Slayt 1 - Multipl Skleroz

MULTİPL SKLEROZ
ve
SSS’ nin Diğer
Demiyelinizan Hastalıkları
Prof. Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman
“sclerose en plaque”
Jean Martin Charcot, 1868
“omurilik ve beyin sapının renksiz
bölümlerinde atrofiyle birlikte giden
acayip bir hastalık..”
Carswell, 19. yy
İnflamatuvar, demyelinizan, nörodejeneratif bir hastalık..hastalıklar grubu
21. yy
İNFLAMASYON
AKSONAL YIKIM
NÖRODEJENERASYON
GENETİK ZEMİN
•
•
•
•
HLA DR2
HLA DR1B
HLA DRB1*15
??
TETİKLEYİCİ FAKTÖRLER
• Viral enfeksiyonlar
• Aşılar
• Stres
• Travma
• Diyet
• Sigara
DEMİYELİNİZASYON
SSS’ nin Demiyelinizan Hastalıkları
Fulminant;
Marburg varyantı,
ADEM,Balo’nun
konsantrik
sklerozu
Sınırlı dağılım;
Devic hastalığı,
tekrarlayan myelit
Prototipik MS;
RR
SP
Monosemptomatik;
Optik nörit,
Transvers myelit
Progresif;
Kronik myelopati,
serebellar sendrom
Benign MS
Wheinsheiker, Neurology Clinics 1995
İdiopatik İnflamatuvar Demiyelinizan
Hastalıkların Sınıflandırılması
İlk klinik olay
– Klinik izole sendrom ( MS ilk atak?)
– ADEM
– Monofazik NMO
– Sınıflandırılamayan (Marburg, Balo’ nun
konsantrik sklerozu, tümefaktif lezyon)
Miller et al, Multiple Sclerosis 2008
İdiopatik İnflamatuvar Demiyelinizan
Hastalıkların Sınıflandırılması
İzlemde klinik ya da radyolojik bulgu
– MS
– Relapsing NMO
– Rekürren ADEM
– Sınıflandırılamayan (alanda yayılım
göstermeyen rekürren optik nörit veya
transvers miyelit, MRG’de asemptomatik
lezyon olmaksızın klinik monofokal başlangıç
(MRG normal olabilir) + objektif bulgu
olmaksızın geçmişte SSS tutulumu öyküsü)
Miller et al, Multiple Sclerosis 2008
Klinik izole sendrom (KİS)
“Santral sinir sisteminin bir veya birden fazla
bölgesinde inflamasyon / demyelinizasyon
sonucu ortaya çıkan ve en az 24 saat süren
ilk nörolojik epizod ”
National MS Society 2008
Klinik izole sendrom



5 yıl % 43
10 yıl % 59
14 yıl % 68
Klinik kesin MS
 MS olgularının % 85’ i KİS ile başvurur.
Miller et al Lancet Neurol 2005
 MS ilk atak olgularının % 50-80’ inin kranial
MR’ı patolojiktir.
