MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama arteryel kan basıncı değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (P<0,05). Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarla kontrol grubundaki olguların ortalama arteryel kan basıncı değişimi arasında da anlamlı fark bulunmadı (P<0,05), Grafik 5 ve Tablo 7 de gösterildi. Tablo 7. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB değerleri Kontrol Grubu MS Grubu OAB Başlangıç OAB 90 sn OAB 3.5 dk OAB 5.5 dk OAB 7.5 dk OAB 9.5 dk OAB 11.5 dk 87,6±10.2 91,1±8.7 92±9.9 91,6±9.7 92,1±10.2 91,3±9.5 91,2±9.5 95,2±19.3 95,9±18.2 96,4±18 96,5±18.4 96,7±19.2 96,6±18.2 96,9±17.9 OAB: Ortalama arteryel basınç 36 Ortalama Arteryel Kan Basıncı 98 96 94 92 90 88 86 84 Kontrol grubu 11 .5 dk dk 9. 5 dk 7. 5 5. 5 da k da k 3. 5 sn 90 ba şl an g ıç 82 MS grubu Grafik 5. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki OAB değerleri MS’li hastaların ve kontrol grubu olgularından istirahatte elde edilen ortalama nabız değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p<0,05). Ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra, MS’li hastalar grubundaki olgularda ve kontrol grubundaki olgularda ortalama nabız değerlerinde artış tespit edildi. Bu artışta, MS’li hastalar grubu ile kontrol grubu olguları arasında anlamlı bir fark gösterilemedi (p<0,08). Benzer şekilde daha sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde iki grubun ortalama nabız değerlerinin başlangıca göre, değişim açısından anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. (Tablo 8 ve Grafik 6). Tablo 8. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki kalp atım hızı değerleri. Kontrol Grubu MS Grubu Kalp Atımı Başlangıç Kalp Atımı 90 sn Kalp Atımı 3.5 dk Kalp Atımı 5.5 dk Kalp Atımı 7.5 dk Kalp Atımı 9.5 dk Kalp Atımı 11.5 dk 77,3±6.4 79,9±7.8 80,6±7 80±7.8 80,9±7.8 79,6±8.2 80,2±7.5 75,3±14.3 77,5±10.5 78,6±10.2 76,5±12.2 77,2±10.7 76,8±11.2 77,4±10.4 37 Kalp Atım Sayısı/dk 81 80 79 78 77 76 75 74 73 72 başlangıç 90 sn 3.5 dk 5.5 dk Kontol Grubu 7.5 dk 9.5 dk 11.5 dk MS Grubu Grafik 6. Kontrol ve MS grubu olgularının tilt pozisyonundaki kalp atım hızı değişimi. EDSS skorlarına göre MS’li hastalar, EDSS skoru <2 olan hastalar ve ≥2 olan hastalar olmak üzere 2 gruba ayrıldığında her iki gruptan TCD ile OSA’dan istirahatte elde edilen OKAH değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı (p< 0,05) ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, EDSS skoru ≥ 2 olan hastalarda EDSS skoru < 2 olan hastalara göre OKAH değerlerinin anlamlı şekilde daha fazla düştüğü görüldü (p=0.01). Pasif tilt pozisyonuna alınan hastalarla kontrol grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı sıra yapılan 5 ölçümde elde edilen OKAH değerlerinin başlangıç değerlerine göre değişimleri ayrı ayrı karşılaştırıldığında da EDSS skoru ≥ 2 olan MS’li hastalarda diğer hastalara göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OKAH değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü (P<0,02) ancak daha sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde iki grubun OKAH değerlerinin başlangıca göre değişimi açısından anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. 38 Tablo 9. MS hastalarının epidemiyolojik ve demografik özellikleri. Hasta No Prot.no Cins Başlangıç Yaşı Hastalık Süresi (Yıl)) 4 1 2 3 4 5 16923 K 30 4876 8127 8301 43380 K E K E 31 26 38 26 7 5 5 4 6 178372 K 37 14 7 33859 K 47 2 8 9 2185 51870 E K 17 30 8 11 10 114606 E 33 7 11 111576 K 32 12 54743 K 31 2 13 14 121858 34462 K K 29 30 2 12 15 47847 K 30 14 16 17 18 19 98876 42859 70777 168434 E E K K 20 43 19 18 8 10 4 2 20 127606 K 35 2 2 EDSS:Expanded disability status scale İlk Şikayet Klinik seyir EDSS Post.Fossada MRG bulgusu Hemisferal MRG bulgusu Öğrenim Durumu Ailede MS Serebellar RRMS 1 Var Yok Lise Yok Sensoriyel Sensoriyel Sensoriyel Sensoriyel Görme kaybı Sensoriyel Görme kaybı Motor Motor Sensoriyel Motor RRMS RRMS RRMS RRMS 0,5 1 0,5 0 Yok Var Var Var Var Var Var Var Üniversite Universite Ortaokul Üniversite Yok Yok Yok Yok RRMS 2,5 Var Var Lise Yok RRMS 0 Yok Var ilkokul Yok RRMS RRMS 1 2 Yok Yok Var Var Lise ilkokul Yok Yok RRMS 2 Var Var Lise Yok RRMS 2 Var Yok İlkokul Yok RRMS 0 Yok Var Lise Yok RRMS RRMS 0 5 Var Var Var Var Ortaokul ilkokul Yok Yok RRMS 3,5 Var Var ilkokul Yok RRMS RRMS RRMS RRMS 2,5 3,5 1 2,5 Var Var Var Var Var Var Var Var Lise ilkokul Ortaokul Ortaokul Yok Yok Yok Yok RRMS 2 Var Var ilkokul Yok Sensoriyel Görme kaybı Sensoriyel Sensoriyel Motor Görme kaybı Motor Motor Sensoriyel Sensoriyel Sensoriyel Motor RRMS:Relapsing remitting multipl skleroz 39 TARTIŞMA Multipl Skleroz, inflamatuar aktiviteli, demiyelinizan ve akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir MSS hastalığıdır. MS’i tanımlayan temel özellik lezyonların farklı zamanlarda ve lokalizasyonda gelişmesidir. MS hastalarının yaklaşık %70’inde lezyonlar 20 ve 40 yaş arasında görülmektedir (1,2). Bizim çalışmaya aldığımız hastaların yaş ortalaması 36.3±9,2 olarak hesaplandı ve hastalığın başlangıç yaşı ortalamasının, kadınlarda 31,28±7.2 ve erkeklerde ise 27,5±9.3 olduğu görüldü. MS lezyonları, MSS’nin farklı bölümlerinde oluşabileceğinden çok çeşitli semptom ve belirtiler gösterebilir (17). En sık görülen otonomik disfonksiyon idrar yapma kontrolündeki yetersizliktir. Hastaların %50-80 inde görülebilmektedir (4,44) Konstipasyon, fekal inkontinanstan daha sık görülen bir otonom sinir sistemi disfonksiyonudur (44). Ayrıca Ereksiyon bozukluğuna bağlı empotans, erkek hastaların yaklaşık %50 sinde görülebilmekte ve sıklıkla kalıcı olabilmektedir. Kadınlarda ise vulval ve vajinal aneztezi, orgazm olamama ve vajinal kayganlıkta azalma en sık görülen otonom sinir sistemi tutulumunu gösteren cinsel semptomlardır (42,44). Otonom Sinir Sisteminin santral kontrolünden sorumlu yapılar frontal korteks ile hipokampus, amigdala ve olfaktor korteksten oluşmuş olan limbik sistem ve hipotalamustur (62). Ayrıca bunların medullla spinaliste ve diğer bölgelerde subkortikal bağlantıları var olduğundan aslında otonom sinir sisteminin merkezi kontrolünün oldukça geniş bir bölgeye yayılmış olduğu söylenebilir (4). Bizim çalışmamızda, 20 MS hastamızın 13’ünde hem hemisferik hem de beyin sapına ait lezyon, 2 hastada yalnızca beyin sapında ve 5 hastada ise yalnızca 40 hemisferik lezyon olduğu görüldü. Bu çalışmada hemisferik veya beyin sapı lezyonunun varlığı ile elektrofizyolojik ya da transkranyal Doppler çalışmasında bulduğumuz otonom bulgular arasında anlamlı bir ilişki saptamadık, ancak Saari ve ark. (12) yaptıkları çalışmada MRG ile gösterilmiş mezensefalon lezyonlarının yaygınlığı ile otonom bulgular arasında anlamlı ilişki olduğunu göstermişlerdir. Benzer şekilde Vita ve ark. (63), kesin MS tanısı konmuş 40 hastaya kardiyovasküler otonomik derin nefes almaya kalp atım cevabı, güçlü el sıkma testi gibi testlerin olduğu bir otonom test bataryası uygulamış ve otonomik disfonksiyonun varlığı ile klinik ve beyin sapı MRG görüntülemede lezyon varlığı arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermişlerdir. Monge-Argiles ve ark. (64) da yaptıkları çalışmada MS’li hastalarda otonomik fonksiyon bozukluklarının yalnızca beyin sapındaki lezyonlarla ilişkili olduğunu ifade etmişler ve beyin sapındaki otonomik nukleus ve ilişkili bağlantılarına zarar vermeyen lezyonların otonom disfonksiyona yol açmayacağını ileri sürmüşlerdir. Çalışmamız ile literatürdeki bu bulguların uyumsuzluğunun birkaç sebebi olabilir: İlk olarak bizim çalışmaya aldığımız hasta sayısı (20 MS’li hasta) oldukça kısıtlı idi ve bunun yanı sıra hastalarımızdan beyin sapı lezyonu olmayan sadece 5 hasta bulunmaktaydı. Ayrıca çalışmamızda otonom değerlendirme amacıyla kullanılan testler diğer çalışmalarda kullanılan testlerden farklıydı. Nitekim Frontoni M ve ark. (65) da, 16 MS’li hastada otonom fonksiyonları değerlendirmek amacıyla R-R interval değişimleri ve eğik masada arteryel kan basıncı ve kalp atım sayısı değişimlerini inceleyerek yaptıkları çalışmada otonom disfonksiyonla MRG lezyonlarının lokalizasyonu arasında herhangi bir korelasyon saptamamışlar. Benzer şekilde Anema ve ark. (46) yaptıkları çalışmada, MS’li hastalarda beyin sapı tutulumu ile otonomik bozukluk arasında bir korelasyon bulamamışlar ve kardiovasküler otonomik bulguların, beyin sapı lezyonlarının dışında da örneğin suprameduller refleks yolların tutulumunda veya spinal korddaki lezyonlarla da ilişkili olabileceği ifade etmişlerdir. MS’li hastalarda otonom sinir sisteminin değerlendirilmesi amacıyla sempatik deri yanıtlarını inceleyerek yapılan bir çok elektrofizyolojik çalışma bulunmaktadır (7, 53, 54). Zakrzewska-Pniewska ve ark. (53) MS’li hastalarda otonom sinir sistemi tutulumunu değerlendirmede etkili ve noninvazif bir yöntem olan sempatik deri yanıtlarını kullanmıştır ve kesin tanısı konmuş 25 hastadan 19’unda (%76) anormal sempatik deri yanıtları elde etmiştir. Bu çalışmada MS’li hastalarda hem alt hem üst 41 ekstremitede anormal yanıtlar elde edildiği gibi sempatik deri yanıtlarının hem latanslarında hem de amplitüdlerinde anormal değerler bulunmuştur. Linden ve ark. (54) ise 30 randomize MS hastasında yaptıkları çalışmada sempatik deri yanıtı testinin sonuçlarının, motor uyarılmış potansiyel ve somatosensorial uyarılmış potansiyeller ile korele olduğunu göstererek sempatik deri yanıtı testinin, MS tanı sürecinde diğer tanısal yöntemlere ek bir fayda sağlayabileceği ileri sürmüşlerdir. Elie ve Louboutin (7) de 70 MS hastası üzerinde yaptıkları çalışmada, şüpheli ve olası MS hastalarında patolojik olarak kayıtlanan sempatik deri yanıtı değerlerinin, anormal uyarılmış potansiyellerden daha fazla oranda görüldüğünü bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda da MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüd değerleri, kontrol grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük bulundu. Benzer şekilde MS’li hastaların sempatik deri yanıtı ortalama latans değerlerinin, kontrol grubu olgularına göre daha uzun olduğu (1441±540 msn, 1342±142 msn) görüldü ancak iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı. Otonom sinir sistemini değerlendirmek amacıyla kullanılan testlerden bir diğeri de istirahatte ve hiperventilasyonda R-R interval değişikliklerini incelemektir. Brezinova ve ark. (5) MS’li hastalarda otonom sinir sistemi fonksiyonlarını değerlendirmek için diğer kardiovasküler testlerle birlikte R-R interval değişimini incelemiştir ve sonuçta hiperventilasyonla R-R intervalinde bir değişiklik olmadığını göstermişlerdir. Frontoni ve ark. (65) da yaptıkları çalışmada 16 MS’li hastadan yalnızca dördünde RR interval değişikliği olduğunu göstermişlerdir. Bizim çalışmamızda da istirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi açısından MS’li hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı. TCD serebral kan akım hızlarında oluşabilecek değişikliklerin dinamik bir şekilde izlenmesine olanak tanıyan noninvaziv bir ultrasonografi yöntemidir (66-68). Bu yöntemle serebral kan akımı doğrudan bir şekilde gösterilememekte ancak serebral kan akım hızları monitorize edilebilmektedir. MS’li hastalarda da TCD ile yapılmış olan çalışmalar bulunmaktadır. Uzuner ve ark.