Editörlerden

1
PAH BÜLTEN‹
Say›: 12
Eylül-Aral›k
‹diyopatik Akci¤er
Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
Editörlerden
2
12
16
18
21
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon ve
Ekokardiyografi
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon: 1
Tan› ve S›kl›k
Jüvenil Skleroderma
Çocuklarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel
Tedavi Yöntemleri
Monozigotik ‹kizlerde,
Kemik Morfojenik
Protein Reseptör Tip 2,
Aktivin Benzeri Kinaz Tip
1 ve Endoglin Germline
Mutasyonlar› Olmadan
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonun Birlikte
Geliflimi
73-TRA-01-A¤ustos-2011
32
2011
De¤erli Meslektafllar›m›z,
Wagenvoort, 40 y›l önce yayg›n damarsal yeniden modellenmenin Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon’da (PAH) anahtar patojenik bileflen oldu¤unu ilk kez tan›mlayan
makalesini yay›mlad›. 1980’lerde yap›lan ilk ulusal PAH kay›t çal›flmas› (NIH Registry)
hastal›¤›n geç tan›nan, h›zla kötüleflen do¤al seyrini ortaya koydu. 1995’te intravenöz
epoprostenolün tedavide kullan›m›ndan bugüne fark›ndal›k artt›, dünyada ve
ülkemizde tan› ve tedaviye yönelik pek çok geliflme oldu. 2002’de New England
Journal of Medicine’de PAH’a yönelik randomize kontrollü 213 hastada yap›lan
BREATHE-1 çal›flmas› yay›mland›. 2009’da ESC/ERS K›lavuzu hastal›k tan›, takip,
tedavi yaklafl›m›n› güncelledi. Klinik çal›flmalar, uzun dönemde mortalite ve
morbiditeyi araflt›r›r oldu. Pulmoner Vasküler Araflt›rma Enstitüsü, 2011’de pediatrik
hastalar için pulmoner hipertansif vasküler hastal›k s›n›flamas›n› yay›mlad›, çocuk
büyüme gelifliminin fonksiyonel s›n›f üzerine etkisini dikkate alan yaklafl›m›
benimsedi. Türkiye Konjenital Kalp Hastal›¤› PAH Kay›t Çal›flmas›’n›n (THALES) ilk
bulgular› VII. PAH Akademi’de sunuldu.
PAH hala kronik progresif bir hastal›k. Sa¤kal›m› uzatmak, yaflam kalitesini artt›rmak
PAH’l› hastalar›n kendi kendilerine yetebildikleri “normal” bir yaflam sürmelerini
sa¤lamak hala tedavi hedefleri aras›nda. Kompleks, farkl› etiyolojileri anlamay›
gerektiren PAH tan› ve tedavisi ile ilgilenen siz de¤erli meslektafllar›m›za 12. say›da
afla¤›daki içeri¤i sunuyoruz.
“‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner Hipertansiyon”
“Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ve Ekokardiyografi”
“Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Güncel ve Deneysel Tedavi
Yöntemleri”
“Sistemik Sklerozlu Hastalarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: 1 Tan› ve
S›kl›k”
“Jüvenil Skleroderma” konulu yaz›s› ile bültene katk›s› için ‹stanbul Üniversitesi
Cerrahpafla T›p Fakültesi Çocuk Romatolojisi Bilim Dal›’ndan Say›n Prof. Dr. Özgür
Kasapçopur’a teflekkür ederiz.
“Monozigotik ‹kizlerde, Kemik Morfojenik Protein Reseptör Tip 2, Aktivin
Benzeri Kinaz Tip 1 ve Endoglin Germline Mutasyonlar› Olmadan Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyonun Birlikte Geliflimi” olgusunu sunan Kartal Kofluyolu
Yüksek ‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i’nden Say›n Doç. Dr.
Cihangir Kaymaz ve ekibine teflekkür ederiz.
Gelecek say›da buluflmak üzere...
Sayg›lar›m›zla
Editörler: Prof. Dr Murat ‹NANÇ (‹.Ü. ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKO⁄LU
(‹.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MO⁄ULKOÇ (Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar›),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
‹mtiyaz Sahibi: Dr. fiermin KARTAL, Yay›n Sorumlusu: Ka¤an DEM‹RG‹L
Actelion’un yay›n› olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning taraf›ndan haz›rlanmaktad›r.
Meriç Cad. Kamelya Çarfl› No: 14 Ataflehir, ‹stanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlar›na göre alfabetik olarak dizilmifltir.
ISSN 1307-8348
2
‹diyopatik Akci¤er
Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
Dr. Nesrin Mo¤ulkoç
‹diyopatik akci¤er fibrozu (IPF) bulunan hastalarda
pulmoner hipertansiyon (PH), altta yatan fibrotik akci¤er hastal›¤›n›n bir sonucu olarak veya onun varl›¤›yla orant›s›z flekilde geliflebilir. PH’n›n bu iki flekli
aras›nda bir ayr›m yap›lmas› önemlidir, çünkü aralar›nda fizyopatoloji ve potansiyel tedavi seçenekleri
yönünden önemli farkl›l›klar bulunmaktad›r. ‹diyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisindeki geliflmeler, dikkatleri IPF’de saptanan PH’ya yönelik tedavi yaklafl›m potansiyeli üzerine odaklamaktad›r.
Sekonder PH etiyolojisinde vasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›n bozulmas› ve kronik hipoksi birlikte önemli rol oynar, ancak bu mekanizmalar orant›s›z PH geliflimini aç›klayamaz. Bu hastalarda erken PH geliflimi,
IPF’de görülen fibrotik hücre mediyatörlerinde art›fl,
anormal vasküler flekillenme veya hipoksiye cevap ile
iliflkili olabilir. IPF’de noktürnal oksijen desatürasyonu veya egzersiz desatürasyonu s›kt›r, PH gelifliminden önce ortaya ç›kabilir ve oluflumuna katk›da bulunabilir. IPF’deki PH için tedavi edici yaklafl›mlar k›s›tl›d›r, idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyonda baflar›l› olan tedaviler önerilmeden önce kontrollü çal›flmalar›n yap›lmas› gerekmektedir. Bu tür araflt›rmalar
düzenlenirken sekonder ve orant›s›z PH aras›ndaki
ayr›m büyük önem tafl›r.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›, idiyopatik akci¤er fibrozu, pulmoner hipertansiyon, prognoz,
mortalite.
G‹R‹fi:
‹diyopatik akci¤er fibrozunda (IPF) hastal›¤›n fliddeti ve solunum fonksiyon testlerindeki seri azalmalar daha sonraki hastal›k seyrinin ba¤›ms›z göstergeleridir,1-3 fakat klinik kötüleflme interstisyel akci¤er hastal›¤›n›n fliddetindeki belirgin de¤ifliklikler ile her zaman birliktelik göstermez. Pulmoner vasküler hastal›k IPF’nin önde gelen bir komplikasyonu olarak giderek daha çok dikkati çekmektedir. Pulmoner hipertansiyon
varl›¤› artan mortalite ile iliflkilidir4 ve geliflmesi IPF hastalar›n›n kötüleflmesine katk›da bulunur. Altta yatan fibrozis fliddetli oldu¤unda PH daha s›kt›r, fakat hastal›k sürecinin herhangi bir evresinde ortaya ç›kabilir.4-6 Ciddi fibrozis varl›¤›nda,
PH altta yatan hastal›¤a sekonder olarak geliflebilir. Daha hafif hastal›kta, PH’n›n patogenezi ve klinik bulgular› ciddi fibrozisteki PH’dan farkl› olabilir. Bu nedenle, IPF’deki PH iki ‘evrede’ düflünülmektedir: altta yatan akci¤er hastal›¤›na sekonder geliflen PH ve orant›s›z PH.
Günümüze de¤in, IPF’de PH’n›n önemi yeterince anlafl›lamam›flt›r. ‹diyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)
tedavisindeki geliflmelerle birlikte, dikkatler altta yatan akci¤er hastal›¤›na efllik eden PH üzerine odaklanm›flt›r.
Kronik hipoksiden kaynakland›¤› fark›ndal›¤›na dayand›r›larak, akci¤er hastal›¤› ile birlikte olan PH grup 3 olarak tek
bir grup halinde s›n›fland›r›lm›flt›r.7-8 Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) verilerine dayand›r›lan geçerli görüfle
göre sekonder PH genellikle hafiftir9,10 ve mortaliteyi altta
yatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddeti belirler. PH s›n›flamas›nda gözden kaç›r›lmamas› gereken ayr›nt› ise, sarkoidoz ve
Pulmoner Langerhans Hücreli Histiyositoz dahil olmak
üzere baz› interstisyel akci¤er hastal›klar›ndaki PH’n›n
grup 5 olarak çeflitli nedenlere ba¤l› ayr› bir alt grup olarak
s›n›flanmas›d›r.8 Çünkü bu hastal›klarda hipoksemi ile ba¤lant› daha az kesinlik tafl›maktad›r. Ayn› düflünce PH’n›n
altta yatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddetine göre orant›s›z oldu¤u önemli bir IPF alt grubu için de geçerlidir.
IPF’DE PH PREVALANSI
Özellikle ilerlemifl hastal›kta olmak üzere, IPF’de PH s›kt›r,
yap›lan araflt›rmalar›n büyük bölümü, akci¤er transplantasyonu için refere edilen hastalar› kapsar ve bildirilen PH prevalans› %32’den %46’ya kadar de¤iflir.4,5,11,12 Bu hastalarda
PH zaman içinde artar, transplantasyon için bekleyen IPF
hastalar›ndaki PH prevalans› ilk de¤erlendirmede %33 iken
transplantasyonun hemen öncesinde %85’e kadar yükselir.13 Buna karfl›l›k, IPF’deki PH toplam prevalans›n›n transplantasyon için refere edilen hastalara oranla daha düflük olmas› mümkündür. Sa¤ kalp kateterizasyonu (SSK) yap›lan
IPF hastalar›nda PH prevalans› %8 ile %34 aras›ndad›r.4,14,15
Bununla birlikte, PH fliddetli hastal›¤› olanlarla s›n›rl› de¤ildir.
Transplantasyon için refere edilen IPF kohortlar›nda bile,
hastal›¤›n yüksek çözünürlü bilgisayarl› tomografideki yayg›nl›¤›, zorlu vital kapasite (FVC) veya kompozit fizyolojik indeks ile PH’n›n varl›¤› ve fliddeti aras›nda bir iliflki bulunmam›flt›r.4,5,6,16 Tart›flmas›z patogenetik önemine ra¤men, orant›s›z PH’n›n gerçek prevalans› bilinmemektedir.
IPF’DE PH’NIN PROGNOST‹K ÖNEM‹
PH varl›¤›, IPF hastalar›nda kötü prognoz göstergesidir.4,14,17
Ekokardiyografide >50 mmHg sistolik pulmoner arter bas›nc› (sPAB) ortalama 0.7 y›l sa¤kal›m göstergesidir. Oysa
36-50 mmHg sPAB için bu ortalama 4.1 y›l ve ≤35 mmHg
sPAB için 4.8 y›ld›r.17 Bir baflka IPF araflt›rmas›nda, ortalama
PAB>17 mmHg olan hastalar›n befl y›ll›k sa¤kal›m oran›
(%16.7), ortalama PAB ≤17 mmHg olan hastalardan
(%62.2) daha düflük bulunmufltur.14 fiiddetli hastal›k
durumundan farkl› olarak, hafif ve orta derecede PH’n›n
prognostik önemi olup olmad›¤› belli de¤ildir. Bu konuda,
Nadrous’un17 ekokardiyografik araflt›rmas›na dayand›r›larak
herhangi bir sonuca ulafl›lmamal›d›r, çünkü pulmoner bas›nçlar IPF’deki ekokardiyografi incelemesinde sistematik
flekilde abart›lmaktad›r.12 Ekokardiyografi ile yalanc› pozitif
PH tan›s›, hafiften orta dereceye PH’n›n ekokardiyografik
3
olarak tan›nmas›n›n prognostik önemini bu nedenle güvenilmez k›lmaktad›r.
IPF’DE PH’NIN F‹ZYOPATOLOJ‹S‹
IPF hastalar›nda PH’n›n fizyopatolojisi karmafl›kt›r. Pek
çok olguda her ne kadar çoklu mekanizmalar›n birlikte rol
oynad›¤› düflünülse de, sekonder ve orant›s›z PH aras›nda büyük ölçüde bir patogenetik ayr›m yap›labilir. ‹lerlemifl fibrozise sekonder geliflen PH’n›n nedenleri fibrotik
vasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›n bozulmas› ve kronik hipoksik vazokonstrüksiyon olarak görünürken, bunlar›n rolü orant›s›z PH için, her ne kadar baz› olgularda ikincil rolde olmalar› mümkünse de, ayn› derecede geçerli görünmemektedir. Altta yatan akci¤er hastal›¤› ile orant›s›z
PH’s› olan hastalar için ileri sürülen hipotetik etiyolojik
faktörler aras›nda PH ve IPF’de ortak olan moleküler mediyatörler, angiogenez ve angiostaz aras›ndaki dengenin
bozulmas› ve aral›klarla oluflan hipoksi (özellikle uyku veya egzersiz s›ras›nda) yer almaktad›r.
Sekonder Pulmoner Hipertansiyon
Genel olarak, IPF’ye sekonder geliflen PH k›smen, pulmoner damarlar›n ablasyonu ve bunu takiben pulmoner
vasküler direnç (PVD) art›fl›na ba¤lanm›flt›r. IPF’nin son
evresinde PH geliflmesi için vasküler ablasyonun majör
bir rol oynamas› olas›d›r ve bu durum transplantasyon için
refere edilen kohortta PH prevalans›n›n zaman içinde
%33’ten %85’e yükselmesinin nedenini aç›klayabilir.18
Aç›kça belli olan, bu mekanizman›n orant›s›z PH’l› alt grup
hastalar için ayn› ölçüde aç›klay›c› olamay›fl›d›r.
Kronik hipoksi, KOAH veya sistemik skleroza ba¤l› fibrotik
akci¤er hastal›¤› gibi yavafl ilerleyen kronik seyirli hastalarda sekonder PH geliflmesinde önemlidir. Buna karfl›l›k, s›n›rl› fibrozis veya normoksili IPF hastalar›nda PH varl›¤›n›
aç›klayamaz.4-6,14,16 Ciddi IPF’de bile kronik istirahat hipoksisi geç dönem bulgusudur, bu nedenle PH için birincil rol
oynamas› zordur. Buna karfl›l›k hipoksi, PH’n›n s›k rastlanan bir bulgusudur. IPF’de istirahatte PaO2 ve ortalama
PAB aras›nda orta derecede bir iliflki saptanm›flt›r (r=-0.47,
p<0.001).14 Hipoksi, pulmoner hipertansiyon geliflmesi durumunda hastal›¤›n fliddetini art›rabilir. Daha da ötesi, uzun
süredir devam eden aral›klarla geceleri oluflan hipoksi orant›s›z PH geliflmesinde kilit bir rol oynayabilir.
Orant›s›z Pulmoner Hipertansiyon
PH ve IPF’de ortak moleküler mekanizmalar
Gerek akci¤er fibrozunda gerekse PH’n›n patogenezinde
birçok hücresel mediyatörün rol oynamas› her ikisinin patogenezisinde bir çak›flman›n varl›¤›n› düflündürmektedir.
5-lipoksigenaz (5-LO) gibi pro-fibrogenik sitokinler ve
transforming büyüme faktörü β (TGF-β), gerek IPF gerekse idiyopatik PAH’ta artm›flt›r.19-21 Artm›fl 5-LO ise, tümör
nekroz faktörü-α (TNF-α), trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) ve fibroblast büyüme faktörünün artmas›na yol
açar, bunlar›n hepsi pulmoner vasküler yeniden flekillenme ve akci¤er fibrozunda önemli mediyatörlerdir.
Prostaglandin-E2 (PGE2) düzeyleri IPF hastalar›n›n bronkoalveoler lavaj s›v›s›21 ve idiyopatik PAH’l› hastalar›n pulmoner damarlar›nda azalm›flt›r. Azalm›fl PGE2 düzeyleri
TNF-α ve TGF-β düzeylerinde art›fla yol açar, bunlar›n her
ikisi de interstisyel kolajen birikimi ve pulmoner vasküler
yeniden flekillenmede önemlidir.
Endotelin-1 (ET-1), PH patogenezisinde tart›flmas›z flekilde
önemlidir ve çeflitli çal›flmalar idiyopatik PAH’l› hastalar›n
endotel hücrelerinde ve pleksiform lezyonlar›nda ET gen
ekspresyonu ve ET-1 düzeylerinde art›fl oldu¤unu göstermifltir.22 ‹diyopatik PAH’ta, ET-1 plazma düzeyleri23 PH’n›n
hemodinamik indeksleri ile do¤ru, sa¤kal›m ile ters
orant›l›d›r.24 ET-1 ayr›ca bir pro-fibrotik mediyatör olarak davran›r. Bleomisin ile indüklenen fibrozisli farelerin hava yolu
epitelinde ET-1 düzeyleri artm›flt›r.25 IPF hastalar›nda plazma
ET-1 düzeyleri normal kontrollere göre daha fazlad›r.26,27
IPF’de, ET-1 düzeyleri hava yolu epiteli, tip-2 pnömositler ve
pulmoner vasküler endotel hücrelerinde de (özellikle PH
varl›¤›nda) artm›fl durumdad›r27 ve bu durum ortalama PAB
ile do¤rudan, PaO2 ile dolayl› olarak iliflki gösterir.27-29
ET-1 bafll›ca endotel hücreleri taraf›ndan üretilir, ayr›ca lökositler, makrofajlar ve düz kas hücreleri taraf›ndan da
üretilir.30 ET-1 ekspresyonu hipoksi, “shear stress” çeflitli büyüme faktörleri ve sitokinler taraf›ndan indüklenir.31
ET-1 düz kas hücreleri üzerinde do¤rudan etki yapar, ETA
ve ETB reseptörlerini ba¤lar, fosfolipaz C ve vazokonstrüksiyonu aktive eder (fosfolipaz aktivasyonu ard›ndan kalsiyum iyonlar›n›n içe ak›m› geliflir).32 Ayr›ca dolayl› olarak sitokin ve büyüme faktörü üretimini stimüle eder ve bunun
sonucunda hücre d›fl› matriks birikimi oluflur.30 ET-1 ayr›ca inflamasyon ve platelet agregasyonunu da stimüle
eder.33 Yine, endotel hücreleri üzerindeki ET-1 reseptörlerine ba¤lanarak, nitrik oksit (NO) ve prostasiklin sal›n›m›n›
stimüle eder, bu da endotele dayal› vazodilatasyona yol
açar. ET-1 böylece, bafllang›çta hafif vazodilatasyon ve ard›ndan uzam›fl vazokonstrüksiyon olmak üzere, bimodal
bir etkiye sahiptir.34
Bu hücre mediyatörlerinin gerek PH gerek IPF’deki rolü bu
hastal›klar›n patogenezisinde altta yatan bir ba¤lant› oldu¤unu düflündürür ve her iki hastal›k için de uygun olabilecek tedavi edici giriflimlerde bulunma f›rsat› sa¤layabilir.
4
‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
Angiostaz ve Angiogenez
IPF’li hastalar›n akci¤erlerinde gerek angiogenez gerekse
angiostaz kan›tlar› bulunmaktad›r. Bu çeliflkili gözlemleri bir
arada yorumlamak zordur.35,36 ‹lk kez Turner-Warwick pulmoner ve sistemik dolafl›m aras›nda anastomozlar›n varl›¤› ile
birlikte, fibrotik akci¤erde yeni damar oluflumu bildirmifltir.37
Gerek angiogenik gerekse angiostatik kemokinler mevcuttur, fakat pro-angiogenik ortama ra¤men, damar yo¤unlu¤unda toplam bir azalma bulunmaktad›r.38 Genel olarak, vasküler yap›daki bu azalma fibrotik vasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›n bozulmas› ile aç›klanm›flt›r. Bununla birlikte, toplam
damar yo¤unlu¤u belirgin biçimde azalm›fl olmas›na ra¤men, fibrozis alanlar›nda damarlar›n yeniden yay›l›m› görülür.
Fibroblastik odaklar›n içinde damar yoktur ve mikrovasküler
yo¤unluk yayg›n fibrozis alanlar›nda azalm›fl fakat minimal
fibrozis alanlar›nda artm›flt›r ve fibroblastik odaklara bitifliktir.38,39 Fenotipik olarak, fibrotik alanlarda oluflan yeni damarlar bir elastin tabakas› olmamas› yönüyle anormaldir.39
IPF hastalar›nda PH geliflimi için angiogenez veya angiostaz›n tek bafl›na sorumlu olmas› olas› görünmemektedir.
Damar yo¤unlu¤undaki angiostatik azalma PVD art›fl›na
katk›da bulunabilir. ‹zole durumda, angiogenezin PVD’yi
artt›rmas› beklenmez, çünkü yeni oluflan ince duvarl› damarlar›n etkin biçimde vazokonstrüksiyon yapmalar› olas›
de¤ildir. Bununla birlikte, IPF’li akci¤erde angiogenez ve
angiostaz dengesinin yitirilmesi mümkündür, bölgesel
dengesizlikler fibroblastik odaklara bitiflik angiogenez alanlar›na38 baflka yerlerde ise angiostaz alanlar›na yol açar. ‹lgi uyand›ran bir hipoteze göre, yayg›n ölçüde angiostaz
odaksal angiogeneze homeostatik bir cevap olabilir ve PH
geliflimini artt›rabilir.
Aral›kl› Hipoksiye Adaptif Cevap
a) Hipoksiye Pulmoner Vasküler Cevap
Kronik hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon büyük ölçüde “musküler” prekapiller arteriyollerde ortaya ç›kar. Bu
adaptif cevap kan ak›fl›n›n yeniden yönlendirilerek daha iyi
ventile olan akci¤ere gitmesini sa¤lar, ventilasyon ve perfüzyon aras›ndaki uyumsuzlu¤u ve bunun sonucunda oluflan arteriyel hipoksiyi minimize eder. Hipoksik koflullara
maruz kal›nmas› durumunda birkaç saniye içinde,
PAO2<70 mmHg’de, önemli derecede vazokonstrüksiyon
meydana gelir ve normoksiye dönüfltürüldü¤ünde tamamen düzelir.40 Akut hipoksik vazokonstrüktif cevab›n alt›nda çoklu mekanizmalar vard›r. Bafllang›çta, hipoksik koflullar potasyum iyon kanallar›n› inhibe ederek, kalsiyum iyonlar›n›n içe ak›m›na yol açar ve bunun ard›ndan ‘kalmodulin’
arac›l›¤›yla miyosin aktivasyonu yoluyla vazokonstrüksiyon
oluflur.40 Tam mekanizmas› bilinmemekle birlikte, hücresel hipoksiyi alg›lamakta mitokondriler bir rol oynayabilir.41
Hipoksik vazokonstrüksiyon sa¤lam bir pulmoner vasküler
endotel varl›¤›na ba¤l›d›r42 ve örne¤in ET-1 gibi endotelden
derive faktörler bunun arac›l›¤›nda önem tafl›r.43 Böylece,
alveoler hipoksinin gerek bitiflikteki pulmoner arteriyoller
üzerinde do¤rudan bir etkiye, gerekse endotel kökenli vazoaktif mediyatörler taraf›ndan modüle edilen dolayl› bir
etkiye sahip olmas› mümkündür.
Kronik alveoler hipoksi, sürdürülen bir vazospastik cevaba yol açar ve pulmoner vasküler yeniden flekillenme ile
birlikte görülür.44 Hayvan çal›flmalar›, hipoksiye ba¤l›
PH’da selektif ve nonselektif ET-1 antagonistleri ile bir
azalma oldu¤unu göstermifltir, bu da PH’n›n patogenezisinde endotelin yolaklar›n›n anahtar rol oynad›¤›n› düflündürür.45 Kronik hipokside vazodilatatör nitrik oksit sentezinde reseptör azalmas› oluflur. Güçlü bir vazokonstrüktör
olan serotonin hipoksik PH’da hayvan modellerinde PH’y›
kötülefltirmektedir.46 Uzam›fl hipoksi, alveoler makrofajlar, nötrofiller ve pro-inflamatuvar sitokinlerin içe ak›m› ile
birlikte görülür ve inflamasyonun anahtar bir rol oynad›¤›n› düflündürür.47 Mevcut oldu¤unda, kronik hipoksi pulmoner vasküler yeniden flekillenmede önemli bir tetikleyici mekanizmad›r.
b) Geceleri Aral›kl› olan Hipoksinin Rolü
IPF’de geceleri olan desatürasyonun prevalans›n› inceleyen ayr›nt›l› bir çal›flma yap›lmam›flt›r. Buna karfl›l›k, gece
görülen desatürasyon idiyopatik interstisyel pnömonide
s›kt›r ve altta yatan hastal›¤›n fliddetinden ba¤›ms›zd›r.48 Bu
veriye dayanarak, gece görülen hipoksi prevalans›n›n yüksek olmas› ve IPF hastalar›nda yeterince tan› alm›yor olmas› mümkündür.
‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›na iliflkin bir çal›flmada, gece
görülen desatürasyon, arteriyel ET-1 düzeylerinde önemli
bir art›flla birliktelik göstermifltir.49 Hipoksiye karfl› akut vazospastik cevap birkaç saniye içinde oluflur,40 ET-1 vasküler yeniden flekillenme ve fibroziste önemli bir mediyatördür. Bu faktörler, pulmoner vasküler yeniden flekillenmenin ve onun ard›ndan da PH gelifliminin geceleri oluflan hipoksi taraf›ndan indüklenebilece¤ini düflündürmektedir.
Baz› araflt›rmac›lar, geceleri aral›klarla görülen hipoksinin
PH gelifliminden önce ortaya ç›k›p ona katk›da bulunabilece¤ini öne sürmektedir.50 Tekrarlayan akut hipoksi episodlar›, PVD’de akut bir art›fla yol açabilir,51 sonunda muhtemelen ET-1 arac›l›¤› ile PH’n›n belirgin bulgusu olan vasküler yeniden flekillenme ile sonuçlanabilir. Ek olarak, aral›kl› hipoksi periferik kemoreseptörlerin resetlenmesine ve
gece görülen di¤er hipoventilasyon sendromlar›nda oldu¤u gibi hastalar›n hipoksik dürtüsünün azalmas›na yol açabilir.52,53 Hipoksiye olan bu ‘duyars›zlaflt›rma’, hastalar› gün-
5
düz ve egzersizin tetikledi¤i hipoksiye daha duyarl› duruma getirebilir, bu da pulmoner vasküler yeniden flekillenmeye ayr›ca katk›da bulunabilir.
c) Egzersizin Tetikledi¤i Aral›kl› Hipoksinin Rolü
Özellikle fliddetli seyreden hastal›kta egzersiz desatürasyonu IPF’de yayg›nd›r ve solunum fonksiyonlar›ndan ba¤›ms›z olarak artm›fl mortalite ile birlikte görülür.54 Alt› dakika yürüme testi (6DYT) ile %88’e kadar desatürasyonu
olan IPF hastalar› daha yüksek mortaliteye sahiptir ve bu
durum PH’l› IPF hastalar›nda görülen, artan mortaliteye
benzer.54 Egzersizin tetikledi¤i hipoksi, oturmufl PH’n›n
bir özelli¤i oldu¤u gibi, baz› IPF hastalar›nda PH geliflimini yans›t›yor olabilir.