Frohman EM,et al Neurology 2003
Radyolojik İzole Sendrom
 Rastlantısal olarak saptanan aşağıdaki özelliklerde
SSS beyaz cevher lezyonları
1- Korpus kallozumu tutan ya da tutmayan ovoid, iyi sınırlı,
homojen görünümlü odak
2- SSS’ de yayılım açısından Barkhoff kriterlerini karşılayan ve
>3 mm T2 hiperintens lezyon
3- SSS beyaz cevherde vasküler patolojiye uymayan lezyonlar
 Öyküde nörolojik bozuklukla ilişkili düzelen klinik semptom olmaması
 MRG bulgularının klinik, sosyal ya da işlevsel olarak bozukluğa neden
olmaması
 MRG bulgularının toksik maddeya maruz kalma, madde bağımlılığı ya
da ilaç kullanımı ile ilişkili olmaması
 Korpus kallozum turulumu göstermeyen lökoareozis ya da diğer yaygın
beyaz cevher patolojilerinin dışlanması
 MRG bulgularını açıklayabilecek başka patolojilerin bulunmaması
Okuda DT et al Neurology 2009;72:800-805
Radyolojik İzole Sendrom Çalışması
41 kadın, 3 erkek
(Nörolojik bakı normal, 27 olguya LP yapılmış, % 67’ si MS ile uyumlu)
% 59 hastada radyolojik progresyon
10 hastada KİS ya da KK MS gelişimi
Ort. 5.4 yıl
Okuda DT et al Neurology 2009;72:800-805
MS Gelişiminde Subklinik Aktiviteler
RRMS
SPMS
Klinik
izole
sendrom
Radyolojik
İzole
Sendrom
Benign MS
Atrofi
Toplam lezyon yükü
MRG aktivitesi
Lezyon sayısı
Benign MS
KLİNİK BULGULAR
Görme bozukluğu (Optik Nörit)
Çift görme (İnternükleer Oftalmopleji)
Kraniyal sinir bulguları
Denge bozuklukları
Ekstremite güçsüzlüğü (paraparezi, hemiparezi,vb)
Duyu bozuklukları
Yorgunluk
Sfinkter sorunları
Kognitif bozukluk
MS’ in klinik formları
Lublin ve Reingold Klasifikasyonu
Tedavi olmayan RR MS
10 yılda % 50’ si
SP MS
RelapsingRemiting
SekonderProgresif
PrimerProgresif
ProgresifRelapsing
Neurology 1996
MS’ in Progresif Formları
Primer Progresif
Transitional
Kronik progresif
SP
SAP
Transitional
PR
X. Montalban Current Op. Neurology 2005
MS TANISI
Santral sinir sisteminde farklı zamanlarda ve
farklı bölgelerde ortaya çıkan belirti ve
bulguların varlığı
BULGULARI AÇIKLAYABİLECEK BAŞKA PATOLOJİNİN
OLMAMAMASI ; AYIRICI TANI ÖNEMLİ !!!
1868 Charcot
1936 Marburg
1954 Allison-Miller
1965 Schumacher
1972 Mc Alpine
1981 Poser
2001 McDonald
2005 McDonald rev-I
2010 McDonald rev-II
ALANSAL YAYILIM (Mc Donald 2010)
PV
juxta
infra
spinal kord
≥2 farklı bölgede ≥ 1 T2 lezyonu
* Beyin sapı / spinal kord sendromlarındaki semptomatik bölge lezyonları dışlanır
ZAMANSAL YAYILIM (McDonald 2010)
TAKİP MR’DA
YENİ T2 LEZYONU YA DA YENİ GAD+LEZYON
AYNI MR’DA
GAD- VE GAD+ LEZYON
PP MS Tanı Kriterleri
En az bir yıl süreli ilerleyici fonksiyonel kayıp varlığında
aşağıdakilerden en az ikisi gerekli;
 Beyin MRG de 9 T2 lezyonu veya 4 T2 lezyonu ve VEP de
latans gecikmesi
 Spinal MRG de MS için karekteristik en az 2 fokal T2
lezyonu
 BOS da oligoklonal bant pozitifliği ve/veya IgG indeksinde
Bu bulgulara neden olabilecek diğer patolojilerin dışlanması koşul!
