PDF - Solunum Hastalıkları

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
(KOAH)’nda Akut Atak ve Stabil Dönemde
Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif
Protein (CRP) Düzeyleri
Handan İNÖNÜ, Sema CANBAKAN, Nermin ÇAPAN, Bahadır BERKTAŞ, Arzu ERTÜRK, Meral GÜLHAN
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA
ÖZET
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)’nda özellikle alevlenmelerde inflamatuvar mediatörlerin salınımı artar. Bu çalışmanın amacı KOAH’lı hastalarda akut atak ve stabil dönemde plazma fibrinojen ve serum C-reaktif protein (CRP) düzeylerini karşılaştırmaktır. Çalışmaya KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatırılan yaş ortalaması (ortalama ± standart sapma) 63.5 ± 10.18 yıl olan, 46’sı erkek 10’u kadın toplam 56 hasta dahil edildi. Aynı hasta popülasyonundan seçilen 39
hastada, plazma fibrinojen ve serum CRP düzeyleri stabil dönemde de bakıldı. CRP’nin serum seviyesini yükseltebilecek
diğer nedenleri ekarte ederek çalışmaya aldığımız hastalarda akut dönemde CRP düzeyi (ortalama ± standart sapma)
26.54 ± 4.22 mg/L, stabil dönemde ise 6.075 ± 5.61 mg/L olarak saptandı ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı
(p= 0.0001). Akut dönemde fibrinojen düzeyi (ortalama ± standart sapma) 5.13 ± 2.56 g/L, stabil dönemde fibrinojen düzeyi 4.29 ± 1.66 g/L olarak tespit edildi, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.0001). Bu sonuçlar, fibrinojen ve
CRP’nin lokal inflamasyonu gösteren önemli belirteçler olduğu düşüncesini desteklemiştir. Çalışmamızda, CRP’nin KOAH
akut atağında, inflamasyonun erken dönem belirleyicisi olarak kullanılabileceği sonucuna varıldı.
ANAHTAR KELİMELER: C-reaktif protein, fibrinojen, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, alevlenme
SUMMARY
PLASMA FIBRINOGEN AND SERUM C-REACTIVE PROTEIN (CRP) LEVELS IN ACUTE EXACERBATIONS
AND STABLE PERIOD OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD)
The release of inflammatory mediators are prominence in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease
(COPD). The aim of this study was to compare the plasma fibrinogen and serum CRP levels in acute exacerbations and
stable period of COPD. Fity-six patients, 46 men and 10 women, with mean age 63.5 ± 10.18 (mean ± standard deviation) years, who were hospitalised as COPD acute exacerbations, were included in the study. Plasma fibrinogen and
serum CRP levels were measured. And in 39 patients, who were chosen from the same patient population, all the measurements were repeated in the stable period. With the exclusion of other causes of high serum CRP levels, we found
CRP levels as 26.54 ± 4.22 mg/L in acute exacerbations and as 6.075 ± 5.61 mg/L in stable period; the difference was
found to be statistically significant (p= 0.0001). The fibrinogen level was found as 5.13 ± 2.56 g/L in acute exacerbations
and as 4.29 ± 1.66 g/L in stable period, the difference was found to be statistically significant (p= 0.0001). These results
support the idea that fibrinogen and serum CRP are the important signs of local inflammation. As a result of this study,
we concluded that CRP could be used as the earlier determinant of inflammation in COPD acute exacerbations.
KEY WORDS: C-reactive protein, fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease, acute exacerbations
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
1
İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M.
GİRİŞ
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) zararlı
partikül ve gazların kronik inhalasyonu sonucu, akciğerlerde oluşan inflamatuvar yanıtın neden olduğu, ilerleyici hava akımı sınırlanması ve tekrarlayan akut ataklar ile karakterize bir hastalıktır (1).
KOAH akciğerde küçük ve büyük hava yollarını, akciğer parankimini, pulmoner vasküler yatağı etkilerken; kardiyovasküler sistemi, santral sinir sistemini, böbrekleri, hematolojik sistemi de etkilemekte,
hatta uykuda da birtakım değişikliklere sebep olmaktadır. Kısacası KOAH bugün sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir (2,3).