(69) yaptıkları bir çalışmada görsel uyarıya posterior serebral arterin verdiği yanıtın atak geçiren MS hastalarında kontrol grubuna göre belirgin şekilde daha düşük olduğunu ve görsel uyarıya posterior serebral arterin verdiği yanıtın, görsel uyarılmış potansiyellerle elde edilen p100 dalgası ile negatif korelasyon gösterdiğini bildirmişlerdir. Nöronal bir uyarı gerçekleştiğinde serebral kan akım hızlarındaki değişimlerin serebral kan akımı 42 değişimleri ile korele olduğu gösterilmiştir (69). Normalde bir kişi ayağa kalktığında yer çekiminin etkisiyle oluşan değişiklikleri kompanse edebilmek için nörokardiyojenik ve otonomik sistemler; vasküler, sinirsel ve hormonal düzenlemeler yaparak homeostazisi sağlar. Bu esnada özellikle serebral perfüzyon basıncında oluşan dalgalanmalara karşın serebral kan akımının belirli aralıklarda tutulması gereklidir (70). Tilt esnasında serebral kan akımının korunmasının sempatik sinir sisteminin aktivasyonu veya parasempatik sistemin inhibisyonu ile kalp hızının ve kan basıncının ayarlanması sayesinde gerçekleştiği bilinmektedir (71). Daha çok baroreseptör refleks ile ilişkili bu yanıtlar dışında, son yıllarda yapılan çalışmalarda periferik vasküler yapıların da ortostatik değişikliklere karşı serebral kan akımının korunmasında önemli olduğu gösterilmiştir (72). Daha önce yapılmış olan TCD çalışmalarında tilt pozisyonuna getirilen bireylerde OSA’dan elde edilen serebral kan akım hızlarında düşme olduğu gösterilmiştir (66,68). OSA kan akım hızlarında gerçekleşen bu düşme serebral kan akımında azalmaya veya vazodilatasyona bağlı olabilir, ancak tilt pozisyonuna getirilen kişilerde sempatik sistemin aktive olduğu dolayısıyla vazodilatasyon yerine vazokonstriksiyon gerçekleştiği bilinmektedir (73). Bu yüzden tilt pozisyonunda görülen serebral kan akım hızlarındaki azalmanın doğrudan serebral kan akımı azalmasıyla korele olduğu düşünülebilir. Biz de bu çalışmamızda tilt pozisyonunda oluşan serebral kan akım değişikliklerini dinamik ve noninvaziv bir şekilde izlememize olanak sağlayan TCD’yi kullandık. MS’li hastalar yatar pozisyondan, tilt pozisyonuna getirildikten 90 saniye sonra 2 dakikalık aralıklarla ölçümler yaptık. Tilt pozisyonuna getirilen hastalarda refleks kan basıncı ve nabız değişikliklerinin etkisini göz ardı edebilmek ve pozisyon değiştirilirken prob yönlerinde oluşabilecek hataları düzeltebilmek için ilk ölçümler 90. saniyede gerçekleştirildi. Çalışmamızda olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarla kontrol grubundaki olguların ortalama arteryel kan basıncı değişimi arasında anlamlı fark bulunmadı. Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra, MS’li hastalar grubundaki olgularda ve kontrol grubundaki olgularda ortalama nabız değerlerinde artış tespit edilmesine rağmen bu artışta, MS’li hastalar grubu ile kontrol grubu olguları arasında anlamlı bir fark gösterilemedi. Literatürde bu konu ile ilgili çelişkili bilgiler mevcuttur (4,12,46) Saari ve ark.(12) 51 MS hastası ve 50 sağlıklı kontrol grubunda yaptıkları çalışmada, tilt testinde MS hastalarının kalp atım cevabındaki artışın, kontrol grubuna göre anlamlı şekilde düşük olduğunu ve 43 arteryel kan basıncında daha belirgin azalma görüldüğünü bildirmişlerdir. Anema ve ark. (46) 34 klinik olarak kesin MS hastası ve 63 sağlıklı gönüllüden oluşmuş kontrol grubu ile yaptıkları çalışmada, ayakta kan basıncı cevabının MS hastalarının %13 ünde ve ayakta kalp atım cevabının hastaların %28 inde anormal olduğunu bildirmişlerdir. McDougall ve McLeod (4) ise MS’li hastalarda postural hipotansiyona çok seyrek rastlandığını parasempatik kardiovasküler otonomik anormalliklerin hastaların yalnızca %16’sında olduğunu ve sempatik kardiovasküler otonomik testlerde sadece %13 MS’li hastada anormal bulguların saptandığını bildirmişler ve parasempatik kardiovasküler otonomik testlerde anormallik saptanması ile hastalığın şiddeti arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir. Literatürde saptanan bu çelişkili sonuçların en önemli nedenleri çalışmaya alınan MS’li hastaların sayısında, hastalık şiddetinde ve arteryel kan basıncını ve kalp atım sayısını ölçmede kullanılan yöntem farklılıklarıdır. Biz bu çalışmada nispeten kısıtlı sayıda orta derecede disabilite oluşmuş relapsing remitting MS’li hastada Tilt testini uyguladık ve arteryel kan basıncı ölçümleri ile kalp atım sayısı ölçümlerini manuel olarak yaptık. Ayrıca çalışmaya postüral hipotansiyonu olan MS’li hastaları almadık. Yatar pozisyondan pasif olarak tilt pozisyonuna alınan olgularda serebral kan akım hızında gerçekleşen düşmenin değerlendirilmesi otonom fonksiyonlar hakkında bilgi verebilir. Zvan ve ark. (74) tarafından yapılan çalışmada tilt pozisyonuna alınan otonom nöropatili diabetik hastalarda OSA kan akım hızlarında kontrol