Thompson et al. Ann Neurol 2000;47:831-835
Polman ve ark. Ann Neurol 2005;58:840-846
MS TEDAVİSİ
 Atak tedavisi
 İmmünomodülatör Tedavi
 Semptomatik Tedavi
 Rehabilitasyon
1980’ler
1950 -70
Steroidler (ACTH,
düşük doz, yüksek
doz)
Poliunsatüre yağ
asit rejimleria
Nonspesifik
immunsupresifler
(Aza, Metotreksat)
Hiperbarik oksijen
2000’ler
Mitoxantron (2002)
Natalizumab (2006)
Kök hücre
transplantasyonu
1990’ler
IFN beta 1-B SC
IFN beta 1-A IM
IFN beta 1-A SC
Glatiramer Asetat
Fingolimod (2010)
Cladribine
2012…
Dimethyl fumarat (BG-12)
Laquinimod
Teriflunamid
Alemtuzumab, Daclizumab, LİNGO
Kök hücre transplantasyonu
Fampridine, Vit D, Staviteks
Gelişen Tedaviler
Preclinical
Enjeksiyonla olan Tedaviler
Phase I
Mekanizma
bilinmiyor
Phase II
Anti - cholinergic peptides
Phase III
Mieline
Registered
LAQUINIMOD
Anti - IL12
DACLIZUMAB Anti CD-25)
Monoklonal
BETA İNTERFERONLARALEMTUZUMAB (Anti CD-52) Antikorlar
T-
GLATİRAMER ASETAT
TERIFLUNOMIDE
Channel blocker
cell vaccine
RITUXIMAB (Anti CD-20)
NATALİZUMAB (Anti VL4)
FİNGOLİMOD
K+
fragment
IFN tau
antiIL12/23
Anti CCR2
Anti CD52
MİTOKSANTRON
FUMARİK ASIT
JNK inhib
MMP12 inhib
BIRT2584XX
mTOR inhib
Oral Tedaviler
CCR2 antag
AMPA blocker
CCR1 antag
Antimetabolitler
• İD, 1971 doğumlu, kadın
1999
Çift görme
Baş dönmesi
INO
2000
Baş dönmesi
Dengesizlik
Yüzün sol yarısında hipoestezi
VEP, SEP ; Normal
BOS; OKB (-)
Ig G İndeksi 0,5
Vaskülit belirteçleri (-)
Pulse kortikoterapi
Pulse kortikoterapi ile tam düzelme
KİS
• İD
2001
Paroksismal vertigo
Kontrol MRG
RR MS
Pulse kortikoterapi
IMD
2010
2003
Lhermitte +
El parmaklarında uyuşma
Son atak 2007
Stabil seyir
EDSS 2.0
AS, 44 yaşında kadın, 5 yıldır giderek artan yürüme güçlüğü
• Nörolojik Bakı;
Alt ekstremitelerde kas gücünün 2/5 olduğu spastik paraparezi, sol üst
ekstremitede 4/5 kas gücü, DTR dört yanlı canlı, Babinski bilateral (+)
Altta vibrasyon pozisyon duyusu azalmış.
İdrarını sık sık kaçırdığını ifade ediyor.
• Yardımcı incelemeler;
– VEP; Sağda belirgin bilateral ön görsel yollarda ileti
yavaşlaması
– SEP; Fasikulus grasilis ve küneatusda ileti yavaşlaması
– BOS: Oligoklonal bant pozitif, Ig G İndeksi 1.15
– Vaskülit belirteçleri (-)
– Sy, Brucella, Lyme (-)
2008
Primer progresif MS
MULTİPL SKLEROZ
SPEKTRUMU
Nöromiyelitis Optika
 MR’da 3 spinal segmenti aşan ve aksiyal
kesitlerde özellikle santral lokalizasyonda yer
alan lezyon ile ilişkili myelopati
 Bilateral optik nörit / ileri görme kaybı / optik
sinirlerde şişme / kiyazma lezyonu / altitudinal
skotom
 İki günden uzun süren inatçı hıçkırık ya da
bulantı / kusma ve MR’da periakuaduktal
medullar lezyon
Serum AQP4 Ab testi
AA 36 y, bayan hasta
NMO
Serum anti-NMO Ig,Aquaporin 4 Ab: (+)
Sağ gözde görme kaybı
Her iki bacakta uyuşma
Quadriparezi
Bacaklarda güçsüzlük artışı
Ocak 2007
Mart 2007
Haziran 2007
Quadriparezi
Solunum bzk.