KOAH epidemiyolojisini incelediğimizde, Dünya
Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre dünyada 600
milyon KOAH’lı hasta olduğunu ve her yıl 2.3 milyon kişinin KOAH nedeniyle öldüğünü görüyoruz
(4). Ayrıca, en sık rastlanan ölüm nedenleri içinde
bugün dördüncü sırada yer alan KOAH’ın 2020 yılında üçüncü sıraya yükseleceği tahmin edilmektedir (5).
KOAH gelişimine genetik faktörler, çevresel etkenler, inflamasyon ve oksidatif stres katkıda bulunur.
KOAH inflamasyonunda monosit-makrofajlar, CD8
T-lenfositler, nötrofiller, eozinofiler ve inflamatuvar
mediatörler [interlökin (IL)-8, lökotrien B4 (LTB4),
tümör nekroz faktörü (TNF)-α, IL-1β, α1 antitripsin, SLPI, IL-4, IL-5, IL-6, RANTES, IL-10, MCP-1,
MIP-1α, dönüştürücü büyüme faktör-beta (TGF-β),
PDGF, epidermal büyüme faktörü (EGF), IGF] rol
oynar. KOAH’da ortaya çıkan patolojik bulguların
esas kaynağı inflamasyon ürünlerinin yarattığı harabiyet ve yapısal değişikliklerdir. Her KOAH akut
atağı hava yolundaki bu inflamasyonu artırır, dolayısıyla akut ataklarda inflamatuvar mediatörlerin
salınımı artar (6).
Organizmada; infeksiyon, yanık, travma ve neoplazma gibi uyaranlara karşı; homeostazisin sağlanabilmesi için ortaya çıkan biyokimyasal, hormonal,
fizyolojik ve immünolojik yanıta “akut faz yanıtı”
adı verilmektedir. Bu yanıt geçici olabileceği gibi,
kronik hastalıklarda kalıcı da olabilir. Akut faz yanıtında yapısal ve fonksiyonel olarak farklı proteinler
rol oynar (7-9).
İlk bulunan akut faz reaktanı olan C-reaktif protein
(CRP), en erken hasardan dört saat sonra serumda
tespit edilebilmektedir. İnflamasyon bölgesinde
2
açığa çıkan sitokinler (IL-6, TNF-α, IFN-γ, TGF-β)
CRP sentezini indükler (9,10).
Pozitif bir akut faz reaktanı ve kan pıhtılaşma faktörü olan fibrinojenin yarı ömrü 3-4.5 gündür. Aktive
makrofajlardan salgılanan IL-6, karaciğerden fibrinojen sentezini artırır. Kronik makrofaj stimülasyonu, hiperfibrinojenemiden sorumludur (11,12).
KOAH olgularında kronik bir inflamasyon söz konusu olduğundan ve KOAH inflamasyonunun majör
mediatörlerinden olan IL-6’nın salınımı arttığından, CRP ve fibrinojen düzeylerinde yükselme olabilmektedir. Çalışmamızda, akut faz reaktanları
olan fibrinojen ve CRP’nin KOAH’lı hastalarda akut
atak ve stabil dönemdeki değişiminin incelenmesi
amaçlandı.
GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışmaya Ekim 2002-Haziran 2003 tarihleri arasında, Atatürk Göğüs Hastalıkları Hastanesi’ne KOAH
akut atak tanısı ile yatırılan 56 hasta alındı. Hastalarda stabil durumun bozulması, balgam miktarı ve
pürülansında artış, nefes darlığında artış, göğüste
sıkışma hissi, hırıltılı solunum semptomlarının bir
ya da birkaçının var olması durumu akut atak olarak kabul edildi. Stabil dönemde kabul edilebilmeleri için ise en az dört haftadır akut atak semptomlarını taşımıyor olmaları şartı arandı. Onsekiz yaşından küçükler, gebe olanlar, astım-bronşektazi-tüberküloz gibi KOAH dışı akciğer hastalığı olanlar,
malignitesi olanlar (akciğer ve akciğer dışı), serum
CRP düzeyinde artışa neden olan diabetes mellitus,
kronik böbrek yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, kollajen doku hastalığı, vaskülit, aterosklerotik
kalp hastalığı gibi sistemik hastalığı olanlar çalışmaya alınmadı. Tüm olguların sigara içme durumları
ve hastalık sürelerini içeren ayrıntılı öyküleri alındı;
fizik muayene bulguları, akciğer grafileri, dispne
dereceleri (ATS dispne skoruna göre) değerlendirildi; solunum fonksiyon testleri, arter kan gazı parametreleri, beyaz küre sayısı, hemoglobin düzeyleri
ve sedimentasyon hızları ölçüldü.