Bununla birlikte tekrarlayan, egzersizle tetiklenen hipoksinin de IPF’de PH gelifliminden önce görülebilece¤i ve ona
katk›da bulunabilece¤ini öne sürülmektedir.50 ‹stirahat hipoksisi bulunmayan IPF hastalar›nda yap›lan bir çal›flmada, pulmoner bas›nçlar egzersiz s›ras›nda artm›flt›r. Her ne
kadar oksijen desatürasyonu egzersiz s›ras›nda oluflmuflsa da, oksijen verilmesi pulmoner bas›nçlardaki art›fl› hafifletmemifltir, bu da egzersiz s›ras›nda pulmoner arter bas›nçlar›ndaki akut yükselmeye katk›s› olan tek mekanizman›n egzersizle tetiklenen hipoksi olmad›¤›n› göstermektedir.55 Plazma ET-1 düzeyleri egzersiz desatürasyonu ile
akut olarak yükselir56 ve IPF’deki PH fizyopatolojisinde rol
oynayabilir. Günümüzde fliddetli hastal›¤› olan transplantasyon adaylar› ile yap›lan çal›flmalar bu süreci do¤ru de¤erlendirememektedir. Özellikle oksijen tedavisi ve pulmoner rehabilitasyon olanaklar› dikkate al›narak, genel IPF
hasta popülasyonu üzerinde daha genifl çapl› çal›flmalar
yap›lmas› gerekmektedir.
IPF’DE PH’N‹N SAPTANMASI
Tedavi edilebilme olas›l›¤› ile birlikte PH’n›n erken teflhis
edilmesi için IPF hastalar›n›n taranmas›, altta yatan hastal›¤›n herhangi bir evresinde PH geliflimi olabilece¤i için, giderek daha arzu edilir ve klinik aç›dan gerekli konuma gelmektedir. Artm›fl ortalama PAB pulmoner vasküler yatakta altta
yatan patolojiyi yans›t›r, fakat daha küçük pulmoner damarlardaki fizyopatolojiyi do¤ru flekilde yans›tamayabilir. Distal
pulmoner damarlar›n çap›n› yans›tacak güvenilir bir inceleme yöntemi hedeflenen bir durumdur, fakat henüz bulunabilmifl de¤ildir. Peacock ve arkadafllar› PH tan›s› ve izlenmesi için günümüzdeki olanaklar› gözden geçirmifl ve bunlar›n
s›kl›kla yetersiz olduklar› sonucuna varm›fllard›r.57
nun izlenmesi aç›s›ndan önemlidir. Buna karfl›l›k, baz› solunum fonksiyon parametrelerinin IPF’de PH varl›¤› için belirleyici olup olmad›klar› soru iflareti olmaya devam etmektedir. Örne¤in FVC gibi hastal›k fliddetinin rutin göstergesi,
bu hastalardaki PH de¤erlendirmesinde yard›mc› olmamaktad›r. FVC ve ortalama PAB aras›ndaki zay›f iliflki, hastal›¤›n fliddeti ile IPF’li hastalarda görülen PH aras›nda bir
eflleflme bulunmad›¤›n›n alt›n› çizmektedir.
Non-spesifik bir gösterge olan diffüzyon kapasitesi
(DLCO) gerek vasküler gerekse fibrotik hastal›kta azalm›flt›r. IPF’de DLCO, SKK ile do¤rulanan, PH’l› hastalarda
daha düflüktür.4 DLCO<%40 ve oksijen deste¤ine gereksinim duyulmas› tek bafl›na solunum fonksiyon parametrelerine k›yasla PH saptamas›nda daha güvenilirdir (duyarl›k %65, özgüllük %94). Hamada ve arkadafllar› bu bulgular› do¤rulam›fl ve saptanan DLCO%ile ortalama PAB
ve sa¤kal›m aras›nda ters orant› oldu¤unu göstermifllerdir.14 Nathan ve arkadafllar› izole durumda ölçülen DLCO
düzeylerinin PH için güvenilir bir gösterge olmad›¤›n› ortaya koymufltur.5 DLCO’daki orant›s›z azalmay› belirlemek amac›yla, DLCO’nun alveoler volüm (KCO) veya zorlu vital kapasiteye (FVC/DLCO) göre düzeltilmesinin ek
tan›sal de¤eri için IPF’de yeni araflt›rmalara gerek vard›r.
IPF ve PH birlikte olan hastalarda PaO2 düzeyleri yaln›zca
IPF’li hastalara k›yasla daha düflüktür. ‹AH’ta PH varl›¤›
için hipokseminin akci¤er volümlerindeki azalmayla orant›s›z olmas›n›n yararl› bir bulgu oldu¤u ileri sürülmüfltür.
Zisman ve arkadafllar› ortalama PAB’›, SpO2 ve ayr›ca
FVC%/DLCO%’ye iliflkilendiren bir model kurmufllar15 ve
bu modeli ikinci bir IPF popülasyonunda do¤rulam›fllard›r.58
Bu tür modeller PH saptanmas›nda non-invaziv tarama olana¤› sa¤lamalar› yönüyle yararl› olabilir, ancak daha ileri boyutlarda araflt›r›lmas› ve baflka araflt›rmac›lar taraf›ndan da
do¤rulanmas› gereklidir.
Ekokardiyografi
Solunum Fonksiyon Testi
Sa¤ kalbin görüntülenmesindeki k›s›tl›l›klar ve uygulayan kifliye olan ba¤›ml›l›¤a ra¤men, transtorasik ekokardiyografi
(TTE) PH de¤erlendirmesi için yararl› ve kolay ulafl›labilir bir
araçt›r.59 Triküspit zirve Doppler ak›m h›z› hemodinamik parametreler ile iliflki içindedir59 ve PH varl›¤› için sistolik PAB
oldukça duyarl› (%79-100) ve özgüldür (%60-98).60 Triküspit
regurjitasyon yoklu¤unda sPAB ölçümü olanakl› de¤ildir. Bu
durum fliddetli PH’da ender bir sorun olmakla birlikte, daha
az fliddette PH de¤erlendirmesinde TTE’nin kullan›l›rl›¤›n› k›s›tlar. Bu k›s›tl›l›klar›na ra¤men, rehberlerde PH için bir tarama ve erken tan› arac› olarak TTE önerilmektedir.61
PH bulunmayan IPF’de, solunum fonksiyonlar›n›n incelenmesi hastal›k fliddetinin de¤erlendirilmesi ve progresyonu-
Kronik akci¤er hastal›¤›nda, PH saptanmas›nda TTE’nin rolü araflt›r›lm›flt›r. Akci¤er transplantasyonu için bekleyen
6
‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
hastalardaki bir çal›flma SKK ve TTE ile ortalama sPAB de¤erlerinde benzerlik göstermifltir. Buna karfl›l›k, %17.7 olguda ölçümler >20 mmHg düzeyinde farkl› ç›km›flt›r. Bu da bu
hastal›k kohortunda ekokardiyografinin güvenilmez oldu¤unu düflündürmektedir.62 Akci¤er transplantasyonu için bekleyen hastalarda, sPAB’›n SKK ve TTE ölçümleri ba¤lant›l› bulunmufltur (r2=0.50), fakat bu iliflki PH tan›s›nda tek bafl›na
TTE kullan›m›n› hakl› ç›karmak için yetersizdir.63 Arcasoy ve
arkadafllar› akci¤er transplantasyonu için de¤erlendirilen
fliddetli akci¤er hastalar›n› incelemifl ve SKK ve TTE ile ölçülen sPAB için önemli bir ba¤lant› (r=0.69) bulmufllard›r. Ne
var ki, ölçümlerin %52’si >10 mmHg düzeyinde farkl›l›k göstermifltir ve hastalar›n %48’i ekokardiyografi ile yanl›fl
flekilde, PH’l› olarak s›n›flanm›flt›r. TTE normal bas›nçlar› olan
hastalarda sPAB’› oldu¤undan fazla, PH’l› hastalarda ise oldu¤undan küçük göstermek e¤ilimindedir.12
PH için de¤erlendirilen yeni ekokardiyografik parametreler
aras›nda, PVD ile ters orant›l› olan, “zirve pulmoner arter
ak›m akselerasyonuna kadar geçen zaman” (PAT) parametresi de yer almaktad›r.64 RV izovolum rölaksasyon zaman›
(RV IVRT) ortalama PAB ile ters orant›l›d›r ve triküspit regürjitasyonu yoklu¤unda kullan›labilir.65 Doku Doppleri ile zirve
triküspit sistolik h›z ölçümü basit ve tekrarlanabilir niteliktedir ve sa¤ ventrikül disfonksiyonu66 ve PVD ile koreledir.67
Doku Doppleri ile ölçülen RV IVRT, geleneksel ekokardiyografiye k›yasla, ortalama PAB ile daha iyi iliflki içindedir.65 Pulmoner fibrozisli ve hafif PH’l› hastalarda yap›lan bir çal›flmada, sa¤ ventrikül (RV) fonksiyonun doku Doppler parametreleri (örne¤in RV E/EM endeksi gibi) bir baflka çal›flmadaki 68
geleneksel TTE parametrelerine k›yasla sa¤kal›m ile daha iyi
ba¤lant›l› bulunmufltur.
Stres ekokardiyografisi IPF’li hastalarda erken dönem PH
saptanmas›nda di¤er bir yöntem olabilir. Stres ekokardiyografisi ile yap›lan bir de¤erlendirme, egzersizin tetikledi¤i sistemik skleroz hastalar›n›n %46’s›nda PH bulundu¤unu ve bu
durumun ulafl›lan maksimum ifl yükü ile ters orant›l›
oldu¤unu göstermifltir.69 Egzersizin tetikledi¤i PH, belirgin
PH geliflimi için bir göstergedir. Stres ekokardiyografisi istirahatte PH geliflme riski alt›nda olan hastalar için yeni bir tarama arac› olabilir.
Kardiyak Manyetik Rezonans Görüntüleme
Kardiyak manyetik rezonans (KMR) görüntüleme, sa¤ ventrikülü ve fonksiyonunu saptamak için çok iyi bir tekniktir70
ve pulmoner arterin 3 boyutlu görüntülenmesini de sa¤lar.
Ayr›ca, RV kontraktilitesini de¤erlendirmek için bas›nç volüm e¤rileri oluflturulabilir. Her ne kadar diyastolik fonksiyonun de¤erlendirmesi güç olsa da, RV duvar hareketi anormallikleri ve sistolik fonksiyonun de¤erlendirilmesinde
TTE’ye k›yasla daha do¤ru ve tekrarlanabilir sonuç sa¤lar.70
PH’l› hastalar›n tan› ve izlenmesinde KMR’nin rolü kabul
edilmifltir. RV kitle indeksi ortalama PAB ile iliflkilidir71 ve
KMR’de RV bozulmas› artm›fl NT-pro beyin natriüretik peptid (NT-proBNP) düzeyleri ile iliflkilidir.70 Ba¤ dokusu hastal›¤› ve hafif derecede akci¤er fibrozu olan hastalardaki bir çal›flmada, KMR’de erken dönem sa¤ ventrikül disfonksiyonu
belirtileri PH geliflimine iflaret etmektedir.72 IPF ile iliflkili olarak PH hastalar›nda spesifik herhangi bir KMR araflt›rmas›
yap›lmam›flt›r. Bununla birlikte, IPF hastalar›nda PH saptanmas› aç›s›ndan KMR’nin tan›s›nda önemli bir araç olabilir.
Çünkü bu hastalarda, özellikle hafif PH varl›¤›nda, TTE daha
az güvenilir konumdad›r.
Bilgisayarl› Tomografi
Bilgisayarl› tomografi (BT), bu amaca yönelik duyarl› veya
spesifik olmad›¤› için, PH’n›n tan›s›nda rutin olarak kullan›lmaz. Buna karfl›l›k BT’nin pulmoner vasküler yata¤› oldu¤u
kadar pulmoner parankim ve kalp odac›klar›n› görüntüleme
gibi bir avantaj› vard›r. BT’de ana pulmoner arter çap› ile ortalama PAB aras›ndaki iliflki eskiden beri bilinmektedir.73
Ana pulmoner arter çap›nda >3.32 cm’lik bir de¤er PH için
spesifiktir (%95), fakat duyarl› de¤ildir (%59).74 ‘Pulmoner
arter çap›’/’ç›kan aort çap›’ oran› kullan›larak ortalama PAB
ile daha yak›n bir iliflki bulunmufltur.75 Daha periferik pulmoner arterler üzerinde çok az çal›flma yap›lm›flt›r, fakat Tan ve
arkadafllar› kontrol grubuna k›yasla PH’l› hastalarda segmental pulmoner arter büyüklü¤ünde bir art›fl oldu¤unu
göstermifltir.76
IPF hastalar›nda PH saptanmas›na odaklanan çok az say›da BT çal›flmas› yap›lm›flt›r. Ciddi fibrozisli 65 hastada yap›lan bir araflt›rma, SKK ile ölçülen PH’l› olan ve olmayan
hastalarda BT ile ölçülen ‘ana pulmoner arter çap›’/‘aort
çap›’ de¤erinde herhangi bir farkl›l›k göstermemifltir.16 ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤› olan hastalarda, ana pulmoner
arter çap› ve ‘ana pulmoner arter çap›’/‘aort çap›’ oran›
SKK parametreleri ile zay›f iliflki göstermifltir.77
Sa¤ ventrikül boyutlar› kontrast zenginlefltirmeli BT ile de¤erlendirilebilir. ‹nterventriküler septumda sapma ve kontrast›n hepatik venlere veya afla¤› vena kavaya reflüsü,
PH’l› hastalarda triküspid regurjitasyonu için spesifiktir.78
fiiddetli PH’s› olan hastalarda s›kl›kla perikardiyal kal›nlaflma veya hafiften orta dereceye kadar perikardiyal effüzyon saptan›r.79 Bununla birlikte, bu de¤ifliklikler PH için duyarl› ve spesifik de¤ildir. PH’da gözlenen mozaik görünüm
gibi pulmoner parankimal de¤ifliklikleri akci¤er fibrozu
olanlarda görüntülemek zordur.
Fonksiyonel Egzersiz Kapasitesi
Egzersizin tetikledi¤i hipoksi hem IPF, hem de PH’da s›k
görülür ve birçok faktöre ba¤l›d›r. Ventilasyon-perfüzyonda
7
eflleflme olmamas›n›, mikst-venöz oksijen düflüklü¤ünü,
oksijen diffüzyonu k›s›tl›l›¤›n› ve intra-kardiyak flant› yans›tabilir.80 Belirgin PH’s› olan hastalarda egzersizle tetiklenen hipoksi oluflurken di¤er yandan IPF hastalar›nda PH’dan önce
ortaya ç›karak PH geliflimine katk›da bulunabilir.81
IPF’de 6DYT basit ve tekrarlanabilir bir testtir82 ve fliddetli
hastal›kta uygulanabilir. 6DYT s›ras›nda %88’e varan desatürasyon s›k görülür ve mortalitenin artmas›na neden olur.
Bu durum, solunum fonksiyonlar› ve istirahatteki oksijen
satürasyonundan ba¤›ms›zd›r.84 Transplantasyon için bekleyen IPF hastalar›nda, SKK ile PH saptanm›fl olanlarda
6DYT s›ras›nda daha fazla desatürasyon gözlenmifltir.4
6DYT desatürasyonunun kötü prognozu ciddi fibrotik hastal›k, erken dönem pulmoner hipertansiyonu ya da istirahat
PH’s›ndan daha önce ortaya ç›kabilen, egzersizde pulmoner hipertansiyonu yans›tabilir.81
IPF’de alt› dakika yürüme mesafesinin klinik yararl›l›¤› büyük ölçüde altta yatan hastal›¤›n fliddetine ba¤l›d›r. IPF hastalar›nda, e¤er özel olarak seçilmemifllerse, 6DYT’nin çok
az progostik de¤eri oldu¤u ya da hiç olmad›¤› görülmektedir.82-84 Buna karfl›l›k, idiyopatik PAH’ta oldu¤u gibi,85,86 IPF
transplantasyon kohortlar›ndan elde edilen verilere göre,
fliddetli hastal›kta 6DYT önemli bir rol üstlenebilir. Bir çal›flmada, <270 m bir 6DYT, %FVC tahmininden daha güçlü
bir öngörü sa¤lam›flt›r.87 Bu çal›flmada transplantasyon
adaylar›nda 6DYT ve ortalama PAB aras›nda zay›f fakat
önemli bir iliflki gözlenmifltir.87
Natriüretik Peptidler
Atriyal natriüretik ve beyin natriüretik peptidi (BNP) natriüretik sistemdeki iki ana peptiddir. BNP, ventriküler gerilmeye cevap olarak sol ve sa¤ ventriküldeki kardiyomiyositler taraf›ndan salg›lan›r. Ventrikül duvar gerilmesi, BNP
gen transkripsiyonunu artt›rarak BNP salg›lanmas›n› artt›r›r. BNP kardiyomiyozitler taraf›ndan kan dolafl›m›na salg›lanan biyolojik aç›dan aktif prohormondur. K›sa bir yar› ömre sahiptir, çünkü serum endopeptidazlar› taraf›ndan metabolize edilerek daha stabil fakat inaktif olan NT-proBNP
oluflur, o da böbreklerle at›l›r.
la ifllemlenmesini zorunlu k›lar ve çal›flman›n uygulanmas›n› güçlefltirir. Önceki dönemlerde çal›flmalar BNP
ile yap›l›yordu, fakat yak›n zamanlarda NT-proBNP’nin
sa¤ ventrikül bozulma ölçümlerinde ekokardiyografi,
KMR,70 hemodinamik indeksler ve 6DYT ile iliflkili oldu¤u anlafl›lm›flt›r.93 Bafllang›çtaki yüksek NT-proBNP kötü
prognozun ba¤›ms›z bir göstergesidir.94 NT-proBNP renal yoldan at›l›r, bu yüzden bozulmufl renal fonksiyondan etkilenir. Böylece, bozulmufl renal fonksiyonu da içine alarak, kötü prognoz için daha kapsaml› bir prognostik gösterge olabilir. NT-proBNP renal bozulma varl›¤›nda hemodinamik parametrelerle iliflkili de¤ildir ve PH
için bir gösterge olarak BNP kadar iyi olmayabilir.95
Kronik akci¤er hastal›¤›nda PH saptanmas› için natriüretik
peptidlerin rolüne iliflkin k›s›tl› veri bulunmaktad›r.
Do¤rulanmam›fl olsa da akci¤er parankiminden küçük
miktarlarda BNP salg›lan›yor olabilir.96 Kronik akci¤er hastal›¤› olan hastalarda artm›fl BNP düzeyleri daha kötü bir
prognoz ve egzersiz tolerans› ile birlikte görülür.97 Bu çal›flmada, artm›fl BNP, PH için bak›lan hemodinamik ölçümlerle iliflkilidir ve PH’y› göstermektedir (duyarl›k %85;
özgüllük %88). Artm›fl BNP ayr›ca mortaliteyle iliflkili olarak solunum fonksiyonundan ba¤›ms›z flekilde öngörü
sa¤lam›flt›r, bu bize artan mortalitenin PH geliflimi ile iliflkili oldu¤unu ve BNP’nin kronik akci¤er hastal›¤› ba¤lam›nda PH mortalitesini araflt›rmada yararl› olabilece¤ini
düflündürmektedir. IPF tan›s› olan 39 hasta ile yap›lan bir
çal›flmada, BNP, PH’n›n hemodinamik indeksleri ile iliflki
göstermifl, fakat solunum fonksiyonu ile göstermemifltir.98 Belirlenen eflik 33.3 pg/ml BNP olmufl ve %100 duyarl›k ve %89 özgüllük ile orta-yüksek ve hafif olmayan
PH aras›nda ayr›m yapabilmifltir. Bu çal›flma, IPF’li hastalarda PH belirlemesi için plazma BNP’nin yararl› bir ölçüm
oldu¤unu düflündürmektedir. Fakat klinik uygulamada rutin olarak natriüretik peptidlerin kullan›lmas›na geçmeden, IPF hastalar› ile ayr›ca sol ventrikül fonksiyonunu da
de¤erlendirecek daha genifl prospektif çal›flmalar›n yap›lmas› gerekmektedir.
IPF’DE PH TEDAV‹S‹
‹diyopatik PAH’l› hastalarda, BNP sa¤ ventrikül disfonksiyonu, fonksiyonel s›n›f, hemodinamik parametreler ve egzersiz kapasitesi ölçümleri ile iliflkilidir.88 Konjenital kalp
hastal›¤›na ba¤l› geliflen PH’da, sistemik skleroz89 ve kronik tromboembolik hastal›kta90 BNP düzeyleri artm›flt›r.
PH’l› hastalar›n uzun dönem izleminde BNP yararl›d›r, çünkü BNP düzeylerindeki de¤ifliklikler hemodinamik parametreler ve 6DYT de¤ifliklikleri ile iliflkilidir.91,92
BNP’nin kan dolafl›m›ndaki instabilitesi, NT-proPNP düzeylerinin tam otomatik analizine k›yasla, örneklerin h›z-
IPF’de PH tedavisini özel olarak inceleyen pek az klinik
araflt›rma yap›lm›flt›r. Geleneksel olarak, tedavi hipoksinin düzeltilmesi ve altta yatan solunum sistemi hastal›¤›n›n tedavisine odaklanm›flt›r. Genellikle PH tedavisi
için oksijen deste¤i önerilmektedir,8 fakat IPF’deki PH
için spesifik veriler bulunmamaktad›r. Kronik istirahat hipoksisinin oksijen deste¤i ile düzeltilmesi önemlidir. Aral›kl› hipoksinin (geceleri veya egzersizle) düzeltilmesinin
yarar› bilinmemektedir ve bu konuda daha ileri çal›flmalar
gerekmektedir.
8
‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
Gaz al›flveriflinde kötüleflme ve hipoksemiye yol açma potansiyel riski yüzünden, IPF hastalar›nda vazodilatatörlerin
kullan›lmas›na dikkatli yaklafl›lm›flt›r.99 fiant fraksiyonu ve hipoksemi intravenöz prostaglandin I2 ile artar, fakat sildenafil ile art›fl göstermez.100,101 Nitrik oksit ve sildenafilin, selektif pulmoner vazodilatasyona yol açt›¤›n› ve ventilasyon perfüzyon eflleflmesinin ve arteriyel oksijenasyonun devam›n›
sa¤lad›¤›n› düflündüren bulgular vard›r.
IPF ve PH’ya iliflkin s›n›rl› say›daki veriler sildenafilin klinik ve
hemodinamik yarar› oldu¤unu düflündürmektedir. Bir tek
doz sildenafil (50 mg) pulmoner hemodinami ve gaz al›flveriflini akut biçimde iyilefltirir.100 Ayr›ca, sildenafil ile üç ay boyunca tedavi edilen üç IPF hastas›nda ekokardiyografik parametreler ve 6DYT sonuçlar› iyileflme göstermifltir.102 Üç ay
süreyle sildenafil ile tedavi gören 11 hasta ile yap›lan bir baflka çal›flmada, hastalar›n %57’si, 6DYT’de ortalama 49 metrelik bir iyileflme göstermifltir.103 Sildenafil hastalarca iyi tolere edilmifl, tek bir hastada geçici hipotansiyon geliflmifltir. Bu
hasta grubunda sildenafilin rolüne aç›kl›k kazand›rmak için
daha genifl çapl› çal›flmalar yap›lmas› gerekmektedir.
IPF-iliflkili PH’da endotelin reseptör antagonistlerinin (ERA)
rolü genifl ölçüde araflt›r›lmam›flt›r. IPF ve PH patogenezisinde ET-1’in arac› oldu¤u düflünüldü¤üne göre, ERA’lar›n yararl› olmalar› mümkündür. “‹nterstitiyel Akci¤er Hastal›¤›nda Bosentan Kullan›m›” (BUILD-1) bafll›kl› çal›flma IPF hastalar›nda
plaseboya k›yasla bosentan›n herhangi bir üstünlü¤ünü göstermemifltir.104 Bununla birlikte, bosentan alan hastalarda iyileflme yönünde, anlaml› olmayan bir e¤ilim saptanm›flt›r. Bu
durum belki de yan›t al›nan bir alt grubun varl›¤›na ve bunlar›n büyük olas›l›kla atta yatan vasküler patolojisi olan hastalar
olabilece¤ine iflaret etmektedir. PH’l› 12 IPF hastas›nda
bosentan ile yap›lan küçük çapl› aç›k etiketli bir çal›flmada, bosentan iyi tolere edilmifl, fakat üç ay›n sonunda klinik veya fizyolojik düzelme saptanmam›flt›r.105 IPF ve PH’da ERA’lar›n etkisine iliflkin kontrollü bir çal›flma yap›lmam›flt›r.
IPF hastalar›nda PH’n›n erken saptanmas› ve tedaviden yarar görebilecekleri düflünülmektedir. Örne¤in egzersiz desatürasyonu gibi pulmoner vasküler hastal›k göstergelerinin
ayn› zamanda mortalite için de bir öngörü sa¤lad›¤› ortadad›r. Bu durum, egzersiz ile vasküler dekompensasyonun
PH gelifliminden önce oluflabilece¤ini düflündürmektedir.
Egzersiz verileri ve di¤er göstergelere dayand›r›larak, PH
gelifliminde yüksek risk alt›nda olan hastalar›n belirlenmesinde erken giriflimleri kolaylaflt›raca¤› için bir algoritma gereklidir. Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri miyokard olaylar›n› takiben verildi¤inde, uzun dönemde kardiyak
yetmezli¤in geliflimini azalt›r106 veyüksek risk alt›ndaki hastalar›n erken tedavisi de yerleflmifl pulmoner hipertansiyon
geliflimini önleyebilir veya geciktirebilir.
SONUÇ
1. Transplantasyon için refere edilen IPF hastalar›nda PH
s›kt›r. Bununla birlikte, transplant adaylar› ile yap›lan
çal›flmalar IPF’nin toplam prevalans›n› belirlemez.
IPF’de PH prevalans›n› tan›mlamak ve bu hastalarda
PH tan›s›n› koymak için en iyi yöntemleri belirlemek
amac›yla, daha fazla IPF hastas› ile daha büyük ölçekte araflt›rma yap›lmas› gereklidir.
2. IPF’de PH altta yatan fibrotik akci¤er hastal›¤›n›n sonucunda meydana gelebilir veya ondan ba¤›ms›z
olabilir. Aralar›ndaki fizyopatoloji, saptama ve potansiyel tedavi seçenekleri farkl›l›klar› nedeniyle, PH’n›n bu
iki evresi aras›nda farkl›l›k gözetilmesi büyük önem tafl›maktad›r. PH, teflhis edildi¤inde mortalitenin
artmas›na neden olur ve solunum fonksiyonlar› korunan baz› hastalarda görülen kötüleflmeyi aç›klayabilir.
3. Her ne kadar gerek vasküler yata¤›n fonksiyonlar›n›n
bozulmas›, gerek kronik hipoksi, sekonder olarak
geliflen PH’n›n etiyolojisinde önemli olsa da, bu mekanizmalar IPF’de orant›s›z PH geliflimini yeterince aç›klayamaz. Bu hastalarda, erken PH oluflumu artm›fl
hücre mediyatörleri, anormal vasküler yatak veya aral›kl› hipoksik cevap ile birlikte olabilir.
4. IPF’li akci¤erde anjiogenez ve anjiostaz›n dengeli bir
flekilde bir arada olmas› olas›d›r. Yayg›n anjiostaz›n
odaksal bir anjiogeneze homeostatik bir cevap olmas›
ve böylece PH geliflimine katk›da bulunuyor olmas›
mümkündür.
5. Gece görülen veya egzersiz desatürasyonu IPF’de
s›kt›r, PH gelifliminden önce ortaya ç›kabilir ve bu geliflime katk›da bulunabilir. Tekrarlay›c› akut hipoksi episodlar› PVD’de akut art›fllara ve sonunda vasküler yeniden flekillenmeye yol açabilir. Aral›kl› hipoksi de periferik kemoreseptörlerin resetlenmesine ve gece
görülen hipoventilasyon sendromlar›nda görüldü¤ü gibi hipoksik dürtüde bir azalmaya ve böylece PH’n›n
artmas›na yol açabilir.