Ekim 2007
Bilateral görme kaybı
Mart 2008
EDSS 6,5
Aylık siklofosfamid
Pulse steroid
Pulse steroid
Kranial MRG: N
Spontan düzelme
Plazmaferez
Pulse steroid
Siklofosfamid
Pulse steroid
Kasım 2004
Ocak 2005
NMO Spektrumu
Mart 2005
Ocak 2009
TÜMEFAKTİF MS
Hiperselüler geniş çaplı demyelinize alanlar,myelin artıkları içeren
köpüksü makrofajlar, reaktif astrogliozis, perivasküler ve parankimal
Lenfositik inflamasyon, aksonlarda göreceli korunma
Marburg Sendromu
Malign “fulminant” inflamatuvar demiyelinizan hastalık
Balo’ nun konsantrik Sklerozu
Genellikle monofazik ve fatal olarak tanımlanmıştır
DW MRG’ de iskemiye benzer diffüzyon özelliği gösterir
(oligodendrositlerde sitotoksik ödem ya da vaskülitin neden
olduğu serebral iskemi)
Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293
Miyelinoklastik Diffüz Skleroz
(Schilder Hastalığı)
Orijinal tanımdaki 3 olgudan
yalnızca biri Schilder, diğerleri
SSPE ve Adrenolökodistrofi
Monofazik ya da
Relapsing ve/ veya ölümle
sonuçlanan progresif seyir
Pichiecchio A et al Multiple Sclerosis 2009; 15: 285–293
Nisan 1996
Nisan 1996
2007
2009 ; Atak yok, progresyon yok.
Mental fonksiyonlarda ılımlı orta derecede bozukluk EDSS: 3,5
“Transitional” Diffüz Skleroz
Akut Dissemine Ensefalomyelit (ADEM)
 Subakut ensefalopati
 Klinik gelişim 1 hafta 3 ay; Fokal/multifokal demyelinizan
sendromlara ait yeni lezyonlar klinik başlangıçtan itibaren 3 ay
içinde ortaya çıkmalı ve arada bulgularda tam düzelme gösteren bir
süreç olmamalı.
 Klinik düzelme sekel nörolojik bulgu içerebilir
 MRG’ de semptomatik beyaz cevher lezyonları;
–
–
–
–
–
Akut
Çok sayıda, nadiren tek büyük lezyon
Tentöryumun üstünde ve/veya altında
Genellikle en az 1 büyük (1-2 cm çapta) lezyon
Lezyonlarda değişken özellikte kontrast tutulumu (GD tutulumu
koşul değil)
– Bazal ganglia lezyonları bulunabilir (koşul değil)
Miller DH, et al Multiple Sclerosis 2008
Kontrol MRG
ÖZET
 MS klinik spektrumu çok heterojendir
 İlk klinik belirti ve bulgularla kesin tanı
koymak her zaman mümkün olmayabilir
 Ayrıntılı anamnez, nörolojik bakı ve ayırıcı tanı
önemlidir !
 Önem sırasıyla; MRG, BOS incelemesi ve
uyartılmış potansiyeller tanıya yardımcıdır
 Erken tanı ve tedavi özürlülük gelişimi
yönünden önemlidir.
AYIRICI TANI
MS
MS Ayırıcı Tanısı
MS yanlış tanı oranı: % 5-10
Trojana M ve ark, Neurol Sci 2001
Ayırıcı tanıda kırmızı bayraklar
Ayırıcı tanıda kırmızı bayraklar
MRG’ de sıklıkla MS olarak
yorumlanan durumlar
A:İskemik SSS lezyonları
C:SLE
B:MS
D: PSS
MS ile karışabilen klinik tablolar
Olgu-1
• 36 yaşında erkek olgu
• 30 dak süreli sol hemiparezi
• 6 ay öncesinde sağ yüz ve kolda 5 dakikalık uyuşma
atağı
• Baş ağrısı, kognitif kayıp
• HT ve DM eşlik etmeksizin ailede inme öyküsü
• Kan biyokimyası normal
• BOS: Normal
• MRI:Kontrast tutmayan multiple T2 hiperintens beyaz
cevher lezyonları
CADASİL
CADASIL
Cerebral Autozomal Dominant Arteriopaty with Subcortical
Infarction and Leukoencephalopathy




19. kromozomda notch 3 gen mutasyonu
% 71 rekürrent iskemik epizod
%50 kognitif kayıp
Yürüme bozukluğu, uriner inkontinans, psödobulber felç
Progresif Relapsing Form MS?