Serum CRP düzeyi ölçümü için hastalardan 3 cc venöz kan örneği alınarak biyokimya tüpüne konuldu. Kan örnekleri en fazla iki saat içinde çalışılacağı
laboratuvara ulaştırılarak aynı gün değerlendirildi.
CRP düzeylerinin kantitatif tayini nefelometrik yöntem kullanılarak BN 200 cihazı ile yapıldı. Sağlıklı
insanlardaki referans değeri çalışılan yönteme göre
0.00-5.00 mg/L idi.
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)’nda Akut Atak ve
Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri
SONUÇLAR
Çalışmaya 46 (%82.1)’sı erkek 10 (%17.9)’u kadın,
yaşları 41-85 (63.50 ± 10.18) yıl arasında değişen
56 hasta alındı. Ellialtı hastanın hepsinde akut atak
döneminde fibrinojen ve CRP ölçümleri yapıldı, ancak hastaların yalnız 39’unda ölçümler stabil dönemde de tekrar edilebildi (10 hasta eksitus oldu,
yedi hasta kontrole gelmedi).
Hastaların demografik özellikleri (yaş, sigara, hastalık süresi) ve laboratuvar parametreleri incelendiğinde sigara öyküsü dışında kadın ve erkek arasında istatistiksel anlamlı fark yoktu.
Çalışmaya alınan hastalarda, akut ve stabil dönemde
bakılan fibrinojen düzeyi arasındaki fark istatistiksel
olarak anlamlıydı (p= 0.0001) (Tablo 1), (Şekil 1).
Yine akut ve stabil dönemde değerlendirilen CRP
düzeyleri arasındaki fark da istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.0001) (Tablo 1), (Şekil 2).
12
Fibrinojen düzeyi
Çalışmanın istatitiksel analizi SPSS yazılımı ile yapıldı. Fibrinojen ve CRP düzeyleri normal dağılıma uymadıklarından “Box-Whisker Plot” grafikleri ile
gösterildi ve karşılaştırılmalarında “Wilcoxon Signed Rank Test” kullanıldı. Diğer değişkenler için ise
çarpık dağılımlar nedeniyle “Mann-Whitney U
Test” kullanıldı. İki yönlü p değerinin < 0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi ve tablolarda bilgisayar tarafından hesaplanan kesin p değerleri verildi. Korelasyon incelemelerinde spearman
korelasyon testi kullanıldı. İşlem karakteristiği eğrisi (ROC) ile fibrinojen ve CRP’nin tanısal değeri incelendi.
14
10
*
8
6
4
2
0
Akut dönem Stabil dönem
Şekil 1. Akut ve stabil dönemdeki fibrinojen düzeyleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.0001). Fibrinojen düzeyinin stabil dönemde azaldığı saptandı.
CRP düzeyi
Plazma fibrinojen düzeyi ölçümü için alınan 2 cc’lik
venöz kan örnekleri mavi kapaklı hemostaz tüpüne
konuldu; örnekler en fazla iki saat içinde çalışılacağı laboratuvara ulaştırıldı ve aynı gün değerlendirildi. Fibrinojen düzeyi tayini koagülometrik yöntem
ile Dade Behring BCS cihazı kullanılarak yapıldı.
Sağlıklı insanlardaki referans değeri çalışılan yönteme göre 1.8-3.5 g/L idi.
120
100
80
60
40
20
0
Akut dönem Stabil dönem
Şekil 2. Akut ve stabil dönemdeki CRP düzeyleri
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=
0.0001). CRP düzeyinin stabil dönemde azaldığı
saptandı.