6. PH ve IPF için tedavi edici seçenekler s›n›rl›d›r ve kontrollü araflt›rmalar yap›lmam›flt›r. PAH tedavisinde tedavi edici ajanlar ve fibrotik akci¤er hastal›¤› bulunan
hastalarda cesaret verici olgular PH’da spesifik ilaçlar
ile tedavi edici yaklafl›m›n yararl› olabilece¤ini düflündürmektedir. Bununla birlikte, tedavinin önerilebilmesi için önce kontrollü çal›flmalar›n yap›lmas› gerekmektedir. Bu tür araflt›rmalar›n düzenlenmesinde sekonder ve orant›s›z PH aras›ndaki ayr›m›n dikkate al›nmas› temel gereksinimdir.
9
Kaynaklar
1.
2.
King TE Jr, Tooze JA, Schwarz MI, et al. Predicting survival in idiopathic
pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am J Respir
Crit Care Med 2001;164(7):1171-81.
Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, et al. Changes in clinical and
physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis.
Am J Respir Crit Care Med 2003;168(5):538-42.
3.
Flaherty KR, Martinez FJ. The role of pulmonary function testing in pulmonary fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2000;6(5):404-10.
4.
Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, et al. Prevalence and outcomes of
pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006;129(3):746-52.
5.
Nathan SD, Shlobin OA, Ahmad S, et al. Pulmonary hypertension and
pulmonary function testing in idiopathic pul¬monary fibrosis. Chest
2007;131(3):657-63.
6.
Lederer DJ, Arcasoy SM, Barr RG, et al. Racial and ethnic dispatiries in
idiopathic pulmonary fibrosis: A UNOS/OPTN database analysis. Am J
Transplant 2006;6(10):2436-42.
7.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Am Coll Cardiol. 2009;54(1
Suppl):S43-54.
8.
9.
Simonneau G. Proceedings of the 3rd World Symposium on Pulmonary
Arterial Hypertension. Venice, Italy, June 23-25, 2003. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):1S-90S.
Elwing J, Panos RJ. Pulmonary hypertension associated with COPD.
Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3(1):55-70.
10. Scharf SM, Iqbal M, Keller C, et al. Hemody¬namic characterization of
patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med
2002;166(3):314-22.
11. Shorr AF, Helman DL, Davies DB, Nathan SD. Pulmonary hypertension
in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur
Respir J 2005;25(5):783-88.
12. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(5):735-40.
13. Yang SJ, Hoffman C, Mulligan K, et al. Pulmonary arterial hypertension
in patients with idiopathic pulmonary fibrosis when listed for lung transplantation and at lung transplantation. Proc Am Thorac Soc
2006;3(A369).
14. Hamada K, Nagai S, Tanaka S, et al. Significance of pulmonary arterial
pressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patients
with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;131(3):650-56.
15. Zisman DA, Ross DJ, Belperio JA, et al. Prediction of pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med
2007;101(10):2153-9.
16. Zisman DA, Karlamangla AS, Ross DJ, et al. High-resolution chest CT
findings do not predict the presence of pulmonary hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;132(3):773-79.
20. Richter A, Yeager ME, Zaiman A, et al. Impaired transforming growth
factor-beta signaling in idiopathic pul¬monary arterial hypertension. Am
J Respir Crit Care Med 2004;170(12):1340-48.
21. Charbeneau RP, Peters-Golden M. Eicosanoids: mediators and thera¬peuric targets in fibrotic lung disease. Clin Sci (Lond)
2005;108(6):479-91.
22. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1
in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med
1993;328(24):1732-39.
23. Strewart DJ, Levy RD, Cemacek P, et al. Increased plasma endothelin1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991;114(6):464-69.
24. Galie NG, Bacchi-Reggiani F, et al. Relation of endothelin-1 to survival
in patients with primary pulmonary hypertension. Eur J Clin Invest
1996;26(Suppl. 1):273.
25. Mutsaers SE, Foster ML, Chambers RC, et al. Increased endothelin-l
and its localisation during the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18(5):611-9.
26. Uguccioni M, Pulsatelli L, Grigolo B, et al. Endothelin-1 in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Pathol 1995, 48(4):330-4.
27. Giaid A, Michel RP, Stewart DJ, et al. Expression of endothelin-l in
lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet
1993;341(8860):1550-4.
28. Saleh D, Furukawa K, Tsao MS, et al. Elevated expression of endothelin-1 and endothelin-converting enzyme-1 in idiopathic pulmonary fibrosis: possible involvement of proinflammatory cytokines. Am J Respir
Cell Mol Biol 1997;16(2):187-93.
29. Trakada G, Spiropoulos K. Arterial endothelin-1 in interstitial lung disease patients with pulmonary hypertension. Monaldi Arch Chest Dis
2001;56(5):379-83.
30. Luscher TF, Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a nowel class of cardiovascular
drugs. Circulation 2000,102(19):2434-40.
31. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res 2004;61(2):227-37.
32. Pollock DM, Keith TL, Highsmith RF. Endothelin receptors and calcium
signaling. FASEB J.1995;9(12):1196-204.
33. Jozsef L, Khreiss T, Fournier A, et al. Extracellular signal-regulated kinase plays an essential role in endothelin-1-induced homotypic adhesion
of human neutrophil granulocytes. Br J Pharmacol 2002;135(5):116774.
34. Eddahibi S, Springall D, Mannan M, et al. Dilator effect of endothelins
in pulmonary circulation: changes associated with chronic hypoxia. Am
J Physiol 1993;265(6 Pt 1):L571-80.
35. Keane MP. Angiogenesis and pulmonary fibrosis: feast or famine? Am
J Respir Crit Care Med 2004;170(3):207-9.
36. Renzoni EA. Neovascularisation in idiopathic pulmonary fibrosis: too
much or too little? Am J Respir Crit Care Med 2004;169(11):1179-80.
17. Nadrous HF, Pellikka PA, Krowka MJ, et al. Pulmonary hypertension in
patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;128(4):2393-99.
37. Turner-Warwick M. Precapillary systemic-pulmonary anastomoses.
Thorax 1963;18:225-37.
18. Nathan SD, Ahmad S, Koch J, et al. Serial measures of pulmonary artery pressures in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2008;76(3):288-94.
38. Renzoni EA, Walsh DA, Salmon M, et al. Interstitial vascularity in fibrosing alveolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167(3):438-43.
19. Wright L, Tuder RM, Wang J, et al. 5-Lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) immunoreactivity in lungs from patients
with primary pulmonary hy¬pertension. Am J Respir Crit Care Med
1998;157(1):219-29.
39. Ebina M, Shimizukawa M, Shibata N, et al. Heterogeneous increase in
CD34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med 2004;169(11):1203-8.
40. Preston IR. Clinical perspective of hypoxia-mediated pulmonary hypertension. Antioxid Redox Signal 2007;9(6):711-21.
10
‹diyopatik Akci¤er Fibrozunda Pulmoner
Hipertansiyon
41. Waypa GB, Schumacker PT. Oxygen sensing in hypoxic pulmonary vasoconstriction: using new tools to answer an age-old question. Exp
Physiol 2008;93(1):133-8.
61. McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection,
and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004;126(1 Suppl):14S-34S.
42. Demiryürek AT, Wadsworth RM, Kane KA, et al. The role of endothelium in hypoxic constriction of human pulmonary artery rings. Am Rev
Respir Dis 1993;147(2):283-90.
62. Ben-Dor I, Kramer MR, Raccah A, et al. Echocardiography versus rightsided heart catheterization among lung transplantation candidates. Ann
Thorac Surg 2006;81(3):1056-60.
43. Liu Q, Sham JS, Shimoda LA, Sylvester JT. Hypoxic constriction of
porcine distal pulmonary arteries: endothelium and endothelin dependence. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001;280(5):L856-65.
63. Homma A, Anzueto A, Peters JI, et al. Pulmonary artery systolic pressures estimated by echocardiogram vs cardiac catheterization in patients awaiting lung transplantation. J Heart Lung Transplant
2001;20(8):833-9.
44. Leach RM, Treacher DF. Clinical aspects of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Exp Physiol 1995;80(5):865-75.
45. Ambalavanan N, Bulger A, Murphy-Ullrich J, et al. Endothelin-A receptor blockade prevents and partially reverses neonatal hypoxic pulmonary vascular remodeling. Pediatr Res 2005;57(5 Pt 1):631-6.
46. Eddahibi S, Raffestin B, Pham I, et al. Treatment with 5-HT potentiates development of pulmonary hypertension in chronically hypoxic
rats. Am J Physiol 1997;272(3 Pt 2):H1173-81.
47. Wood JG, Johnson JS, Mattioli LF, et al. Systemic hypoxia increases
leukocyte emigration and vascular permeability in conscious rats. J
Appl Physiol 2000;89(4):1561-8.
48. Clark M, Cooper B, Singh S, et al. A survey of nocturnal hypoxaemia
and health related quality of life in patients with cryptogenic fibrosing
alveolitis. Thorax 2001;56(6):482-6.
49. Trakada G, Nikolaou E, Pouli A, et al. Endothelin-1 levels in interstitial
lung disease patients during sleep. Sleep Breath 2003;7(3):111-8.
50. Corte TJ, Wort SJ, Wells AU. Pulmonary hypertension in idiopathic
pulmonary fibrosis: a review. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis
2009;26(1):7-19.
51. Talbot NP, Balanos GM, Dorrington KL, et al. Two temporal components within the human pulmonary vascular response to approximately 2 h of isocapnic hypoxia. J Appl Physiol 2005;98(3):1125-39.
52. Mokhlesi B, Tulaimat A, Faibussowitsch I, et al. Obesity hypoventilation syndrome: prevalence and predictors in patients with obstructive
sleep apnea. Sleep Breath 2007;11(2):117-24.
64. Ruan Q, Nagueh SF. Clinical application of tissue Doppler imaging in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Chest 2007;131(2):395401.
65. Fahmy Elnoamany M, Abdelraouf Dawood A. Right ventricular myocardial isovolumic relaxation time as novel method for evaluation of pulmonary hypertension: correlation with endothelin-1 levels. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(5):462-9.
66. Wang J, Prakasa K, Bomma C, et al. Comparison of novel echocardiographic parameters of right ventricular function with ejection fraction by
cardiac magnetic resonance. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(9):105864.
67. Gurudevan SV, Malouf PJ, Kahn AM, et al. Noninvasive assessment of
pulmonary vascular resistance using Doppler tissue imaging of the tricuspid annulus. J Am Soc Echocardiogr 2007;20(10):1167-71.
68. Pitsiou G, Papadopoulos CE, Karvounis HI, et al. Utility of tissue Doppler imaging in predicting outcome in patients with idiopathic pul¬monary fibrosis. Hellenic Cardiol 2007;48(3):143-51.
69. Alkotob ML, Soltani P, Sheatt MA, et al. Reduced exercise capacity and
stress-induced pulmonary hypertension in patients with scleroderma.
Chest 2006;130(1):176-81.
70. Blyth KG, Groenning DA, Mark PB, et al. NT-proBNP can be used to detect right ventricular systolic disfunction in pulmonary hypertention. Eur
Respir J 2007;29(4): 737-44.
53. Weitzenblum E, Chaouat A. Sleep and chronic obstructive pulmonary
disease. Sleep Med Rev 2004;8(4):281-94.
71. Saba TS, Foster J, Cockburn M, et al. Ventricular mass index using
magnetic resonance imaging accurately estimates pulmonary artery
pressure. Eur Respir J 2002;20(6):1519-24.
54. Flaherty KR, Andrei AC, Murray S, et al. Idiopathic pulmonary fibro¬sis:
prognostic value of changes in physiology and six-minute-walk test.
Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7):803-9.
72. Kroft LJ, Simons P, vanLaar JM, et al. Patients with pulmonary fibrosis:
cardiac function assessed with MR imaging. Radiology
2000;216(2):464-71.
55. Pouwels-Fry S, Pouwels S, Foumier C, et al. Effects of oxygen on
exercise-induced increase of pulmonary arterial pressure in idiopathic
pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2008;25(2):1339.
73. Kuriyama K, Gamsu G, Stern RG, et al. CT-determined pulmonary artery
diameters in predicting pulmonary hypertention. Invest Radiol
1984;19(1):16-22.
56. Yamakami T, Taguchi O, Gabazza EC, et al. Arterial endothelin-1 level
in pulmonary emphysema and interstitial lung disease. Relation with
pulmonary hypertension during exercise. Eur Respir J
1997;10(9):2055-60.
57. Peacock A, Naeije R, Galie N, et al. End points in pulmonary ar¬terial
hypertension: the way forward. Eur Respir J 2004;23(6):947-53.
58. Zisman DA, Karlamangla AS, Kawut SM, et al. Validation of a method
to secreen for pulmonary hypertension in advanced idiopathic pul¬monary fibrosis. Chest 2008;133(3):640-5.
74. Edwards PD, Bull RK. Coulden R. CT measurement of main pulmonary
artery diameter. Br J Radiol 1998;71(850):1018-20.
75. Ng CS, Wells AU, Padley SP. A CT sign of chronic pulmonary arterial
hypertension: the ratio of main pulmonary artery to aortic diameter. J
Thorac Imaging 1999;14(4):270-8.
76. Tan RT, Kuzo R, Goodman LR, et al. Utility of CT scan evaluation for predicting pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Medical College of Wisconsin Lung Transplant Group. Chest
1998;113(5):1250-6.
59. Bossone E, Bodini BD, Mazza A, Allegra L. Pulmonary arterial hypertension: the key role of echocardiography. Chest 2005;127(5):1836-43.
77. Devaraj A, Wells AU, Meister MG, et al. The effect of diffuse pulmonary fibrosis on the reliability of CT signs of pul¬monary hypertension.
Radiology 2008;249(3):1042-9.
60. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2004;43(12 Suppl S):40S-7S.
78. Groves AM, WinT, Charman SC, et al. Semi-quantitative assessment of
tricuspid regurgitation on contrast-enhanced multidetector CT. Clin Radiol 2004;59(8):715-9.
11
79. Baque-Juston MC, Wells AU, Hansell DM. Pericardial thickening
or effusion in patients with pulmonary artery hypertension: a CT
study. AJR Am J Roentgenol 1999;172(2):361-4.
80. Hansen JE, Wasserman K. Pathophysiology of activity limitation in
patients with interstitial lung disease. Chest 1996;109(6):1566-76.
nary arterial hypertension. Eur Respir J 2005;25(3):509-13.
94. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, et al. Serum N-terminal
proBrain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients
with pulmonary hypertension. Chest 2006;129(5):1313-21.
81. Wells AU, Hogaboam CM. Update in diffuse parenchymal lung disease 2006. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(7):655-60.
95. Leuchte HH, El Nounou M, Tuerpe JC, et al. N-terminal proBrain
natriuretic peptide and renal insufficiency as predictors of mortality in pulmonary hypertension. Chest 2007;131(2):402-9.
82. Eaton T, Young P, Milne D, et al. Six-minute walk, maximal excercise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med 2005;171(10):1150-7.
96. Gerbes AL, Dagnino L, NguyenT, et al. Transcription of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide genes in human tissues. J Clin Erdocrinol Metab 1994;78(6):1307-11.
83. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB, et al. Prognostic value of desatu¬ration during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(9):1084-90.
97. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al. Brain natriuretic
peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J
Respir Crit Care Med 2006;173(7):744-50.
84. Hallstrand TS, Boitano LJ, Johnson WC, et al. The timed walk test
as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005;25(l):96-103.
98. Leuchte HH, Neurohr C, Baumgartner R, et al. Brain natriuretic
peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary
hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(4):360-65.
85. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognotic significance of six-minute walk tests in patients with primary
pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(2 Pt 1):487-92.
99. Channick RN, Hoch RC, Newhart JW, et al. Improvement in pulmonary hypertension and hypoxemia during nitric oxide inhalation
in a patient with end-stage pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit
Care Med 1994;149(3 Pt 1):811-4.
86. Paciocco G, Martinez FJ, Bossone E, et al. Oxygen desaturation on
the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2001;17(4):647-52.
100. Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, et al. Sildenafil for treatment
of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9337):895-900.
87. Lederer DJ, Arcasoy SM, Wilt JS, et al. Six-minute-walk distance
predicts waiting list survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med 2006;174(6):659-64.
101. Olschewski H, Ghofrani HA, Schmehl T, et al. Inhaled iloprost to
treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH Study Group. Ann Intern Med 2000;132(6):435-43.
88. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertention. J Am Coll Cardiol 2004;43(5):764-70.
102. Madden BP, Allenby M, Loke TK, et al. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with
parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006;44(5):372-6.
89. Mukerjee D, Yap LB, Holmes AM, et al. Significance of plasma
N-terminal proBrain natriuretic peptide in patients with systemic
sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respir Med
2003;97(11):1230-6.
103. Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, et al. Sildenafil improves
walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest
2007;131(3):897-9.
90. Nagaya N, Ando M, Oya H, et al. Plasma brain natriuretic peptide
as a noninvasive marker for efficacy of pulmonary thromboendarterectomy. Ann Thorac Surg 2002;74(l):180-184.
91. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, et al. Plasma brain natriuretic
peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. J Cardiol 2001:37(2):110-1.
92. Leuchte HH, Holzapfel M, Baumgartner RA, et al. Characterization
of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension. Chest 2005;128(4):2368-74.
93. Souza R, Bogossian HB, Humbert M, et al. N-terminal proBrain
natriuretic peptide as a haemodynamic marker in idiopathic pulmo-
104. King TE Jr, Behr J, Brown KK, et al. BUILD-1: a randomised placebo-controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am
J Respir Crit Care Med 2008;177(l):75-81.
105. Gunther A, Enke B, Markart P, et al. Safety and tolerability of bosen¬tan in idiopathic pulmonary fibrosis: an open label study. Eur
Respir J 2007;29(4):713-9.
106. Swedberg K, Held P, Kjekshus J, et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). N Engl J Med
1992;327(10):678-84.
12
Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon ve
Ekokardiyografi
Dr. M. Serdar Küçüko¤lu
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ortalama pulmoner
arter bas›nc›n›n (PAB)≥25 mmHg, pulmoner kapiller uç bas›nc›n›n <15 mmHg ve pulmoner damar direncinin >3 Wood
ünite oldu¤u sa¤ kalp yetersizli¤ine yol açarak ölüme sebep
olan bir grup hastal›k olarak tan›mlanmaktad›r. Her ne kadar
bu tan› için sa¤ kalp kateterizasyonu gerekse de ekokardiyografi de PAH’ta, pulmoner arter bas›nc› dahil tan›, s›n›f tes-
piti, tedavi ve prognoz belirleme aflamalar›nda yararl›d›r ve
mutlaka yap›lmal›d›r.
PAH tan› tetkikleri pulmoner hipertansiyon düflündürecek
semptomlar, bulgu ve öykü var ise ekokardiyografi ile bafllar
( fiekil 1).1
fiekil 1. PAH tan›sal algoritma
PH’y› düflündüren semptomlar/bulgular/öykü
PH ile uyumlu invaziv olmayan de¤erlendirme
Evet
Hay›r
Baflka nedenleri
araflt›r›n ve/veya
yeniden de¤erlendirin
Yayg›n PH nedenleri üzerinde durun
3. grup: Akci¤er hastal›klar›
ve/veya hipoksi?
2. grup: Sol kalp hastal›¤›?
Öykü, Semptomlar, Bulgular, EKG,
Toraks grafisi, TTE, SFT, YÇBT
Yayg›n PH nedenleri üzerinde durun
Evet
PH fliddetle “orant›l›”
Evet
“orant›s›z” PH
Hay›r
Altta yatan hastal›¤›
tedavi edin ve ilerlemeyi
denetleyin
V/Q taramas› yap›n
Di¤er nedenleri
araflt›r›n
Segmental perfüzyon defektleri
4. grup üzerinde
durun
Hay›r
Hay›r
Di¤er seyrek nedenler üzerinde durun
Evet
mPAP≥25 mmHg
PKUB≤15 mmHg
(PAH olas›l›¤›)
SKK yap›n
PVOKH/PKH
üzerinde durun
Evet
Özgül tan›sal testler
Klinik bulgular,
YÇBT, ANA
PVOKH
PKH
Öykü
BDH
HIV testi
‹laçlar
Toksinler
HIV
TTE,
TÖE,
KMR
Fizik muayene,
Laboratuvar
analizleri
Fizik
muayene,
US, KFT
DKH
‹diyopatik ya da Kal›tsal PAH
fiistosomiyaz
5. gruptaki di¤erleri
Kronik
Hemoliz
Portopulmoner
BMPR2, ALK-1,
Endoglin (HHT),
Aile öyküsü
13
Tablo 1. VCI çap› ve kollaps› üzerinden sa¤ atrium
bas›nc› tahmini
fiekil 2. ‹nferior vena cava ölçümü
Normal
Arada
Yüksek
[0-5 (3) mmHg]
[5-10 (8) mmHg]
(15 mmHg)
VCI çap›
≤2.1 cm
≤ 2.1 cm >2.1 cm >2.1 cm
Kollaps›n
miktar›
>%50
< %50 > %50
De¤iflken
Yüksek sol
atrial bas›nc›n
sekonder
belirteçleri
<%50
• Restriktif dolufl
• Trikuspit E/E’>6
• Hepatik
venlerde
diyastolik ak›m
üstünlü¤ü
(sistolik dolu
bas›nc› <%55)
Ekokardiyografide PAB’nin hesaplanmas›nda triküspit doruk
geri kaç›fl h›z› temel al›n›r.
Basitlefltirilmifl Bernoulli denklemi, 4x (triküspit geri kaç›fl h›z›),2 kullan›l›r. Bu denklemde triküspit geri kaç›fl h›z› ile triküspit yetersizli¤indeki doruk bas›nç gradyan› aras›ndaki iliflki temel al›nmaktad›r. Elde edilen gradyana sa¤ atriyal bas›nç eklenerek PAB bulunur: PA sistolik bas›nç=triküspit yetersizli¤i bas›nç gradyan›+hesaplanan sa¤ atriyal bas›nç.
Sa¤ atriyal bas›nç inferior vena kavan›n çap› ve bu venin solunum s›ras›ndaki de¤iflkenli¤i temelinde hesaplanabilir (fiekil
2)(Tablo 1).2
Bu hesaplamalar› yaparken sa¤ ventrikül ve PA aras›nda sistolik gradyan olas›l›¤› da göz önünde bulundurulmal›d›r. Doruk triküspit geri kaç›fl h›z›n› ölçmenin güç oldu¤u olgularda
(önemsiz/hafif triküspit kaça¤›), kontrast ekokardiyografi
(örn. ajite salin) kullan›lmas› Doppler sinyallerini anlaml› ölçüde art›rarak doruk triküspit geri kaç›fl h›z›n›n gerekti¤i gibi ölçülmesine olanak vermektedir.
Elde edilen bu sistolik PAB de¤erinden ortalama PAB de¤erinin hesaplanmas› mümkündür. Kullan›labilecek formüllerden biri: ortalama PAB = 0.61xPA sistolik bas›nç+2 mmHg
fleklindedir.3 Bu durumda PH’n›n ortalama PAB ≥25 mmHg
olarak tan›mlanmas› temelinde Doppler ölçümleri kullan›lmas› mümkün olabilir. Doruk triküspit geri kaç›fl h›z› d›fl›nda pulmoner ak›m geri kaç›fl h›z›ndan ve pulmoner ak›m akselarasyon zaman›n› da kullanarak ortalama PAB kestirilebilir.
Tablo 2. PH varl›¤›n› saptamada, doruk triküspit geri
kaç›fl h›z›n› ve dinlenme halinde Doppler ile hesaplanan
PA sistolik bas›nc›n› (normal sa¤ atriyal bas›nc›n 5
mmHg oldu¤u varsay›larak) ve PH’y› düflündüren ek
ekokardiyografik de¤iflkenleri temel alan takdiri ölçütler
S›n›fa
I
Düzeyb
B
Ekokardiyografik tan›: PH mümkün
Triküspit geri kaç›fl h›z› ≤2.8 m/s, PA sistolik
bas›nc› ≤36 mmHg, ama PH’y› düflündüren ek
ekokardiyografik de¤iflkenler var
IIa
C
Triküspit geri kaç›fl h›z› 2.9-3.4 m/s, PA sistolik
bas›nc› 37-50 mmHg ve PH’y› düflündürenek
ekokardiyografik de¤iflkenler var ya da yok
IIa
C
Ekokardiyografik tan›: PH olas›
Triküspit geri kaç›fl h›z› >3.4 m/s, PA sistolik
bas›nc› >50 mmHg, PH’y› düflündüren ek
ekokardiyografik de¤iflkenler var ya da yok
I
B
PH taramas›nda egzersiz s›ras›nda Doppler
ekokardiyografi tavsiye edilmektedir
III
C
Ekokardiyografik tan›: PH olas›l›k d›fl›
Triküspit geri kaç›fl h›z› ≤2.8 m/s, PA sistolik
bas›nc› ≤36 mmHg ve PH’y› düflündüren
ek ekokardiyografik de¤iflkenler yok
a
Ne var ki, triküspit geri kaç›fl h›z› ile triküspit yetersizli¤i bas›nç gradyan› aras›nda güçlü bir ba¤lant› olmas›na karfl›n, tek
tek hastalarda Doppler kökenli bas›nç hesaplar› yanl›fl sonuç
verebilmektedir. Bu nedenle PH tan›s›nda Doppler ölçümleri yan› s›ra PH düflündüren di¤er ekokardiyografik bulgularla
(sa¤ kalp genifllemesi, interventriküler septumun hareketleri, perikard efüzyonu gibi) beraber de¤erlendirme yap›lmas›n› sa¤layabilecek düzenlemeler yap›lm›flt›r (Tablo 2).1
Bunun yan› s›ra ekokardiyografi bulgular› semptomlar ve ek
klinik bilgiler ›fl›nda PAH tan›s› yapma ve tedaviyi yönlendirmek mümkündür (Tablo 3 ).1
Ekokardiyografi, PH tan›s› d›fl›nda nedenlerine dair de bilgi
vererek PH grubunun belirlenmesine de yard›mc› olur. PH s›n›flamas›nda 1. grupta yer alan PAH nedenlerinden biri olan
do¤umsal kalp hastal›klar›n›n tan›s›nda ekokardiyografi
Tavsiye s›n›f›, aKan›t düzeyi.
önemli yer tutar. Bu hastal›k grubunun ço¤unda tan›da alt›n
standartt›r (Tablo 4).1
PH tan›s›nda ekokardiyografinin rol ald›¤› baflka bir tan› da 2.
gruptaki sol kalp hastal›¤›na ba¤l› PH’d›r. Ekokardiyografi, gerek kapak hastal›klar› gerekse de diyastolik veya sistolik kalp
yetersizli¤inin tan›s›nda çok önemli bir araçt›r.
PH’da korkulan son, sa¤ kalp yetersizli¤idir. Sa¤ kalp yetersizli¤i tan›s›nda da ekokardiyografi çok önemli rol oynar. Sa¤ ventrikül boyutlar› ve flekli yol göstericidir. ‹ki boyutlu ekokardiyografide sa¤ ventrikülün hareketleri, duvar kal›nl›¤› ve interventriküler septumun bas›nç ve volüm yüklenmesine cevab›n› (eksantrisite indeksi) de¤erlendirebiliriz. Amerikan Ekokardiyografi Derne¤i (ASE) 2010 k›lavuzu apikal dört boflluk yakla-
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ve
Ekokardiyografi
14
fl›mda sa¤ ventrikül uzunlu¤u için 86 mm, bazal ve mid seviyedeki çaplar› için s›ras›yla 42 ve 35 mm’yi s›n›r de¤erler olarak kabul etmifltir (fiekil 3).2 Sa¤ atriyum uzunluk ve çap› için
s›ras›yla 53 ve 44 mm, sa¤ atriyum alan› için 18 cm2, sa¤ ventrikül fraksiyone alan de¤iflimi için %35 de¤erleri s›n›r kabul
edilmifltir (fiekil 4). Normal sa¤ ventrikül kal›nl›¤›n›n üst s›n›r›
olarak ASE parasternal uzun eksen veya subkostal planlarda
0.5 cm eflik de¤er olarak tan›mlanm›flt›r (fiekil 5). Sa¤ ventrikül ç›k›fl yolu çaplar› için üst s›n›rlar parasternal k›sa ve uzun
eksenlerde 27 ve 33 mm olarak belirlenmifltir (fiekil 6).2
Eksantrisite indeksi: Bas›nç veya hacim yüklenmesine ba¤l›
olarak, sa¤ ventrikül bas›s›yla interventriküler septumun D
flekli alarak sol ventrikülün dairesel görünümünü bozmas›d›r.