 Aile öyküsü
 MRG genellikle presemptomatik olguda anormal
 MRG: Simetrik frontal, temporal pol, eksternal kapsül ve insulayı
içeren beyaz cevher lezyonları
 BOS:N
Olgu - 2
 48 yaşında bayan hasta
 Sağ yüz yarısında uyuşma
 Gözlerde yanma
 Sağ yüz yarısında ılımlı hipoestezi
 Temporomandibular eklemde hafif şişlik
 BOS: OKB pozitif
 MRG; Periventriküler T2 3mm den küçük ve büyük hiperintens
lezyonlar
Primer Sjögren Sendromu
Sjögren Sendromu




Relapsing remitting form
Primer progresif form (myelopati)
KİS (ON, ATM)
Nöromyelitis optica
 PV subkortikal beyaz cevher tutulumu
 Erken dönemde serebral atrofi
Morgan ve ark, Seminars in Arth. and Rheum.2004
Sjögren Sendromu
PSS
MS
yaş
>40
20-40
Cinsiyet kadın
%
80
65
 Negatif biyolojik belirteçler (%21-43)
Klinik kriter
28
100
 Sicca semptomlar %53
OKB
30
90
 Okuler test( %90)
MRI kriter
40
80
 Objektif kserostomi (%67)
VEP
40
80
 Tükrük bezi biyopsisi(%95)
Antikor
50
<5
 % 20 nörolojik tutulum
 Genellikle PSS tanısından önce
 Anti-Ro, Anti- La Ab tanıya yardımcı
Delalande ve ark Medicine 2004
OLGU-3
 34 yaşında bayan hasta
 Subakut (haftalar) başlangıçlı sol ON
 Hafif periferik sağ fasiyal güçsüzlük
 BOS protein: 60 mg/dl
 OKB hem serum hem de BOS da
 Akc grafisi :Hiler adenopati
 MRG: Kontrast tutmayan beyaz cevherde periferde
küçük T2 hiperintens lezyonlar
Nörosarkoidoz
Nörosarkoidoz
Nörosarkoidoz
Multisistem granülomatöz hastalık
SSS ve PSS sendromları
% 5-15
% 3 İZOLE SSS tutulumu şeklinde başlangıç
Kraniyal sinir tutulumu (fasiyal ve optik sinir )
Meningeal tutulum bulguları
D.Insipitus semptomları
MRG
1. Parankimal tutulum
Diffüz beyaz cevher lezyonu (MS i taklit eder)
Multifokal gri-beyaz cevher tutulumu (vaskülopati-vaskulitik lezyon)(Gad +)
Multiple / Soliter supra / infratentoriyal granülomatöz lezyonlar
Pons, hipotalamus, chiasma, hipokampus,corpus kallozum
Fels ve ark J Clin Imaging 2004
Nörosarkoidoz
2)Leptomeningeal tutulum
Lineer / nodüler meningeal granülomlar (Gad+)
Kafa kaidesi tutulumu
3)İntramedüller lezyon
T2: Multifokal hiperintensite
T1 Gad: Küçük nodüler kontrastlanma
BOS
•
•
•
•
BOS :hücre normal , protein yüksek
BOS ACE anlamlı
BOS/serum ACE yüksekliği anlamlı.