grubuna göre daha hızlı bir düşüş gerçekleştiği gösterilmiştir. Benzer şekilde Mankovsky ve arkadaşları (75) tarafından yapılan çalışmada da ortostatik hipotansiyonu ve otonom nöropatisi olan hastalarda serebral kan akım hızları kontrol grubuna göre daha fazla düşüş göstermiştir. Bu çalışmada otonom nöropatisi olan ancak ortostatik hipotansiyonu olmayan hastalar ile kontrol grubu arasında ve otonom nöropatisi olmayan hastalar arsında serebral kan akım hızlarının değişimi açısından bir farklılık bulunmamıştır. Bizim çalışmamızda MS’li hastalarından ve kontrol grubu olgularından istirahatte TCD ile OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızı değerleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı, ancak olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarda kontrol grubundaki olgulara göre ortalama kan akım hızı değerlerinde anlamlı şekilde daha fazla düşme olduğu görüldü. Pasif tilt pozisyonuna alınan hastalarla kontrol grubundaki olguların 90 saniye sonra ve ardı 44 sıra yapılan 5 ölçümde OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızı değerlerinin başlangıç değerlerine göre değişimleri ayrı ayrı karşılaştırıldığında, MS’li hastalarda kontrol grubuna göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızı değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü, ancak daha sonra yapılan ardı sıra 4 ölçümde MS’li hastalar ile kontrol grubu olguları arasında ortalama kan akım hızı değerlerinin başlangıca göre değişimi açısından anlamlı bir farklılık olmadığı saptandı. Aynı zamanda çalışma sonuçlarımız hastalar pasif olarak tilt pozisyonuna alındığında TCD ile OSA’dan elde edilen ortalama kan akım hızlarında gerçekleşen düşmenin hastalık şiddeti arttıkça daha belirginleştiğini göstermiştir. Benzer şekilde McDougall ve McLeod (4) da MS’li hastalarda kardiovasküler otonomik testlerde anormallik saptanması ile hastalığın şiddeti arasında anlamlı bir ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ancak literatürde ters yönde görüşlerde bulunmaktadır. Bilinska ve ark. (52) çalışmalarında MS’li hastalarda sudomotor fonksiyonların ve kardiovasküler fonksiyonların, hastalık süresi ve EDSS skorlarıyla ilişkisini incelemişler ve bu testlerde anormallik görülmesi ile hastalık süresi ve EDSS skorları arasında bir korelasyon olmadığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda MS’li hastalarda otonom fonksiyonları elektrofizyolojik ve ultrasonografik yöntemlerle inceledik. Literatürde MS’li hastalarda otonom fonksiyonları elektrofizyolojik yöntemlerle araştıran ve çelişkili sonuçlar ortaya koyan bir çok çalışma bulunmaktadır (7,14,15,51-55,57,6671). Benzer şekilde pasif olarak tilt pozisyonuna alınan hastalarda, arteryel kan basıncı ve kalp atım hızı değişimlerini inceleyen bir çok çalışma da literatürde yer almaktadır. Ancak bizim çalışmamız pasif olarak tilt poziyonuna alınan hastalarda serebral kan akım hızlarının değişimini inceleyen ilk çalışmadır. Çalışmamız sonucunda kolay uygulanabilir ve non invazif bir test olan TCD ile MS’li hastalarda otonom fonksiyonları incelemenin mümkün olabileceği ileri sürülebilir. 45 SONUÇLAR MS, inflamatuar aktiviteyle birlikte belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterize olan kronik bir MSS hastalığıdır. Hastalık etyopatogenezinin, genetik yatkınlık zemininde çevresel faktörlerin tetiklediği otoimmün bir proçes olduğu düşünülmektedir. Otonom Sinir Sisteminin, MSS deki kontrol bölgeleri ve bağlantıları da MS’li hastalarda etkilenmektedir. Çalışmamıza Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı’nda takip edilen 20 RRMS’li hasta ve 20 sağlıklı gönüllü kontrol grubu olarak alınmıştır. Hasta ve kontrol grubu olgularına, otonom sinir sisteminin değerlendirilmesine yönelik elektrofizyolojik testler uygulanmış ve tilt pozisyonuna getirilen olguların kalp atım hızlarında, OAB’lerinde ve TCD ile OSA’lardan elde edilen OKAH’larında görülen değişimler incelenerek vaka-kontrol çalışmamız sonuçlandırılmıştır. Sonuçlarımız aşağıda belirtilmektedir: -20 MS’li hastanın 14 kadın (hastaların %70’i) ve 6 erkek (hastaların %30’u) hastadan oluştuğu görüldü. -MS’li hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüt değeri kontrol grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken, sempatik deri yanıtı ortalama latans değerleri arasında iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı fark bulunamadı. -İstirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi açısından MS’li hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı. -Kontrol grubundaki olgularda ve MS’li hastalarda yatar pozisyondan HUT ile 80º dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla 46 yapılan 5 ölçümde OSA de ölçülen OKAH değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü görüldü. -Olgular pasif olarak tilt pozisyonuna alındıktan sonra, MS’li hastalarda kontrol grubundaki olgulara göre ortalama OKAH değerlerinin anlamlı şekilde daha fazla düştüğü görüldü. -EDSS skoru ≥ 2 olan MS’li hastalarda, EDSS skoru < 2 olan hastalara göre tilt pozisyonuna alındıktan 90 saniye sonra OKAH değerlerinin belirgin şekilde daha fazla düştüğü görüldü. 