Tablo 3. Ekokardiyografik PH tan›s›, semptomlar ve
ek klinik bilgiler ›fl›¤›nda PAH tan›s› olas›l›¤› ve
önerilen tedavi
S›n›fa
Düzeyb
Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”, semptom
yok: ek de¤erlendirme tavsiye edilmemektedir
I
C
Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”,
semptomlar ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup
PAH'› düflündüren risk faktörleri var:
ekokardiyografik izleme tavsiye edilmektedir
I
C
Ekokardiyografik tan› “PH olas›l›k d›fl›”,
semptomlar var ancak ba¤lant›l› durumlar ya da
1. grup PAH'› düflündüren risk faktörleri yok:
di¤er semptom nedenlerinin de¤erlendirilmesi
tavsiye edilmektedir
I
C
Orta derecede PAH olas›l›¤›
I
C
Ekokardiyografik tan› ”PH mümkün”,
semptomlar var ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1.
grup PAH'› düflündüren risk faktörleri var: SKK
düflünülebilir
IIb
C
Ekokardiyografik tan› "PH mümkün", semptomlar
var, ancak ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup PAH'›
düflündüren risk faktörleri yok: di¤er tan›
seçenekleri ve ekokardiyografik izleme üzerinde
durulabilir. Semptomlar en az orta fliddetteyse
SKK düflünülebilir
IIb
C
I
C
IIa
C
PAH tan›s› düflük olas›l›k
Ekokardiyografik tan› “PH mümkün”,
semptomlar, ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup
PAH'› düflündüren risk faktörleri yok:
ekokardiyografik izleme tavsiye edilmektedir
PAH yüksek olas›l›k
Ekokardiyografik tan› "PH mümkün", semptomlar
var ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1. grup PAH'›
düflündüren risk faktörleri var ya da yok: SKK
tavsiye edilmektedir
Ekokardiyografik tan› “PH mümkün”,
semptomlar yok ve ba¤lant›l› durumlar ya da 1.
grup PAH'› düflündüren risk faktörleri var ya da
yok: SKK düflünülmelidir
a
Tavsiye S›n›f›, bKan›t düzeyi
Normalde sistol ve diyastol s›ras›nda sol ventrikül kesitlerinin
birbirine dik olan iki çap› eflit olup, bunlar›n oran› 1’dir. Hacim
yüklenmesinde diyastolde, bas›nç yüklenmesinde ise sistolde
septuma paralel olan çap›n septuma dik olan çapa oran› artar.2
Sa¤ ventrikül fonksiyonlar›n› belirlemek için kullan›lan ejeksiyon
fraksiyonu gibi yöntemler sa¤ ventrikülün geometrik olmayan
yap›s› nedeni ile çok yayg›n uygulama alan› bulamam›flt›r. Sa¤
ventrikül fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek amac› ile ekokardiyografide triküspid anuler plan sistolik esneme mesafesi (TAPSE)
ve sa¤ ventrikül performans (TE‹) indeksi kullan›labilir.2
TAPSE, triküspid kapak anulusunun apekse do¤ru sistoldeki
iniflidir ve sa¤ ventrikülün uzunlamas›na (longitudinal) kas›lmas›n›n bir ifadesidir.2 ASE 2010 k›lavuzunda 1.6 cm s›n›r
de¤er olarak önerilmifltir (fiekil 7).2
Sa¤ ventrikül miyokard performans (Tei) indeksi: Esas
olarak izovolumetrik kas›lma ve gevfleme dönemlerinin ventrikül ejeksiyonuna oran›n› ifade eder. ‹ki diyastol aras› süreden (a) ejeksiyon süresi (b) ç›kar›l›p, b de¤erine bölünerek
hesaplan›r (fiekil 8).2
Tei indeksi: (a - b) / b
Bu oran›n büyümesi, fizovolumetrik kas›lma ve gevfleme dönemlerinin ejeksiyon aleyhinde art›fl› anlam›na gelir. Sa¤
ventrikül Tei indeksi için s›n›r de¤erler pulsed Doppler ile
0.40, doku Doppler ile 0.55 olarak belirlenmifltir.
Tablo 4. Pulmoner arteriyel hipertansiyonla ba¤lant›l›
do¤umsal sistemik-pulmoner flantlar›n anatomikfizyopatolojik s›n›fland›rmas›
(Venedik 2003 temel al›narak düzeltilmifltir)
1. Tip
1.1 Basit pretriküspit flantlar
1.1.1 Atriyal septal defekt (ASD)
1.1.1.1 Ostium sekundum
1.1.1.2 Sinus venozus
1.1.1.3 Ostium primum
1.1.2 T›kan›kl›k olmaks›z›n anormal total ya da parsiyel
pulmoner venöz geri dönüfl
1.2 Basit port-triküspit flantlar
1.2.1 Ventrikuler septal defekt (VSD)
1.2.2 Patent duktus arteriyozus
1.3 Kombine flantlar
Kombinasyonu aç›klay›n ve bafll›ca defekti tan›mlay›n
1.4 Kompleks do¤umsal kalp hastal›¤›
1.4.1 Tam atriyoventriküler septal defekt
1.4.2 Trunkus arteriyozus
1.4.3 Pulmoner kan ak›fl›nda t›kan›kl›k olmaks›z›n tek ventrikül
fizyolojisi
1.4.4 Büyük arterlerin transpozisyonuyla birlikte VSD
(pulmoner darl›k olmaks›z›n) ve/veya patent duktus
arteriyozus
1.4.5 Di¤er
15
fiekil 8. Miyokardiyal performans indeksi
fiekil 3. Sa¤ ventrikül ölçümleri
fiekil 4. Sa¤ atriyum ölçümleri
Sa¤ ventrikül fonksiyonlar› ile ilgili bir di¤er parametre izovolümetrik kas›lma ivmesidir (izovolumik akselerasyon, IVA).
Pulsed wave Doppler ile <2.2 m/s sa¤ ventrikül yetersizli¤i
olarak kabul edilmektedir.2
Ekokardiyografi PAH’da prognoz belirleyicisi olarak da yol
göstericidir. ESC/ ERS 2009 PH k›lavuzunda TAPSE (>2.0
cm veya <1.5 cm) ve perikard efüzyonu varl›¤› prognostik
önemi olan ekokardiyografi parametreleri olarak kabul edilmifltir.1 REVEAL serisinde 12 ayl›k sa¤kal›m› belirleyen 15
kötü prognoz unsuru içine al›nan yegane ekokardiyografi bulgusu perikard s›v›s›d›r.4
fiekil 5. Sa¤ ventrikül duvar kal›nl›¤› ölçümleri
ESC/ ERS 2009 PH k›lavuzu, ekokardiyografiyi tedavi öncesinde, tedavi bafllang›ç veya de¤ifliminden üç veya dört ay
sonra ve klinik kötüleflme halinde önermektedir.1
Sonuç olarak, ekokardiyografi, PH, tan› ve tedavi aflamas›nda, sa¤ ve sol ventrikül fonksiyonlar›n›n takibinde son derece yararl› bir görüntüleme metodudur.
Kaynaklar
1.
Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society
(ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung
Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009;30:2493-537.
2.
Rudski LG, Lai WW, Afilalo J et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: A report
from the American Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685-713.
3.
Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion
HC, Girgis RE,Corretti MC, Hassoun PM. Accuracy of Doppler
echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2009;179:615621.
4.
Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, et al. Predicting
survival in pulmonary arterial hypertension: insights from theRegistry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial
Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation.2010;122:164-72.
fiekil 6. Sa¤ ventrikül ç›k›fl yolu ölçümleri
fiekil 7. TAPSE ölçümü
16
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon: 1
Tan› ve S›kl›k
Dr. Murat ‹nanç
Sistemik skleroz (SSk) deri ve iç organlarda fibrozis, mikrovaskülopati ve immün bozukluklar›n hakim oldu¤u kronik otoimmün bir hastal›kt›r. Pulmoner komplikasyonlar
SSk seyrinde prognozu etkileyen, mortalitesi yüksek
komplikasyonlard›r ve en önemlileri akci¤er fibrozu ve
pulmoner hipertansiyondur (PH).1 Yeni bir çal›flmada
medyan 3 y›l izleme süresi sonunda PH’n›n SSk’de mortalitenin üçte birinden sorumlu oldu¤u ve PH geliflmifl
olan SSk hastalar›nda sa¤kal›m›n %56 oldu¤u bildirilmifltir.2 Sa¤ kalp kateterizasyonunda ortalama pulmoner arter
bas›nc›n›n 25 mmHg ve üzerinde olmas› PH olarak tan›mlanmaktad›r. SSk seyrinde PH’n›n en önemli nedeni pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) geliflimidir. Ayr›ca
pulmoner veno okluzif hastal›k ve pulmoner kapiller hemanjiomatöz, akci¤erde ileri derecede fibrozis ve sol kalp
patolojisi (özellikle diastolik disfonksiyon) artm›fl pulmoner arter bas›nc›na neden olabilir.1 PAH tan›s› için pulmoner arter bas›nc›nda art›fl olmas› yan›nda pulmoner kapiller uç bas›nc›n›n artmam›fl olmas› gerekir (<15 mmHg).
Post kapiller nedenlerin ortaya konmas› için sa¤ kalp kateterizasyonu ile PAH tan›s›n›n kesinlefltirilmesi çok
önemlidir.4 SSk seyrinde PAH geliflimi nedeninin t›kay›c›
bir vaskülopati oldu¤u düflünülmektedir. SSk ile birlikte
oldu¤unda PAH’›n seyri idiyopatik PAH’tan farkl›d›r. SSk
hastalar›nda PAH mortalitesi 3 y›ll›k izlemde idiyopatik
PAH hastalar›n›n 3 kat› bulunmufltur.3
SSk’li hastalarda PH tan›s›na klinik flüphe üzerine bafllat›lan bir araflt›rma sonucunda veya belirli aral›klarla yap›lan
taramalar ile ulafl›labilir. Bilinen bir nedeni olmayan dispne genellikle en erken semptomdur. Baz› hastalarda buna gö¤üs a¤r›s› efllik eder. Daha ileri dönemlerde ise egzersiz kapasitesinde azalma, senkop ve sa¤ ventrikül yetersizli¤i bulgular› tabloya eklenebilir.4 Baz› hastalarda hemoptizi de efllik edebilir. Fizik muayene, elektrokardiyogTablo 1. Sistemik sklerozlu hastalarda pulmoner
hipertansiyon taramas›
Y›ll›k de¤erlendirme: Ekokardiyografi, triküspid gradyan›
(TG), solunum fonksiyon testleri, kardiyopulmoner
sorgulama
a) TG<2.5 m/s (kestirilen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc›
<25 mmHg), DLCO>%55, aç›klanamayan dispne ya
da kardiyak sorun yok → y›ll›k olarak taraman›n
sürdürülmesi
b) TG>3 m/s (kestirilen sa¤ ventrikül sistolik bas›nc› >35
mmHg) veya DLCO<%55 + Total akci¤er kapasitesi
>%80 veya TG>2.5 m/s + dispne veya DLCO’da %20
azalma veya yeni ortaya ç›kan dispne veya
aç›klanamayan kardiyak sorun → sa¤ kalp
kateterizasyonu
rafi ve akci¤er grafisi ciddi PH’s› olan veya sa¤ ventrikül
yetersizli¤i geliflmifl olan hastalar› belirleyebilir fakat
PH’n›n erken döneminde yararl› de¤ildir.5 Solunum fonksiyon testlerinde ortaya ç›kan bozukluklar da PH geliflimini düflündürebilir. Akci¤er volümlerini ölçen testler (FVC)
normal s›n›rlarda iken karbonmonoksit transferiyle ilgili
testlerde (DLCO) patolojik azalma, PH olas›l›¤›n› gösterir.
FVC/DLCO oran›n›n >1.6 olmas›n›n SSk seyrinde PAH
hastalar›n› belirleyebilece¤i bildirilmifltir. Solunum fonksiyon testleri ile birlikte serum N-terminal probeyin natriüretik peptid düzeylerinde art›fl›n belirlenmesi PAH olas›l›¤› yüksek hastalar›n belirlenmesinde yararl› olabilir.6
Semptomatik dönemde tan› konulan hastalarda tedavi
baflar›s›n›n yeterli olmamas› SSk’de PAH tan›s›nda taraman›n önemini art›rm›flt›r. PH konusunda en önemli invazif olmayan araflt›rma yöntemi Doppler ekokardiyografidir. PH ile ilgili araflt›rmac›lar›n ortak görüflü SSk hastalar›nda y›lda bir kez Doppler ekokardiyografi ile PH taramas› yap›lmas›d›r.7 Doppler ekokardiyografi ile sa¤ ventrikül
sistolik bas›nc›, sistol s›ras›nda sa¤ ventrikülden sa¤ atriyuma yönelik triküspid kaça¤›ndan yaklafl›k olarak hesaplanmakta ve bu de¤ere yaklafl›k sa¤ atriyum bas›nc› eklenerek muhtemel pulmoner arter bas›nc› de¤erleri elde
edilmektedir. Fakat gerçek ölçümlerin sa¤ kalp kateterizasyonunda yap›labildi¤i unutulmamal›d›r.4 Son y›llarda
kalbin, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile incelenmesinin PH tan›s›ndaki de¤eri araflt›r›lmaktad›r. Kardiyak MRG kalp-damar yap›lar›n› ve boyutlar›n› inceleme
konusunda çok baflar›l› bir tekniktir. Bununla birlikte yap›lan karfl›laflt›rmal› bir çal›flmada SSk hastalar›nda PH tan›s›nda Doppler ekokradiyografi kadar özgül olmad›¤› belirlenmifltir.8
Birçok çal›flmada SSk hastalar›nda PAH riskini art›ran faktörler veya PAH ile iliflkili faktörler araflt›r›lm›flt›r.
S›n›rl› deri tutulumu, 3 y›l›n üzerinde hastal›k süresi, antisentromer veya antifibrillarin antikorlar›n pozitif bulunmas› ve telenjiektazilerin belirgin olmas›n›n PAH geliflimi
ile iliflkili oldu¤u belirtilmektedir.4 Bu özellikleri tafl›yan
hastalarda PAH riski yüksek olmakla birlikte, PAH geliflimi bu hastalarla s›n›rl› de¤ildir.9 SSk hastalar›nda PAH geliflimi aç›s›ndan risk faktörlerinin kesin olarak belirlenmemifl olmas› tüm hastalarda tarama yap›lmas›n›n önemini
ortaya koymaktad›r.
SSk’li hastalarda y›ll›k olarak PAH gelifliminin gözden geçirilmesi gerekmektedir. Klinik de¤erlendirmeye ek olarak PAH taramas›nda Doppler ekokardiyografi ve solunum fonksiyon testleri yap›lmal›d›r. Taramada SSk-PAH
konusunda uygulanmakta olan bir algoritma Tablo 1’de
özetlenmifltir.4
17
Tablo 2. Sistemik skleroz ve PAH: Önemli Noktalar
Kaynaklar
1.
Chatterjee S. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis.
Semin Arthritis Rheum 2011;41:19-37.
2.
3. PAH’›n kesin tan›s› sa¤ kalp kateterizasyonu ile
konur.
Hachulla E, Carpentier P, GressinV ve ark. Risk factors for death and 3-year survival of patients with sytemic sclerosis: the
French ItinerAIR Sclerodermie study. Rheumatology
2009;48:304-8.
3.
4. Sistemik skleroz tan›s› konan ve kalp-akci¤er sorunu
olmayan bütün hastalarda Doppler ekokardiyografi ile
y›ll›k tarama yap›lmal›, belirti ve bulgusu olan hastalar
ise PAH tan›s›na yönelik olarak incelenmelidir.
Fisher MR, Mathai SC, Champion Hc ve ark. Clinical differences between idiopathic and sclerodema-related pulmonary
hypertension. Arthritis Rheum 2006;54:3043-50.
4.
Denton P. Pulmonary management of systemic sclerosis. Rheumatology. Editör: Hocberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Elsevier 2011:1413-25.
5.
Sweiss NJ, Hushaw L, Thenappan T ve ark. Diagnosis and management of pulmonary hypertension in systemic sclerosis.
Curr Rheumatol Rep 2010;12:8-18.
6.
Mathai SC, Hassoun PM. Therapy for pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2009;21:642-8
7.
McLaughlin VV, ArcherSL, Badesch DB, ve ark. ACCF/AHA
2009 expert consensus document on pulmonary hypertension.
Circulation 2009;119:2250-94.
8.
Hsu VM, Moreyra AE, Wilson AC, ve ark. Assesssment of pulmonary arterial hypertension in patients with sytemic sclerosis: comparison of non-invazive tests with results of right heart
catheterization. J Rheumatol 2008;35:458-65.
9.
Chang B, Wigley FM, White B, Wise RA. Scleroderma patients
with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease. J Rheumatol 2003;30:2398-405.
1. Sistemik sklerozlu hastalarda, PAH mortalitesi
yüksek bir komplikasyondur.
2. Sistemik sklerozda PH prevalans› %7-12, PAH y›ll›k
insidans› 0.61/100 hasta/y›l olarak bildirilmektedir.
5. Sistemik sklerozlu hastalarda solunum fonksiyon
testleri ve NT-proBNP de¤erleri PAH riski yüksek
hastalar› belirlemede yararl› olabilir.
Sistemik Sklerozlu Hastalarda Pulmoner
Hipertansiyon S›kl›¤›
SSk hastalar›nda PH s›kl›¤› konusundaki araflt›rmalar farkl› sonuçlar vermektedir. Bu konuda toplumlar aras›nda
farklar olabilece¤i gibi araflt›rma metodlar›nda da farkl›l›klar görülebilir. Büyük merkezler ve çok merkezli çal›flmalardan elde edilen sa¤ kalp kateterizasyonu sonuçlar›
dikkate al›nd›¤›nda PH prevalans› (akci¤er fibrozu olan
hastalar da genellikle d›fllanmam›flt›r) %7-12 aras›nda bulunmufltur.10-13 SSk hastalar›nda PH ve PAH insidans› konusunda ise çok az çal›flma bulunmaktad›r. Fransa’da yap›lan prospektif bir çal›flmada pulmoner sorunu olmayan
384 hastan›n ortalama 41 ay izlenmesi sonucunda 18
hastada PH ortaya ç›km›fl, PH insidans›n›n 1.67/100 hasta/y›l ve PAH insidans›n›n 0.61/100 hasta/y›l (8 yeni PAH
geliflimi) oldu¤u gösterilmifltir. Tüm hastalarda tan›, sa¤
kalp kateterizasyonu ile do¤rulanm›flt›r. ‹lginç olarak yayg›n deri tutulumu olan hastalarda PAH geliflimi bu süre
içinde s›n›rl› deri tutulumu olan hastalar›n 3 kat›d›r. Bu durum prevalans çal›flmalar›yla çeliflir gibi gözükmekle birlikte yayg›n deri tutulumu olan hastalarda mortalitenin yüksekli¤i ve s›n›rl› deri tutulumu olan hastalar›n, s›kl›¤›n fazla olmas›n›n retrospektif çal›flmalar› etkiledi¤i düflünülmüfltür. Bu çal›flmada akci¤er fibrozuna ba¤l› PH geliflme
oran› 0.15/100 hasta/y›l bulunmufltur.14 Bu çal›flman›n
önemli sonuçlar›ndan biri ortalama pulmoner arter bas›nc› 20-25 mmHg aras›nda olan 2 hastada PAH gelifliminin
gözlenmesidir. Önemli noktalar Tablo 2'de özetlenmifltir.
10. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L ve ark. Eraly detection of
PAH in systemic sclerosis: a French nationwide prospective
multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52:3792-800.
11. Mukerjee D, St George D, Coleiro B ve ark. Prevalence and
outcome in systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: application of a registry approach.Ann Rheum Dis
2003;62:1088-93.
12. Phung S, Strange G, Chung LP ve ark. Prevalence of PAH in an
Australian scleroderma population: screening allows for earlier
diagnosis. Intern Med J 2009;39:682-91.
13. Vonk MC, Broers B, Heijdra YF, ve ark. Systemic sclerossi and
its pulmonary complications in The Netherlands: an epidemiological study. Ann Rheum Dis 2009;68:961-5.
14. Hachulla E, de Groote P, Gressin V, ve ark. The three year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with
systemic sclerosis in a multicenter nationwidelongitudinal
study in France. Arthritis Rheum 2009;60:1831-9.
18
Jüvenil Skleroderma
Dr. Özgür Kasapçopur
Jüvenil skleroderma, ciltte sertleflme ile süregelen ve çocukluk ça¤›nda nadiren görülen ba¤ dokusu hastal›klar›
toplam›d›r. Jüvenil sklerodermal› olgularda klinik bulgular
ve hastal›¤›n seyri çok çeflitlidir. As›l sorun özellikle deride ve deri alt› dokusundaki artm›fl kollajen depolanmas›ndan kaynaklanmaktad›r. Bunun sonucunda ise fibrozis ve
ciltte sertleflme ortaya ç›kar. Sklerodermas› olan çocuklarda cilt de¤iflik düzeylerde sert hissedilir. Jüvenil skleroderma birincil olarak deriyi tutarken de¤iflik düzeylerde iç
organ tutulumu da görülebilir. Ama iç organ tutulumu çocuklukta çok nadirdir. Görülme s›kl›¤› kabaca milyonda bir
olarak hesaplanm›flt›r. Hastal›k organ tutulumuna göre
sistemik ve lokal skleroderma olmak üzere iki ana bafll›kta incelenmektedir (Tablo 1). Afla¤›da s›ras› ile Jüvenil
sistemik skleroz ve çocukluk ça¤› lokal sklerodermalar›n›n klinik özellikleri tart›fl›lacakt›r.
JÜVEN‹L S‹STEM‹K SKLEROZ:
Jüvenil sistemik skleroz (JSS), süre¤en, multisistemik bir
ba¤ dokusu hastal›¤›d›r. Hastal›k sklerodermatöz deri de¤ifliklikleri ve iç organ tutulumlar› ile birliktedir. Hastal›¤›n
gidifli s›ras›nda özofagusta, akci¤erlerde, mide-barsak kanal›nda ve kalpte sklerotik ve fibrotik de¤ifliklikler görülebilir. Hastal›k tan›s› genifl çapl› olgu serilerinin de¤erlendirilmesi ile oluflturulan tan› ölçütlerine göre konulmaktad›r
(Tablo 2). Söz konusu s›n›flama ölçütlerinin duyarl›l›¤›
%90, özgüllü¤ü ise %96 olarak bulunmufltur. Hastal›k çocukluk ça¤›nda çok nadirdir.
Hastal›¤›n etyopatogenezi net olarak bilinmemektedir.
Kimyasal ürünlerin ve bu ürünler ile bulaflman›n, hastal›¤›
ortaya ç›karabilece¤i düflünülmüfl olsa da bu iliflkiyi gösterebilecek anlaml› bir veri saptanamam›flt›r. Hastal›¤›n
seyri s›ras›nda immünolojik olarak çok güçlü olmayan bir
enflamatuar yan›t›n varl›¤› yap›lan çal›flmalar ile ortaya konulmufltur. Bilinmeyen bir uyar› ile aktive olan immünolojik olaylar serisi ciltte belirgin sertleflmeye yol açar.
Klinik bulgular: Hastal›¤›n klinik bulgular› bafllang›çta
çok sinsidir. Tam olarak klinik tablonun oturmas› uzun y›llar alabilir. Cilt bulgular› bafllang›çta ödem ile birliktedir,
daha sonra ödemin gerilemesi ile birlikte ciltte kal›nlaflma
ve fibrozis oluflur. Sklerotik de¤ifliklikler vücudun her bölgesinde görülebilir. Özellikle yüzde dudak sulkuslar›n›n silinmesi belirgin bulgulardan birisidir (Resim 1). Telenjiektaziler ikinci s›rada görülebilen cilt bulgular›d›r. Bu çocuklardaki vaskülite ikincil olarak ortaya ç›kan bir bulgudur.
Bu hastalar›n t›rnak dibi kapillaroskopisinde de belirgin
de¤ifliklikler görülür. JSS’li çocuklar›n ço¤unda kalsinozis
görülebilir. En s›k görülen bir di¤er klinik bulgu sklerodermatöz de¤ifliklikler ile birlikte özellikle parmak uçlar›nda
incelme ile oluflan sklerodaktilidir (Resim 2).
Hastal›¤›n majör tan› ölçütlerinden olan Raynaud fenomeni hastalar›n yaklafl›k %70’inde görülür. Özellikle so¤ukta
parmak uçlar›ndaki morarma ile ortaya ç›kan Raynaud fenomeni ›s›tma ile birlikte geriler. Raynaud fenomeni önce
beyazlaflma, ard›ndan morarma ve k›zarma üçlemesi ile
birlikte ortaya ç›kar. Morarma bazen çok ilerleyebilir (Resim 3). Buna ba¤l› olarak özellikle parmak uçlar›nda belirgin doku ölümü görülebilir. Bu doku ölümü lokal kanlanman›n azalmas›ndan kaynaklan›r.
Kas ve iskelet sistemine ait bulgular JSS’li olgular›n
%90’›nda görülür. Bu bulgular›n içinde artralji, artrit ve miyalji yer almaktad›r. Eklem tutulumu poliartiküler tiptedir
ve s›kl›kla sekel b›rak›r.
Çocukluk ça¤› sklerodermas›nda iç organ tutulumu çok
nadir olarak görülür. Gastrointestinal tutulum çocukluk
ça¤›nda eriflkin sklerodermas›n›n aksine çok nadirdir. Disfaji, olgular›n yaklafl›k %10’unda görülür. Hastalar›n ço¤unlu¤unda gastroözofageal reflü vard›r.
Kalp ve akci¤er tutulumu da çocukluk ça¤›nda çok nadirdir.
Akci¤er tutulumu olarak interstisyel pulmoner fibrozis görülebilir. Pulmoner fibrozis antifibrillin antikorlar›na ba¤l›
olarak geliflir. Pulmoner fibrozis yüksek çözünürlü akci¤er
tomografisinde erken dönemde saptanabilir. Sistemik
sklerozlu çocuklarda akci¤er tutulumunu erken dönemde
yap›lacak solunum fonksiyon testleri ile saptamak olas›d›r.
Solunum fonksiyon testlerinde zorlu vital kapasite ve zorlu
ak›m h›z›nda azalma saptan›r. Di¤er özgün bulgular ise diffüzyonda erken dönemde azalma ve fonksiyonel rezidüel
kapasitede art›flt›r. Akci¤er tutulumunda en önemli sekeli
oluflturabilecek olan pulmoner hipertansiyon ise erken dönemde yap›lan ekokardiyografi kontrolleri ile saptanabilir.
Eriflkinlerde s›kça görülen CREST (Kalsinozis, Raynaud
fenomeni, özofagus motilite bozuklu¤u, siklerodaktili ve
telenjiektazi) sendromu çocukluk ça¤›nda çok nadirdir.
Özellikle birden çok romatizmal hastal›¤›n bir arada oldu¤u klinik tablolar çak›flma (overlap) sendromlar› ad› ile tan›mlanmaktad›r. Bu grup hastal›klara en çok efllik eden hastal›k ise
sklerodermad›r. Özellikle antiribonükleoprotein pozitifli¤i ile
birlikte görülen hastal›k grubu ise karma (mikst) ba¤ dokusu
hastal›¤› ad› ile an›lmaktad›r. Çocukluk ça¤›nda eriflkinlere göre daha s›k görülebilmektedir.