Biyopsi (Meningeal ve parankim ) en uygun tanı
Fels ve ark J Clin Imaging 2004
Olgu-4




25 yaşında bayan hasta
Başağrısı ardından
Subakut gelişen konfüzyonel tablo
İşitme kaybı




Sağ sensorinöral hipoakuzi
Fundoskopi: Retinal arter dal oklüzyonu
BOS: N
MRG: Central corpus kallozum tutulumu olan multifokal
beyaz cevher lezyonları
SUSAC SENDROMU
Susac Sendromu
Xu et al. / Magnetic Resonance Imaging (2004)
Susac Sendromu
Retina-kohlea-serebral mikroanjiopati
 20-40 yaş ,kadın egemenliği 3:1
16-58 yaş
 Ansefalopati, retinal arter dalı oklüzyonu ve duyma kaybı.
 Muitifokal supratentoriyal BC Lezyonları
 Korpus kallozum (santral kısım )
 Gri cevher lezyonları ,
 Kontrast tutulumu
 Leptomeningeal tutulum
 BOS protein: 100 mg-3gr –minimal pleositoz
 Anjio: N
 MRG : MS ve ADEM ayırıcı tanı
 Kendini sınırlar 1-4 yılda spontan remisyon
Susac ve ark, Neurology 2003
Olgu-5







52 yaşında erkek olgu
Subakut gelişimli
Baş ağrısı, dizartri, sağ yan güçlüğü
12 yıl önce papüllopüstüler lezyonlar
Son 10 yılda üveit, oral aft ve genital ülser atakları
BOS: 12 hücre( (%85 lenfosit, nötrofil )
BOS:OKB(+), atak sonrası (-)
Olası Tanı: Nöro-Behçet
Nöro-Behçet
 % 5-30 nörolojik tutulum, erkek egemenliği
 Genellikle sistemik tutuluştan aylar-yıllar sonra
 % 3-5 izole SSS tutulumu başlangıç
 Relapsing-remitting veya sekonder progresif form
 Parankim tutulum:
Mezensefalik, diensefalik, serebellar pedinkül pons, medulla,
basal ganglia, internal kapsül , serebral hemisfer, optik sinir
 Spinal Kord tutulumu (% 10-30) torasik seviye ,segmental
genişleme
 BOS: OKB geçici +, pleositoz
 Beyin sapı atrofisi (MS genel atrofi)
Akman-Demir, Brain,1999
Haghighi A, The Neurologist, 2005
BK; 52 y erkek
10 gün önce sağ elde uyuşukluk, dengesizlik,
peltek konuşma
Öz geçmiş; 2,5 yıldır HT, 40 yıldır 1 paket
sigara /gün
MRG; Multipl laküner infarkt ?
Dopler US; Aterosklerotik değişiklikler
Tedavi: Antipertansif, antiagregan
5 Şubat 2009
Olası Tanı?
Küçük damar hastalığı?
Klinik izole sendrom?
MS ilk atak?
RR MS?
Özgeçmiş ayrıntılı anamnez;
2 yıl önce sol bacakta güçsüzlük, bir haftada
spontan düzelme
6 aydır urgency, frequency, urge inkontinans
VEP; Bilateral ileti yavaşlaması
SEP; Fasikulus grasilisde bilateral ileti
yavaşlaması
BOS; Oligoklonal bant +, Ig G indeksi 1,89
Vaskülit belirteçleri –
10 gün Pulse kortikoterapi ile nörolojik
bulgularda belirgin düzelme
ANAMNEZ ÇOK ÖNEMLİ
Özet
 MS klinik spektrumu çok heterojendir
 İlk klinik belirti ve bulgularla kesin tanı
koymak her zaman mümkün olmayabilir
 Ayrıntılı anamnez ve nörolojik bakı önemlidir !
 Önem sırasıyla; MRG, BOS incelemesi ve
uyartılmış potansiyeller tanıya yardımcıdır.
 Ayırıcı tanıda kırmıza bayraklara DİKKAT !!!
Teşekkürler…