47 ÖZET Multipl Skleroz belirgin demiyelinizasyon ve akson hasarı ile karekterize olan, kronik bir Merkezi Sinir Sistemi hastalığıdır. Multipl Skleroz’u tanımlayan temel özellik, lezyonların farklı zamanlarda ve birden çok yerde etkili olabilmesidir. İstem dışı yaşamsal faaliyetlerimizden olan viseral ve homeostatik fonksiyonların sürdürülebilmesi için otonom sinir sisteminin görevini yapabilmesi gerekmektedir. Otonom Sinir Sisteminin, Merkezi Sinir Sistemindeki kontrol bölgeleri ve bağlantıları da MS’li hastalarda etkilenebilmektedir. Bizim bu çalışmadaki amacımız; Multipl Skleroz’lu hastalarda otonom sinir sistemi fonksiyonlarını elektrofizyolojik yöntemlerle ve Transkranyal Dopler yardımıyla değerlendirmektir. Çalışmamıza, 18-55 yaşları arasında 1 yıldan daha uzun süredir relapsing remitting Multipl Skleroz tanısı ile Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji servisinde takip edilen 20 hasta alınmıştır. Ayrıca hastalarla aynı yaş ve cinsiyet grubundan 20 kişilik sağlıklı, gönüllü kontrol grubu oluşturulmuştur. Her iki gruba da “ayakta durmaya kalp atım yanıtı” (30/15 testi), elektromiyografi ile “sempatik deri yanıt” ve “R-R interval değişim” testi yapıldı ve pasif olarak tilt pozisyonuna alınan hastaların ortalama arteryel basınçlarında, kalp atım hızlarında ve “transkranyal dopler” ile ölçülen orta serebral arter kan akım hızlarında oluşan değişimler kaydedildi. Multipl Sklerozlu hastalarda sempatik deri yanıtı ortalama amplitüt değeri kontrol grubu olgularına göre anlamlı şekilde daha düşük olarak bulunurken, sempatik deri yanıtı ortalama latans değerleri arasında iki grup arasında istatiksel açıdan anlamlı 48 fark bulunamadı. İstirahatte ve hiperventilasyon esnasında R-R interval değişimi açısından hastalarla kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamadı. Kontrol grubundaki olgularda ve hastalarda yatar pozisyondan pasif olarak 80º dikey pozisyona getirildikten 90 saniye sonra ve ardı sıra 2 dakikalık aralıklarla yapılan 5 ölçümde orta serebral arterden ölçülen ortalama kan akım hızı değerlerinin anlamlı şekilde düştüğü görüldü ve bu düşüş hastalarda kontrol grubundaki olgulara göre daha belirgin olarak saptandı. Benzer şekilde hastalık şiddeti daha fazla olan multipl sklerozlu hastalarda ortalama kan akım hızlarında saptanan düşme daha belirgindi. Çalışmamız pasif olarak tilt pozisyonuna alınan hastalarda serebral kan akım hızlarının değişimini inceleyen ilk çalışmadır. Çalışmamız sonucunda kolay uygulanabilir ve non invazif bir test olan transkranyal Doppler ile multipl sklerozlu hastalarda otonom fonksiyonları incelemenin mümkün olabileceği ileri sürülebilir. Anahtar Kelimeler: Multipl Skleroz, Otonom Sinir Sistemi, Transkranyal Doppler, Elektrofizyoloji 49 SUMMARY Multiple sclerosis is a chronic inflammatory disease of central nervous system, and is characterized with demyelination and axonal loss. The main characteristic of multiple sclerosis is the dissemination of the lesions in time and space. Autonomic nervous system maintains normal visseral and hameostatic functions which are necessary for life. Connections and control points of autonomic nervous system of central nervous system may be affected in patients with multiple sclerosis. In this study, we aimed to evaluate the functions of the autonomic nervous system using electrophsiological tests and transcranial doppler ultrasound in patients with multiple sclerosis. Twenty patients (age range; 18 to 55 years), admitted to Department of Neurology, School of Medicine, University of Trakya were included in this study. All of the patients had the diagnosis of relapsing remitting multiple sclerosis more than a year. Age and sex matched 20 healthy subjects were accepted as control group. In both groups, “heart rate response to standing” (30/15 test), “blood pressure response”, “sympathetic skin response” and “RR interval variability” were performed. The changes of blood pressure and heart rate, and the changes of blood flow velocities of middle cerebral artery were recorded after the patients raised to upright position from supine position. Although the mean amplitude of sympathetic skin response was found significantly lower in patients with multiple sclerosis than control subjects, there was no statistically significant difference for latency of sympathetic skin response between 50 the two groups. No statistically significant difference was also found for RR interval variability during rest and deep breathing between the two groups. In both groups, the measurement of blood flow velocities 90 minutes after the patients and controls raised to upright position from supine, and the following 5 measurements with 2 minutes intervals were demonstrated significant decrease in blood flow velocities. The decrease was more prominent in patients with multiple sclerosis than control subjects. Our study is the first study that evaluated the change of blood flow velocities with transcranial doppler ultrasound after the patients were raised to upright position, and present study showed that it may be possible to evaluate autonomic functions with transcranial doppler ultrasound in patients with multiple sclerosis. Key words: multiple sclerosis, autonomic nervous system, transcranial doppler ultrasound, electrophysiology 51 KAYNAKLAR 1. Weinshenker BG, Bass B, Rice GPA, Ebers GC, Karlik S. The natural history of multiple sclerozis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989; 112:133-46. 2. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multipl sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980; 103: 281-300. 3. Tunalı G. Multipl Skleroz Özel Sayısı.Turkiye Klinikleri J Neur 2004; 2(3) 161-256. 4 McDougall AJ, McLeod JG. Autonomic nervous system function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2003:215:79-85 5. Brezinova M, Goldenberg Z, Kucera P. Autonomic nervous system dysfunction in multiple sclerosis patients. Bratisl Lek Listy 2004; 105(12): 404-7. 6 Lachenecker P, Reiners K, Krauser M, Wolf A, Toyka KV. Autonomic dysfunction in multiple sclerosis is related to disease activity and progression of disability. Mult Scler 2001; 7(5): 327-34. 7. Elie B, Louboutin JP. Sympathetic skin response (SSR) is abnormal in multiple sclerosis. Muscle Nevre 1995; 18(2): 185-9. 8. Nagatomi R, Kaifu T, Okutsu M, Zhang X, Kanemi O, Ohmori H. Modulation of the immune system by the autonomic nervous system and its implications in immunological changes after training. Exerc Immunol Rev 2000; 6: 54-74. 9. Victor M, Ropper AH. Adams and Victor’s Principles of Neurology. Seventh Edition. New york: McGraw Hill, 2001: 550-83. 52 10. Snell RS (Çeviri: M. Yıldırım). Klinik Nöroanatomi. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2000: 459-83 11. Drory VE, Nisipeanu PF, Kroczyn AD. Tests of autonomic dysfunction in patients with multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1995; 92(5): 356-60. 12 Saari A, Tolonen U, Paakko E, Suominen K, Phytinen J, Sutaniemi K, et al. Cardiovasculer autonomic dysfunction correlates with brain MRI load in MS. Clin Neurophysiol 2004; 115(6): 1473-8. 13. Brinar V, Brzovic Z, Papa J, Malajcis B, Dawidowsk K. Autonomic dysfunction in patients with multiple sclerosis. Coll Antropol 1997; 21(2): 493-7. 14. Paulson OB, Strandgaard S, Edvinsson L. Cerebral autoregulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1990; 2(2): 161-92. 15. Carey BJ, Manktelow BN, Panerai RB, Potter JF. Cerebral autoregulatory responses to head-up tilt in normal subjects and patients with recurrent vasovagal syncope. Circulation 2001; 21: 898-902. 16. Uzuner N. İntrakranyal aterosklerozisde ultrasonografi. Turkiye Klinikleri J Neur 2004; 2(2): 62-3. 17. Paty DW, Ebers GC. Clinical Features. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multipl Sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1997: 135-91. 18. Vukusic S, Confavreux C. The naturel history of multiple sclerosis. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 3rd ed. New York: Maroel Dekker, 2001:433-47. 19. Paty DW, Noseworthy JH, Ebers GC. Diagnosis of multiple sclerosis. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multiple sclerosis. Philadelphia: FA Davis,1997: 48-134. 20. Miller AE. Clinical features. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 3rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001: 231-2. 21. Ebers GC, Sadovnick AD. Epidemiology. In: Paty DW, Ebers GC, eds. Multiple sclerosis. Philadelphia: FA Davis, 1997: 5-28. 22. Kremenchutzky M, Cottrell D, Rice G, Hader W, Baskerville J, Kopman W, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 7. Progressive-relapsing and relapsing-progressive multiple sclerosis: a re-evaluation. Brain 1999; 122: 1941-50. 23. Weinshenker BG, Rice GPA, Noseworthy JH, Garniere W, Baskerville J, Ebers GC. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. IV. 53 Applications to planning and interpretation of clinical therapeutic trials. Brain 1991; 114: 1057-67. 24. Sadovnick AD, Eisen K, Ebers GC, Paty DW. Cause of death in patients attending multiple sclerosis clinics. Neurology 1991; 41: 1193-6. 25. Kantarcı OH, Weinshenker BG. Prognostic factors in multiple sclerosis. In: Cook SD, ed. Handbook of multipl sclerosis. 3rd ed. New york: Marcel Dekker, 2001:44963. 26. Sailer M, O’Riordan JI, Thompson AJ, Kingsley DP, MacManus DG, McDonald WI, et al. Quantitative MRI in patients with clinically isolated syndromes suggestive of demyelination. Neurology 1999; 52:599-606. 27. Brex P, Ciccarelli O, O’Riordan J, Sailer M, Thompson A, Miller D. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002; 346: 158-64. 28. Kurtzke JF. A reassessment of the distribution of multiple sclerosis: parts I and II. Acta Neurol Seand 1975; 51: 110-57. 29. Kuroiwa Y, Shibasaki H, İkeda M. Prevalence of multiple sclerosis and its northsouth gradient in Japan. Neuroepidemiology 1983; 2; 62-9. 30. Skegg DC, Corwin PA, Craven RS, Malloch JA, Pallock M. Occurrence of multiple sclerosis in the north and south of New Zealand. J Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 134-9. 31. Gale CR. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog Neurobiol 1995; 47: 425-48. 32. Matthews WB. Some aspects of the natural history. In: Matthews WB, Acheson ED, Batchelor JR, Weller RO, eds. McAlpine’s multiple sclerosis. New York: Churchill Livingstone, 1985:73-95. 33. Dal Canto MC. Experimental models of virus-induced demyelination. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 2rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001: 67113. 34. Prineas JW. Pathology of multipl sclerosis. In: Cook SD, ed. Handbook of multiple sclerosis. 3 rd ed. New York: Marcel Dekker, 2001:289-324. 35. Raine CS. Demyelinating diseases. In: Davis RL, Robertson DM, eds. Textbook of neuropathology. 2nd ed. Baltimore: Williams& Wilkins. 