Olguların yaşları ile akut dönemdeki CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde, pozitif yönde korelasyon saptandı (rs= 0.38 p=
0.004) ancak yaş ile fibrinojen düzeyleri ve stabil
dönemdeki CRP düzeyi arasında anlamlı korelasyon saptanmadı.
Tablo 1. Akut ve stabil dönemdeki fibrinojen ve CRP düzeylerinin karşılaştırılması.
Akut dönem
Ortalama
SS
Stabil dönem
Ortalama
SS
p
Fibrinojen değeri (g/L)
5.13
2.59
4.29
1.66
0.0001
CRP değeri (mg/L)
26.54
42.22
6.075
5.61
0.0001
SS: Standart sapma, CRP: C-reaktif protein.
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
3
İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M.
Sigara öyküsü, hastalık süresi, arter kan gazı parametreleri, beyaz küre sayısı ve hemoglobin düzeyleri ile fibrinojen ve CRP düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı korelasyon tespit edilmedi.
Sigara paket/yılı ile kan pH’sı arasında negatif yönde
anlamlı korelasyon saptandı (rs= -0.33, p= 0.014).
CRP ile fibrinojen arasındaki ilişki incelendiğinde
akut dönemde yüksek korelasyon (rs= 0.74, p=
0.001), stabil dönemde ise daha düşük korelasyon
saptandı (rs= 0.34, p= 0.035).
CRP için bakılan ROC’da, eğri altında kalan alan
(AUC) 0.717 (p= 0.0001) olarak tespit edildi, istatistiksel olarak anlamlı olan bu değer, CRP’nin akut ve
stabil dönem ayrımı yapılmasında kullanılabileceğini
göstermektedir. CRP için bakılan “cut-off” değerleri
arasında da duyarlılık + seçiciliğin en yüksek saptandığı değer (duyarlılık= %64, seçicilik= %71) 6.1
mg/L ve üzeri olarak tespit edildi. Fibrinojen için işlem karakteristiği eğrisinde bakılan AUC= 0.600 (p=
0.10) olarak tespit edildi, bu değer ile fibrinojenin
KOAH akut dönem ile stabil dönem ayrımı yapmak
için kullanılamayacağı sonucuna varıldı (Şekil 3).
TARTIŞMA
KOAH olgularında, genetik ve çevresel etkenlerin
neden olduğu kronik bir inflamasyon söz konusu-
dur. Bu inflamasyonun majör hücreleri makrofajlar,
nötrofiller ve CD8 T-lenfositlerdir. Pek çok farklı
hücrenin daha bu inflamasyona katılması ve artmış
bir oksidatif stres ve proteinaz aktivitesi ile, akciğer
parankiminde harabiyet oluşmakta ve kalıcı hava
yolu obstrüksiyonu meydana gelmektedir (6).
KOAH olgularında semptomlar henüz ortaya çıkmadan, inflamasyon ve hava yolu hasarı başlamaktadır. Akut ataklarda ise, var olan inflamasyon daha
da artmaktadır. Akut atak; KOAH’lı olgularda morbidite ve mortaliteyi artıran en önemli klinik durumdur. KOAH akut atakları ile kardiyovasküler
hastalıktan ölüm arasında ilişki tanımlanmıştır (13).
Epidemiyolojik çalışmalar, infeksiyonların özellikle
de solunum sisteminden kaynaklananların, miyokard infarktüsü ve stroke gelişiminde son derece
önemli olduğunu göstermektedir (14).
KOAH olgularında biyopsilerle inflamasyonun yaygınlığını göstermek son derece değerli bir o kadar
da zor işlemlerdir. Özellikle akut atak gibi solunum
sıkıntılarının arttığı, genel durumlarının daha da bozulduğu dönemlerde, hastalara bu tip invaziv işlemleri uygulamak güçlük yaratmaktadır. Bu nedenle
inflamasyonu yansıtacak noninvaziv-indirekt yöntemleri kullanmak daha kolaydır. İnflamasyonu gösteren belirteçlerle ilgili parametrelerin kullanıldığı
çalışma sayısı kısıtlı olmakla birlikte, son yıllarda giderek artmaktadır. Akut faz reaktanlarından biri
olan CRP, biyolojik fonksiyonların anlamlı bir göstergesidir ve klinik bulgular belirsiz olduğu zaman, erken inflamasyonu ve doku hasarını gösterebilme
yeteneği en temel klinik yararıdır (15,16).