19
Resim 1. Jüvenil sistemik sklerozisli bir olguda
yüz görünümü
Resim 2. Jüvenil sistemik skleroziste
sklerodaktilinin görünümü
Laboratuvar bulgular›: Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda kan say›m›nda süre¤en hastal›k anemisi, hafif trombositoz görülebilir. Akut faz göstergeleri yükselmifltir. Antinükleer antikor ço¤unlukla benekli tipte pozitiftir (%90). Fakat eriflkin olgular›n aksine anti Scl-70 (antitopoizomeraz I) s›kl›kla pozitif de¤ildir (%34). Jüvenil sklerodermal› olgularda antisentromer antikorlar› düflük oranda (%8) pozitif olarak bulunabilir. Antifosfolipid antikorlar› pozitif olarak bulunabilir.
Jüvenil sistemik sklerozlu olgularda hastal›¤›n seyri oldukça kötüdür. Fibrozis h›zla
ilerleyebilir. Eriflkin döneme geçen çocuklarda iç organ tutulumlar›na ba¤l› olarak
ölümler görülebilir. S›kl›kla da en s›k ölüm nedeni akci¤er tutulumudur.
Tedavi: Jüvenil sistemik sklerozun etkili ve kesin tedavisi oldukça tart›flmal›d›r. Bafllang›ç ve devam tedavisinde ilk seçilecek ilaç metotreksatt›r (10-20
mg/m2/hafta) . Metotreksat mutlaka kortikosteroidler ile birlikte kullan›lmal›d›r.
Bu yolla antifibrotik etki sa¤lanabilir. E¤er ekstremite uçlar›nda doku ölümü ya
da iç organ fibrozisine ait bulgular oluflmufl ise tedaviye yo¤un yüksek doz
(1000 mg/m2/ay) siklofosfamit eklenmelidir. Bu durumda tedaviye eklenecek
bir di¤er tedavi seçene¤i de bosentand›r. Tedaviye sildenafil de eklenebilir.
Mikofenolat mofetil de JSS tedavisinde etkin bir ilaçt›r. TNF karfl›t› ilaçlar›n etkili oldu¤unu gösteren çal›flmalar yeterli de¤ildir. Raynaud fenomeninin ön
planda oldu¤u olgularda tedaviye kalsiyum kanal blokerleri özellikle nifedipin
ya da nikardipin eklenmelidir. ‹ç organ tutulumlar›na yönelik olarak organlara
özgü tedaviler düzenlenebilir. Doku ölümü belirgin ise prostasiklin enfüzyonlar› tedaviye eklenebilir.
LOKAL SKLERODERMALAR:
Çocukluk ça¤›nda en s›k görülen skleroderma tipidir. Bu grup hastal›klar yaln›zca
deriye yerleflen sklerodermatöz de¤ifliklikler ile birliktedir. Bu çocuklarda iç organ
tutulumu gözlenmez. Lokal skleroderman›n s›n›flamas› Tablo 1’de görülmektedir.
Lokal skleroderma JSS’ye göre çocukluk ça¤›nda çok daha s›k görülmektedir.
Lokal sklerodermalar›n oluflum mekanizmalar› da net olarak bilinmemektedir. Yaln›z bu grup hastal›¤›n oluflumunda kimyasal bulafl›, travma, bleomisin, bromokriptin ve vitamin K gibi ilaçlar› sebep gösteren olgu bildirimleri bulunmaktad›r. Ayr›ca
lokal skleroderma ile Borrelia Burgdorferi enfeksiyonu aras›ndaki iliflkiyi gösteren
çal›flmalar da vard›r.
Klinik bulgular: Hastalardaki alt grup s›n›fland›rmas› lezyonun boyutlar›na, yerleflimine ve tipine göre yap›lmaktad›r. Afla¤›da, s›ras› ile lokal sklerodermalar de¤erlendirilecektir:
Morfea: Cilt üzerinde yer alan sertliklere verilen isimdir. Özellikle belli bir bölgede
yerleflenler Morfea pla¤› ad›n› al›rlar. Ayr›ca s›n›flamalarda guttat morfea, keloid
morfea, atrofik morfea ve büllöz morfea flekilleri de bulunmaktad›r. Generalize
morfeada tüm vücutta sertlikler vard›r ve bu sertlikler dokunuldu¤unda net olarak
hissedilirler (Resim 4). Tutulan bölgenin rengi de¤iflken olup, normal vücut renginden hiperpigmente lezyonlara kadar de¤iflen görünümlerde olabilir.
Lineer skleroderma: Çocukluk ça¤›nda en s›k görülen lokal skleroderma tipidir. Özellikle tek bir ekstremitede ortaya ç›kan belirgin sertlikler ile kendini
gösterir (Resim 5). Lineer skleroderman›n bir alt grubu olan en coup de sabre de özellikle yüzün bir yar›s›nda belirgin etkilenme vard›r (Resim 6). Bu tab-
Resim 3. Jüvenil sistemik skleroziste ayak
taban›nda nekrotik de¤ifliklikler
Tablo 1. Jüvenil sklerodermada
s›n›flama
Sistemik skleroderma
Jüvenil sistemik skleroz
S›n›rl› deri sistemik sklerozu (CREST
sendromu)
Çak›flma sendromu
Lokal skleroderma
Morfea
Plak morfea
Keloid morfea
Generalize morfea
Büllöz morfea
Lineer skleroderma
Lineer morfea
En coup de sabre (k›l›ç yaras›)
Parry-Romberg hastal›¤›
Eozinofilik fasiit
Tablo 2. Jüvenil sistemik skleroziste
tan› ölçütleri
Büyük Ölçütler
Sklerozis ve endürasyon
Sklerodaktili
Raynaud fenomeni
Küçük Ölçütler
Vasküler
T›rnak kapilleroskopi de¤ifliklikleri
Parmak ucu ülserleri
Gastrointestinal
Disfaji
Gastroözofageal reflü
Renal
Renal kriz
Hipertansiyon
Kardiyak
Aritmiler
Kalp yetersizli¤i
Solunum
Akci¤er fibrozu
Pulmoner hipertansiyon
Kas iskelet sistemi
Artrit
Miyozit
Tendonlarda friksion k›r›klar›
Nörolojik
Nöropati
Karpal tünel sendromu
Serolojik
Antinükleer antikor pozitifli¤i
Özgün antikor pozitifli¤i (anti-Scl-70,
antisentromer)
20
Jüvenil Skleroderma
loya merkezi sinir sistemi bozukluklar› özellikle de intra-kraniyal kalsifikasyonlar efllik edebilir. Bu durum edinsel ve
enflamatuar kökenli iken, bir di¤er benzer tablo olan ilerleyici hemifasiyal atrofi (Parry-Romberg sendromu) genetik kökenli bir bozukluktur. Bu iki hastal›k aras›nda ay›r›c›
tan› yapmak çok zordur.
prematür yafllanma, lokal idiyopatik fibrozis, diabetes mellitus ve porfiria kütanea tarda ile birlikte görülebilir.
Kaynaklar
•
•
Eozinofilik fasiit: Bu tablo özellikle kas fasyas›n› tutan lokal
doku sertlikleri ile süregelen bir tablodur. Hastalarda hipereozinofili ve hipergamaglobülinemi görülebilir.
Lokal sklerodermal› olgularda iç organ tutulumu çok nadir
görülür. Ortaya ç›kabilecek olan tutulumlar JSS’den farkl›
de¤ildir. Çocukluk ça¤›nda görülen lokal sklerodermalar
eriflkin dönemde sistemik sklerozise dönüflebilir.
Laboratuvar bulgular›: Lokal sklerodermal› olgularda özgün bir laboratuvar bulgusu bulunmamaktad›r. Antinükleer antikor ve di¤er otoantikorlar›n pozitif bulunma oran› oldukça düflüktür. Baz› olgularda antikardiyolipin ve antihiston antikorlar› pozitif olarak bulunabilir. Tan› koyarken termografik incelemeler yard›mc› olabilir.
•
•
•
•
•
•
•
Tedavi: Lokal sklerodermalar›n tedavisinde üzerinde uzlafl›lm›fl bir tedavi seçene¤i bulunmamaktad›r. Ama bu grup
hastal›klarda en etkin tedavi yöntemi metotreksat (10-20
mg/m2/hafta) ve düflük doz steroid (10 mg/gün) seçene¤idir. Bu tedavi ile olgular›n yaklafl›k %70’inde etkin bir tedavi sonucu elde edilmektedir. Daha önceki dönemlerde Dpenisilamin, aktif D vitamini ve lokal ultraviyole uygulamalar›n›n etkili oldu¤u yap›lan çal›flmalarda gösterilmifltir.
Lokal sklerodermal› olgularda ayr›ca kozmetik düzenleyici
operasyonlar da gerekebilmektedir.
•
•
•
•
YALANCI SKLERODERMALAR:
Özellikle baz› sistemik hastal›klar›n seyri s›ras›nda ortaya ç›kan ve sklerodermay› and›ran lokal cilt sertleflmeleridir. Birincil hastal›¤›n tedavi edilmesi ile birlikte cilt sertlikleri de geriler. Yalanc› sklerodermalar (psödoskleroderma) fenilketonüri,
Resim 4. Generalize morfeal› olgunun
s›rttan görünümü
•
•
•
Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similairties and
differences form adult disease. Curr Opin Rheumatol. 2008;20:608-12.
Kasapcopur O, Ozkan HC, Tuysuz B. Linear scleroderma en coup de
sabre and brain calcification: is there a pathogenic relationship? J
Rheumatol. 2003;30:2724-5.
Kasapçopur Ö, Karaaslan fi, Tafltan Y et al. Methotrexate and low dose
corticosteroid treatment in localized scleroderma. Clin Exp Rheumatol.
2003;21:551(117).
Kasapçopur Ö. Jüvenil skleroderma. Türkiye Klinkleri, ‹mmünolojiRomatoloji Özel Say›s›. 2009;2:69-74.
Lehman TJ. The Parry Romberg syndrome of progressive facial
hemiatrophy and linear scleroderma en coup de sabre: mistaken
diagnosis or overlapping conditions? J Rheumatol. 1992;19:844-5.
Martini G, Vittadello F, Kasapcopur O et al. Outcome
predictors in juvenile systemic sclerosis. Rheumatology. 2009:48:119-22.
Murray KJ, Laxer RM. Scleroderma in children and adolescents. Rheum
Dis Clin North Am. 2002;28:603-24.
Rosenkranz ME, Agle LMA, Efthimiou P, Lehman TJA. Systemic and
localized scleroderma in children: Current and future treatment options.
Pediatr Drugs. 2006;8:85-97.
Shimizu M, Hashida Y, Ueno K et al. Succesful treatment with bosentan
for pulmonary hypertension and reduced peripheral circulation in Juvenile
sysemic sclerosis. Pediatr Cardiol. 2011 Jul 26 (epub).
Uziel Y, Miller ML, Laxer RM. Scleroderma in children. Pediatr Clin North
Am. 1995;42:1171-203.
Uziel Y, Feldman BM, Krafchik BR, Young RS, Laxer RM. Methotrexate
and corticosteroid therapy localized scleroderma.
J Pediatr. 2000;136:91-5.
Vancheeswaran R, Black CM, David J, et al. Childhood-onset
scleroderma: is it different from adult-onset disease. Arthritis Rheum.
1996;39(6):1041-9.
Zulian F, Athreya BH, Laxer R. Juvenile localized scleroderma: clinical and
epidemiological features in 750 children An international study
Rheumatology. 2006;45:614-20.
Zulian F, Woo P, Athreya B et al. The PRES/ACR/EULAR provisional
classification criteria for Juvenile systemic sclerosis. Arthritis Rheum.
2007;57:203-12.
Zulian F, Martini G. Childhood systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol.
2007;19:592-7.
Zulian F. Systemic sclerosis and localized scleroderma in childhood.
Rheum Dis Clin N Am. 2008;34:239-55.
Resim 5. Lineer skleroderman›n
görünümü
Resim 6. En coup de Sabreli bir
hastada yüz görünümü
Çocuklarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel
Tedavi Yöntemleri
Dr. Rana Olguntürk
G‹R‹fi
Çocuklarda nadiren ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon ciddi
morbidite ve mortaliteye neden olan bir hastal›kt›r. Yak›n zamanda gelifltirilen tedavi yöntemleri sayesinde pulmoner hipertansiyon nedeniyle kaybedilen hasta say›s›nda belirgin bir düflüfl
meydana gelmifltir. Ancak, bu hastal›¤a yol açan patofizyolojik
mekanizmalar henüz tam anlam›yla ayd›nlat›lamad›¤› için hastal›¤› tamamen ortadan kald›racak kesin bir tedavi yöntemi yoktur.
Günümüzde pulmoner hipertansiyon tedavisi için uygulanan
ilaçlar, pulmoner damar yata¤›n› örten endotelden kaynaklanan
faktörleri (nitrik oksit, cGMP, prostasiklin ve endotelin-1) veya
bu faktörlerin ortaya ç›kmas›n› sa¤layan ileti yolaklar›n› etkinlefltirmektedir veya bask›lamaktad›r. Buna karfl›l›k, zaten belirgin
hale gelmifl olan ciddi yap›sal de¤iflikliklerin geriye döndürülmesi genellikle mümkün olmamaktad›r. Bu derlemede, günümüzde çocuklarda ortaya ç›kan pulmoner arteriyel hipertansiyon için
reçete edilen ilaçlar ve gelifltirilmekte olan yeni tedavi yöntemleri konusunda bilgi verilmektedir.
SINIFLANDIRMA VE ETYOPATOGENEZ
Sa¤ kalp kateterizasyonu dinlenme s›ras›nda ölçülen ortalama
pulmoner arter bas›nc›n›n 25 mmHg veya daha üstündeki bir
de¤ere eflit olmas› durumunda pulmoner hipertansiyon tan›s›
konulmaktad›r. Ek olarak, pulmoner kapiller wedge bas›nc›n›n
15 mmHg veya daha alt›ndaki bir de¤erde olmas› halinde pulmoner arteriyel hipertansiyon tan›s› do¤rulanmaktad›r. Hemodinamik ölçütlere dayanan bu kesin tan›mlara karfl›l›k birbirinden
farkl› pek çok klinik durum pulmoner hipertansiyona sebep olmaktad›r (Tablo 1).
Son k›rk y›l boyunca pulmoner hipertansiyon olgular› için yap›lan
s›n›fland›rma daha da karmafl›k hale gelmifltir. ‹lk olarak, 1973 y›l›nda Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan ortaya konulan s›n›fland›rmaya göre, pulmoner hipertansiyon olgular›, birincil ve ikincil
pulmoner hipertansiyon olgular› olarak grupland›r›lm›flt›r. Bu konuda gerçeklefltirilen en yak›n zamanl› s›n›fland›rma, 2008 y›l›nda yap›lan 4. Dünya Sempozyumu sonras› yay›mlanm›flt›r. Buna göre, pulmoner hipertansiyon olgular› befl gruba ve 27 alt
gruba ayr›lm›flt›r (Tablo 1).1
Çocuklardaki pulmoner hipertansiyon s›kl›¤› tam olarak bilinmemektedir. ‹ngiltere Pediatrik Pulmoner hipertansiyon birimi taraf›ndan bildirilen rakamlar ‹PAH insidans› ve prevalans› için bir
milyon çocuk bafl›na s›ras›yla 0.48 ve 2.1 olgudur. Bu hastalarda 1, 3 ve 5 y›ll›k sa¤kal›m ise %89, %84 ve %75 olarak bildirilmifltir.2 Fransa’da yap›lan bir çal›flmaya göre bu prevalans bir
milyon çocuk bafl›na 3.7 olgu olarak bildirilmifltir. Etiyolojik da¤›l›m ise %60 idiyopatik, %24 do¤umsal kalp anomalisi, %10 ailevi PAH olarak s›n›fland›r›lm›flt›r.3 ‹ngiltere’deki 2001-2006 dönemine ait verilere göre PH tan›s› alan hastalar›n %28’i idiyopatik, %31’i Eisenmenger Sendromu, %30’u cerrahi sonras› hastalar, %19’u akci¤er hastal›¤›, %9’u de¤iflik klinik durumlar,
%6’s› ba¤ dokusu hastal›¤›, %5’i palyatif cerrahi uygulanan hastalar olarak s›n›fland›r›lm›flt›r.4 ‹sviçre’den bildirilen bir yay›nda
ise bu hastalar›n %52’sinde do¤umsal kalp hastal›¤›, %35’inde
21
Tablo 1. Pulmoner Hipertansiyonun Klinik
S›n›fland›r›lmas›
1. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH)
1.1 ‹diyopatik
1.2 Kal›tsal
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglin (kal›tsal hemorajik telenjiyektazi ile
birlikte ya da tek bafl›na)
1.2.3 Bilinmeyen
1.3 ‹laçlara ve toksinlere ba¤l›
1.4 Di¤er hastal›klarla ba¤lant›l› (APAH)
1.4.1 Ba¤ dokusu hastal›klar›
1.4.2 HIV enfeksiyonu
1.4.3 Portal hipertansiyon
1.4.4 Do¤umsal kalp hastal›¤›
1.4.5 fiistozomiyazis
1.4.6 Kronik hemolitik anemi
1.5 Yenido¤an›n persistan pulmoner hipertansiyonu
1.6 Pulmoner venooklüzif hastal›k ve/veya pulmoner kapiller
hemanjiyomatoz
2. Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon
2.1 Sistolik ifllev bozuklu¤u
2.2 Diyastolik ifllev bozuklu¤u
2.3 Valvüler hastal›k
3. Akci¤er hastal›klar›na ve/veya hipoksiye ba¤l› pulmoner
hipertansiyon
3.1 Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›
3.2 ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›
3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yap›da di¤er pulmoner
hastal›klar
3.4 Uykuda solunum bozukluklar›
3.5 Alveoler hipoventilasyon bozukluklar›
3.6 Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalmak
3.7 Geliflimsel anormallikler
4. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon
5. Mekanizmalar› belirsiz ve/veya çok faktörlü PH
5.1 Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif bozukluklar,
splenektomi
5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner Langerhans
hücreli histiositoz, lenfanjiyoleiomiyomatoz, nörofibromatoz,
vaskülit
5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastal›¤›, Gaucher
hastal›¤›, tiroid bozukluklar›
5.4 Di¤erleri: tümöral obstrüksiyon, fibröz mediastinit, diyalize
ba¤›ml› kronik böbrek yetersizli¤i
Güncellefltirilmifl klinik pulmoner hipertansiyon (PAH) s›n›fland›rmas›
(Dana Point, 2008)
idiyopatik pulmoner hipertansiyon ve %13’ünde akci¤er hastal›¤› saptand›¤› bildirilmifltir.5
PATOF‹ZYOLOJ‹
Pulmoner hipertansiyonun karmafl›k ve çok etkenli patofizyolojisi henüz tam anlam›yla ayd›nlat›lamam›flt›r. De¤iflik etkenlerin
tetikledi¤i farkl› mekanizmalar›n bu hastal›¤a yol açt›¤› öne sürül-
22
Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri
müfl olsa da bu mekanizmalar› birlefltiren temel yap› tan›mlanamam›flt›r. Buna karfl›l›k, öne sürülen mekanizmalara göre etkili
ve geçerli tedavi yöntemleri gelifltirilmifltir. Bu derlemede yaln›z
pulmoner arteriyel hipertansiyona odaklan›lm›flt›r. Burada anlat›lacak ilaçlar›n pulmoner venöz hipertansiyonda etkisiz veya zararl› olabilece¤i unutulmamal›d›r.
Hemodinami ve Morfoloji
Pulmoner arteriyel hipertansiyonla iliflkili morbidite ve mortaliteden sorumlu olan temel hemodinamik etken, sa¤ ventrikülde
artm›fl afterload olarak tan›mlanm›flt›r. Bir süre sonra, kalbin normal olarak çal›flmas›na yard›mc› olan mekanizmalar da ifllevsiz
hale gelir; dolay›s›yla sa¤ kalp yetmezli¤i ve ölümle hastal›k sonlan›r. Ancak bu klinik gidifl de¤iflik hastalarda ve de¤iflik klinik
nedenlerin varl›¤›nda farkl› seyredebilir. Örne¤in, kalp cerrahisi
geçiren bir bebekte (cerrahi sonras› pulmoner hipertansiyon krizine ba¤l› olarak) h›zla sa¤ ventrikül yetmezli¤i geliflirken di¤er
olgularda (örne¤in Eisenmenger sendromu olanlarda) daha
uzun süre içinde kalp yetmezli¤i ortaya ç›kabilecektir.
Pulmoner vasküler direnç artt›kça ve akci¤er damar yata¤›n›n
kompliyans› azald›kça, sa¤ ventriküldeki afterload artacakt›r.6
Genellikle, pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki hemodinamik
de¤erlendirmeler, pulmoner arter bas›nc›n›n ölçümüne ve pulmoner vasküler direncin hesaplanmas›na dayand›r›lm›flt›r. Ancak, yak›n zamanda yap›lan çal›flmalar, pulmoner vasküler direncin ve kompliyans›n ölçümü üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Asl›nda,
tek bafl›na pulmoner vasküler direncin hesapland›¤› olgularla
karfl›laflt›r›ld›¤›nda, vasküler direncin ve kompliyans›n birlikte de¤erlendirildi¤i olgularda klinik sonuçlar›n daha iyi öngörülebildi¤i
bildirilmifltir.7
Pulmoner damar yata¤›ndaki duyarl›l›¤›n artmas›, pulmoner damar yata¤›ndaki vazokonstrüksiyonun devam etmesi, pulmoner
damarlar›n yeniden modellenmesi, tromboembolik lezyonlar›n
pulmoner damarlar›n lümenlerini t›kamas› sonucu pulmoner damar yata¤›ndaki direnç artmakta ve vazoreaktivite azalmaktad›r.
Media tabakas›ndaki hipertrofi, adventisya tabakas›ndaki kal›nlaflma, endotel tabakas›ndaki büyüme ve normalde kas hücreleri içermeyen distal pulmoner arterlerin etraf›nda kas liflerinin ortaya ç›kmas›, histopatolojik de¤iflikliklere örnektir. Bu de¤ifliklikler giderek fliddetlenen biçimde ortaya ç›kmakta ve sonuç olarak
distal prekapiller arteriollerdeki pulmoner dolafl›m› bozmaktad›r.
Bu histopatolojik de¤ifliklikler olgular›n ço¤unda saptansa da
pulmoner hipertansiyonun patofizyolojisi olgulara göre büyük
de¤iflkenlik göstermektedir.8 Pulmoner hipertansiyondan kaynaklanan histopatolojik de¤iflikliklerin ne ölçüde geriye döndürülebilece¤i bilinmemektedir. Ancak, bu geriye dönüfl sürecinin
altta yatan nedene ve yafla ba¤l› olarak de¤iflebilece¤i aç›kt›r.
Pulmoner Damar Endoteli
Pulmoner hipertansiyon olgular›nda pulmoner damar yata¤›nda
meydana gelen konstrüksiyonun temel sebebi, endotel ifllevlerindeki bozulmad›r. Bir baflka deyiflle, nitrik oksit ve prostasiklin
(PGI 2) gibi endojen vazodilatörler azal›rken endotelin-1 (ET-1)
ve serotonin (5-HT) gibi endojen vazokonstrüktörler artmaktad›r.9-10 Bu nedenle, pulmoner hipertansiyon olgular›n›n ço¤unda
uygulanan tedavi yöntemlerinin ço¤u, endotelden kaynaklanan
faktörleri ve bu faktörleri etkinlefltiren veya bask›layan ileti yolaklar›n› hedeflemektedir.
Damar endotelinde bulunan nitrik oksit sentaz enzimi (eNOS), Larjinin öncül molekülünü nitrik oksite dönüfltürür. Nitrik oksit
sentezlendikten sonra, endotelin komflulu¤unda bulunan düz
kas hücrelerine geçer ve çözünebilir guanilat siklaz (sGC) enzimini etkinlefltirir. Bu enzimin etkinleflmesiyle birlikte cGMP üretimi
artar. Üretilen cGMP molekülleri, protein kinaz G arac›l›¤›yla düz
kaslarda gevflemeye neden olur. Özellikle pulmoner damar yata¤›nda hakim olan fosfodiesteraz-5 enziminin dahil oldu¤u fosfodiesteraz enzim ailesi, cGMP moleküllerini y›karak etkisizlefltirir.
Damar endotelinde mevcut olan araflidonik asit metabolizmas›,
prostasiklin ve tromboksan A2 (TX A2) üretimini h›zland›rmaktad›r. Prostasiklin; adenilat siklaz enzimini etkinlefltirmekte, cAMP
üretimini tetiklemekte, protein kinaz A enzimini etkinlefltirmekte ve sonuçta damar yata¤› genifllemektedir. Bundan baflka,
prostasiklin, trombosit reseptörlerine ba¤lanmakta ve trombositleri bask›lamaktad›r. Öte yandan, tromboksan A2 fosfolipaz C
enzimini h›zland›rmakta ve damar yata¤›n› daraltmaktad›r.
Damar endoteli taraf›ndan sentezlenen ve 21 amino asitten
meydana gelen bir polipeptit olan endotelin-1, karmafl›k etkilere
sahiptir.11 Ancak, endotelin-1’in en belirgin etkisi vazokonstrüksiyondur. Endotelin-1 molekülünün hemodinamik etkinli¤i, ETA ve
ETB reseptörleri arac›l›¤›yla ortaya ç›kmaktad›r.12 Pulmoner
damar yata¤›n› çevreleyen düz kaslarda bulunan ETA reseptörleri, vazokonstrüksiyonu tetiklerken damar endotelinde ve damarlar› çevreleyen düz kaslarda bulunan ETB reseptörleri, hem vazodilatasyona hem vazokonstrüksiyona yol açmaktad›r.
Nitrik oksit, prostasiklin ve endotelin-1 gibi endotelde üretilen
moleküller, sadece damar yata¤›n› çevreleyen düz kas hücrelerini etkilememektedir. Damarsal homeostazda kilit rol oynayan
nitrik oksit, antitrombotik ve antiproliferatif etkinli¤e sahiptir.
Tam tersine, endotelin-1 molekülü mitojenik etkinlik göstermektedir. Pulmoner hipertansiyona ba¤l› olarak pulmoner damar yata¤›nda meydana gelen yeniden modellenme sürecinde
rol oynayan trombotik de¤ifliklikleri, inflamatuar süreçleri, büyüme faktörlerini ve transkripsiyon faktörlerini etkinlefltiren temel
mekanizma, endotel yap›s›nda veya ifllevlerinde meydana gelen
bozukluktur.13
TEDAV‹ YÖNTEMLER‹ VE YAKLAfiIM SEÇENEKLER‹
Günümüzde pulmoner hipertansiyon için uygulanan tedavi yöntemleri, endotelden kaynaklanan nitrik oksit-cGMP, prostasiklin
ve endotelin-1 moleküllerini hedeflemektedir. Söz konusu tedavi
yöntemleri, pulmoner arterlerdeki vazokonstrüksiyonu engelleyerek veya tersine döndürerek pulmoner damar yata¤›ndaki direnci
azaltmaktad›r. Ek olarak, antitrombotik ve antiproliferatif etkinlikte
bulunarak pulmoner damar yata¤› direncindeki düflüfle katk›da
bulunmaktad›r. Ancak, bu de¤iflikliklerin aç›kça gözlemlenebilmesi için herhangi bir bilimsel çal›flma gerçeklefltirilmemifltir.
23
Ne yaz›k ki, ciddi pulmoner hipertansiyonu olan olgular, pulmoner damar yata¤›ndaki yeniden modellenmenin belirginleflmifl
olmas› nedeniyle günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerinden
s›n›rl› olarak yararlanabilmektedir. Bu nedenle, zaten klinik belirtileri oturmufl olan olgularda ortaya ç›kan histopatolojik de¤ifliklikleri geriye döndürebilecek tedavi yöntemleri gelifltirmek için
daha çok say›da çal›flma yap›lmaktad›r.