1991:535-620. 54 36. Zang Y, Kozovska M; Hong J,.Li S, Mann S, Killian JM, et al. Impaired apoptotic deletion of mylin basic protein-reactive T cells in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunal 1999: 29: 1962-1700. 37. Zipp F, Otzelberger K, Dichgans J, Martin R, Weller M. Serum CD 95 of relapsing remitting multple sclerosis patients protects from CD95- mediated apoptosis. J Neuroimmunol 1998:86:151-4. 38. Dowling PC, Shang G, Raval S, Menonna J, Cook SD, Husar W. Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptonligand system inmultiple sclerosis brain. J Exp Med 1996:184:1513-8. 39. D’Souza SD, Bonetti B, Balasingam V, Cashman NR, Barker PA, Troutt AB, et al. Multiple sclerosis: Fas signalling in oligodendrocyte cell death. J Exp Med 1996:184:2361-70. 40. Trapp BD, Ransohoff R, Rudick R. Axonal pathology in multiple sclerosis: relationship to neurologic disability. Curr Opin Neurol 1999: 12: 295-302. 41. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC. Current Therapy in Neurologic Disease. Sixth Edition. Missouri: Mosby, 2002: 181-7 42. Yaltkaya K, Balkan S, Oğuz Y. Nöroloji Ders Kitabı. 4.baskı. Ankara: Palme yayıncılık, 2000: 358-61. 43. Paul O’Connor. Key issues in the diagnosis and treatment of multipl sclerosis: An overview. Neurology 2002; 59 Suppl 3: 9-28. 44. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Marsden CD. Neurology in Clinical Practice. Third Edition. Woburn: Butterworth-Heinemann, 2000: 1431-58. 45. Oğul E. Temel Nöroloji. Birinci Baskı. Bursa: Nobel &Güneş, 2002: 70-2. 46. Anema JR, Heijenbrok MW, Faes TJ, Heimans JJ, Lanting P, Polman CH. Cardiovascular autonomic function in multiple sclerosis. J Neurol Sci 1991; 104(2): 129-34. 47. Aminoff MJ. Neurology and General Medicine. Third Edition. New York: Churchill Livingston, 2001: 133-47. 48. Acevedo AR, Nava C, Arriada N, Violante A, Corona T. Cardiovascular dysfunction in multiple sclerosis. Acta Neurol 2000; 101(2): 85-8. 49. Sohn YH. Cerebral hemodynamic changes induced by sympathetic stimulation tests. Yonsei Med J 1998; 39(4): 322-7. 55 50. Jun Kumura. Elektrodiagnosis in Diseases of Nevre and Muscle. Edition 3. New York: Oxford University Press, 2001: 113-19. 51. Alavian-Ghavanini MR, Jazayeri-Shooshtari SM, Setoudenia S, AlavianGhavanini A. Value of sympathetic skin responce in multiple sclerosis. Electromyogr Clin Neurophysiol 1999, 39(8): 455-9. 52. Bilinska M, Pokryszko A, Gruszka E, Piechocki DW. Evaluation of sweating function, changes in heart function and postural blood pressure in patients with multiple sclerosis. Pol Merkuriusz Lek 1998; 4(21): 150-3. 53. Zakrzewska-Pniewska B, Kaminska A, Kostera-Pruszczyk A. Sympathetic skin response (SSR) in multiple sclerosis. Neurol Neurochir Pol 1996; 30(3): 121-8. 54. Linden D, Diehl RR, Berlit P. Subclinical autonomic disturbance in multiple sclerosis. J Neurol 1995; 242(6): 374-8. 55. Newel DW, Aaslid R. Transcranial Doppler. First ed. New York: Raven Press, 1992: 49-66. 56. Yaltkaya K, Balkan S, Oğuz Y. Nöroloji Ders Kitabı. 4.baskı. Ankara: Palme yayıncılık, 2000 : 156-7. 57. Asil T. Transkraniyal Doppler ve Klinik Kullanımı. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2002; 19(3-4): 171-6. 58. Chern CM, Kua TB, Chao AC, Sheng WY, Hu HH. Spectral analysis of cerebrovascular regulation in patients with autonomic dysfunction. J Chin Med Assoc 2003; 393-9. 59. Institute of Neurology (UK). MRI and Poser Criteria. London: The institute; 2005. 60. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA, Ebers GC, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13 (3): 227-31. 61. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multipl sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983; 33:1444-52. 62. İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları (T.C). Nöroloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2004. s:627-8 . 63. Vita G, Fazio MC, Milone S, Blandino A, Salvi L, Messina C. Cardiovascular autonomic dysfuction in multiple sclerosis is likely related to brainstem lesions. J Neurol Sci 1993; 120(1): 82-6. 56 64. Monge-Argiles JA, Palacios-Ortega F, Vila-Sobrino JA, Matias-Guiu J. Autonomic cardiovascular dysfunction in multipl sclerosis not caused solely by brain stem lesions. Rev Neurol 2002; 34(12): 1119-3. 65. Frontoni M, Fiorini M, Strano S, Cerutti S, Giubilei F, Urani C, et al. Power spectrum analysis contribution to the detection of cardiovascular dysautonomia in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1996; 93(4): 241-5. 66. Albina G, Fernandez Cisneros L, Laino R, Nobo UL, Ortega D, Schwarz E, et al. Transcranial Doppler monitoring during head upright tilt table testing in patients with suspected neurocardiogenic syncope. Europace 2004; 6: 63-9, 67. Heckmann J.G, Hilz M.J, Hagler H, Muck-Weymann M, Neundorfer B, Transcranial Doppler sonography during acute 80 degrees head-down tilt (HDT) for the assessment of cerebral autoregulation in humans. Neurol Res. 1999; 21: 457-62. 68. Cencetti S, Bandinelli G, Lagi A. Effect of PCO2 changes induced by headupright tilt on transcranial Doppler recordings. Stroke 1997; 28: 1195-7. 69. Uzuner N, Ak I, Gucuyener D, Asil T, Vardareli E, Ozdemir G. Cerebral hemodynamic patterns with technetium Tc 99m exametazime single photon emission computed tomography and transcranial Doppler sonography: a validation study using visual stimulation. J Ultrasound Med 2002; 21:955-9. 