KOAH’lı birçok hasta, bakteriyel patojenlerle kronik
olarak kolonizedir. Bundan dolayı balgamın bakteriyolojik kültürleri ile, kolonizasyonu aktif infeksiyondan ayırt etmek her zaman mümkün değildir;
başka bir ifadeyle balgamın mikrobiyolojik incelemesi her zaman aktif infektif durumu yansıtmayabilir. Ayrıca, balgamlarında belirgin bir patojen üretilmemesine rağmen hastalarda infektif alevlenme
kliniği olabilir. Bunun çok çeşitli nedenleri olabilir:
Yetersiz materyal, balgam örneklerinin analizinde
problemler vs. Balgamlarında bakteriyel patojen
saptanamayan hastalarda, viral infeksiyonlar patogenetik faktörler olabilir.
Şekil 3. Fibrinojen ve CRP düzeylerinin akut atak
belirteci olarak kullanılması durumunda (akut, stabil ayrımının yapılmasında) test karakteristikleri.
4
Dev ve arkadaşlarının akut ataktaki 50 ve stabil dönemdeki 22 KOAH’lı hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, bakteriyel bir patojen izole edilen ve bakteri-
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)’nda Akut Atak ve
Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri
yolojik bir infeksiyon bulgusu olmayan akut ataktaki hastalarda, başlangıçta yüksek olan CRP düzeylerinin, tedavi sonrası normal seviyeye inmesi,
CRP’nin KOAH alevlenmelerinin güçlü bir belirteci
olabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu; CRP’nin
bakteriyel bir infeksiyonunun belirteci olduğu anlamına gelmemektedir (17). CRP’nin serum seviyesini yükseltebilecek diğer nedenleri ekarte ederek çalışmaya aldığımız 56 hastada tespit edilen serum
CRP düzeyi ortalamasının yüksek değeri (26.54 ±
42.22 mg/L), CRP’nin KOAH alevlenmelerinin güçlü bir belirteci olabileceği düşüncesini destekledi.
CRP normalde serumda düşük konsantrasyonda
(0.6 mg/dL’nin altında) bulunur. CRP’nin yarılanma süresi çok kısadır, doku hasarı yapan durum ortadan kalkınca kısa sürede serum seviyesi normale
iner. Uygun antibiyotik tedavisiyle serum CRP düzeylerinde 24 saat içinde düşme gözlenmekte; üçdört gün içinde 100 mg/L’nin altına ya da ilk değerin yarısına, 10-13 gün içinde ise normal seviyelere
düşmektedir. Komplikasyon geliştiğinde veya tedavi başarısızlığı söz konusu olduğunda ise ya yüksek
seviyede kalmakta ya da hafif bir düşmeden sonra
yeniden yükselme göstermektedir (18-23).
Akut atağı tedavi edilen hastalarımızın stabil dönemdeki CRP değerleri (ortalama ± standart sapma) 6.075 ± 5.61 mg/L olarak tespit edildi; bu sonuç da CRP’nin tedavi takibinde ve tedavinin etkinliğini değerlendirmede; oldukça faydalı bir parametre olduğu görüşünü destekledi.
Ancak Dev ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada; sekiz hastada klinik alevlenme bulguları olmasına
rağmen, CRP’de yükselme gösterilememiştir. Araştırmacılar bu hastalarda muhtemel bir viral infeksiyonun ya da CRP’ye yanıtı bozacak fizyolojik bir
defektin söz konusu olabileceğini ileri sürmüşlerdir
(17). Bizim çalışmamızda da, klinik alevlenme bulguları olan 16 hastada CRP düzeyleri normal sınırlarda tespit edildi. Laboratuvar şartlarımız yeterli
olmadığından bu hastalarda serolojik inceleme yapılamadı.
Çalışmamızda; KOAH’lı hastalarda akut atak ve stabil dönemlerde bakılan CRP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fark bulunmasından
yola çıkarak; CRP’nin KOAH alevlenmesini yansıtmada son derece kolay, ucuz, noninvaziv, güvenilir
bir yöntem olduğu ve tedavi etkinliğini değerlendirmede de fayda sağladığı sonucuna varıldı.