Endotele Yönelik Tedavi Yöntemleri
Nitrik Oksit-cGMP Yola¤›
‹nhale Nitrik Oksit
‹nhale nitrik oksit, seçici olarak pulmoner damar yata¤›nda vazodilatasyon sa¤lanmas› için en s›k yararlan›lan ilaçt›r. ‹nhalasyon
yoluyla uygulanan nitrik oksit, alveollerden geçer ve k›lcal damarlar› çevreleyen düz kas hücrelerini gevfletir. Daha sonra k›lcal damarlara ulaflan nitrik oksit, hemoglobinle etkileflime girer ve h›zla y›k›ma u¤rar. Böylece, inhale nitrik oksit tedavisinin etkileri, sadece pulmoner dolafl›m ve havalanan akci¤er loblar› üzerinde görülür yani, ventilasyon-perfüzyon dengesi sa¤lanm›fl olur. Bu konuda yap›lan genifl ölçekli çal›flmalar, inhale nitrik oksit tedavisinin inatç› pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlardaki yaflam
deste¤i gereksinimini azaltt›¤› sonucuna varm›fl ve bu nedenle,
inhale nitrik oksit uygulamas›, FDA taraf›ndan onaylanm›flt›r.14
Günümüzde, inhale nitrik oksit, yenido¤an›n inatç› pulmoner hipertansiyonu d›fl›ndaki pulmoner hipertansiyon tablolar›n› tedavi etmek için veya tan›sal amaçla vazoreaktivite testi için kullan›lmaktad›r. Kalp cerrahisi planlanan çocuklarda inhale nitrik oksit tedavisinin etkinli¤ini araflt›ran baz› çal›flmalardan elde edilen
veriler, cerrahi sonras› dönemde uygulanan inhale nitrik oksit tedavisinin pulmoner arter bas›nc›n› ve pulmoner damar yata¤›ndaki direnci etkin olarak azaltt›¤›n› desteklemektedir.15-17
Ayr›ca, inhale nitrik oksit tedavisinin, Fontan ameliyat› geçirmifl
olgularda santral venöz bas›nçla birlikte transpulmoner gradienti azaltt›¤› ve oksijen doygunlu¤unu artt›rd›¤› belirlenmifltir.18-19
Fosfodiesteraz 5 ‹nhibisyonu
Fosfodiesteraz 5 enzimini bask›layan bir molekül olan sildenafil,
cGMP y›k›m›n› önler ve nitrik oksit-cGMP yola¤›n› etkinlefltirir.
Dolay›s›yla, cGMP üretimindeki art›fl, pulmoner damar yata¤›n›n
genifllemesini sa¤lar. Ancak, sildenafil tedavisinin hem sistemik
hem lokal etkileri mevcuttur. Örne¤in; periferik damarlardaki geniflleme, kalp taraf›ndan pompalanan kan miktar›n› artt›rsa da
pulmoner damar yata¤›ndaki geniflleme, hipoksiye ba¤l› pulmoner vazokonstrüksiyona karfl› etkinlikte bulunarak hipoksiyi daha
da kötülefltirebilir.
Randomize, plasebo kontrollü klinik çal›flmalardan edinilen bilgilere göre, kronik pulmoner hipertansiyon için a¤›zdan sildenafil uygulanan çocuklarda ve eriflkinlerde klinik bulgular düzelmekte, klinik kötüleflme süresi gecikmekte ve hemodinami
iyileflmektedir.20,21
Bebeklerde ve çocuklarda uygulanan sildenafil tedavisinin etkinli¤i ve güvenilirli¤i hakk›nda bilinenler k›s›tl› olsa da kalp cerrahisi geçiren bebeklerde ve çocuklarda sildenafil kullan›m› ile ilgili
son dönem çal›flmalar sildenafilin pulmoner arter bas›nc›n› ve
pulmoner damar direncini azaltmada nitrik oksitten daha etkili
olabilece¤ini belirtmektedir.
fiiddetli ve inatç› pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlarda
sildenafil tedavisinin etkilerini araflt›rmay› amaçlayan randomize ve plasebo kontrollü çal›flmada; oksijenlenme indeksi*
25’ten büyük olan 13 yenido¤ana randomize olarak plasebo veya oral sildenafil uygulanm›flt›r. Sildenafil tedavisi verilen 7 yenido¤anda, 30 saat içinde oksijenlenme indeksi azalm›fl ve 6 yenido¤an hayatta kalm›flt›r. Buna karfl›l›k, plasebo verilen 6 yenido¤an›n sadece biri sa¤ kalm›flt›r.
Fosfodiesteraz 5 enzimini bask›layan ilaçlardan baz›lar›, piyasaya yeni sunulmufltur. Tadalafil ve vardenafil içeren bu ilaçlar›n
en önemli yarar›, yar› ömürlerinin daha uzun olmas›d›r. Ancak,
söz konusu ilaçlar›n pulmoner hipertansiyonu olan çocuklar üzerindeki etkilerini inceleyen hiçbir çal›flma gerçeklefltirilmemifltir.
Arjinin ve Sitrulin ‹damesi
Nitrik oksit-cGMP yola¤›n›n etkinlefltirilmesi için benimsenebilecek bir baflka yaklafl›m, nitrik oksit sentaz enzimi için baflka
substratlar sunmakt›r. Pulmoner hipertansiyonu olan 19 eriflkin
hasta üzerinde yürütülen bir çal›flmada, a¤›zdan uygulanan L-arjinin idamesinin egzersiz kapasitesini artt›rd›¤› ve hemodinamiyi
iyilefltirdi¤i görülmüfltür.22 Bu bulgu, daha önce yay›mlanan bir
çal›flman›n sonucuyla benzerlik göstermektedir. Bahsedilen çal›flmada, pulmoner hipertansiyonu olan ve k›sa süreli L-arjinin infüzyonu yap›lan 10 eriflkin hastada pulmoner arter bas›nc›n›n ve
pulmoner damar direncinin aniden düfltü¤ü bildirilmifltir.
Persistant pulmoner hipertansiyonu olan yenido¤anlarda ve
kalp cerrahisi sonras› pulmoner hipertansiyon geliflen olgularda
L-arjinin ve sitrulin düzeylerinin azald›¤› belirlenmifltir.23,24 Persistant pulmoner hipertansiyonu olan befl yenido¤ana, damar içi
yolla tek doz L-arjinin uyguland›¤›nda oksijenlenme indeksinin
azald›¤› ve oksijen doygunlu¤unun artt›¤› görülmüfltür.25 Kalp
cerrahisi planlanan ve a¤›zdan sitrulin idamesi uygulanan 40 çocu¤un de¤erlendirildi¤i bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmada, >37 μmol/L olan sitrulin düzeylerinin cerrahi sonras› dönemde ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon tablosuna
karfl› koruyucu oldu¤u bildirilmifltir.26
Do¤rudan Çözünebilir Guanilat Siklaz Etkinlefltiricileri
Pulmoner hipertansiyon tedavisinde yararlan›labilecek bir baflka
yöntem, çözünebilir guanilat siklaz›n do¤rudan etkinlefltirilmesidir. Akci¤er nakli yap›lan olgular üzerinde yürütülen bir çal›flmada, akci¤er dokusundaki çözünebilir guanilat siklaz üretiminin
artt›¤› saptanm›flt›r.27 Deneysel olarak pulmoner hipertansiyon
modeli oluflturulan hayvanlarda, çözünebilir guanilat siklaz üretiminin artt›¤› ve çözünebilir guanilat siklaz›n do¤rudan etkinleflti-
* Yenido¤anda solunum s›k›nt›s›n› gösteren bir indeksdir. Formülü :Mean Airway Pressure(MAP)xFiO2x100 / Post duktal arteriyel O2. Bu formüle göre ç›kan de¤er 15
den büyükse=a¤›r solunum s›k›nt›s›, 30-35 ise ventilatör ihtiyac›, 40'›n üzerinde ise ECMO ihtiyac› var demektir (Karotkin E.H. Assisted Ventilation of Neonate.pp 59).
24
Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri
rilmesi durumunda hemodinaminin iyileflti¤i ve damar yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecinin olumlu yönde seyretti¤i
gözlemlenmifltir.27,28
fiekil 1. Endotelden kaynakl› faktörlerin flematik
görünümü.
Pulmoner hipertansiyonlu çocuklarda, bu konuda herhangi bir
çal›flma yap›lmam›flt›r. Oksidatif stresin pulmoner hipertansiyon
patogenezinde oynad›¤› rol dikkate al›nacak olursa, do¤rudan
çözünebilir guanilat siklaz›n etkinli¤ini artt›racak ilaçlar›n önemi
daha da belirginleflmektedir. Bu konuda yap›lacak çal›flmalara
gereksinim vard›r.
Prostanoidler
Pulmoner hipertansiyon tedavisinde artan ilerlemelere karfl›n;
damar içi yolla uygulanan bir prostasiklin analogu olan epoprostenol, kronik pulmoner hipertansiyon için en etkili ve baflar›l› tedavi olarak kabul görmektedir.29,30 Yung ve arkadafllar›, idiyopatik
pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan ve epoprostenol tedavisi uygulanan 35 çocu¤u inceledikleri çal›flmalar›nda; bir, befl ve
on y›ll›k sa¤kal›m oranlar›n›, s›ras›yla %94, %81 ve %61 olarak
bildirmifltir.31 Primer pulmoner hipertansiyonu olan ve herhangi
bir tedavi uygulanmayan çocuklarda ortalama sa¤kal›m süresinin on aya kadar düfltü¤ü dikkate al›nd›¤›nda, bu bulgunun önemi artmaktad›r.32
Prostasiklin tedavisi uygulanan ve bafllangݍta vazodilatasyon
görülmeyen hastalarda da ilac›n uzun sürede olumlu etkileri ortaya ç›kabilir. Bu nedenle; prostasiklin tedavisinin sadece vazodilatasyona neden olmad›¤›, trombositleri ve cAMP arac›l›¤›yla
düz kaslarda meydana gelen büyüme sürecini bask›lad›¤› düflünülmektedir.33 Uzun süreli epoprostenol tedavisi uygulanan olgularda; santral venöz kateter uygulamas›na ba¤l› olarak tromboz ve enfeksiyon ortaya ç›kmakta, zaman içinde doz art›fl›na
gereksinim duyulmakta ve infüzyonun aniden kesilmesiyle birlikte daha ciddi biçimde ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon
tablosu yaflamsal tehlikelere neden olmaktad›r.
Endotelden kaynakl› faktörlerin flematik görünümü. Bunlar düz kas
hücrelerinin gevflemesine (sol taraf) yada kas›lmas›na yol açar.
PGI2: Prostaglandin I2, PLA2: Fosfolipaz A2 AA: Araflidonik asit,
COX1: Siklooksijenaz-1, COX-2: Siklooksijenaz-2, TXA2:
Tromboksan A2, PLC: Fosfolipaz C, IP3: ‹nositol Trifosfat, DAG:
Diaçilgliserol, L-Arg: L-Arjinin, L-Cit: L-Sitrülin, NOS: Nitrik oksit
sentetaz, ET-1: Endotelin-1, ET-A: Endotelin reseptör A, ET-B:
Endotelin reseptör B, NO: Nitrik oksit, sGC: Soluble guanilat
siklaz, GTP: Guanozin-5-trifosfat, cGMP: Guanozin-3-5 siklik
monofosfat, GMP: Guanozin monofosfat, PKG: Fosfokinaz G,
ac:Adenozin siklaz, ATP: Adenozin-5-trifosfat, cAMP: Adenozin-3-5
monofosfat, PKA: Fosfokinaz A, K: Potasyum kanallar›
fiekil 2. Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullan›lan
baz› ilaçlar›n etki mekanizmalar›n›n flematik görünümü.
Bir baflka prostasiklin analogu olan treprostinil, damar içi yolla
uygulanabilmektedir.34 Damar içi treprostinil ve epoprostenol
uygulamalar›n›n etkinli¤ini karfl›laflt›rmak amac›yla hiçbir çal›flma
yap›lmam›flt›r. Kronik damar içi infüzyonlarla iliflkili olarak ortaya
ç›kan komplikasyonlar›n ve olumsuz etkilerinin ortadan kald›r›lmas›n› amaçlayan ve yaln›z pulmoner damar yata¤›n›n gevfletilmesini hedefleyen araflt›rmac›lar, prostanoidleri inhalasyon yoluyla uygulamay› denemifltir.35,36
Bir baflka prostasiklin analogu olan iloprost, Amerika Birleflik
Devletleri Besin ve ‹laç Dairesi taraf›ndan nebulizasyon yoluyla
uygulanmas› için ruhsatland›r›lm›flt›r. Pulmoner hipertansiyonu
olan ve iloprost tedavisi alan 22 çocu¤un incelendi¤i bir çal›flmada, t›pk› inhale nitrik oksit ve oksijen tedavisi uygulanan çocuklardakine benzer biçimde, pulmoner arter bas›nc›n›n azald›¤› belirlenmifltir. Ayn› çal›flmada de¤erlendirilen çocuklar›n %35’inde
klinik durumun düzeldi¤i ancak %10’unda akut bronkokonstrüksiyonun ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir.37
Klini¤imizde yap›lan uygulamalarda inhale iloprostun çene a¤r›s›
ve yüzde k›zarma d›fl›nda yan etkisi saptanmam›fl ancak olumlu
etkisinin 6. ay civar›nda plato çizdi¤i, efor kapasitesinde art›fl
sa¤lamad›¤› izlenmifltir. Cerrahi sonras› PAH kriz riski olan çocuklarda inhale iloprostun yararl› etkileri izlenmifltir. Sistemik
kan bas›nc›ndaki düflüfl önemli olmam›flt›r.
Prostanoidler, cilt alt› yolla veya a¤›zdan uygulanabilir. Bu konuda yürütülen randomize, plasebo kontrollü, klinik araflt›rmalar,
25
pulmoner hipertansiyonu olan ve cilt alt› yolla treprostinil uygulanan eriflkinlerde egzersiz kapasitesinin artt›¤›n› ortaya koymufltur.38,39 Çocuklarda cilt alt› yolla gerçeklefltirilecek treprostinil uygulamas› enjeksiyon bölgesindeki a¤r› nedeniyle önerilmez. Buna ra¤men, çocuklarda cilt alt› yolla treprostinil uygulamas›n›n baflar›l› biçimde gerçeklefltirildi¤i bildirilmifltir.40,41 Beraprost ile ilgili
olarak yap›lan çal›flmalardan elde edilen sonuçlar çeliflkilidir.42,43
kin hastada; ambrisentan tedavisinde klinik kötüleflmeye
kadar geçen sürenin uzad›¤› belirlenmifltir. Bundan baflka;
ambrisentan tedavisi, egzersiz kapasitesini, kalp taraf›ndan
pompalanan kan ak›m›n› ve Borg dispne skorlar›n›
düzeltmekte, pulmoner arter bas›nc›n› ve B tipi natriüretik
peptit düzeylerini azaltmaktad›r.50
Kombinasyon Tedavisi
Endotelin-1
Bosentan, ikili bir endotelin reseptörü antagonistidir. Çift
kör, plasebo kontrollü, randomize klinik çal›flmalar, pulmoner
hipertansiyonu olan eriflkinlerde bosentan tedavisinin, pulmoner hemodinamiyi iyilefltirdi¤ini, egzersiz kapasitesini ve
kalp debisini artt›rd›¤›n›, klinik kötüleflmeyi ise geciktirdi¤ini
göstermifltir.44,45
Birincil veya ikincil pulmoner hipertansiyonu olan 40 çocu¤un
incelendi¤i bir araflt›rmada, bosentan tedavisinin, ikincil pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki egzersiz kapasitesini ve kilo al›m›n› artt›rd›¤› ancak birincil pulmoner hipertansiyon olgular›n›n sadece %40’›nda benzer etki gösterdi¤i belirlenmifltir.46 Baflka bir çal›flmada, birincil veya ikincil pulmoner hipertansiyonu olan 86 çocuk geriye dönük olarak de¤erlendirilmifl
ve bosentan tedavisi uygulanan çocuklar›n %46’s›nda klinik
durumun iyileflti¤i gözlemlenmifltir.47
Damarlar› çevreleyen düz kas hücreleri üzerinde bulunan ETAreseptörleri vazokonstrüksiyona, endotelin-1 moleküllerinin
ortadan kald›r›lmas›nda da görev alan endotel üzerinde yerleflmifl ETB-reseptörleri ise vazodilatasyona sebep olmaktad›r. Ancak pulmoner hipertansiyon varl›¤›nda de¤iflik flekilde
regüle olan ETB-reseptörlerinin endotelden düz kas hücrelerine göç etti¤i ve aktif olarak vazokonstrüksiyon sürecine kat›ld›klar› da düflünülmektedir. Jasmin ve arkadafllar›, monokrotalin ile indüklenmifl pulmoner hipertansiyona sahip farelerde
dual antagonizman›n sadece ETA inhibisyonuna k›yasla daha
etkili olabilece¤ini göstermifllerdir.48
Yaln›z ETA inhibisyonu yapan moleküllerle (örne¤in ambrisentan) dual antagonizmaya sahip bosentan› direkt karfl›laflt›ran
çal›flmalar mevcut de¤ildir. Her iki grup ilac›n da pulmoner hipertansiyon tedavisinde etkili olduklar› gösterilmifltir.
Her iki endotelin reseptör antagonisti de iyi tolere edilmektedir. Tedavinin sonland›r›lmas›yla sonuçlanan en yayg›n yan etkiler bosentan için karaci¤er transaminazlar›nda yükselme,
ambrisentan için ise akci¤er ödemini de içeren periferik
ödemdir. Transamniaz düzeylerinin yükselmesi sebebiyle bosentan tedavisine ara verilen az say›daki hasta grubuna ambrisentan tedavisinin baflar›yla uygulanabildi¤ini bildiren çal›flmalar mevcuttur.49
Buna ra¤men, 12 yafl›ndan küçük olan ve pulmoner hipertansiyon tan›s› alan çocuklarda, ambrisentan tedavisinin etkinli¤i
ve güvenilirli¤i bilinmemektedir. Bu konuda yap›lan ve yak›n
zamanda yay›mlanan iki randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmada, pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan 394 erifl-
Pulmoner hipertansiyon patofizyolojisine birden çok faktör
katk›da bulunmaktad›r. Bu süreçleri yavafllatabilecek, önleyebilecek veya geriye döndürebilecek ajanlar›n birlikte uygulanmas› halinde pulmoner hipertansiyon daha baflar›l› olarak tedavi edilebilecektir. Buna karfl›l›k, birden çok ilaç birlikte uyguland›¤›nda, ilaçlarla ilgili yan etkiler ve morbidite daha belirgin olarak ortaya ç›kacakt›r.
Eriflkinlerde uygulanan kombinasyon tedavilerinin etkinli¤ini ve
güvenilirli¤ini belirlemek için çok say›da, randomize, plasebo
kontrollü çal›flma yap›lm›flt›r. Söz konusu araflt›rmalarda; epoprostenol ve bosentan, iloprost ve bosentan, inhale treprostinil
ve bosentan, epoprostenol ve sildenafil, inhale iloprost ve sildenafil ile bosentan ve sildenafil kombinasyonlar› de¤erlendirilmifltir. Genel olarak, kombinasyon tedavisi uygulanan olgularda egzersiz kapasitesinin artt›¤›, pulmoner hemodinaminin iyileflti¤i
ve hastal›k fliddetinin azald›¤› sonucuna var›lm›flt›r. Pulmoner hipertansiyon tan›s› konulmufl pek çok çocu¤a kombinasyon tedavisi uygulan›yor olsa da söz konusu çocuklar›n incelendi¤i hiçbir çal›flma henüz yay›mlanmam›flt›r.
Tedavide kullan›lan ilaçlar›n farkl› yolaklar› kullanarak etki yapt›¤›
düflünülecek olursa kombinasyon tedavilerinin erken dönemde
bafllanmas›, böylece hastal›kla farkl› noktalardan savafl›lmas›
mant›kl› görülmektedir.
Nitrik Oksit Sentaz Etkinli¤i
Endotel ifllev bozuklu¤u, pulmoner hipertansiyon patogenezinde ortaya ç›kan önemli bir basamakt›r. Nitrik oksit üretiminin
azalmas› sonucu endotel ifllev bozuklu¤u daha da belirgin hale
gelmektedir. Endotelde bulunan nitrik oksit sentaz enziminin etkinli¤inde meydana gelen bir düflüfl, nitrik oksit üretimini azaltabilir. Vücut taraf›ndan yararlan›labilecek nitrik oksit miktar›n› artt›ran sikletenin, endotelde bulunan nitrik oksit sentaz enziminin
kullanaca¤› substratlar› ve kofaktörleri fazlalaflt›rmaktad›r.
Süperoksit Dismutaz
Pulmoner hipertansiyon gibi damar tutulumu olan hastal›klarda
endotel ifllevleri bozulmakta ve dolay›s›yla endotel hücreleri oksidatif strese maruz kalmaktad›r.51 Süperoksit anyonlar›n y›k›m›ndan sorumlu olan süperoksit dismutaz enzimi, zaman›ndan önce do¤an yenido¤anlarda inatç› pulmoner hipertansiyonun önlenmesi için kullan›lmaktad›r.52 Steinhorn ve arkadafllar›,
kuzular üzerinde deneysel olarak yenido¤an›n inatç› pulmoner
hipertansiyonu modelini oluflturduktan sonra, rekombinan süperoksit dismutaz tedavisi uygulam›fllar; bu tedavinin iyonize
nitrik oksit tedavisinin etkilerine benzer etkinli¤e sahip oldu¤unu ve pulmoner damar direncini azaltt›¤›n› saptam›fllard›r.
26
Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri
fiekil 3. Çocuklarda PAH Tedavi Algoritmas›
Genel Tedavi Önerileri
Digital, Diüretik, ACE ‹nhibitörleri, Antikoagülan
RSV, ‹nfluenza, Pnömokok afl›lar›
Aileye ve çocu¤a psikolojik destek
Fiziksel aktivite s›n›rlamas›
Kardiyak Kateterizasyon
Tan›sal ‹fllemler
Vazoreaktivite Testi
Etiyoloji
Sol Sa¤ fiant
‹PAH
Di¤er
Pozitif Yan›t
Negatif Yan›t
Genel Tedaviye
Devam
FSII
Sildenafil
Bosentan
Cerrahi veya
Giriflimsel Düzeltme
FS III*
‹loprost ‹nhale
Sildenafil
Bosentan
FS IV**
‹loprost ‹nhale veya IV
Epoprostenol IV
Bosentan
Sildenafil
‹noperabl
* Kombinasyon tedavi ile bafllanabilir.
** 2009 Avrupa Kardiyoloji Derne¤i
PAH Klavuzu’ndan yararlan›lm›flt›r.
*** BAS (Balon Atrial Septostomi).
Vazodilatörler
Vazoaktif intestinal peptit (VIP) ve adrenomedullin olarak adland›r›lan iki peptit, güçlü vazodilatörlerdir. Fareler üzerinde yap›lan bir çal›flma, oksijenlenme durumunun normal olmas› ve VIP
geninin mutasyona u¤rat›lmas› halinde orta fliddette pulmoner
hipertansiyon tablosunun ortaya ç›kt›¤›n› göstermifltir.53 Petkov
ve arkadafllar› ise, pulmoner hipertansiyonlu olgular›n serum ve
akci¤er dokusu örneklerinde VIP düzeylerinin azald›¤›n› göstermifller ve inhalasyon yoluyla uygulanan VIP’nin pulmoner arter
bas›nc›n› ve pulmoner damar direncini azaltt›¤›n› ve kardiyak
outputu art›rd›¤›n› görmüfllerdir. Alt› ay boyunca VIP tedavisi uygulanan olgularda, egzersiz kapasitesinin daha da artt›¤› ve Borg
dispne indeksinin daha da azald›¤› gözlemlenmifltir.54
BAS*** ve/veya
Akci¤er
Transplantasyonu
Yan›ts›z
Peptit yap›s›nda bir molekül olan adrenomedullin; vazodilatör,
anjiogenik, antiinflamatuar ve antiproliferatif etkinli¤e sahiptir. Kakishita ve arkadafllar›na göre, fliddetli pulmoner hipertansiyonu olan eriflkinlerde adrenomedullin düzeyleri artmaktad›r ve adrenomedullin düzeyleriyle baz› hemodinamik parametreler (sa¤ atrium bas›nc›, at›m hacmi, pulmoner damar direnci ve pulmoner arter bas›nc›) ile yak›ndan
iliflkilidir.55 Nagaya ve arkadafllar›, idiyopatik pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan 11 eriflkine inhalasyon yoluyla
adrenomedullin tedavisi uygulam›fl ve pulmoner arter bas›nc›yla pulmoner damar direncinin aniden azald›¤› ve egzersiz esnas›ndaki maksimum oksijen tüketiminin artt›¤›n›
saptam›flt›r.56
27
Düz Kas Dokusuna Yönelik Tedavi Yöntemleri
Kalsiyum kanal blokerleri, uzun süredir pulmoner hipertansiyon
olgular›n›n de¤erlendirilmesi ve tedavisinde kullan›lan ilaçlar aras›nda yer almaktad›r. Ancak günümüzde bu ilaçlar, daha az s›kl›kta tercih edilmektedir. Rich ve arkadafllar› taraf›ndan yirmi y›l
önce yay›mlanan çal›flmada, idiyopatik pulmoner hipertansiyonlu hastalarda kalsiyum kanal blokörlerinin, pulmoner damarlarda
vazodilatasyon meydana getirdi¤i ve sa¤kal›m süresini uzatt›¤›
gösterilmifltir.57 Yak›n tarihte yap›lan çal›flmalarda ise, idiyopatik
pulmoner hipertansiyonu olan olgulardan çok az›n›n, kalsiyum
kanal blokörlerinden uzun süreli yarar görebilece¤i bildirilmifltir.58
Pulmoner hipertansiyonla ilgili güncel çal›flmalar›n ço¤u, düz kas
kontraksiyonunu düzenleyen mekanizmalarda meydana gelen
de¤ifliklikler üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Bilindi¤i üzere, miyozin
hafif zinciri, düz kas kontraksiyonunu düzenleyen temel moleküldür. Miyozin hafif zincirinin fosforilasyonundan sorumlu olan
miyozin hafif zincir kinaz›, miyozin hafif zincirinin etkinlefltirilmesini sa¤lar. Öte yandan, miyozin hafif zincir fosfataz enzimi,
miyozin hafif zincirinin defosforilasyonundan sorumludur. Kalsiyum-kalmodulin kompleksi, miyozin hafif zincir fosfataz enziminin etkinli¤ini kontrol etti¤i için hücre içinde bulunan kalsiyum
iyonlar›n›n say›s› artt›kça düz kas kontraksiyonu da h›zlanacakt›r.
Endotelin-1 ve tromboksan gibi vazokonstrüktörler, G-proteine
ba¤l› reseptörlere ba¤lan›r ve kalsiyum iyonlar›n›n hücre içine
do¤ru h›zla yol almas›na sebep olur.
Düz kas kontraksiyonunun artmas›na yol açan mekanizmalardan biri de, kalsiyum iyonlar›na karfl› olan hassasiyetin azalmas›d›r. Küçük bir G-protein olan RhoA, Rho kinazlar› da içeren baz›
arac› molekülleri etkinlefltirmektedir. Düz kas kontraksiyonunda
rol oynayan Rho kinazlar, düz kas hücrelerinin göçünde, farkl›laflmas›nda, proliferasyonunda ve apopitozisinde görev almaktad›r. Bundan baflka, Rho kinazlar, damar lümenlerini döfleyen
endotel hücrelerini de etkilemektedir.59 Hayvan modelleri üzerinde gerçeklefltirilen çal›flmalardan elde edilen olumlu sonuçlar
artt›kça, Rho kinaz› bask›layan ajanlar›n pulmoner hipertansiyon
tedavisinde kullan›labilece¤i düflüncesi önem kazanmaktad›r.60
Endotele yönelik tedavi yöntemlerinin tersine, Rho kinaz etkinli¤ini de¤ifltirebilecek herhangi bir ajan›n, düz kas hücrelerinin
kontraktilitesini etkileyece¤i aç›kt›r. Deneysel olarak fliddetli pulmoner hipertansiyon tablosu oluflturulan ve nitrik oksit veya
prostasiklin analogu tedavisine yan›t al›namayan hayvan modellerinde, Rho kinaz enziminin bask›lanmas› sonucu pulmoner vazodilatasyonun meydana geldi¤i gözlemlenmifltir.61
Guilluy ve arkadafllar›, idiyopatik pulmoner hipertansiyon tan›s›
alan olgular›n akci¤erlerinde, trombositlerinde ve pulmoner arteri çevreleyen düz kas hücrelerinde RhoA ve Rho kinaz etkinli¤inin artt›¤›n› göstermifltir.62 Li ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, do¤umsal kalp anomalilerine ba¤l› olarak pulmoner hipertansiyon
geliflen 12 çocukta damar içi Rho kinaz bask›lay›c›s› olan fasudil
infüzyonu gerçeklefltirilmifl; pulmoner arter bas›nc›yla pulmoner
damar direncinin azald›¤› ve kalp taraf›ndan pompalanan kan
miktar›yla venöz oksijen satürasyonunun artt›¤› belirlenmifltir.