70. Sealay B, Lui K. Diagnosis and management of vasovagal syncope and dysautonomia. AACN Clin Issues 2004; 15:462-77 71. Hilz MJ, Axelrod FB, Haertl U, Brown CM, Stemper B. Transcranial Doppler sonography during head up tilt suggests preserved central sympathetic activation in familial dysautonomia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 72: 657-60. 72. Claydon VE, Hainsworth R. Salt supplementation improves orthostatic cerebral and peripheral vascular control in patients with syncope. Hypertension. 2004; 43: 809-13. 73. Blaber AP, Bondar RL, Stein F, Dunphy PT, Moradshahi P, Kassam M.S, et al. Complexity of middle cerebral artery blood flow velocity: effects of tilt and autonomic failure. Am J Physiol 1997; 273: 2209-16. 74. Zvan B, Zaletel M, Pretnar Oblak J, Pogacnik T, Kiauta T. The middle cerebral artery flow velocities during head-up tilt testing in diabetic patients with autonomic nervous system dysfunction. Cerebrovasc Dis 2003; 15:270-5. 57 75. Mankovsky BN, Piolot R, Mankovsky OL, Ziegler D. Impairment of cerebral autoregulation in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy and orthostatic hypotension. Diabet Med 2003; 20: 119-26. 58 EKLER 59 EK 1 60 EK 2 BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR FORMU Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı Multipl Sklerozda otonom sinir sistemi tutulumu ve değerlendirilmesi dir Bu araştırmanın amacı, Multip Sklerozda otonom fonksiyonların klinik , elektofizyolojik ve TCD yardımıyla değerlendirilmesi dır. Bu araştırmada size EMG , EKG, TCD yöntemler kullanılarak uygulanacaktır.Bu testler hiçbir şekilde hayati tehlike oluşturmayacak ve can yakıcı özelik taşımayacaktır.Bu araştırmada yer almanız öngörülen süre yaklaşık 45 dakika olup, araştırmada yer alacak gönüllülerin sayısı 20 hasta ve 20 sağlam olmak üzere 40(kırk)‘dır. Bu araştırma ile ilgili olarak tetkiklerin yapılmasını sükunatle beklemek sizin sorumluluklarınızdır. Bu araştırmada sizin için hayati tehlike oluşturacak veya sağlığınıza zarar verecek herhangi bir risk yoktur.Tedavi edici özelliği bulunmamaktadır. Ancak bakılan testlerde bir anormallik çıkması durumunda tarafınızında bilgilendirilmesi yapılacağından ,erken bilgilenme faydanıza olabilir. Araştırmaya bağlı bir zarar söz konusu olduğunda, bu durumun tedavisi sorumlu araştırıcı tarafından yapılacaktır.Araştırma sırasında sizi ilgilendirebilecek herhangi bir gelişme olduğunda, bu durum size veya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir. Araştırma hakkında ek bilgiler almak için 0 532 782 42 71 . no.lu telefondan Dr Mustafa GÖNÜL ‘e başvurabilirsiniz. Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır ; ayrıca, bu araştırma kapsamındaki bütün muayene, tetkik, testler ve tıbbi bakım hizmetleri için sizden veya bağlı bulunduğunuz sosyal güvenlik kuruluşundan hiçbir ücret istenmeyecektir. Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer almayı reddedebilirsiniz ya da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu durum herhangi bir cezaya ya da sizin yararlarınıza engel duruma yol açmayacaktır. Araştırıcı bilginiz dahilinde veya isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını aksatmanız veya tedavinin etkinliğini artırmak vb. nedenlerle sizi araştırmadan çıkarabilir. Araştırmanın sonuçları bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da araştırıcı tarafından çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi veriler de gerekirse bilimsel amaçla kullanılabilecektir. Size ait tüm tıbbi ve kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır ve araştırma yayınlansa bile kimlik bilgileriniz verilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama yapanlar, etik kurullar ve resmi makamlar gerektiğinde tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere ulaşabilirsiniz (tedavinin gizli olması durumunda, gönüllüye kendine ait tıbbi bilgilere ancak verilerin analizinden sonra ulaşabileceği bildirilmelidir). Çalışmaya Katılma Onayı: Yukarıda yer alan ve araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye verilmesi gereken bilgileri okudum ve sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları araştırıcıya sordum, yazılı ve sözlü olarak bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı isteyip istemediğime karar vermem için bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında,bana ait tıbbi bilgilerin gözden geçirilmesi, transfer edilmesi ve işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki veriyor ve söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım davetini hiçbir zorlama ve baskı olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. Bu formun imzalı bir kopyası bana verilecektir. Gönüllünün, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Velayet veya vesayet altında bulunanlar için veli veya vasinin, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Açıklamaları yapan araştırmacının, Adı-Soyadı:Mustafa GÖNÜL Görevi:Araştırma Görevlisi Doktor Adresi:T.Ü.T.F. Nöroloji A.D. Tel.-Faks:235 76 40 dan 1290 iç hat Tarih ve İmza: Olur alma işlemine başından sonuna kadar tanıklık eden kuruluş görevlisinin/görüşme tanığının, Adı-Soyadı: Görevi: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: 61