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
Fibrinojen pozitif akut faz reaktanı, aynı zamanda
kan pıhtılaşma faktörlerinden biridir. KOAH’lı hastalarda kronik makrofaj stimülasyonu ile, makrofajlardan salınan IL-6 karaciğerde fibrinojen sentezini artırır, bu da hiperfibrinojenemiye neden olur
(11,12). Fibrinojen, kardiyovasküler hastalıklarda
bağımsız bir risk faktörüdür (24). KOAH’lı hastalarda artmış plazma fibrinojen düzeyi iskemik olaylara
neden olmaktadır (11). KOAH’lı hastalarda meydana gelen trombotik komplikasyonlar, koagülasyonun artmasıyla açıklanabilir (25). Epidemiyolojik çalışmalar, infeksiyonların özellikle de solunum sisteminden kaynaklananların miyokard infarktüsü ve
stroke gelişiminde son derece önemli olduğunu ortaya koymuştur (14). KOAH’lı hastalar sık alevlenmeye eğilimlidir bu da hastaneye başvuruların ve
mortalitenin önemli bir nedenidir. KOAH’lı hastalarda zaten mevcut olan hiperfibrinojenemi durumu;
alevlenmelerde IL-6’nın artışıyla fibrinojen düzeyinde daha da yükselmeyle sonuçlanmakta; bu da kronik infeksiyondan ziyade akut atakların, koroner
hastalık ve stroke predispozisyonunda önemli bir
rol oynadığını ortaya koymaktadır (11). Bizim çalışmamızda atakta fibrinojen düzeyi istatistiksel olarak
anlamlı derecede artmış bulundu; ancak işlem karakteristiği eğrisinde fibrinojenin akut ve stabil dönem ayrımı için belirleyici olamayacağı saptandı.
Hipoksinin koagülasyonun artmasına neden olabildiği, klinik ve laboratuvar bulguları ile desteklenmiştir. Hipoksiye maruz kalan sağlıklı insanlarda,
pıhtılaşma aktivasyonu ve endotel zararından sorumlu F VIII R Cof/F VIII R antijen oranı yükselmektedir (26). İn vitro çalışmalarla, hipoksinin endotel
hücrelerindeki prokoagülan aktiviteyi artırdığı saptanmıştır (27).
Ogawa ve arkadaşları hipoksiye maruz kalan endotel hücrelerinde trombomodulinin süprese olduğunu ve FXa oluşumunun indüklendiğini göstermişlerdir (28).
Yapılan çalışmalarda hipoksemili ve kronik hava yolu obstrüksiyonlu hastalarda trombosit volüm ve
agregasyonunun arttığı, bu trombositlerin de hemostatik olarak çok aktif olduğu gösterilmiştir (2931). Son dönemde yapılan çalışmalarla; IL-6’nın
koagülasyon kaskadının aktivasyonunda rolü olduğu kanıtlanmıştır. Bu sitokin, ekstrensek doku faktörü aktivasyonu yoluyla koagülasyon kaskadını aktive eder (32). Alessandri ve arkadaşları, KOAH’lı
5
İnönü H, Canbakan S, Çapan N, Berktaş B, Ertürk A, Gülhan M.
olgularda plazma fibrinojen konsantrasyonunun
kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek
olduğunu bildirmişlerdir (25).
Arslantaş ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, KOAH’lı
olgular ile kontrol grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu açısından anlamlı fark saptamamışlardır (33).
Gülpek ve arkadaşları; KOAH’lı olgularla kontrol
grubu arasında plazma fibrinojen konsantrasyonu
açısından anlamlı fark saptamışlardır (34).
Wedzicha ve arkadaşları; akut atak ve stabil dönemdeki hastalarda fibrinojen düzeyi arasında farklılık tespit etmemişlerdir (11).
Çalışmamızda, stabil dönemdeki fibrinojen değeri
(ortalama ± standart sapma) 4.29 ± 1.66 g/L olarak
tespit edildi. Bu değer çalışılan yöntem esas alındığında fibrinojenin sağlıklı popülasyondaki referans
değerinden (1.8-3.5 g/L) yüksekti, sonuçlarımız
KOAH’lı hastalarda hiperfibrinojenemi varlığını destekler yöndeydi.