Buna karfl›l›k, di¤er vazodilatörlerle fasudil aras›nda bir karfl›laflt›r-
ma yap›lmam›flt›r.63 Yap›lan araflt›rmalar sonucunda, Rho kinazlar› bask›layan ajanlar›n pulmoner hipertansiyon tedavisinde yeri
olabilece¤i öngörülmektedir. Ancak, bu varsay›m›n do¤rulanmas› için genifl ölçekli olgu kontrol çal›flmalar›na gerek vard›r.
Pulmoner Damar Yata¤›ndaki Yap›sal De¤iflikliklerin
Yeniden Modellenmesi
Pulmoner damar yata¤›ndaki direncin azalmas› ve kompliyans›n
artmas› sonucu meydana gelen sa¤ ventrikül yetmezli¤i, pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki mortalitenin as›l nedenidir.
Pulmoner damar yata¤›ndaki yap›sal de¤iflikliklerin tamamen
veya büyük ölçüde geriye döndürülmesini sa¤layacak bir tedavi
yöntemi, en çok benimsenecek tedavi yöntemidir.
Günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerinin hiçbiri böyle bir etkinli¤e sahip de¤ildir. Pulmoner hipertansiyon nedeniyle pulmoner damar yata¤›nda ortaya ç›kan yap›sal de¤iflikliklerin nas›l
meydana geldi¤ini anlamak amac›yla yap›lan çal›flmalarda, söz
konusu süreçle kanser patogenezi aras›nda flafl›rt›c› benzerlikler
belirlenmifltir. Örne¤in, kanser patogenezinde rol oynayan baz›
histopatolojik de¤ifliklikler (proliferasyon, hücre göçü, inflamasyon ve apopitozis gibi), pulmoner hipertansiyon oluflumunda da
görülmektedir.
Tirozin Kinaz Bask›lay›c›lar›
Yak›n zamanda yay›mlanan önemli bir çal›flma; tirozin kinaz enzimini bask›layan bir ajan olan imatinib mezilat›n di¤er tedavi
yöntemlerine dirençli olan pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki
etkinli¤ini araflt›rmay› amaçlam›flt›r.64 Gerçekte lösemi tedavisi
için gelifltirilen bir ilaç olan imatinib mezilat, pulmoner hipertansiyon patogenezinde rol oynayan trombosit kaynakl› büyüme
faktörü reseptörlerini bask›lamaktad›r. ‹matinib mezilat, monokrotalin uygulamas›yla s›çanlarda ve kronik hipoksi yard›m›yla farelerde oluflturulan pulmoner hipertansiyonu baflar›yla tedavi etmektedir. Ghofrani ve arkadafllar›, pulmoner hipertansiyonu
olan 59 eriflkini inceledikleri randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmalar›nda, plaseboya k›yasla, imatinib tedavisinin pulmoner damar direncini azaltt›¤›n› ve kalp taraf›ndan pompalanan
kan miktar›n› artt›rd›¤›n› bildirmifltir.64
Benzer biçimde; sorafenib tedavisi, serin/treonin kinazlar› (Raf-1
ve b-Raf), trombosit kaynakl› büyüme faktörü reseptörlerini, damar endoteli büyüme faktörü reseptörlerini, c-kit ve Flt-3 moleküllerini bask›lamaktad›r.65 Mitojenler taraf›ndan h›zland›r›lan protein kinaz yola¤›n› etkileyen bir arac› molekül olan Raf-1, proliferasyon ve apopitozis süreçlerinin düzenlenmesinde rol oynamaktad›r. Trombosit kaynakl› büyüme faktörü reseptörleri ve damar endoteli büyüme faktörü reseptörleriyle birlikte c-kit ve Flt-3
molekülleri, anjiogenez sürecinde görev almaktad›r. Dolay›s›yla,
sorafenib tedavisi, pulmoner hipertansiyon nedeniyle pulmoner
damar yata¤›nda tetiklenen yeniden modellenme sürecini tersine çevirebilir. Monokrotalin uygulamas›yla s›çanlarda oluflturulan
deneysel modelde, sorafenib tedavisinin, imatinib tedavisiyle ve
plaseboyla k›yasland›¤›nda, pulmoner damar yata¤›nda ortaya ç›kan yeniden modellenmeyi tersine çevirdi¤i, hemodinamiyi iyilefltirdi¤i ve sa¤ ventrikül kitlesini küçülttü¤ü saptanm›flt›r.66
28
Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri
Survivin
Sadece kanser hücrelerine özgü olan ve normal hücrelerde bulunmayan bir molekül olan survivin, apopitozis bask›lay›c›lar› ailesine aittir. Pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan alt› hastay›
de¤erlendiren McMurtry ve arkadafllar›, pulmoner arter dokusunda survivin bulundu¤unu belirlemifltir. Ayn› çal›flmaya göre,
monokrotalin uygulanarak pulmoner hipertansiyon modeli oluflturulan s›çanlar›n pulmoner arter dokusundaki survivin üretimi
anlaml› olarak artmaktad›r. Ayn› biçimde, survivin geninde mutasyon oluflturulan pulmoner hipertansiyonlu s›çanlarda, pulmoner damar yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecinin geriye
döndü¤ü, hemodinaminin iyileflti¤i, sa¤ ventrikül hipertrofisinin
azald›¤› ve sa¤kal›m süresinin uzad›¤› görülmüfltür.67
Statinler
3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA redüktaz enzimini bask›layan
statinler, deneysel olarak oluflturulan pulmoner hipertansiyon
modelindeki pek çok mekanizmay› olumlu aç›dan etkilemektedir. Örne¤in, kemirgenlerde oluflturulan pulmoner hipertansiyon modeli incelendi¤inde, statin tedavisinin pulmoner endotel ifllevlerini ve hemodinamiyi iyilefltirdi¤i, inflamasyonu azaltt›¤›, apopitozisi tetikledi¤i, intima tabakas›ndaki proliferasyonu
azaltt›¤› ve yeniden modellenme sürecini tersine çevirdi¤i belirlenmifltir.68,69 Lee ve arkadafllar›n›n çift kör çal›flmas›nda, kronik obstruktif akci¤er hastal›¤› ve pulmoner hipertansiyonu
olan 53 eriflkine alt› ay boyunca pravastatin veya plasebo verilmifltir. Buna göre, pravastatin alan olgularda egzersiz kapasitesiyle Borg dispne skorunun artt›¤› ve sistolik pulmoner arter bas›nc›n›n azald›¤› saptanm›flt›r. Daha da ilginci, egzersiz
kapasitesindeki iyileflmeye koflut olarak, pravastatin uygulanan olgular›n idrar›ndaki endotelin-1 at›l›m›n›n azald›¤› belirlenmifltir.70 Ancak, ayn› bulgu, pulmoner hipertansiyonu olan ve
alt› ila on iki ay boyunca simvastatin tedavisi uygulanan 42
hastan›n incelendi¤i bir baflka çal›flma taraf›ndan do¤rulanamam›flt›r. Bunun bir nedeni, çal›flmada de¤erlendirilen sa¤
ventrikül büyüklü¤ünün manyetik rezonans ile görüntülenmesi olabilir. Pulmoner hipertansiyon tan›s› konulan ve simvastatin tedavisi uygulanan 12 çocu¤un de¤erlendirildi¤i gözlemsel
bir araflt›rmada da, simvastatin tedavisinin hiçbir olumlu etkisi
gözlemlenememifltir.71,72
Peroksizom Proliferatörü ile Etkinlefltirilmifl Gama Reseptörü
Hücre çekirde¤inde bulunan hormon reseptörü ailesine ait
olan peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl reseptörler,
damar hastal›klar›n› da içeren bir grup klinik duruma arac›l›k
eden moleküller olarak belirginleflmektedir.73 Peroksizom
proliferatörü ile etkinlefltirilmifl reseptörlerün alfa, beta ve
gama alt gruplar› mevcuttur. fiiddetli pulmoner hipertansiyon varl›¤›nda akci¤er dokusunda bulunan peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl gama reseptörler azalm›flt›r. Günümüzde, pulmoner hipertansiyon tedavisinde hedeflenen
moleküllerden biri, peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl gama reseptörüdür. Bu reseptörle pulmoner hipertansiyon patogenezinde rol oynayan di¤er arac› moleküller
(BMPR2 yola¤›, Rho kinazlar, nitrik oksit, endotelin-1, prostasiklin, asimetrik dimetilarjinin, insülin, oksidatif stres vb) aras›ndaki iliflkiler araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r.73-76
Yeni Gelifltirilen Tedavi Yöntemleri
Yak›n zamanda gelifltirilen tedavi yöntemlerinin pulmoner damar yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecini olumlu yönde etkileyebilece¤i düflünülmektedir. Hücre içinde bulunan potasyum iyonlar› taraf›ndan bask›lanan kaspazlar, apopitozis sürecini
düzenleyen temel enzimlerdir. Pulmoner hipertansiyon olgular›nda, voltaja ba¤›ml› potasyum kanallar›n›n say›s› azalm›flt›r.77
Deneysel olarak oluflturulmufl pulmoner hipertansiyon modelinde, etkinlefltirilmifl T-hücrelerinin çekirde¤inde bulunan transkripsiyon faktörünün say›ca artt›¤›, etkinlefltirilmifl T-hücreleri
bask›land›¤›nda potasyum kanallar›n›n fazlalaflt›¤›, apopitozisin
engellendi¤i ve pulmoner hipertansiyon sürecinin sekteye u¤rad›¤› saptanm›flt›r.78
Pulmoner damarlar›n duvarlar›n› oluflturan hücre d›fl› matrikste
meydana gelen de¤ifliklikler, pulmoner hipertansiyon nedeniyle
pulmoner damar yata¤›nda ortaya ç›kan yeniden modellenme
sürecinde rol oynamaktad›r. Cowan ve arkadafllar›, deneysel
olarak oluflturulan pulmoner hipertansiyon modelinde elastaz
enzimi bask›land›¤›nda, hemodinamik ve yap›sal de¤iflikliklerin
tamamen tersine döndü¤ünü göstermifltir.79 Elastaz enzimini
bask›layan ajanlar, klinik pratikte kullan›lmasa da epidermal büyüme faktörü gibi baz› arac› molekülleri bask›layan ajanlardan
kanser tedavisinde yararlan›lmaktad›r. Epidermal büyüme faktörünü bask›layan bir ajan olan PKI166, monokratalin uygulanarak
s›çanlarda oluflturulan pulmoner hipertansiyon modelini baflar›yla tedavi etmifltir.80
Çocuklardaki mitokondri hastal›klar›n›n tedavisinden faydalan›lan bir ilaç olan dikloroasetat, pulmoner hipertansiyon modeli
oluflturulan kemirgenlerde meydana gelen hemodinamik ve yap›sal bozukluklar› ortadan kald›rmaktad›r. Dikloroasetat, mitokondri ba¤›ml› apopitozisi etkinlefltirmekte ve böylece pulmoner hipertansiyonu tedavi etmektedir.81
SONUÇ
Yak›n zamana dek, çocukluk ça¤›nda ortaya ç›kan pulmoner
hipertansiyon kötü prognozlu bir hastal›k olarak de¤erlendirilirdi. Günümüzde, pulmoner hipertansiyonlu çocuklar›n yaflam kalitesini artt›ran ve sa¤kal›m› uzatan tedavi yöntemleri
mevcuttur (Tablo 2). Her ne kadar, pulmoner hipertansiyonla iliflkili morbidite ve mortalite azalm›fl olsa da pulmoner hipertansiyonu tamamen ortadan kald›racak bir tedavi yöntemi
henüz gelifltirilmemifltir.
Pulmoner hipertansiyonla iliflkili kontrol mekanizmalar›n› daha
iyi tan›mlamak için hayvan modelleri üzerinde yap›lan çal›flmalara gereksinim duyulmaktad›r. Farelerde ve monokrotalin uygulanan s›çanlarda kronik hipoksi modeli kurulabilmesine karfl›n
havyan modellerinin hiçbirinde pulmoner hipertansiyon tam anlam›yla oluflturulamam›flt›r. Monokrotalin uygulanan s›çanlarda
ortaya ç›kan pulmoner hipertansiyon, pek çok ilaçla baflar›l› bi-
29
Tablo 2. Pediatrik PAH Tedavi Yaklafl›m›
1. Destek tedaviler: Oksijen, s›v›-elektrolit, asit-baz dengesinin
düzenlenmesi, antikoagülasyon
2. Pulmoner vazokonstrüksyonun önlenmesi yada tedavi edilmesi
A. Endotele Yönelik Tedavi
Nitrik Oksit-cGMP Yola¤›
‹nhale nitrik oksit
Fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri: Sildenafil,Tadalafil, Vardenafil
Arjinin ve sitrüllin
Do¤rudan çözünebilir guanilat siklaz etkinlefltiricileri:
Riociguat
Prostanoidler
‹ntravenöz: Epoprostenol, Treprostinil
‹nhale: Epoprostenol, Treprostinil, ‹loprost
Subkutanöz: Treprostinil
Oral: Treprostinil, Beraprost
Endotelin-1
Non-selektif ETA/ETB reseptör antagonisti : Bosentan
Selektif, ETA reseptör antagonisti : Ambrisentan
Kombinasyon Tedavileri
Epoprostenol+Bosentan
‹loprost+Bosentan
Bosentan+Treprostinil
Epoprostenol+Sildenafil
‹loprost+Sildenafil
Bosentan+Sildenafil
Üçlü Kombinasyonlar
Yeni Tedaviler
eNOS: sikletenin
Anti-Oksidan: Süperoksit Dismutaz
Endotel progenitor hücre transfüzyonu
Vazoaktif intestinal peptit (VIP)
Adrenomedullin
B. Düz Kas Dokusuna Yönelik Tedaviler
Kalsiyum-Kanal Blokörleri
Rho-kinaz ‹nhibitörleri
3. Pulmoner Damar Yata¤›ndaki Yap›sal De¤iflikliklerin Yeniden
Modellenmesi
• Tirozin kinaz bask›lay›c›lar›: ‹matinib, Sorafenib
• Survivin ‹nhibisyonu
• Statinler : Simvastatin, Pravastatin
• Peroksizom proliferatörü ile etkinlefltirilmifl gama reseptörü
Agonistleri:
Rosiglitazone
• Yeni gelifltirilen tedavi yöntemleri
Dikloroasetat
Gen Tedavisi
• Epidermal büyüme faktörünü bask›layan ajanlar: PKI166
• Rapamisin
• Elastaz ‹nhibitörleri
çimde tedavi edilmifl olsa da insanlarda meydana gelen pulmoner hipertansiyonu geri döndürebilen hiçbir tedavi yöntemi yoktur.82 De¤iflik pulmoner hipertansiyon formlar›n› oluflturmak
amac›yla yap›lan hayvan çal›flmalar›nda; soldan sa¤a kalp flant›,
yenido¤an›n inatç› pulmoner hipertansiyonu, portal hipertansiyon, HIV ve flistosomiazis ile ilgili modeller oluflturulmufltur. Bu
modellerde baz› yetersizlikler olsa da belli bir klinik durumu canland›rmak amac›yla kullan›labilir.
Özet olarak, günümüzde uygulanan tedavi yöntemlerinin hiçbiri, ilerlemifl pulmoner hipertansiyon olgular›ndaki histopatolojik de¤iflikliklerin geriye döndürülmesini sa¤layamayacakt›r.
Pulmoner hipertansiyon tedavisi için gelifltirilecek yeni ilaçlar;
endotel ifllevlerinin iyilefltirilmesinden veya pulmoner damar
yata¤›ndaki direncin düflürülmesinden çok, pulmoner damar
yata¤›ndaki yeniden modellenme sürecini geriye döndürmeyi
hedeflemelidir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M, Denton
CP, Elliott CG, Gaine SP, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ, Langleben D,
Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl):S43-54.
Moledina S, Hislop AA, Foster H, Schulze-Neick I, Haworth SG. Childhood
idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart
2010; 96(17):1401-6.
Fraisse A, Jais X, Schleich JM, di Filippo S, Maragnès P, Beghetti M, Gressin V, Voisin M, Dauphin C, Clerson P, Godart F, Bonnet D. Characteristics
and prospective 2-year follow-up of children with pulmonary arterial hypertension in France. Arch Cardiovasc Dis 2010;103(2):66-74.
Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary
arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children
2001-2006. Heart 2009; 95(4):312-7.
Fasnacht MS, Tolsa JF, Beghetti M; Swiss Society for Pulmonary Arterial
Hypertension. The Swiss registry for pulmonary arterial hypertension: the
paediatric experience. Swiss Med Wkly 2007;137(35-36) 510-3.
Gan CT, Lankhaar JW, Westerhof N, Marcus JT, Becker A, Twisk JW, Boonstra A, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. Noninvasively assessed pulmonary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest 2007;132(6):1906-12.
Hunter KS, Lee PF, Lanning CJ, Ivy DD, Kirby KS, Claussen LR, Chan KC,
Shandas R. Pulmonary vascular input impedance is a combined measure
of pulmonary vascular resistance and stiffness and predicts clinical outcomes better than pulmonary vascular resistance alone in pediatric patients
with pulmonary hypertension. Am Heart J 2008; 155(1):166-74.
Tuder RM. Pathology of pulmonary arterial hypertension. Semin Respir
Crit Care Med 2009;30(4):376-85.
Giaid A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension. Chest
1998;114(3 Suppl) 208S-212S.
Budhiraja R, Tuder RM, Hassoun PM. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004;109(2): 159-65.
Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y,
Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332(6163):411-5.
Arai H, Hori S, Aramori I, Ohkubo H, Nakanishi S. Cloning and expression of
a cDNA encoding an endothelin receptor. Nature 1990;348(6303):730-2.
Hassoun PM, Mouthon L, Barberà JA, Eddahibi S, Flores SC, Grimminger
F, Jones PL, Maitland ML, Michelakis ED, Morrell NW, Newman JH, Rabinovitch M, Schermuly R, Stenmark KR, Voelkel NF, Yuan JX, Humbert
M. Inflammation, growth factors, and pulmonary vascular remodeling. J
Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl):S10-9.
Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA,
Roy BJ, Keszler M, Kinsella JP. Low-dose nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn. Clinical Inhaled Nitric Oxide
Research Group. N Engl J Med 2000;342(7):469-74.
Day RW, Allen EM, Witte MK. A randomized, controlled study of the 1-hour and 24-hour effects of inhaled nitric oxide therapy in children with acute hypoxemic respiratory failure. Chest 1997;112(5):1324-31.
Çocuklarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon:
Güncel ve Deneysel Tedavi Yöntemleri
30
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
Miller OI, Tang SF, Keech A, Pigott NB, Beller E, Celermajer DS. Inhaled nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after congenital heart surgery: a randomised double-blind study. Lancet
2000;356(9240):1464-9.
Buzzarro M, Gross I. Inhaled nitric oxide for the postoperative management of pulmonary hypertension in infants and children with congenital
heart disease. Anesth Analg. 2006;102(3):964.
Goldman AP, Delius RE, Deanfield JE, Miller OI, de Leval MR, Sigston
PE, Macrae DJ. Pharmacological control of pulmonary blood flow with
inhaled nitric oxide after the fenestrated Fontan operation. Circulation
1996;94(9 Suppl): II44-8.
Cai J, Su Z, Shi Z, Zhou Y, Xu Z, Xu Z, Yang Y. Nitric oxide and milrinone: combined effect on pulmonary circulation after Fontan-type procedure: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg 2008
Sep;86(3):882-8.
Humpl T, Reyes JT, Holtby H, Stephens D, Adatia I. Beneficial effect of
oral sildenafil therapy on childhood pulmonary arterial hypertension:
twelve-month clinical trial of a single-drug, open-label, pilot study. Circulation 2005; 111(24):3274-80.
Singh TP, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized,
placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension.
Am Heart J 2006; 151(4):851.e1-5.
Nagaya N, Uematsu M, Oya H, Sato N, Sakamaki F, Kyotani S, Ueno K,
Nakanishi N, Yamagishi M, Miyatake K. Short-term oral administration
of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients
with precapillary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2001; 163(4):887-91.
Vosatka RJ, Kashyap S, Trifiletti RR. Arginine deficiency accompanies
persistent pulmonary hypertension of the newborn. Biol Neonate
1994;66(2-3):65-70.
Barr FE, Beverley H, VanHook K, Cermak E, Christian K, Drinkwater D,
Dyer K, Raggio NT, Moore JH, Christman B, Summar M. Effect of cardiopulmonary bypass on urea cycle intermediates and nitric oxide levels
after congenital heart surgery. J Pediatr 2003;142(1):26-30.
McCaffrey MJ, Bose CL, Reiter PD, Stiles AD. Effect of
L-arginine infusion on infants with persistent pulmonary hypertension of
the newborn. Biol Neonate 1995;67(4): 240-3.
Smith HA, Canter JA, Christian KG, Drinkwater DC, Scholl FG, Christman BW, Rice GD, Barr FE, Summar ML. Nitric oxide precursors and
congenital heart surgery: a randomized controlled trial of oral citrulline.
J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132(1):58-65.
Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS, Middendorff R, Müller D,
Schlüter KD, Dingendorf A, Hackemack S, Kolosionek E, Kaulen C, Dumitrascu R, Weissmann N, Mittendorf J, Klepetko W, Seeger W, Ghofrani HA, Grimminger F. Expression and function of soluble guanylate
cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32(4):88191.
Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Dony E, Beuerlein K,
Schmidt H, Stasch JP, Gnoth MJ, Seeger W, Grimminger F, Schermuly
RT. Activation of soluble guanylate cyclase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation 2006; 113(2):
286-95.
Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB, Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, et al. A comparison of
continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional
therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary
Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334(5): 296-302.
Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Hervé P, Rainisio
M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J Am
Coll Cardiol 2002;40(4): 780-8.
Yung D, Widlitz AC, Rosenzweig EB, Kerstein D, Maislin G, Barst RJ.
Outcomes in children with idiopathic pulmonary arterial hypertension.
Circulation 2004;110(6):660-5.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre
KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Survival in
patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national
prospective registry. Ann Intern Med 1991;115(5):343-9.
Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pulmonary hypertension in children. Circulation 1999;99(9):1197-208.
Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz AC,
Krichman A, Barst RJ. Safety and efficacy of IV treprostinil for pulmonary
arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-label, 12-week trial.
Chest 2006;129(3):683-8.
Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH. Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonary hypertension refractory
to inhaled nitric oxide. J Pediatr 2002;141(6):830-2.
Katz SL, Adatia I, Louca E, Leung K, Humpl T, Reyes JT, Coates AL. Nebulized therapies for childhood pulmonary hypertension: an in vitro model.
Pediatr Pulmonol 2006; 41(7):666-73.
Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr, Beghetti M, Barst RJ, Brady
D, Law Y, Parker D, Claussen L, Abman SH. Short- and long-term effects
of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial hypertension.
J Am Coll Cardiol 2008;51(2):161-9.
Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A,
Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ; Treprostinil Study
Group. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin
analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension: a double-blind,
randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med
2002;165(6):800-4.
Barst RJ, Galie N, Naeije R, Simonneau G, Jeffs R, Arneson C, Rubin LJ.
Long-term outcome in pulmonary arterial hypertension patients treated
with subcutaneous treprostinil. Eur Respir J 2006;28(6):1195-203.
Levy M, Celermajer DS, Bourges-Petit E, Del Cerro MJ, Bajolle F, Bonnet
D. Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory pediatric
pulmonary hypertension. J Pediatr 2011;158(4):584-8.
Ivy DD, Rosenzweig EB, Lemarié JC, Brand M, Rosenberg D, Barst RJ.
Long-term outcomes in children with pulmonary arterial hypertension treated with bosentan in real-world clinical settings. Am J Cardiol
2010;106(9):1332-8.
Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, Tapson V, Rich S, Rubin L, Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S, Robbins IM, Channick R, Badesch D, Rayburn
BK, Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson C, Jeffs R; Beraprost Study Group.
Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2003;41(12):2119-25. Erratum in: J Am Coll Cardiol 2003;42(3):591.
Kunieda T, Nakanishi N, Matsubara H, Ohe T, Okano Y, Kondo H, Nishimura M, Shirato K, Tanabe N, Homma S, Yoshida S, Inokuma S, Kodama M,
Koike T, Hishida H. Effects of long-acting beraprost sodium (TRK-100STP)
in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension. Int Heart J
2009;50(4):513-29.
Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson VF,
Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study. Lancet 2001;
358(9288):1119-23.
Galiè N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist
Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with
Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Circulation 2006; 114(1): 48-54.
Maiya S, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Response to bosentan in children with pulmonary hypertension. Heart 2006;92(5):664-70.
Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, Abman
SH, Morganti A, Nguyen N, Barst RJ. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2005;46(4):697-704.
Jasmin JF, Lucas M, Cernacek P, Dupuis J. Effectiveness of a nonselective ET(A/B) and a selective ET(A) antagonist in rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Circulation 2004;103(2):314-8.
31
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
McGoon MD, Frost AE, Oudiz RJ, Badesch DB, Galie N, Olschewski H,
McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C, Despain DJ, Rubin LJ. Ambrisentan
therapy in patients with pulmonary arterial hypertension who discontinued
bosentan or sitaxsentan due to liver function test abnormalities. Chest
2009;135(1):122-9.
Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch
DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies
(ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial
hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy
(ARIES) study 1 and 2. Circulation 2008;117(23):3010-9.
Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the
role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87(10):840-4.
Davis JM, Rosenfeld WN, Richter SE, Parad MR, Gewolb IH, Spitzer AR,
Carlo WA, Couser RJ, Price A, Flaster E, Kassem N, Edwards L, Tierney J,
Horowitz S. Safety and pharmacokinetics of multiple doses of recombinant human CuZn superoxide dismutase administered intratracheally to
premature neonates with respiratory distress syndrome. Pediatrics
1997;100(1):24-30.
Said SI, Hamidi SA, Dickman KG, Szema AM, Lyubsky S, Lin RZ, Jiang YP,
Chen JJ, Waschek JA, Kort S. Moderate pulmonary arterial hypertension
in male mice lacking the vasoactive intestinal peptide gene. Circulation
2007; 115(10):1260-8.
Petkov V, Mosgoeller W, Ziesche R, Raderer M, Stiebellehner L, Vonbank
K, Funk GC, Hamilton G, Novotny C, Burian B, Block LH. Vasoactive intestinal peptide as a new drug for treatment of primary pulmonary hypertension. J Clin Invest 2003;111(9):1339-46.
Murakami S, Kimura H, Kangawa K, Nagaya N. Physiological significance
and therapeutic potential of adrenomedullin in pulmonary hypertension.
Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006;6(2):125-32.
Nagaya N, Kyotani S, Uematsu M, Ueno K, Oya H, Nakanishi N, Shirai M,
Mori H, Miyatake K, Kangawa K. Effects of adrenomedullin inhalation on
hemodynamics and exercise capacity in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2004;109(3):351-6.
Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel
blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med
1992;327(2):76-81.