Sigara içimi; akciğer makrofajlarının devamlı uyarılmasına yol açar ve makrofajlardan salınan IL-6, karaciğerden fibrinojen yapımını artırır. Sigara içen
sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalarda; fibrinojen
düzeyinin yüksek olduğu ve vasküler hastalıklara
zemin hazırladığı bildirilmiştir (35,36).
Alessandri ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada sigara içen KOAH’lı olgularda içmeyenlere göre plazma
fibrinojen konsantrasyonunun anlamlı olarak daha
yüksek olduğu raporlanmıştır (25). Arslantaş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada bu iki grubun fibrinojen düzeyinde anlamlı fark bulunmamıştır (33).
Wedzicha ve arkadaşları sigara ile fibrinojen arasında ilişki bulamamışlardır (11). Bizim çalışmamızda;
hiç sigara içmemiş olanlarla halen sigara içenlerin
fibrinojen düzeyleri karşılaştırıldığında her iki grup
arasında anlamlı bir fark tespit edilmedi.
Alessandri ve arkadaşları PaO2 ile plazma fibrinojen
konsantrasyonu arasında zıt bir ilişki bulmuşlarken,
Arslantaş ve arkadaşları PaCO2 ve PaO2 ile plazma
fibrinojen konsantrasyonu arasında bir ilişki saptamamışlardır (25,33). Yine Wedzicha ve arkadaşları
fibrinojen düzeyi ile PaO2 ve PaCO2 arasında ilişki
saptamamışlardır (11). Gülpek ve arkadaşları PaCO2
ve PaO2 ile plazma fibrinojen düzeyi arasında istatistiksel düzeyde anlamlı bir ilişki bulmuşlardır (34).
6
Bizim çalışmamızda; PaO2 ve PaCO2 ile fibrinojen
arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmedi.
Çalışmamızda, atak döneminde anlamlı derecede
yüksek tespit edilen CRP’nin, KOAH’lı hastalarda
alevlenmeyi yansıtmada kullanılabileceği sonucuna
varıldı. KOAH atağında CRP, fibrinojen ve diğer
akut faz reaktanları ile yapılacak ileri çalışmalar,
KOAH patogenezinin daha iyi anlaşılmasına yardımcı olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Pauwels RA. National and interntional guidelines for
COPD. The need for evidence. Chest 2000;117:20-2.
2. Yıldırım N. Fizyopatoloji. Umut S, Erdinç E, eds. Kronik
obstrüktif akciğer hastalığı. İstanbul: Toraks Kitapları,
2000;45-6.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD). NHLBI/WHO Workshop Report. National Institutes of Health 2003:2.
4. Busset AS. Risk factors for COPD. Eur Respir Rev
1996;6:253-8.
5. Murray CJL, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global burden of
disease study. Lancet 1997;349:1498-504.
6. Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary
disease. Eur Respir J 2001;18(Suppl 34):50-9.
7. Gülmezoğlu E, Ergüven S. İmmünoloji. Akut dönem yanıtı, akut dönem proteinleri 1994;146-50.
8. Steel DM, Whithead AS. The major acute phase reactants: C-reactive protein, serum amyloid P component
and serum amyloid A protein. Immunology Today
1994;15:81-8.
9. Kushner I, Ganapathi M, Schultz D. The acute phase response is mediated by heterogenous mechanisms. Ann
NY Acad Sci 1989;557:19-30.
10. Ballou SP, Kushner I. C-reactive protein response and the
acute phase response. Advances in Internal Medicine
1992;37:313-36.
11. Wedzicha AJ, Terence AR, Seemungal Peter K. Acut exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
are accompanied by elevations of plasma fibrinogen
and serum IL-6 levels. Thromb Haemost 2000;84:210-5.
12. Dahl M, Hansen A, Vestbo J, Lange P. Elevated plasma
fibrinogen associated with reduced pulmonary function
and increased risk of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1008-11.
13. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuamilehto J, et al. Symptoms
of chronic bronchitis and the risk of coronary disease.
Lancet 1996;348:567-72.