Sitbon O, Humbert M, Jaïs X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G,
Parent F, Hervé P, Simonneau G. Long-term response to calcium channel
blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;
111(23):3105-11.
Loirand G, Guérin P, Pacaud P. Rho kinases in cardiovascular physiology
and pathophysiology. Circ Res 2006; 98(3):322-34.
Nagaoka T, Fagan KA, Gebb SA, Morris KG, Suzuki T, Shimokawa H,
McMurtry IF, Oka M. Inhaled Rho kinase inhibitors are potent and selective vasodilators in rat pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2005;171(5):494-9.
McNamara PJ, Murthy P, Kantores C, Teixeira L, Engelberts D, van Vliet T,
Kavanagh BP, Jankov RP. Acute vasodilator effects of Rho-kinase inhibitors in neonatal rats with pulmonary hypertension unresponsive to nitric
oxide. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2008;294(2):L205-13.
Guilluy C, Eddahibi S, Agard C, Guignabert C, Izikki M, Tu L, Savale L, Humbert M, Fadel E, Adnot S, Loirand G, Pacaud P. RhoA and Rho kinase activation in human pulmonary hypertension: role of 5-HT signaling. Am J Respir Crit Care Med 2009;179(12):1151-8.
Li F, Xia W, Yuan S, Sun R. Acute inhibition of Rho-kinase attenuates pulmonary hypertension in patients with congenital heart disease. Pediatr
Cardiol 2009;30(3):363-6.
Ghofrani HA, Morrell NW, Hoeper MM, Olschewski H, Peacock AJ, Barst
RJ, Shapiro S, Golpon H, Toshner M, Grimminger F, Pascoe S. Imatinib in
pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to established therapy. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(9):1171-7.
65.
Wilhelm S, Carter C, Lynch M, Lowinger T, Dumas J, Smith RA,
Schwartz B, Simantov R, Kelley S. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov
2006;5(10):835-44.
66. Klein M, Schermuly RT, Ellinghaus P, Milting H, Riedl B, Nikolova S,
Pullamsetti
SS,
Weissmann
N,
Dony
E,
Savai R, Ghofrani HA, Grimminger F, Busch AE, Schäfer S. Combined tyrosine and serine/threonine kinase inhibition by sorafenib prevents progression of experimental pulmonary hypertension and myocardial remodeling. Circulation 2008; 118(20):2081-90.
67. Altieri DC. Survivin and IAP proteins in cell-death mechanisms. Biochem J 2010;430(2):199-205.
68. Rikitake Y, Liao JK. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res
2005;97(12):1232-5.
69. Ongini E, Impagnatiello F, Bonazzi A, Guzzetta M, Govoni M, Monopoli A, Del Soldato P, Ignarro LJ. Nitric oxide (NO)-releasing statin derivatives, a class of drugs showing enhanced antiproliferative and antiinflammatory properties. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(22):8497-502.
70. Lee TM, Chen CC, Shen HN, Chang NC. Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease
and pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond). 2009;116(6):497-505.
71. Wilkins MR, Ali O, Bradlow W, Wharton J, Taegtmeyer A, Rhodes CJ,
Ghofrani HA, Howard L, Nihoyannopoulos P, Mohiaddin RH, Gibbs JS;
Simvastatin Pulmonary Hypertension Trial (SiPHT) Study Group. Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial. Am J Respir
Crit Care Med 2010;181(10):1106-13.
72. King WT, Day RW. Treatment of pediatric pulmonary hypertension
with simvastatin: An observational study. Pediatr Pulmonol. 2010 Oct
21.
73. Kersten S, Desvergne B, Wahli W. Roles of PPARs in health and disease. Nature 2000;405(6785):421-4.
74. Falcetti E, Hall SM, Phillips PG, Patel J, Morrell NW, Haworth SG,
Clapp LH. Smooth muscle proliferation and role of the prostacyclin (IP)
receptor in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit
Care Med 2010; 182(9):1161-70.
75. Hansmann G, de Jesus Perez VA, Alastalo TP, Alvira CM, Guignabert
C, Bekker JM, Schellong S, Urashima T, Wang L, Morrell NW, Rabinovitch M. An antiproliferative BMP-2/PPARgamma/apoE axis in human
and murine SMCs and its role in pulmonary hypertension. J Clin Invest
2008; 118(5):1846-57.
76. Hansmann G, Zamanian RT. PPARgamma activation: a potential treatment for pulmonary hypertension. Sci Transl Med 2009;1(12):12ps14.
77. Yuan XJ, Wang J, Juhaszova M, Gaine SP, Rubin LJ. Attenuated K+
channel gene transcription in primary pulmonary hypertension. Lancet
1998;351(9104):726-7.
78. Bonnet S, Rochefort G, Sutendra G, Archer SL, Haromy A, Webster L,
Hashimoto K, Bonnet SN, Michelakis ED. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(27):11418-23.
79. Cowan KN, Heilbut A, Humpl T, Lam C, Ito S, Rabinovitch M. Complete reversal of fatal pulmonary hypertension in rats by a serine elastase
inhibitor. Nat Med 2000;6(6):698-702.
80. Merklinger SL, Jones PL, Martinez EC, Rabinovitch M. Epidermal
growth factor receptor blockade mediates smooth muscle cell apoptosis and improves survival in rats with pulmonary hypertension. Circulation 2005;112(3):423-31.
81. McMurtry MS, Bonnet S, Wu X, Dyck JR, Haromy A, Hashimoto K,
Michelakis ED. Dichloroacetate prevents and reverses pulmonary
hypertension by inducing pulmonary artery smooth muscle cell apoptosis. Circ Res 2004; 95(8):830-40.
82 . Stenmark KR, Meyrick B, Galie N, Mooi WJ, McMurtry IF. Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2009;297(6):L1013-32.
32
Monozigotik ‹kizlerde, Kemik
Morfojenik Protein Reseptör Tip 2,
Aktivin Benzeri Kinaz Tip 1 ve
Endoglin Germline Mutasyonlar›
Olmadan Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonun Birlikte Geliflimi
Dr. Cihangir Kaymaz, Dr. Nertila Poçi,
Dr. Tu¤ba Aktemur, Dr. Hacer Ceren Tokgöz,
Dr. Necla K›rca, Dr. Selçuk Öztürk
ÖZET
Bu olgu bildiriminde, 34 yafl›nda pulmoner arteriyel
hipertansiyon tan›s› alan, ancak kemik morfojenik
protein reseptör tip 2, aktivin benzeri kinaz tip 1 ve
endoglin germline mutasyonlar› olmayan monozigotik ikiz hastalar› sunmaktay›z. Hem pulmoner arteriyel hipertansiyonun ortaya ç›kma zaman›, hem
de hastal›k aktivitesinin seyri ikizler aras›nda birliktelik göstermektedir. Tedaviye bosentan ile bafllanm›fl, daha sonra inhale iloprost eklenmifltir. Sildenafil ile üçlü kombinasyona ikiz B’de ve izlemin 12.
ay›nda ihtiyaç duyulmufltur. Monozigotik ikizlerde
görülen bu pulmoner arteriyel hipertansiyonun, embriyonun bölünme sonras›nda erken postzigotik basamaklar›nda, bilinmeyen embriyojenik de¤ifliklikler
ya da monozigotik bölünme tamamlanmadan önceki dönemde immatür pulmoner vasküler yap›lar› etkileyen muhtemel bir intrauterin strese ba¤l› idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon olarak s›n›flanabilece¤ini düflünmekteyiz.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon oldukça nadir görülen
bir hastal›kt›r ve ailesel, idiyopatik olabilece¤i
gibi; ilaca maruziyet, ba¤ dokusu hastal›klar›, HIV enfeksiyonu ve konjenital kalp hastal›klar› ile iliflkili olabilir.1,2 Kemik morfojenik reseptör tip-2 (BMPR-2), aktivin benzeri
kinaz tip-1(ALK-1), endoglin (ENG) genlerini de içeren baz› mutasyonlar›n, ailevi pulmoner arteriyel hipertansiyon,
idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon ve ilaç kullan›m› ile iliflkili olabilecek pulmoner arteriyel hipertansiyon
hastalar›nda görüldü¤ü bildirilmifltir.1-10
Bu olgu bildiriminde, PAH tan›s› alm›fl ancak BMPR-2,
ALK-1, ENG gen mutasyonu olmayan, 34 yafl›ndaki bayan
monozigotik ikiz hastalar› sunmaktay›z. Hem PAH tan›s›n›n ortaya ç›kma zaman›, hem de hastal›k aktivitesinin
seyri, monozigotik ikizlerde kesin bir birliktelik göstermektedir. Bu iki hastadaki PAH tan›s›n›n, iyi bilinen gen
mutasyonu olmadan ailevi PAH olarak s›n›flanabilece¤ini
ya da gestasyonun ilk günlerinde embriyojenik materyal
bölünmeden önceki dönemde gerçekleflen bilinmeyen
embriyojenik de¤iflimler veya monozigotik bölünme tamamlanmam›fl iken meydana gelen intrauterin stres ile
iliflkili olabilecek; idiyopatik PAH’›n s›k görülmeyen ve yavafl ilerleyen bir formu olarak s›n›flanabilece¤ini de tart›flmay› amaçlamaktay›z.
OLGU A /OLGU B
34 yafl›ndaki bayan monozigotik ikiz hastalar, iki y›l kadar
önce klini¤imize eforla artan dispne nedeniyle 20 gün
arayla baflvurdular. Anamnezlerinde, anoreksijen ilaç kullan›m›, kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›, derin ven trombozu ya da pulmoner emboli öyküsü yoktu, daha önce aile üyelerinde PAH ile iliflkili olabilecek semptom ve belirtiler görülmemiflti. Anneleri, yard›mc› üreme tekniklerini
kullanmam›flt› ve PAH’la iliflkili olabilecek bir ilaca maruziyet öyküsü belirtmemekteydi.
‹kizlerin, klinik, BNP, ekokardiyografik ve hemodinamik
özellikleri tablo 1 ve tablo 2’de s›ras›yla belirtilmifltir.
Hastaneye ilk baflvuruda, hem ikiz A’n›n hem de ikiz
B’nin semptomlar› WHO-FS III ile uyumlu bulundu. Klinik de¤erlendirmelerinde, sol alt sternum kenar›nda grade 1/6 sistolik üfürüm ve pulmoner kapak kapanma sesinde fliddetlenme duyulmaktayd›. EKG bulgular› olarak
ikizlerde sistolik strain ile birlikte sa¤ ventriküler hipertrofi, horizontal planda clock wise rotasyon ve sa¤ ventriküler hipertrofi ile uyumlu sa¤ aks deviasyonu görüldü. PA akci¤er grafilerinde, ana pulmoner arterlerde ve
pulmoner arteriyel a¤ac›n proksimal bölümlerinde geniflleme ile birlikte kardiyomegali görüldü. Transtorasik ekokardiyografide her iki hastada da, interventriküler ve interatriyal septumun sola do¤ru yer de¤ifltirmesiyle oluflan D fleklindeki septum ile birlikte sa¤ atriyal ve ventriküler geniflleme, sa¤ ventriküler hipertrofi, ana, sa¤ ve
sol pulmoner arterlerde geniflleme izlendi. Triküspid regurjitasyonundan hesaplanan pulmoner arter sistolik bas›nc› ikiz A ve ikiz B için s›ras›yla 89 mmHg ve 58 mmHg
olarak hesapland›. TAPSE s›ras›yla 15 ve 22 mm, triküspid anuler sistolik doku Doppler h›z› s›ras›yla 10 cm/sn
ve 11 cm/sn olarak bulundu. Tam kan say›m› ve kan biyokimya tetkiklerinde anormallik saptanmad›. Alt› dakika
yürüme mesafesi ikiz A ve ikiz B için s›ras›yla 348 ve
375 m olarak hesapland›. Kardiyak kateterizasyon, ikizlerdeki PAH tan›s›n› do¤rulad›. Pulmoner arter sistolik ve
ortalama bas›nçlar› (PABs, PABm), pulmoner kapiller uç
bas›nc› (PCWP) ve pulmoner vasküler direnç (PVD) ikiz
A için s›ras›yla 89 mmHg, 53 mmHg, 12 mmHg ve 9.7
Wood ünitesi bulundu. Ayn› flekilde, PABs, PABm,
PCWP ve PVD ikiz B için s›ras›yla 58 mmHg, 38 mmHg,
13 mmHg, 6.7 Wood ünitesi olarak hesapland›. Her iki
hastada da, intravenöz adenozine (50-350 μg/kg/dk) karfl› akut vazoreaktivite yan›t› izlenmedi. Hastalar›m›z, alt
ekstremite venöz Doppler USG, akci¤er ventilasyon ve
perfüzyon sintigrafileri, toraks anjiyo BT ile de¤erlendirildi. Venöz tromboemboli saptanmad›. Her iki hastan›n
teflhisi PAH olarak kabul edildi ve PAH spesifik tedavinin
adaylar› olarak düflünüldü.
33
‹kiz A’ya endotelin reseptör antagonisti bosentan ile tedavi
baflland› (ilk 4 hafta 62.5 mg, günde 2 defa; sonra 125 mg,
günde 2 defa). ‹kiz B’ye de bosentan ile ayn› tedavi protokolüne Ekim 2010’da baflland›. 6. izlem ay›nda, ikiz A’n›n
fiekil 1. Hasta A ve hasta B için, iv.iloprost alt›nda,
tedavinin 0., 5. ve 15. günlerdeki BNP de¤erleri.
140
120
100
80
Hasta A
Hasta B
60
40
BNP de¤erlerinde art›fl görülmesi üzerine bosentan tedavisine inhale iloprost eklendi. ‹kiz B, izlemin alt›nc› ay›nda
senkop geçirdi, bu nedenle bosentan ve inhale iloprost ile
kombinasyon tedavisine geçildi. ‹zlemin 40. haftas›nda, ikiz
B bronkopnömoni nedeniyle hospitalize edildi ve iki hafta
boyunca antibiyotik tedavisi ald›. Klinik olarak WHO-FS
II’de kald› ve BNP de¤erlerinde art›fl izlenmedi. ‹kiz B’nin
klinik durumu, Ocak 2011’den A¤ustos 2011’e kadar bosentan ve inhale iloprost alt›nda stabil seyretti. Bununla birlikte, tam bu zamanda WHO-FS IV semptomlar› ve BNP
de¤erlerinde art›fl ile tan›mlanan yeni bir klinik kötüleflme
dönemi yaflad›, bir hafta i.v iloprost ile klinik stabilizasyonun sa¤lanmas› ve klinik durumun WHO-FS III semptomlar›na gerilemesinin ard›ndan inhale iloprost ve bosentan
kombinasyon tedavisine sildenafil eklendi.
20
Tart›flma
0
0
5. Gün
15. Gün
fiekil 2. Hasta A ve hasta B için tedavilerinin 0., 3. ve
6. aylar›ndaki 6DY mesafeleri
500
450
400
350
300
Hasta A
Hasta B
250
200
150
100
50
0
0
3
6
fiekil 3. Hasta A ve hasta B için, tedavilerinin 0., 3. ve
6. aylar›nda TY jetinden hesaplanan PABs de¤erleri
100
90
80
70
60
Hasta A
Hasta B
50
40
Bu ikiz hastalar, aile öyküsü, BMPR-2, ALK-1, ENG mutasyonlar› saptanmad›¤› ve PAH’›n fenotipik ekspresyonundaki ve ayn› yumurta ikizleri aras›nda klinik olarak hastal›k aktivitesinin birlikteli¤i nedeniyle özellikli vakalard›r.
Ço¤ul gebeliklerin oran› yaklafl›k olarak 1:80 olarak bildirilmifltir. Bununla birlikte, tüm do¤al gebeliklerin 1/8’inin
bafllang›çta ço¤ul gebelik oldu¤una ve bir veya daha fazla fetusun spontan ve erken kayb›n›n söz konusu oldu¤una inan›lmaktad›r.11 Spontan monozigotik veya ayn› yumurta ikiz insidans›, yaflayan do¤umlarda 4/1000 oran›ndad›r.11 Monozigotik ikizlik, ayn› cinsiyeti ve ayn› genomu
olan ve gestasyonel keseleri ince bir membranla ikiye
bölünmüfl ortak plasentay› paylaflan iki fetus ile karakterizedir. ‹kizden ikize transfüzyon sendromu, monokaryonik diamniyotik gebeliklerin yaklafl›k %15’inde belirtilmifltir.11-13 ‹ki yönlü yüzeyel arterioarteriyel anastomozlar
nedeniyle olan yetersiz kompansatuar ak›m ile, derin arteriyovenöz anastomozlar nedeniyle olan tek yönlü ak›m,
ikizden ikize transfüzyon sendromunda temel mekanizma olarak düflünülmektedir.11-13 Vasküler distensibilitedeki anormallikler, al›c› ikizde in utero olarak aort ve pulmoner arterin intima ve medias›nda kalsifikasyon ve hiperplazi, sa¤ ve sol ventriküler hipertrofi ve kardiyomiyopati,
triküspid yetersizli¤i, postnatal valvotomiyi gerektiren
sa¤ ventrikül ç›k›fl yolu darl›¤›, a¤›r pulmoner hipertansiyon ikizden ikize transfüzyon sendromundan kurtulan yenido¤anlarda bildirilmifltir.11-19
30
20
10
0
0
3
6
‹kiz gebelikler, tekli gebeliklerle k›yasland›¤›nda, konjenital defektlerin göreceli riski, dizigotik ikizler için 1.17
(%95 CI, 1.04 -1.173), monozigotik ikizler için 1.25’dir
(%95 CI, 1.21-1.28).11-19 Genifl bir çal›flmada, ikizden ikize
34
Monozigotik ‹kizlerde, Kemik Morfojenik Protein Reseptör Tip 2, Aktivin Benzeri
Kinaz Tip 1 ve Endoglin Germline Mutasyonlari Olmadan Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyonun Birlikte Geliflimi
transfüzyon sendromu olan bebeklerde, konjenital kalp
hastal›klar› prevalans› %6.9 bulunmufltur, bu oran genel
populasyon konjenital kalp hastal›klar› prevalans›n›n 12
kat›d›r, al›c› olan ikizde kardiyak defekt prevalans›
%11.9’dur.13 Bununla birlikte ikizden ikize transfüzyon
sendromu olmayan monozigotik ikizlerde, genel populasyona göre kardiyak defekt insidans›n›n yedi kat artt›¤›
bildirilmifltir.13 Yap›sal kalp hastal›klar› sadece bir ikizde
ortaya ç›kma e¤ilimindedir, al›c› ikizdeki plazma endotelin-1’in artm›fl plazma seviyesi ve donör ikizdeki renin anjiotensin sistem aktivasyonu, kardiyak defekt oluflumunda in utero vazokonstrüksiyon ve vasküler yeniden
flekillenmenin potansiyel rolünü göstermektedir.20,21
Monozigotik ikizlerde, iç hücrelerin postzigotik dönemde eflit olmayan bölünmesinin kardiyak defekt gelifliminde rol oynayabilece¤i düflünülmüfltür. Denovo mutasyonlar, ayn› genomun fenotipik de¤iflkenli¤ine neden
olabilmektedir. Konjenital kalp hastal›klar›, monokaryonik plasentasyonda, dikaryonik olana göre daha s›k görülmektedir.13-19,22-30
PAH için negatif aile öyküsü ve BMPR-2, ALK-1, ENG
germ mutasyonlar›n›n saptanamay›fl› nedeniyle, bu iki
hastam›z ailevi PAH yerine idiyopatik PAH olarak kabul
edilebilir. Monozigotik ikizlerde PAH olarak birkaç bildirilmifl olgu bulunmaktad›r. Bununla birlikte genotipik olarak
ayn› ikizler aras›nda klinik gidiflin ve PAH’›n zaman içinde
ayn› sürelerde yaklafl›k olarak ayn› fenotipik özellikler göstermesi mekanizmas› tam olarak anlafl›lamam›flt›r.
Embriyojenik kitle, gestasyonun 3 ve 8. günleri aras›nda
bölünmeden önce, gelecekte pulmoner vasküler yata¤› etkileyen erken embriyojenik basamaklarda bilinmeyen de¤ifliklikler olabilece¤i varsay›lmaktad›r. Bu idiyopatik PAH’›n
nadir görülen ve yavafl progresif formu, anormal fetal pulmoner vasküler distensibiliteye ek olarak, bir veya birden
fazla fetusun art arda erken periyodda ölümü ile tetiklenen
intrauterin stresle iliflki olabilir. ‹kiz hastalar›m›zdaki ayn› genotip, ayn› fenotipik ekspresyon ve PAH‘›n klinik gidifli aras›ndaki yak›n ba¤lant›n›n nedeninin henüz ayd›nlat›lmad›¤›n› düflünmekteyiz. Pulmoner arterlerin embriyogenezine
odaklanm›fl yeni paradigmalara ihtiyaç vard›r.
Kaynaklar
1.
Galie` N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task
Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the EuropeanRespiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heartand Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009;34:1219 -1263.
2.
Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial
hypertension in France: results from a national registry. Am J
Respir Crit Care Med 2006;173:1023-30.
3.
Humbert M, Deng Z, Simonneau G, et al. BMPR2 germline mutations in pulmonary hypertension associated with fenfluramine derivatives. Eur Respir J 2002;20:518 -23.
4.
Machado RD,Eickelberg O, Gregory Elliott C, et al. Genetics
and Genomics of Pulmonary Arterial Hypertension J. Am. Coll.
Cardiol. 2009;54;S32-S42.
5.
Aldred MA, Vijayakrishnan J, James V, et al. BMPR2 gene rearrangements account for a significant proportion of mutations in
familial and idiopathic pulmonary arterial hypertension. Hum
Mutat 2006;27:212-3.
6.
Cogan JD, Pauciulo MW, Batchman AP, et al. High frequency
of BMPR2 exonic deletions/duplications in familial pulmonary
arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2006;174:590-8.
7.
Sztrymf B, Yäici A, Girerd B, Humbert M. Genes and pulmonary arterial hypertension. Respiration 2007;74:123-32.
8.
Rosenzweig EB, Morse JH, Knowles JA, et al. Clinical implications of determining BMPR2 mutation status in a large cohort
of children and adults with pulmonary arterial hypertension. J
Heart Lung Transplant 2008;27:668 -74.
Tablo 1.
NON‹NVAZ‹F
PARAMETRELER
6DYM, m
TAPSE
BNP
Senkop
WHO-FS
TR (SPAB)
‹K‹Z A
Tablo 2.
‹K‹Z B
0. ay
6. ay
0. ay
6. ay
348
380
375
431
15 mm
13 mm
22 mm
24 mm
97
130
16
56
+
III
III
II
II
75 mmHg 90 mmHg 65 mmHg 80 mmHg
TR (SPAB): Triküspid regurjitasyonundan hesaplanan sistolik pulmoner
arter bas›nc›
‹NVAZ‹F
PARAMETRELER
PAB, mmHg
SiAB, mmHg
SABm, mmHg
KI, L/dk/m2
PVD, U m2
SVD, U m2
PCWPm, mmHg
‹K‹Z A
0. ay
KATETER
53 (89/25)
100(142/62)
8
2.5
9.7
21.9
12
‹K‹Z B
6. ay
ICG
3
3.2
14.3
13.5
7
0. ay
38(58/23)
101(141/77)
9
2.3
6.7
24.8
13
6. ay
(ICG)
3
3.1
10
15.6
7
ICG: ‹mpedans kardiyografi, SVD: Sistemik vasküler direnç, SiAB: Sistemik
arteriyel bas›nç, SAB: Sa¤ atriyum bas›nc›
35
9.
Trembath RC, Thomson JR, Machado RD, et al. Clinical and
molecular genetic features of pulmonary hypertension in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med
2001;345:325-34.
10. Chaouat A, Coulet F, Favre C, et al. Endoglin germline mutation in a patient with hereditary haemorrhagic telangiectasia and
dexfenfluramine associated pulmonary arterial hypertension.
Thorax 2004;59:446-8.
11. Corsello G, Piro E. The world of twins: an update. The Journal
of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2010; 23(S3): 59-62.
12. Quintero, RA., Twin - twin transfusion syndrome. Clin Perinatol 2003;30:591-600.
13. Karatza AA, Wolfenden JL, Taylor MJO, Wee L, Fisk NM, Gardiner HM. Influence of twin-twin transfusion syndrome on fetal cardiovascular structure and function: prospective casecontrol study of 136 monochorionic twin pregnancies Heart
2002;88:271-277.
14. Nizard J, Bonnet D, Fermont L, Ville Y. Acquired right heart
outflow tract anomaly without systemic hypertension in recipient twins in twin-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18(6):669-72.
15. Schlapbach LJ, Riedel T, Genitsch V, Nelle M, McDougall FJ.
Fatal pulmonary embolism in a premature neonate after twinto-twin transfusion syndrome. Pediatrics. 2010;126(2):e483-7.
16. Delsing B, Lopriore E, Blom N, Te Pas AB, Vandenbussche FP,
Walther FJ. Risk of persistent pulmonary hypertension of the
neonate in twin-to-twin transfusion syndrome. Neonatology.
2007;92(2):134-8.
17. Nicosia RF, Krouse TB, Mobini J. Congenital aortic intimal thickening. Its occurrence in a case of twin-transfusion syndrome.
Arch Pathol Lab Med 1981;105:247-9.
20. Bajoria R, Sullivan M, Fisk NM. Endothelin concentrations in monochorionic twins with severe twin-twin transfusion syndrome.
Hum Reprod 1999;14:1614-18.
21. Mahieu-Caputo D, Dommergues M, Delezoide A-L, et al.
Twin-to-twin transfusion syndrome. Role of the fetal reninangiotensin system. Am J Pathol 2000;156:629-36.
22. Porter CM, Creech BJ, Billings FT Jr.Primary pulmonary
hypertension occurring in twins. Arch Intern Med. 1967
;120(2):224-9.
23. Czarnecki SW, Rosenbaum HM, Wachtel HL.The occurrence
of primary pulmonary hypertension in twins with a review of
etiological considerations. Am Heart J. 1968 ;75(2):240-6.
24. Corney G, MacGillivray I, Campbell DM, et al. Congenital anomalies in twins in Aberdeen and Northeast Scotland. Acta
Genet Med Gemellol 1983;32:31-5.
25. Bryan E, Little J, Burn J. Congenital anomalies in twins. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1987;1:697-721.
26. Giles WB. Doppler ultrasound in multiple pregnancies. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1998;12:77-89.
27. Kobayashi M, Ishikawa S, Ohtaki A, Sone K, Kosuda T, Morishita Y. Ventricular septal defect associated with pulmonary
hypertension in monozygotic twins-a case report with surgical repair. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 1998;46(11):1152-5.
28. Rosenzweig, EB, Schmitt, KA, Garofano R, Barst RJ. Identical Twins With Primary Pulmonary Hypertension Beraprost
vs Epoprostenol Chest 2004;125;1157-60.
29. Tio I, Tewari K, Balderston KD, Milliken JC, Porto M. Emergency mitral valve replacement in the setting of severe pulmonary hypertension and acute cardiovascular decompensation after evacuation of twins at fifteen weeks' gestation. Am
J Obstet Gynecol. 1998 ;179(1):270-2.
18. Simpson LL, Marx GR, Elkadry EA, et al. Cardiac dysfunction in
twin-twin transfusion syndrome: a prospective, longitudinal
study. Obstet Gynecol 1998;92:557-62.
30. Milisavljevic V, Purdy IB, Le C. B-type natriuretic peptide utilization as an adjunct to management in a case of conjoined
twins with pulmonary hypertension. Neonatal Netw.
2010;29(1):5-12.
19. Delsing B, Lopriore E, Blom N, Te Pas AB, Vandenbussche FP,
Walther FJ.Risk of persistent pulmonary hypertension of the
neonate in twin-to-twin transfusion syndrome. Neonatology.
2007;92(2):134-8.
31. Ghorishi Z, Milstein JM, Poulain FR, et al.Shear stress paradigm for perinatal fractal arterial network remodeling in lambs
with pulmonary hypertension and increased pulmonary blood
flow. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292(6):H3006-18.