14. Meier CR, Jick SS, Derby LE, et al. Acute respiratory tract
infections and risk of first-time acute myocardial infarction. Lancet 1998;351:1467-71.
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)’nda Akut Atak ve
Stabil Dönemde Plazma Fibrinojen ve Serum C-Reaktif Protein (CRP) Düzeyleri
15. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet
1981;21:653-7.
16. Okamura JM, Miyagi JM, Tenada K, Hokoma Y. Potential clinical applications of C-reactive protein. J Clin Lab
Anal 1990;4:231-5.
17. Dev D, Walance E, Sankaran R, Cunnife J. Value of C-reactive protein measurements in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine
1998;92:664-7.
28. Ogawa S, Sheenivas R, Brett J. The effect of hypoxia on
capillary endothelial cell function: Modulation of barrier
and coagulant function.Br J Haematol 1990;75:517-24.
29. Wedzicha JA, Cotter FE, Empey WE. Platelet size in patients with chronic airflow obstruction with and without
hypoxemia. Thorax 1988;43:61-4.
30. Thompsen CB, Jakubovski SA, Guinn PG. Platelet size as
a determinant of platelet function. J Lab Clin Med 1983;
101:205-13.
18. Şentürk T. Romatizmal hastalıkların tanı ve takibinde kullanılan yöntemler. In: İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, eds. Temel iç hastalıkları 1996;2:1910.
31. Cordova C, Musca A, Violi P. Platelet hyperfunction in
patients with chronic airway obstruction. Eur Respir Dis
1985;66:9-12.
19. Smith RP, Lipworth BJ. C-reactive protein in simple community-acquired pneumonia. Chest 1995;107:1028-31.
32. Stouthard JM, Levi M, Hack CE, Veenhof CH. Interleukin6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans.
Thromb Haemost 1996;76:738-42.
20. Smith RP, Lipworth BJ, Spiers EM, Winter JH. C-reactive
protein. A clinical marker in community-acquired pneumonia. Chest 1995;108:1288-91.
21. Albazzaz MK, Pal C, Berman P, Shale DJ. Inflammatory
markers of lower respiratory tract infection in elderly people. Age and Ageing 1994;23:299-302.
22. Peltola H, Jaakola M. Serious bacterial infections. C-reactive protein as a serial index of severity. Clinical Pediatrics 1988;27:532-37.
23. Lin MS, Chang IV, Hwang JJ, et al. Quantitative C-reactive protein in pulmonary infections. Kao Hsiung Tsa Chih
1990;6:440-8.
24. Meade TW, Ruddock V, Stirling Y. Fibrinolytic activity,
clotting factors and long term incidence of ischaemic
heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet
1993;324:1076-9.
25. Alessandri C, Basili S, Violi P, et al. Hypercoagulability
state in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thromb Haemost 1994;72:343-46.
26. Leroux G, Larmignat P, Marchal M. Haemostasis at high
altitude. In J Sports Med 1992;13:49-51.
27. Gertler CP, Weibe DA, Ocasio VH. Hypoxia induces procoagulant activity in cultured human venous endothelium. J Vasc Surg 1991;13:428-33.
Solunum Hastalıkları 2006; 17: 1-7
33. Arslantaş N, Uğurman F, Üçoluk G, Samurkaşoğlu B.
KOAH’lı hastalarda plazma fibrinojen ve D-dimer düzeyleri. Solunum Hastalıkları 2000;11:35-40.
34. Gülpek M, Tuksavul F, Uslu Ö, Güçlü S. KOAH olgularının akut atak plazma fibrinojen ve D-dimer düzeyleri. İzmir Göğüs Hastalıkları Dergisi 2002;16:1-9.
35. Bijnen F, Feskens E, Gianpaoly S. Haemostatic parameters and life style factors in elderly men Italy and Natherlands. Thromb Haemost 1996;76:411.
36. Thomas AE, Green FR, Kelleher CH. Variation in the promoter region of the beta fibrinogen gene is associated
with plasma fibrinogen levels in smokers and in nonsmokers. Thromb Haemost 1991;65:487-90.
Yazışma Adresi
Handan İNÖNÜ
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve
Göğüs Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi
Keçiören-ANKARA
7